Ugrás a tartalomhoz

Neurológia

Imre, Szirmai (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

XXVIII. fejezet. Öröklődő neurológiai betegségek

XXVIII. fejezet. Öröklődő neurológiai betegségek

A sejtek élettani funkcióit a kromoszómák a DNS-állományukban tárolt információ segítségével örökítik át az utódsejtekre, illetve a következő nemzedékre, autoszomális domináns (AD), recesszív (AR) vagy nemi kromoszómához kötött módon. Mutációk létrejöhetnek az egész kromoszómán vagy annak részein. Egyes génszakaszok deletiójának leggyakoribb formája a missense mutáció, amikor a kodon egy nukleotidjának cseréje a kódolt aminosav megváltozását eredményezi. Az örökletes idegrendszeri betegségek egy részét a sejtmagon kívüli, mitochondrialis DNS mutációi okozzák.

Az utóbbi két évtizedben a molekuláris biológia és a számítástechnika fejlődése lehetővé tette a génállomány módszeres kutatását. A hibás gének szekvenciájának meghatározásával, a mutációk feltérképezésével lehetővé vált a genetikai betegségek intrauterin diagnózisa, a szülők genetikai szűrése és a családtervezési tanácsadás. Genetikai szempontból jól jellemezhetők a kromoszómák számbeli eltéréseivel és a trinukleotid repeattel kapcsolatos kórképek, a betegségek többségét azonban több génen lévő elváltozás határozza meg, ezért a klinikai tünetek (fenotípus) és a genetikai elváltozások (genotípus) kölcsönhatása bonyolult.

Az alábbiakban csak néhány neurológiai betegség genetikai hátterét tárgyaljuk. A genetikai ismeretek gyorsan bővülnek. Tíz évvel ezelőtt közel 500 primer idegrendszeri betegség genetikai hátterét ismertük, jelenleg ez a szám a háromszorosára nőtt.

A kromoszómák számbeli eltérései

a) A Down-syndroma oka a 21. kromoszóma parciális vagy teljes triszómiája, amely jellegzetes fenotípussal jár. A kromoszómán elhelyezkedő amyloid praecursor protein génjének átíródása a korai, a 4-5. évtizedben induló Alzheimer-kór patogenetikai tényezője lehet (l. alább).

b) Az Edwards-syndroma oka a 18. kromoszóma triszómiája, amely corpus callsum agenesiával, cerebellaris és cerebralis kéreg heterotopiával jár. A betegek kevesebb mint 10%-a éli túl az egyéves kort. Hasonló kimenetelű a 13. kromoszóma triszómiája, a Patau-syndroma is, melyben gyakori a velőcső-záródási defektus, a microcephalia és az arhinencephalia. A Prader–Willi-syndromát a 15. kromoszóma egy részének deletiója okozza, apai ágon öröklődik. Anyai ágon öröklődő hasonló megbetegedés az Angelman-syndroma. A betegek alacsony termetűek, izomzatuk hypotoniás, ezen kívül hypogonadismus és hyperphagia alakul ki. Az utóbbi két tünet a hypothalamus fejlődési rendellenességének következménye.

c) Klinefelter-syndroma (47XXY) a nemi kromoszómák rendellenességei közül a leggyakoribb. A nyelvi képességek, a memória károsodnak, a posturalis tremor gyakori. Hasonló neurológiai elváltozások figyelhetők meg az XYY-syndromában is.

d) A Turner-syndroma (X0) idegi eredetű süketséggel, íz- és szagérzészavarral, jobb-bal tévesztéssel, mentális retardációval jár. A fragilis X-syndromát külön pontban tárgyaljuk.

Trinukleotid repeat betegségek

Ezekben a betegségekben azonos triplet/trinukleotid egységek (pl. CAG = citozin-adenin-guanin) kóros számú ismétlődése található egyes génekben, melyek fiziológiásan is tartalmaznak néhány ismétlődést (85. táblázat). A kódoló régión kívül esetleg több ezer trinukleotid kópia is keletkezhet (pl. fragilis X-syndroma).

2.55. táblázat - 85. táblázat. Trinukleotid repeat betegségek

Betegség

Gén

Kromoszóma

Repeat

Machado–Joseph-betegség

SCA III.

MJD

14q24.3

CAG

SCA I.

Ataxin 1

6p23

CAG

SCA II.

Ataxin 2

12q24

CAG

SCA VI.

Alfa1-kalciumcsatorna alegység

19q13

CAG

SCA VII.

Ataxin 7

3p21.1

CAG

Dentato-rubro-pallido-Luysian atrophy (DRPLA)

Atrophin 1

12p13

CAG

Kennedy-syndoma

Androgénreceptor

Xq11

CAG

Friedriech-ataxia

Frataxin, FRDA

9q

GAA


Rövidítés: SCA = spinocerebellaris ataxia

a) Törékeny (fragile) X-syndroma a leggyakoribb domináns öröklésmenetű mentális retardáció férfiakban. A penetrancia szokatlan mintát követ: beteg gyermek születésének valószínűsége az egymást követő generációkban növekszik. Folsavhiány esetén a kromoszómák az Xq27.3 helyen „eltörnek”. Génje 6–45 trinukleotid ismétlődést (CGG) tartalmaz fiziológiásan, míg a betegekben az ismétlődés több száz, néhány ezer is lehet. Emellett előfordulnak 50–200 tripletet hordozó, intellektuálisan ép emberek is, akik utódaiban a tripletek száma egyre nő, emiatt az egymás utáni nemzedékekben egyre több beteg jelenik meg.

b) Huntington-chorea (HK): A betegség autoszomális domináns öröklésmenetű. A HK génje a 4p16.3 kromoszómarégióban helyezkedik el. CAG-repeat-betegség, amelyben a huntingtin a kóros fehérje. Az agyban huntingtint tartalmazó intranuclearis zárványtestek figyelhetők meg. A patológiás gén különböző számú trinukleotid ismétlődést tartalmaz. Az egészséges populációban 11–34 ilyen ismétlődés fordul elő, HK-ban 34–121 található. A CAG ismétlődések száma és a betegség fellépésének ideje összefügg, nagyszámú ismétlődés esetén a betegség általában fiatal életkorban kezdődik. Praesymptomás és praenatalis diagnózisa lehetséges.

A dentato-pallido-Luysian-atrophia klinikailag hasonló képet okozhat, ezért javasolják a 12. kromoszómához kötött betegség genetikai vizsgálatát az olyan esetekben, ahol a HK génje normális számú ismétlődést tartalmaz.

c) Kennedy-syndroma: A spinalis izomatrophia spinobulbaris formája. Ugyanolyan trinukleotid repeat betegség, mint a HK és a dystrophia myotonica. X-kromoszómához kötött öröklésmenetű, a CAG ismétlődések az androgénreceptoron keletkeznek.

d) Dystrophia myotonica (Steinert–Curshmann): Autoszomális domináns öröklődésű betegség, mely a vázizmokat, a szívizomzatot és a simaizmokat is érinti, csontfejlődési zavarokkal, cataractával, jellegzetes arccal, személyiségzavarral és hypersomniával jár. A betegség oka a 19. kromoszómán található proteinkináz gén CTG triplet expanziója.

Autoszomális domináns öröklésmenetű neurocutan betegségek

Congenitalis rendellenességek (ún. phacomatosisok), melyekre az ectodermából fejlődő szervek-szövetek dysplasiája, tumorképződés jellemző.

a) Neurofibromatosis (NF): Két típusa (NF-1 és az NF-2) ismert. Az NF-1 a Recklinghausen-betegség, amelyben neurinomák (schwannomák) nőnek a perifériás idegeken. Oka a 17q11.2 locuson elhelyezkedő neurofibromint [guanodin-trifoszfatáz- (GTP-áz) aktiváló protein] kódoló gén mutációja, amely a Ras protooncogen működését csökkenti. Mutációja hatására a ras rendszer túlműködése miatt multiplex daganatok fejlődnek ki. (a „Ras” a Rat Sarcoma rövidítése, a GTP-áz fehérje alosztálya, amely fontos a sejtek jelátvitelében. A Ras-jelátvitel aktiválja a sejtfejlődést, -differenciálást és -túlélést). Az NF-2 típusra (centrális neurofibromatosis) kétoldali acusticus neurinoma jellemző, a 22q11.1-13.1 locushoz kötött tumorszupresszor gén mutációjával hozzák összefüggésbe. A gén mutációi gyakran kimutathatók meningeomákban is.

b) Sclerosis tuberosa: Génje a 9q34 locushoz kötött (TSC1, TSC2-tuberin). Benignus tumorok (hamartomák) találhatók több szervben. A klinikai triászt mentális retardáció, epilepszia és facialis angiofibromák (adenoma sebaceum) alkotják. Convulsiók a betegek 75%-ában, mentális retardáció kb. 40%-ukban alakul ki. Autizmus is gyakori.

c) von Hippel–Lindau- (VHL-) betegség: Haemangioblastomák fejlődnek a retinán és a cerebellumban, emellett számos szervben, elsősorban a vesében jelennek meg ér eredetű daganatok. A 3p25-26 locushoz kötötten öröklődő VHL tumorsuppressor gén több mint 150 mutációja ismert.

Autoszomális recesszív (AR) öröklésmenetű neurocutan betegségek

Ataxia teleangiectasia (Louis-Bar): Jellemzője a progresszív cerebellaris ataxia, a conjunctiva- és bőrteleangiectasiák, immundeficit, korai öregedés, gyakori rákos megbetegedés. Oka a 11q22-23 régióban elhelyezkedő, a sejtciklust és a DNS-repairt reguláló gén mutációja (foszfatidil-inozitol-kináz).

A Refsum-betegség (retinapigment-eltérésekkel, polyneuropathiával, ataxiával jár) és a Sturge–Weber-syndroma öröklésmenete nem ismert.

Izombetegségek

a) Ioncsatorna-betegségek („channelopathiák”): az izomrostok ioncsatornáinak genetikai zavara érintheti a klorid-, a nátrium- és a kalciumcsatornákat is. A működészavar periodikus paralysisek vagy myotoniák formájában jelenhet meg (86. táblázat).

A nátrium-csatorna alfa-alegysége a 17. kromoszóma hosszú karján található. A gén missense mutációi az izomingerlékenység fokozódását vagy csökkenését okozzák, így vannak myotoniával járó és a nélküli formák. A szérumkáliumszint emelkedett, ami nem oka, hanem következménye a betegségnek. Paramyotonia congenitában a tünetek alacsonyabb hőmérsékleten romlanak.

A kalcium-csatorna mutációi hypokalaemiás periodikus paralysist okoznak. Ezekben a betegekben inzulin hatására hypokalaemia alakul ki, ez magyarázza, hogy magas szénhidráttartalmú ételek fogyasztása kiváltja a tüneteket. A mutációk a dihydropyridin kalcium-csatornát érintik. Három mutáció okozza az esetek több mint felét. A klorid-csatorna mutációi a csökkent klorid-beáramlás miatt hyperexcitabilitáshoz vezetnek. Az ismert mutációk csak az esetek 30–40%-át magyarázzák, más mutációk lehetősége is felmerül.

2.56. táblázat - 86. táblázat. Az ioncsatorna-betegségek (channelopathiák) felosztása

Betegség

Kromoszóma

Nátriumcsatorna génmutációja

  Hyperkalaemiás periodikus paralysis

    myotoniával

    myotonia nélkül

  Paramyotonia congenita

  Nátriumcsatorna myotonia

    myotonia fluctuans

    myotonia permanens

    acetazolamid-érzékeny myotonia

17q23-25

17q23-25

17q23-25

Kalciumcsatorna génmutációja

  Hypokalaemiás periodikus paralysis

1q31-32

Kloridcsatorna génmutációja

  Autoszomális domináns myotonia congenita (Thomsen-betegség)

  Autoszomális recesszív myotonia congenita (Becker-betegség)

7q32


b) Congenitalis myopathiák: a nemalin myopathia (izombiopsiában pálcika alakú zárványok) sporadikus formái mellett ismertek az 1. kromoszóma alfa-tropomyosin génjének mutációi által okozott autoszomális domináns és a 2. kromoszóma hosszú karjához kötött AR öröklődésű formák is. A myotubularis-centronuclearis myopathia (a sejtmagok a sarcoplasma közepén helyezkednek el) néhány formája az X-kromoszóma q28 pozíciójához, a myotubularin génjéhez kötött.

c) Izomdystrophiák: Ezeket a betegségeket a dystrophin és társult fehérjéinek mutációi okozzák. A dystrophin génje a legnagyobb ismert emberi gén, 79 exonja 3685 aminosavat tartalmazó fehérjét kódol. Amino-terminálisa az actinhoz, karboxi-terminálisa számos fehérje közvetítésével a sejtmembránhoz kötődik. A fehérje az idegrendszerben is kimutatható. Az izomdystrophiák számos változata különíthető el klinikai és genetikai kritériumok alapján. A leggyakoribb a Duchenne- (fatális) és a Becker-féle muscularis dystrophia. Oka a dystrophin génjének mutációja az Xp21.1 locusban. A mutációk javarészt deletiók, elhelyezkedésüktől függően a kóros dystrophin fehérje funkcióképtelen (Duchenne-típusú) vagy csökkent működésű (Becker-típusú) lehet. A betegség genetikai diagnózisa lehetséges.

A proximalis (limb girdle) izomdystrophiákat az alfa-, béta-, gamma-sarcoglycanok (dystrophinhoz társult fehérjék) mutációi okozzák. Általában autosomális recessív módon öröklődnek. Két autosomális domináns öröklésű formája a Földközi-tenger mellett, elsősorban Tunéziában gyakori, az alfa-sarcoglycan (adhalin) 17q33 mutációja okozza.

A facio-scapulo-humeralis izomdystrophia egy része a 4q35 locushoz kötött.

Az oculo-pharyngealis izomdystrophia a 14q11.2-13 locus alfa- és béta-myosin nehéz lánc génjéhez kötődik, gyakori a kanadai Quebec tartományban.

Az Emery–Dreifuss-betegséget az X-kromoszómán öröklődő emerin gén mutációja okozza, amely egy vesicularis transzportot szabályozó fehérje. A betegség contracturákkal, cardiomyopathiával jár.

d) A neuromuscularis junctio betegségei. Leggyakrabban AR öröklésmenetű congenitalis myastheniák, de az acetil-kolin-receptort érintő ún. slow channel syndroma autoszomális domináns öröklésmenetű.

A perifériás idegeket érintő betegségek

a) Familiáris amyloid polyneuropathia: Az amyloidosisok közé tartozó betegségcsoportban a perifériás idegekben amyloid rakódik le. Általában autosomális domináns módon öröklődnek (87. táblázat).

b) Hereditaer sensomotoros neuropathiák (HSMN): a Charcot–Marie–Tooth- (CMT-) betegség legyakoribb formája a CMT Ia típus. Distalis izomatrophia, csökkent motoros vezetési sebesség és distalis típusú érzészavar jellemzi. A CMT Ia autoszomális domináns öröklődésű, oka a 17. kromoszómán kódolt perifériás myelin protein 22 (PMP22) gén mutációja. A CMT I. további altípusai: CMT Ib (1q21.2, P0 protein) és CMT Ic. A CMT II. formákban a vezetési sebesség normális vagy ahhoz közeli. A CMT IIa az 1., a CMT IIb a 3. kromoszómához kötött autosomális domináns öröklődésű. A CMT X. fenotípust az X-kromoszómán kódolt connexin 32 fehérje mutációja okozza. A Dejerine–Sottas-betegség a hypertrophiás neuropathia, két formáját a PMP-22 és P-0 fehérjék mutációi okozzák.

2.57. táblázat - 87. táblázat. A familiaris amyloid polyneuropathia típusai

Típus

Klinikai jellemző

Amyloid komponens

Mutáció

1. (portugál)

Alsó végtagi neuropathia

Transthyretin

Met30

2. (Indiana)

Felső végtagi neuropathia

Transthyretin

Ser84, His58

3. (Iowa)

Alsó végtagi neuropathia, nephropathia, ulcus ventriculi

Apolipoprotein A1

Arg26

4. (finn)

Agyideg-neuropathia, corneadystrophia

Gelosin

Asp187, Tyr187


c) Hereditaer sensoros és autonóm neuropathia (HSAN): Több altípusa van. A HSAN I. elsősorban fájdalomérzéketlenséggel, trophicus zavarokkal jár, a 9. kromoszómához kapcsoltan autosomális domináns öröklődésű. A HSAN II. korai kezdetű, autoszomális recesszív polyneuropathia, minden érzésféleség érintett. A HSAN III. (familiaris dysautonomia) főként zsidók között fordul elő, autoszomális recesszív öröklődésű, autonóm tünetekkel jár, a nyelven a fungiform papillák hiányoznak. A HSAN IV. mentális retardációval társul, a HSAN V. pedig kevesebb, mint 10 esetben leírt betegség.

Tárolási betegségek (thesaurosisok)

Neuronalis ceroid lipofuscinosisok (NCL)

Neuronalis degeneratiót okozó autofluoreszcens lipopigmentek felszaporodása a sejtekben. A depozitumokat főként ceroid, lipofuscin és subunit-C nevű fehérjék alkotják. A pigmentlerakódás a dendriteket és a kis neuronokat csak későn érinti. A neuronok megduzzadnak, elhalnak. A depozitumok más sejttípusokban, pl. leukocytákban is előfordulnak, ez a diagnózis felállítását segíti (88. táblázat).

2.58. táblázat - 88. táblázat. Neuronalis ceroid lipofuscinosisok

Típus

Elnevezés

Forma

Öröklődés

Kezdeti életkor

Jellemzők

NCL 1

Batten

Juvenilis krónikus

AR

4–12 év

Vakság, epilepszia, mentális retardáció, motoros tünetek

NCL 2

Bielschowsky

Akut késői infantilis

AR

Gyermekkori

Epilepszia, két év alatt vegetatív állapot fejlődik ki

NCL 3

Santavuori

Akut infantilis

AR

3–12 hónap

Epilepszia, fulmináns deterioratio

NCL 4

Kuf

Felnőttkori

AR

15–30 év

Dementia, epilepszia, cerebellaris és motoros tünetek

NCL 5

Boehme

Felnőttkori

AD

15–30 év

Retinopathia nélkül, epilepszia

NCL 6

Lake

Korai juvenilis

AR

4–5 év

Mentális retardáció, epilepszia

NCL 7

Atípusos

Változó

AR

Változó

Retinopathia, mentális retardáció/dementia


Rövidítés: NCL = neuronalis ceroid lipofuscinosis; AR = autoszomális recesszív;

AD = autoszomális domináns

Lipidosisok

Gangliosidosisok: Az idegrendszer sejtjeiben gangliozidok szaporodnak fel a lebontó enzim defektusa miatt. Autoszomális recesszív öröklésmenet, mentális retardáció, organomegalia, retinaelváltozások (cseresznyevörös foltok, cherry-red spots) jellemzik (89. táblázat).

2.59. táblázat - 89. táblázat. Gangliosidosisok

Típus

Enzimdefektus

Tárolt anyag

Kezdeti életkor

Jellemzők

GM1 I. infantilis

Béta-galaktozidáz

GM1

Születés

Motoros és mentális retardáció, az esetek felében CRS, epilepszia, hepatosplenomegalia, oedemás arc

GM1 II. juvenilis

Béta-galaktozidáz

GM1

5–15 év

Mint előbb, de lassúbb progresszió

GM1 III. felnőttkori

Béta-galaktozidáz

GM1

20–30 év

Hepatosplenomegalia nincs, súlyos motoros tünetek

GM2 I. Tay–Sachs infantilis

Hexózaminidáz-A

GM2

Csecsemő-kori

Vakság, CRS, hyperexcitabilitas

GM2 II. juvenilis

Hexózaminidáz-A

GM2

5 év

Mentális és pszichomotoros retardáció

GM2 III. felnőttkori

Hexózaminidáz-A

GM2

15–30 év

Myelopathia, motoros tünetek, dementia

GM2-aktivátor deficiencia

Hexózaminidáz-A- aktivátor-deficiencia

GM2

Gyermek-kori

Tay–Sachshoz hasonló

GM2-Sandhoff

Hexózaminidáz-A, -B

Globosid, GM2

Csecsemő-kori

Tay–Sachshoz hasonló, hepatosplenomegalia kíséri

GM3 hematozid sphingolipo-dystrophia

Nem ismert

Hematozid (GM3)

Csecsemő-kori

Epilepszia, dyspnoe, pszichomotoros retardáció


Rövidítések: GM1–3 = a gangliozid biokémiai típusai; CRS = cherry-red spot (cseresznyevörös folt)

Sphingomyelinosisok: Öröklődésmenetük autoszomális recesszív; az A és B típusban praenatalis diagnózis lehetséges. A tárolt anyag a sphingomyelin, ami ceramid, annak észtere és kolin keveréke. Leggyakoribb formája a klasszikus Niemann–Pick-betegség (A típusú sphingomyelinosis), amely csecsemőkori kezdetű, kifejezett hepatosplenomegaliával és súlyos neurológiai tünetekkel jár. B típusa nem okoz neurológiai tüneteket. C-típusa 2–4 éves életkorban kezdődik, súlyos neurológiai tünetekkel, dystoniával jár. Ismert felnőttkori formája is, amelyben az Alzheimer-kórhoz hasonló intracellularis neurofibrillaris kötegek láthatók. D-típusa Új-Skóciából származó variáns, az előzőhöz hasonló képpel.

Cerebrosidosisok: A sejtekben ceramid és hexózok szaporodnak fel. Oka a glukocerebrozidáz enzim autoszomális recesszív öröklődésű defektusa. Felnőttkori, gyermekkori és csecsemőkori formája ismert. Felnőttkori formája, a klasszikus Gaucher-betegség, csak visceralis és hematológiai tünetekkel jár.

Mucopolysaccharidosisok: Polimerizált hexuronsav és hexózaminok felszaporodása okozza. Kivétel nélkül egyéves életkor körül kezdődnek, AR-módon öröklődnek, kivétel a Hunter-betegség, amely X-hez kötött. A vizeletben heparán-, keratán- és dermatán-szulfátok szaporodnak fel. Psychomotoros retardáció, görcsök, corneahomály, facialis dysmorphia jellemző.

Mucolipidosisok: Mucopolysaccharidok mellett lipidek is felhalmozódnak a sejtekben. Öt ismert típusa autoszomális recesszív öröklődésű. Sialidosisként ismert első típusát a neuraminidáz enzim defektusa okozza, serdülőkori kezdetű, myoclonussal, retardatióval, fájdalmas neuropathiával jár.

Glycogenosisok: A glikogén-anyagcsere enzimeinek defektusa okozza, 16 típusa ismert. Hypoglykaemiával járnak, csak néhány felnőttkori formája ismert. Görcsök, mentális retardáció jellemző.

Leukodystrophiák: A myelinszintézis zavara miatt elsősorban a fehérállományt, de gyakran a perifériás idegeket is érintő rendellenesség (dysmyelinisatio, 90. táblázat).

2.60. táblázat - 90. táblázat. A leukodystrophiák

Név

Enzim

Tárolt anyag

Öröklődés

Betegség kezdete

Megjegyzés

Pelizaeus–Merzbacher

Nem ismert

Sudanophil

Xp22, proteolipid gén missense és deléciós mutációi

Csecsemő-, gyermek- és felnőttkori formák

AD formák is léteznek

Cockayne- syndroma

Nem ismert

Sudanophil

AR

6–12 hónap

Törpenövéssel jár

Alexander-syndroma

Nem ismert

Nem ismert

Nem ismert

Minden életkorban

Felnőttkori formái sclerosis multiplexre jellemzőek

Canavan-syndroma

Aszpartoaciláz

N-acetil-aszpartát a szérumban

AR

Csecsemő- és kora gyermekkori

Hypotonia, cereballaris tünetek

Krabbe-féle globoidsejtes

Galakto-cerebrozidáz

Galakto-cerebrozidok

AR

Gyermekkori, de felnőttkori is lehet

Corticalis vakság, góctünetek, dementia

Metakromáziás leukodystrophia

Arilszulfatáz-A

Szulfatidok

AR

Ismert felnőttkori is

Általában pszichiátriai tünetekkel kezdődik

Adrenoleuko-dystrophia

Több enzim

Nagyon hosszú láncú zsírsavak

AR

Gyermekkori


Rövidítések: AD = autoszomális domináns; AR = autoszomális recesszív

A mitochondrialis DNS (mtDNS) mutációi

A mtDNS mutációi miatt a nagy energiaigényű szervekben, elsősorban az idegrendszerben és az izomzatban alakulnak ki elváltozások, a heteroplasmia (a petesejttel öröklődő egészséges és mutált mitochondriumok aránya) miatt. A fogalom 1963-tól ismert. A mtDNS mutációira jellemző az anyai öröklődés, a replikatív segregatio, a nagy mutációs ráta és az életkorral halmozódó somaticus mutációk. A sejtek energiatermelő kapacitása a somaticus mtDNS-mutációk halmozódásával csökken, végül kritikus érték alá zuhan, amely már nem teszi lehetővé a normális szövetműködést. Az ártalmas mtDNS-mutációval született gyerekek sejtjei már eleve sokkal alacsonyabb energiaszinten működnek, amely a somaticus mutációk halmozódásával a kritikus energiaküszöb alá esik, és korábban lépnek fel a tünetek. Alzheimer-betegségben és Parkinson-kórban szenvedő betegekben is mtDNS-mutációkat mutattak ki (91. táblázat).

2.61. táblázat - 91. táblázat. A mtDNS mutációi miatt kialakult betegségek

1.Leigh-betegség (szubakut necrotizáló encephalomyelopathia)

Leggyakoribb oka az ATP-áz 6 gén mutációja az mt8993 pozícióban

2.Congenitalis lactatacidosis

Letális betegség a komplex I., III., IV. deficienciája miatt

3.MERRF (myoclonic epliepsy with ragged red fibers)

Heteroplasmicus G/A pontmutáció a lizin transzfer RNS-génben

4.MELAS (mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke like episodes)

Leucin transzfer RNS-mutáció

5.Krónikus progresszív ophthalmoplegia

mtDNS deletiói okozzák

6.Leber-féle hereditaer opticus neuropathia

Általában pontmutációk okozzák, leggyakoribb a 11 778. és a 3460. Pozícióban

7.NARP (neuropathia, ataxia, retinitis pigmentosa)

ATP-áz 6 gén bp8993 mutációja

8.Reye-syndroma

Kérdéses okok


Motoneuron-betegségek

a) Az ALS az esetek kb. 5%-ában familiáris. Autoszomális domináns öröklődés mutatható ki, a felelős gén a 21. kromoszóma hosszú karjának 22.1 locusán helyezkedik el, a szuperoxid dizmutáz 1 (SOD1) enzimet kódolja. A ritka familiáris recesszív formák részben a 2q33 locushoz kapcsoltak. A spasticus paraplegia amyotrophiás formája autoszomális domináns öröklődésű, a 9q34 locushoz kötött.

b) Spinalis muscularis atrophiák (SMA): A gyermekkorban manifesztálódó spinalis izomatrophiák recesszíven öröklődnek. A spinalis motoneuronok degeneratiója mellett a proximalis akaratlagos izmok szimmetrikus gyengesége és sorvadása található. Genetikailag az 5q11.3-13.1 kromoszómarégióhoz kapcsolható, ahol az SMN (survival of motor neurons) gén mellett található a NAIP (neuronal apoptosis inhibitor) a p44 és a H4F5. Az SMA I. típusa az infantilis akut Werdnig–Hoffmann-, az SMA II. típusa a szubakut Fried–Emery-, az SMA III. a krónikus Kugelberg–Welander-betegség, az SMA IV. formája felnőttkori kezdetű. Létezik distalis SMA is, amely autoszomális domináns öröklésmenetű is lehet. Az SMA praenatalis diagnózisa hazánkban is lehetséges.

c) Familiaris spasticus paraplegia (Strümpell–Lorrain-syndroma) betegségcsoport 1-2. és 7. típusai X-hez kötött öröklődésű, valószínűleg sejtadhéziós molekulát kódoló gén mutációja okozza. 3., 4. és 6. típusa AD, míg az 5. típus autoszomális recesszív öröklésmenetű.

Alzheimer-kór (AK)

Az AK 25–40%-a familiáris, korai (65 év alatti) vagy késői (65 év feletti) kezdetű. A familiáris AK kb. egyhatoda egy génhez kötött, autoszomális domináns módon öröklődik, a fennmaradó familiáris formák nem követik a mendeli öröklődés szabályait, több génhez kötöttek. A 60–65. évek között kezdődő betegség öröklődése valószínűleg oligogénes. A késői kezdetű AK többsége sporadikus, etiológiája és öröklésmenete tisztázatlan.

A familiáris AK génmutációi

a) Amyloid prekurzor protein: A szenilis plakkokat elsősorban béta-amyloid (a 39-43 aminosavból álló 4 kilodalton molekulatömegű fehérje) alkotja, ezért nevezik béta-A4 peptidnek is. A béta-amyloid az amyloid prekurzor protein (APP) proteolitikus fragmentje. Az APP génje a 21. kromoszóma q21.1 régiójában található. Mutációi főként annak 17. exonját érintik. Három mutáció ismert a 717. aminosav helyén, ezek valin-izoleucin, valin-glicin és valin–fenil-alanin mutációk, melyek korai (40–65 év) kezdetű AK-t okoznak; a familiaris formák mintegy 3%-áért felelősek. Az irodalomban eddig kevesebb mint 25 család ismert. Az ún. svéd típusú mutációk (670. lizin-aszparagin és 671. metionin-leucin) AK-t és amyloid angiopathiát is okoznak. A 692. alanin-glicin és a 693. glutaminsav-glutamin mutációk, ez utóbbi az ún. holland típusú hereditaer amyloid angiopathiához vezet, melynek következménye ismétlődő agyvérzés. AK csak a 692. Ala-Gly mutációban fejlődik ki. Down-kórban az APP gén „többlete” (a 21. kromoszóma trisomiája) okozhatja az AK-t, ami általában a 40. életév előtt kialakul.

b) Presenilin-1 (PS1): 1995-ben izolálták az S182-nek, majd később presenilin-1-nek (PS1) nevezett gén mutációit, melyek korai kezdetű AK-t okoznak. A PS1-et az agyban elsősorban az idegsejtek termelik, legnagyobb mennyiségben a hippocampusban, a cerebellumban és a bulbus olfactoriusban található. A presenilin mutációk emellett az apoptosist is befolyásolják, kapcsolatban állnak az egyedfejlődés során az érő sejtek sorsát meghatározó úgynevezett NOTCH génekkel (e géncsalád egyik tagjának, a NOTCH 3 génnek a missense mutációit igazolták CADASIL-ban).

c) Presenilin-2 (PS2): Schellenberg és mtsai 1992-ben közölték, hogy a volgai germán családokban az AK autoszomális domináns módon öröklődik, de nem mutat kapcsoltságot a 14., a 21. és a 19. kromoszómával. A volgai germán családok ősei az 1760-as években vándoroltak ki Németország Hessen tartományából Oroszországba, majd innen a XX. század elején az USA-ba. A családok egymás között házasodtak, körükben gyakori az AK. A betegség általában 51–65 év között kezdődik. A családok közül ötben sikerült az 1. kromoszómán a q31-42 régióban elhelyezkedő PS2-gén mutációját igazolni.

A késői kezdetű Alzheimer-kór genetikája

a) Az apolipoprotein E (ApoE) a zsíranyagcsere egyik fontos fehérjéje. A máj után az agyban termelődik a legtöbb, elsősorban az astrocytákban és a microgliában. A 19q13.2 sávban elhelyezkedő ApoE génnek három jelentősebb allélja létezik. A leggyakoribb az epszilon (ε) -3, emellett még az ε2 és az ε4 ismert. Az ε4 allél a késői kezdetű familiáris és sporadikus AK rizikófaktora. AK-os betegek között az allél gyakorisága 35–48%, míg kontrollokban csak 15–26%. Az ε4 egy alléljének hordozása 2,8–4,4-szer, a 4/4 homozygota tulajdonság pedig 7–19,3-szer nagyobb rizikót jelent. Az ε2 allél hordozását protektívnek tartják az AK-ral szemben.

b) A mitochondrialis DNS missense mutációi. A családi halmozódást mutató késői kezdetű AK-esetekben az anyai öröklődés valószínű, mert a mitochondrialis genomban kódolt mutációk csak a petesejt cytoplasmájában lévő mitochondriumok segítségével öröklődnek. A heteroplasmia (az egészséges és mutáns mitochondrialis genom aránya) magyarázatot adhat arra, miért jelentkeznek eltérő időpontban a tünetek. AK-ban az agyban, a thrombocytákban és a fibroblastokban is csökkent a citokróm-c-oxidáz aktivitása, emiatt nő a szuperoxidgyökök mennyisége, amely fokozott lipidperoxidációt okoz, végül glutamát által mediált Ca-beáramlás vezet sejthalálhoz, neuronpusztuláshoz.

c) AK és a 17. kromoszóma. A neurofibrillaris kötegeket felépítő, microtubulusokban lévő tau fehérje szerepe az AK etiológiájában az amyloid kaszkád hipotézissel szemben kevésbé ismert. A tau gén a 17. kromoszóma q21 régiójában található, alternatív splicingja során hat tau izoform keletkezik, 3, ill. 4 microtubulus kötőhellyel. A tau gén mutációi okozzák az ún. 17. kromoszómához kötött frontotemporalis dementiát parkinsonizmussal (FTDP-17, l. 461. o.). tau-gén mutációi mutathatók ki a progresszív supranuclearis bénulásban és a Pick-betegségben is.

Hereditaer ataxiák

Autoszomális recesszív módon öröklődik a Friedreich-ataxia, és az ataxia teleangiectasia. Az E-vitamin-dependens ataxia AR, 8q locushoz kötött, az alfa-tokoferol transzportprotein mutációja okozza. A CAG repeat spinocerebellaris ataxia 1., 2., 3., 6. és 7. formája, a DRPLA és a SCA 4. (16q24) valamint a SCA 5. (11 centromer) AD öröklődésű. Az ún. epizodikus ataxia (EA) 1. típusa AD módon öröklődik, oka a KCNA1 (káliumcsatorna fehérje) gén missense mutációja a 12. kromoszómán. A betegség gyermekkori kezdetű, pár másodperces-perces ataxia, dysarthria jellemzi, dystonia kísérheti. Acetazolamid hatásos lehet. Az EA 2. AD öröklésmenetű, a 19p locushoz kötött. A mutáció a feszültségfüggő kalciumcsatorna alfa-1 alegységét érinti (az SCA 6-ban ennek a génnek CAG repeat elváltozása igazolt).

Prionbetegségek

A prionprotein (PrP) felelős a Creutzfeldt–Jakob-betegség (CJ), a Gerstmann– Sträussler–Scheinker-syndroma és a halálos insomnia kialakulásáért (l. 512. o.). A PrP génben bekövetkezett pontmutáció hatására egyetlen aminosav változik meg. A kóros PrP szekunder lysosomákban halmozódik fel. A fatális familiaris insomnia ritka prionbetegség, autoszomális domináns módon öröklődik. A prionprotein mutációja ismert a 178. aminosav helyén. Ugyanez a mutáció familiaris CJ-betegségben is igazolódott. A betegség fenotípusa és klinikai képe függ a prionprotein 129. kodon polimorfizmusától.

Retinitis pigmentosa (RP)

A RP az egyik leggyakoribb retinadegeneratio. A betegek rosszul látnak sötétben, perifériás látótérkiesés vagy akár teljes vakság is kialakulhat a fotoreceptorok degeneratiója miatt. AD, máskor AR vagy X-kromoszómához kötött öröklésmenet igazolható, de vannak sporadikus esetek is. A rhodopsin génjét tartalmazó 3. kromoszóma hosszú karjának mutációja valószínű.

Torsiós

A betegségben tartós akaratlan izomcontractiók alakulnak ki, amelyek következtében a beteg abnormis testhelyzeteket vesz fel. Öröklésmenete autoszomális domináns. A tünetekért felelős gén a 9q34 kromoszómarégióban található. A betegség korán kezdődő variánsa különösen gyakori az askenázi zsidó populációban.

A mozgatórendszer betegségei

A ritka familiaris Parkinson-kórban néhány családban az α-synuclein mutációját igazolták. A Fahr-betegség, amely a basalis ganglionok calcificatiójával jár, autoszomális domináns öröklésmenetű. A Wilson-betegség a 13. kromoszómán öröklődő réztranszport ATP-áz missense mutációinak következménye.

Retinoblastoma (RB)

A RB a leggyakoribb szemtumor gyermekkorban, amely 40%-ban öröklődik. Legtöbbször 6 éves kor előtt kezdődik, az örökletes formában általában egy vagy több tumor növekszik mindkét szemben, míg a nem örökletes formában csak egyetlen tumor jelenik meg. Valószínűleg a 13. kromoszómán található tumorsuppressor génben bekövetkezett mutáció áll a háttérben.

Astrocytoma

Astrocytomasejtek malignus elfajulása sejttenyészetben is nyomon követhető. A malignus fenotípusok kialakulása összefügg a 17p53 kromoszómaszakasz károsodásával, amely egyre kifejezettebbé válik a mitoticus rekombinációk és mutációk során (l. 387. o.). A magasabb malignitási fokokon (III. és IV.) megfigyelték a 9p kromoszómaszakaszon az interferon géncsoport deletióját és az epidermalis növekedési faktor receptor túltermelését.

Epilepsziák

Az idiopathiás epilepsziák a gyermekkoriak 40, a felnőttkoriak 20%-át alkotják. A monogénes öröklődésű formák igen ritkák, a gyakori családi halmozódást a poligénes öröklődés és a környezeti tényezők együtthatása okozhatja. A monogénes idiopathiás epilepsziák közé soroljuk az autoszomális domináns nocturnalis frontalis lebeny epilepsziát (ADNFLE) és a benignus familiaris neonatalis convulsiót (BFNC). Az ADNFLE rövid éjszakai, felületes alvásban, néha generalizálódó motoros rohamokkal jelentkezik, általában tizen-huszonéves életkorban. A családok egy részében a 20. kromoszóma q13.3 locusán található a defektus, amely a neuronalis nikotinos acetil-kolin-receptor a4 (CHRNA4) alegységének génjét tartalmazza. A gén missense mutációja (szerin helyett fenil-alanin a 248. aminosav helyén) a receptoraktivitás csökkenését okozza. A CHRNA4 gén egy másik mutációja (a C-terminálishoz egy járulékos leucin kódolt) egy norvég családban szintén ADNFLE-t okozott. A BFNC esetében a feszültségfüggő káliumcsatorna KCNQ 2. és 3. génjeinek mutációja igazolódott. A betegségben háromnapos kortól jelentkeznek a görcsök, kb. hathetes korig, majd spontán eltűnnek. A betegek kb. 12%-a felnőttkorban epilepsziás marad. Néhány családban a KCNQ 3. génen találtak mutációt a 8q24 helyen. Mindeddig csak a fenti két gén mutációját igazolták, de mivel mindkettő ioncsatornát kódol, felmerül a lehetősége, hogy más, ioncsatornákat alkotó fehérjék mutációi is okozhatnak idiopathiás epilepsziát.

A poligénes idiopathiás generalizált epilepsziák közé tartozik a gyermekkori és a juvenilis absence epilepszia (6p, 8q24, 3p), a juvenilis myoclonus epilepszia [6p, 15q (a nikotinos acetil-kolin-receptor alfa-7-alegységét kódoló régió)], a benignus infantilis myoclonus epilepszia, a myoclonusos-astaticus epilepszia és a generalizált epilepszia lázgörcsökkel syndroma (feszültségfüggő nátriumcsatorna béta-1-alegységét kódoló gén mutációi igazolódtak egy családban). Poligénes idiopathiás parciális epilepsziák közé tartozik a benignus gyermekkori epilepszia centrotemporalis, illetve occipitalis tüskehullámokkal, ahol az EEG-jelek családtagoknál is megjelennek, epilepsziás rohamaik azonban nincsenek.

A progresszív myoclonus epilepsziákat (PME) a myoclonus és az epilepszia mellett idegrendszeri tünetek, ataxia, mentális retardáció és dementia jellemzi. Leggyakoribb formái az Unverricht–Lundborg-betegség (ULD), a Lafora-betegség, a neuronalis ceroid lipofuscinosisok, a mitochondrialis betegségek közé tartozó MERRF (myoclonic epilepsy with ragged red fibers) és a sialidosisok. Az ULD (autoszomális recesszív módon öröklődik, a Balti-tenger körül, különösen Finnországban gyakori) oka a 21q22.3 locusban elhelyezkedő, szerinproteáz inhibitor cystatin-B fehérje génjének mutációja.

A neuronalis ceroid lipofuscinosiokban autofluoreszcens anyag szaporodik fel a sejtekben a különböző lysosomalis enzimek autoszomális recesszív, illetve néhány felnőttkori formában autoszomális domináns mutációk miatt.

A mitochondrialis DNS mutácói miatt kialakult betegségekben az epilepszia gyakori. Ilyen a MERRF, a MELAS (mitochondrialis encephalopathia lactatacidosissal és stroke), a Leigh-betegség és a NARP (neuropathia, ataxia, retinitis pigmentosa, 92. táblázat).

2.62. táblázat - 92. táblázat. Symptomás epilepsziát okozó betegségek genetikai háttere

Corticalis dysplasiák

Lissencephaliák

Miller–Dieker-syndroma

Lissencephalia facialis dysmorphiával (17p13.3 deléció)

Norman–Roberts-syndroma

Lissencephalia microcephaliával (autoszomális recesszív)

Polymicrogyria

Foix–Chavany–Marie-syndroma

Bilateralis Rolandicus- és Sylvius-árok körüli microgyria (autoszomális domináns inkoplett penetranciával)

Diffúz heterotopia

Periventricularis nodularis heterotopia (valószinűleg X-hez kötött domináns) Phacomatosisok

Neurofibromatosis 1. (autoszomális domináns, 17q22, neurofibromin)

Sclerosis tuberosa [(9q34 (tumorszuppresszor gén), 11q14, 12q22]


A cerebrovascularis (CV) betegségek genetikája

A CV-betegségekben több rizikófaktorral találkozunk. Ezek között számos, a CV-betegségek kockázatát növelő genetikai eltérés található. Ilyen pl. a hereditaer amyloid angiopathia (l. 375. o.). Fiatal felnőttkorban a thrombolysis és véralvadás faktorainak genetikai rendellenessége okozhat agyi ischaemiát és sinusthrombosist (protein S- és C-hiány, Leiden-mutáció, antitrombin III-hiány stb.). CADASIL-ban (cerebral autosomal dominant angiopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy) a 19. kromoszómán található NOTCH 3 gén mutációit igazolták. Az ismétlődő infarctusok vascularis kognitív károsodáshoz vezetnek. Az érfal sérülékenysége miatt alakulnak ki agyi infarctusok homocystinuriában (cisztationszintetáz AR mutációja, agyi infarctusok mellett szemlencse-ectopiával és mentális retardációval jár). Az AD módon öröklődő polycystás vesebetegségeket a 16. kromoszóma PKD1 génjének mutációja okozza, ezeknek közel felében agyi aneurysmák találhatók. Marfan-syndromában (a fibrillin extracellularis mátrix protein mutációja miatt) a nyaki nagyerek dissectiója gyakori. Ehlers–Danlos-syndroma IV. típusában a III. típusú kollagén mutációja miatt dissectio, intracranialis aneurysmák, carotido-cavernosus fistula gyakori. Agyi vascularis malformatiók családi halmozódása a 7. kromoszóma még nem ismert génjéhez köthető. Számos autoimmun betegség az agyi erek vasculitise miatt okoz idegrendszeri károsodást. Többségük jellegzetes a HLA fenotípushoz tartozik. A familiaris hyperlipidaemiák egy részében az LDL-receptor gén mutációját találták.

A központi idegrendszeri betegségek génterápiája

Először 1990-ben egy adenozindeamináz-deficienciában szenvedő 3 éves fiúgyermek kapott retrovírussal transzformált saját lymphocytákat. A génterápiás módszerek lehetnek szubsztitúciósak (recesszív, nem funkcionáló gének esetében), lehetséges a domináns mutációk blokkolása (antisense oligonukleotidok), illetve a célsejtekbe juttathatók olyan gének, melyek azok működését gátolják (suicide genes). A génterápia során módosíthatók a csírasejtek (súlyos etikai vonatkozásai miatt igen korlátozott lehetőség) és a somaticus sejtek, in vivo és in vitro is. Az ex vivo módosított genetikai állományú sejteket implantáltak a megfelelő agyi régióba (pl. Parkinson- és Alzheimer-kórban). Genetikailag átalakított, differenciálatlan (progenitor) sejtek implantálhatók a csontvelőbe pl. tárolási betegségekben. Vektorokkal (leginkább retro- vagy adenovírus) valamely hiányzó anyag termelését irányító génszakasz vihető be beteg postmitoticus neuronokba vagy egyéb sejtekbe. Ebben az esetben a sejtek genetikai módosítására in situ, a károsodott agyi régióban kerülne sor. Ez utóbbi módszer hatásfoka (az átalakított sejtek aránya) és hatástartama azonban még nem elégséges. Toxikus anyagokat termelő retrovírus vektorokkal is kísérleteznek, melyek közvetlenül az agytumorokba juttatva szelektív módon képesek elpusztítani a daganatos sejteket. Genetikai módszerekkel több CV betegségben folynak vizsgálatok. Az érsebészeti beavatkozásokat követő restenosis gátlása történhet timidinkináz acyclovir retroviralis endotheltranszferrel, nitrogén-monoxid-szintáz, hirudin (trombininhibitor) transzfektálásával, az endothelproliferációt okozó protooncogenek átíródásának gátlásával (antisense oligonucleotidokkal). Az ischaemiás betegségekben az apoptosis gátolható bcl-2 transzfekcióval, illetve az angiogenesis stimulálható növekedési faktorok (pl. VEGF) géntranszferével. Hypertensióban az angiotenzin AI-receptorok modulálhatók genetikai módszerekkel. Subarachnoidealis vérzésben a vasospasmus gátlására a leptomenix és az agyi erek sejtjeinek transzfektálása a simaizom-relaxánst termelő enzim génjével végeztek kísérleteket.

A módszerek túlnyomó többsége kísérleti stádiumban van. A cél a veleszületetten rendellenes vagy beteg központi idegrendszeri sejtek módosítása, hogy azok a kívülről bevitt genetikai információ segítségével a hiányzó anyagokat termelni tudják, és a sejtek visszanyerjék fiziológiás működésüket.

Felhasznált irodalom

Baraitser, M.: The genetics of neurological disorders. Oxford University Press, Oxford, 1997.

Berkovic, S.F., Scheffer, I.E.: Genetics of the epilepsies. Curr. Op. Neurol. 1999, 12: 177–182.

Blacker, D. et al.: Results of a high-resolution genome screen of 437 Alzheimer’s disease families. Human Molecular Genetics. 2003; 12: 23-32.

Flanigan, K.M.: The muscular dystrophies: Update on genetics and appropriate testing. Neurologist, 1999; 5: 113–121.

Fratiglioni, L.: Epidemiology of Alzheimer’s disease and current possibilities for prevention. Acta Neurol. Scand. Suppl. 1996, 165: 33–40.

Furtado, S., Das, S., Suchowersky, O.: A review of the inherited ataxias: Recent advances in genetic, clinical and neuropathologic aspects. Parkinsonism and Related Disorders, 1998, 4: 161–169.

Hauschild, R., Schulz-Schaeffer, W.J., Patt, S.T., Pausch, J., Windl, O., Kretzschmar, H.A.: Fatal familial insomnia (FFI) - A rare entity from the group of prion diseases. Medizinische Genetik, 1999, 11: 301–305.

Hirano, A.: Neuropathology of familial amyotrophic lateral sclerosis patients with superoxide dismutase 1 gene mutation. Neuropathology, 1998, 18: 363–369.

Illa, I.: Distal myopathies. J. Neurol. 2000; 247: 169–174.

Kakulas, B. A., Laing, N. G., Johnsen, R. D.: The contribution of molecular genetics in the diagnosis and management of neuromuscular disorders. Scand. J. Rehab. Med. Suppl. 1999, 39: 5–22.

Lahiri, D.K.: Apolipoprotein E as a target for developing new therapeutics for Alzheimer disease based on studies from protein, RNA, and regulatory region of the gene. J. of Molecular Neuroscience. 2004; 23: 225–233.

Lantos P.L., Cairns, N.J.: The neuropathology of Alzheimer’s disease. In Burns, A., Levy, R. (ed.): Dementia. Chapman and Hall, London, 1994, 185–207.

La Spada, A., Ranum, L.P.W.: Molecular Genetic Advances in Neurological Disease: Special Review Issue. Hum. Mol. Genet. (2010) 19: R1-R3.

Lehmann-Horn, F., Jurkat-Rott, K.: Voltage-gated ion channels and hereditary disease. Physiological Reviews, 1999, 79: 1317–1372.

Margolis, R.L., McInnis, M.G., Rosenblatt, A., Ross, C.A.: Trinucleotide repeat expansion and neuropsychiatric disease. Arch. Gen. Psychiatry, 1999, 56: 1019–1031.

Mattson, M.P.: Mother’s legacy: mitochondrial DNA mutations and Alzheimer’s disease. TINS, 1997, 20: 373–374.

Molekuláris neurológia. (Lokalizáció a neurológiában konferencia előadásai) Ideggy. Szle. 1999, 5–6: 157–171.

Reddy, P.H., Williams, M., Tagle, D.A., Reddy, P.H., Williams, M., Tagle, D.A.: Recent advances in understanding the pathogenesis of Huntington’s disease. Trends in Neurosciences, 1999, 22: 248–255.

Rosenberg, R.N., Prusiner, S.B., DiMauro, S., Barchi, R.L. (eds): The molecular and genetic basis of neurological disease. Butterworth-Heinemann, Boston, 1997.

Rothwell, N.V.: Understanding Genetics. A molecular approach. Wiley-Liss, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993.

Shafron, D.H., Frizzel, R.T., Day, A.L.: Gene therapy for cerebrovacsular disease. In Batjer, H.H. (ed.): Cerebrovascular disease. Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997, 127–138.

Spillantini, M.G., Bird, T.D., Ghetti, B.: Frontotemporal dementia and Parkinsonism linked to chromosome 17: a new group of tauopathies. Brain. Pathol. 1998, 8: 387–402.

Stevanin, G., Bouslam, N., Thobois, S. et al.: Spinocerebellar Ataxia with Sensory Neuropathy (SCA25) Maps to Chromosome 2p. Ann. Neurol. 2004, 55: 97–104.

Szirmai I., Jakab G.: Neurológiai betegségek. In Kopper L., Marcsek Z., Kovalszky I. (szerk.): Molekuláris medicina. Medicina, Budapest, 1997, 228–243.

Weil, C., McDonald, R.L., Stoodley, M., Lüders, J., Lin, G.: Gene therapy for cerebrovascular disease. Neurosurgery, 1999, 44: 239–253.