Ugrás a tartalomhoz

Neurológia

Imre, Szirmai (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

XXI. fejezet. A basalis ganglionok betegségei

XXI. fejezet. A basalis ganglionok betegségei

A korábban „extrapyramidalis”-nak nevezett betegségek neuropatológiai és kórélettani okai a basalis ganglionok és a velük kapcsolatban álló kérgi és subcorticalis szabályozó szerkezetek károsodásával magyarázhatók, ezért hívjuk ezeket a „basalis ganglionok betegségeinek(61. táblázat). Összefoglaló néven ezek a kórképek az „idegrendszeri eredetű mozgászavarok”. A nevezéktan változtatását az a felismerés tette szükségessé, hogy a basalis ganglionoknak nincs a mozgatópályától független, a bulbaris és spinalis neuronokhoz leszálló „extrapyramidális” rostrendszere (l. … o.). A basalis ganglionok betegségei vezető tüneteik alapján az alábbiak szerint oszthatók fel:

a) Hypokinesissel/akinesissel és rigorral járó mozgászavarok (akineticus rigid syndroma = ARS). Parkinson-kórban és olyan betegségekben észleljük, amelyek a Parkinson-kór tüneteivel járnak; ezeket Parkinson-syndromának nevezzük.

b) Hyperkineticus mozgászavarok: akarattól független túlmozgásokkal járó betegségek, melyekben a hyperkinesis hypotoniával társul (pl. chorea és ballismus), vagy hypotoniával nem jár (dystoniák, tic-betegségek, levodopa-dyskinesia stb.).

Akineticus rigid syndromák

Parkinson-kór

A primer idegrendszeri degeneratiók közé sorolt, tünettani, kórszövettani és biokémiai szempontból jól jellemezhető progresszív betegség. Etiológiája pontosan nem ismert. A Parkinson-kór betegségegység. El kell különíteni a Parkinson-syndromától, amely azonos a parkinsonizmussal. Ebben nem jelenik meg a Parkinson-kór minden kardinális tünete. Olyan betegségek idézik elő, amelyek a striatopallidaris rendszer működészavarát okozzák.

A betegség James Parkinson nevét viseli (An Essay on the Shaking Palsy, 1817). Régi magyar orvosi nyelven „reszketeg hűdés”-nek hívták. A tremor azonban nem obligát tünete a betegségnek. Magyar nyelven a betegséget 1690-ben jóval Parkinson előtt Pápai Páriz Ferenc írta le (Bereczki). A Parkinson-kór prevalenciája világszerte magas (100–200/100 000) a 65 év alatti lakosságban; évenként 8-10 új beteget ismernek fel 100 000 lakosra számolva. Magyarországon a betegség prevalenciája 123–150/100 000; a kezeletlenekkel együtt kb. 20 000 beteggel számolhatunk. Az Amerikai Egyesült Államokban kb. egymillió ember szenved Parkinson-kórban.

A betegség a 40–70. életévek között kezdődik, az esetek többségében 60 év körül lép fel. A 70 év feletti populációnak 1-2%-át érinti. Az elmúlt évtizedekben növekedett a Parkinson-kórban szenvedők száma. Ennek egyik oka az átlagos életkor emelkedése, a másik feltehetően az, hogy a terápiás lehetőségek javulása miatt a betegek tovább élnek.

2.31. táblázat - 61. táblázat. A basalis ganglionok leggyakoribb betegségei

Diagnózis

Kórtan

Kémiai változás

Klinikai tünetek

Kezelés

Parkinson-kór

A substantia nigra, a nigrostriatalis rendszer, a raphe magok, a nucl. basalis Meynert, a locus coeruleus és a vagus motoros magjának degenerációja

Csökken a dopamin, szerotonin és a norepinefrin mennyisége a striatumban

Progresszív neurol. betegség, 3-5%-ban egy első fokú rokon is beteg. Átl. betegségkezdet 58 év. Tünetek: rigor, akinesis, bradykinesis, főként nyugalmi tremor, fogaskeréktünet, tartási instabilitás

L-dopa (dekarboxilázgátlóval), antikolinerg szerek, trihexyphenidyl vagy benztropin

Huntington-chorea

A striatum, főként a caudatum, később a globus pallidus sejtjeinek pusztulása

A striatalis és corticalis kolinerg és GABA-erg neuronok degenerációja

Progresszív betegség dementiával; autoszom. domináns öröklődés, 40–50 éves korban kezdődik.

Tünetek: chorea, hypotonia, dementia

Nincs specifikus terápia. Dopamin-antagonisták, phenothiazinok és butyrophenonok a tüneti kezelésében hatásosak lehetnek

Ballismus

Egyik oldali nucl. subthalamicus károsodása gyakran vascularis laesio miatt

Az akaratlan mozgások legsúlyosabb formája, lassú javulásra hajlamos

Neurolepticumok (butyrophenonok)

Tardiv dyskinesia

A dopaminerg receptorok megváltozása dopaminnal és agonistáival szemben hypersensitivitast okoz

Iatrogén betegség tartós phenothiazin- vagy butyrophenonkezelés következtében. Akaratlan, általában múló, kóros mozgások főleg az arcon és a nyelven

A kiváltó szer megvonása


A Parkinson-kór kórszövettana és patomechanizmusa

A betegség jellegzetes kórszövettani lelete a substantia nigra (SN) beteg sejtjeiben képződött eosinophil cytoplasmazárványok,a Lewy-testek (Friedrich H. Lewy írta le, 1912-ben), és a SN pars compacta sejtjeinek pusztulása. Lewy-testek találhatók a locus coeruleus, a nucl. basalis Meynert, a raphe magok, a nucl. dorsalis n. vagi idegsejtjeiben, valamint a thalamusban és kisebb számban az agykéregben is. A Lewy-testek fibrillaris részét főként alfa-synuclein alkotja. Ennek alapján a Parkinson-kór az alfa-synucleinopathiákhoz sorolható konformációs betegség, a diffúz Lewy-test-betegséghez (DLB) és a multisystemás atrophiához (MSA) hasonlóan (l. 455. o.).

A Parkinson-kór biokémiai alapja a striatum dopaminhiánya vagy a dopaminerg ingerületátvitel zavara, amely a SN degeneratiója következtében alakul ki. Az első klinikai tünetek megjelenéséig a striatum elveszítheti dopamintartalmának 70%-át. A dopamin (DA) mellett csökken a noradrenalin mennyisége a locus coeruleus károsodása, és a szerotonin mennyisége is a raphe magok sérülése következtében. A gátló hatású DA hiányának következtében felborul a striatum biokémiai egyensúlya: az acetil-kolin relatív mennyisége a striatumban megnő. A nigrostriatalis pálya degeneratiója a sejtpusztulás következménye.

A Parkinson-kórban kialakuló mozgászavar magyarázatát l. a 84. oldalon. A mozgásszabályzó cortico-subcorticalis körben excitatoros kapcsolat csak a motoros kéreg és a putamen, valamint a thalamus és a cortex között áll fenn. A SN pars compactájának dopaminhiánya a D2-receptorokon keresztül (indirekt pálya) felfüggeszti a nucl. subthalamicus GABA által mediált gátlását, ezért a gátló hatású globus pallidus internus (GPi) működése fokozódik, amely GABA-erg gátlás alatt tartja a thalamust. Ugyanilyen hatású a D1-receptorok aktivitásának csökkenése: a direkt pályán keresztül a striatum a GPi-t nem tudja gátolni, ezért a thalamus a gátlás alól nem szabadul fel, tehát a mozgatókéreg aktiválása nem jöhet létre. A séma a rigor létrejöttét magyarázza, a tremorét azonban nem. A Parkinson kórban leggyakoribb nyugalmi tremor ritmusát feltehetően a thalamus azonos frekvenciával tüzelő sejtjei tartják fenn.

Öröklődés: sporadikus Parkinson-kórban a betegek 3–5%-ánál családi halmozódást észleltek, azonban az iker- és családkutatások, valamint a genetikai vizsgálatok a betegség örökölhetőségét nem támasztották alá. A ritkán előforduló familiáris Parkinson-kórban az alfa-synuclein génen találtak néhány esetben mutációt.

Toxikus tényezők: az 1970-es évek végén az USA-ban a kábítószer-élvezők között Parkinson-syndroma alakult ki, amit egy félszintetikus drog vivőanyaga, az MPTP idézett elő. Ez irányította a figyelmet a toxikus tényezőkre. Az MPTP szabadon átjut a vér-agy gáton, majd a monoaminooxidáz-B (MAO-B) enzim segítségével egyvegyértékű toxikus gyökké (MPP+) alakul át. Az MPP+ egyrészt direkt módon, másrészt a mitochondrialis komplex-I károsítása révén szelektíven pusztítja az SN melanintartalmú idegsejtjeit. A fenti folyamat analógiájára exo- és endotoxinokról tételezték fel, hogy belőlük, az MPTP-hez hasonlóan, enzimatikus átalakulással neurotoxicus anyagok képződhetnek.

A központi idegrendszer érzékeny az oxidatív folyamatokkal szemben, mert (1) a membránokat alkotó többszörösen telítetlen zsírsavak a lipidperoxidáció szubsztrátjai; (2) az idegszövet oxigénigénye magas; (3) bizonyos agyi régiók (pl. a SN) magas koncentrációban tartalmaznak szabad vasat; (4) a protektív enzimek, úm. a kataláz, a szuperoxid-dizmutáz (SOD) aktivitása és a glutation (védőfaktor) koncentrációja a basalis ganglionokban alacsony. A mitochondrialis komplex-I károsodása miatt ATP-hiány alakul ki, ami a glutationszintet csökkenti. Mindezek a tényezők szabadgyök-képződést indukálnak a Fenton-reakció révén: a hidrogén-peroxidból szabad vasion jelenlétében toxikus hidroxilgyök válik szabaddá (H2O2 + Fe++ = OH– + OH– + Fe+++). Parkinson-kórban a glutamát – az idegrendszerben mindenütt jelen lévő excitátoros aminosav – hatására az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptorokon keresztül Ca++-ionok áramlanak a sejtbe, amelyek a szabadgyök-képződést fokozzák. Ennek lehet a következménye a fent leírt lipidperoxidáció és membránkárosodás.

A Parkinson-kór tünetei

A Parkinson-kór vezető tünetei (1) a hypo- és/vagy akinesis, (2) a rigor és (3) a nyugalmi tremor. A betegség késői szakaszában tartási instabilitás alakul ki.

Hypo- és akinesis: Hypokinesisnek hívjuk a spontán és akaratlagos mozgások lassulását, a mozgásmennyiség csökkenését, a mozgás indításának, valamint megállításának nehézségét. Akinesis az akaratos mozgás szabályozásának megszűnése.

A mimikai és synergiás mozgások készlete fokozatosan szegényedik. Kényszerített mozgásnál antero-, latero-, pro- és retropulsio alakul ki (62. táblázat). A beszéd halk, monoton, dysarthriás jellegű, néha felgyorsul. Jellegzetes a görnyedt testtartás. A beteg mozdulatai lassúak (ezt hívjuk bradykinesisnek), csökken vagy kiesik a felső végtagok együttmozgása. Előrehaladott betegségben a karok a könyökben hajlított tartásban rögzülnek.

A járás apró léptű, csoszogó (marche á petit pas). Mind a járás indítása, mind a hirtelen megállás nehézséget jelent. Jellemző az elindulás és fordulás nehézsége, a „letapadás”, toporgás (start hesitation) és egy testhelyzetben rögzülés (freezing). A betegek éjszaka gyakran az ágyukban sem képesek segítség nélkül megfordulni, székből nehezen állnak fel. A felállás kísérlete során – kezük használata nélkül – többször visszaesnek.

A tervezett mozgás lassul, és zavart szenved a mozgásminták ismétlése, ill. váltása is (négyzet és háromszög váltakozó rajzolása, fekvő nyolcas másolása a ceruza felemelése nélkül). Ezek a tünetek a praemotoros és praefrontalis régió működészavarára utalnak. Parkinson-kórban az alternáló mozgás (l. kézhát-tenyér próba) és a „tapping” (ujjakkal egy objektum folyamatos érintgetése) lassú, ritmusát elveszti.

2.32. táblázat - 62. táblázat. Betegvizsgálat Parkinson-kórban

1.

Az izomtónus vizsgálata (l. 95. o.)

2.

A mobilitást a felállás, az elindulás, a járás, a járás közbeni irányváltoztatás, a lépéshossz, a járás ritmusa, a felső végtagok együttmozgása, az ágyban fordulás alapján ítéljük meg

3.

A tartási instabilitást a retro-, antero- és lateropulsio árulja el. Az egyenesen álló beteget vállának meglökésével helyzetéből kimozdítjuk, a kompenzáló tartást és kilépést figyeljük. A betegek gyors induláskor előreeshetnek, a járás indítása előtt „topogás” jelentkezik. A retropulsio nehezíti a székről felállást. Babinski-asynergia is megjelenhet, hátradőlésnél nincsen kompenzáló térdhajlítás

4.

Az alternáló mozgások zavara: az ujjérintés, a kezek supinatiója-pronatiója, ritmusos dobolás az ujjakkal a térden, mellkason vagy asztalon („Tegyen úgy, mintha zongorázna!”) lassul, a kézhát-tenyér próba (az ülő beteg kézháttal és lefelé fordított tenyérrel váltakozva ütögeti a combját) ritmusa megszűnik. A sarokkal a padlón dobolás és a páros lábbal szökdelés vagy lábemelgetés ülő helyzetben lassú, rendszerint aszimmetriás. A vizsgáló által megadott ritmus kopogás (pl. sincopa) követése súlyosan károsodik

5.

Tremor: nyugalmi helyzetben és tervezett mozgás közben vizsgáljuk. A tremor műszerekkel mérhető. A célkísérletek az intenciós jelleg elkülönítésére alkalmasak (l. cerebellum alatt). A nyugalmi tremor általában nem terjed ki a fejre, az essentialis tremor igen

6.

Arckifejezés: lehet mimikaszegénység, lárvaarc, „pókerarc”

7.

Beszéd és hanghordozás: a beszéd a betegség stádiumától függően lehet monoton, halk, vagy hadaró és gyors, dallama elvész, gyakori a szavak ismételgetése. A beteg spontán beszédét és az utánmondást vizsgáljuk

8.

Írás (spontán, saját név, egy mondat diktálás után): micrographia észlelehető, a folyamatos vonalvezetés megszűnik

9.

Rajzolás: pontrakó teszt (egy perc alatt hány pontot képes egy körön belül rajzolni jobb és bal kézzel). A motoros és vizuális koordináció vizsgálható még nyitott és behunyt szemmel végeztetett spirál vagy „végtelen” jel (fekvő nyolcas) Ez utóbbi tesztben úgy járunk el, hogy a vizsgáló a papirra rajzol egy kb 6-8 cm hosszú, 3 cm széles fekvő nyolcast, majd azt kéri a betegtől, hogy előbb nyitott szemmel többször menjen végig az ábra vonalán, majd ugyanazt a mozdulatot ismételje becsukott szemmel, ceruzával a kézben. Behunyt szemmel végzett rajzolás során a mozgásmintára emlékezés és a térérzék zavara miatt az ábra egyre kisebb lesz, a végtelen jel valamelyik irányba – rendszerint felfelé – eltolódik, a rajzolás hosszú ideig tart.


Rigor: A rigoros izomzat minden irányú mozgatásnál, annak sebességétől függetlenül egyformán ellenáll, a passzívan beállított végtag a megadott helyzetében rögzül (ólomcső-jelenség). Gyakran észlelhető fogaskeréktünet, főként a csukló és a kar hajlításakor, feszítésekor. Az izmok nem lazíthatók el, a beteg fekvő helyzetben előrehajtott feje lassan süllyed vissza a párnára. A mélyreflexek, ellentétben a spasticus tónusfokozódással, nem fokozottak, gyakran renyhék, pyramisjelek nem válthatók ki.

Tremor: A Parkinson-kór kardinális tünete a nyugalmi (antagonista) tremor, de a betegek 60%-ának posturalis tremora is kialakul. Mozgásintencióra fokozódó tremor csak ritkán észlelhető. A nyugalmi tremor az agonista és antagonista izmok ritmusos oszcilláló mozgása, frekvenciája 4–8 Hz körüli. Nyugalomban erősödik, az akaratlagos mozgások indítása vagy a mozgásra felkészülés, valamint annak elképzelése során csökken vagy megszűnik. Jellegzetessége a kézujjakban jelentkező pilulasodró vagy pénzszámoló mozgás. A betegség kezdetén a tremor általában aszimmetrikus, elsősorban a felső végtagon jelenik meg, ritkán generalizálódik, az aszimmetria a kórlefolyás során fennmarad.

A tremor patomechanizmusa jelenleg is kutatás tárgya. Parkinson-kórban a substantia nigra pars compacta (SNc) degeneratiója miatt fokozódik a GABA-erg gátlás a substantia nigra pars reticularisban (SNr), a globus pallidus internusban (Gpi) és a thalamus ventrolateralis (VL) magjaiban. Ebben a rendszerben a globus pallidus externus (Gpe) nucl. subthalamicusra kifejtett fiziológiás gátlása gyengül, ami fokozza a Gpi-SNr gátlást. A Gpi ritmikus (12-15 Hz) aktivitását a thalamus VL magcsoportja transzformálja 3-6 Hz-es kisülésekké, amelyet a motoros kéreg közvetít a végtaghoz. Parkinson-kóros betegeknél a thalamus ventralis intermedius magjából tremorfrekvenciával tüzelő sejtaktivitás vezethető el. A motoros thalamus (VLo és VLp) összeköttetései főként a GPi-ből származnak. A GPi ventralis segmentumában vizsgált sejtek 12,3%-a tremorfrekvenciával (4,2–5,2 Hz) tüzelt. Ebből valószínű, hogy a tremor „triggerzónája” nem csak a thalamus. A főként nyugalmi tremort motoros és kognitív aktiváció is megváltoztatja, ezért is valószínű, hogy az oszcilláló mozgást az agykéreg közvetíti. A pallidum szerepe a tremor fenntartásában modellkísérletek szerint is valószínű. Majmok MPTP- (metil-fenil-tetrahidropyridin) kezelése után a pallidumsejtek nagy részében oscilláló aktivitás jelent meg.

Egyéb tünetek

A tartási és beállítási reflexek előrehaladott Parkinson-kórban károsodnak. Erre utal a Babinski-synergia hiánya. A tartási instabilitás a betegség progressziójának egyik jele. A tartás és a kompenzáló mozgás zavarai miatt a betegek mozgólépcsőn és tömegközlekedési eszközön nem utaznak szívesen, mert hirtelen fékezéskor könnyen elesnek. Mivel nem váltódik ki a karok védekező tartása, gyakran szenvednek el fejsérülést.

Az írás, a rajzolás, a beszéd vizsgálatának módszere a 62. táblázatban található.

Autonóm tünetek: Parkinson-kórban gyakori a hypersalivatio. A faggyúmirigyek fokozott működése miatt az arc kenőcsös, fénylő. Gyakori panasz az obstipatio. A betegség előrehaladott stádiumában a betegek orthostaticus vérnyomásesésre hajlamosak, ami collapsushoz vezethet, vizelettartási nehézségek és nemritkán hőregulációs zavarok észlelhetők; ez utóbbi nagy melegben súlyos exsiccatiót hozhat létre.

Gondolkodás, egzekutív és pszichiátriai zavarok: A betegek premorbid személyisége jellegzetes. Sok köztük az introvertált, halk, precíz, skrupulózus személy, aki kerüli a konfliktusokat, alkoholt, izgatószereket nem fogyaszt, általában nem dohányzik, depresszióra hajlik. A subcorticalis dementiákhoz sorolható gondolkodászavar kialakulásának esélye Parkinson-kórban az azonos életkorú idősekhez viszonyítva közel hatszoros, a betegek 19%-át érinti. Főként az egzekutív teljesítmény romlik, ami a munkamemória gyengeségével társul, ezzel szemben a tanult ismeretanyag viszonylag megtartott. A mozgástervezés, -összehangolás és -végrehajtás nehézsége és az indítékok csökkenése a prefrontalis lebeny sérülésének tünetegyüttesére hasonlít. A figyelem tenacitasa csökken, az ítéletalkotás és a következtetés lassú. A vizuospaciális feladatok teljesítése és tanulása, a gondolkodási feladatok és az operatív tervezés, adatrendezés megoldása nehézkes. A Parkinson-kórban szenvedők a saját mentális hanyatlásukat általában nem élik meg, pedig a munkamemória a posturalis és autonóm zavarok súlyosságával arányosan romlik. Az egzekutív teljesítmények zavara – amely a betegség ötödik éve után alakul ki – nem az agykéreg közvetlen károsodásával, hanem a praefrontalis körök működészavarával magyarázható. Erre utalnak a PET-vizsgálatok, amelyek az épnek látszó szupplementer motoros mezőben, az insularis és praefrontalis dorsolateralis kéregben hypoperfusiót mutatnak ki. A Hoehn–Yahr III-IV. stádiumban (63. táblázat) lévő betegek insularis és dorsolateralis kérgének vérátáramlása az UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) pontértékekkel arányosan csökken. Gnosticus zavarok (aphasia, agnosia) úgy, mint Alzheimer-kórban, nem alakulnak ki.

2.33. táblázat - 63. táblázat. Hoehn–Yahr (HY) stádiumok

I.

Féloldali, enyhe fokú tremor és rigor

II.

Kétoldali és/vagy axiális tünetek (pl. a fordulás nehéz) tartási instabilitás nélkül

III.

Kezdődő tartási instabilitás. A betegek aktivitása korlátozott, de foglalkozástól függően még munkaképesek, mindennapi tevékenységükben önállóak

IV.

Kifejlődött kórkép súlyos, korlátozó tünetekkel. A betegek még önállóan járnak, de bizonyos tevékenységhez (pl. öltözködés, tisztálkodás) segítséget igényelnek Segítség nélkül ágyhoz vagy karosszékhez kötött állapot


Parkinson-kórban szenvedők kognitív zavarát magyarázza: (1) a motoros striatum dopaminhiánya a dorsalis mesostriatalis rendszer károsodása miatt. Emellett a SN zona compacta medialis részének sejtjei pusztulnak, ahonnan a nucl. caudatusba (asszociációs striatum) és a ventralis striatumba (limbicus striatum) futó ventralis mesostriatalis pályák erednek (102. ábra). A frontalis és temporalis asszociációs és limbicus régiókhoz futó dopaminerg mesolimbicus pálya mindig károsodik a ventralis tegmentalis areaval együtt, ugyanúgy, mint (2) a coerulo-corticalis noradrenerg rendszer, (3) a raphe szerotoninerg rendszere, (4) Parkinson-kór késői stádiumában a nucl. basalis Meynert-sejtjeinek 80%-a elpusztul, ami az agytörzsi és agykérgi kolinerg rendszer működészavarát okozza. Parkinson-kórban tehát nemcsak a dopaminerg, hanem más, monoaminerg rendszerek pusztulásával is összefüggésbe hozható a kognitív zavar. (5) Parkinson-betegség gyakran társul corticalis Lewy-testekkel, valamint Alzheimer-kórra jellemző elváltozásokkal.

102. ábra A substantia nigra pigmentált sejtjeinek normális sűrűsége (a) és a sejtek súlyos degeneratioja Parkinson-kóros beteg mesencephalonjában (b)

Ötven évnél fiatalabb Parkinson-syndromás betegeknél az egy éven belül progrediáló dementia felveti a diffúz Lewy-test-betegség gyanúját. Mivel a két kórkép átfedi egymást, elkülönítésük a klinikai tünetek alapján nehézséget jelent. Ötven év felett a Parkinson-syndroma és a dementia együttese frontotemporalis dementiára vagy Alzheimer-kórra utal.

Pszichiátriai tünetek: hallucinációk, zavartság, agitatio a Parkinson-betegek 1/3-ában lépnek fel. Főként idős betegeknél keletkeznek hallucinációk és delirium a gyógyszeres kezelés (levodopa, szedatívumok, antidepresszánsok) következményeként vagy spontán. A hallucinációk általában impulzivitással, inadekvát magatartással, agitatióval és alvászavarral társulnak. Az antiparkinson szerek közül leggyakrabban az antikolinerg hatású készítmények idéznek elő deliriumot. A bevezető tünet rendszerint a nyugtalanság, a nappali/éjszakai alvásciklus felbomlása. A betegek félelmetes álmokról panaszkodnak, paranoid téveseszmék, érzékcsalódások is előfordulnak, valamint affektív és magatartászavarok, úm. anxietas, pánikroham és agitatio.

Az affektív psychosyndromák, úm. szorongás és depresszió, a kognitív zavarokat megelőzhetik. Depresszió a betegség korai szakaszában, a kezelésre szoruló mozgászavar előtt is megjelenhet. A subcorticalis dementiát Parkinson kórban nehéz elkülöníteni a depressziótól. A Parkinson-betegek csaknem 40%-a szenved major depresszióban. Exogén depressziót okozhat a szociális izoláció. A betegség végső szakaszában a delirium, az önellátás zavara és a gyógyszerhatás kimerülése miatt válik szükségessé a betegek ápolóotthonokba helyezése.

A mellékhatások veszélye miatt csak atípusos neurolepticum adható, pl. clozapin, amely antipszichoticus hatása mellett a tremort is csökkenti.

Alvászavarok a betegek 75%-ában észlelhetők. Insomnia és az elalvás zavarai gyakoriak. Jellegzetesek az éjszakai felriadások, vocalisatiók és rémálmok, de zavart lehet az alvás amiatt is, mert a betegek az ágyban nehezen fordulnak és mozognak. A gyakori REM-fázisok és a „restless leg” (nyugtalan láb) syndroma a tünetegyütteshez tartozik. Az éjszakai alvás poligráfiás elemzése segítséget adhat a gyógyszeres kezelés beállításában. A nappali aluszékonyság és a gyors elalvások egyrészt a cirkadián ritmus felborulásának következményei, másrészt a gyógyszerekkel függnek össze.

Nyugtalan láb syndromában a betegek az alsó végtagok kellemetlen szenzációi, görcsök és paraesthesiák miatt a lábukat mozgatják, járnak, izmaikat megfeszítik. A mozgásgyakorlatok könnyebbséget hozhatnak. A nyugtalan láb 75%-ban az éjszakai alvás során az alsó végtagok periódusos mozgásával társul, ezt hívják nocturnalis myoclonusnak. A mozgások 20–40 s-onként jelentkeznek, a triflexiós válaszhoz hasonlítanak, az alvást zavarják. Dopaminhiányos állapottal függ össze, clozapin jó hatású lehet.

A Parkinson-kór klinikai formái és stádiumai

A klinikai tünetek alapján a betegség három altípusát különítjük el:

a) Akineticus rigid forma, amelyben kezdetben a rigor és a hypokinesis, később a tartási instabilitás uralja a tüneteket.

b) Tremordomináns forma.

c) Kevert vagy ekvivalens forma, amelyben a rigor, a hypokinesis és a nyugalmi tremor keveredik.

A betegség legtöbbször féloldalon kezdődik. Jellegzetes valamelyik felső végtag ügyetlensége és a gyors mozgás kivitelének nehézsége. A tremor is féloldalon kezdődik, vagy az egyik kézen kifejezettebb. A tünetek aszimmetriája megmarad a betegség egész lefolyása során. A szimmetrikus tünetek (rigor és mindkét oldalon egyenlő intenzitású tremor) elsősorban nem Parkinson-kórra, hanem Parkinson-syndromával járó betegségre utalnak. A mozgáskészség, valamint a kognitív szövődmények és a kórlefolyás időtartama szempontjából a tremordomináns forma jobb indulatú, mint az akineticus, annak ellenére, hogy a remegés a beteget zavarja, és gyógyszerrel nehezen csökkenthető.

A betegség 15–25 év alatt – gyógyszeres kezelés mellett is – akineticus végállapothoz vezet. A beteg állapotának megítélése szempontjából fontos, hogy betegsége ellenére képes-e önálló életvitelre és arra, hogy eredeti foglalkozása körében hasznos munkát végezzen. Az értékelőskálák a tünetek súlyossága mellett a fenti szempontokat is figyelembe veszik. A Hoehn–Yahr-féle stádiumbeosztás a legismertebb (63. táblázat).

A diagnózis felállítását és a Parkinson-syndromák elkülönítését a funkcionális képalkotó vizsgálatok segítik, amelyek a prae- és postsynapticus dopaminreceptorok megjelenítésére alkalmasak (F-DOPA PET, racloprid PET, béta-CIT SPECT, IDBZ SPECT).

2.34. táblázat - 64. táblázat. A Parkinson-kór gyógyszeres kezelése

A betegség stádiuma

Gyógyszerek

Korai (HY I.) stádium

(a tünetek még nem okoznak funkciózavart a mindennapi életben)

Dopaminagonisták (bromocriptin, pergolid vagy pramipexol és ropinirol) MAO-B-gátló (2x5 mg selegilin/die)

Amantadin (2x100 mg amantadin hydrochlorid vagy 3x100 mg amantadin sulphat)

Antikolinerg szer – tremordomináns formában

Korai (HY II.) stádium

(a tünetek már funkciózavart okoznak a mindennapi életben, szükséges lehet l-dopa-kezelés – egyéni mérlegelés alapján)

L-dopaalegalacsonyabbhatékonydózisban és mindig a fentiekkel kombinációban

Előrehaladott (HY III–IV.) stádium

(a mozgásteljesítmény ingadozik, a motoros fluktuáció a levodopa bevételétől függ)

L-dopa egyszeri adagjának több, kisebb dózisra osztása, tartós hatású levodopakészítmények

COMT-gátlók (entacapon max. 2400 mg/die)

Dopaminagonisták

Késői (HY IV–V.) stádium

(a mozgásteljesítmény ingadozása független a l-dopa bevételétől – dyskinesiák zavarják a hasznos mozgást)

Standard, szolúbulis és tartós hatású l-dopa-készítmény (750-1000 mg), és amantadin

és/vagy COMT-gátlók (entacapon max. 2400 mg/die),

és dopaminagonisták,

apomorphin,

műtét mérlegelése

Akineticus krízisben

Amantadin infúzió

Levodopa ps zi ch óz isban

Atípusos neurolepticumok (clozapin, szubsztituált benzamid), a levodopa és más antiparkinson szer csökkentése


A Parkinson-kór gyógyszeres kezelése

Levodopa

Hornykiewicz az 1960-as évek elején mutatta ki a striatum dopaminhiányát a betegségben, a levodopát (l-dopa) először Birkmayer alkalmazta 1967-ben. Nagy adagokkal (4–8 g) a Parkinson-betegek állapotának jelentős javulását érték el. Az l-dopa a központi idegrendszerben dekarboxilálás után alakul át hatékony dopaminná. A periférián a májban, a bélben, a vesében lévő dopa-dekarboxiláz enzim, amely az agyban nem található, a szájon keresztül adott levodopát dopaminná alakítja, amely nem jut át a vér-agy gáton. A terápiás hatás eléréséhez ezért volt szükség a levodopa nagy adagjaira. A periférián ható dekarboxilázgátló benserazid vagy carbidopa gátolja a dopaminképződést az idegrendszeren kívül, ezzel az idegrendszeren belüli hatást növeli, és megszünteti vagy csökkenti a perifériás mellékhatásokat (hányinger, gyomorégés stb.).

A levodopakezelés bevezetése óta a Parkinson-kórban szenvedők átlagos túlélési ideje 10 évről 15–20 évre nőtt. A levodopakezelés megkezdésének időpontja individuális, a betegség Hoehn–Yahr szerinti stádiuma (a tünetek súlyossága), az életkor és a betegség klinikai altípusa határozza meg (64. táblázat). Az adagolás egyik legfontosabb elve, hogy a legalacsonyabb hatékony dózist kell beállítani a betegség korai stádiumában akkor, ha a beteg a mindennapi életében nem tudja tenni, amit tennie kell, vagy amit tenni szeretne. A kezelés célja a munkaképesség és az önálló életvitel megőrzése, ezért pl. megfontolandó, hogy a tünetek a domináns, vagy szubdomináns kézen jelentkeztek-e.

A dyskinesiák, a motoros fluktuáció és a pszichiátriai tünetek a levodopaterápia következményei lehetnek. Különbséget kell tenni a betegség progressziója miatt kialakuló tünetek, valamint a levodopakezelés szövődményének tekinthető tünetek között. A betegség progressziójának tünetei a tartási instabilitás, a freezinggel járó járászavar, a beszédzavar, a subcorticalis dementiának megfelelő kognitív tünetegyüttes és az autonóm zavarok (orthostaticus hypotonia, incontinentia). A levodopa nem változtatja meg a betegség progresszióját.

Motoros fluktuáció 5-6 évi levodopakezelést követően alakul ki, gyakrabban jelentkezik a fiatal, akineticus rigoros betegeknél. A mozgásteljesítmény ingadozását a betegség progressziója, a dopaminreceptorok érzékenységének csökkenése, ill. a D1- és D2-receptorok közötti egyensúly megbomlása okozza. A postsynapticus dopaminreceptorok denervatiós túlérzékenysége a kórlefolyás során csökken. A motoros fluktuációnak két alaptípusa van:

a) „End of dose” akinesia („wearing off” jelenség, gyógyszerhatás-rövidülés). A „wearing off” lényege, hogy a levodopa kiürülése után hypokineticus állapot alakul ki.

b) „On-off” jelenség a mobilis „on” és a hypokineticus „off” fázisok váltakozása. Az „on” fázisban hyperkinesisek figyelhetők meg. Az „on-off” jelenség felléphet a gyógyszerbevétel után vagy a kiürülés alatt, de lehet a gyógyszerbevételtől független.

Gyógyszervizsgálatok során felmerült, hogy a betegség kezdeti szakaszában beállított levodopakezelés felgyorsítja az substancia nigra sejtjeinek pusztulását. A gyógyszer toxicus hatása ellen szól, hogy a levodopa sem egészséges egyéneknél, sem a tévesen Parkinson-betegként kezelt, essentialis tremorban szenvedő betegeknél nem okozott Parkinson-syndromát. A motoros fluktuációt elsősorban a betegség tartama és a progresszió üteme határozzák meg, és nem a levodopakezelés időtartama, bár lehetséges, hogy a gyógyszer dózisa befolyásolja. A fent leírt – a gyógyszerhatás csökkenésével magyarázható – tünetek kialakulása azzal késleltethető, ha a beteg az első két stádiumban a gyógyszert a szükséges minimális dózisban kapja. A levodopa plazmaszintjével összefüggő mozgásteljesítmény-ingadozás mérséklésére fejlesztették ki a tartós plazmaszintet biztosító (controlled release = CR) készítményeket. Az oldható levodopa tartalmú tabletta előnye, hogy gyorsabban kerül a felszívódás helyére, gyorsabban hat, de felszívódása nem különbözik a standard készítményétől.

COMT-gátlók (entacapone, tolcapone)

A levodopakezelés a COMT (katechol-o-metil-transzferáz) enzim gátlásával tehető hatékonyabbá. A COMT enzim a vékonybélben a levodopa egy részét 3-O-metildopává alakítja, másik része a perifériás dekarboxiláz hatására alakul át dopaminná. Ennek következtében csak kevés l-dopa jut be a központi idegrendszerbe, ugyanis a túlzott mértékű 3-O-metildopa képződés kompetitív antagonizmussal csökkenti a levodopa felszívódását, tehát a hatékonyságát. Az entacapone gátolja a COMT-enzimet, ennek következtében csökken a levodopa bomlása 3-O-metildopává. Ennek eredményeként a levodopa plazmakoncentrációja hosszabb ideig marad a hatásos szinten, és megnő az agyban a levodopa mennyísége. A COMT-gátlók együttadásával kb 30%-kal csökkenthető a levodopa napi adagja. A COMT-gátlók csökkentik a kezelés mellékhatásaként jelentkező túlmozgásokat, meghosszabbodik a jó mozgással jellemezhető („on”) időtartam. A COMT-gátlók mellékhatásként dyskinesiát, hasmenést és májkárosodást okozhatnak.

MAO-gátlók

A MAO-B a dopamin lebontásában vesz részt, a MAO-A pedig a szerotonin (5HT) és a noradrenalin (NA) lebontásáért felelős. A MAO-B főként az astrocytákban, a MAO-A pedig a dopaminerg neuronokban található.

A selegilin (l-deprenil, Jumex) alacsony dózisban szelektív MAO-B-gátló, a dopamin oxidációjának gátlása révén csökkenti a toxikus szabadgyök-képződést, valamint fokozza a védő enzimek (szuperoxid-dizmutáz, kataláz) aktivitását (az l-deprenilt 1961-ben KnollJózsef szintetizálta Budapesten). A betegség kezdetétől tartósan selegilinnel kezelt betegek később szorultak levodopakezelésre, mint a kontrollcsoport betegei. A selegilint javasolják első szerként. A betegség késői szakaszában a Jumex második szerként csökkenti a levodopaigényt és a motoros fluktuációt, megnyújtja az „on” időt. Monoterápiában tüneti hatása csekély, a betegség progresszióját nem állítja meg. A selegilin egyik metabolitja, a desmetilselegilin kis dózisban in vitro neurotrofikus hatású, feltételezik, hogy védi a substantia nigra sejtjeit az oxidatív stressztől. Ez a hatás a MAO-B gátlástól független, az antioxidáns és antiapoptoticus molekulák (glutation, szuperoxid dizmutáz) aktiválásával jön létre.

Az antioxidáns szerek (tokoferol – E-vitamin, C-vitamin, béta-karotin és a lazaroidok) nem hatnak a Parkinson-kór tüneteire. Néhány éve bizonyították a bromocriptin antioxidáns hatását.

Dopaminagonisták

A dopaminagonisták a motoros striatum D1 és D2 postsynapticus dopaminreceptorain fejtik ki hatásukat. Anyarozskivonatot már a múlt század 80-as éveiben adtak Parkinson-kórban szenvedő betegeknek (Charcot). A dopaminagonistákat ergotaminszármazékokra (bromocriptin, Parlodel) és nem ergotaminszármazékokra (pramipexol, ropinirol) osztjuk fel. A bromocriptint a Parkinson-kór gyógyítására 1974-ben vezették be. Az ergotaminszármazékok elsősorban D2-receptor-agonisták, klinikai hatásuk hasonló. Hasonlóak a mellékhatásaik is, mindegyik szer ergotismust okozhat. A pramipexol dózistól függő neurotrophicus hatását bizonyították szövettenyészetben. A pergolid csökkenti a substantia nigra öregedéssel járó sejtpusztulását.

A levodopakezeléshez viszonyítva a dyskinesia, a wearing off és az „on-off” jelenség a dopaminagonisták mellett ritkább, a korai stádiumban csökkentik a levodopaigényt, a mozgásteljesítmény ingadozását és a túlmozgásokat a késői stádiumban is mérséklik. A dopaminagonisták a betegség korai szakaszában monoterápiában adhatók, a késői szakaszban levodopával kombinációban javasolják.

A ropinirol beállítása első szerként azzal az előnnyel jár, hogy a betegek később szorulnak levodopaszubsztitúcióra.

Az amantadin – antivirális szerként ismert gyógyszer – antiparkinsonos hatását véletlenül ismerték fel. Az amantadin indirekt dopaminagonista, fokozza a dopamin endogén felszabadulását, glutamát-, ill. NMDA-receptor-antagonista, fékezi a Ca++ sejtbe áramlását, feltehetően neuroprotectiv hatása is van. A betegség kezdetétől amantadinnal kezelt betegek életkilátása az egészséges idős emberekéhez hasonló. Az amantadin csökkenti a motoros fluktuációt és a dyskinesiákat, tehát hatásos az „on-off” kezelésében. Az egyetlen, intravénás infúzióban is adható antiparkinson szer. Akineticus krízis, neurolepticus malignus syndroma, malignus levodopa megvonási syndroma kezelésében életmentő lehet.

Az apomorphin súlyos motoros fluktuációk kezelésére alkalmas gyors hatású dopaminagonista. Kémiai szerkezete a dopaminra hasonlít. Súlyos hypokinesis esetén a betegek subcutan adagolják saját maguknak, ill subcutan adagolásra alkalmas infúziós pumpa segítségével. Előnye, hogy néhány perc alatt felszívódik, az „off” periódusokban gyorsan hat, hátránya, hogy hatása néhány óra alatt lezajlik, aluszékonyságot és figyelemzavart okoz. A szűk terápiás tartomány, a cardialis szövődmények és vérnyomáscsökkenés miatt az intravénás kezelés nem terjedt el. Néhány közleményben súlyos állapotban lévő betegeknek folyamatos cseppinfúzióban adtak iv.-ás apomorphint 9mg/h adagban, 24 óra alatt 30 mg összdózisban.

Antikolinerg szerek

Az antikolinerg szerek (biperiden, procyclidin) fékezik a striatumban a – dopaminhiány következtében hiperaktív – kolinerg interneuronok működését. Elsősorban a nyugalmi tremort csökkentik; kedvezőtlen mellékhatásuk, hogy a gondolkodás teljesítményének csökkenését vagy zavartságot okoznak. Antikolinerg szerek elsősorban 65 évnél fiatalabb, nem demens, tremordomináns formában szenvedő betegnek adhatók. Javasolják dystoniákban és a gyógyszerindukált Parkinson-syndromában is. A levodopakezelés bevezetése óta, részben mellékhatásaik miatt, jelentőségük csökkent.

A depresszió kezelése Parkinson-kórban

A Parkinson-kórhoz csatlakozó depresszióban mind a szerotoninerg, mind a noradrenerg rendszer működészavarát kimutatták, ezért mindkettőre ható antidepresszáns adható (dibenzepin és clomipramin). Az SSRI és reverzíbilis MAO-A-gátló (moclobemid) szerek egyaránt hatékonyak.

A Parkinson-kór műtéti kezelése

Csaknem százéves tapasztalat, hogy a corticospinalis pálya különböző magasságokban történő megszakítása a Parkinson-kór tüneteit csökkenti. A múlt század negyvenes éveiben néhány esetben az ansa lenticularisban és a globus pallidusban ejtett laesiókkal sikerült a tremort jelentősen mérsékelni. Az elektrokoagulációval végzett pallidotomiának a közeli globus pallidus, a capsula interna és a látósugárzás sértése miatt voltak szövődményei: kétoldali laesiók után dysarthriát, dysphagiát és gondolkodászavart észleltek. A motoros thalamusra az irányította a figyelmet, hogy egy Parkinson-kórban szenvedő betegnél az a. chorioidea anterior véletlen lekötése után a beteg tremora – a thalamusinfarctus kialakulása miatt – csökkent. Megjegyezzük, hogy az a. chorioidea anterior végágai rendesen a capsula interna ellátásában vesznek részt, a thalamusból csak a CGL-t látják el.

Gyógyszerre már nem reagáló Parkinson-kór sebészi kezelésének több módszere ismert.

a) Néhány évtizede a pallidotomia terjedt el a dyskinesia megszüntetésére. A módszer lényege a globus pallidus internus coagulatiója. A posteromedialis pallidotomiát az anteromedialis célzáshoz viszonyítva sikeresebb eljárásnak tartották. A célzás biztonságát növelte a specifikus egységtevékenység elvezetése mikroelektródákkal, műtét közben. A pallidotomia jelentősen csökkenti a contralateralis oldalon jelentkező dyskinesiákat, ezért a gyógyszer mennyisége csökkenthető. A pallidotomia szövődményeit l. fent. A pallidumlaesio, ha a kívánt eredményt nem hozza meg, ronthatja a további gyógyszeres kezelés hatásosságát.

Az ablatív megoldások (thalamotomia, pallidotomia) az elmúlt években háttérbe szorultak a mély agyi stimuláció mögött. Az elektródimplantációk szokásos célpontja az nucl. subthalamicus (NST) és a globus pallidus. Az eljárás nem demens Parkinson-betegeknél végezhető, neurológus javaslatára, ha a betegség tünetei gyógyszeres kezeléssel már nem javíthatók.

b) A tremor kezelésére leggyakrabban a ventralis intermedialis thalamusmagba (VIM) és a NST-ba ültetnek mélyelektródokat, amelyeket a mellkas bőre alá rögzített pacemakerrel kötnek össze. A stimuláció a betegség minden tünetét javítja, és mindkét oldalon alkalmazható. A magas frekvenciájú ingerlés hatására a rigor és a dyskinesiák is enyhültek. A permanens ingerléssel csökkenthető a gyógyszeradag, ezáltal csökken a dyskinesia. A globus pallidus ingerlése megszüntetheti az egyéb tünetek miatt szükséges magasabb gyógyszeradag hyperkineticus mellékhatásait.

Az implantáció hátrányai a célzási szövődmények, a készülék, az elektródok, a csatlakozások meghibásodása, a bőrelhalás és az infekció az agyhártyákon keresztül. A berendezés drága. Megjegyezzük, hogy a mélyelektródás ingerlés hatásmechanizmusa tisztázatlan. A stimuláció nem rontja a későbbi gyógyszeres kezelés esélyeit.

Az elmúlt tíz évben a figyelem a pedunculopontin magra irányult. Parkinson-betegek tractográfiás vizsgálata, akiknél a járászavar súlyos volt, és a gyakori freesing miatt önállóan közlekedni nem tudtak, igazolta, hogy a pedunculopontin maghoz húzódó corticopontin-cerebellaris rostok száma jelentősen csökkent. A mag kapcsolatai a striatummal és a gerincvelővel korábban is ismertek voltak. Állatkísérletekben a mag kiirtása súlyos rigort okozott. Idősebb Parkinson-betegeknél az ingerlő elektródokat először 2005-ben implantálták a nucl. pedunculopontin területére, az ingerlés a járászavart és a rigort jelentősen csökkentette.

c) Az embrionális substantia nigra szövet striatumba (putamenbe vagy a caudatumba) ültetésének célja az volt, hogy enyhítsék a sejtpusztulás következtében beállt dopaminhiányt. Korábban a ganglion cervicale superiusból vett és mellékvesevelő chromaffin sejtjeinek autotranszplantációjával kísérleteztek. Az implantációt követően néhány esetben csak átmenetileg javultak a mozgásteljesítmények az „off” periódusban, és csökkent az „on” periódusban a hyperkinesisek intenzitása. A PET-vizsgálat fluoro-dopa-felvételt mutatott ki a striatumban, az implantált sejtek feltehetően reinnerválták a striatumot. Egyelőre tisztázatlan a transzplantátum optimális helye, a beültetés módja és a transzplantációra alkalmas szövet is. A humán szövetek transzplantációjával kapcsolatos etikai kérdések miatt dopamintermelő sejtvonalak kialakítását szorgalmazzák. A beavatkozás igen költséges, csak specializált intézetekben végezhető. A mély agyi stimuláció sikere miatt a szöveti transzplantáció jelenleg háttérbe szorult.

Mozgás- és szocioterápia

A Parkinson-kór számos tünetére (letapadás, fordulási nehézségek, tartási instabilitás, beszédzavar) a DOPA substitutiós gyógyszeres kezelés alig hat. Gyógytornásztól a betegek olyan műfogásokat tanulnak meg, amelyek mozgáskészségüket javítják. A kezelés fontos része az írás- és beszédgyakorlat. A szocioterápiát szükségessé teszi a betegek izolációja, életterük beszűkülése. Sok beteg nincs tisztában a betegség természetével, nem tudja, hogy meddig dolgozhat, milyen terhelést vállalhat.

Parkinson-syndromák

A Parkinson-kór tüneteihez nagymértékben hasonló tónus-, tartás- és mozgászavar más degeneratív és vascularis idegrendszeri betegségekben is észlelhető, amely a subcorticalis mozgásszabályozó nigro-striato-pallidaris rendszer károsodása vagy gyógyszer hatására alakul ki. Ezekre a tünetegyüttesekre a parkinsonizmus vagy a Parkinson-syndroma megjelölést alkalmazzuk. Az akineticus rigid syndromák 10–15%-át alkotja. Hypo- vagy akinesist okozhat pl. a basalis ganglionok kilépő zónájának sérülése (a globus pallidus medialis része és a substantia nigra pars reticularisa) progresszív supranuclearis bénulásban, Alzheimer-kórban, hydrocephalusban, subcorticalis lacunaris encephalopathiában, Wilson-kórban, striatonigralis degeneratióban stb (65. táblázat).

2.35. táblázat - 65. táblázat. Parkinson-syndromák

Multisystemás atrophia

- Striatonigralis degeneráció

- Shy–Drager-syndroma

- Olivo-ponto-cerebellaris atrophia (OPCA)

Parkinson-syndromval járó dementiák

- Alzheimer-kór

- Diffúz Lewy-test-betegség

- Corticobasalis degeneráció

- Motoneuronbetegséggel járó Parkinson-syndroma

- Progresszív supranuclearis bénulás

Másodlagos (ismert eredetű) Parkinson-syndroma

- Gyógyszeres

- Hydrocephalus miatti

- Encephalitises

- Traumás

- Toxikus (pl. MPTP)

- Vascularis


Multisystemás atrophia (MSA)

Parkinson-syndromában meghaltak mintegy 10–15%-ában megtalálható. Specifikus neuropatológiai elváltozással jellemezhető neurodegeneratív betegség, amely három, korábban leírt, klinikai és neuropatológiai syndromát: (1) a striatonigralis degeneratiót (SND), (2) az olivo-ponto-cerebellaris atrophiát (OPCA) és (3) a Shy–Drager-syndromát foglalja magában. Ezekről kiderült, hogy azonos nozológiai egységhez tartoznak, azaz egy betegség klinikopatológiai fenotípusainak tarthatók. Az SND vezető tünete a parkinsonizmus, az OPCA súlyos cerebellaris tünetekkel jár, Shy–Drager-syndromában az autonóm zavarok dominálnak.

Dejerine és Thomas 1900-ban írták le két beteg olivo-ponto-cerebellaris atrophiáját (OPCA). Shy és Drager 1960-ban ismertettek egy parkinsonizmussal, orthostaticus hypotoniával és más autonóm zavarral járó syndromát, amelyben a gerincvelő intermediolateralis sejtoszlopának degeneratióját észlelték a caudatum, a substantia nigra, a kisagyi Purkinje-sejtek, az oliva inferior sejtjeinek pusztulása mellett. Van der Eecken 1964-ben írta le a striato-pallido-nigralis degeneratiót. Graham és Oppenheimer gyanították, hogy a három klinikai syndromát egy betegség okozza, ezért javasolták a multisystemás atrophia elnevezés használatát. Az „egy betegség” teóriát a betegségre jellemző oligodendrogliadegeneratio (oligodendroglia cytoplasma inclusio 20 évvel későbbi felfedezése) bizonyította. Az MSA-ban szenvedők agyában 20–30 nm átmérőjű ubikvitin, tubulin és részben tau pozitív oligodendroglia cytoplasmazárványok (leírójuk után: Papp–Lantos-testek, 1989) találhatók, amelyek a syndromák közös kórszármazását igazolták (103. ábra). A zárványok hisztokémiája alapján az MSA a synucleinopathiákhoz sorolható (l. 456 o.). A striatumban és a substantia nigrában a sejtszám csökken, de a Parkinson-kórra jellemző Lewy-testek nincsenek. A neuronvesztés és a gliosis legsúlyosabb az alábbi szerkezetekben: striatum, substantia nigra, locus coeruleus, oliva inferior, pontin magok, kisagy, az intermediolateralis sejtoszlop a thoracalis és az Onuf-mag a sacralis gerincvelőben. Az autonóm tüneteket az intermediolateralis sejtoszlop pusztulása okozza. A zárványok a motoros és az autonóm működésű szerkezetekben helyezkednek el, a primer sensoros, az asszociációs és a limbicus struktúrák megkíméltek.

103. ábra. A híd basisában a cortispinalis rostok területén synuclein immunhisztokémiai módszerrel láthatóvá tett oligodendroglia-zárványok (Papp–Lantos-testek) MSA-ban meghalt beteg anyagából

A betegség sporadikusan fordul elő, genetikai háttere tisztázatlan. A 30–70. életévek között kezdődik, átlagosan 5-6 évig tart. A betegségben az alábbi három syndroma kombinációját találjuk:

a) Parkinson-syndroma MSA-s betegek 80%-ában észlelhető, amelynek patológiai alapja a striatonigralis degeneratio. A Parkinson-kórtól eltérően nemcsak a substantia nigra zona compactája pusztul, hanem a putamen is. Az aszimmetrikus hypokinesis, rigiditas, nyugalmi és posturalis tremor miatt az MSA-t nehéz elkülöníteni a Parkinson-kórtól és a progresszív supranuclearis bénulástól (PSP).

b) Cerebellaris syndroma a betegek 20%-ában található. Patológiai alapja az olivo-ponto-cerebellaris atrophia. Tünetei: intenciós tremor, nystagmus, járási és végtagataxia.

c) Autonóm zavarok: impotentia, ürítési zavarok, atoniás hólyag, orthostaticus hypotensio, légzési arrhythmia, anhydrosis, a gerincvelő lateralis szarv praeganglionaris autonóm idegsejtjeinek pusztulása miatt alakulnak ki. A szerzők nevét viselő Shy–Drager-syndroma elnevezést a sympathicus beidegzés zavarával járó multisystemás degeneratiók megjelölésére használták. Ezeknél a betegeknél azonban a betegség minden más klinikai és patológiai tünetét megtalálták.

MSA-ban szenvedőknél a fenti három tünetegyüttesén kívül gyakran a corticalis motoros rendszer károsodása is kialakul. Egyéb tünetek: dysarthria, dysphonia, stridor, antecollis, myoclonus, vertikális tekintésgyengeség. Az MSA-t a Parkinson-kórtól elkülöníti, hogy az l-dopa a tünetekre nem hat, valamint hogy a T2 súlyozott MR-képen a putamen jelszegény.

Progresszív supranuclearis bénulás (PSP)

Az idegsejtek ezüstözhető neurofibrillaris elváltozásai miatt subcorticalis argyrophil encephalopathiának is nevezik a betegséget, leírói után Steele–Richardson–Olszewski-syndroma. A betegség általában a 6-7. életévtizedben kezdődik, progresszív lefolyású, és 5–10 éven belül halálhoz vezet. Parkinson-syndroma alakul ki, rigor, járási apraxia és a hypokinesis. Elsősorban axiális tünetek észlelhetők, úm. a tartási reflexek zavara, gyakori elesések. Nyugalmi tremor nincs, a dysarthia rövid idő alatt súlyosbodik, ehhez nyelészavar is társul. Jellegzetes a vertikális tekintés zavara, amely néha vezető tünet (l. 92. ábra). Akaratlagosan a betegek lefelé nem tekintenek, de a fej passzív hátrahajlításakor a bulbusok kitérnek. Előrehaladott betegségben horizontális tekintészavar is kialkul. (Parkinson-kórban gyakrabban a felfelé tekintés korlátozott). Szemnyitási apraxia észlelhető, a betegek a szemhéjemelők centrális beidegzésének kiesése miatt a spontán becsukódó szemüket nem, vagy csak nagy erőfeszítéssel tudják kinyitni. A betegség dementiával jár (l. … o.). Férfiakban gyakoribb, mint nőkben. Ha az alábbi tünetek közül három vagy ennél több van jelen, valószínű, két tünet esetén pedig lehetséges a PSP diagnózisa. Ezek: a betegség kezdetén kialakuló tartási instabilitás esésekkel, bradykinesis, nyelészavar és dysarthria, „frontalis” tünetek (bradyphrenia, apátia, perseveratio, fogóreflex) és kifejezett axiális dystonia (a nyak és a törzs hyperextendált). A PSP ellen szólnak a kisagyi tünetek, neuropathia, autonóm zavarok (incontinentia, orthostaticus hypotonia), érzészavarok, féloldali végtagataxia, „idegen kéz” syndroma.

A PSP-hez csatlakozó Parkinson-syndromák levodopakezelésre rosszul vagy egyáltalán nem reagálnak.

Corticobasalis degeneráció (CBD)

Ritka, progresszív degeneratív betegség, rendszerint a 6-7. életévtizedben kezdődik. A basalis ganglionok és az agykéreg, gyakran a domináns parietalis régió, működészavarára utaló tünetek alakulnak ki. A betegség kezdetén féloldali akinesis és rigor észlelhető; a kézen és karon komplex dystoniás, akarattal befolyásolhatatlan kényszermozgások lépnek fel, azonban járás- és egyensúlyzavar nincs. Ez elkülöníti az MSA-tól és a PSP-től. A Parkinson-kórtól elkülöníti az, hogy a tünetek nem reagálnak levodopakezelésre. Előrehaladott betegségben gyakori a szemmozgászavar, a vertikális tekintészavar is kialakulhat. A kórlefolyás során ideomotoros vagy tagkineticus apraxia, chorea, myoclonus, tartási zavar, akciós tremor, corticalis érzészavar, astereognosis, diszkriminációs zavar, aphasia, centralis paresis és pseudobulbaris tünetek alakulhatnak ki. Jellegzetes az „idegen kéz” syndroma. Pszichés tünetei közül gyakori a magatartászavar, a kivitelezés és felidézés károsodása. A betegség 5–10 éven belül halálhoz vezet.

A betegség diagnózisának feltételei: krónikus, progresszív kórlefolyás és a tünetek aszimmetriája a betegség kezdetén. Ezen kívül jellegzetes az alábbi három tünet: (1) levodopára nem reagáló akineticus-rigid tünetegyüttes, (2) végtagdystonia és (3) nyugalmi, mozgásra fokozódó myoclonusszerű és choreiform hyperkinesisek. A diagnózist megerősítik a corticalis dysfunctio jelei: apraxia, érzészavar, „idegen kéz” syndroma. A betegség a korai stádiumban elkülönítendő Parkinson-kórtól, PSP-tól és az MSA-tól. Az MR- és a CT-, valamint a glucose PET-vizsgálatok aszimmetriás kérgi atrophiát és anyagcserezavart mutatnak ki, főként a parietalis régióban (l. 92. ábra).

Diffúz (corticalis) Lewy-test-betegség (DLB)

Részeletesen a dementia fejezetben tárgyaltuk, mert a kognitív zavar a betegség vezető tünete. Parkinson-syndroma a betegek 90%-ában jelenhet meg, úm. tremor, bradykinesis, mimikaszegénység, az alternáló mozgások zavara. A Parkinson-kór összes kardinális tünete csak elvétve található a betegségben. A kórképre jellemző pszichiátriai tünetek a tájékozatlanság, vizuális és akusztikus érzékcsalódások, vonatkoztatásos – paranoid – téveseszmék. A diagnózist támogatja, hogy a DLB-ben szenvedők l-dopa-kezelése a Parkinson-syndromát nem enyhíti, de érzékcsalódásokat provokálhat.

Vascularis parkinsonizmus

A striatumot és az agytörzset érintő vascularis betegségek (lacunaris encephalopathiák, Binswanger-betegség) okozzák az összes akineticus rigid syndroma 7,5%-át.

Vascularis Parkinson-syndromában (VP) a járászavar a vezető tünet, ezért kapták ezek az állapotok a lower body parkinsonism (LBP) elnevezést. A betegek széles alapon, ügyetlenül járnak, karjukat messze eltartják maguktól. Gyakran hátrafelé dőlnek, a tartási instabilitás, forduláskor a letapadás, toporgás gyakran észlelhető. A striatum infarctusok ritkán okoznak LBP-t. Legtöbb esetben a tünetek összekötése parkinsonizmussal hibás, mert a járás zavara inkább az ataxiának, tagkineticus vagy ideatoros apraxiának felel meg, amely mögött leggyakrabban a prefrontalis és dorsomedialis fehérállomány károsodása keresendő (l. járászavarok). A VP-ban az arc és a felső végtagok tünetmentesek. Az arckifejezés és a gesztikulációs mozgások élénkebbek, mint Pakinson-betegségben. Az alternáló, ritmusos mozgások kézzel jól kivihetők, fáradás, elakadás nincs. A nyugalmi tremor ritka. Ha a mozgászavaron kívül liberatiós jelek, dysartrhia, dysphagia, a centrális motoneuron laesio tünetei észlelhetők, ezek nem felelnek meg parkinsonizmusnak. A lacunaris elváltozások mindkét féltekében megtalálhatók. A motoros kör a thalamocorticalis szakaszon (kétoldali felső határzóna lágyulások), a putamenben vagy a mesostriatalis pálya mély fehérállományi szakaszán sérül. A Parkinson kórban alkalmazott substitutios kezelés általában hatástalan.

A vascularis parkinsonizmus legfontosabb jellegzetességének korábban azt tartották, hogy a substantia nigra sejtjei nem károsodnak, ezért hívták supra- vagy extranigralis Parkinson-syndromának. Megjegyezzük, hogy agyi vascularis betegség és Parkinson-kór előfordulhat együttesen is, különösen 60 év felett.

Gyógyszerrel indukált parkinsonizmus

Néhány évtizede a rauwolfia alkaloidák szedése után figyeltek meg Parkinson-syndromát. Rauwolfia hatására a praesynapticus dopaminraktárak ürülnek ki. Jelenleg neurolepticumok (butirophenonok és phenothiazinok) és antipsychoticumok mellékhatásaként találkozunk Parkinson-syndromával. Ezek a gyógyszerek a striatum postsynapticus D2-receptorait blokkolják mind a mesostriatalis, mind a mesolimbicus és a hypothalamicus dopaminrendszerben. Minden, a postsynapticus dopaminreceptorok gátlását előidéző és a dopaminszintézist, -tárolást, -felszabadulást gátló szer Parkinson-syndromát okozhat. Feltehető genetikai fogékonyság is, melynek következtében a fenti szerek a betegségre hajlamos egyénekben könnyebben idézik elő a dopaminreceptorok blokkolását. A neurolepticumokon kívül számos szer okoz dopaminblokádot, így a gastrointestinalis panaszok enyhítésére szolgáló cimetidin, cinnarizin és flunarizin is. Parkinson-syndroma alakulhat ki tiaprid túladagolása következtében is.

Neurolepticumok által okozott Parkinson-syndroma

A neurolepticus Parkinson-syndroma akathiziával (motoros nyugtalanság) és tardiv dyskinesiával szövődhet, súlyossága a neurolepticum dozisától és a kezelés időtartamától függ. Malignus neurolepticus parkinsonizmust válthat ki a depó injekcióban adagolt haloperidol. Első tünet hypomimia, fogaskeréktünet, a felső végtagok együttmozgása és a spontán mozgások csökkenése, nyugalmi tremor ritka. Jellegzetes lehet a tremor a perioralis izmokban. A tünetek szimmetrikusak, szemben a Parkinson-kórral, és néhány nappal vagy héttel, esetleg hónappal a neurolepticus kezelés megkezdése után, ritkán a neurolepticus kezelés abbahagyását követően jelentkeznek. A gyógyszer által indukált Parkinson-syndroma általában reverzíbilis gyógyszeres kezelés nélkül is. Parkinson-kórtól és más Parkinson-syndromától való elkülönítés az anamnézis alapján lehetséges.

Hasonló klinikai tünetegyüttes Parkinson-kórban az l-dopa megvonását követően is előfordul (malignus levodopamegvonásos syndroma). Vezető tünetei: mozgászavar (rigor, tremor, akinesis, dystonia), autonóm zavarok (láz, tensioesés, nehézlégzés), izomnecrosis (CPK emelkedik), majd tudatzavar alakul ki. Szakszerűtlen kezelés esetén a mortalitás 20%-ot is elérhet. A lázat az excesszív izomcontractio és a hypothalamus hőszabályzó rendszer dopaminerg kapcsolatainak megszakadása magyarázza.

Postencephalitises parkinsonizmus

Az 1914 és 1921 között zajló encephalitis lethargica járvány többnyire késői következménye volt. Kórszövettanilag a mesencephalon és a III. kamra környékének gyulladásos elváltozását és a substantia nigra sejtjeinek pusztulását találták. Típusos tünetei a tónuszavar és a lassú mozgás mellett a hypersalivatio, a mimikaszegénység, a zsíros arcbőr, az oculogyriás krízisek és az accomodatio zavarai voltak.

Parkinsonizmussal járó egyéb betegségek

Koponyatraumát követően tónus- és mozgászavarok alakulhatnak ki. Bokszolóknál parkinsonizmussal jár a dementia pugilistica. Szén-monoxid-mérgezés, transiensglobális ischaemia, malignus betegségek parkinsonizmust idézhetnek elő.

Fahr-betegségben mész rakódik le a basalis ganglionokba és a cerebellumba, amely a CT-n jól látható. A betegek között gyakori a hypoparathyreosis. Sporadikus formájában parkinsonizmus, dementia és ritkán athetosis észlelhető. Örökölt formájában a vezető tünetek: tremor, choreoathetosis ataxia és dementia.

A normal pressure hydrocephalus (NPH) tüneteit gyakran tartják parkinsonizmusnak a frontalis dysbasia, subcorticalis dementia és a tónuszavar miatt. A Hakim-triász hívja fel rá a figyelmet (l. … o.). Jellegzetes tünetek a spasticoataxiásnak tűnő vagy apraxiás járás és a lassú pszichomotilitás. A Binswanger-betegség és az NPH tünetei és a képalkotó leletei között nincsen éles határ. A dementia rendszerint subcorticalis típusú. Az NPH eredete többnyire tisztázatlan, nem önálló betegség, hanem tünetegyüttes. A szövettani elváltozások mind a vascularis, mint a primer degeneratív betegséggel való átfedésre utalnak.

Hyperkinesissel járó mozgászavarok

Akaratlan túlmozgással és többnyire izomhypotoniával járó betegségek sorolhatók ide, úm. az idiopathiás torsiós dystoniák, essentialis tremor, Huntington-chorea, Wilson-kór, Gilles de la Tourette-syndroma és a tardiv dyskinesiák.

Hyperkinesisek

a) Dystoniák: ismétlődő, akaratlan, gyakran csavaró jellegű izommozgások, amelyek abnormális testhelyzet felvételéhez vezetnek. Kialakulhatnak rángásszerűen, hirtelen vagy lassan. Néhány másodperctől több óráig tarthatnak.

b) Chorea: szabálytalan időközökben, akaratlan, gyors, az arc (grimaszok) és a végtagok distalis izomcsoportjaiban fellépő hyperkinesis. A járás táncoló jellegű („vitustánc”).

c) Tremor: a végtagok vagy más testrészek reszketése az agonista és antagonista izmok akaratlan, ritmusos, oszcilláló mozgása következtében (l. alább).

d) Ballismus: a végtagok proximalis részén megjelenő, nagy amplitúdójú, dobáló mozgások. Felnőttkorban leggyakrabban hemiballismussal találkozunk. Oka a nucl. subthalamicus károsodása hypertoniás és diabeteses kisérelváltozás következtében. Spontán gyógyulhat napok vagy hetek alatt. Kezelésében bevált a tiaprid. Ritkán észlelhető Huntington-choreában és Wilson-kórban is.

e) Tic: gyakran ismétlődő, egy vagy kevés izomcsoportra kiterjedő gyors, sztereotip clonusos mozgás. Lehet egyszerű és összetett. Az egyszerű tic a szemhéj (hunyorítás), a száj körüli, az arc- és nyakizmokban (biccentés) jelentkezik. Az összetett tic komplex mozgás, pl. fejrázás hangadással (torokköszörülés, ugatásszerű hang) vagy coprolaliával, csuklással és echolaliával, mint pl. a Gilles de la Tourette-syndromában.

f) Myoclonus: igen gyors, akaratlan, villámszerű ritmustalan mozgás, a distalis vagy axiális izomcsoportok aszinkron összehúzódásával. Társulhat dystoniával is (myocloniás dystonia). Lehet fokális és generalizált, megjelenhet spontán, de kiválthatják sensoros ingerek (érintés, hang) is. Megkülönböztetik essentialis, epilepsziás és symptomás formáját. Társulhat spinalis károsodáshoz – ilyenkor flexiós vagy extensiós mozgással jár.

g) A palatum myoclonusa (lágyszájpadtremor). Kiválthatja vascularis és demyelinisatiós betegség, amely megszakítja az oliva inferior, a nucl. ruber és a nucl. dentatus kapcsolatát. Egyik változata az oculopalatalis myoclonus, amely rotatoros vagy vertikális nystagmoid szemmozgással társul. A lágyszájpad myoclonusok gyakran dystoniával együtt jelentkeznek.

Dystoniák

A primer dystoniák feloszthatók a beteg életkora és a tünetek lokalizációja szerint. Kórszármazásuk alapján lehetnek primer vagy szekunder eredetűek.

Primer dystoniák – életkor szerint

a) Gyermekkori dystoniák: lappangva kezdődnek és fokozatosan progrediálnak. Az idiopathiás torsiós dystoniában perinatalis fejlődési zavar vagy egyéb betegség nem mutatható ki. Az intellektus nem romlik, pyramis- és cerebellaris tünetek nem fejlődnek ki, és más, a törzsdúcokat károsító betegség (Wilson-kór) kizárható. Gyermekkorban gyakrabban jelentkezik az alsó végtagokon. Az életet nem rövidíti meg, a mozgászavar azonban teljes munkaképtelenséget okoz.

Legismertebb típusa a kezdetben járásnál megjelenő, pihenés közben megszűnő flexiós és csavaró dystoniás mozgás, amely később nyugalomban is kialakul. A betegek 5–10 év alatt mozgásképtelenné válnak. Felnőttkorban a tünetek csökkenhetnek, de a betegség spontán nem gyógyul meg. A lábon kezdődő dystoniák prognózisa rosszabb.

b) Felnőttkori dystoniák: a felnőttkorban kezdődő dystoniák többnyire a kar-, a törzs- és a craniocervicalis izomzatban jelentkeznek. A mozgászavar általában megmarad abban az izomcsoportban, ahol kezdődött (fokális dystonia). A kórlefolyás benignus, 20%-ban észlelhető remisszió.

Primer dystoniák – lokalizáció szerint

a) Craniofacialis dystoniák: a blepharospasmust és az oromandibularis dystoniát együttesen Meige-syndromának vagy orofacialis dystoniának nevezik. A szemhéjak frekvens görcsös zárása előtt photophobia, idegentestérzés, gyakori pislogás alakul ki egyik vagy mindkét oldalon. A betegek 12%-ának látászavarai vannak, funkcionálisan vakok, mert nem tudják a szemüket nyitva tartani. Az oromandibularis dystoniák többsége nyelvöltéssel, lágyszájpad-dystoniával, orrszívással jár. Beszéd, rágás, nyelés kiváltó tényzők lehetnek. A beteg megkísérli ujjaival a mozgást fékezni, nyelvével a lágyszájpadot nyugalomban tartani. Ez a forma főként nőknél alakul ki 60 éves kor fölött. A betegségben hatásos segítséget csak a botulinumtoxin nyújt, amelyet az érintett izmokba kell adni. Átmeneti javulás az izmok bénításával elérhető. A Brueghel-syndroma (a festőről elnevezett) oromandibularis dystonia, amely kényszeres szájnyitással és nyelvöltéssel jár. Oka ismeretlen, neuropathológiai eltérést néhány vizsgálat esetben az agytörzsben nem találtak.

b) Torticollis spastica: a 4-5. évtizedben keletkezik, nőknél gyakoribb, mint férfiaknál. A nyak- és vállizmok tónusosan megfeszülnek. A kényszermozgások kezdetben időszakosak, és csak bizonyos fejtartásnál jelennek meg; alvásban jelentősen csökkennek. Öt év alatt a tünet állandósul, a fej torsiós kényszerhelyzetben rögzül. A betegek 10–30%-a javul egy éven belül, visszaesések gyakoriak. A fej fordításával jellemezhető formát hívják torticollisnak, oldalra hajlítását laterocollisnak, hátrafeszítését retrocollisnak. A torticollis spastica társulhat essentialis tremorral, Meige-syndromával, írásgörccsel, segmentalis dystoniával, az izomspasmusok kiterjedhetnek a vállra és a felső végtagra is. Szövődményei a nyaki gerinc degeneratív osteoarthritise és a m. sternocleidomastoideus hypertrophiája.

c) Írásgörcs (mogigraphia): a specifikus tevékenység által kiváltott dystoniák közé tartozik. Írás közben a betegek a betűvetéshez szükséges finom mozgást nem tudják végrehajtani, a fokozatosan növekvő tónus miatt az írószerszámot túl erősen nyomják, dystoniás contractio jön létre a kéz flexoraiban. Más műveletekre a kéz használható. Hasonló foglalkozási dystoniákat írtak le hegedűsöknél és zongoristáknál.

d) Athetosis: a corpus striatum többnyire perinatalis károsodása okozza. Lassú (féregszerű) mozgások és bizarr tartás figyelhető meg, a tervezett mozgások szétesnek. A hyperkinesisek megjelenhetnek az arcon, a nyelven, kialakulhat grimasz, spasticus nevetés és sírás. A mozgások megjelenhetnek mindkét oldalon, pl. Little-kórban. A végtagizmok tónusa a mozgások kezdetén átmenetileg fokozott (hypertoniás plateau).

Szekunder dystoniák

Parkinson-kórban és Huntington-choreában alakulnak ki. Megjelenhetnek a PSP, az olivo-ponto-cerebellaris atrophia és a Hallervorden–Spatz-betegség (HSB) tünetei között is. A HSB autoszomális recesszív öröklésmenetű betegség, korai gyermekkorban kezdődik, rigorral, dystoniával és pyramisjelekkel jár. A betegek elbutulnak. Oka a vas berakódása a globus pallidusba és a substantia nigrába. Ceroidlipofuszcin tárolási zavar. A metabolikus betegségek közül a Wilson-kórt és a gangliosidosisokat említjük. Az általános idegbetegségekben (vascularis kórképek, tumorok, trauma, meningitis) jelentkező dystoniák besorolhatósága kérdéses, ezekben a kóros mozgások kialakulását a károsodások lokalizációjával lehet magyarázni.

A dystoniák kezelése

Mivel a patomechanizmus ismeretlen, a gyógyszeres kezelés nem specifikus. Dopaminantagonisták (haloperidol, tiaprid) hatása nem megbízható. Izomrelaxansok, carbamazepin és benzodiazepin változó hatásúak a klinikai képtől függően.

A generalizált dystoniák mély agyi stimulációjával jelentős terápiás sikereket értek el. Jelenleg torticollisban a m. sternocleidomastoideus izolált denervatiójával folynak kísérletek.

A botulotoxin-A-kezelés, amely praesynapticusan hat a kolinerg neuromuscularis synapsisokra, a 80-as években terjedt el. A méreg az idegvégződésekben gátolja az acetil-kolin kiszabadulását a synapticus vesiculákból, ezért izombénulást okoz, így csökkenti a spasmust. Blepharospasmusban 15–30 E-t adnak mindkét oldali szemhéjzáró izomba. A hatás 3–7 nap alatt fejlődik ki, és 3-4 hónapig tart. Szövődmények lehetnek: ptosis, kettős látás, könnyezés. Torticollis spasticában 250 E-t adnak a m. sternocleidomastoideusokba és a mély nyakizmokba is. Ritka szövődmények: a nyak gyengesége és átmeneti nyelészavarok.

Chorea

A neostriatum károsodása által okozott hypotoniás hyperkinesis. Gyors, akaratlan kényszermozgások ismétlődnek szabálytalan időközökben különböző intenzitással. A mozgások egyes részletei célszerű mozdulatokra hasonlíthatnak, de megjelenhetnek bizarr mimikai mozgások is.

Sydenham-chorea (chorea minor)

Streptococcus-fertőzés idézi elő, megjelenhet reumás lázzal együtt. Gyermekeknél észlelik. Gyakori a viselkedés jellegzetes változása, felhangoltság, szétszórtság, a betegek pszichésen nehezen kezelhetők, az aktivitás kontrollja nem lehetséges.

A chorea gravidarum, melynek oka ismeretlen, a terhesség alatt lép fel, mozgászavarok és pszichés jelenségek tekintetében a fentihez hasonló.

Huntington-chorea

Autoszomális domináns öröklésmenetű betegség, génje a 4. kromoszóma rövid karján található. A kórképet trinukleotid repeat (CAG = citozin-adenin-guanin) okozza. Egyik szülő megbetegedése esetén az utódok fele örökli a betegséget. Rendszerint a beteg apa az átvivő. Többnyire a 40–50. életévek körül manifesztálódik, de jelentkezhet kb. 5%-ban 21 éves kor előtt. A fiatalkorban kezdődő betegségek prognózisa rosszabb. Ezek nagy részében parkinsonizmus tüneteit is találjuk, ezt hívják Westphal-variánsnak. A gyermekkori formában gyakran fordulnak elő görcsök. A genetikai eltérés kimutatása megerősíti a diagnózist, és alkalmas a tünetmentes rokonok szűrésére. A betegség incidenciája: 100 000 lakosra 2–6 betegség esik évente. Kb. 1000, jól követhető familiáris eset származik egy Angliából a múlt évszázadban Long Islandra kivándorolt testvérpár utódai köréből.

Klinikai tünetei: lappangva kezdődik az arc és a végtagok szabálytalan rövid tartamú mozgásával, ezt követi a végtagok, főként a láb nyughatatlansága (restlessness), az ujjak alternáló, zongorázásszerű mozgásai, valamint grimaszok. A beteg megkísérli a mozgásokat célszerűnek feltüntetni. A kényszermozgások később befolyásolják a beszédet és a hangképzést is. A felnőttkori formában viharos gyorsasággal hirtelen, csapkodó mozgások jelennek meg, legtöbbször az arcon és a végtagokban, a beszéd és a nyelés nehezített lehet, gyakori a nyelvöltögetés. A betegek járása ataxiás, a hyperkinesisek miatt táncoló jellegű (vitustánc). Minden esetben pszichiátriai tünetekkel, személyiségváltozással, depresszióval és dementiával jár. Irritabilitas vagy apátia, figyelmetlenség és koncentrációzavar fejlődhet ki. A betegség utolsó szakaszában a dementia kifejezett. A felnőttkorban kezdődő betegségek átlagos túlélési ideje 17 év. Az anyai ágról öröklött betegség prognózisa kedvezőbb.

Patológia és patogenezis: a betegségben meghaltaknál a caudatum és az agykéreg atrophiáját találták. Mikroszkópos vizsgálattal a striatumban neuronpusztulás és gliareakció látható, amely a caudatumban súlyosabb, mint a putamenben. A striatumban elsősorban a kis sejtek esnek ki. Mérsékelt neuronkárosodás látható az agykéregben, a thalamusban és az agytörzsben is.

Biokémiai vizsgálatok: a GABA-szint jelentős csökkenését mutatták ki a striatumban és a globus pallidusban. A GABA, mint a striatonigralis pályák gátló transzmittere modulálja a dopamin felszabadulását, egyúttal a striatum-globus pallidus összeköttetések neurotranszmittere is. Hiánya a dopaminaktivitás növekedéséhez vezet, ez felelős a tünetekért. Újabban kimutatták, hogy előbb a globus pallidus külső segmentuma degenerálódik, amely encefalint tartalmaz. A somatostatin mennyisége Huntington-choreában a caudatumban, a putamenben és a globus pallidusban 3-4-szeresre emelkedik. A somatostatinról feltételezik, hogy szintén hozzájárul a dopaminaktivitás növekedéséhez az említett szerkezetekben. Huntington-kórban a kolinerg interneuronok a striatumban megtartottak. Más neurokémiai zavarokat is leírtak, pl. a substance-P, metencefalin, angiotenzinkonvertáló enzim, kolin-acetiltranszferáz csökkenését, ezzel szemben a TRH- és somatostatinszint emelkedik az agyszövetben. A betegség patomechanizmusa ismeretlen. Mivel az excitatoros aminosavak állatmodellben Huntington-choreához hasonló tünetegyüttest hoztak létre, felteszik, hogy ezek vagy rokon vegyületeik túlingerlik a striatum neurotranszmittereket (főként glutamátot) termelő sejtjeit.

Kórisme: A diagnózis a családi halmozódás, a jellemző klinikai kép, a radiológiai lelet és a genetikai vizsgálat alapján állítható fel. A CT- és MR-felvételeken a kamrák tágak, különösen a caudatum feje atrophiás, az agykéreg-atrophia ehhez képest általában kevésbé súlyos. Klinikailag elkülönítendő a benignus hereditaer choreától és a reumás láz után fellépő Sydenham-choreától (egyikben sincs dementia és személyiségváltozás). A betegség ritkább, fiatalkori formájában (Westphal-variáns) a chorea kevésbé kifejezett, a rigor dominál.

Terápia: a dopaminantagonisták közül a tiaprid a mozgászavarra, a chlorpromazin és a haloperidol a psychoticus tünetekre hat. Először reserpint adtak a betegségben, mert kiüríti a dopaminraktárakat és kevesebb mellékhatása van, mint az említett gyógyszereknek. A kolinergagonista physostigmin gyors lebomlása miatt nem hatásos. A GABA-agonista valproát, amely a GABA-transzamináz gátlásával a synapticus koncentrációt emeli, lényegesen nem hat a mozgászavarra. Próbálkoztak még excitotoxin-antagonistákkal (baclofen), nem sok sikerrel.

Tremorok

A tremor reszketést jelent. Aktiválódásuk alapján (1) nyugalmi és (2) akciós tremort különítünk el. Az akciós tremor lehet (a) posturalis – bizonyos helyzetben tartott végtagon jelentkező, ezen belül is a pozíciótól független, vagy pozíciótól függő. Az akciós tremor lehet (b) kineticus jellegű. A kineticus tremor megjelenhet nem irányított mozgáskor és irányított mozgáskor – ezt nevezzük intenciós tremornak, lehet feladat-specifikus és izometrikus izom-összehúzódásnál jelentkező.

A tremor eredetének meghatározásában segít a tremor frekvenciájának mérése, amely lehet: alacsony (<4 Hz), közepes (4–7 Hz) és magas (> 7 Hz).

A tremor leggyakrabban a felső végtagon jelenik meg, ritkábban észlelhető a fejen (áll, arc, nyelv, lágy szájpad), a törzsön és az alsó végtagokon (medence, térd, boka, lábujjak).

A tremorok elkülönítésének első lépése a részletes neurológiai vizsgálat, amely kiterjed a mozgáskészség, izomtónus, pyramisjelek, állás és tartás, a perifériás idegek, valamint a cerebellum működésének megítélésére.

Az anamnézis felvételekor tisztázni kell, hogy a beteg felmenő rokonai között hasonló betegségről tud-e, mennyi ideje áll fenn a tremor, melyik végtagokon jelentkezik, mitől erősödik, mitől csökken, változik-e alkoholfogyasztás után, van-e napszaki ingodozás, és milyen gyógyszereket szed. Megjelenés és eredet alapján az alábbi tremorok különíthetők el:

Fiziológiás tremor: minden egészséges embernél megfigyelhető, amplitúdója alacsony, frekvenciája a felső végtagon magas (10 Hz körül), az alsó végtagon alacsony. A fokozott fiziológiás tremor az előzőnél nagyobb amplitúdójú, magas frekvenciájú (6–12 Hz), posturalis helyzetben erősödik.

Essentialis (familiáris) tremor (l. alább).

Primer orthostaticus tremor: kizárólag álló helyzetben (súlyos estekben járáskor is), az alsó végtagokon (esetleg a törzsön és a felső végtagon is) jelentkezik. Amplitúdója alacsony, a diagnózist csak EMG bizonyíthatja (13–18 Hz).

Feladatspecifikus tremorok: primer írástremor, izolált beszédhangtremor.

Dystoniás tremor: fokális tremor dystoniával, melynek frekvenciája alacsony, és nyugalomban nem jelentkezik.

Tremor Parkinson-betegségben: legtöbb betegnél a klasszikus nyugalmi tremor féloldali tulsúlyú, társulhat ugyanannál a betegnél akciós tremorral, ritkán tiszta akciós tremor és monosymptomás nyugalmi tremor is kialakulhat.

Cerebellaris tremor syndromák: egy- vagy kétoldali, főként intenciós, alacsony frekvenciájú tremor, melynek lehet posturalis komponense, nyugalomban azonban soha nincs.

Holmes-tremor: főként nyugalomban és intencióra jelentkezik, irreguláris, frekvenciája alacsony, körülírt idegrendszeri károsodás okozza (korábban: rubralis, thalamus-, Benedikt-tremornak nevezték).

Palatalis termor: a m. levator veli palatiniben, ritkábban más bulbaris motoros mag által beidegzett izomban jelenik meg, agytörzsi/cerebellaris károsodás után.

Gyógyszerek által kiváltott tremorok: a sympathicomimeticumok mellékhatásaként fokozott fiziológiás tremor, neurolepticumok hatására parkinsonos nyugalmi tremor jelentkezik.

Tremorok perifériás neuropathiákban: akciós tremor alakulhat ki a demyelinisatiós, ill. a dysgammaglobulinaemiás neuropathiákban.

Ps zi chog é n tremor: klinikai megjelenése változatos, általában hirtelen alakul ki, a nyugalmi és posturalis/intenciós tremor együttesen jelentkezik, a figyelem elterelésére amplitúdója, frekvenciája változik, a koaktivációs jel megfigyelhető.

Szárnycsapkodó (wing-beating) tremor és flapping tremor leggyakrabban encephalopathia hepaticában észlelhető.

Essentialis tremor

Korábbi felfogás szerint monosymptomás betegség, amely lehet sporadikus és familiáris, domináns öröklésmenettel, 100%-os átviteli valószínűséggel. A betegség etiológiája ismeretlen, általában 65 éves kor után jelenik meg. A tremor legtöbbször szimmetrikus, posturalis vagy kineticus jellegű, amely a kezeken jelenik meg, ritkán a domináns kézen kifejezettebb. Mozgás indítása váltja ki, a célmozgásnál (írás, evőeszköz használata) fokozódik. A betegség késői szakaszában a tremor kiterjed a fejre és a nyakra, de előfordul izolált fejtremor is. A betegek 24%-ában a tremor befolyásolja a hangképzést, a szaggatottság megfelel a tremor frekvenciájának. Feladathelyzetben izgalom, lelki megterhelés erősíti, alkohol csökkenti, alvásban viszont a tremor megszűnik.

Vizsgálati helyzetben úgy lehet felerősíteni, ha a beteget felszólítjuk, hogy mutatóujjait tartsa egymáshoz közel, anélkül, hogy azok érintkeznének. A tremor frekvenciája és a gyógyszerhatás szempontjából két kategória különíthető el: (1) benignus familiáris essentialis tremor, 5–7 Hz frekvenciájú, amely béta-receptor-blokkolók és alkohol hatására csökken; (2) sporadikus essentialis tremor, amely 4–6 Hz frekvenciájú, erre a béta-receptor-blokkolók és az alkohol nem hatnak.

Az essentialis tremort korábban az olivo-ponto-cerebellaris atrophia forme frustre alakjának tartották, amely azonban nem igazolódott. Kérdéses volt viszonya a Parkinson-betegséghez, ugyanis essentialis tremorban szenvedő betegeken is kialakulhat Parkinson-kór. Más betegségek, pl. a Charcot–Marie–Tooth, a fokális dystoniák és az idiopathiás torsiós dystoniák társulhatnak essentialis tremorral. Elkülönítése a Parkinson-kórban jelentkező tremortól a klinikai jelek alapján lehetséges (66. táblázat). Az ET ismert öröklésmenete ellenére a hibás génszakasz még tisztázatlan, feltehető, hogy a locusa a 3q13, 2p22 és 6p génen van.

Az ET-t mint monosymptomás betegséget tartjuk számon, azonban az újabb vizsgálatok a társuló tünetek és a patologiai eltérések alapján arra utalnak, hogy a degeneratív betegségek csoportjába kerülhet. Kognitív zavarok ugyanis hosszú kórlefolyás során kialakulhatnak, a felső végtagok mozgászavara mellett axialis ataxia és járásbizonytalanság is észlelhető. Ez utóbbit a cerebellum károsodása jelének tartják. A kórszövettani leletek nem egyértelműek. Leírtak Purkinje-sejt-kieséseket valamin Lewy-testeket is a locus coeruleusban és a substantia nigraban.

Kezelése: a béta-receptor-blokkolók közül a propranolol vált be, a primidon az essentialis tremort csökkenti, azonban főként időskorban somnolentiát, szédülést és hányingert okozhat. Clozapin (675 mg/nap) a tremort csökkentette, a Gabapentin (antiepilepticm) ennél is hatásosabbnak bizonyult 1200–3600 mg napi dosisban. Terápiás kísérletek folytak még topiramattal és alprazolammal. A clonazepam a kinetikus tremorokat 0,5-6 mg napi dosisban szintén csökkentette, tartós hatás nem alakult ki, az álmosság miatt a betegek nehezen tűrik

2.36. táblázat - 66. táblázat. Parkinson-kór és az essentialis tremor elkülönítése

Parkinson-kór

Essentialis tremor

Főként nyugalmi tremor, ami kezdetben nem okoz funkciózavart, cselekvésre megszűnik

Akciós, posturalis, intentióra fokozódó tremor, ami zavaró az étkezésben, írásban, járás közben, finom, célzott mozgásokban fokozódik

Pronatiós-supinatiós tremor

Flexiós-extensiós tremor

Aszimmetrikus

Szimmetrikus

A tremor mellett mozgászavarra utaló panaszok (bradykinesia, rigor, tartási instabilitás) mindig kialakulnak

Tremoron kívül egyéb panasz nincs

Gyakori az ajaktremor

Gyakori a fejtremor, ill. a generalizálódási hajlam (egész test)

Kezek, lábak érintettek

Kéz, fej, hangképzés érintett

Micrographia

Reszketős írás

Kezdet: közép- és időskorban

Bármelyik életkorban

A közvetlen hozzátartozók általában egészségesek

A közvetlen hozzátartozók között gyakori a hasonló panasz

Antikolinerg szerek, levodopa csökkenti a tremort

Alkohol, propranolol, primidon csökkenti a tremort


Wilson-kór (degeneratio hepatolenticularis)

A rézanyagcsere zavarának autoszomális recesszíven öröklődő betegsége. A megbetegítő gén a 13. kromoszóma q14–21 régiójában található.

Patogenezis: A betegek 95%-ában a cöruloplazmin, a rezet kötő polipeptid hiányzik, így a réz az epével nem választódik ki, és lerakódik a májban, a basalis ganglionokban és a corneában. Csaknem mindegyik betegnek májelégtelensége van. A cöruloplazmin mennyisége 20 mg/dl-nél kevesebb (normális plazmaszintje: 24–45 mg/dl).

Klinikai tünetek: A réz tárolása idegrendszeri, pszichiátriai, szemtüneteket és májbetegséget okoz. Rendszerint mozgászavarral kezdődik, 18–21 éves korban. Az ujj- és kézmozgás inkoordinációja jelenhet meg először, kialakulhat aszimmetrikus tremor, de rigor, bradykinesia és járászavar is lehetséges. Nyugalmi, akciós és flapping tremor is megjelenhet, valamint choreiform és athetoid mozgások. A dysarthria a kórkép egyik állandó tünete. A betegek merev arckifejezése és az elkeskenyedő felsőajak miatt a prognathia jellegzetes. Generalizált convulsiók kialakulhatnak. Minden második betegnél megfigyelhető személyiség- és pszichés zavar, leggyakrabban irritabilitas, kiszámíthatatlan viselkedés, agresszió. A gondolkodás progresszív zavara gyakori, a psychosis ritka. A máj betegsége vírusos májgyulladás vagy mononucleosis gyanúját keltheti, sárgasággal, émelygéssel és anorexiával jár. A cornea limbusába rakódott réz zöldessárga gyűrűt képez, ez az ún. Kayser–Fleischer-gyűrű, amely néhány betegnél csak réslámpával látszik. Ritkán észlelhető az ún. napraforgó-cataracta.

Diagnózis: A fiatalkorban induló mozgászavar és a felsorolt klinikai tünetek Wilson-kór gyanúját felvetik, amelyet a rézanyagcsere zavarai bizonyítanak. A szérum cöruloplazminszintje általában alacsony, a 24 órás gyűjtött vizeletben a rézürítés fokozott. A diagnózist támogathatja a fentieken kívül a májbiopsia lelete, amely cirrhosist és nagy mennyiségű rezet mutathat ki a májszövetben.

Az MR a T1 súlyozott képeken alacsony protondenzitást talál a striatumban és a thalamusban, a T2 súlyozott képeken a jelintenzitás csökkent vagy fokozott a striatumban. A mesencephalonban az ún. „face of giant panda” elváltozás mutatható ki, amelyet a substantia nigra és a középagy tegmentumának hiperdenzitása és a colliculus superiorok hipodenzitása hoz létre. A CT-felvételeken a caudatum és a putamen atrophiája, későbbi stádiumban üregképződése látszik.

Kezelés: Wilson-kórban hatásos a penicillamin, napi 1-2 g dózisban. Kiegészítő piridoxinkezelés a penicillamin antipiridoxin hatása miatt szükséges. A vizeletben mért rézürítést 1000 µg/24 h felett kívánatos tartani. A kezelés hatására a betegek 75%-ának állapota javul. A penicillaminnak sok mellékhatása van (kiütés, láz, leukopenia, thrombocytopenia, kollagénbetegség, nephrosis-syndroma, myasthenia), ezért a laboratóriumi értékek ellenőrzése fontos. Használatban van még a cink-szulfát (300–1200 mg/die dózisban), amely a gyomor-bél rendszerből távolítja el a rezet. Korán kezdett kezelés mellett nem ritka a 20 éves túlélés.

Gilless de la Tourettes-syndroma (GTS)

Tic-kel és súlyos magatartászavarral járó kórkép, öröklésmenete autoszomális domináns, gyermekkorban kezdődik. Családvizsgálatokkal megállapították, hogy a felmenő rokonok között enyhe lefolyású motoros tic-kel járó átmeneti tünethordozók fordulnak elő. A diagnosztikai kritériumokat kimeríti, ha a beteg multiplex motoros ticjei vokális tic-kel társulnak, és ez az állapot 21 éves kor előtt bármikor, legalább egy évig áll fenn.

Klinikai tünetek: A tic jelentkezhet a motoros körben, hangadásban, egyszerű és összetett formában. Az egyszerű motoros ticek az arcizmok és a váll rángásával, pislogással, fejfordítással járnak. Komplex formájában grimaszok, bizarr szökdécselő mozgások, horkantásszerű hangadás a végtagok dobáló mozgásával, obszcén gesztusok, mások gesztusainak utánzása, palilalia (mondatok gátolatlan ismételgetése) és coprolalia (obszcenitás, káromkodás) mind előfordul. A betegek megkísérlik a kényszermozgások elnyomását, ez azonban csak átmenetileg sikerülhet, azután a ticek felerősödnek. Pszichés tünetek (feszültség, agresszivitás) a betegek 70%-ánál jelennek meg. Gyakori mások kóros féltése, kényszercselekvések zárakkal, más eszközökkel, kényszeres félelem attól, hogy másokat szerencsétlenné tesznek, tisztaságmánia, szélsőségesen váltakozó hangulatok az agresszivitástól a túlzott szeretetig. Az iskola folytatását a viselkedés nehezíti (a beteget a közösség nehezen tűri), de nem jár elbutulással. A felnőttkor határán a tünetek jelentősen mérséklődnek, gyakran feleslegessé válik a kezelés. A betegség patofiziológiája tisztázatlan.

Kezelés: GTS-ben a mozgászavar kezelésére javasolják a dopaminblokkolókat (haloperidol, fluphenazine), a pszichés zavarok ellen pedig használ a deprenil, imipramin, clomipramin, enyhe psychoticus tünetek esetén carbamazepin és lithium adható.

Tardiv dyskinesiák

Gyógyszerek (dopaminantagonisták, tranquillansok, antiemeticumok) által kiváltott kényszermozgások, leggyakrabban neurolepticummal tartósan kezelt pszichiátriai betegeken és thiethylperazin injekció vagy kúp adása után észlelik.

Tünetek: A mozgások legtöbbször choreához hasonlítanak, de előfordulnak dystoniák, tic-kek és myoclonusok is. Klasszikus formájuk a száj körüli izmok és a nyelvizmok dyskinesisével jár, rágómozgás, csámcsogás, bizarr nyelvöltés figyelhető meg, amely a beteget az evésben, beszédben gátolja. A fentiekhez járulhatnak grimaszok, blepharospasmus, nyeldeklés, az ajkak nyaldosása stb. A choreiform hyperkinesisek mind a felső, mind az alsó végtagra kiterjednek. A törzsizmok torsiója és feszülése miatt a légzés is nehezített lehet. A mozgászavar a célirányos kísérleteknél felerősödik.

Patofiziológia: A dopaminreceptorokat gátló gyógyszerek a striatum dopaminerg rendszerének zavarát okozzák. A klinikai leletek arra utalnak, hogy a tardiv dyskinesiák és a levodopa dyskinesiák mechanizmusa azonos. Az előbbiről feltételezik, hogy a pallidum-nucl. subthalamicus GABA-erg kapcsolat megszakadása folytán a nucl. subthalamicus gátlása következik be. Valószínű, hogy a dopaminreceptorokat blokkoló gyógyszerek neurotoxicus hatást váltanak ki. Mindez nem magyarázza a kialakuló mozgások sokféleségét.

Felhasznált irodalom

Baker, M.G. (suppl. ed): Depression, Psychosis and Dementia in Parkinson’s Disease: Diagnosis and Treatment. Neurology, 1999, 52, (suppl. 3.)

Benito-León, J., Louis, E.D.: Clinical update: diagnosis and treatment of essential tremor. The Lancet, 2007; 369:1152–1154.

Bereczki D.: The description of all four cardinal signs of Parkinson's disease in a Hungarian medical text published in 1690. Parkinsonism Relat Disord. 2010;16:290–293.

Ceravolo, R., Rossi, C., Kiferle, L., Bonuccelli, U.: Nonmotor Symptoms in Parkinson's Disease: The Dark Side of the Moon. Future Neurology. 2010;5:851–871.

Cooper, I.S.: Ligation of the anterior choroidal artery for involuntary movements of parkinsonism. Arch. Neurol. 1956, 75: 36–48.

Farkas Zs., Szirmai I., Kamondi A.: Impaired rhythm generation in essential tremor. Movement Disord, 2006; 21: 1196–1199.

Farkas Zs., Csillik A., Szirmai I., Kamondi A.: Asymmetry of tremor intensity and frequency in Parkinson’s disease and essential tremor. Park Rel Dis, 2006; 12: 49–55.

Hutchison, W.D. et al: Identification and characterization of neurons with tremor frequency activity in human globus pallidus. Exp. Brain Res. 1997, 113: 557–563.

Jankovic, J., Tolosa, E. (eds): Parkinson’s Disease and Movement Disorders. Williams and Wilkins, Baltimore, 1998.

Koller, W., Pahwa, R., Busenbark, K. et al.: High frequency unilateral thalamic stimulation in the treatment of essential and parkinsonian tremor. Ann. Neurol. 1997, 42: 292–299.

Lang, A.E., Lozano, A.M.: Parkinsons disease. 1998, 339: 1130–1143.

Le Witt, P., Oertel, W., Dunitz M. (eds): Parkinson’s Disease: The treatment Options. Martin-Dunitz, London, 1999.

Litvan, I., Agid, Y., Goetz, C.G.: Accuracy of the clinical diagnosis of corticobasal degeneration: clinicopathologic study. Neurology, 1997, 48: 119.

Litvan, I., Bhatia, K.P., Burn, D.J. et al.: SIC Task Force Apprasial of Clinical Diagnostic Criteria for Parkinsonian Disorders. Mov. Disord. 2003, 18: 467–486.

Marsden, C.D.: Nerophysiology. In Sterm, G.M. (ed.): Parkinson disease. Chapman and Hall Medical, London, 1990, 57–99.

Miller, L.G., Jankovic, J.: Drug induced movement disorders: An overview. In Joseph, A.B. (ed.): Movement Disorders: Neurologic Principless and Practice. McGraw-Hill, New York, USA, 1997.

Mizuno, Y.: Second International Symposium on the Treatment of Parkinson’s Disease. Neurology 1998, 51 (Suppl. 2.)

Olanow, C.W., Watts, R.L., Koller, W.C.: An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson’s disease: Treatment guidelines. Supplementto Neurology 2001, 56 (Suppl. 5.).

Pal, P.K., Calne, S., Samii, A., Fleming, J.A.E.: A review of normal sleep and its disturbances in Parkinson’s disease. Parkinsonism and RelatedDisorders. 1999, 5: 1–17.

Papp, M.I., Kahn, J.E., Lantos, P.L.: Glial cytoplasmic inclusions in the CNS of patients with multiple system atrophy (striatonigral degeneration, olivopontocerebellar atrophy and Shy-Drager syndrome). J Neurol Sci. 1989; 94:79–100.

Parkinson, J.: Essay on shaking palsy. Whittingham and Rowland, London, 1817.

Pearce, J.M.S.: Parkinson’s Disease and its Management. Oxford University Press, 1992.

Plaha, P., Gill, S.S.: Bilateral deep brain stimulation of the pedunculopontine nucleus for Parkinson's disease. Neuroreport. 2005;16:1883–1887.

Rodrigues, Silva, A.M.: Who was the man who discovered the „Lewy bodies”? Movement Disorders, 2010; 25: 1765–1773.

Schweder, P.M., Hansen, P.C., Green, A.L., Quaghebeur, G., Stein, J., Aziz, T.Z.: Connectivity of the pedunculopontine nucleus in parkinsonian freezing of gait. Neuroreport: 2010; 21: 914–916.

Tamás G., Pálvölgyi L., Takáts A., Szirmai I., Kamondi A.: Contralateral voluntary movement inhibits Parkinsonian tremor and variably influences essential tremor. Neurosci Lett 2004; 357:187–190.

Tolosa, E., Koller, W.C., Gershanik, O.S. (eds): Differential Diagnosis and Treatment of Movement Disorders. Butterworth-Heinemann, Boston, 1998.