Ugrás a tartalomhoz

Gyermekgyógyászati kézikönyv II.

Éva, Oláh (2008)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

XXXI. fejezet – A vérképző rendszer betegségei

XXXI. fejezet – A vérképző rendszer betegségei

XXXI/1. fejezet – A vérképzés élettana és a vérképző rendszer vizsgálatára szolgáló módszerek

Kiss Csongor

A vérképzés az embrionális élet harmadik hetében elkezdődik. A primitív mesodermalis elemek szétszóródnak a mesodermalis szövetben, s megindul az erek kialakulása. A két hónapos embrióban már a máj a vérképzés helye. A terhesség 6. hónapja után a vérképzés fokozatosan áttevődik a csontvelőbe, s a születéskor döntően ez a vérképzés helye. Újszülöttben az aktív hematopoetikus szövet elfoglalja az egész csontvelői űrt. A gyermekkor alatt a hosszú csöves csontokban ennek helyét zsírszövet foglalja el, s a vérképzés a bordák, sternum, csigolyák, medence, koponya, a clavicula és a scapula területére koncentrálódik. Súlyos hematológiai stresszhelyzetekben a sárga csontvelő helyét újra aktív hematopoetikus szövet foglalhatja el.

A csontvelőben három sejtvonal érése folyik: a vvs-képzés (erythropoiesis), a fehérvérsejtképzés (granulopoiesis) és a vérlemezkeképzés (thrombopoiesis).

A vérképzésről a csontvelővizsgálat és a perifériás vérkép kvantitatív és kvalitatív analízise nyújt tájékoztatást.

Csontvelővizsgálat

Csontvelő-aspiráció

Biztonságos és technikailag egyszerű eljárás, lehetőleg általános narkózisban végezzük.

A szúrás helye:

– a csípőlapát elülső vagy hátsó íve,

– a tuberositas tibiae (csecsemőkben) vagy

– a manubrium sterni (utóbbira ma már ritkán kerül sor).

A mandrinnel ellátott punkciós tűt a bőr fertőtlenítése után beszúrjuk a csontvelő űrbe (a periosteumon és a corticalison való áthaladást érezzük), s a mandrin eltávolítása után 1–10 mL csontvelőt aspirálunk. Egy-két cseppet tárgylemezre cseppentünk és kenetet készítünk, a maradékot heparinos csőbe helyezzük további vizsgálatokra: citogenetikai analízis, immunfenotipizálás, DNS-, RNS-preparálás.

Csontvelő-biopszia

Speciális tűt igényel (Jamshidi-tű), de pontosabb képet ad a csontvelő cellularitásáról, mint az aspiratum. Ugyancsak hasznos metasztatikus vagy granulomatózus betegségekben a csontvelő fokális érintettségének kimutatására.

A csontvelői kenetek/metszetek értékelését illetően hematológiaiatlaszokra utalunk.

Vörösvérsejtek

A vörösvérsejt- (vvs-) képzéshez energia,aminosavak, vas, vitaminok és egyéb nyomelemek szükségesek. A vvs-képzést speciális citokin, az erythropoietin (EPO) szabályozza. Az EPO-elválasztást a szöveti oxigenizáció csökkenése stimulálja. Az erythropoietin fő hatása a csontvelői erythroid őssejtek proliferációjának és differenciálódásának indukciója. Az erythroid prekurzorok celluláris differenciálódása, azaz érése a mag kondenzációját, kilökődését és a hemoglobin (Hb) szintézisét jelenti. Az érett vvs-ek szárazanyagának 90%-a Hb.

Hemoglobin (Hb)

A szövetek folyamatos oxigénellátását egy oxigénszállító fehérje, a Hb biztosítja. A Hb összetett fehérje, amely vastartalmú hemmolekulából és egy fehérjekomponensből, a globinból áll. A hem és a globin közötti dinamikus kapcsolat teszi képessé a Hb molekulát az oxigén reverzibilis transzportjára. A Hb-molekula tetramer szerkezetű, két pár polipeptidláncból áll, minden lánchoz egy hemmolekula kapcsolódik. A különböző Hb-ok polipeptidláncai különböznek: a felnőtt HbA két α- és két β-láncból (α2 β2), a foetalis Hb két α- és két γ-láncból (α2γ2) áll. A terhesség 8. hetétől ez a domináló Hb, a 6 hónapos foetusban az össz-Hb 90%-a. Majd fokozatosan csökken, s a születéskor az össz-Hb 70%-át adja. A születést követően szintézise gyorsan csökken, s 6–12 hónapos korban már csak nyomokban mutatható ki. Nagyobb gyermekekben és felnőttekben az össz-Hb kevesebb mint 2%-a.

A terhesség alatt tehát döntően γ-, a születést követően döntően β-lánc szintetizálódik. E „switch-mechanizmus” háttere pontosan nem ismert.

A HbF oxigénaffinitása jelentősen meghaladja a HbA oxigénaffinitását, azaz az utóbbi könnyebben leadja az oxigént a szövetek felé.

Fehérvérsejtek, vérlemezkék

A csontvelőben az erythropoiesis mellett a fehérvérsejtképzés egyes fejlődési alakjai, a granulocitasor: mieloblaszt, promielocita, mielocita, fiatal alakok és érett granulociták (neutrofil, eozinofil és basofil), valamint a monoblasztok és monociták, limfoblasztok és limfociták, továbbá a szélükön trombocita-lefűződéseket mutató megakarioblasztok és megakariociták láthatók. E sejtek érését és differenciálódását csontvelői citokinek (ún. csontvelői növekedési faktorok, granulocita-, granulocita/makrofág kolóniastimuláló faktor, őssejtfaktor, interleukinok stb.), a trombocitaképzést a thrombopoietin szabályozza.

A fehérvérsejtek – morfológiai jellemzőik mellett – érettségi stádiumaiktól függően felszíni vagy citoplazmatikus markerek (antigének) kimutatásával immunológiailag jellemezhetők.

XXXI/2. fejezet – Anaemiák

Kiss Csongor

Definíció és általános megállapítások

A szervezet összvörösvérsejt-mennyiségének és/vagy az összhemoglobin-tartalomnak a fiziológiás („normál”) szint alá csökkenése esetén vérszegénységről, anaemiáról beszélünk.

Oka lehet a vörösvérsejtek csökkent képzése vagy fokozott pusztulása, illetve vérvesztés.

A viszonyítás alapjául szolgáló „normál” értékek függenek az egyén életkorától és nemétől, valamint a szervezet oxigénellátottságától.

Újszülött- és fiatal csecsemőkor:

– Az érett, egészséges újszülött köldökzsinórvérének átlagos hemoglobin- (Hb) koncentrációja 168 g/L, az átlagos hematokrit- (Ht) érték 0,51. A szöveti oxigéntenzió gyors posztnatális emelkedése következtében csökken az erythropoietin- (EPO) elválasztás mértéke. Az erythropoieticus aktivitás csökkenése, a foetalis Hb- (HbF) tartalmú sejtek fokozott szétesése, a gyors ütemű posztnatális növekedés, valamint a keringés és a folyadékháztartás ezzel járó posztnatális adaptációja miatt bekövetkező hemodilúció a megszületést követően fokozatosan a hemoglobinszint csökkenéséhez vezet, amely 8–12 hetes kor között éri el átlagosan 114 g/L-es (Ht 0,35) élettani mélypontját (élettani vagy trimenon anaemia).

– A volt koraszülöttek és patológiás újszülöttek hemoglobinszintje az egészséges kortársakénál mintegy 20–30 g/L-rel lehet alacsonyabb. 110 g/L-es hemoglobinszint alatt újból fokozódik az EPO-elválasztás, és a vörösvérsejttömeg fokozatosan, a serdülőkor végére eléri a felnőtt férfiakat és nőket jellemző mértéket (XXXI/2-1. táblázat).

Oxigénellátottság: Azt, hogy milyen Hb-szint mellett képes a keringő vér a szövetek optimális oxigénellátottságát biztosítani, az életkor és a nem mellett a környezet légköri oxigéntenziója (magas hegységek lakói), valamint egyes társuló kórállapotok (koraszülöttség, cyanoticus szívbetegség, restriktív tüdőbetegség, haemoglobinopathia) is befolyásolják. Az anaemia tehát funkcionális fogalom és tüneti kórisme.

Az élettani vörösvérsejt-képzéshez szükséges tényezőket a XXXI/2-2. táblázatban tüntettük fel.

Az anaemiához vezető főbb etiológiai tényezőket a XXXI/2-3. táblázat foglalja össze.

1.132. táblázat - XXXI/2-1. táblázat Élettani vérképleletek az újszülöttkortól a fiatal felnőttkorig

Életkor

Hb (g/l)

Ht

vvs (T/L)

MCV (f/L)

MCH (pg)

MCHC (g/L)

köldökzsinórvér

168

0,51

4,7

108

34

330

1–3 nap

185

0,56

5,3

108

34

330

3–6 hónap

114

0,35

3,8

91

30

330

kisdedkor

120

0,36

4,5

78

27

330

óvodáskor

125

0,37

4,6

81

27

340

iskoláskor

135

0,40

4,6

86

29

340

12–18 éves nő

140

0,41

4,6

90

30

340

12–18 éves férfi

145

0,43

4,9

88

30

340

Felnőtt nő

140

0,41

4,6

90

30

340

Felnőtt férfi

155

0,47

5,2

90

30

340


1.133. táblázat - XXXI/2-2. táblázat Az élettani vörösvérsejtképzés feltételei

Normál vérképző őssejt és erythroid progenitor kompartment

Egészséges haematopoieticus mikrokörnyezet

Megfelelő mennyiségű pleiotrop és erythropoieticus citokinek

Vas

Vitaminok, nyomelemek

Aminosavak

Energia


1.134. táblázat - XXXI/2-3. táblázat A vérszegénység elkülönítő kórismézése csecsemő- és gyermekkorban

Mikrocitás hypochrom anaemiák

● Vashiányos anaemia

● Transzferrin-hiány

● Idült infect/inflammatoricus anaemia

● Porphyriák

● Idült ólommérgezés

● Sideroblastos anaemiák

● Thalassaemia szindrómák

● Különösen instabil haemoglobinopathiák

● Súlyos fehérjemalnutrició

● Rézhiány

● Krónikus A-vitamin-hiány

● B6-vitamin-hiány

Normocitás normochrom anaemiák

Hiperregenerativ anaemiák

● akut exsanguinatios anaemia

● haemolyticus anaemiák

Hiporegenerativ anaemiák

● aplasztikus anaemiák, izolált erythroid hypoplasia szindrómák

● csonvelőinfiltráció (leukaemia, disseminált solid tumorok)

● heveny fertőzések, gyulladások anaemiája

● idült vesebetegség

Makrocitás hyperchrom anaemiák

● Megaloblastos vérképzés nélkül

● Újszülöttkor

● Reticulocytosis

● Hypothyreosis

● Májbetegség

● Down-szindróma

● Megaloblastos vérképzéssel

● B12-vitamin-hiány

● Folsavhiány

● Hereditaer orotsavürítés


Diagnózis

Anamnézis

● A családi halmozódás örökletes tényezőkre hívja fel a figyelmet.

● Megelőző vagy kísérő betegségek segíthetnek az ok tisztázásában.

Panaszok:

– sápadtság, fáradékonyság, szédülés, fejfájás, irritabilitás.

– A kiváltó okra vonatkozó speciális panaszok (lásd később!).

Fizikális vizsgálat

● Sápadt bőr és nyálkahártyák, esetleg icterus (hemolízisben).

● A kiváltó okra jellemző tünetek (pl. splenomegalia)

Laboratóriumi vizsgálatok

Minden klinikailag anaemiásnak látszó betegben elvégzendő alapvizsgálatok (mind a primer vérképző szervi betegségekben, mind a másodlagosan, egyéb szervek, szervrendszerek betegségeihez társuló anaemia kórismézéséhez szükségesek):

Kvantitatív és kvalitatív vérkép: alacsony Hb- és Ht-érték, a fvs-sejtszám, trombocitaszám egyidejű alakulása.

Perifériás kenet: vvs-ek mérete, morfológiája, festenyzettsége.

– Vvs-ek átlagos térfogata (mean corpuscular volume: MCV).

– Átlagos Hb-tartalom (mean corpuscular Hb: MCH).

– Retikulocitaszám (az eritropoetikus-aktivitást jelzi).

– Szérumbilirubin-szint (jelzi a hemolízist).

– Szérumvas, vaskötő kapacitás, transzferrin, ferritin.

– Szérumelektrolitok (káliumszint emelkedése hemolízisben!).

– Infekció kimutatására/kizárására szolgáló vizsgálatok: vvs-süllyedés, CRP.

– Vesefunkció, vizeletvizsgálat, tenyésztések stb.

– Májfunkciós vizsgálatok.

– Hiányállapotok, malabszorpció, maldigeszció tisztázása: összfehérje, enzimek.

– Okkult vérzés (székletvér?).

Egyéb, speciális laboratóriumi paraméterek: a differenciáldiagnosztikában, az etiológia tisztázásában segítenek.

– Vvs ozmotikus rezisztencia.

– Vvs-enzimek, Hb-elfo.

– Csontvelővizsgálat.

– Szükség esetén vvs-élettartam (hypersplenismus).

Képalkotó vizsgálatok – az esetleges alapbetegség tisztázásában hasznosak.

● Mellkasröntgen (krónikus légzőszervi betegség?).

● Szív-UH.

● Hasi UH (vesebetegség, splenomegalia).

Eszközös vizsgálat

● Felső, alsó endoszkópia (oesophagus varixok, ulcus, gyulladásos bélbetegség stb.).

Az újszülöttkori vérszegénység differenciáldiagnosztikai algoritmusát a XXXI/2-1. ábra mutatja.

A későbbi életkorokban az anaemiák felosztását alapvetően a vörösvérsejtek morfológiai jellemzőire, térfogatára (MCV) és festéktartalmára (MCH) alapozzuk (XXXI/2-2. ábra).

A pontos kórismézés a helyes kezelés elengedhetetlen feltétele.

XXXI/2-1. ábra Az újszülöttkori anaemiák differenciáldiagnosztikája

XXXI/2-2. ábra Az anaemiák felosztása a vvs-ek térfogata (MCV) és festéktartalma (MHC) alapján

Hemoszubsztitúció

A vörösvérsejttömeg csökkenése ellenére vérpótlásra, hemoszubsztitúcióra csak az anaemiás betegek csekély hányadában van szükség.

A hemoszubsztitúció célja:

A fizikai és szellemi teljesítőképesség megtartása.

A cardiovascularis szövődmények megelőzése:

– Ehhez többnyire 90–100 g/L-es Hb-szint szükséges, amit 8–15 mL/ttkg vörösvérsejt-szuszpenzió átömlesztésével, heveny vérvesztés esetén a veszteséget pótló mennyiség adásával érhetünk el.

Akut anaemiában az akut hypoxia és a shock kialakulása ellen küzdünk.

Súlyos krónikus anaemiában szövődményként pangásos szívelégtelenség is kialakulhat. Ilyenkor a szokásosnál kisebb térfogatú (3–8 mL/ttkg) transzfúziót alkalmazunk vizelethajtás, keringéstámogatás mellett.

Farmakológiai dózisú EPO alkalmazásával az anaemiás betegek többségét jellemző magas endogén EPO-szint ellenére csökkenthetjük a transzfúziós igényt.

Szövődmény:

Vastúlterhelés: Gyakori transzfúziók esetén lép fel:

– A vastúlterhelés valamennyi szervben hemosziderinlerakódást okoz, amely szövetkárosodáshoz vezet (lásd részletesen ue. fejezetben később!)

1 E vörösvérsejt-szuszpenzió 225 mg elemi vasat tartalmaz.

Anaemiák formái

Noha az anaemiák kezelése szempontjából az etiológia a döntő, a mindennapi diagnosztikai munkánkban a vvs-ek méret- és alaki tulajdonságaiból indulunk ki. Eszerint mikrocitás, normocitás és makrocitás (megaloblasztos) anaemiákat különböztetünk meg (XXXI/2-2. ábra). A következőkben az anaemiákat és a szükséges diagnosztikai vizsgálati lépéseket ebben a sorrendben tárgyaljuk.

Mikrocitás hipokróm anaemia

Definíció

A vörösvérsejt citoplazmaérésének zavarával, döntően a Hb-képzés elégtelenségével járó állapotok microcytás (kis MCV), hypochrom (kis MCH) anaemiát idéznek elő (lásd XXXI/2-3. táblázat).

Legfőbb képviselője a vashiányos anaemia. Ugyancsak mikrocitás anaemiával járnak a krónikus infekciók, a thalassaemia (lásd később) és az ólommérgezés.

Vashiány, vashiányos anaemia

Definíció

A Hb-szintézishez nélkülözhetetlen vas hiánya okozta mikrocitás, hipokróm anaemia.

A vashiány a kérdés népegészségtani fontosságának felismerése, a vassal dúsított csecsemőtápszerek és cereáliák elterjedése ellenére a gyermekkori vérszegénység leggyakoribb oka hazánkban és világszerte.

A vas túlnyomó része a Hb-ban, kisebb része a mioglobinban található, míg 1–3%-a enzimek koenzimjeként a sejtek anyagcseréjében játszik szerepet. Ezért a vashiány valamennyi szerv működészavarát eredményezve, az egész szervezet betegsége: „vashiány-betegség”.

Etiológia

A vashiányos állapothoz vezető tényezők alapvetően négy csoportba sorolhatók:

Fokozott igény: az egész gyermekkort, különösen a gyors testtömeg-gyarapodással járó csecsemőkort és a pubertást jellemzi.

Elégtelen vasbevitel: gyermekkorban és terhességben fokozott az igény a külső vasbevitel iránt: egészséges felnőttben a szervezet teljes vasforgalmának 5%-a, 1 éves korban 30%-a származik külső forrásból.

Elégtelen vasfelszívódás: felszívódási zavarok.

Vérvesztés, hiányos vasraktárak.

Egyidejűleg általában két vagy több tényező egybeesése miatt jön létre vashiány, amelynek mértékét és következményeit egyéb hiányállapotok, mérgezések, fehérje/energia malnutríció, vitaminok, nyomelemek hiánya, ólommérgezés stb. súlyosbíthatják.

A tej Ca-tartalmánál, a tea tannintartalmánál fogva gátolja a vas felszívódását.

Klinikai tünetek

● A szülők számára gyakran nem szembeszökő, de figyelemfelkeltő tünetek:

– Csecsemők és kisdedek pszichomotoros retardációja, a felismerés és gondolkodás zavarai, súlyosabb esetben a testi fejlődés elmaradása.

– Nagyobb gyermekek esetében fáradékonyság, a fizikai teljesítőképesség beszűkülése figyelhető meg.

Sápadtság, amit elsősorban a nyálkahártyákon, a körmök alatt, az ajakpíron és a fülcimpákon értékelhetünk.

● A vashiány egyéb szervi tünetei:

Glossitis, stomatitis és dysphagia (ezektársulása a Plummer–Vinson-szindróma).

Angulus infectiosus oris és achlorhydria.

– Jellegzetes tünet a lapos, berepedezett köröm (platonychia, koilonychia) és a sclerák kékes színe.

Súlyos vashiányos vérszegénységben:

– egyéb súlyos anaemiához hasonlóan szívdobogásérzés, tachycardia, tachydyspnoe, pangásos szívelégtelenség, collapsus jelentkezhetnek.

Diagnózis

A vashiány súlyosságától függően a vashiányos anaemiának három fázisát különböztetjük meg: prelátens, látens és manifeszt vashiányos anaemiát (XXXI/2-4. táblázat).

1.135. táblázat - XXXI/2-4. táblázat A vashiány fokozatai

Prelatens

Latens

Manifeszt

Anaemia

Hb

norm.

norm.

MCV

norm.

norm.

MCH

norm.

Se-Fe

norm.

Vaskötő kapacitás

norm.

Transzferrin-szaturáció

norm.

Se-ferritin

Csontvelői vasraktár


Prelátens vashiányos anaemia (vasdepléció)

A vashiány (sideropenia) legenyhébb formája. Jellemzői:

● Normál Hb-szint, Hk, MCV, MCH és szérumvas-koncentráció (SeFe).

● A vasraktárak hiányára az aktuális SeFe-szint ötszörösét meghaladó teljes vaskötő kapacitás (TVK) és az alacsony szérumferritinszint (<10 μg/L) utal. (A vasraktárak kiürültek, nincs manifeszt anaemia).

Látens vashiányos anaemia

Jellemzői:

● Normál Hb, Ht, MCV, MCH.

Alacsony SeFe (<6,0 μmol/L), és szérumferritinszint.

Manifeszt vashiányos anaemia (anaemia sideropenica):

Jellemzői:

● A fenti kóros vérkémiai leletek mellett már nyilvánvaló a mikrocitás, hipokróm anaemia, azalacsony Hb-koncentráció, Ht-, MCV- és MCH-érték.

● A perifériás vérkenetben eltérő átmérőjű vörösvérsejtek egymás mellettiségét, anisocytosist észlelünk.

● Magas a vörösvérsejtek megoszlási szélességét jelző RDW- („red cell distribution width”) érték.

Differenciáldiagnosztika

A szérumferritinszint többnyire hűen tükrözi a vasraktárak telítettségét, azonban pozitív akut fázis fehérjeként szintje jelentősen megemelkedik fertőzésekben, gyulladásos állapotokban, májbetegségekben, valamint neuroblastomában.

Egyéb mikrocitás anaemiák

● Krónikus infekcióhoz társuló anaemia (vaskötő kapacitás is csökkent).

– A gyermekkor második leggyakoribb vérszegénysége, gyakran alacsony Se-Fe-koncentrációval jár. Nem vashiányos állapotról, hanem utilizációs zavarról van szó. A vaspótlás bevezetése nem célszerű, mivel a fertőzés gyógyulását, a gyulladás megszűnését követően a vas újból hozzáférhetővé válik a Hb-képzés számára. A felesleges vaspótlással csak a szervezet vastúlterhelését idézzük elő, illetőleg súlyosbíthatjuk a fertőzést kísérő lobos folyamatot.

● Thalassaemia (RDW kicsi – keskeny alapú görbe).

● Ólommérgezés (vvs-ek bazofil pontozottsága).

● Sideroblastos anaemia (csontvelőben „gyűrűs” sideroblastok). Gyanúja esetén csontvelővizsgálatot kell végezni.

Az elkülönítésben segít, hogy a vasraktárak egyedül a vashiányos anaemia esetében telítetlenek.

A mikrocitás anaemiák elkülönítő laboratóriumi diagnosztikáját a XXXI/2-5. táblázat foglalja össze.

1.136. táblázat - XXXI/2-5. táblázat A mikrocitás anaemiák elkülönítő laboratóriumi diagnosztikája

Hb

Se-Fe

TVK

Ferritin

csontvelői Fe

Fe-hiány

Thalassaemia*

↑/N

N/↑

N/↑

N/↑

Infekció

Pb-mérgezés

↓ vagy N

N


*Fe-terápiára rezisztens hypochrom anaemia

HbA2 ↑ HbF ↑

vvs-megoszlás: homogén

Megelőzés, kezelés

Diétás vaspótlás:

– Az anyatej kiváló biológiai hozzáférhetőségű vastartalma egészséges, jól fejlődő csecsemő számára 4–6 hónapos korig általában pótlás nélkül is kielégítő vasforrás.

– Az anyatejes táplálást követően a hem-vas felszívódása a legkedvezőbb. Az enyhe vashiányos anaemia megfelelő diéta mellett spontán gyógyulhat, ugyanis a vasraktárak kiürülésével párhuzamosan fokozódik a vas felszívódása.

Az élettani diétás vasszükséglet:

Csecsemőkorban: 1,0 mg/ttkg/nap

Kis súlyú újszülöttek: 2,0 mg/ttkg/nap

Igen kis súlyú újszülöttek: 3–4 mg/ttkg/nap

Ezt koraszülöttekben 1 hónapos életkoron túl gyógyszeresen vagy vassal megfelelően dúsított tápszer alkalmazásával kell biztosítanunk

Kisgyermekkorban: 10 mg/nap

10 éves koron túl fiúk: napi 12 mg, leányok: napi 15 mg

Gyógyszeres vaspótlás (adiétás vasforrás elégtelensége esetén):

Ferroszulfát-tartalmú vaskészítményt rendelünk.

Per os vaspótlás: 3–9 mg elemi vas/ttkg/nap oralisan, naponta két részre osztva, étkezések előtt.

Mellékhatások: émelygés, epigastrialis diszkomfort, székrekedés. A tünetek jelentkezése esetén a készítményt 3 részre osztjuk, és étkezés közben adagoljuk.

Parenteralis vaspótlás:

Indikáció: ritkán, fekvőbeteg intézetben, súlyos felszívódási zavar, vagy „non-compliance” miatt.

Dózis: 2,5 mg/ttkg elemi vas a hemoglobinszintet mintegy 10 g/L-rel emeli, a vasraktárak telítése további 10 mg/ttkg pótlást igényel.

■ A beteg számára kellemetlen és anaphylaxiás szövődmény veszélyével jár, a vérszegénység sem rendeződik gyorsabban.

A gyógyszeres kezelés tartama: 4–5 hónap.

● A vaspótlás bevezetését követően:

■ egy héttel: retikulocitaszám-emelkedés,

■ egy hónappal: Hb-szint jelentős emelkedése (legalább 10 g/L).

● A pótlást a raktárak teljes feltöltődéséig, további egy hónapon át folytatjuk.

Folsav egyidejű adása: (1 mg/nap) szükségessé válhat a megfelelő mennyiségű vas jelenlétében fokozódó erythropoieticus aktivitás miatt.

Transzfúzió: Igen súlyos vashiányos anaemia esetén (40–50 g/L-esHb-szint mellett), a pangásos szívelégtelenség veszélye vagy tünetei miatt lehet rá szükség.

Dózis: 3–8 mL/ttkg csoportazonos vörösvérsejt-koncentrátum, esetleg ismételve.

● Az anaemia általában 3–4 hónapos pótlást követően szűnik meg.

● Egyidejű fertőző betegségekben, gyulladásos állapotokban helyes a vaspótlás átmeneti felfüggesztése.

A vaspótlás mellett nem szabad megfeledkeznünk a vashiányhoz vezető alapbetegség, kezeléséről!

Vastúlterhelés

Definíció és általános megállapítások

Vasfölöslegről van szó, amely akkor lép fel, ha a vasbevitel mértéke meghaladja a veszteséget. Létrejöhet fokozott intestinalis abszorpció következtében, vagy parenteralis vaspótlás esetén.

● Fokozott intestinalis vasfelszívódásra visszavezethető kórképek:

Herediter haemochromatosis: AR öröklődésmenetű kórkép. Az 5–7% gyakorisággal előforduló hibás gén a 6-os kromoszóma rövid karján helyezkedik el, szoros kapcsolatban a HLA-A lókusszal.

Erythroid hyperplasiával járó állapotok:

● Örökletes sideroblastos anaemia.

● Herediter sphaerocytosis.

● A globinképzés zavarai:

■ homozigóta β-thalassaemia,

■ porphyria cutanea tarda.

● Fokozott parenteralis vasbevitel okozta vastúlterhelés.

Iatrogen eredetű, ismételt vérátömlesztések következménye:

● Vastúlterhelés szempontjából a krónikusan vérátömlesztésre szoruló betegek (thalassaemia major, PRCA, művese kezelés alatt álló betegek) a veszélyeztetettek.

A vastúlterhelés valamennyi szövetben hemosziderinlerakódást okoz, amely a szervek, szövetek működésének károsodásához vezet.

A vastúlterhelés alattomosan, későn okoz komoly tüneteket.

Klinikai tünetek

Hasi diszkomfortérzés, fáradékonyság, rossz közérzet korán fellépő, de nem specifikus tünetek.

● A bőr és nyálkahártyák hiperpigmentációja.

● A májban fibrosis.

● Az endokrin szervek közül elsősorban a hasnyálmirigy és az agyalapi mirigy működése károsodik.

● A szív haemosiderosisa súlyos cardiomyopathiát okoz.

● Fokozódik az opportunista fertőzések iránti fogékonyság.

Kezelés

Vérlebocsátás: herediter haemochromatosisban, porphyria cutanea tardaban szenvedő betegek esetében a kezelés hetente végzett vérlebocsátás. Az egy alkalommal lebocsátott vér mennyiségét egyedileg, a beteg általános állapotától, a vastúlterhelés mértékétől és a laboratóriumi értékektől függően határozzuk meg.

Desferrioxamin: transzfúziódependens betegek vastúlterhelésének megelőzésére, illetőleg kezelésére a keláló desferrioxamint alkalmazzuk lassú, 9–12 órás iv. vagy sc. infúzió formájában, 25–50 mg/ttkg/nap mennyiségben. Újabban per os keláló gyógyszer is elérhetô.

– A keláló kezelés elkezdésének indikációja:

● Csecsemőkorban: a 20. transzfúziót követően.

● Idősebb életkorban jelentkező alapbetegség esetében 20 E vérkészítmény átömlesztését követően.

– A kezelésre a klinikai tünetek súlyosságától, a vastúlterhelés mértékére jellemző emelkedett szérumferritinszinttől függő gyakorisággal (általában naponta) és időtartamon keresztül (általában a beteg életén át) van szükség.

A hem bioszintézisének zavarai

Erythropoieticus porphyriák

Etiopatogenezis

A hembioszintézis útvonalában szerepet játszó enzimek hiánya, csökkent aktivitása következtében a szövetekben felszaporodik a porfirinek, illetőleg prekurzoraik (delta-aminolevulinsav és porfobilinogén) mennyisége, egyúttal fokozódik kiválasztásuk mértéke a széklettel és a vizelettel.

A csökkent hem produkció enyhe hipokróm mikrocitás anaemiához, a szövetekben felszaporodott metabolitok a jellegzetes kísérő tünetek fellépéséhez (fotoszenzitív dermatosis, súlyos, colicaszerű hasi panaszok, perifériás neuropathia, hemolízis) vezetnek.

Diagnózis

A pontos diagnózist a vizelettel és széklettel ürülő metabolitok kémiai azonosítása, esetleg enzimszintű vagy molekuláris genetikai vizsgálatok teszik lehetővé.

A betegséget előidéző egyes enzimek expressziójának szervi lokalizációja alapján erythropoieticus és hepaticus porphyriákat különböztetünk meg. Jelen fejezetben röviden a ritka, de csecsemőkorban jelentkező erythropoieticus porphyriákat tárgyaljuk.

Congenitalis erythropoieticus porphyria (CEP)

Definíció

A porfirinogén-III-koszintáz csökkent aktivitása következtében kialakuló AR módon öröklődő betegség.

Klinikai tünetek

● A gyanút a pelenka barnás-rózsaszín elszíneződése kelti fel.

Fotoszenzitív dermatosis: hamar fellép, és igen súlyos bullosus léziókkal jár.

Erythrodontia: a fogak ultraibolya fényben észlelhető pirosas színe patognomikus elváltozás.

Hemolízis tünetei (lásd lentebb).

● A csontvelőt erythroid hyperplasia jellemzi, amely a corticalis elvékonyodásához, patológiás frakturákhoz vezethet.

Kezelés

● A napfénytől, traumáktól való védelem mellett:

vérátömlesztés,

splenectomia jön szóba.

Magas dózisú aktív szén per os adagolása kedvező hatású.

Hepatoerythropoieticus porphyria (HEP)

Az uroporfirinogén-dekarboxiláz csökkent aktivitása következtében létrejövő, AR öröklődésű betegség a CEP-pel azonos klinikai tünetekkel jár.

Erythropoieticus protoporphyria (EPP)

A ferrokelatáz hiányában létrejövő, AD módon öröklődő betegség bőrtünetei valamelyest enyhébbek, mint CEP és HEP esetében.

Gyakran és szokatlanul fiatal életkorban keletkeznek epekövek.

HEP és EPP kezelése

● Fényvédelem.

● Hipertranszfúzió (lásd lentebb).

● β-karotin napi 120–180 mg dózisban eredményes lehet.

A tünetek mérséklődésére 1–3 hónapos β-karotén-kezelés mellett számíthatunk.

Ólommérgezés

Akut vagy szubakut mérgezést többnyire a táplálékkal, itallal (kerámiaedényekből savanyú vegyhatású italok hatására kioldódó), krónikus mérgezést foglalkozási vagy környezeti ártalommal bejutott ólom okoz.

Klinikai tünetek

Hipokróm mikrocitás anaemia: enyhe vagy középsúlyos vérszegénység.

– Az ólom több ponton interferál a hem bioszintézisével. A foglalkozási vagy környezeti ártalomként jelentkező lassú, kumulatív mérgezésben (saturnismus) kialakuló anaemia hipokróm mikrocitás. Jellegzetes morfológiai tünet a vörösvérsejtek bazofil pontozottsága.

● Encephalopathia

● Nephropathia

● Súlyos hasi colica

● Hemolízis

● A gingivákon megfigyelhető ólomvonalak patognomikusak.

Egyes népi kerámiaedényekből savanyú vegyhatású italok ólmot oldhatnak ki. Ezért az anamnézisben érdemes rákérdezni erre, főleg délszaki (görög!) nyaralások után, ahonnan ellenőrizhetetlen „kedvenc bögrék” kerülhetnek haza.

Diagnózis

Anamnézis

● A mérgezés körülményeire és a jellemző tünetekre vonatkozó adatok

Fizikális vizsgálat

● A fenti klinikai tünetek észlelése.

Laboratóriumi vizsgálatok

● Az anaemia kimutatására, jellemzésére szolgáló tesztek (lásd fent).

● Az ólom szintjének meghatározása teljes vérből lehetséges.

● Vörösvérsejtek bazofil.

Az ólommérgezés gyakran vashiányos anaemiával társul. Együttes, fennállásuk a hematológiai tüneteket súlyosbítja.

Kezelés

● Kelálószerek alkalmazása (lásd ue. fejezetben előbb!).

● Diuretikus kezelés (a neurológiai és nefrológiai következmények kivédését szolgálja).

Sideroblastos anaemiák

Definíció

A hem bioszintézisének összetett, nem pontosan tisztázott zavara okozta heterogén betegségcsoport, amelynek közös jellemzője a berlini-kék festéssel kimutatható „gyűrűs” sideroblastok jelenléte a hiporegeneratív csontvelőben.

X-hez kötött recesszíven öröklődő és szerzett (primer és szekunder) formákat ismerünk.

● A primer szerzett sideroblastos anaemia: a myelodysplasias szindrómák (MDS) csoportjába tartozó klonális vérképző szervi betegség (lásd ott).

Szekunder módon kémiai anyagok (alkohol, INH, cycloserin, chloramphenicol, cytostaticumok) fertőzések, idült gyulladások károsító hatásaként léphet fel.

Diagnózis

Anamnézis

● A szekunder szerzett formák esetleges kiváltó tényezőiről szerezhetünk információt.

Fizikális vizsgálat

● Az anaemia tünetei mellett

● a társuló thrombocytopenia és neutropenia következményeként fellépő vérzéses jelenségek, szájnyálkahártya-léziók, bakteriális és gombás fertőzések tüneteit észlelhetjük (száj, torokkép, splenomegalia).

Laboratóriumi vizsgálatok

Kvantitatív és kvalitatív vérkép:

Mikrocitás hipokróm anaemia, amely a terápiás próbálkozásokra refrakter, s amelyet enyhe-közepes hemolitikus epizódok súlyosbítanak.

– Thrombocytopenia és neutropenia.

Szérumbilirubin (Társuló hemolízis? Ineffektív erythropoesis)

● Elektrolitok.

● Vizelet: általános vizsgálat (sötét színű, fokozott ubg stb.).

Vvs-süllyedés, CRP (infekciók?).

Kezelés

Tüneti. Szekunder folyamatban az alapbetegséget kezeljük.

● MDS-s betegek – megfelelő donor esetén – csontvelő-transzplantációt (CSVT) igényelnek (lásd ott!)

● A betegek egy része kedvezően reagál nagy dózisú (50–100 mg/nap) piridoxin-kezelésre.

A globinszintézis mennyiségi zavarai – thalassaemia-szindrómák

Definíció és általános megállapítások

A globinszintézis zavara következtében fellépő mikrocitás anaemiák. A globinmolekula összesen négy (két pár) globinláncból áll: HbA: α2β2; HbA2: α2δ2; HbF: α2γ2. Minden láncot egy, az α láncot két külön génpár határoz meg, így a globinmolekuláért öt génpár (tíz allél) a felelős.

A thalassaemiák az emberiség leggyakoribb, géndefektuson alapuló betegségei közé tartoznak, előfordulásuk hazánkban sem ritkaság. A betegség súlyosságát a 11-es és a 16-os kromoszómán elhelyezkedő globingének egyik alléljának vagy egyszerre több allélnak a hibája, illetőleg a defektus természete szabja meg (a globinmolekula szintézisét recesszív génpárok szabályozzák). A heterozigóta thalassaemiásokban a maláriafertőzés kevésbé súlyos következményekkel jár, mint a normális Hb-t termelő egyénekben, ezért a maláriafertőzött vidékeken a thalassaemia-szindrómákért felelős hibás gének frekvenciája magas és rögzült.

Hasonló szelekciós előnyt képvisel a sarlósejtes anaemia és a glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz- (G6PD) hiányos haemolyticus anaemia létrejöttéért felelős gén hibája.

Etiopatogenezis

A thalassaemia szindrómák klinikai tünetei az elégtelen hemoglobin képzésből, illetőleg a globin alegységek kiegyensúlyozatlan felszaporodásából vezethetők le:

Elégtelen hemoglobinképzés következménye: hipokróm mikrocitás anaemia.

● A globin-alegységek kiegyensúlyozatlan felszaporodásának következménye: ineffektív erythropoiesis és hemolízis.

Az állapot a defektus természete szerint a csupán laboratóriumi eltéréseket okozó, enyhe formától a kezelés nélkül már a foetalis életben vagy kora csecsemőkorban halálhoz vezető súlyos betegségig terjed. A rendszeresen transzfúzióra szoruló betegekben a vastúlterhelés okozza a legsúlyosabb szövődményeket. Parvovirus B19 fertőzés következtében súlyos aplasztikus krízis léphet fel. Az egyes kórképeket az érintett globinláncok szerint nevezzük α-, β-, illetőleg δβ-thalassaemiáknak (a γ-, ε- és ξ-láncok képződésének zavara intrauterin elhaláshoz vezet).

β-thalassaemia-szindrómák

Thalassaemia major (Cooley-anaemia)

Definíció

A legsúlyosabb β-thalassaemia-szindróma. Mindkét 11-es kromoszómán hibás β-thalassaemia allél található, a β-globin képzés teljes mértékben hiányzik (β0-thalassaemia homozigóták), vagy a normális szint 5–30%-ára csökken (β+-thalassaemia homozigóták és β+0 kevert heterozigóták). A HbA hiánya vagy csökkenése miatt kompenzatórikusan magas a HbF- és HbA2-szint.

Klinikai tünetek

● A prenatálisan termelődő HbF (α2γ2) jelenléte miatt a Cooley-anaemiás újszülöttek nem vérszegények.

● A tünetek rendszerint féléves kor körül jelentkeznek:

– A csecsemő sápadt, nyugtalan,

– A Hb-szint ekkor jellegzetesen 30–40 g/L.

– A súlyos vérszegénység szöveti hypoxiát eredményez, és szervi károsodásokhoz vezet:

● testsúlystagnálás, növekedési retardáció,

● szívizom-károsodás,

● fertőzésekre való fokozott hajlam,

● hypogonadismus,

● inzulinrezisztencia.

– EPO-hiperszekréció miatt expandálódik a vörös csontvelő:

● Kiszélesedik a csontvelőűr, megvékonyodik, porotickussá válik a corticalis, patológiás fraktura következhet be.

● Oldalirányú koponyaröntgen-felvételen jellegzetes a koponyacsont „hajkefe”-szerű megjelenése.

– Fokozódik a vas felszívódása, amely a gyakori transzfúziókkal együtt vastúlterhelést idéz elő.

– A normálisan termelődő α-láncok megfelelő mennyiségű β-lánc hiányában kicsapódnak.

– Az ineffektív erythropoiesis és a hemolízis következtében enyhe icterus lép fel. Gyakori a korai epekőképződés.

Hepatosplenomegalia, a has elődomborodik. A splenomegaliához hypersplenia társulhat, amely tovább fokozza az anaemiát és enyhe leuko- és thrombocytopeniát is okoz.

Diagnózis

Anamnézis

● Pozitív családi anamnézis segít a kórismézésben.

● A csecsemő növekedésére, fejlődésére, viselkedésére vonatkozó adatok.

● Megelőző fertőzések.

Fizikális vizsgálat

● A gyermek megtekintése:

– sápadt, esetleg sápadt-sárga,

– súlyban, hosszban elmaradott.

– Jellemző arckarakter: elődomborodó homlok, beesett arcközép.

– Elődomborodó has: hepatosplenomegalia.

– Infekciók tünetei.

Laboratóriumi vizsgálatok

● Minden beteg esetében elvégzendő alapvizsgálatok:

Kvantitatív és kvalitatív vérkép: a mikrocitás hipokróm vörösvérsejtek morfológiája szabálytalan (poikylocytosis), jellegzetesek a „könnycsepp”-sejtek, „céltábla”-sejtek és az igen vékony, „gyűrött” sejtek, a leptociták. Eritroblasztok is kikerülhetnek a keringő vérbe.

● Thalassaemia gyanúja esetén elvégzendő speciális vizsgálat:

Hb-elektroforézis: diagnosztikus értékű a HbA hiánya vagy csökkenése miatt kompenzatórikusan magas HbF- és HbA2-szint. Az előbbi szintje a csecsemőkoron túl is jellegzetesen 10% fölött marad, az utóbbi HbA-hoz viszonyított aránya a normális 1:40 helyett 1:20 vagy még magasabb.

– A β-globin gén bázissorrendjének meghatározása. Az esetek döntő többségében patognomikus vizsgálat.

Képalkotó vizsgálat

Koponyaröntgen: jellemző „hajkefe”-szerű kép.

● Törések esetén röntgenfelvételek szükség szerint.

● Hasi UH (hepatosplenomegalia, epekő?).

A csecsemőkorban súlyosan és ismételten anaemizálódó csecsemő intézeti kivizsgálása szükséges! Az ismételt azonnali transzfúziók késleltetik a diagnózis felállítását és növelik a haemosiderosis veszélyét.

Prognózis

A kezeletlen Cooley-anaemiás betegek átlagos túlélési ideje 4 év.

Thalassaemia intermedia

A homozigóta β-thalassaemiás betegek mintegy 10%-ában a tünetek enyhébbek, mint Cooley-anaemiában.

Thalassaemia minor

Definíció

Egyetlen β-thalassaemia allél öröklése okozta enyhe hipokróm mikrocitás anaemia.

Klinikai tünetek

Az érintett egyének többnyire panaszmentesek, az anaemia súlyosbodására terhesség alkalmával kell számítani. A vérszegénységet általában egyéb okból végzett fizikális és laboratóriumi vizsgálat során fedezik fel.

Ha tévesen vashiányos anaemiára gondol és vas adását kezdi meg az orvos, a haemostatus nem javul lényegesen (elmarad a várt retikulocitaszint-emelkedés).

Diagnózis

Anamnézis és fizikális vizsgálat

● Krónikus anaemiára utaló enyhe tünetek.

Laboratóriumi vizsgálatok

Minden vasterápiára nem reagáló anaemiás betegben elvégzendő alapvizsgálatok:

– Kvantitatív és kvalitatív vérkép:

Hypochrom microcytosis: kifejezettebb mint vashiányos anaemia esetén, az RDW alacsony (keskeny alapú megoszlási görbe).

Hb-szint 10–20 g/L-rel kevesebb az életkornak és nemnek megfelelő átlagértéknél.

● Vvs-szám: normális vagy annál magasabb (ellentétben a vashiányos anaemiával – fokozott regeneráció).

● Thalassaemia gyanúja estén elvégzendő speciális vizsgálat:

Hb-elfo: A kórismét a HbF és HbA2 mérsékelten emelkedett szintjeinek (2,1–5,0%, illetőleg 3,5–7,0%, rendre) kimutatása támasztja alá.

– A β-globin génben kimutatható mutáció igazolja a kórismét.

Kezelés

Alapja a hipertranszfúziós protokoll

Rendszeres vérátömlesztések:

– A Hb-szint 95–100 g/L érték körüli szinten tartása javítja a szöveti oxigén ellátást, gátolja az excesszív erythropoiesist, meghosszabbítja a beteg életét.

Keláló kezelés a haemosiderosis megelőzésére (lásd ott).

Folsav: a megnövekedett napi igény: 1 mg.

Thalassaemia intermedia esetében transzfúziók rendszeres adására nincs szükség.

Splenectomia

Hyperspleniás betegek transzfúziós igényét csökkenti.

● A splenectomián átesett betegeket postsplenectomiás sepsis veszélyezteti!

● A kezelés ellenére a Cooley-anaemiás betegek ritkán élik meg a harmadik évtizedet.

Allogén csontvelő-transzplantáció

A betegek 75–90%-a tünetmentessé válik, ám a beavatkozás letalitása 10–25%.

Postsplenectomiás sepsis

Definíció

Tokképző kórokozók által kiváltott súlyos infekció, amely hidegrázással, fejfájással kezdődik, 6–12 órán belül súlyos shockhoz, disszeminált intravascularis koagulációhoz (DIC-hez) és halálhoz vezet.

Megelőzés

● A műtét elvégzésének halasztása 6 éves korig.

● Preoperatív védőoltás Pneumococcus, Meningococcus és Haemophilus vakcinákkal.

● Műtétet követően bevezetett per os antibiotikum-profilaxis.

A splenectomizált beteg láz esetén haladéktalanul jelenjen meg orvosi vizsgálaton!

α-thalassaemia-szindrómák

Definíció és általános megállapítások

Az α-globin-láncok mennyiségi csökkenésén alapuló betegségcsoport, mely elsősorban a negrid, ázsiai illetőleg mediterrán (eredetű) népességet érinti. Az α-globin láncok a foetalis Hb felépítésében is résztvesznek (α2γ2), így a súlyos α-thalassaemia formák már a magzati életben, illetőleg újszülöttkorban jelentkeznek.

Formái az allélkárosodás típusától függően:

● α-thalassaemia-2-jelleg: a 16-os kromoszómákon található 2-2 α-globin lokusz (két génpár, 4 allél) egy alléljának károsodása eredményezi; csöndes, tünetmentes hordozó állapot.

● α-thalassaemia-1-jelleg: két allél működésének kiesése, amely enyhe, panaszokat nem okozó hypochrom microcytás anaemiával jár.

HbH betegség: három hibás allél öröklése okozza: az α-láncok hiányában felgyülemlő β-láncok tetramert formálnak (HbH). Az érintett betegekben enyhe hemolitikus anaemia alakul ki. A klinikai kép thalassaemia intermediára emlékeztet, a betegek megérhetik a felnőttkort.

Hb-Barts: Az α-globin-gének teljes hiánya esetén szabad γ-globin-láncok akkumulálódnak, és formálnak tetramert (Hb-Barts), amely igen nagy affinitással köti az oxigént. A következmény: súlyos szöveti hypoxia:

foetalis hydrops, a magzatok általában terminus előtt, gyakran halva születnek.

az élve világrajött újszülöttek esetében:

● súlyos oedema, anaemia (Hb-szint 30–100 g/L között),

● icterus, jelentős hepatosplenomegalia;

● perifériás vérkenetben: kifejezetten hipokróm mikrocitás vörösvérsejtek, céltáblasejtek, erythroblastok.

Differenciáldiagnosztika

● Elkülönítendő a súlyos izoimmun hemolitikus anaemiától a negatív direkt és indirekt Coombs-teszt alapján.

Kezelés

Azonnali vércsere-transzfúzió, a későbbiekben rendszeres vörösvérsejt-pótlás.

Normocitás normokróm anaemia

Definíció

A vörösvérsejtek jelentős méretbeli eltérésével nem járó (normál MCV, normál MCH) anaemia.

Okai és formái:

Hiperregeneratív anaemiák: a vvs-ek fokozott pusztulása okozza, amelyet a szervezet fokozott produkcióval próbál kompenzálni.

Jellemző: emelkedett retikulocitaszám.

– Oka: hemolízis vagy akut vérvesztés.

Hiporegeneratív anaemiák: az erythroid progenitor sejtek szaporodásának zavara.

Jellemző: alacsony retikulocitaszám.

– Oka: a csontvelő működési zavara.

Hiperregeneratív anaemiák

Hemolitikus anaemiák

Definíció és általános megállapítások

Hemolízisen, a vörösvérsejtek kóros szétesésén értjük azokat az állapotokat, amelyekben a vörösvérsejtek fiziológiás élettartama számottevően csökken. A destrukció többnyire extravascularisan, a lép, a máj és a csontvelő fagocitasejtjeiben, ritkábban intravascularisan következik be.

A vörösvérsejtek fokozott pusztulásának kóroka kereshető:

● az érintett vörösvérsejtekben (intrinsic hemolitikus anaemiák) vagy

● külső tényezőkben (extrinsic hemolitikus anaemiák) (XXXI/2-6. táblázat).

A szétesés gyorsasága, intenzitása és tartama, illetve gyakorisága alapján akut, krónikus és epizodikus hemolízist különböztetünk meg.

Klinikai tünetek

A hemolízis klinikai és laboratóriumi képét három tényező határozza meg:

● a vörösvérsejt-szétesés (hemolízis),

● a kompenzatórikusan fokozott produkció és

általános tünetek (XXXI/2-7. táblázat).

Amennyiben a fokozott csontvelői működés lépést tud tartani a pusztulással, a Hb-szint nem csökken lényegesen, a hemolízis kompenzált, ellenkező esetben a beteg vérszegény.

1.137. táblázat - XXXI/2-6. táblázat A haemolyticus anaemiák felosztása

Intrinsic haemolyticus anaemiák

● Haemoglobinopathiák

● Sejtmembránbetegségek

● Vörösvérsejt enzymopathiák

Extrinsic haemolyticus anaemiák

Immun patomechanizmusú haemolyticus anaemiák

● Alloimmun haemolyticus anaemiák

● Autoimmun haemolyticus anaemiák

Nem immun patomechanizmusú haemolyticus anaemiák

● Microangiopathiás – fragmentációs – haemolysis

● Egyéb fizikai trauma (haematoma, égés)

● Gyógyszerek, vegyszerek, toxinok (égés)

● Infekciók


1.138. táblázat - XXXI/2-7. táblázat A haemolyticus anaemia klinikai és laboratóriumi tünetei

A vörösvérsejt-szétesés tünetei

● Anaemia (életkor- és nemfüggő!)

● Icterus (indirekt hyperbilirubinaemia)

● Lépmegnagyobbodás májmegnagyobbodással vagy anélkül

● Vizelet: sötét, fokozott urobilinogén szint

● Széklet: sötét (fokozott enterohepaticus körforgalom)

● Magas szérum LDH-szint, kálium, szérum vas emelkedett

● Haemoglobinaemia (intravascularis haemolysísben)

● Haemoglobinuria (intravascularis haemolysisben)

● Haemosiderinuria (intravascularis haemolysisben)

A fokozott vörösvérsejtképzés tünetei

● Csontvelő: hiperaktív erythropoesis

● Perifériás vérben: reticulocytosis, magvas vörösvérsejtek, erythroblastok

● Csontvázrendszeri elváltozások (idült haemolyticus állapotokban: a kiterjedt csontvelői űr miatt a homlok elődomborodik, arcközép besüppedt stb.)

Általános tünetek (hemolítikus crisis esetén)

● Hidegrázás, láz

● Deréktáji és hasi fájdalom

● Shock

● Oliguria, anuria (intravascularis haemolysisben)


Diagnózis

Anamnézis

● A kórtörténet körültekintő elemzése.

Pozitív családi anamnézis (epizodikus icterus, splenectomia, epekő) herediter formák felé tereli a figyelmünket.

Egyéni panaszok:

– A hemolízissel összefüggő tünetek és panaszok:

Anaemia tünetei: sápadtság, fáradékonyság, fejfájás, szédülés, iskolai teljesítmény csökkenése.

● A hemolízis okozta tünetek: icterus, hasi panaszok (hepatomegalia, epekő?), derékfájás, sötét vizelet stb.

– A fokozott regenerációval összefüggő tünetek.

● Csontfájdalmak.

● Arckarakter megváltozása.

– Gyógyszerszedés, infekciók, esetleges vérzés.

Fizikális vizsgálat

● Bőr: sápadt-sárga.

● Nyálkahártyák: vérszegények.

● Sclera: icterusos.

● Hepatosplenomegalia.

● Vizelet: sötét (hemolízis alatt).

● Széklet sötét (bilirubin: fokozott enterohepatikus körforgalom).

Laboratóriumi vizsgálatok

Minden betegben elvégzendő alapvizsgálatok.

Szérum:

● Kvantitatív és kvalitatív vérkép: anaemia, vvs-ek mérete (mikrociták: sphaerocytosis!), morfológiája, a perifériás kenetben reticulocytosis, magvas vvs-ek (fokozott regeneráció jeleként).

● Coombs-reakció (immunhemolízis?).

● Szérumbilirubin (össz-, direkt, indirekt).

● Elektrolitok (kálium N/↑).

● Szérumvas (N/↑).

● Májenzimek (LDH ↑).

Vizelet: általános vizsgálat (ubg ↑).

Speciális laboratóriumi vizsgálatok az ok kiderítésére:

– Vvs-élettartam (radioizotópos módszerrel).

– Vvs-enzimmeghatározások (G6PD, piruvát-kináz, glutation-reduktáz).

– Hb-elfo.

– Csontvelővizsgálat: ritkán szükséges (fokozott erythropoiesis).

– Destrukció helye (izotópos módszer – hypersplenismus).

Differenciáldiagnosztika

Elkülönítendő:

Vérvesztéses anaemia: szintén hiperregeneratív anaemia.

– Az elkülönítés a vérzésforrás felderítése, a hemolízis jeleinek hiánya alapján rendszerint nem nehéz.

● Egyéb (hepatikus, poszthepatikus) hyperbilirubinaemiák (direkt bilirubin, májenzimek, vírusszerológia stb.) (Lásd a VII/5. fejezetben.)

● Fokozott hemkatabolizmus és tünetei a hemolízis mellett ineffektív erythropoiesissel járó állapotokban (porphyriák, ólommérgezés, szideroblasztos anaemiák, MDS, congenitalis dyserythropoeticus anaemiák, megaloblasztos anaemiák) is megfigyelhetôk.

Parvovírus B19 által okozott aplasztikus krízis diagnosztikus problémát jelenthet, ha a beteget első ízben a hiporegeneratív anaemia állapotában látja az orvos.

A pontos kórok felderítése az eltérő terápiás konzekvenciák miatt nélkülözhetetlen.

Intrinsic hemolitikus anaemiák

Normocitás normokróm anaemia

Hiperregeneratív

Haemolyticus anaemiák

Intrinsic hemolitikus anaemiák

A globinszintézis minőségi zavarai – haemoglobinopathiák

● Sarlósejtes betegség

● Instabil haemoglobinopathiák (veleszületett Heinz-testes anaemiák)

Sejtmembrán betegségek

● Hereditaer sphaerocytosis (HS, congenitalis hemolitikus icterus)

● Egyéb sejtmembrán-rendellenességek

A vörösvérsejtek enzimzavara okozta hemolitikus anaemiák

● Glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz- (G6PD) hiány

● Methaemoglobinaemia

Extrinsic hemolitikus anaemiák

Immunhemolitikus anaemiák

● Alloimmun hemolitikus anaemia

– Morbus hemolitikus neonatorum (MHN)

– Akut transzfúziós reakció

● Autoimmun hemolitikus anaemia (AIHA)

● Paroxysmusos nocturnalis haemoglobinuria (PNH)

Nem immunpatomechanizmusú extrinsic hemolitikus anaemiák

● Microangiopathiás hemolitikus anaemiák

● Hemolitikus anaemia macroangiopathiás és egyéb fizikai károsodás következtében

Vérvesztéses anaemiák

A globinszintézis minőségi zavarai – haemoglobinopathiák

a) Sarlósejtes betegség

Definíció és általános megállapítások

A sarlósejtes betegség két minőségileg kóros hemoglobin gén – és közülük legalább egy sarlósejtes gén – öröklése által jellemzett haemoglobinopathia. A sarlósejtes hemoglobinban a béta-lánc 6-os kodonjában bekövetkező mutáció következtében a glutaminsavat valin helyettesíti (α2β26Val). A sarlósejtes hemoglobinból különböző körülmények, így klasszikus esetben dezoxigenáció hatására kevéssé oldékony HbS-kristályok képződnek, amelyek a vörösvérsejteket károsítják, morfológiájukat jellegzetesen megváltoztatják (sarlósejtek), ezáltal mikrocirkulációs zavarhoz és szervi károsodásokhoz vezetnek.

Leggyakoribb típusai:

hemoglobin SS betegség (α2β26Val klasszikus sarlósejtes anaemia),

hemoglobin SC betegség (α2β26Lys) és

hemoglobin S thalassaemiák.

Ha az egyén a hemoglobin S mellett egy ép hemoglobin gént (HbA) is örököl, akkor fehérjeszinten HbAS képződik, ami tüneteket nem okoz.

Sarlósejtes jellegnek nevezzük azt az állapotot, amely a thalassaemiához és a G6PD-hiányhoz hasonlóan relatív védelmet jelent a maláriával szemben.

Klinikai tünetek

A betegség klinikai megjelenése még azonos molekuláris hátterű esetekben is rendkívül heterogén:

Idült hemolitikus anaemia képe, amelyet heveny hemolitikus „shubok” súlyosbíthatnak, hosszabb-rövidebb tünetszegény periódusokkal. Súlyos akut panaszokkal járójellegzetes állapotok, amelyeket „kríziseknek” vagy „epizódoknak” nevezünk.

Bakteriális fertőzések (tünetszegény periódusokban is): a leggyakoribb halálok. Az egészséges kortársakkal összevetve gyakrabban lép fel sepsis, meningitis és osteomyelitis. Súlyosabb a fertőzések lezajlása és a következményük is. A leggyakoribb kórokozók S. pneumoniae, H. influenzae, E. coli, S. aureus és Salmonella törzsek.

Szekvesztrációs krízis. A súlyos fertőzéseket követő, második leggyakoribb halálok fiatal sarlósejtes gyermekekben. Általában vírusbetegséghez kapcsolódva a lép órákon belül jelentősen megnagyobbodik, és „elnyeli” a beteg vérmennyiségének döntő többségét. A Hb-szint rohamosan 10–20 g/L körüli értékre zuhan súlyos hypovolaemiás shockot okozva.

Akut mellkasi szindróma: összetett patomechanizmusú állapot. A beteg heves mellkasi fájdalmat érez, a mellkas röntgenfelvételen ábrázolódó parenchymás beszűrődést önállóan vagy egyidejűleg kialakuló pneumonia, tüdőinfarktus, illetőleg csontvelői infarktushoz társuló zsírembolizáció okozhatja. A helyi infiltratum a környező érrendszer vasoconstrictióját idézi elő. A szöveti ischaemia következtében az érintett kapillárismederben jelen lévő vörösvérsejtek rugalmatlan sarlósejtekké alakulnak át (sarlósejtes metamorphosis), amelyek az érrendszer mechanikus károsítása és az oxigénszállító képesség beszűkülése révén tovább rontják a kórfolyamatot. A progressziót a radiológiai elváltozás súlyosbodása, a vérgázértékek és a beteg klinikai állapotának gyors romlása jelzi.

Érelzáródás (vazookkluzív krízis a központi idegrendszerben: súlyos következményekkel járhat. Tíz év alatti sarlósejtes gyermekekben gyakoribb a vazookkluzív stroke, idősebbekben az agyvérzés.

A csont ereinek elzáródása erős fájdalmat okoz (fájdalmas krízis).

Priapismus: ha a sarlósejtek a corpus cavernosumból visszaáramló vér útját zárják el, fájdalmas priapismus lehet a következmény.

Funkcionális asplenia: azismételt vazookkluzív krízisek, a lépben kialakult infarktusok következménye, amely a fertőzés veszélyét fokozza. Kialakulása már féléves kor körül megkezdődik és 6 éves korra teljessé válik.

Késői szövődmények:

– szomatikus retardáció.

– pangásos szívelégtelenség,

– veseelégtelenség,

– alszárfekélyek,

– asepticus csípőnekrózis,

– retinopathia.

Diagnózis

Anamnézis és fizikális vizsgálat

● A pozitív családi anamnézis támpontot jelenthet.

● A heterogén klinikai tünetek és panaszok nem specifikusak (lásd a klinikai tüneteket!).

Laboratóriumi vizsgálatok – a diagnózis alapja

● Jellegzetesek a hypoxiás körülmények között kihúzott vérkenetben látható sarlósejtek.

● Hemoglobin-elektroforézis vizsgálattal kórismézhető.

● A mutáció a β-globin gén bázissorrendjének meghatározásával igazolható.

Prenatális diagnosztika

A 8–10. gesztációs hét között nyert chorionboholy-mintában a diagnosztikai vizsgálatok elvégezhetők.

Kezelés

Legfontosabb a krízisek hatékony kezelése, amely intézeti feladat!

Krízisek kezelése:

Vérátömlesztés: a transzfúzióval csökkentjük a hypoxia mértékét és javítjuk a mikrocirkulációt.

Szekvesztrációs krízisben: létfontosságú a gyors, nagymennyiségű volumenpótlás a shocktalanítás részeként.

Fájdalmas vazookkluzív krízisekben:

● megfelelő folyadékbevitel,

● erőteljes fájdalomcsillapítás.

Fertőzések antiinfektiv kezelése:

– Lényeges a fertőzések korai felismerése és haladéktalan empirikus antiinfektiv kezelés bevezetése, majd célzott terápia.

Allogén csontvelő transzplantáció: kísérletes terápiás eljárás.

A HbF-szint emelését előidéző gyógyszerek alkalmazása: kísérletes stádiumban van.

● Génterápia: a jövő ígérete.

Prevenció

A preventív intézkedések megtételében nagy a házi gyermekorvos felelőssége!

Széleskörű egészségmegőrző programok megtervezése és végrehajtása:

● A rutin oltási program következetes végrehajtása.

● A bakteriális fertőzések megelőzése Pneumococcus, Meningococcus és H. influenzae vakcináció, per os antibiotikum-profilaxis alkalmazásával.

● A megfelelő tápláltság ellenőrzése és biztosítása.

● Neurológiai, szemész, ortopéd, fogászati, pszichés és egyéb gondozás.

● Genetikai tanácsadás, prenatális diagnosztika lehetőségének biztosítása.

Prognózis

A korai kórismézés és a korszerű kezelés eredményeképpen a sarlósejtes anaemia letalitása az első 5 életévben 25%-ról 3%-ra csökkent. A betegek megfelelő gondozás mellett megérhetik az idős felnőttkort.

b) Instabil haemoglobinopathiák (veleszületett Heinz-testes anaemiák)

Az eddig felismert több mint 100 instabil haemoglobinopathia AD módon öröklődik. A diagnosztizált betegek csaknem kivétel nélkül heterozigóták, akikben az instabil Hb az össz-Hb mennyiségnek csupán 10–30%-át alkotja.

Klinikai tünetek

A labilitás foka és ennek megfelelően a klinikai megjelenés változó, a legenyhébb formák tünetmentesek, súlyosabb állapottal együttjáró kórformákban idült hemolitikus anaemiát észlelünk. Az extrém instabil Hb-variánsok thalassaemia-szindróma képében manifesztálódnak. Jellegzetes laboratóriumi lelet a Heinz-testek kimutatása a perifériás vérkenetben.

Kezelés

A kezelés általában tüneti. Néhány beteg állapotát javítja a splenectomia.

Sejtmembrán-betegségek

a) Herediter sphaerocytosis (HS, congenitalis haemolyticus icterus)

Epidemiológia, etiopatogenezis

Észak-Európában a HS a hemolitikus anaemiák leggyakoribb formája, prevalenciája itt legalább 1:5000, de lehet, hogy ennél 4-5-ször gyakoribb.

A betegek több mint háromnegyedét AD, mintegy 20–25%-t AR öröklődésmenet jellemzi. A betegek egy részében jelentkező HS új mutáció eredménye. Mindkét öröklődésmenetű forma esetében a vörösvérsejtmembrán stabilizálásában szerepet játszó fehérjék, az ankirin (8p11.2), a spektrin (1q22-q25), illetőleg a protein 4.2 (15q14-q15) genetikai hibája játszik kóroki szerepet.

A sejtfelszínükhöz képest nagy térfogatú mikroszferociták fokozottan érzékenyek a lép speciális mikrocirkulációjában fellépő nyíróerőkkel, in vitro az ozmotikus stresszel szemben. Emiatt a hemolízis a normális vörösvérsejteket még épen hagyó ozmotikus nyomású közegben megindul és magasabb ozmotikus nyomású közegben válik teljessé, mint egészséges kontroll-vörösvérsejtek esetében (csökkent vvs-rezisztencia).

Klinikai tünetek, szövődmények

● A domináns forma lefolyása általában nem súlyos.

– Enyhe anaemia a vezető tünet, amelyet gyakoriságban mérsékelt icterus és splenomegalia követnek.

– A tünetek már újszülöttkorban jelentkezhetnek: az élettani mértéket meghaladó icterus általában 2 napos életkorban lép fel, és elhúzódó lehet.

– A későbbi életszakaszokban a beteg hemolitikus anaemiája általában kompenzált. Többnyire vírusos, lázas állapotokhoz vagy jelentős fizikai megterheléshez csatlakozva jelentkeznek enyhe hemolitikus krízisek.

– Gyakori a korai epekőképződés.

– Előfordulhatnak aplasztikus krízisek.

● Az AR öröklésmenetű betegek már csecsemőkorukban ismételt vérátömlesztésre szorulhatnak.

Diagnózis

Anamnézis

● Fontos a pozitív családi anamnézis, a valószínű öröklődésmenet tisztázása.

Egyéni panaszok: anaemia tünetei, subicterus-icterus, epekőbántalmak.

Fizikális vizsgálat

● A sápadt, icterusos bőr mellett a splenomegalia a jellemző fizikális eltérés.

Laboratóriumi vizsgálatok

● A hemolízis általános jelei (lásd korábban!).

Mikroszferociták a perifériás vérkenetben (diagnosztikus értékű, de csak kitűnő minőségű kenet értékelhető!).

● Vvs-ek ozmotikus fragilitása fokozott.

● A betegek mintegy felében az átlagos Hb-koncentráció (MCHC) megnövekedett (>33), az MCH és MCV általában normális.

Differenciáldiagnosztika

● Újszülöttkori AB0-inkompatibilitáson alapuló hemolitikus anaemia:

– Az elkülönítés nehézséget jelenthet, mivel AB0-inkompatibilitás esetén a direkt Coombs-teszt gyakran csak enyhén pozitív és a kenetben mikrosferociták csakúgy előfordulnak, mint HS-ben.

– Nem megbízható az ozmotikus fragilitás vizsgálata sem, mert a HbF tartalmú sejtek ellenállóbbak az ozmotikus stresszhatással szemben, mint a HbA-tartalmú vörösvérsejtek.

Sepsis-szindróma: utánozhatja újszülöttkori HS képét.

● A trimenon anaemia idején a csontvelő fiziológiásan csökkent erythropoieticus aktivitása miatt a reticulocytosis nem megbízható jel.

Egyéb hemolitikus anaemiák: a későbbi életkorokban a HS elkülönítése általában nem okoz gondot.

Kezelés

HS-ban szenvedő újszülöttek icterusa fototerápia bevezetését, ritkábban vércsere-transzfúzió elvégzését teheti szükségessé (lásd XXII/7. fejezet). Mindkét öröklődésmenetű kórforma kedvezően reagál splenectomiára (6 éves kor után).

b) Egyéb sejtmembrán-rendellenességek

A vörösvérsejt-membrán egyéb anomáliái – így elliptocytosis, ovalocytosis, stomatocytosis, acanthocytosis, pyropoikilocytosis örökletes és szerzett formái – sokkal ritkábbak, mint a HS. Felismerésük a morfológiai elemzéssel lehetséges. Részletes leírásukat illetően haematológiai kézikönyvekre utalunk.

A vörösvérsejtek enzimzavarai okozta hemolitikus anaemiák

Definíció

A vvs-ek anyagcseréjében szerepet játszó enzimek hiánya vagy csökkent aktivitása következtében kialakuló hemolitikus anaemiák.

Patogenezis

Az érett vörösvérsejtek életképességének megőrzéséhez, élettani működésükhöz viszonylag szerény biokémiai háttér elégséges: az anaerob glikolízis az Embden–Meyerhof-útvonalon, az aerob glikolízis a hexóz-monofoszfát- (HMP) shunt útján valósul meg. Az energiatermeléshez való hozzájáruláson túl a HMP-shunt működése során képezi a vörösvérsejt az oxidatív stresszel szemben védelmet nyújtó NADPH-t. E két energiatermelő útvonal mellett a vvs-ek életképességéhez a nukleotidszintézisben szerepet játszó néhány enzim élettani működése szükséges (XXXI/2-8. táblázat).

A vörösvérsejtek anyagcseréjében közreműködő valamennyi enzim defektusa congenitalis (nonsphaerocytaer) hemolitikus anaemia formájában jelentkezik. Az öröklődésmenet általában AR (kivéve az XR öröklődésmenetű G6PD-hiányt), egy normálisan működő allél terméke elégséges a zavartalan anyagcseréhez. A betegek általában nem valódi homozigóták, hanem kevert heterozigóták. A hemolízis és az anaemia foka széles skálán változhat a génhiba és a fehérjeszinten megjelenő károsodás természetétől függően.

1.139. táblázat - XXXI/2-8. táblázat A vörösvérsejtek enzimdefektusain alapuló haemolyticus anaemiák

● Glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiány

● Piruvát-kináz-hiány

● Hexokinázhiány

● Glukóz-foszfát-izomeráz-hiány

● Foszfofruktokináz-hiány

● Fruktóz-difoszfát-aldoláz-hiány

● Trióz-foszfát-epimeráz-hiány

● Foszfoglicerát-kináz-hiány

● γ-glutamil-cisztein-szintetáz-hiány

● Glutation-szintetáz-hiány

● Glutation-peroxidáz-hiány

● Glutation-reduktáz-hiány

● Adenozin-deamináz-hiány

● Adenilát-kináz-hiány

● Pirimidin-5’-nukleotidáz-hiány


Klinikai tünetek

● A súlyos, életveszélyes hemolízissel, icterusszal, anaemiával járó formák újszülöttkorban a leggyakoribbak, amikor vércsere-transzfúzió is szükségessé válhat.

● A későbbi életkorokban oxidáló hatású gyógyszerek, vegyszerek és élelmiszerek, stresszhelyzetek, fertőzések, terhesség súlyosbíthatják átmenetileg a tüneteket.

Kezelés

A splenectomia nem szünteti meg, de javíthatja a tüneteket, csökkentheti a transzfúziós igényt.

Glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz- (G6PD) hiány

Az emberiség közel 1/10-ét érinti az X-kromoszómán kódolt, a hexóz-monofoszfát-shunt működésében részt vevő enzim hiánya, alacsony aktivitása. A G6PD-hiány a magyar „őslakosságban” gyakorlatilag nem fordul elő, de betelepülés és vegyes házasságok révén találkozhatunk vele.

A két leggyakoribb kóros variáns:

„A-mínusz” izoenzim: azafroamerikai népesség között elterjedt forma;

– Oxidáló tulajdonságú gyógyszer- és vegyszerexpozíció (antimaláriás gyógyszer, naftalin), infekció és műtéti beavatkozás kapcsán kiváltott heveny intravascularis hemolitikus epizód jelentkezéséért felelős.

– A hemolízis alkalmával készített perifériás kenetben jellegzetesek a „félre tolt” Hb-tartalmú „hólyag”-sejtek. A vizeletben hemoglobinuria figyelhető meg. A hemolízis önkorlátozó, mivel a shub alkalmával kompenzatorikusan felszaporodó retikulociták számottevő G6PD aktivitással rendelkeznek.

„Mediterrán” izoenzim: A Földközi-tenger vidékén élő és az onnan elszármazott lakosság körében fordul elő gyakran. A hemolízist – az oxidáló hatású gyógyszerek és vegyszerek mellett – jellegzetesen a fava bab fogyasztása váltja ki. A hemolitikus epizódok általában súlyosabbak és gyakoribbak mint az „A-mínusz” variánssal rendelkező betegekben, mivel a Mediterrán izoenzim aktivitása lényegesen elmarad az „A-mínusz” variánsétól.

b) Methaemoglobinaemia

Definíció, patogenezis

A methemoglobinszint kóros emelkedésével járó állapot, amelynek veleszületett (örökletes) és szerzett formája ismert.

Szerzett methaemoglobinaemia: oxidáló ágensek, típusosan ásott kútvízből származó nitritek és nitrátok G6PD-hiány nélkül is károsíthatják a vörösvérsejtek működését. A következmény nem elsősorban hemolízis, hanem a hemvas oxidációja eredményeképpen kialakuló toxikus methaemoglobinaemia. A methemoglobin-szint kóros emelkedését hasmenéses csecsemők endogén nitrittermelése is okozhatja.

Örökletes methaemoglobinaemia: Az örökletes formák oka vagy kóros hemoglobin variánsok – HbM – jelenléte, vagy az oxidált hemvas redukálásában szerepet játszó enzimek, a citokróm b5, a citokróm b5-reduktáz és a NADPH-flavin-reduktáz hiánya, csökkent aktivitása.

Klinikai tünetek

A methemoglobinaemiás betegek cyanoticusak – a HbM betegségben a bőr színe inkább szürkés, mint kékes (szójaszószra hasonlít). Klinikai állapotuk lényegesen jobb, mint amilyennek a cyanosis mértéke alapján várnánk. Kivételt képeznek a kedvezőtlen életkilátású II. típusú citokróm b5-reduktáz-hiányos betegek, akiknél a cyanosishoz microcephalia és központi idegrendszeri tünetek is társulnak.

Diagnózis

● Methemoglobinszint meghatározása. A szűrőpapírra cseppentett vér azonnal, nedvesen is csokoládébarna (beszáradás után az egészséges is ilyen lesz!).

● HbM esetében Hb elfo biztosítja a diagnózist.

Kezelés

● Az expozíció megszüntetése.

● 30%-ot meghaladó methemoglobinszint esetén 1%-os metilénkék-oldat infúziója 1–2 mg/ttkg dózisban. (Ennek hiányában nagy dózisú C-vitamin iv. adása is segít).

● Az örökletes methaemoglobinaemiás egyének többnyire nem igényelnek kezelést. Szükség esetén – általában kozmetikai indikáció alapján – a methemoglobinszintet napi 200–500 mg C-vitamin, esetleg 100–300 mg metilénkék per os adásával 5–10% között lehet tartani.

Extrinsic hemolitikus anaemiák

A vvs-ek hemolízisét a sejten kívüli (extracorpusculáris, extrinsic) tényező okozza. A kiváltó tényező lehet allo- vagy autoantitest (immunhemolitikus anaemiák), vagy toxikus és/vagy mechanikai hatás (égés, haematoma stb.). Eszerint az extrinsic hemolitikus anaemiáknak két formáját különböztetjük meg:

● Immunhemolitikus anaemiák.

● Nem immunhemolitikus anaemiák.

1. Immunhemolitikus anaemiák

A vörösvérsejtek immunpatomechanizmusú pusztulását allo- és autoantitestek idézhetik elő.

a) Alloimmun hemolitikus anaemia

Morbus hemolitikus neonatorum (MHN)

Etiopatogenezis

Az újszülöttek hemolitikus betegségében az anyában képződő, a placentán átjutó, IgG-típusú AB0-ellenes antitestek, Rh-rendszerbeli vagy más ritka vércsoportantigén ellen irányuló ellenanyagok károsítják a magzat, illetőleg az újszülött vörösvérsejtjeit. Rh-inkompatibilitás kialakulásához előzetes szenzitizáció szükséges, AB0-inkompatibilitás esetén már az első terhességből származó gyermek is megbetegedhet.

Epidemiológia

Az anti-Rh(D) profilaxis általános elterjedése következtében jelentősen csökkent az Rh(D) inkompatibilitáson alapuló MHN gyakorisága. Más Rh-rendszerbeli antigének közül az E, C és c antigének idézhetik elő a betegséget. Noha az AB0-inkompatibilis konstelláció a terhességek 15%-át jellemzi, MHN jeleit csupán a terhességek mintegy 3%-ában észleljük, és ennél is ritkábbak, 1/1000–1/4000 gyakorisággal fordulnak elő a vércsere-transzfúzió elvégzését szükségessé tevő, súlyos tünetekkel kísért esetek.

Klinikai tünetek

● Rh-inkompatibilitásban a hemolízis olyan súlyos fokú lehet, hogy intrauterin elhalást, hydrops foetalist vagy közvetlenül a születés után súlyos anaemiát („anaemia gravis”), illetve sárgaságot és hepato-splenomegaliát (icterus neonatorum) okozhat.

● Súlyos, elhanyagolt esetben bilirubin-encephalopathia (kernicterus) jöhet létre.

● Az AB0-hemolitikus betegség általában kevésbé súlyos.

Diagnózis

Anamnézis

● Tisztázni kell:

– hányadik terhességről van szó,

– korábbi gyermekek újszülöttkori anamnézise (icterus, vércsere-transzfúzió?).

– Korábbi szülések/vetélések után anti-D profilaxisban részesült-e az anya?

● Terhesség alatti szenzibilációra utaló vizsgálatok eredménye.

Fizikális vizsgálat

● Bőr és sclera – sárga, icterusos.

● Hepatosplenomegalia.

● Idegrendszeri tünetek.

Laboratóriumi vizsgálatok

Szérumbilirubin (össz-, indirekt, direkt): fokozódó mértékű indirekt hyperbilirubinaemia (AB0-inkompatibilitásban kevésbé súlyos).

Kvantitatív és kvalitatív vérkép:

Rh-inkompatibilitás: anaemia, eritroblasztok jelenléte, reticulocytosis.

AB0-inkompatibilitásban a hemolízis általában kevésbé súlyos: reticulocytosissal járó anaemia, microsphaerocytosis jellemző.

Coombs-teszt:

Rh-inkompatibilitás: direkt Coombs-teszt erősen pozitív.

AB0-inkompatibilitás: a direkt Coombs-teszt gyakran bizonytalan, az indirekt Coombs-teszt egyértelműen pozitív.

Egyéb laboratóriumi paraméterek:

– Elektrolitok (szérum-K emelkedett lehet).

– Szérumvas (emelkedett).

– Májfunkció, enzimek (LDH emelkedett).

Kezelés

A kezelés célja:

● A kritikusan magas, encephalopathia veszélyével járó, 340–400 μmol/L fölötti plazmabilirubin-koncentráció megelőzése illetve csökkentése.

● Az anaemia és szövődményeinek kivédése (vvs-ek pótlása nem szenzitizált vvs-kel).

● A további hemolízis megállítása (a szenzitizált vvs-ek és a keringő antitestek eltávolítása)

Cseretranszfúzió: Asúlyos MHN kezelésének, a bilirubin-encephalopathia megelőzésének leghatékonyabb eszköze.

– Rh-inkompatibilitás esetén AB0-csoportazonos Rh-negatív vörösvérsejt szuszpenzióval.

– Más vércsoportantigén-ellenes antitest esetén a célantigént nem tartalmazó, csoportazonos vérkészítménnyel.

– AB0-inkompatibilitás esetén 0 vércsoportú vörösvérsejteket AB0-azonos plazmában szuszpendálunk.

A vérkészítményt a vérellátó intézet az újszülött és az anya vérmintájához választja.

Dózis: a vércserét az újszülött számított vértérfogatának (testsúly 10%-a) két, két és félszeres mennyiségével végezzük.

● A testhőmérsékletű készítménnyel történő, 1–2 órán át tartó, egy- vagy kétkatéteres technikával kivitelezett beavatkozás alatt és azt követően néhány órán keresztül figyelemmel kell kísérni:

■ az újszülött állapotát (légzési és keringési paraméterek, testhőmérséklet) és

■ laboratóriumi paramétereit (vércukor- és ionizált kalciumszint, Hb-koncentráció és trombocitaszám).

Konzervatív kezelés:

– Fototerápia: lásd a XXII/7. fejezetben!

– Gyógyszeres intervenció (pl. D-penicillamin).

Szupportív kezelés:

– Folyadékpótlás.

– Hypalbuminaemia korrekciója.

– Acidosiskorrekció.

A vércsere-transzfúzió indikációit, szövődményeit lásd még a XXII/7. fejezetben!

A vércsere indikációjánál figyelembe veendő szempontok:

● Szérum-bilirubinszint (az életkorral, a testsúllyal, illetve a születési súllyal összevetve)

● Az anaemia mértéke

● Coombs-reakció pozitivitása

● Klinikai tünetek (hepatosplenomegalia, neurológiai tünetek, hydrops)

A döntést befolyásoló további (az idegrendszeri károsodás veszélyét növelő) tényezők:

● Septicus állapot

● Acidosis

● Hypoglykaemia

● Hypalbuminaemia

Akut transzfúziós reakció

Etiopatogenezis

Inkompatibilis vérkészítmény keringésbe jutását követően súlyos intravascularis hemolízis léphet fel. A vörösvérsejtek érpályában történő szétesése komplement fixálásra képes vércsoport antigén-antitest rendszerek (AB0, egyes Rh-rendszerbeli, ritkábban Kidd, Duffy) inkompatibilitása esetén következik be.

Amennyiben az inkompatibilitás nem komplementfixáló vércsoport antigén-antitest rendszereket érint, úgy a hemolízis extravascularisan zajlik.

Intravascularis hemolízis következményei:

● A C9 komponens porotizálja a vörösvérsejteket, ily módon kerül a Hb a vérplazmába, majd a vizeletbe.

● A komplementaktiváció során felszabaduló C3a bronchospasmust és hypotensiót, a C5arestriktív légzési elégtelenséget okoz.

● Az antitesttel borított vörösvérsejt-stroma renalis vasoconstrictiót idéz elő, amely akut tubularis necrosishoz, oligoanuria fellépéséhez vezethet.

● Közvetett módon aktiválódhat a hemosztázis rendszer, ami disseminált intravascularis coagulatiót (DIC) idézhet elő.

Klinikai tünetek

Megegyeznek az akut intravascularis hemolízis tüneteivel (lásd előbb az etiopatogenezis cím alatt).

Rh-szenzitizációt követő Rh-inkompatibilis transzfúzió általában a fenti tünetegyütteshez hasonló, de kevésbé intenzív és larváltabban zajló késői intravascularis hemolitikus reakciót okoz.

Kezelés

Megkezdése nem tűr halasztást, mert az időveszteség eredményeképpen az enyhe-mérsékelt, kezelésre jól reagáló reakcióból életveszélyes kórállapot fejlődhet ki.

A gyanú felmerülése esetén a klinikai és laboratóriumi diagnosztikai lépéseket a terápiás algoritmus alkalmazásával párhuzamosan kell megtenni (XXXI/2-9. táblázat).

b) Autoimmun hemolitikus anaemia (AIHA)

Etiopatogenezis

Az autoimmun hemolízis kiváltásában meleg és hideg autoantitestek: hemagglutininek játszanak szerepet.

● A gyermekkori AIHA-t az esetek többségében IgG típusú meleg hemagglutininek idézik elő, amelyek az Rh rendszer antigénjei ellen termelődnek. Az immunglobulinnal és komplementtel borított vörösvérsejtek pusztulása döntően extravascularisan, a lépben történik. Leggyakrabban légúti vírusos megbetegedéseket követően jelentkezik.

Hideg hemagglutinin betegség léphet fel M. pneumoniae (anti-IgM), Epstein–Barr-vírus (EBV, anti-IgM), cytomegalovírus- (CMV) fertőzéshez és parotitis epidemicához társulva.

● A Donath–Landsteiner hideg hemolizin atípusos, anti-P specificitású IgG antitest, amelyet in vitro különösen kifejezett komplement aktiváló képesség, klinikailag intravasculáris hemolízis jellemez.

Látens T antigén-specifikus ellenanyagok idézhetnek elő immunpatomechanizmusú hemolízist neuraminidázt termelő kórokozók (Clostridium speciesek) által kiváltott fertőző betegségekben.

● Gyakran ki lehet mutatni vörösvérsejtekhez kötődött ellenanyagokat és komplementkomponenseket humán immunodeficiencia vírus (HIV)-fertőzött egyénekben a direkt Coombs-teszt segítségével, azonban klinikai tünetekkel járó hemolízis ritkán fordul elő.

H. influenzae B fertőzésben a kórokozó poliszacharid tokjakötődik a vörösvérsejtek felszínéhez, és a tokantigén ellen termelődött antitestek idézik elő a hemolízist.

Az AIHA nemcsak izoláltan léphet fel, hanem poliszisztémás autoimmun betegségek (szisztémás lupus erythematosus, neonatális lupus szindróma) részjelensége is lehet.

Evans-szindrómában az autoimmun hemolízishez immunpatomechanizmusú thrombocytopenia és az esetek felében neutropenia is társul.

● Felléphet primer immundefektusokhoz és malignus betegségekhez, főként akut lymphoid leukaemiához, lymphomákhoz társulva.

1.140. táblázat - XXXI/2-9. táblázat Terápiás és diagnosztikus lépések akut intravascularis transzfúziós reakció esetén

Diagnosztikus lépések

● Vegyünk vér- és vizeletmintát, donorvér-mintát

● Ellenőrizzük a transzfúziós dokumentumokat

● Hemoglobinaemia/hemoglobinuria ellenőrzése

● Vörösvérsejt-ellenes antitestvizsgálat (direkt Coombs)

● Kompatibilitásvizsgálat ismétlése

● Laborparaméterek (szérumbilirubin, laktát-dehidrogenáz, Hb, Ht, blood ureanitrogén, kreatinin, hemosztázis-tesztek) monitorozása

Terápiás lépések

● Haladéktalanul állítsuk le a transzfúziót

● Tartsuk fenn a véna hozzáférhetőségét

● Krisztalloid/kolloid infúzió alkalmazása

● Vérnyomás, pulzus stabilizálása

● Légzési paraméterek stabilizálása

● Megfelelő diuresis biztosítása

● Szükség esetén hemodialízis


Klinikai tünetek, kórlefolyás

A vírusbetegségekhez társuló AIHA általában enyhe lefolyású, többnyire spontán gyógyul. A 6 hónapnál hosszabban fennálló esetek számítanak idültnek. A krónikus AIHA a gyermekek egy részében meggyógyul, másokat perzisztáló hemolízis vagy intermittáló relapszusok jellemeznek.

Letalitás: 9–19%. A halálok akut hemolitikus epizód idején a súlyos anaemia vagy a társult thrombocytopeniából eredő vérzés, a lépeltávolításon átesett betegekben a fulminans bakteriális sepsis.

Diagnózis

A hemolitikus anaemia általános és laboratóriumi tünetei mellett döntő: a pozitív direkt Coombs-teszt, esetleg az autoantitestek identifikálása (lásd a XXXI/2-9. táblázatot).

Kezelés

A kortikoszteroid-kezelés alatti teendők:

● Rendszeresen ellenőrizzük a beteg vérnyomását, vizeletét

● K-pótlásról gondoskodunk

● Hyperacid panaszok megelőzésére H2-blokkolót, illetőleg protonpumpa-gátló gyógyszereket adunk

● Alapeleme a kortikoszteroid terápia:

– „Megaglukokortikoid”-terápia (erőteljesebb hatékonyság, kevesebb késői mellékhatás):

6-methylprednisolon (Solu-Medrol) 100 mg/m2 dózisban, infúzióban, 3 napon át. A kezdeti dózist fokozatosan csökkentjük a szükséges minimális fenntartó adagra, amelyet lehetőség szerint alternálva adagolunk.

Szteroidrezisztens esetekben:

– Intravénás immunglobulin (IVIG): 1 g/ttkg/nap 5 napon át.

– Immunszuppresszív gyógyszerek (cyclosporin A).

– Splenectomia.

Vvs-pótlás: fulmináns hemolitikus shub esetén.

c) Paroxysmusos nocturnalis haemoglobinuria (PNH)

Definíció, patogenezis, klinikai tünetek, diagnózis

A PNH több sejtvonal szaporodását és működését érintő, szerzett klonális betegség. Valamennyi életkorban felléphet, gyermekekben ritkább mint felnőttekben.

A betegek vörösvérsejtjei fokozottan érzékenyek a komplementmediált citolízis iránt. Ezen a jelenségen alapszik a betegség kimutatásának hagyományos laboratóriumi módszere, a Ham teszt: a savanyított friss savóban in vitro kiváltható hemolízis. A savanyú vegyhatású közeg vörösvérsejt-pusztulást elősegítő hatásával magyarázták a betegség korábban kardinálisnak tartott tünetét, az éjszakai órákban haemoglobinuriával kísért hemolízist. A betegség áramlási citometriával kórismézhető. PNH-ban károsodik a membránfehérjéket a kettős lipidréteghez kapcsoló glikozil-foszfatidil-inozitol (GPI) szintézise. Ennek következtében a GPI által kapcsolt fehérjék hiányoznak a vérsejtekből. Közülük két „komplement defenzív” fehérje, a „decay accelarating factor (DAF, CD55)” és a „membrane inhibitor of reactive lysis (MIRL, CD59)” hiányának kimutatása diagnosztikus értékű. A többnyire enyhe, vagy középsúlyos intravasculáris destrukció azonban az esetek felében nappal is bekövetkezhet. A hemolitikus szindróma mellett észlelhető leukopenia, thrombocytopenia és az átlagosnál lényegesen gyakrabban bekövetkező mélyvénás thrombosis, stroke jelzik a többi sejtvonal érintettségét. A csontvelő az esetek többségében hypercellularis, a betegek 20%-ában csontvelői aplasia dominál.

PNH gyakran alakul ki aplasztikus anaemia gyógyulását követően. Fokozott a rosszindulatú vérképzőszervi betegségek (MDS, akut myeloid leukaemia) kialakulásának a kockázata is.

A transzfúziós terápiához sokszor nehéz megfelelő vért választatni, mivel az autoantitest az Rh-lokusz olyan epitópja ellen irányulhat, amely minden donor vörösvérsejtjén megtalálható. Ilyen esetben a véradó intézettől a beteg ABO és Rh-vércsoportjával megegyező „legalkalmasabb” vér kiválasztását kérjük, amelyet sokszor mosott készítményként adunk be.

Kezelés

Transzfúzió: az elterjedt gyakorlat szerint mosott készítményt alkalmazunk, noha szükségességét nem támasztja alá evidencia.

Kortikoszteroid, illetőleg anabolikus szteroid készítmények alkalmazása csökkenti a transzfúziós igényt.

Allogén csontvelő-transzplantáció: súlyos csontvelő-hypoplasiával szövődött esetekben kecsegtet sikerrel.

2. Nem immunpatomechanizmusú extrinsic hemolitikus anaemiák

a) Microangiopathiás hemolitikus anaemiák

– hemolitikus uraemiás szindróma (HUS, Gasser-kór) (Lásd még XXXII/9. fejezet.)

Microangiopathiás hemolitikus anaemiák:

● Haemolyticus uraemiás szindróma (HUS)

● Thromboticus thrombocytopeniás purpura (Moschcowitz-szindróma)

● Disseminált intravascularis coagulatio

● Kasabach–Merrit-szindróma

● Hypersplenia

Klinikai tünetek

● Microangiopathiás haemolyticus anaemia,

● thrombocytopenia és

● akut veseelégtelenség.

● Az esetek 80%-ában a kórelőzményben hasmenés szerepel [diarrhoea (D)+HUS]. A kóros történéseket verocytotoxint termelő enterális baktériumok indítják be.

● A hasmenéssel nem társuló kórformában (D-HUS) nem ismerjük a kiváltó tényezőt.

– Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP, Moschcowitz-szindróma) (Lásd részletesebben a XXXII/7. fejezetben.)

Klinikai tünetek

A HUS-hoz hasonló mikroszkópos elváltozásokkal kísért, későbbi életkorban fellépő, nem pontosan tisztázott etiológiájú kórkép klinikai triádja:

● hemolitikus sizocitás anaemia,

● súlyos thrombocytopenia és

● központi idegrendszeri ischaemia.

● A betegek kisebb részének láza és veseelégtelensége is van (TTP pentád).

● Jellegzetes laboratóriumi lelet a kóros molekulatömegű von Willebrand-faktor multimerek megjelenése egyes mátrix metalloproteáz (MMP) enzimek hiánya következtében.

HUS és TTP kezelése

● Tüneti.

● TTP-ben plazmaferezissel kivitelezett masszív plazmapótlást végzünk.

– Disseminált intravascularis coagulatio

– Kasabach–Merrit-szindróma (lásd a XXXI/4. fejezetet)

– Hypersplenia

A lép fokozott filtráló működésének következménye a hemolitikus anaemia, thrombocytopenia és leukopenia. Leggyakrabban a portalis keringés zavaraiban, raktározási betegségekben, perzisztáló vírusbetegségekben tapasztaljuk. A klinikai képet és a kezelést elsősorban az alapbetegség szabja meg.

Splenectomia elvégzése szóba jöhet.

b) Hemolitikus anaemia macroangiopathiás és egyéb fizikai károsodás következtében

Hemolízis bekövetkezhet:

● Veleszületett és szerzett vitiumokhoz társulva, szívbillentyű-viselőkben, motoros szívműtéteket követő posztperfúziós szindrómában.

● Kitartó kocogás, futás, menetelés (mars haemoglobinuria), karatézás, congadobolás után.

● A hőtrauma sphaerocytosist és intravascularis hemolízist okoz kiterjedt égésbetegségben.

Ozmotikus shockhatás miatt lép fel hemolízis nagy mennyiségű édes-, illetőleg sósvíz-aspirációt követően.

c) Infekciós eredetű hemolitikus anaemia

A vörösvérsejtek közvetlen parazita fertőzése révén okoz hemolízist (és jelentős splenomegaliát) a malária és a babesiosis. Clostridium fertőzésekben a kórokozókból felszabaduló toxinok és enzimek károsítják a vörösvérsejteket.

Hiporegeneratív anaemiák

● A primer kórformákat a csontvelői vérképző őssejt vagy a csontvelői vérképző mikrokörnyezet örökletes vagy szerzett zavara okozza.

● A szekunder kórképek kiváltásáért a vörös csontvelőt infiltráló malignus (leukaemia, 4. stádiumú solid tumorok) és raktározási betegségek, valamint a szervezet általános leromlását előidéző egyéb állapotok, így idült fertőző betegségek, alkohol- és kábítószer-abusus, egyéb toxikus ártalmak, súlyos vese- és májbetegség a felelősek. Ezeket a betegségeket és állapotokat a kézikönyv megfelelő fejezeteiben tárgyaljuk.

Hiporegeneratív anaemiák

Primer szerzett formák

– Szerzett aplasztikus anaemia

•Súlyos aplasztikus anaemia (SAA)

– Az erythron izolált alulműködésével járó szerzett sejtvonal-hypoplasia szindrómák

•Izolált vörösvérsejt-aplasia: „pure red cell aplasia” (PRCA)

•Gyermekkori tranzitorikus

erythroblastopenia: „transient erythroblastopenia of childhood” (TEC)

Örökletes csontvelő-elégtelenséggel járó kórképek

– Fanconi-anaemia (FA, konstitucionális aplasztikus anaemia)

– Diamond–Blackfan-anaemia (DBA)

– Congenitalis dyserythropoeticus anaemia (CDA)

Primer szerzett formák

1. Szerzett aplasztikus anaemia

Definíció és általános megállapítások

A csontvelői vérképzés nem veleszületett összeomlása. Kórokát sokszor nehéz azonosítani, mivel a betegeket általában többféle lehetséges ártalom éri (XXXI/2-10. táblázat). A kóroki tényező(k) felderítése azért (is) fontos, hogy az(oka)t megelőzésképpen kerüljük, illetőleg az adott beteg kapcsán minden lehetséges módon igyekezzünk kiiktatni.

Az idiopathiás esetek egy részében feltehetőleg a vérképzés szabályozásának zavara játszik oki szerepet.

A kórjóslatban, a kórlefolyásban és a kezelésben mutatkozó különbségek miatt az enyheés közepesen súlyos betegséget megkülönböztetjük a súlyos aplasztikus anaemiától (SAA).

1.141. táblázat - XXXI/2-10. táblázat Szerzett aplasztikus anaemia etiológiai tényezői

Ionizáló sugárzás

Gyógyszerek és vegyszerek

● Antikonvulzív gyógyszerek

● Antirheumás gyógyszerek (aranyvegyületek)

● Benzol, egyéb szerves oldószerek

● Cytostaticumok

● Chloramphenicol

● Insecticidek, pesticidek

● Nem szteroid antiinflammatoricus gyógyszerek

● Egyéb gyógyszerek és vegyszerek

Vírusok

● Epstein–Barr-vírus

● Hepatitis-C-vírus

● Parvovírus B19

● Humán immundeficiencia vírus

Immunpatomechanizmusú betegségek

● Eosinophil fasciitis

● Hypogammaglobulinaemia

Thymoma

Terhesség

Paroxysmusos nocturnalis haemoglobinuria

Idiopathiás


a) Súlyos aplasztikus anaemia (SAA)

Epidemiológia

Az SAA incidenciája Európában és Észak-Amerikában mintegy 2–6/1 millió. A betegség férfiakat és nőket megközelítőleg azonos arányban érint. Letalitása magas, kezelés nélkül néhány hónapon belül halálhoz vezet. A kórlefolyás elsősorban az ártalom súlyosságától, nem pedig annak természetétől függ.

Diagnózis

Anamnézis

● E szerzett formában örökletes tényezőkre utaló adatokat nem találunk.

● Tisztázzuk az esetleges környezeti ártalom szerepét (szülők foglalkozása, lakóhely, környezeti szennyeződés, gyógyszerszedés, vegyszerártalom stb.)

● Egyéni panaszok: infekciók, vérzések, az anaemiával összefüggő általános tünetek (fáradékonyság, gyengeség, szédülés, fejfájás stb.).

A betegség gyanúja esetén a kivizsgálás és a kezelés speciálisan felkészült intézetben történjék!

Fizikális vizsgálat

● A beteg többnyire súlyos általános állapotban érkezik:

– sápadt, fáradékony,

– a szájüreg a neutropenia miatt fekélyes,

– a bakteriális és gombás fertőzések iránti fogékonyság következtében gyakran lázas.

● Fizikai megterheléskor dyspnoe, tachycardia és systolés zörej léphet tel. A lázas infekció tovább rontja a keringést és a légzést.

● A thrombocytopenia vérzéses jelenségek kialakulásához vezet: a kültakarón purpurák, suffusiók, a nyálkahártyán petechiák, gyakori az epistaxis.

● A menses elhúzódó, bőséges.

● Fokozott a sérülékenység, jellegzetes a sebek elhúzódó vérzése. Központi idegrendszeri vérzés ritkán fordul elő.

SAA-ról beszélünk, ha az alábbi három diagnosztikus kritérium közül legalább kettő egyidejűleg teljesül:

Súlyos neutropenia: az abszolút neutrofil granulocitaszám kevesebb mint 0,5 G/L;

Súlyos thrombocytopenia: Thr <20G/L;

Hiporegeneratív anaemia: a korrigált hematokritértékre vonatkoztatott retikulocitaarány <1%

Laboratóriumi vizsgálatok

Kvantitatív és kvalitatív vérkép: perifériás vérképben pancytopenia.

Csontvelő hypocellularis (csontvelő-biopszia elvégzésével kórismézhető).

Kezelés

A kezelés hematológiai osztályon, illetve csontvelő-transzplantációs központban történik.

Allogén csontvelő-transzplantáció: HLA-azonos, rokon donor eseténazelső választandó gyógymód.

Immunmoduláns kezelés (amennyiben a CSVT donor hiányában vagy a beteg klinikai állapota miatt nem jön szóba):

antilimfocita/antitimocita globulin (ALG/ATG) kezelés,

cyclosporin A,

magas dózisú 6-methylprednisolon adásával kiegészítve elsősorban rövid kórtörténetű, friss esetekben sikeres.

Anabolikus szteroidok (adjuváns terápiaként).

Szupportív kezelés

Nemcsak az aplasztikus anaemia, hanem egyéb, másodlagos csontvelő-elégtelenséggel járó betegségek – leukaemia, solid tumorok – kezelésének is nélkülözhetetlen része az erőteljes szupportáló terápia.

Vérkészítmények adása (lásd még a XXXI/6. fejezetben)

Hemoszubsztitúció:

Stratégiáját alapvetően befolyásolja a kezelési terv.

– Ha CSVT végrehajtását tervezzük, úgy a HLA-szenzitizáció elkerülése érdekében kerüljük a rokon donoroktól származó készítményeket.

Vörösvérsejtpótlás: csoportazonos, szűrt, lehetőleg sugárkezelt, választott koncentrátummal.

Trombocitaszuszpenzió adása: thrombocytopeniás eredetű súlyos vérzés esetén annak mérséklésére, illetve megelőzésére.

● Várhatóan nem gyakori pótlás esetén random donoroktól származó „poolozott” készítményt alkalmazunk. Ha a beteg a későbbiekben csontvelő-átültetésben részesül(het), kizárólag szűrt, még inkább szűrt, sugárkezelt, nem rokon, lehetőleg egyedi donortól származó készítményt kell, hogy kapjon.

● Szenzitizált beteg esetében, aki a random készítményre nem válaszol legalább 6 G/L trombocitaszám-emelkedéssel, választott vérlemezke-készítmény adása szükséges, lehetőség szerint trombocitaferezissel, egyedi donortól nyert készítmény formájában.

A javasolt dózis:

– poolozott készítmény esetében 1 E/10 ttkg,

– aferezisből származó készítmény esetében 0,5 × 1011 Thr/10 ttkg

Indikáció:

● trombocitaszám <10 G/L (lázas beteg esetén Thr <20 G/L),

● manifeszt vagy imminens súlyos szervi vérzések.

– A hatékonyságot a pótlást követően 1 órával végzett trombocitaszámolással ellenőrizni kell.

● A lázas neutropeniás beteg antiinfektív kezelése (lásd a XIII. fejezetben).

● Avérzések megelőzésének és ellátásának fontos eleme:

– a helyes szájhigiéné,

– a sérülések kerülése,

– a gondos sebellátás, valamint

lokális hemosztiptikus szerek alkalmazása.

● Nyálkahártya-vérzések mérséklésére alkalmas az antifibrinolitikus hatású ε-aminokapronsav (100 mg/ttkg 6 óránként per os).

● Kolóniastimuláló faktorok: a neutropenia mértékét és tartamát a csontvelői progenitor és prekurzor sejtek szaporodását serkentő kolóniastimuláló faktorokkal (CSF) csökkenthetjük. A CSF-k az érett granulociták és monociták funkcióit is fokozzák.

Dózis: a granulocita (G)- és granulocita/makrofág (GM)-CSF: 1– 2 × 5 μg/ttkg subcutan, illetőleg alacsony trombocitaszám esetén kis infúzióban.

2. Az erythron izolált alulműködésével járó szerzett sejtvonal-hypoplasia szindrómák

a) Izolált vörösvérsejt-aplasia: „pure red cell aplasia” (PRCA)

Jellemzője: aperifériás vérben anaemia és retikulocitopenia, a csontvelőben erythroblastopenia.

Kiváltó okok:

● gyógyszerek (elsősorban diphenylhydantion és valproát),

● súlyos malnutríció,

● terhesség,

● thymoma,

● immunpatomechanizmusú betegségek,

● vírusfertőzések: hepatitis-B-vírus, HIV-infekciók mellett bizonyossá vált a parvovirus B19 kóroki szerepe.

Ez a vírus hemolitikus anaemiás betegekben tranzitórikusaplasztikus krízist (TAC), vírusneutralizáló antitestet nem termelő, immundeficiens betegekben idült PRCA-t idéz elő.

Kezelés

Az utóbbi betegség kezelésében jó eredmény érhető el nagy dózisú IVIG adásával.

b) Gyermekkori tranzitórikus erythroblastopenia: „transient erythroblastopenia of childhood” (TEC)

● A kisdedkor ritka betegsége.

● A kórtörténetben gyakran vírusfertőzés szerepel.

● A betegség általában egy-két hónap alatt spontán gyógyul.

Örökletes csontvelő-elégtelenséggel járó kórképek

A ritka betegségek csoportjába tartozó kórképek felismerésére rendszerint csecsemő- vagy kisdedkorban kerül sor. A csoport „modellbetegsége” a Fanconi-anaemia. Emellett más, ritka, csontvelő-elégtelenséggel járó szindrómákat is ismerünk (XXXI/2-11. táblázat).

1.142. táblázat - XXXI/2-11. táblázat Teljes és részleges örökletes csontvelő-elégtelenséggel járó szindrómák

A vérképzés trilineáris örökletes zavara

● Fanconi-anaemia

● Dyskeratosis congenita

● Pearson-szindróma

● Dubowitz-szindróma

● Seckel-szindróma

Örökletes erythroid hypoplasiák

● Diamond–Blackfan-szindróma

● Congenitalis dyserythropoeticus anaemiák

Örökletes myeloid hypoplasiák

● Shwachman–Diamond-szindróma

● Kostmann-szindróma

● Reticularis dysgenesis

Örökletes megakaryocyta hypoplasiák

● Amegakaryocytás thrombocytopenia

● Thrombocytopenia – Aplasia Radii (TAR) szindróma


1. Fanconi-anaemia (FA, konstitucionális aplasztikus anaemia)

Definíció

A betegség jellegzetessége a fejlődési rendellenességek és a csontvelő elégtelen működésének egybeesése. Létrejöttében számos gén játszhat szerepet (FANC-gének, BRCA1,2 stb.).

Klinikai tünetek

● Újszülöttkorban:

hiperpigmentáció, a radius és a hüvelykujj hiánya (néha csak a röntgenfelvételen látható hypoplasiája vagy más anomáliája),

microcephalia vagy egyéb csontvázrendszeri eltérés,

húgyúti vagy gastrointestinális fejlődési rendellenesség.

● A gyermekek hossznövekedése retardált.

● Laboratóriumi/hematológiai jellemzők

– Az első hematológiai tünet az enyhe thrombocytopenia, amelyet négy-öt éves kortól egyre rohamosabban progrediáló pancytopenia követ.

– Patognomikus laboratóriumi tünet: a spontán és indukált kromoszómatörékenység.

● A genetikai instabilitás miatt gyakrabban lépnek fel rosszindulatú betegségek.

Seckel-szindróma (AR):

● „madárfejű törpeség”

● heterogén primordialis törpeség

● craniofaciális dysmorphia, mentális retardáció

● egyéb fejlődés rendellenességek

Dubowitz-szindróma:

● pre- és postnatális növekedés elmaradása

● craniofaciális dysmorphia, kromoszóma-instabilitás

● mentális retardáció, malignitásra való hajlam

Pearson-szindróma:

● mDNS-deléció, anaemia, tubulopathia

● pancreas exokrin funkciózavar, multiplex vesecysták

Kezelés/Prognózis

● Hatékony kezelési eljárás az allogén CSVT.

Androgén terápia: javítja a hematológiai tüneteket, azonban a túlélési időt nem nyújtja meg.

Prognózis: a kezeletlen betegek medián túlélési ideje 16 év, de megérhetik a 3. évtizedet is. A betegség emlôrákra, leukémiára, lymphomára hajlamosít. A malignus betegség a 2. évtizedben jelentkezik.

2. Diamond–Blackfan-anaemia (DBA)

Definíció és általános megállapítások

Már újszülött-, illetőleg csecsemőkorban jelentkező normokróm, makrocitás vérszegénység, amelyhez gyakran társulnak fejlődési rendellenességek: kenderkóc-szerű haj, a pisze orr, a telt felső ajak és a hypertelorismus együttese.

A perifériás vérképet retikulocitopenia, a csontvelőt az erythroid elemek teljes hiánya jellemzi. AR, AD és XR öröklődésmenetű forma egyaránt előfordul.

Kezelés

Kortikoszteroid: a kezelésre reagáló betegek életkilátása és életminősége jó.

● A szteroidrezisztens betegek rendszeres vérátömlesztésekre szorulnak. Számukra az allogén CSVT eredményezhet gyógyulást.

● Erythropoietin hatástalan (nincs receptorral rendelkező erythroid progenitor).

3. Congenitalis dyserythropoeticus anaemia (CDA)

Definíció és általános megállapítások

Ineffektív erythropoiesis okozta megbetegedés: a csontvelői erythroid előalakok hyperplasiája ellenére a betegek vérszegények és retikulocitopeniásak. Szabálytalan a proerythroblastok és erythroblastok morfológiája, sok a többmagvú erythroid elem.

A betegek többségében enyhe, középsúlyos icterus, splenomegalia is megfigyelhető.

Öröklődésmenetük, morfológiai jegyeik és laboratóriumi jellemzőik alapján három – itt nem részletezett – alcsoportját különítik el.

Makrocitás hyperkróm anaemiák (megaloblasztos anaemiák)

B12-vitamin-hiány

– Újszülöttkori kobalaminhiány

– A kobalamintranszport és -metabolizmus veleszületett zavarai

Folsavhiány

– Folsavhiánnyal járó herediter kórképek

•Herediter folsav-malabszorpció

•Metilén-tetrahidrofolsav-

reduktáz-hiány (MTRD)

Etiopatogenezis, hematológiai diagnózis

Közös biokémiai jellegzetességük a csontvelői progenitor és prekurzor sejtek DNS szintézisének zavara. A sejtnövekedés és sejtosztódás élettani egyensúlya megbomlik, a megaloblastok sejtmagja „éretlen” a megfelelő fejlettségi stádiumú normoblastokkal összehasonlítva: a sejtmagok nagyobbak a várt méretnél, kromatin szerkezetük fellazult, vakuolizált. A viszonylag zavartalanul folyó RNS és fehérjeszintézis miatt a sejtek térfogata nagy, a citoplazma „érett”. Morfológiailag ezt a jellegzetes sejtmag-citoplazma aszinkróniát értjük megaloblastos vérképzés alatt.

A csontvelő hiperaktív. A megaloblastoid sejtek pusztulása kifejezettebb, mint a normoblastoké. Az ineffektív erythropoiesis magyarázza a betegek emelkedett laktát dehidrogenáz (LDH) szérumszintjét, icterusát.

A perifériás vérben a megaloblasztos vérképzés makrocitás hyperkróm anaemia képében nyilvánul meg (nagy MCV, MCH). A vörösvérsejtek alakja mérsékelten szabálytalan, átmérőjük változó (anisopoikilocytosis). Az érett neutrofil granulociták sejtmagja hiperszegmentált.

Megaloblasztos vérképzéshez vezet valamennyi noxa, amely megzavarja a vérképző sejtek DNS-szintézisét. A két leggyakoribb ok a B12-vitamin (kobalamin) és a folsav sejtszintű hiánya. A sejtszintű vitaminhiányhoz vezető állapotok és betegségek alapvetően négy csoportba sorolhatók:

● elégtelen bevitel,

● fokozott igény,

● felszívódási zavar vagy

● inadekvát utilizáció.

A pontos diagnózist a vér B12-vitamin és folsavszintjének, a vér és a vizelet homocisztein-koncentrációjának meghatározása segíti elő (a vérmintát jég között, 30 percen belül kell a laboratóriumba eljuttatni!).

B12-vitamin-hiány

Okai:

A B12-vitamin-bevitel elégtelen volta:

– A kobalaminigényt rendes körülmények között a kiegyensúlyozott diéta fedezi. Fő kobalaminforrás az állati fehérje, különösen a parenchymás zsigerek tartalmazzák gazdagon. A növényi táplálék mikroorganizmusai vegetáriánusok számára is számottevő kobalaminforrásul szolgálnak, hacsak – a fejlett ipari országok szabványainak megfelelő – élelmiszeripari feldolgozás során el nem távolítják azokat a zöldségfélékről és a növényi magvakról.

A B12-vitamin felszívódásának zavara:

Anaemia perniciosa: az intrinsic faktor immunpatomechanizmusú destrukcióján alapuló, elsősorban időskorban jelentkező betegség, amit a belgyógyászati tankönyvek tárgyalnak.

– Az intrinsic faktor veleszületett hiánya: ritkán fordul elő.

– Gyomor-bélbetegségek (lásd a XVII. fejezetet).

Újszülöttkori kobalaminhiány

Etiológia

Kobalaminhiányos anyák újszülöttjei alacsony kobalamintartalékkal jönnek világra, ráadásul a hiánybeteg anya alacsony B12-vitamin-tartalmú teje nem alkalmas a megfelelő pótlásra.

Klinikai tünetek és hematológiai jellemzők

● Jellegzetes a vontatott gyarapodás.

● Késő csecsemőkorban tűnik fel a motoros és mentális teljesítmény elmaradása.

● A hiányállapot korai szakaszában még nem nyilvánvalóak a megaloblastos vérképzés jelei, enyhe vagy középsúlyos pancytopenia észlelhető.

Megelőzés, kezelés

Elsődleges eleme a helyes táplálkozás.

Parenteralis hidroxo- vagy cianokobalamin-szupplementáció individuális dózisban (amennyiben a kobalamin bejutása a szervezetbe diétával nem biztosítható).

A kobalamintranszport és -metabolizmus veleszületett zavarai

Definíció és általános megállapítások

A kobalamintranszportban és -metabolizmusban szerepet játszó fehérjék örökletes hiánya különböző súlyosságú megaloblasztos anaemiához, emellett metabolikus acidózishoz, neurológiai tünetek jelentkezéséhez vezet.

A genetikai ártalom valamennyi ismert esetben AR öröklődésmenetű.

Diagnózis

A felszaporodott homocisztein és metilmalonsav kimutatható a betegek vérében, vizeletében és liquorában.

Kezelés

● A betegek általában parenteralis kobalaminpótlást igényelnek.

● Metilmalonil-CoA-mutáz-hiányos betegek esetében a fehérjemegszorító diéta vezet a tünetek mérséklődéséhez.

Folsavhiány

Anyatejjel táplált csecsemők és egészséges egyének kiegyensúlyozott diétája általában biztosítja a napi 3 μg/ttkg-os (csecsemőkben és kisdedekben 3,3–3,6 μg/ttkg/nap) szükségletet.

A folsavhiány okai:

Mennyiségi malnutríció: elégtelen táplálékbevitel okozta elégtelen folsavbevitel.

Minőségi táplálkozási hibán alapuló folsavhiányos megaloblasztos anaemia a csecsemők és kisdedek egyoldalú kecsketejes táplálása okozta megaloblasztos anaemia.

Malabszorpciós szindrómák: megfelelő mennyiségű folsav bevitele esetén a felszívódás zavara idézhet elő folsavhiányt malabszorpciós szindrómákban;

Folsavhiányos anyák újszülöttjei: csökkent veleszületett tartalékok és az anyatej alacsony folsavszintje miatt.

● Folsavhiány megnövekedett igény miatt: koraszülöttekben, parenteralisan táplált, intenzív osztályon kezelt újszülöttekben, hemolitikus anaemiás, antiepileptikumokat szedő, hepatitises, HIV-fertőzött, AIDS-es betegekben, terhesekben.

Klinikai tünetek és hematológiai eltérések

● Hasonlóan a fiatal csecsemőkori B12-vitamin-hiányhoz, folsavhiányos csecsemőkben sem alakul ki klasszikus megaloblasztos anaemia képe.

● Az anaemiához többnyire neutropenia és thrombocytopenia is társul.

Kezelés

A vérszegénység miatt a csecsemő vérátömlesztésre szorulhat.

Folsavhiánnyal járó herediter kórképek

Herediter folsav-malabszorpció

Elsősorban vérrokon házasságból született gyermekeknél fordul elő.

Jellemzői: megaloblasztos anaemia, diarrhoea, szájfekélyek, a testsúly stagnálása és progresszív neurológiai tünetek.

Metilén-tetrahidrofolsav-reduktáz-hiány (MTRD)

A folsavmetabolizmus örökletes zavara.

A tünetek már csecsemőkorban manifesztálódnak: anaemia, légzési zavarok, görcsök, microcephalia, ritkábban motoros retardáció, járászavar.

A betegség kórlefolyása súlyos, nehezen befolyásolható.

Megelőzés, kezelés

● Hiányos folsavbevitel esetén a teendő a megfelelő diéta beállítása.

● Fokozott folsavigényt napi 1 mg folsav per os bevitele fedez;

● Súlyos malabszorpciós betegeknek napi 5–15 mg-ot adunk.

● A folsavszupplementáció nem védi ki a toxikus tüneteket folsavantagonista vegyületek alkalmazása esetén. Ezek a gyógyszerek a dihidrofolsav-reduktáz (DHFR) gátlása révén interferálnak a DNS-szintézissel és vezetnek a sejt pusztulásához.

● A citosztatikumként és immunszuppresszív gyógyszerként alkalmazott methotrexat mellékhatásai a szérumszint függvényében adagolt tetrahidrofolsavval (Leukovorin rescue) előzhetők meg.

● A parazitasejtek, illetőleg baktériumsejtek DHFR-át gátló gyógyszerek (prymethamine, trimethoprim) affinitása lényegesen kisebb a humán DHFR-hez, azonban folsavhiányos betegek deficitjét fokozhatják.

XXXI/3. fejezet – A fehérvérsejtek nem klonális eltérései

Kiss Csongor

Általános megállapítások, fiziológia

Az immunrendszer specifikus és nem specifikus ágának sejtes elemei, a limfociták, a monocita-makrofág sejtek és a granulociták esszenciális szerepet játszanak a szervezetet érő idegen antigének felismerésében, feldolgozásában és közömbösítésében. Így egyidejűleg létrehozói (effektor sejtjei), szabályozó tényezői és szabályozott célsejtjei a fertőző betegségek és egyéb állapotok által kiváltott gyulladásos reakciónak. Relatív arányuk és abszolút számuk jellegzetesen alakul bizonyos kórállapotokban, betegségekben, meghatározásuk fontos segítséget nyújt a helyes diagnózis megállapításában. Hiányuk, illetőleg megszaporodott számuk lényegesen módosíthatja az alapbetegség kórlefolyását, megszabja annak prognózisát.

A csecsemő- és kisdedkort – a felnőttkorhoz viszonyítva – enyhe neutropenia jellemzi 1,0–5,4 G/L-es (kb. 30%-os) nadirral, amely fokozatosan emelkedik a felnőttkori 1,8–7,7 G/L-es (kb. 60%-os) normálértékre.

A neutrofilek eltérései

Neutropenia

– Immunpatomechanizmusú neutropenia

– Izoimmun neonatalis neutropenia

– Enyhe, reverzibilis neutropenia

– Szekunder neutropenia

Neutrophilia

A neutrofil granulociták funkciózavara

– Eozinofil granulociták eltérései

• Eosinophilia

• Eosinopenia

– Bazofil sejtek eltérései

• Basophilia

• Basophilopenia

– A monociták eltérései

• Monocytosis

– A limfociták eltérései

• Lymphocytosis

• Lymphocytopenia

Neutropenia

Immunpatomechanizmusú neutropenia

Az immunhemolitikus anaemiához hasonlóan izoimmun vagy autoimmun szenzitizáció következménye lehet.

Izoimmun neonatális neutropenia

Az Rh-izoimmunizációhoz hasonló módon alakul ki: a magzati fehérvérsejt-antigének ellen termelődő anyai ellenanyag a placentán át jut a magzatba.

Klinikai és laboratóriumi tünetek

● Az érintett újszülötteknél néhány napos életkorban – főként cutan – bakteriális (St. aureus, E. coli, β-hemolizáló Streptococcus) infekciók jelentkeznek.

● Kritikusan leesik a neutrofil granulocitaszám.

● A granulocytopeniát monocytosis és eosinophilia kíséri.

● A csontvelőben izolált myeloid hyperplasiát látunk az érett formák depléciójával („balra tolt” myeloid sor).

● Az anyai IgG félélet-idejének megfelelően a neutropenia 7 hetes korra normalizálódik.

● Későbbi életkorban lázas transzfúziós reakció kiváltásában játszanak szerepet a recipiens donorgranulocita-ellenes (anti-HLA, illetőleg neutrofil antigénspecifikus) antitestjei.

Autoimmun neutropenia

Monospecifikus autoimmun jelenség, amit csupán a neutrofilellenes antitestek kimutatásával lehet megkülönböztetni a krónikus idiopathiás benignus neutropeniától.

Poliszisztémás autoimmun betegségek részjelenségeként is észleljük a neutrofil sejtek autoimmun destrukcióját.

Enyhe, reverzibilis neutropenia

Az abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count: ANC): gyermekben <1,5 G/L, csecsemőkorban <1,0 G/L). Többnyire vírusfertőzés (hepatitis, influenza, morbilli, RSV-infekció, varicella), ritkábban bakteriális fertőzés (brucellosis, paratyphus, typhus, rickettsiosis, tbc, tularaemia) következménye.

Szekunder neutropenia

Szekunder neutropeniát észlelünk a csontvelő következményes működési zavaraiban, így citosztatikum-kezelést, CSVT-t követően.

Neutrophilia

Definíció és általános megállapítások

Az abszolút neutrofilszám gyermekben >7,5 G/L, újszülöttekben >13 G/L.

Két alapvető élettani mechanizmus vezet a keringő neutrofil sejtek számának jelentős emelkedéséhez:

Mobilizáció a perifériás „granulocitapoolból”, illetőleg a csontvelői raktárból. Az előzőt epinefrin, az utóbbit G-CSF, GM-CSF és glukokortikoidok mediálják.

Akut neutrophilia fizikai igénybevételt, stresszhelyzetet követően perceken belül kialakulhat. A neutrofil kompartment valóságos expanziója következik be.

Szisztémás inflammatórikus válasz szindróma: a felszabaduló gyulladásos citokinek indukálják és tartják fenn a neutrophiliát bakteriális fertőzésekben (pyogen mikroorganizmusok, leptospirák, Mycobacteriumok), necrosissalkísért gyulladásos folyamatokban. A vírusfertőzések közül a HSV, VZV, rabies és poliomyelitis fertőzéseket kíséri neutrophilia.

Reaktív leukocytosis, leukaemoid reakció figyelhető meg:

● bakteriális sepsis (különösen St. aureus, Str. pneumoniae)kezdeti szakaszában (az előrehaladott sepsist neutropenia jellemzi),

● szisztémás mycosisokban,

protozoonosisokban,

májelégtelenségben,

diabeteses ketoacidosisban,

azotaemiában,

Down-szindrómás újszülöttekben.

Neutrophilia jellemzi az újszülötteket: 12 órás életkorban az ANC 7,8–14,5 G/L.

Krónikus neutrophiliát észlelünk

● splenectomiát követően,

funkcionális aspleniában,

perzisztáló gyulladásokban,

fertőzésekben,

● krónikus vérvesztésben,

● elhúzódó glukokortikoid-kezeléssel társulva,

● inveteralt szorongásban.

A neutrofil granulociták funkciózavara

A neutrofilek funkciózavara élettani működésük több pontján bekövetkezhet:

● adherencia,

● migráció,

● kemotaxis,

● phagocytosis,

● degranuláció,

● intracellularis „killing”.

Eozinofil granulociták eltérései

Az eozinofil granulociták kettős hatást fejtenek ki:

● Szabályozzák (mérséklik) a korai típusú hiperszenzitivitási reakciók intenzitását.

● A légzési robbanás során felszabaduló szabad gyökök, proteolitikus enzimek és eozinofil kationos proteinek toxikus, ölő hatást fejtenek ki. Különösen effektív módon védik szervezetünket az invazív metazoás parazitákkal szemben.

A tartós szignifikáns eosinophilia (hypereosinophil szindróma: HES) ugyanakkor szövetkárosodást is okozhat, mint a Löffler-féle endomyocardialis betegséget, vagy a tracheaepithelium cytopathias dystrophiáját. Az eozinofil granulociták progenitor sejtjeit elsősorban az IL-5, kisebb mértékben az IL-3 és a GM-CSF serkenti.

Eosinophilia

Okai:

Allergia: a fejlett ipari országokban leggyakoribb ok.

– Akut allergiás rohamban az abszolút eozinofilszám elérheti a 20 G/L-t.

– Krónikus allergiában ritkán haladja meg a 2 G/L-t.

Infekciók:

Parazitás infekciók: jelentős eosinophiliával járhatnak; különösen a Toxocara canis fertőzés. Nem vált ki eosinophiliás választ a Giardia lamblia, az Enterobius vermicularis és a Trichiuris trichiuria.

– A gombafertőzések közül eosinophilia jellemzi a coccidiomycosist és a pulmonaris aspergillosist.

– Jellegzetes a scarlatinában észlelhető eosinophilia (szemben a kiütéses vírusbetegségekkel).

– Csecsemőkorban eosinophiliával jár a Chlamydia okozta pneumonia.

● Eosinophilia társulhat malignus folyamatokhoz – különösen jellegzetes lymphogranulomatosisban (M. Hodgkin).

Gastrointestinalis gyulladásokhoz.

Immunpatomechanizmusú betegségekhez.

● Stenosissal járó congenitalis vitiumokhoz.

Peritonealis dialízishez.

Eosinopenia

Fokozott glukokortikoidhormon-és epinephrinkiáramlással járó stressz-szituációk és heveny gyulladásos állapotok eosinopeniát okoznak.

Bazofil sejtek eltérései

Általános megállapítások

A bazofil sejtek az I-es típusú, közvetlen hiperszenzitivitási reakció effektor sejtjei. A hisztaminfelszabadulást nemcsak IgE antitestek válthatják ki. Bekövetkezhet spontán módon vagy iatrogen ártalomként – pl. túl gyorsan beadott iv. vancomycin hatására.

Szerepet játszanak továbbá a fibrózus kötőszöveti mátrix képzésében.

Progenitor sejtjeik szaporodását, valamint az érett bazofil leukociták és szöveti alakjaik, a hízósejtek funkcióját elsősorban a „korai” hematopoetikus citokinek, az őssejt faktor (c-kit ligandum) és az IL-3 serkentik.

Basophilia

Jellemzően megfigyelhető a hiperszenzitivitási reakciókban, colitis ulcerosában, rheumatoid arthritisben, tbc-ben, influenzában, varicellában.

A krónikus granulocytás leukaemiában felszaporodó bazofil sejtek klonális populációt képviselnek.

Basophilopenia

Okozhatja:

● glukokortikoid-kezelés,

● thyreotoxicosis.

A monociták eltérései

Az immunrendszer nem specificus ágának fontos elemei, a szöveti makrofág sejtek prekurzorai.

A monociták és a makrofágok összetett és széleskörű szerepet játszanak:

● az immunfunkciókban: phagocytosis, antigénprezentáció,

humoralis mediátoranyagok termelése révén az immun-inflammatórikus rendszer egyéb elemeinek szabályozásában,

● a normális, a granulációs és a neoplasztikus kötőszöveti mátrix képzésében,

● a csont és egyéb szövetek anyagcseréjében.

Működésük részletes elemzése meghaladja a fejezet kereteit. A neutrofil granulocitákkal közös progenitor sejtek, a granulocita/monocita kolónia formáló egységek (CFU-GM) proliferációját a GM-CSF, a monocita prekurzor sejtekét a GM-CSF mellett a sejtvonal-specifikus M-CSF serkenti. Ez a két hematopoetikus citokin az érett monocita/makrofág sejtek funkcióit is fokozza. Ellentétben a neutrofil granulocitákkal, a monocitákat a csontvelő nem tárolja, képződésüket követően azonnal a vérpályába kerülnek.

Monocytosis

A csontvelői hypoplasia regenerációjának korai fázisában jellemzően relatív monocytosis lép fel: a granulocitaszám emelkedését a monociták megjelenése előzi meg a perifériás vérben.

Az újszülöttkorbanmagas abszolút monocitaszám (1,0 G/L) fokozatosan éri el a felnőttkorra jellemző 0,4 G/L értéket, így az abszolút monocytosist csak az életkor függvényében lehet helyesen értékelni (XXXI/3-1. táblázat).

Monocytopenia figyelhető meg endotoxaemiábanés glukokortikoidokkalkezelt betegekben.

1.143. táblázat - XXXI/3-1. táblázat Az abszolút monocytosis gyakoribb okai

Granulomatosus betegségek

● Tbc

● Syphilis

● Sarcoidosis

● Colitis ulcerosa

● Morbus Crohn

Infekciók

● Szubakut bakteriális endocarditis

● Listeriosis

Gyulladásos állapotok

● Polysystemás autoimmun folyamatok

● Ismeretlen eredetű láz

Rosszindulatú daganatos betegségek

● Lymphomák

● Carcinomák

Vérképzőszervi betegségek

● Krónikus neutropenia

● Postsplenectomiás állapot


A limfociták eltérései

E helyen csupán a perifériás vérben észlelhető számbeli eltérések gyakoribb okait ismertetjük.

Lymphocytosis

● Limfocitatúlsúly jellemzi fiziológiásan a csecsemő- és kisdedkor vérképét. Mértéke 6 hónapos korban éri el csúcspontját (4,0–13,5 G/L, kb. 60%), majd fokozatosan csökken a felnőttkorra jellemző 1,0–4,8 G/L-es (kb. 35%-os) értékre.

Enyhe lymphocytosis – esetleg átmeneti, enyhe morfológiai atípiával („virociták”) – társul a vírusfertőzések zöméhez.

● Fokozottabb a lymphocytosis mértéke mononucleosis infectiosa szindrómában, amely többnyire EBV, ritkábban CMV, Toxoplasma gondii, Rickettsia provaczeki fertőzés következménye. Az EBV mononucleosisban látható monocytoid, atípusos limfociták kisebbik hányadát a vírusfertőzött B-limfociták, nagyobbik hányadát a vírusspecificus citotoxikus T-limfociták (CD 8-pozitív sejtek) képezik. Az atípusos limfociták mellett monociták, plazmasejtek teszik jellegzetesen „színessé” a mononucleosisos beteg perifériás vérképét.

Jelentősen emelkedett a limfocitaszám akut infekciózus lymphocytosisban.A vírusfertőzésekhez társuló betegségben a limfocitaszaporulatot CD4-pozitív, helper-inducer típusú sejtek adják.

● A heveny bakteriális fertőzések közül kizárólag a pertussisrajellemző a lymphocytosis.

● Krónikus bakteriális fertőzések – tbc, brucellosis – tartós lymphocytosissal járnak.

● Az endokrin zavarok közül lymphocytosissal társul a thyreotoxicosis és az Addison-kór.

Relatív lymphocytosis jellemzi a granulopeniás állapotokat.

1.144. táblázat - XXXI/3-2. táblázat Lymphocytosis főbb okai

● Fiziológiásán csecsemő- és kisdedkorban

● Vírusfertőzések (mononucleosis szindróma)

● Akut infekciózus lymphocytosis

● Bakteriális fertőzések:

– Akut: pertussis

– Krónikus: tbc, brucellosis

● Endokrin zavarok:

– Thyreotoxicosis

– Addison-kór


Lymphocytopenia

A lymphocytopenia gyakoribb okait a XXXI/3-3. táblázatban tüntettük fel.

1.145. táblázat - XXXI/3-3. táblázat A lymphocytopenia gyakoribb okai

● Autoimmun betegségek

● Immundefektusok

● Hodgkin-kór

● Aplasztikus anaemia

● CsVT utáni állapot

● Hypercorticismus

● Glukokortikoidterápia

● Ductus thoracicus drenázs

● Intestinalis lymphangiectasia


XXXI/4. fejezet – A hemosztázis zavarai. Vérzékenység

Ajzner Éva, Kappelmayer János, Kardos Mária, Zimonyi Ilona

A vérzékenység diagnosztikája

Ajzner Éva, Kappelmayer János

Definíció és általános megállapítások

A vérzékenység oka lehet:

● Coagulopathia

● Thrombocytopathia

● Vasculopathia

● Fentiek kombinációja

Vérzékenységről beszélünk, ha trauma, sérülés nélkül vagy aránytalanul enyhe trauma hatására jelentős mértékű, vagy ismétlődő vérzés lép fel.

A vérzékenység azon klinikai tünetek közé tartozik, amelyek az esetek jelentős részében precíz laboratóriumi diagnózissal alátámaszthatók vagy hasonló megközelítéssel bizonyos diagnózisok egyértelműen kizárhatók.

A haemorrhagiás diathesisben szenvedő gyermek részletes laboratóriumi vizsgálata nem l’art pour l’art vizsgálat, ugyanis a különböző típusú vérzékenységben szenvedők kezelése egymástól gyökeresen eltér, az egyik típusú vérzékenységben alkalmazott kezelés a másikban nemcsak hatástalan, de káros is lehet.

A diagnosztika lépései

Bizonyos hemosztázis-vizsgálatok eredményét a hemosztázisra direkt vagy indirekt módon ható gyógyszerek alapvetően megváltoztathatják vagy értékelésük ilyen esetekben nem is lehetséges.

Anamnézis

● Pontos családi (öröklődés!) és gyógyszeres anamnézisfelvétel szükséges.

● A vérzés megjelenésének körülményeire vonatkozó adatok is informatívak.

Fizikális vizsgálat

A haemorrhagiás diathesisek laboratóriumi diagnosztikája csak akkor lehet eredményes, ha azt megfelelő klinikai vizsgálat előzi meg. A vérzés típusából a vérzékenység okára következtetni lehet:

● Nagyobb méretű ízületi bevérzések, haematomák

→ coagulopathia mellett szólnak.

● Petechiák, suffusiók

→ trombocita eredetű vérzékenységre jellemzőek.

● Purpurák (a bőr felszínéből kiemelkedő, kissé infiltrált bevérzések)

→ vasculitisekben láthatók.

Haemophilia indulhat köldökvérzéssel vagy haematuriával is!

A vérzékenység laboratóriumi diagnosztikája

Vérzékenység gyanúja esetén minden betegben elvégzendő alapvizsgálatok:

A vérzékenység jellegének (cellularis, humoralis, illetve vascularis eredet) behatárolása:

● Néhány alapteszt segítségével az esetek jelentős részében megoldható. A vérzékenység kivizsgálásának első lépcsőjét jelentő teszteket a XXXI/4-1. táblázat foglalja össze.

A perifériás vérkenet és a hematológiai automatával végzett részletes (5 part-diffes) analízis a vérzékeny gyermek teljes kivizsgálásához elengedhetetlen.

A haemorrhagiás diathesisek zömének kimutatásához a fenti egyszerű tesztek elegendőek. Amennyiben kórosat észlelünk, úgy további speciális vizsgálatok szükségesek.

Speciális vizsgálatok a pontos diagnózis tisztázására.

A vérzékenység fő csoportjai szerint a speciális laboratóriumi tesztek eltérőek.

1.146. táblázat - XXXI/4-1. táblázat A vérzékenység laboratóriumi alapdiagnosztikája

Kóros eredmény

Feltételezett diagnózis

Vasculopathia

Thrombocytopenia

Thrombocytopathia

Coagulopathia

Gyógyszerhatás

Vérzési idő

+

+

+

+/–

Trombocitaszám

+

+/–

Protrombinidő

+/–

+/–

Aktivált parciális tromboplasztinidő

+/–

+/–

Trombinidő

+/–

+/–


Coagulopathiák laboratóriumi diagnosztikája

A coagulopathiák (az alvadási faktoroknak vagy a fibrinolysis inhibitorainak hiánya) legtöbbször szerzett, ritkábban veleszületett betegségként jelentkeznek. A szerzett kórformák esetében általában több faktor együttes deficienciája fordul elő.

A vizsgálatok elvégzésére speciálisan felkészült laboratóriumokban kerüljön sor.

Coagulopathiák szűrőtesztjei

Alvadási idő: A klasszikus módszer szerint az óraüvegre cseppentett vérben az első fibrinszál megjelenéséig eltelt idő (normálisan 5–6 perc). Ma már ritkán alkalmazzuk, gyakran adhat fals negatív és fals pozitív eredményt.

Protrombinidő (PI): a szöveti tromboplasztin plazmához adása és az alvadék kialakulása közt eltelt idő.

Aktivált parciális tromboplasztinidő (APTI): valamely negatív felszínt biztosító kontakt aktivátor és a plazma együttes inkubálása után a kalcium hozzáadásától az alvadék megjelenéséig mért idő, az alvadási folyamatok globális szűrőtesztje.

Trombinidő (TI): a trombin plazmához adásától az alvadék kialakulásáig mért idő, mely a fibrinogén → fibrin átalakulás sebességét tükrözi.

Reptilázidő (RI): A trombinidőhöz hasonló a teszt, csak itt trombin helyett egy kígyóméregből előállított proteázt, a reptilázt használjuk a fibrinogén hasításához.

A fibrinolitikus rendszer esetében az alvadási kaszkád tesztjeihez hasonló, globális vizsgálatra alkalmas, jól standardizált teszt nincs.

Euglobulinlízis-idő: Az egyetlen általánosan elterjedt szűrőteszt, amelyben a plazmát alacsony ionerő mellett frakcionáljuk, majd acidifikáljuk, és az euglobulinfrakciót megtartjuk, de a fibrinolízis inhibitorok nagy részét eltávolítjuk.

Mivel a szöveti plazminogénaktivátor aktivitása jelentős diurnalis változást mutat, ezért az euglobulinlízis idő csak azonos időben levett minták esetén összehasonlítható.

Coagulopathiák laboratóriumi kivizsgálásának menete

A coagulopathiák diagnosztikáját (akár veleszületett, akár szerzett) logikusan felépítettalgoritmusok szerint kell végezni.

APTI

A koagulációs kaszkád globális szűrőtesztje: Megnyúlását számos tényező okozhatja. A megnyúlt APTI kivizsgálásának menetét a XXXI/4-1. ábra mutatja.

● Amennyiben az APTI megnyúlás mellett a PI is megnyúlt, elképzelhető, hogy valamely gyógyszer okozta K-vitamin-hiányról van szó, melyet leggyakrabban kumarin vagy mellékhatásként pl. cephalosporin okozhat. A kumarin hatását számos gyógyszer fokozhatja (pl. szalicilát, phenytoin, methyldopa) vagy gátolhatja (pl. carbamazepin, C-vitamin, antacidok).

● A hagyományos (nem frakcionált) heparinkezelés esetén a TI megnyúlása időben megelőzi az APTI-megnyúlást. Jól beállított heparinkezelés esetén a TI mérhetetlenül hosszú. Amennyiben a beteg kis molekulasúlyú heparinnal kezelt, úgy a TI normális, míg az APTI lehet normális vagy enyhén megnyúlt.

● Az APTI megnyúlása lehet korrigábilis vagy inkorrigábilis.

Korrigábilis APTI megnyúlás okai: lásd a XXXI/4-1. ábrán felsorolt tényezőket, amelyek általában vérzékenységgel is járnak. A XII-es faktor, a prekallikrein (PK) és a nagy molekulasúlyú kininogén (HK) hiánya nem jár vérzékenységgel, sőt a XII-es faktor hiánya thrombosishoz vezethet.

● Faktorhiány 30% alatti faktoraktivitás esetén diagnosztizálható:

Faktoraktivitás

■ 1% alatt súlyos

■ 1–5% között középsúlyos

■ 5–30% között enyhe

Inkorrigábilis APTI megnyúlás: a beteg minta és a normál plazma 1:1 arányú keverékéből mért APTI több mint 5 s-mal meghaladja a normál plazma APTI-jét.

Okai: faktorellenes gátlótest vagy lupus antikoaguláns.

Amennyiben az APTI-ben inkorrigabilitást észlelünk vérzékeny betegnél, akkor az alábbiakat kell szem előtt tartani.

Az alvadási faktorokat aktivitás méréssel határozzuk meg, mert a faktorhiányok egy részében a faktor mint antigén jelen van, de nem funkcionál. Ilyenkor a faktorhiány tüneteit kóros szerkezetű – cross reacting material (CRM) pozitív – molekula okozza.

Lupus antikoaguláns is okozhat vérzékenységet, mert gyakran társul thrombocytopeniával.

Faktorellenes gátlótest jelenhet meg faktorhiányban (haemophilia), ha nem megfelelő tisztaságú készítménnyel történik a faktorpótlás.

● Faktorellenes gátlótest megjelenhet autoimmun megbetegedésben, malignus betegségben, gyógyszerek hatására és nem ritkán terhesség után (post partum haemophilia). Gátlótest leggyakrabban VIII-as faktor ellen alakul ki de ritkán egyéb faktorok ellen is létrejön.

● A faktorellenes gátlótestek kvantitatíve meghatározhatók. A gátlótest mennyiségének az általánosan használt mértékegysége a Bethesda egység (BU). 1 BU/mL annak a plazmának a gátlótest mennyisége, mely normál plazmával összekeverve 50%-os maradék (reziduális) faktoraktivitást eredményez. Súlyos esetben 100 BU/mL feletti értékek is kialakulhatnak.

XXXI/4-1. ábra A megnyúlt APTI kivizsgálásának menete

Megnyúlt PI

Kivizsgálása az APTI megnyúlás vizsgálatához hasonlóan történik.

Izolált PI megnyúlás okai: VII-es faktor hiánya, jóval ritkábban a közős útban szereplő faktorok (II, V, X) veleszületett hiánya.

● Amennyiben a PI és APTI is megnyúlt, először ki kell zárni a citráttúlsúlyt.

● Heparinkezelés esetében a PI nem nyúlik meg, mivel a legtöbb tromboplasztin heparinneutralizáló anyagot tartalmaz.

● Ha antikoaguláns, trombolitikus vagy egyéb gyógyszer szerepe kizárható, úgy legvalószínűbben K-vitamin-hiány az ok. Ilyenkor a K-vitamin-függő faktorok (II, VII, IX, X, protein C és protein S) aktivitása alacsony.

Megnyúlt TI

Kivizsgálásának menete a XXXI/4-2. ábrán látható.

● A polibrén vagy protamin-szulfát neutralizálja a heparinhatást, így a polibrén jelenlétében végzett TI független lesz a heparin hatásától.

● A reptilázidő (RI) szintén érzéketlen heparinra, így ez az idő extrém mértékű heparinszennyezés esetén (pl. heparinnal levett minta) is normális marad. A RI másik felhasználási területe a dysfibrinogenaemiák kimutatása, ahol általában a TI-nél jelentősebben megnyúlik az RI.

1.147. táblázat -

TI

RI

hypofibrinogenaemia

↑↑

↑↑

dysfibrinogenaemia

↑↑

fibrin(ogén)degradációs termékek

↑↑


XXXI/4-2. ábra Megnyúlt TI kivizsgálásának menete

Coagulopathiák az alaptesztek megnyúlása nélkül

Bizonyos ritka coagulopathiák nem okoznak megnyúlást az alaptesztekben, mégis súlyos vérzékenységgel járhatnak. Ilyenek:

XIII-as faktor hiánya vagy a

● plazmin fő inhibitorának, az alfa-2-antiplazminnak ahiánya.

Ezen coagulopathiák csak speciális hemosztázis-laboratóriumban diagnosztizálhatók!

Praktikus szempontok

Az észlelt hemosztáziseltérések leggyakoribb okai a XXXI/4-2. táblázaton láthatók.

1.148. táblázat - XXXI/4-2. táblázat A hemosztáziseltérések leggyakoribb okai

Laboratóriumi eltérés

Leggyakoribb okai

Izolált APTI megnyúlás

Lupus anticoagulans, veleszületett faktorhiány, kis mólsúlyú heparin kezelés

PI és APTI megnyúlás

K-vitamin hiányos állapot, szerzett coagulopathia, ritkán veleszületett II-es V-ös vagy X-es faktor hiánya

PI, APTI és TI megnyúlás

Előrehaladott májbetegség, consumptiós coagulopathia, heparinnal levett vér

Izolált PI megnyúlás

Syncumar-kezelés első napjai, VII-es faktor hiánya

Izolált TI megnyúlás

Mérsékelt heparinszennyeződés, fibrinogénszint-csökkenés


A trombocitafunkció-zavarok

Definíció és általános megállapítások

A veleszületett trombocitafunkció-zavarok jóval ritkábbak, mint a szerzett thrombopathiák. Ezért a herediter thrombopathia diagnózisát mindig meg kell előzze a szerzett kórforma lehetőségének kizárása

A trombocitafunkció-zavarok: thrombopathiák vagy thrombocytopathiák olyan cellularis eredetű általában enyhe haemorrhagiás diathesisek, ahol normál trombocitaszám mellett a trombociták funkciójának sérülése áll a kórkép hátterében. A thrombopathiák kialakulhatnak öröklött és szerzett formában (XXXI/4-3. táblázat). A szerzett thrombopathiákra jellemző, hogy általában több trombocita-részfunkció együttes sérülésével járnak.

Mikor gondoljunk trombocitafunkció-zavar eredetű vérzékenységre?

● Ha a vérzés jellege: petechia, purpura, epistaxis, fogínyvérzés más nyálkahártya-eredetű vérzés, illetve menorrhagia. Foghúzás, tonsillectomia és post partum enyhe vérzékenység.

● Ha a haemorrhagias diathesis szűrőtesztjei közül a templáttal Ivy-módszerrel végzett vérzési idő megnyúlt, miközben a trombocitaszám normális.

1.149. táblázat - XXXI/4-3. táblázat Trombocitafunkció-zavarok főbb csoportjai

Veleszületett trombocitafunkció-zavarok

Adhéziózavarok:

● Adhezív trombocita membrán receptorok öröklött rendellenességei

● von Willebrand-megbetegedés

Aggregációzavarok:

● Glanzmann-thrombasthenia

Szekréció- (és aggregáció-) zavarok:

● Trombocita denz és/vagy α-granulum-defektusok „storage pool” deficienciák (SPD)

● A trombocitaszekréció biokémiai mechanizmusának zavarai

Prokoaguláns aktivitás kifejlődésének zavara

Szerzett thrombocytopathiák

● Gyógyszerhatás indukálta trombocitafunkció-zavar

● Uraemiához társuló trombocitafunkció-zavar

● Dys- és paraproteinaemiához társuló trombocitafunkció-zavar

● Myeloproliferativ megbetegedésekhez társuló thrombocytopathiák (esszencialis thrombocytopenia, polycythaemia vera, CML)

● Akut leukaemiák

● Májbetegséghez társuló thrombopathiák


Vérzés idő meghatározása Ivy szerint: A mérés során standardizált, egyszer használatos eszközzel az alkar bőrén, sterilen, 40 Hgmm-re fújt mandzsetta alatt ejtett felszínes, apró sebzés vérzésének idejét határozzuk meg itatóspapír-koronggal. Vigyázzunk, hogy a sebbe törölve ne távolítsuk el a formálódó primer trombust! Normálisan: <10 min.

A trombocitafunkció-zavarok laboratóriumi diagnosztikája

Megállapítjuk, hogy mely trombocitafunkció (adhézió, aggregáció, szekréció vagy prokoaguláns aktivitás kifejlődésének zavara) a leginkább sérült. A kivizsgálás menetét lásd a XXXI/4-3. ábrán!

XXXI/4-3. ábra Trombocitafunkció-zavarok kivizsgálásának menete

Trombocitaaggregáció és ATP-szekréció vizsgálata

Különböző típusú és dózisú aggregálószerekkel teszteljük a trombociták aggregálhatóságát lumiaggregométeren. Az aggregálószereket és azok dózisát mutatja a XXXI/4-4. táblázat.

Az eredmény közlése a trombocitaaggregációs görbék alakjának leírásával (egyfázisú, reverzibilis, csökkent, megnyúlt lag fázisú stb.) és a trombocita release során felszabadult ATP mennyiségének megadásával történik.

A diagnózis végső megerősítéséhez egyéb kiegészítő vizsgálatokra lehet szükség (trombocita felszíni receptormeghatározás áramlási citométeren, antigénmeghatározás stb.).

1.150. táblázat - XXXI/4-4. táblázat Aggregálószerek és koncentrációik

Aggregálószer neve

Alkalmazott koncentrációja

Risztocetin

nagy dózis: 1,2–1,5 mg/mL

kis dózis: 0,2–0,6 mg/mL

ADP

1–200 μM

Adrenalin

1–100 μg/mL

Arachidonsav

150–1000 μg/mL

Kollagén

nagy dózis: 5–20 μ g/mL

kis dózis: 0,5–5 μg/mL

Trombin

0,1–5 U/mL


Az adhézió zavarainak diagnosztikája

Bernard–Soulier-szindróma: az adhézió zavar a von Willebrand-faktor-kötő receptor, a GPIbIX hiányának, illetve kóros funkciójának a következménye.

Jellemzője: Nagy dózisú risztocetinre bekövetkező aggregáció hiánya, egyéb ágensekre normális aggregációs válasszal. A betegség döntően öröklött formában fordul elő; szerzett formája autoantitest-képződés következményeként limfoproliferatív kórképekben észlelhető.

von Willebrand-megbetegedések (vWD): a trombocitaadhézió-zavarok másik nagy csoportja, amely a leggyakrabban előforduló veleszületett haemorrhagiás diathesis.

A betegségnek több típusa létezik: a leggyakoribb formák hátterében a von Willebrand-faktor mennyiségének vagy minőségének zavara (a trombocitaadhézióban fontos nagy és középnagy molekulasúlyú multimerek hiánya) miatti adhéziózavar áll.

A vWD egyes típusainak diagnosztikáját a XXXI/4-5. táblázat tartalmazza.

1.151. táblázat - XXXI/4-5. táblázat Von Willebrand-betegség egyes típusainak diagnosztikája

Típus

Előfordulási gyakoriság

vW antigén

Risztocetin aggregáció (1,2 mg/mL)

Risztocetin aggregáció (0,2–0,6 mg/mL)

Risztocetin kofaktor aktivitás

vW-multimer analízis

I. típusú

70–80%

normális ↓

nincs

minden molekulasúlyú multimer megvan, mindből kicsit kevesebb

IIa típusú

10–12%

↓↓

nincs

↓↓↓

nagy és középnagy multimerek teljes hiánya

IIb típusú

3–5%

normális ↓

normális

fokozott

normális

nagy multimerek teljes hiánya (a nagyok rossz struktúrájuknál fogva fokozottan kötődnek ki a trombocitákhoz)

Trombocita típusú

0–1%

normális

normális

fokozott

normális

nagy multimerek teljes hiánya (a GPIb receptor kórosan nagy affinitással köti a nagy molekulasúlyú multimereket

III. típusú

1–3%

hiányzik

hiányzik

nincs

hiányzik

nincs vW fehérje


Az aggregáció és szekréció zavarainak diagnosztikája

Glanzmann-thrombasthenia: A GPIIbIIIa (fibrinogenkötő) receptor hiányának, vagy kóros funkciójának következménye, amely elsősorban aggregációzavarban nyilvánul meg. Ritka herediter kórkép, de szerzett formái is ismertek.

Diagnózis: A risztocetin kivételével minden ágensre hiányzik a trombocitaaggregáció és ATP-szekréció.

Szekréciózavarok („storage pool” megbetegedések és biokémiai funkciózavarok).

Különböző trombocitagranulumok, illetve a bennük tárolt anyagok hiánya („empty sack syndrome”) következménye: trombocitaszekréció-zavar. A granulumokban tárolt kis molekulasúlyú anyagok (ADP, ATP, kalcium) hiánya az aggregáció szekunder fázisának elmaradását okozza, s ezáltal csökkent vagy reverzibilis aggregációhoz, illetve annak hiányához vezet.

A hiányzó granulum vagy granulumtartalom alapján megkülönböztetünk:

● trombocitadenz és/vagy

● granulumdefektusokat, ezeket az angol irodalomból átvéve α-, δ-, αδ-storage pool deficienciáknak hívjuk (SPD).

A trombocitaszekréció biokémiai mechanizmusának zavarai is elsődlegesen trombocitaszekréció-zavarban nyilvánulnak meg. Az aggregációzavart a granulumokban tárolt aggregálóanyag felszabadulását eredményező összetett biokémiai folyamat sérülése okozza. Az ide tartozó heterogén kórképek egyrészt a biokémiai zavar típusa alapján (ha az ismert), másrészt az aggregáció és szekréció fenotípusa szerint csoportosíthatók:

Receptormediált szignál transzdukció okozta szekréciózavarok (a biokémiai zavar típusa szerinti formáit lásd kiemelve a lap szélén).

Trombocitarelease biokémiai mechanizmusának zavarai az aggregáció és szekréció fenotípusa szerint.

WARD (weak agonist response defect) szindróma: gyenge agonistákra adott csökkent válasz. Jellegzetes aggregációs fenotípusa az, hogy legalább egy ún. gyenge agonistára csökkent vagy hiányzik az aggregáció és ATP-szekréció, miközben az ún. erős agonistákkal normál trombocitaaggregáció és ATP-szekréció mérhető. Az aggregálószerek csoportosítása erősségük szerint Holmsen et al. alapján a XXX/4-6. táblázaton látható.

„Strong agonist disease”: a WARD szindrómával ellentétesen az ún. erős agonistákkal végzett trombocitaaggregáció és következményes ATP-szekréció sérült, míg a gyenge agonistákra adott válasz teljesen ép.

„Aspirin-like”szindróma: azok a trombocitafunkció-zavarok, melyek aggregációs és szekréciós válasz fenotípusa megegyezik az aspirinszedés alatt vagy – ritkábban – ciklooxigenáz-deficienciában tapasztalható eltérésekkel.

1.152. táblázat - XXXI/4-6. táblázat Az aggregálószerek csoportosítása erősségük szerint (Holmsen et al. alapján)

Gyenge agonista

Erős agonista

kollagén (≤1 μg/mL)

trombin

adrenalin

kollagén (≥5 μg/mL)

ADP

arachidonsav Ca-ionofor


Receptormediált szignáltranszdukció okozta szekréciózavarok:

● Primer agonista receptorának hiánya/kóros funkciója

● Poszt-receptor szignáltranszdukció és szekréció zavarok:

– TXA2-képződés zavarai

• ciklooxigenáz-deficiencia

• tromboxán-szintetáz-deficiencia

– TXA2 receptor működési zavarok

• TXA2-receptor hiány/kóros funkció

• szignál transzdukció zavara

– Kalciumfüggő foszforiláció zavarai

A prokoaguláns-aktivitás kifejlődésének zavarai

● Általában az aggregáció- és szekréciózavarok velejárója, de izolált zavara is leírásra került Scott-szindróma néven. A betegség lényege, hogy a trombociták aktiválódása során elmarad a trombocitamembrán kettősrétegben a foszfolipidek átrendeződése, ami a tenáz és protrombináz komplexek kialakulásának és működésének előfeltétele.

Jellemzője: egyéb thrombopathiákkal ellentétben, a vérzési idő normális, a trombocitaaggregáció és- szekréció nem mutat eltérést.

A vasculopathiák laboratóriumi diagnosztikája

A vasculopathiák formái:

● Veleszületett vasculopathiák (igen ritkák):

– Ehlers–Danlos-szindróma

– Marfan-szindróma

– pseudoxanthoma elasticum

– homocystinuria

● Szerzett vasculopathiák:

– gyógyszer indukálta

– egyéb szekunder formák (számos betegségben előfordulnak)

Az elvégzendő hemosztázistesztek gyakorlatilag megegyeznek a thrombocytopathiák kivizsgálásánál ismertetett vizsgálatokkal.

Jellemző:

● Megnyúlt vérzési idő (Ivy szerint – lásd korábban!),

● A trombocitaszám és a trombocitaaggregáció normális.

● A vascularis fragilitás megítélésére régebben gyakrabban, ma már ritkán alkalmazott tourniquet- (Rumpel–Leede) teszt szintén pozitív (a vérnyomásmérő mandzsettáját 5 percig a középvérnyomásnak megfelelő értéken tartjuk, majd megszámláljuk az alkar 1 cm2-én látható petechiák számát).

Formái: veleszületett és szerzett vasculopathiák.

A vérzékenység klinikai manifesztációi

Coagulopathiák

Zimonyi Ilona

Definíció és általános megállapítások

Véralvadási zavarnak (coagulopathiának) nevezzük azokat a vérzéses betegségeket, amelyekben a véralvadás mechanizmusában szereplő faktorok hiánya, illetve csökkent aktivitása miatt az érpályából kilépő vér nem alvad meg. A betegség lehet veleszületett vagy szerzett. A jelenleg ismert alvadási faktorok bármelyikének hiánya előfordulhat, közülük csak a gyakoribbakat tárgyaljuk.

Újszülöttkori vérzékenység létrejöttében szerepet játszó tényezők:

● Az anyatejes táplálás (anyatej alacsony K-vitamin-tartalma)

● A K-vitamint termelő bélbaktériumok hiánya

● A koraszülötteknél a máj bizonyos fokú éretlensége

Vérzékenység az újszülöttkorban

Általános megállapítások

Az újszülöttkori vérzékenység oka lehet az alvadási faktorok örökölt hiánya, csökkent aktivitása vagy az újszülöttkori élettani jellemzőkkel összefüggő átmeneti hiány.

Veleszületett vérzékenység ritkán manifesztálódik újszülöttkorban, de számítani lehet rá pozitív családi anamnézis esetén és akkor, ha a szülés közben vagy a szülés után valami – a vérzést elősegítő – beavatkozás (karkifejtés, fogós műtét, vérvétel stb.) történik.

Az újszülöttkori vérzékenység leggyakoribb oka a K-vitamin-dependens faktorok (II, VII, IX, X) hiánya vagy csökkent aktivitása.

Klinikai formák/Megelőzés

Újszülöttkori vérzékenység klinikai manifesztációi:

● Korai:

– köldökvérzés

– cephalhaematoma

– intracranialis vérzés

– gastrointestinalis vérzés

● Klasszikus forma:

– gastrointestinalis vérzés

● Késői forma:

– intracranialis vérzés

Korai forma

● Kezdet 24 órán belül.

Oka többnyire az anya terhesség alatti gyógyszerelése antikonvulzív, antikoaguláns szerekkel, antituberculoticumokkal és antibiotikumokkal.

Klinikai tünetek: köldökvérzés, cephalhaematoma, melaena, intracranialis, abdominalis vérzések.

Megelőzés: az anyai gyógyszerek leállítása vagy a terhesség alatti K-vitamin-profilaxis.

Klasszikus forma

● A tünetek fellépésének ideje: 2–7 napos kor.

Oka az anyatejes táplálás lassú kezdete (csökkent K-vitamin-bevitel) és a bélben a K-vitamin-szintézis hiánya.

Klinikai manifesztáció: gastrointestinalis vérzések.

Kezelés: a kialakult vérzések K-vitamin adására gyorsan és jól reagálnak.

Megelőzése:

– K-vitamin korai alkalmazása: 1 mg/ttkg, majd egy hét múlva megismételhető.

– Megfelelő anyatejes táplálás.

Késői forma

● A tünetek fellépésének ideje: kéthetes–hathónapos kor (leginkább 2–8 hét) között.

Oka:

– az anyatej alacsony K-vitamin-tartalma,

– kevés tejbevitel,

– rossz felszívódás,

– hepatobiliaris megbetegedés.

Klinikai manifesztációk:

– intracranialis vérzés (több mint 50%),

– kiterjedt bőrvérzések,

– gastrointestinalis vérzések,

– urogenitalis traktus vérzései.

Megelőzés:

– Inkább az egyszeri parenteralisan adott vagy ismételt kis adag K-vitamin adását tartják célravezetőnek.

– Súlyos esetben K-vitamin-dependens faktorokat tartalmazó készítmény (pl. Prothromplex total TIM 4) adható. A gyakran ajánlott friss plazma helyett ez biztonságosabb.

Haemophilia A

Definíció és általános megállapítások

A betegség X-kromoszómához kötött recesszív öröklődésű véralvadási rendellenesség.

A VIII-as (labilis) véralvadási faktor aktivitáscsökkenése jellemzi, amely miatt a hemosztázis előfázisában a tromboplasztin képződése gátolt, így sérülés után a vér nem alvad meg.

A jellemző öröklődésmenetnek megfelelően a betegség női ágon öröklődik (anya: carrier, konduktor, hordozó), és a fiúgyermekek betegszenek meg. A carrier anyák fiai 50%-ban betegek, leányai ugyanilyen arányban hordozók. A beteg apa gyermekei közül a fiúk egészségesek, a lányok valamennyien hordozók. Ritka esetekben (Turner-szindróma, új mutáció, X-kromoszóma-autoszóma transzlokáció, a normális X-kromoszóma inaktiválódása) a leányok is megbetegedhetnek.

A felelős gén az Xq28 régióba lokalizálódik. A nagyméretű génnek számos mutációja (pontmutációk, deléciók) ismert. Az esetek körülbelül egyharmadában új mutáció is előfordul.

Születéskori prevalenciája fiú újszülöttekben: 1:25 000.

Klinikai tünetek

● A vérzések elsősorban a kültakarót, a vázizomzatot és az izületeket érintik, s általában sérülésekre, de súlyos esetekben spontán is jelentkezhetnek.

● Rendszerint jól tapintható, tömött, mélyre terjedő haematomák.

Petechiák csak igen kivételes esetben fordulnak elő.

● Kisdedkorban gyakori a szájnyálkahártya-vérzés, amit előidézhet valami sérülés (játék szájba vétele, nyelv elharapása, fogzás stb.). Jelentősen elhúzódó vérzések lépnek fel foghúzás után.

● Súlyos sérülésre – nemegyszer életveszélyes – belső szervi vérzések keletkezhetnek.

A m. iliopsoas bevérzése – ha az jobb oldali – az akut appendicitistől nehezen különíthető el. Kétes esetben előbb haemophiliás vérömlenyként kell kezelni, és csak nem megfelelő javulás esetén szabad a műtétet mérlegelni.

Diagnózis

A betegség újszülöttkorban ritkán manifesztálódik. Nehéz szülés vagy az újszülöttön végzett beavatkozás után felléphetnek vérzések, köztük koponyaűri vérzés is. A csecsemőkori kötelező védőoltások (pl. Diperte) im. beadása után is keletkezhetnek vérömlenyek.

A betegség első tünetei általában egy éves kor táján jelentkeznek, amikor a gyermek járni kezd, és elkerülhetetlenül csetlik-botlik.

Anamnézis

● Családi anamnézis rendszerint pozitív.

● A betegre vonatkozó anamnesztikus adatok: a beteg gyakorlatilag mindig fiú.

Fizikális vizsgálat

A vérzés(ek) típusa, lokalizációja.

Laboratóriumi vizsgálatok

● Kvantitatív és kvalitatív vérkép (anaemia súlyos vérzés esetén, trombocita normális).

● Vérzési idő (gyermekkorban módosított Ivy) normális.

● PTI (parciális tromboplasztinidő): megnyúlt.

● PI (protrombin idő) normális.

● VIII-as faktor aktivitás (csökkent).

● IX-es faktor aktivitás (normális).

A faktorszint viselkedése alapján három súlyossági fokot különböztetünk meg:

Súlyos: ha a faktorszint <1% (<0,01 E/mL). Spontán vérzések is vannak, gyakoribbak az ízületi vérzések, rövidebbek a vérzésmentes időszakok. A betegek 40–50%-a ebbe a csoportba tartozik.

Középsúlyos: ha a faktorszint <5% (<0,05 E/mL). Kevesebb a spontán vérzés, hosszabbak a vérzés nélküli szünetek.

Enyhe forma: ha a faktorszint >5% (>0,05 E/mL). A vérzések inkább traumára (baleset, sebészi beavatkozás) keletkeznek. Diagnosztizálni is nehezebb, különösen akkor, ha a családi háttér nem ismert, vagy új mutációról van szó.

Képalkotó vizsgálatok

Röntgen, MRI: ízületi vérömlenyek esetén.

Hasi UH: feltételezett belső szervi vérzések, a m. iliopsoas bevérzése, visszatérő haematuria esetén.

Iv. urographia: haematuria esetén szükséges lehet.

Differenciáldiagnosztika

● IX-es faktor hiánya (haemophilia B, Christmas-betegség): a faktoraktivitás meghatározásával.

● vWillebrand-betegség: elkülönítésben segít:

– az eltérő öröklődésmenet (AD ritkábban AR),

– a jellemző vérzéstípus (haemophiliára és trombocitafunkció-zavarra egyaránt jellemzőek lehetnek),

– a megnyúlt vérzési idő,

– a von Willebrand-faktor-aktivitás és

– ristocetinaggregáció vizsgálata (lásd korábban!).

A haemophilia A és B, valamint a von Willebrand-betegség főbb paramétereit a XXXI/4-7. táblázat mutatja.

● Újszülöttkorban manifesztálódó haemophilia:

– az elkülönítésben a K-vitamin-dependens faktorok csökkenéséből eredő vérzékenység okozhat problémát (ez utóbbiban a VIII-as faktor-szint normális).

1.153. táblázat - XXXI/4-7. táblázat Klinikai és hemosztázisjellemzők haemophiliában és von Willebrand-betegségben

Vizsgálat

HA

HB

von Willebrand

Klinikum

főleg ízületi vérömlenyek

főleg bőr- és nyálkahártyavérzések

Öröklődés

XR

AD

Vérzési idő

norm.

norm.

megnyúlt

PTI

megnyúlt

megnyúlt

megnyúlt

Protrombinidő

norm.

norm.

norm.

Trombinidő

norm.

norm.

norm.

VIIIcF

alacsony

norm.

alacsony/norm./változó

vWF

norm.

norm.

alacsony

RIPA (ristocetin indukált trombocitaaggregáció)

norm.

norm.

csökkent

vWFAg

norm.

norm.

csökkent

Trombocitaszám

norm.

norm.

norm./csökkent

Terápia

VIIIF konc.

IX. faktor konc.

VIIIF/vWF konc. DDAVP

Terápiás válasz

arányos a VIII/IX. faktor aktivitással

paradox (magasabbra emelkedik)


Szövődmények

● A haemophiliás vérzések egyrészt életet veszélyeztethetnek (intracranialis vagy sublingualis vérzés), másrészt egyes szervek működési zavarát okozhatják (pl. haematuria). Ezeket megfelelő gondozással, a terápia helyes megszervezésével ma már a minimumra lehet csökkenteni.

● Az életminőség romlását okozhatják az ízületi bevérzések, melyek ismétlődése súlyos mozgásszervi elváltozásokhoz, mozgáskorlátozottsághoz vezethet.

Haemophiliás arthropathia

Definíció, patogenezis

Súlyos haemophiliában az ízületi vérzés spontán is jelentkezhet (kezeletlen esetben évente 30 alkalommal is). Enyhe betegségben lényegesen ritkább, lefolyása is szelídebb.

Az arthropathia általában a lábra állás, járni tanulás időszakában (1–2 éves korban) kezdődik. Szinte tipikusan egy nagyobb haemarthrosszal indul, vagy rövid idő alatt egymást követő vérzéses epizódok vannak ugyanazon ízületben (az egyszer bevérzett ízület locus minoris resistentiae-t jelent). A bevérzés következményeként az ízületben a vörösvérsejtek szétesnek, és a hemoglobinból felszabaduló vas a synovialis szöveti makrofágok és chondrocyták segítségével felszívódik. A sok vas a sejtek szétszakadását idézi elő. A belőlük felszabaduló lysosomák és fehérjedegradációs termékek gyulladásos synovitist hoznak létre. Ez minden haemarthrosban így van, akkor is, ha a véralvadás normális. A különbség az, hogy a vérzékenység következtében az ízületi vérzések visszatérőek és közben az ízület nem tud meggyógyulni. Ennek eredménye, hogy a synovia hypertrophiás, erősen vascularizált lesz és a következő vérzéses epizódok állandósítják a synovitist.

Klinikai tünetek

Az ízületaz akuthaemarthrosnál a gyulladásösszes klasszikus ismérvét mutatja: duzzadt, meleg, fájdalmas és a fájdalom miatt mozgáskorlátozottság áll fenn. Jelentkezhet bármely ízületben. Gyakorisági sorrendben a leggyakrabban érintett ízületek: térd, könyök, boka, csukló, váll.

Diagnózis

Röntgen: az arthropathiának jellegzetes radiológiai tünetei vannak a még reverzibilis haemarthrostól az állandósult haemarthros kialakulásáig.

MRI: a korai ízületi elváltozások gyorsabban és jobban diagnosztizálhatók

Megelőzés

Egyetlen biztos módja a synovitis megelőzése (lásd profilaxis).

Kezelés

A vérzéses epizódok esetén alkalmazott faktorpótlás és a beteg rendszeres gondozása.

Hazai gyártmányú:

● Humafactor 8

Számos külföldi készítmény áll rendelkezésre változó nevekkel. A betegek ingyenes ellátása biztosított.

Faktorpótlás

● Faktorpótlás egyszeri adagjának kiszámítása: Adag = elérendő faktorszint – a beteg VIII-as faktor aktivitása x ttkg/2

Faktorpótlás faktorkoncentrátumokkal történik iv. injekció formájában.

Enyhe formában kisebb vérzések esetén alternatív kezelés lehet a DDAVP adása. Ennek hatására a beteg VIII faktor szintje mérsékelten megemelkedik.

A súlyos és középsúlyos formákban a vérzések megszüntetésének egyetlen módja a hiányzó faktor bevitele (szubsztitúciós kezelés).

A kezelés szükséges időtartamát és az egyes vérzések kezelése során elérendő faktorszintet a XXXI/4-8. táblázat foglalja össze.

A faktorpótlás kivitelezésének módjai.

A mindenkori igényekhez alkalmazkodó kezelés.

Vérzés észlelésekor vagy trauma után, célzott profilaxisként (lásd XXXI/4-8. táblázat).

● A VIII faktor felezési ideje 8–12 óra, ezért a vérzés helyétől és súlyosságától függően kezdetben naponta három, később két alkalommal adjuk (8–12 óránként).

● A kezelés történhet a beteget gondozó

intézetben és

kontrollált otthoni kezelés formájában.

● Előnye:

● korai kezelést tesz lehetővé,

● kevesebb faktorkoncentrátum elegendő,

● megelőzhető a hosszan tartó arthropathia,

● elkerülhető a költséges kórházi kezelés,

● elkerülhető a hosszadalmas munkahelyi vagy iskolai hiányzás.

A kontrollált otthoni kezelést a gondozó orvosa és a háziorvos egyetértésével csak arra alkalmas betegek, illetve felnőtt családtagjaik végezhetik. Kivitelezését miniszteri rendelet szabályozza, vezetésében a gondozó orvosnak jelentős tanító, ellenőrző és adminisztratív feladata van.

Rendszeres tartós kezelés (profilaxis).

Napjainkban a legkorszerűbb kezelési forma, amit még az ízületi synovitis előtt célszerű elindítani.

A rendszeres tartós kezeléssel az 1% alatti faktorszintet 1–3% közötti szinten lehet tartani, ekkor spontán vérzések már nem jönnek létre.

Az utóbbi néhány évben a gyermek haemophiliások esetében Magyarországon is bevezették ezt a módszert. Hosszú távon ennek magasabb költségei is megtérülnek!

A VIII-as faktor dózisa: heti 3 × 25–40 E/ttkg

Kórházi felvételt vagy feltétlenül gondozói faktorpótlást igénylő esetek:

● fejet, mellkast, hasat ért erős trauma vagy fájdalom;

● haematuria (a faktorpótláson kívül bőséges folyadékbevitel szükséges, arra alkalmas nagyobb gyermekeknél itatás, kisebbeknél iv. infúzió formájában);

● sublingualis vérzés (a laza nyaki kötőszövetben olyan gyorsan terjed, hogy fulladást okozhat);

● minden olyan sérülés, ahol sebészi beavatkozás válhat szükségessé.

A hiányzó faktor bevitelének hatására a húgyutakban a vér megalvad és anuriát okozhat!

A faktorpótlás veszélyei:

Fertőzések átvitele. A koncentrátumok ma már vírusinaktiválási eljárással készülnek [ennek több módja ismert (szolvens-detergens, pasztörizálás stb.)], így biztonságosabbak. Teljes biztonság azonban nincs, ezért minden esetben fokozott figyelemre van szükség.

A múltból áthozott fertőzések napjainkban okoznak életviteli, gyógyszerelési, etikai stb. nehézségeket. Ezek:

■ elsősorban a HBV, HCV, HIV vírusokkal a nyolcvanas évek elején történt fertőződés következményei.

■ továbbá a herpesvíruscsoport (EBV, CMV) és

■ a parvovírus B19, valamint esetleg

■ ma még nem ismert, a vérrel vagy származékaival átvihető egyéb fertőzések.

Fertőzések megelőzése:

■ Nem emberi vérből származó, rekombináns technikával előállított faktorkészítmények adásával.

■ A vérkészítmények PCR-rel való szűrésével (az ablakjelenség kivédhető).

Inhibitorképzés. Prevalenciája haemophilia A esetén 10–25%, helyenként magasabb.

● Az inhibitor mérése Bethesda egységben (BU) történik.

■ BU <5 (alacsony): low responder.

■ BU >5 (magas): high responder.

● Inhibitorellenes terápia lehetőségei nagy vérzés esetén:

■ VIII-as faktor nagy dózisai,

■ APCC (FEIBA),

■ aktivált VII-es faktor (NOVO SEVEN),

■ Újabban permanens eliminálásra több fajta protokollt is alkalmaznak (Immuntolerancia indukció: ITI).

Ma már egyszerű iv. beadható koncentrátumok állnak rendelkezésre, fehérjetartalmuk alacsony, ezért a keringés megterhelése, a fehérjebevitel ártalmai már nem fenyegetnek.

XXXI/4-8. táblázat Az egyes vérzések kezelésére megkívánt faktorszintek és a kezelés időtartama

1.154. táblázat -

A vérzés helye

Elérendő faktorszint

Időtartam

Ízület, izom

10–20%

24–72 óra

Mély haematoma

20–35%

72–96 óra

Gastrointestinalis vérzés testüregi vérzések

40–50%

4–14 nap

Közepes műtét

teljes sebgyógyulásig

Nagy műtét

>50%

14–21 nap teljes sebgyógyulásig


A jelen veszélyei:

● Fertőzések átvitele

● Inhibitorképződés

Napjainkban a haemophilia diagnózisának felállításakor a vakcinációban korábban nem részesült beteget HBV ellen vakcinálni kell!

Az inhibitorképződés veszélyének értékelésében a rekombináns technikával előállított faktorpótlással szerzett tapasztalatok még mindig megoszlanak.

A vérzések megelőzése és megszüntetése mellett a haemophiliás gyermek egész életében rendszeres gondozást igényel. Ebben jelentős a háziorvos szerepe.

Gondozás

● Bizonyos gyógyszereket (salicyl tartalmú, rheuma ellenes szerek) nem kaphat.

● A krónikus ízületi elváltozások (haemarthrosis) megelőzésére rendszeres testedzés, torna, úszás szükséges (izomzat erősítése, karbantartása), amit a „korszerű” faktorpótlással együtt bátrabban lehet végezni.

Fogászati prevenció: szájhigiéné, konzervatív kezelés.

● A pszichoszociális gondok: az otthoni faktorpótlás – helyenként a profilaxis – birtokában az iskolába járás, taníttatás nem jelent problémát. Változatlanul megoldatlan a korábban fertőzöttek egészségi állapotának javítása, a krónikus betegek „menedzselésének”, klinikai és pszichoszociális gondjainak kezelése.

Pályaválasztás: kevéssé különbözik az egészségesekétől. A sérülésveszélyt kerüljék. A helyes pályaválasztás, az egészségesekét megközelítő lehetőségek biztosítása széleskörű társadalmi összefogást, valamint a gondozó – család – háziorvos jó kapcsolatát igényli. A középpontban a beteg gyermek áll, irányítva, de nem gúzsba kötve.

Prenatális diagnosztika, prevenció

Molekuláris genetikai vizsgálat:

– Chorionbiopszia (8–10 hetes magzatban): DNS-vizsgálat (génmutáció).

– A beteg génmutációjának ismeretében a többi családtag vizsgálatára is lehetőség nyílik, így a beteg fiú leánytestvérénél – még terhesség vállalása előtt – tisztázható, hordozó-e vagy sem (prospektív profilaxis).

A prenatális vizsgálat akkor informatív, ha ismerjük a családban öröklődő mutációt. Mivel a felelős gén mérete nagy, és a mutációinak csak egy részét ismerjük, a negatív eredmény nem zárja ki a betegséget.

Haemophilia B (Christmas-betegség)

Definíció

Klinikailag a haemophilia A-hoz hasonló, X-kromoszómához kötött recesszíven öröklődő vérzékenység, amelynek oka a IX-es véralvadási faktor veleszületett aktivitás csökkenése. A felelős gént az Xq26 régióba lokalizálták.

Születéskori prevalencia: 1:30 000 fiú újszülött. Az összes haemophiliás eset kb. 1/3-a.

Diagnózis

Klinikai tünetek

● Mint haemophilia A-ban

● Laboratóriumi vizsgálat: csökkent IX-es faktorszint.

Kezelés

Faktorpótlás

A IX-es faktor felezési ideje hosszabb, mint a VIII-as faktoré, amit vérzések esetén a faktorkoncentrátum adásának gyakoriságában kell figyelembe venni (12–24 óra).

Magyarországon jelenleg alkalmazott IX-es faktorkészítmény:

● Humafactor 9

Megelőzés

● A haemophilia A-ban alkalmazott adagot heti két alkalommal adjuk.

● Egyebekben minden vonatkozásban a haemophilia A-ban leírtak az irányadók.

Von Willebrand-betegség

Definíció és általános megállapítások

Genetikailag és klinikailag heterogén öröklött vérzékenység, a leggyakoribb örökletes vérzékenységnek tartják. A betegség lényege a keringő VIII-as véralvadási faktort hordozó, nagy molekulasúlyú fehérje (von Willebrand-faktor: vWF) mennyiségi vagy minőségi hibája. A von Willebrand-faktor nagy molekulasúlyú adhezív glikoprotein (vWF) a plazmában, trombocitákban és az endothelsejtekben.

A vWF funkciója:

● A trombocitáknak az érfalhoz és egymáshoz való adhéziójában van szerepe. E funkció hiányában az elsődleges hemosztázis kóros: nem jön létre az érfal és az érben lévő trombociták között az adhézió.

● A vWF másik funkciója, hogy a VIII-as faktorral nem kovalens kötésben keringve az érpályában védi azt a proteolitikus hatásokkal szemben. Így védi meg az aktivált protein C-vel szemben.

A betegség AD módon öröklődik, de leírtak autoszomális recesszív (AR) formát is. A hibás gén a 12-es kromoszóma rövid karján helyezkedik el. A gén eltérő mutációi eltérő klinikai manifesztációkhoz vezetnek. Az eltérő mutációk alapján több mint húsz különböző típusú vW-betegség jöhet létre.

A gyakorlatban 3 fő és 4 altípust különböztetünk meg. Az 1-es típusban a Willebrand-fehérje csökkent mennyiségben van jelen, a 3-asban teljesen hiányzik, míg a 2-es típus jellemzője a minőségileg kóros Willebrand-faktor-képzés. Az 1-es és 3-as típusban az öröklődésmenet AD, míg a 2. típusban AD és AR egyaránt megfigyelhető.

Prevalencia: az átlag populációban 0,8–1,6%.

XXXI/4-4. ábra A von Willebrand-betegség kezelési algoritmusa

Diagnózis

Anamnézis és fizikális vizsgálat

● A beteg anamnézisében leginkább nyálkahártya- és bőrvérzések, már menstruáló lányoknál néha metrorrhagia fordulnak elő.

● Más esetekben haemophiliához hasonló vérzések jelentkeznek, és klinikailag az ízületi vérömlenyek hiánya szól csak a haemophilia ellen.

A további diagnosztikus vizsgálatokat, valamint a típus–altípus-vizsgálatokat a XXXI/4-9. táblázat (Sadler-tábla) mutatja.

1.155. táblázat - XXXI/4-9. táblázat Von Willebrand-betegség módosított osztályozása Sadler szerint

Típus

1

2

3

vWF-szint

csökkent

normális vagy csökkent

nincs

Altípusok

2A

2B

2M

2N

Vérzési idő

változóan megnyúlt

változóan megnyúlt

normális

megnyúlt

RIPA

csökkent

csökkent

csökkent vagy normális

normális

nincs

Plazma

vWF:Ag

többé-kevésbé

csökkent vagy normális

normális

nincs

vWF:RCo

csökkent (Ag = RCo)

csökkent

csökkent vagy normális

csökkent

normális

nincs

VIII F szint

többé-kevésbé

hasonló a vWF:Ag szintjéhez (5–35 E/dl)

<10 E/dl

HMW multimer

van

nincs

van/nincs

van

van

nem mérhető


Kezelés

A von Willebrand-betegség kezelési algoritmusa a XXXI/4-4. ábrán látható.

DDAVP: a vWF felszabadulását segíti elő a raktárakból, 70–80%-ban jó hatású.

– Hatásának időtartama 4–6 óra.

– Ajánlott: az 1 és 2A, 2N csoportban, nem alkalmazható: a 2B altípusban és a 3 csoportban.

FVIII/vWF koncentrátum (hazánkban Haemate-P): a 3-as csoportban elsőként ezt célszerű választani, s ha ez hatástalan, ki kell egészíteni trombocitakoncentrátummal.

Trombocitakoncentrátum: előbbiek hatástalansága esetén kiegészítésként.

Prognózis

A vW-betegségben szenvedők életmódja szabadabb, mint a haemophiliásoké. Az ízületi vérömlenyek hiánya miatt mozgáskorlátozottság nem várható. Leánygyermekeknél számolni kell a menses rendellenességeivel és a szülést követő vérzésekkel. A mensest – gyakorlati tapasztalat alapján – tartamában és erősségében csak akkor befolyásolja, ha egyidejűleg valami hormonzavarral kombinálódik. Ilyen esetben hormonálisan lehet a mensest szabályozni.

A terhesség alatt a vWF-szint normalizálódik, így ekkor és a szülés alatt nincs fokozott vérzékenység. Újabban ennek ellenére a szülés közben és után már történik faktorpótlás. A szülést követően ismét gyorsan lecsökken a faktorszint.

E különbségek figyelembe vételével a betegek vérzéseinek ellátásában életvitelében a haemophilia A-ban leírtak az irányadók.

Májbetegséghez társuló vérzékenység

Definíció

A máj eredetű vérzékenység hátterében a hemosztázis több irányú zavara áll.

Újszülöttkorban:

– májsejtéretlenség,

– K-vitamin-szintézis hiánya

– más bélflóra,

– anyatej alacsony K-vitamin-tartalma

Későbbi életkorban:

– K-vitamin felszívódásának zavara

● obstruktív icterus

● pancreas- és

● vékonybél-betegség.

● A K-vitamin-hiány a K-vitamin-dependens faktorok (II, VII, IX, X) csökkent szintéziséhez vezet.

– Súlyos májsejtkárosodáskor az V-ös faktor ésa fibrinogén mennyisége is csökkent, emelkedett a plazminogénaktivátor-szint. Többször észlelhető a fibrinogén funkcionális rendellenessége (dysfibrinogenaemia).

– A máj eredetű vérzésekben a véralvadás zavarai mellett szerepet játszik a thrombocytopenia (a portalis hypertoniát kísérő hypersplenia következménye), valamint a trombociták funkciókárosodása.

– Mindezeket súlyosbíthatja a krónikus májbetegségben kialakult oesophagus varicositas, mint locus minoris resistentiae.

Diagnózis

● A májbetegség diagnosztikai vizsgálatai mellett

● alvadási vizsgálatok (lásd XXXI/1. fejezet),

● kvantitatív és kvalitatív vérkép.

Kezelés

● Az alapbetegség kezelése

● K-vitamin-pótlás parenteralisan

● Szükség esetén trombocitapótlás.

Vérlemezke-rendellenességek

Definíció és általános megállapítások

A vérlemezkék, trombociták (Thr) a primer hemosztatikus trombus létrejöttében játszanak kritikus szerepet, de jelenlétük, aktív részvételük a stabil trombus kialakulásának további szakaszaiban is szükséges. Számbeli hiányuk (thrombocytopenia) vagy funkciózavaruk (thrombocytopathia) jellegzetes – trombocitás típusú – vérzéses jelenségek manifesztációjához vezet (XXX/4-10. táblázat).

1.156. táblázat - XXXI/4-10. táblázat Trombocitás típusú vérzéses jelenségek

● Purpurák, suffusiók a bőrön

● Petechiák a nyálkahártyákon

● Epistaxis

● Gastrointestinalis vérzés

● Menorrhagia

● Haematuria

● Fokozott sérülékenység

● Felszínes sebek és horzsolások excesszív vérzése

● Intracranialis vérzés


Etiológia

Thrombocytopenia

A trombocitaszám kóros csökkenését alapvetően két tényező idézi elő:

● a csökkent vérlemezke-produkció vagy

● a fokozott destrukció (XXXI/4-11. táblázat).

Enyhe disztribúciós thrombocytopeniát (Thr: 50–140 G/L) észlelhetünk splenomegaliás (nem hyperspleniás!) betegben.

Jelen fejezet áttekinti a trombocitás típusú vérzékenység „modellbetegségét” az immunpatomechanizmusú idiopathiás thrombocytopeniás purpurát (ITP) és újszülöttkori rokonbetegségeit, a nem immun patomechanizmusú trombocitadestrukcióval járó Kasabach–Merritt-szindrómát.

A trombocita eredetű vérzékenységben gyakran látott petechiák, s a főleg vascularis eredetű vérzékenységre jellemző purpurák differenciáldiagnosztikáját lásd a X. fejezetben!

1.157. táblázat - XXXI/4-11. táblázat Thrombocytopeniás állapotok differenciáldiagnosztikája gyermek- és serdülőkorban

Destruktív thrombocytopeniák

Immunpatomechanizmusú thrombocytopeniák

Autoimmun thrombocytopeniák

● Idiopathiás thrombocytopeniás purpura (ITP, Werlhof-kór)

● Neonatalis ITP

● Poliszisztémás autoimmun és lymphoproliferatív betegség részjelensége

● Gyógyszerek/fertőzések által indukált immunthrombocytopenia

Alloimmun thrombocytopeniák

● Gyakori trombocita-pótlás következtében

● Poszttranszfúziós és poszttranszplantációs purpura

● Neonatalis alloimmun thrombocytopenia

Nem immunpatomechanizmusú trombocitadestrukció

Microangiopathiás trombocitadestrukció

● Haemolyticus uraemiás szindróma (HUS, Gasser-kór)

● Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP, Moscowitz-szindróma)

● Kasabach–Merritt-szindróma

● Disseminalt intravascularis koaguláció (DIC)

Eclampsia, HELLP szindróma

● Hypersplenia

Egyéb okból bekövetkező trombocitadestrukció

● Congenitalis és aquiralt vitiumok, vénás malformációk

● Intravénás katéterek, műbillentyű, cardiopulmonaris bypass

● Patologiás újszülöttek thrombocytopeniája

● Glomerulonephritis

● Intravénás lipidkészítmények

Hiporegenerativ thrombocytopeniák

A megakaryopoiesis zavara

● Szerzett és congenitalis aplasztikus anaemia szindrómák (lásd ott)

● 13-as és 18-as triszómia

● Myeloszuppressziv gyógyszerek, vegyszerek, ionizáló sugárzás

● Trombocita funkciózavarok (XXXI/4-12. táblázat)

● May–Hegglin-anomalia

● Fechtner-szindróma, Sebastian trombocita szindróma

● B12-vitamin- és folsavhiány

Csontvelő-infiltratív betegségek

● Leukaemia

● Disseminalt solid tumorok

● Raktározási betegségek

Anyagcsere-betegségek

● Metilmalonsavas acidaemia

● Izovalerinsavas acidaemia

● Holokarboxiláz-szintáz-deficiencia

● Ketotikus glicinaemia

Disztribúciós zavar

● Splenomegalia

● Hypothermia

Mintavételi, laboratóriumi arte factum

● Kicsiny szúrásból préselt kapilláris vérminta hígulása

● Trombocita agglutináció, satellitismus (EDTA-s vérvételi cső használata)


Thrombocytopathia

A vérlemezkék élettani működésének zavara, amelyet okozhatnak veleszületett (congenitalis) trombocitadefektusok vagy a trombociták szerzett funkciózavarai (lásd a XXXI/4-12. táblázatot).

A csökkent vérlemezkeképzéssel járó betegségeket a fejezet más alfejezete, a fokozott vérlemezke-pusztulással járó állapotok közül a haemolyticus uraemiás szindrómát, a thromboticus thrombocytopeniás purpurát a XXXI/2. fejezet tárgyalja.

Congenitalis trombocitadefektusok:

– a trombociták adhéziójáért, aggregációjáért, aktivációjáért felelős sejtmembrán glikoproteinek hiánya,

– a jelátvitelben szerepet játszó enzimek veleszületett (és szerzett) deficienciája vagy gátlása,

– az intracellularisan található α- és δ-granulumok hiánya vagy depletált tartalma (XXXI/4-12. táblázat).

A congenitalis trombocitadefektusok a ritka betegségek csoportjába tartoznak, részletes ismertetésük hematológiai kézikönyvek feladata (lásd még e fejezet bevezető diagnosztikai részében!)

Szerzett funkciózavarok:

– Leggyakoribb a szalicilát-készítmények hatására fellépő irreverzibilis, a trombociták teljes élettartamán (7–10 nap) át tartó ciklooxigenáz-gátlás. Emiatt fokozott sérülékenység, egyéb okból jelentkező vérzéses tünetek aggravációja léphet fel.

A szalicilátok és más gyógyszerek lehetséges szerepére trombocitafunkció-zavar esetén gondolnunk kell, alkalmazásuk bármilyen haemorrhagiás diathesisben kontraindikált (lásd XXXI/4-11. táblázat).

1.158. táblázat - XXXI/4-12. táblázat Trombocitafunkció-zavarral járó betegségek és állapotok differenciáldiagnosztikája

Sejtmembrán glikoproteinek deficienciája

● Bernard–Soulier-szindróma (GP Ib/IX és GP V zavara)*

● Glanzmann thrombasthenia (GP IIb/IIIa zavara)

● Wiskott–Aldrich-szindróma*

Veleszületett funkciózavarok

Az arachidonsav-metabolizmus zavara

● Trombocita „release” zavarok („aspirin-like” szindróma)

A granulomok hiánya/depléciója („storage pool” betegség)

● α-storage pool betegség – „Gray platelet” szindróma

● δ-storage pool betegség

– izolált δ-storage pool betegség

– Hermansky–Pudlak-szindróma

Szerzett funkciózavarok

Gyógyszerhatás

● Szalicilátszármazékok

● Nem szteroid gyulladásgátlók

● Egyéb trombocitaaggregáció-gátlók

● Nagy dózisú penicillinek (carbenicillin)

● Cephalosporinok

Egyéb betegséghez társuló funkciózavar

● Uraemia

● Súlyos májbetegség

● Akut nem lymphoid leukaemia, myelodysplasiás szindróma

Trombocitaellenes ellenanyagok, immunkomplexek


* Thrombocytopeniával társulnak

Diagnózis, differenciáldiagnosztika

Anamnézis

● Kitérünk a vérzések fellépésének idejére, a manifesztáció jellegére, az esetleges családi halmozódásra, társuló rendellenességekre, tünetekre, megelőző vagy egyidejűleg zajló egyéb betegségre, lehetséges csontvelői ártalomra, gyógyszerhatásra.

Fizikális vizsgálat

● Regisztráljuk a vérzéses jelenségek számát, lokalizációját, kiterjedését, minőségét, intenzitását, az esetleges társuló rendellenességeket, a szekunder thrombocytopeniát, a funkciózavart okozó alapbetegség tüneteit.

Laboratóriumi vizsgálatok

Minden betegben elvégzendő alapvizsgálatok:

– Kvantitatív és kvalitatív vérkép.

● A trombocitaszám csökkent, normális vagy emelkedett voltától függően speciá-

lis vizsgálatokra van szükség megfelelően felkészült laboratóriumban és hematológiai osztályon.

Alacsony trombocitaszám (normális számuk 140–440 G/L) esetén a thrombocytopeniás állapotok elkülönítését kell elvégeznünk (XXXI/4-11. táblázat). Tévesen alacsony trombocitaszám arte factumként is előfordul.

Perifériás kenet elemzés.

A vérlemezke-agglutináció, satellitismus miatt tévesen észlelt thrombocytopenia, akárcsak a sejtfragmentumok által előidézett álpozitív thrombocytosis a perifériás vérkenet megtekintésével zárható ki.

Csontvelővizsgálat.

Hiporegenerativ thrombocytopenia gyanúja esetén csontvelő-vizsgálatot kell végeznünk.

Normál trombocitaszám mellett észlelt trombocitás típusú haemorrhagiás jelenségek trombocita-funkciózavarok, von Willebrand-kór és vasculáris vérzékenység lehetőségét vetik fel (lásd ugyanezen fejezet korábbi részében!).

Ivy szerinti vérzési idő (normálisan <10 min): trombocitafunkció-zavarok és von Willebrand-betegség esetén kórosan megnyúlt. Megnyúlt vérzési idő esetén speciális laboratóriumi diagnosztikai eljárások teszik lehetővé a pontos kórismézést (lásd ott).

● A coagulopathiáktól történő elkülönítés a vérzéses tünetek eltérő jellege miatt nem okoz nehézséget.

További laboratóriumi vizsgálatok:

● Vizeletvizsgálat (haematuria?).

● Vesefunkciós vizsgálatok.

Képalkotó vizsgálatok

Hasi UH, koponya-UH (nyitott kutacs mellett) visceralis és intracranialis vérzés diagnosztizálásában nyújt segítséget.

CT: vérzések kimutatása és differenciáldiagnosztikája.

Egyéb vizsgálatok

● Szemészeti konzílium (szemfenéki vérzés?).

● Neurológiai vizsgálat (góctünetek, agynyomás-fokozódás tünetei).

Idiopathiás (immun) thrombocytopeniás purpura (ITP, Werlhof-kór)

Definíció és általános megállapítások

Trombocitaellenes autoantitestek által kiváltott akut thrombocytopenia. Manifesztációját gyakran 1–3 héttel korábban vírusos betegség előzi meg. A fiúk és lányok egyforma gyakorisággal érintettek, a betegség 2 és 4 éves kor között halmozódik. A gyermekkori ITP általában jóindulatú, az esetek 90%-ában 6 hónapon belül spontán gyógyul (akut ITP). A gyógyulást relapszusok, exacerbációk szakíthatják meg. Amennyiben fél év alatt gyógyulás nem következik be, krónikus ITP-ről beszélünk (lásd alább!).

A letalitás ritka, az esetek 1%-át központi idegrendszeri vérzés okozza.

Társulhat más autoimmun betegséggel: az ITP és az autoimmun haemolyticus anaemia (AIHA) asszociációja az Evans-szindróma.

Diagnózis

Anamnézis

● Megelőző vírusinfekcióra utaló adatok (aktuálisan már rendszerint infekciómentes).

● A jellegzetes vérzéses tünetek (lásd XXXI/4-10. táblázat) az egyébként általában egészséges gyermekben hirtelen, váratlanul lépnek fel.

Fizikális vizsgálat

Észleljük a jellemző vérzéses tüneteket, amit anaemia kísérhet.

Laboratóriumi vizsgálatok

Kvantitatív és kvalitatív vérkép: thrombocytopenia (általában az egyetlen eltérés), a trombociták a normálisnál nagyobb méretűek.

Csontvelővizsgálat: típusos esetben a megakariociták száma emelkedett. Ritkán megakaryocytopenia is előfordulhat, ha a hozzájuk kötődő autoantitestek képződésüket gátolják vagy citotoxikusak.

Szerológiai vizsgálat: emelkedett Thr-asszociált IgG- (PAIG) szint alátámasztja a diagnózist.

Különösen fontos a csontvelővizsgálat haladéktalan elvégzése és a leukaemia kizárása akkor, ha a beteg kortikoszteroid kezelését tervezzük, ugyanis alkalmazása elfedi az akut lymphoblastos leukaemia (ALL) képét és tartós monoterápiaként igen kedvezőtlenül befolyásolja annak kórlefolyását.

Differenciáldiagnosztika

Elkülönítendő az egyéb thrombocytopeniás állapotoktól (lásd XXXI/4-11. táblázat).

Kezelés

Célja: a jelentős vérvesztés, illetőleg az életveszélyes központi idegrendszeri vérzés megelőzése. Ez utóbbinak különösen nagy a veszélye nyálkahártya- és szemfenéki vérzés esetén.

Az enyhe esetek nem szorulnak kezelésre („várakozni és megfigyelni”).

A súlyos esetek két elfogadott, egyaránt és egyenlő mértékben eredményes terápiája a kortikoszteroid- és az intravénás immunglobulin- (IVIG) kezelés.

– Kortikoszteroid-kezelés:

● Korszerű módszere a nagy dózisú 6-methylprednisolon (Solu-Medrol) (lásd AIHA).

– IVIG kezelés:

● 800 mg/ttkg immunglobulint adunk infúzióban.

● Amennyiben a trombocitaszám nem emelkedik 30 G/L fölé, a dózist a kezelés 3. napján megismételjük.

● Kortikoszteroidrezisztens esetek kedvezően reagálhatnak IVIG kezelésre és viszont.

● Trombocitaszuszpenzió adása: csak súlyos, életveszélyes vérzés esetén kerül sorra.

Életmód

Fontos a beteg életmódjának helyes megválasztása:

● 100 G/L alatti Thr-szám esetén nem javasoljuk küzdő sportok, biciklizés folytatását.

● 50 G/L-nél kisebb Thr-szám esetén kifejezetten kímélő életmódot javaslunk.

Krónikus ITP

Definíció és általános megállapítások

A 6 hónapnál tovább tartó ITP-t nevezzük idültnek. Kialakulása gyakoribb a hosszú kórelőzményű, egyéb immunpatomechanizmusú betegséggel társuló folyamatok, valamint az 1 évesnél fiatalabb és a 10 évesnél idősebb betegek esetében. A vérzéses tünetek általában kevésbé súlyosak, mint akut ITP-ben, a spontán gyógyulás valószínűsége viszont lényegesen kisebb annál.

Kezelés

Kortikoszteroid és IVIG: az akut formához hasonlóan reagál kortikoszteroid- vagy IVIG-kezelésre, de a terápiás effektus gyakran csak átmeneti.

Egyéb gyógyszeres próbálkozások:

– Refrakter betegségben vinca-alkaloidok, danazol, azathioprin, cyclophosphamid, anti-Rh(D) antitest, cyclosporin, IFN adhatók.

Splenectomia: Az életminőséget kedvezőtlenül befolyásoló, súlyosan vérzékeny betegek esetében jön szóba, 65–90%-ban kuratív. A splenectomiát követően gyakran lép fel átmeneti thrombocytosis, mértéke az 1000 G/L-t is elérheti, ám nem társul fokozott thrombosisrizikóval, kezelést nem igényel.

A splenectomiát 6 éves kor előtt mindenképpen igyekszünk elkerülni.

A postsplenectomiás sepsist és megelőzését a XXXI/2. fejezetben ismertetjük.

Neonatális ITP

Definíció

ITP-s anya autoantitestjei a placentán átjutva súlyos magzati thrombocytopeniat, perinatális vérzést okozhatnak még akkor is, ha az anyai trombocitaszám korábbi splenectomia miatt nem alacsony.

Az ITP-s terhes anya gondozása hematológus és szülész közös feladata.

Kezelés

● A thrombocytopenia az Ig-ok felezési idejével párhuzamosan 3–6 hét alatt rendeződik.

● Az újszülöttet vérzéses manifesztáció esetén IVIG-gel kezeljük.

● Intracranialis vérzés, illetve annak veszélye esetén trombocitaszuszpenziót is adunk.

Neonatális alloimmun thrombocytopenia

Epidemiológia, etiopatomechanizmus

Incidenciája: 1:5000 élveszülés.

A morbus haemolyticus neonatorummal azonos patomechanizmus alapján a magzati trombocitaantigének (többnyire PIA1) ellen az adott antigént nem hordozó anya IgG-alloantitesteket termel, amelyek a magzatban súlyos thrombocytopeniát okoznak.

Az anya trombocitaszáma normális, anamnézisében ITP-re utaló adat nem szerepel.

Klinikai tünetek

Típusosak az érett – egyébként egészséges – újszülöttön látható kiterjedt petechiák, purpurák.

Kezelés

● A célantigént nem tartalmazó trombocitaszuszpenzió adása, amely legkönnyebben ferezissel az anyától nyerhető, egészsége veszélyeztetése nélkül.

Kasabach–Merritt-szindróma

Az enyhe hemolízissel kísért vérzékenységet az óriás, típusosan a végtagok bőrén észlelhető arteriovenosus haemangiomában bekövetkező vérlemezke-destrukció idézi elő. A léziót a csecsemőkorban gyors növekedés, majd spontán regressziós hajlam jellemzi.

A regressziót gyorsítja a kortikoszteroid- és az interferon-alfa-kezelés.

Vascularis eredetű vérzékenység

Lásd vasculititsek: XXXII/5. fejezet.

Ajánlott irodalom

Holmsen, H.: Significance of testing platelet functions in vitro. Eur J Clin Invest. 1994. Suppl. 1:3–8.

XXXI/5. fejezet – A hemosztázis zavarai. Thrombophilia. Disseminált intravascularis coagulatio

Kardos Mária, Kiss Csongor

Definíció és általános megállapítások

Előfordulásuk életkor szerint három csúcsot mutat:

● Újszülöttkor leggyakoribb

● Óvodáskor 3–6 év

● Serdülőkor 12–16 év

A hemosztázis egyensúlyának azintravascularis véralvadás irányába történő eltolódása, amit a prokoaguláns-koaguláns faktorok túlsúlya, illetve az antikoaguláns faktorok elégtelen működése eredményez.

A tromboemboliás megbetegedések előfordulása gyermekkorban ritka, de számuk emelkedni látszik.

Incidencia:

● Újszülöttkorban: 5–10/100 000 újszülött (hazai adat)

● Gyermekkorban (1–18 év): 0,07/10 000 gyermek (kanadai adat)

● Tromboembóliák előfordulása gyakoribb rosszindulatú betegségekben, ALL-ben pl. incidenciája: 5–10/100 000 gyermek

Etiológia, rizikófaktorok

Örökletes és szerzett etiológiai és hajlamosító tényezőket különböztethetünk meg (XXXI/5-1. táblázat).

1.159. táblázat - XXXI/5-1. táblázat Thromboemboliára hajlamosító tényezők újszülött-, csecsemő- és gyermekkorban

Örökletes tényezők

● Antitrombinhiány vagy -defektus

● Protein-C-hiány

● Protein-S-hiány

● Aktivált protein-C- (APC) rezisztencia

● FVG1691A Leiden-mutáció

● Protrombin G20210A polymorphismus

● Dysfibrinogenaemia

● Hyperhomocysteinaemia

● Egyéb, ritkábban előforduló rendellenességek: α2 makroglobulin, lipoprotein α-hiány

Szerzett okok

Újszülöttkorban:

● Anyai okok:

– Toxaemia

– Diabetes mellitus

– Autoimmun betegségek (SLE)

– HELPP-szindróma

● Újszülöttkori állapotok

– Hypoxia

– Infekció

– Hyperviscositas

– Acidosis

– Hypovolaemia

– Hypotonia

– Koraszülöttség, dysmaturitas

– Tartós intravascularis kanül

Csecsemő és gyermekkorban:

● Primer koagulációs rendellenességek

– Antikoaguláns proteinek szerzett defektusai

– Alvadási faktorok emelkedett szintje (II, VIII, IX, XI)

– Lupus anticoagulans és antiphospholipid antitest szindróma

● Betegséggel összefüggő:

– Infekció, sepsis

– Dehidráció

– Trauma

– Leukaemia, tumor

– Nephrosis-szindróma

– Autoimmun betegségek (JRA, SLE)

– Congenitalis vitiumok

● Kezeléssel összefüggő:

– Endothelkárosodás (tartós kanül)

– Tartós immobilizáció

– Nagy műtétek

– Kemoterápia (pl. L-aszparagináz leukaemiában)

– Oralis anticoncipiensek


Klinikai tünetek

● A trombózis helyétől függőek:

– v. femoralis, v. subclavia, v. poplitea: lokális duzzanat: fájdalom, tágult vénás hálózat;

– jobb vagy bal oldali a. cerebri media, a. cerebri posterior vagy a pons ereinek thrombosisa/embóliája: neurológiai tünetek: hemiparesis, konvulzió, eszméletvesztés, hányás, fejfájás, aluszékonyság, látászavar stb.;

– cerebrális véna és sinus thrombosis: akutan fellépő fejfájás, hányinger, hemiparesis, konvulzió, majd tudatzavar;

– szívüregek: cardiopulmonális hemodinamikai zavar.

Diagnózis

Anamnézis

● Trombózishajlam a családban vagy megelőzően a betegben.

Fizikális vizsgálat

● A fenti klinikai tünetek.

Laboratóriumi vizsgálatok

● Az akut szakban:

– Kvantitatív és kvalitatív vérkép (trombocitaszám!).

– Hemosztázis-vizsgálatok:

● vérzési idő

● protrombinidő (PI-INR)

● APTI

● trombinidő (TI)

● fibrinogénmeghatározás

● D-dimer

● antitrombin, plazminogén.

● A terápia követése céljából:

– fibrinolitikus kezelés esetén: TI, fibrinogén, kvantitatív FDP vagy D-dimer.

– Standard heparinkezelés esetén: APTI, trombocita.

– Oralis antikoaguláns kezelés során: PI-INR.

● Az etiológia tisztázását célzó vizsgálatok (lásd XXXI/5-1. táblázat)

– Szerzett tényezők keresése (malignus betegség, autoimmun betegség, infekció stb.).

Képalkotó vizsgálatok

● Color-Doppler UH.

● CT, MRI.

● Angiográfia.

Kezelés

Antikoaguláns kezelés

Nem frakcionált heparin (UFH): olcsó, de súlyos mellékhatások léphetnek fel.

– Nem alkalmas tartós terápiára!

  • Dózis:

1.160. táblázat - XXXI/5-2. táblázat A Na-heparin infúziós dózisa

Korcsoport

Telítő adag (E/ttkg)*

Fenntartó adag (E/ttkg/h)

Éretlen koraszülöttek (<28 hét)

25

15

Koraszülöttek (28–36 hét)

50

20

Érett újszülöttek

75

25–28

Idősebb csecsemők és gyermekek

75

20


* A telítő adagot iv. 10 perc alatt adjuk be.

– Az UFH-hatás ellenőrzése: APTI-meghatározás.

– Az APTI 1,5–2,5-szeresére való megnyújtása a kontroll (referencia) plazmához viszonyítva általában már biztosítja a terápiás szintet.

– A megkívánt antikoaguláns hatás eléréséhez azonban néha szükségessé válhat a heparinterápia módosítása az APTI-hez illesztett dózisban.

– Az APTI meghatározásra a vérvétel a telítő dózis beadása után 4 órával (nem korábban!), majd a fenntartó terápia alatt minden alkalommal az infúzió sebességének változtatása után 4 órával történjen!

– Ha a heparinterápia hatástalan, gondoljunk AT-defektusra!

– A heparinhatás felfüggesztése:

● Heparininfúzió felfüggesztése.

■ Gyors azonnali hatás: protamin-szulfát (a heparin + protamin inaktív komplexet képez, amelynek nincs antikoaguláns hatása). 1 mg protaminszulfát 100 NE heparint (UFH) semlegesít.

■ Protamin-szulfát dózisa: a megelőző két órában adott heparin mennyiségétől függ:

1.161. táblázat -

Heparin adásától eltelt idő

Protamin-szulfát dózis/100 NE heparin

<30 perc

1 mg

30–60 perc

0,5–0,75 mg

60–120 perc

0,375–0,5 mg

>120 perc

0,25–0,375 mg


A protamin beadása lassan, 10 perc alatt történjen, mert cardiovascularis collapsust eredményezhet!

Kis molekulatömegű heparin (LMWH).

– Dózis:

1.162. táblázat -

Terápiás céllal:

<12 hó:

170 anti-Xa NE/ttkg

12 óránként

12 hó–18 év:

110 antiXa NE/ttkg

12 óránként

Profilaktikus céllal:

<12 hó:

75 antiXa NE/ttkg

12 óránként

12 hó–18 év:

55 antiXa NE/ttkg

12 óránként


Műtét esetén a beavatkozás előtt 4 órával adandó.

LMWH hatásának felfüggesztése: azadását követő 3–4 órán belül protamin-szulfát adandó, de a neutralizáláshoz a számított dózisnál 30%-kal több! Mind UFH, mind LMWH adása esetén a trombocitaszámot ellenőrizni kell!

● Dózis: 1 mg protamin 1 mg = 100 NE LMWH-t semlegesít.

● Lassan, 10 perc alatt adandó!

A hazánkban antitrombotikus kezelésre alkalmazható LMWH injekció a calcium nadroparin: Fraxiparine 1900 NE/0,2 mL.

LMWH előnye:

● Sc. adható

● Egyenletes felszívódás

● Ritkán szükséges laboratóriumi monitorozás

● Kisebb a vérzéskockázat

● Kisebb HIT/HITT incidencia

● Kora-, újszülött és fiatal csecsemőkben is adható

● Hatása nem függ gyógyszerektől és a táplálkozástól

● Ritkább az osteoporosis kialakulása

● Rövid és hosszú kezelésre egyaránt alkalmas

Oralis antikoaguláns: Syncumar (acenocumarol):

– A Syncumar adását a heparinkezelés 1–2. napján – már bizonyított heparinhatás mellett – lehet elkezdeni.

– Dózis: 0,05–0,1 mg/ttkg

– A terápiás hatás ellenőrzése: PI-INR meghatározás!

– Cél: az INR 2,0–3,0 között tartása.

– Az antikoaguláns-kezelés tartama:

Mindig egyéni megítélést igényel, de a kezelés időtartamának meghatározásakor figyelembe kell venni az alábbi szempontokat:

● Genetikai és/vagy biokémiai eltérés fennáll-e?

■ FV Leiden-mutáció, APC-rezisztencia;

■ FII G20210A mutáció;

■ Hyperhomocysteinaemia;

■ Lupus antikoaguláns és anticardiolipin antitestek;

■ AT, protein C és protein S defektus.

● Szokatlan helyen fellépő thrombosis (pl. hasi erek, cerebralis sinus, felkar véna).

● Fennáll-e átmeneti vagy tartós rizikófaktor?

● Javaslat az antikoaguláns kezelés idôtartamára:

■ 3–6 hónap: Átmeneti rizikó esetén:

● alsóvégtagi mélyvénás thrombosis (gipsz, műtét, immobilizáció);

● első thromboemboliás esemény;

● CVC-hez társuló thrombosis embolia nélkül.

■ 6–12 hónap:

● Visszatérő thromboemboliás epizódok;

● Felsővégtagi mélyvénás thrombosis;

● Heterozigóta FV Leiden-mutáció és FII G20210A mutáció.

■ 12 hónap vagy meghatározatlan idejű:

● Veleszületett AT-, PC- és PS-hiány;

● Homozigóta Leiden-mutáció;

● Antifoszfolipid és/vagy antikardiolipin antitest;

● Kombinált inhibitor defektus;

● Feltűnően fiatal korban és/vagy szokatlan lokalizációban (agy, kismedence) jelentkező thrombosis;

● Idiopátiás mélyvénás thrombosis (veleszületett vagy szerzett kimutatható hajlamosító tényező nélkül);

● Pulmonális emboliával társuló mélyvénás thrombosis.

Beszűkült májfunkció esetén a telítô dózis 0,05 mg/ttkg-ra csökkenthetô; az egyszeri telítô dózis nem lehet több, mint napi 2 mg.

Syncumar hatását befolyásolják:

● Gyógyszerek (aspirin, cefaclor, carbamazepine, anabolikus szteroid, prednison, thrimethoprim-sulfamethoxazol, ranitidin, amoxicillin, erythromycin, antitumor kezelés)

● Per os táplálás és diéta megváltozása (zöldség, gyümölcs)

● Teljes parenteralis táplálás

● Az életkorral változó véralvadási rendszer

● Az ellenőrzés nehézsége

A Syncumar alkalmazása gyermekkorban nem biztonságos, ezért adása csak nagy körültekintéssel és gyakori ellenőrzés mellett javasolt.

Trombolitikus kezelés

Lényege: a fibrinolitikus rendszer aktiválódása. A kezelést mindig individuálisan kell megítélni!

A készítmények javasolt sorrendje:

Szöveti plazminogén aktivátor

Urokináz

Sztreptokináz

● Rekombináns szöveti plazminogén aktivátor (rtPA): Aktiláz inj.

Hatóanyag: altepláz.

1.163. táblázat -

Jellemzői:

Hatás:

● Glikoprotein

● Csökken a fibrinogén koncentráció (60%)

● Közvetlenül hat a plazminogénre, s azt plazminná aktiválja

● Csökken az alfa-2-antiplazmin (35%)

● Specifikusan kötődik a fibrinhez, azt hasítja

● Csökken a plazminogén (20%)

● Csak lokális hatás

Mellékhatás:

● Plazmafelezési ideje: 4–5 perc

● Vérzés


A rtPA alkalmazásával kevés a gyermekgyógyászati tapasztalat. Csak trombolitikus kezelésben jártas orvos alkalmazhatja, megfelelő monitorozási feltételek mellett.

Dózis:

● 0,5 mg/ttkg/óra sebességgel iv. infúzióban, 6 órán át.

– Az infúzió alatt 20 NE/ttkg/óra dózisban heparin adása is szükséges.

● Urokináz: Rheothromb inj.

Hatóanyag: urokináz

Jellemzői:

● Proteolitikus enzim (szerin-proteáz)

● Specifikus affinitás a plazminogénhez

● Arginin-valin kötés hidralizálása

● Plazminogén–plazmin átalakulás segítése

● Fibrinhasítás

Hatás:

● Dózistól függően csökken a plazminogén- és fibrinogénszint, emelkedik az FDP (közvetlen alvadásgátló hatása van)

● Helyi és szisztémás hatás

– Dózis:

Lokális lízisre: 1 mL 0,9%-os NaCl oldatban feloldott 5000–25 000 NE urokináz 30 percenként, Max. alkalmazási időtartam: 2 óra

Telítő dózis 4000 NE/ttkg 10 perc alatt

Fenntartó dózis 4000 NE/ttkg/óra 6 órán át

– Urokináz infúziója alatt 20 NE/ttkg dózisban heparin adása is szükséges.

– A hatás felfüggesztése: tranexamsavval.

– Hatástalanság esetén plazminogénszint-mérés ajánlott.

● Alacsony plazminogénszint esetén iv. 20 mL/ttkg FFP adása szükséges 8 óra alatt.

● Sztreptokináz: Sztreptáz inj.

Hatóanyag: sztreptokináz (bakteriális protein).

– Indikáció: szisztémás trombolízis

Jellemzői:

● Sztreptokináz kötődik a plazminogénhez

● Sztreptokináz-plazminogén komplexek jönnek létre

● Plazminogén-plazmin átalakulás segítése

Hatás:

● Fibrinhasítás|

Mellékhatás:

● Súlyos allergiás-anaphylaxiás reakció (főleg ismételt adáskor)

● Lokális és szisztémás hatás

– Dózis:

Telítő: 2000 NE/ttkg (max. 250 000 NE) 10 perc alatt

Fenntartó: 2000 NE/ttkg/óra 6 órán át

– Hatástalanság esetén: mint előbb! (plazminogén mérés, FFP adása)

Hemosztáziszavarok kezelése

● Fibrinogénszint csökkent, antitrombinszint csökkent, D-dimer pozitív:

Kezelés: antitrombin: AT (NE) = AT80–100% – ATaktuális × ttkg

● Elhúzódó vérzés:

Kezelés:

● Hiányzó faktorok célzott pótlása.

● Alvadási faktorkoncentrátumok, rekombináns faktorok.

● Fibrinogénkoncentrátum: Haemokomplettan-P inj. (ha Fbg <1 g/L).

FFP csak indokolt esetben!

● Trombocitakoncentrátum.

● Vvs-transzfúzió.

● Masszív vérzés, DIC, sepsis:

Kezelés:

● FFP 20–30 mL/ttkg.

● Antitrombin folyamatos infúzióban.

● Fibrinogénkoncentrátum.

● K-vitamin: 2,5–5,0–10 mg/nap.

● Trombocitakoncentrátum.

● Vvs-transzfúzió.

● Egyes esetekben LMWH (lásd alább).

Disszeminált intravascularis koaguláció (DIC)

Definíció, etiopatogenezis

A véralvadás komplex zavarához vezető kórélettani történéseket microvascularis thrombosis indítja be, amely bizonyos véralvadási faktorok és a vérlemezkék konszumpciójához vezet.

A prokoaguláns, antikoaguláns és fibrinolitikus rendszerek aktiválását számos különböző alapbetegség iniciálhatja:

● bakteriális sepsis, hypotensiv shock, masszív trauma, daganatos betegség, újszülöttkori hypoxia, acidosis. Sok esetben a kiváltó okok közül több egybeesését figyelhetjük meg.

● Ugyancsak microvascularis thrombosis következtében lép fel DIC-szerű vérzés az akut meningococcaemiához társuló purpura fulminansban.

● A bakteriális etiológia mellett purpura fulminans képében játszódik le a protein-C- és protein-S-hiányos újszülöttek DIC-szerű hemosztázis zavara.

A microvascularis thrombosis következtében romlik a szervek, különösen a bőr, a gastrointestinalis rendszer és a központi idegrendszer mikrocirkulációja, a vörösvérsejtek fragmentálódnak.

Klinikai tünetek

A DIC lefolyását tekintve lehet akut vagy krónikus.

Bőr-, nyálkahártya- és belszervi vérzések:

– A DIC klinikumát a kiváltó alapbetegség(ek) tünetei mellett, különösen csecsemő- és gyermekkorban, a vérzés dominálja: jellegzetesek a felszínes bőr- és nyálkahártyavérzések, valamint a szúrcsatornák, a gingiva és az ajakpír szivárgó vérzése. Belszervi vérzések tüneteit is észlelhetjük.

Purpura fulminansbana karakterisztikus klinikai tünet a kórkép nevében is szereplő vérzéses, a bőr felszínéből előemelkedő purpurák jelenléte.

Bőrtünetek: a bőr – a vérzéses jelenségek mellett – sápadt, hűvös, nyirkos, a fragmentációs hemolitikus anaemia következtében – a sclerákkal együtt – enyhén icterusos. A szúrcsatornák körüli suffusiókés a vérzéses purpurák területének megfelelően gyakran alakul ki nehezen gyógyuló, mély bőrnecrosis.

Has: meteorisztikus, diffúzan nyomásérzékeny.

Neurológiai góctünetek, tudatzavar is felléphetnek. A beteg súlyos állapotú, elesett.

Diagnózis

„DIC-specifikus” diagnosztikai panel nincs, a kórisme a klinikai kép és a laboratóriumi vizsgálatok leleteinek gondos elemzése alapján állapítható meg.

Anamnézis

● A kiváltó okról, betegségről kaphatunk információt.

Fizikális vizsgálat

● Bőr- és nyálkahártyavérzések kiterjedtségének, számának felmérése.

● Sápadtság, icterus, nekrotikus bőrterületek keresése és dokumentálása.

● Máj, lép nagysága, hasi nyomásérzékenység.

● Meningealis tünetek, neurológiai tünetek.

Laboratóriumi vizsgálatok

Kvantitatív és kvalitatív vérkép:

– Thrombocytopenia;

– Enyhe anaemia (a fragmentációs hemolízis következtében);

– A perifériás vérkenetben „schyzocytákat”, „fragmentocytákat” láthatunk;

Szérum indirekt bilirubin (emelkedett);

LDH-aktivitás (emelkedett);

Elektrolitok (kálium emelkedett lehet);

Sav–bázis-egyensúly (gyakori a metabolikus acidózis);

Koagulogram:

– Megnyúlt protrombinidő és aktivált parciális tromboplasztinidő (APTI);

– A DIC korai szakaszában általában megrövidült a trombinidő;

– A konszumpció következtében alacsony a fibrinogénkoncentráció;

– A microvascularis thrombosist, a fibrinolitikus rendszer aktiválódását a fibrindegradációs produktumok (FDP) és a „D-dimer” emelkedett szintje jelzi;

– Pozitív az etanolgelációs teszt (EGT).

Vizelet:

– Ubg fokozott;

– Haematuria.

Kezelés

A kezelésnek elsősorban az alapbetegség gyógykezelésére kell irányulnia.

● Só–víz-háztartás korrekciója, egyensúlyban tartása;

● Sav–bázis-viszonyok rendezése;

● Kardiorespiratorikus státusz egyensúlyban tartása;

● Antitrombin, protein-C-koncentrátum;

● Friss fagyasztott plazma (FFP): 20-30 mL/ttkg adagban mindig szükséges;

● Trombocitaszubsztitúció is gyakran szükségessé válik;

Vvs-pótlás (kifejezett anaemia esetén) (lásd szerzett aplasztikus anaemia fejezet, XXXI/2. fejezet);

● Újszülöttkorban vércsere-transzfúziót végezhetünk (lásd XXII/7. fejezet);

● Heparinkezelés: manifeszt trombotikus esemény kapcsán szükség van bevezetésére az életkornak megfelelő dózisban (lásd korábban);

● Protein-C- és protein-S-hiány miatt kialakult újszülöttkori purpura fulminansbana mély bőrvérzések jelentkezése idején FFP adása szükséges naponta kétszer, 10 mL/ttkg adagban, 7–10 napon át. A plazmapótlást orális antikoagulálással folytatjuk;

● Plazma helyett specifikus faktorkoncentrátumot is alkalmazhatunk.

XXXI/6. fejezet – Vérkészítmények és alkalmazásuk

Medgyessy Ildikó

Általános megállapítások

A transzfúzió a szerv-, illetve szövetátültetés különleges formája, ahol nemcsak a befogadó szervezet immunreakciójával, hanem a beadott élő sejteknek a recipiens szervezettel szembeni immunreaktivitásával is számolni kell (graft versus host – GVHD). Alkalmazása mellette és ellene szóló érvek szembeállítását teszi szükségessé (XXXI/6-1. és XXXI/6-2. táblázat).

A transzfúziók végrehajtása során a mindenkor érvényes szakmai szabályok szerint kötelező eljárni (Transzfúziós Szabályzat, Módszertani Levél, OVK, 1998).

● A gyógykezeléshez megfelelő felvilágosítás után a betegek (gyermekek esetében a szülő) írásbeli beleegyezését kell kérni.

● Minden újszülött és koraszülött 3 hónapos koráig [vis majort kivéve (pl. anya elhalálozása)] kizárólag az anyai vérmintához is választott kompatibilis vörösvérsejt- (vvs) készítményeket kaphat.

● A vérkészítmények újszülöttkori adása esetén vegyük figyelembe az újszülöttkor speciális élettani jellemzőit:

– kicsi a keringő vértérfogat,

– elégtelen a biztonsági tartalék,

– a recipiensek gyakran koraszülöttek, betegek.

A Transzfúziós Szabályzat előírja:

● a biztonságos vérkészítmények minőségi jellemzőit,

● a vércsoport-szerológiai vizsgálatok rendjét,

● a beadás technikáját,

● a lehetséges szövődmények elkerülésének módját,

● a szövődmények kezelésének alapelveit.

A transzfúzió legtöbb ismert szövődménye az előírások gondos betartásával megelőzhető, de a vérkészítmények – az előzetes kivizsgálások ellenére is – immunizáló tényezőnek, potenciálisan kórokozókat átvivő forrásnak tekintendők.

1.164. táblázat - XXXI/6-1. táblázat Hemoterápia mellett szóló érvek: Objektív paraméterekre épített javallatok, mérhető hatások

● Kritikus vvs-hiány: kivizsgált donorok kompatibilis vvs-koncentrátumával kiszámíthatóan pótolható

● Súlyos trombocitahiány okozta vérzés: átmenetileg megszüntethető trombocitakoncentrátummal

● Szerzett hemosztáziszavar: friss fagyasztott plazmával (FFP) korrigálható

● Súlyos, átmeneti albuminhiány: 5–20%-os albuminnal befolyásolható

● Veleszületett alvadási faktorhiány: VIII, IX, V, VII faktorral szubsztituálható

● Újszülöttkori hemolítikus betegségben alkalmazott vércsere életmentő hatású

● Immundeficiens állapotban IVIG alkalmazása

● Terápiás hemoferezis


1.165. táblázat - XXXI/6-2. táblázat Hemoterápia ellen szóló érvek

● Kellően meg nem alapozott javallat

● Nem objektív klinikai és laboratóriumi paraméterekre alapozott, increment mérése nélküli hemoterápia

● Alloimmunizáció veszélye:

– politranszfundált betegeknél

– terhesség

– szerv-, illetve szövetátültetés az anamnézisben

● Vérkészítmények potenciálisan fertőzést vihetnek át

● Anaphylaxia lehetősége – elsősorban IgA-híányban

● Citrátintoxikáció veszélye – elsősorban plazma adása esetén

● Transzfúzióhoz asszociált graft versus host reakció (Ta-GVHD)

● Politranszfundált betegek haemosiderosisa


Vérkészítmények a gyógyításban

Általános megállapítások

● Alkalmazásuk csak megfelelő szerelékkel történhet, az aggregátumok és esetleges alvadékok kiszűrése érdekében.

● Tartósítószer: CPD, CPDA stabilizáló oldat, vérvételtől számított 28–42 napig biztosítják a felhasználhatóságot.

Szupportív hemoterápia elve:

● A beteg csak azt a vérkomponenst kapja, amire a gyógyuláshoz szüksége van.

● Izolált frakciók, optimális körülmények között tárolva felhasználásig megtartják biológiai hatékonyságukat.

● Idegen antigén, antitest bevitelével nem terheljük feleslegesen a beteget.

A vérkészítmények előállításának sémáját a XXXI/6-1. ábra mutatja.

XXXI/6-1. ábra A vérkészítmények előállításának és csoportosításának egy lehetséges sémája (Országos Vérellátó Szolgálat, Debreceni Regionális Vérellátó Központ)

Teljes vér

● A közvetlen betegellátásban már nem alkalmazható.

– Újszülöttkori hemolitikus betegség vagy egyéb ok miatti vércsere ún. helyreállított vérrel történik: szűrt, mosott, nem saját plazmában reszuszpendált, 2 napon belüli vörösvérsejt, szerológiai vizsgálatok alapján.

Vörösvérsejt-készítmények

Vörösvérsejt-koncentrátum

Indikáció: anaemia akut és krónikus formái, ha a kompenzáció belátható időn belül nem várható.

Előnye:

– Az O2-szállító kapacitást a vértérfogat minimális növelésével emeli:

● 1 E vvs-koncentrátum a kiindulási Hb értéket 1–1,5 g/dL-rel, a Htk értéket 3-4%-kal emeli.

Határrétegszegény vvs-koncentrátum

● (buffy coat szegény): a vörösvérsejtek adenint és mannitolt tartalmazó additív oldatban.

Jellemzői:

– Htk: 0,60–0,70,

– fvs-kontamináció: 1,2 × 109/E,

– plazmaösszfehérje-tartalom: 3 g/E.

Indikáció:

– O2-szállító kapacitás növelése,

– Autoimmun haemolyticus anaemiában (AIHA) és kóros fehérjével járó betegségekben is adható.

Előnyei:

– kiindulási értéknél 50–80%-kal alacsonyabb fvs-tartalom,

– mikroaggregátum képződés csökkent,

– kedvező tárolási körülmények,

– alacsony citrátterhelés.

Lejárati idő: 35 nap, tárolás 4–6 °C-on.

Vörösvérsejt-koncentrátum, szűrt minőségű (korai laboratóriumi szűréssel)

Jellemzői:

– Htk: 0,60–0,70,

– fvs-kontamináció: 1–5 × 106/E.

Indikáció:

– Nem hemolitikus lázas transzfúziós reakció (NHLTR)

– primer HLA immunizáció,

– ARDS,

– CMV-átvitel megelőzése.

Lejárati idő: fiziológiás sóban 24 óra (zárt rendszerben 35 nap, mint vvs-koncentrátum)

Vörösvérsejt-koncentrátum, irradiált:

● Indikáció: TA-GVHD rizikója esetén

– Kongenitális immundeficiencia

– Intrauterin transzfúzió

– <1200 g-os koraszülöttek transzfúziója

– Vérrokonoktól származó vérkészítmény adása

– Malignus hematológiai kórképben

● Lejárati idô: max 14 nap, ???? iv. transzfúzió: 48 óra, mosott, szűrt, irradiált: max. 24 óra

Vörösvérsejt-koncentrátum, szűrt, mosott, reszuszpendált

● A plazma eltávolítása, szűrését követő fiziológiás sóval történő mosás, additív oldatban reszuszpendálás (Adsol, SAG-M, NaCl).

Jellemzői:

– Htk: 0,60–0,70,

– fvs-kontamináció: 1–(5) × 106/E.

Indikáció: lásd vvs-koncentrátum, vvs-koncentrátum, szűrt,

– IgA-hiány.

Lejárati idő: fiziológiás sóban 24 óra, SAG-M oldatban 48 óra.

Vörösvérsejt-koncentrátum, mosott

● Fiziológiás sóoldatban, adenint tartalmazó, illetve nem tartalmazó oldatban reszuszpendálva.

Jellemzői:

– Htk: 0,70,

– fvs-tartalom: 5 × 108/E,

– plazma: nyomokban.

Indikáció:

– plazmafehérje-allergia az anamnézisben,

– AIHA (egyéni mérlegelés alapján),

– nem AB0-azonos vvs-készítmény alkalmazásakor,

– IgA hiányban O2-szállító kapacitás növelése.

Lejárati idő: zárt rendszerben előállítva fiziológiás sóban 24 óra, SAG-M oldatban 48 óra.

Vörösvérsejt-koncentrátum, osztott, szűrt

Jellemzői:

– zárt rendszerben előállított

– 1 E vérből 4 × 50 mL

– határrétegszegény

– adenintartalmú oldatban reszuszpendálva

– Htk: 0,70

Előnyök:

– újszülött- és csecsemőellátásban

– egy E-ből 4 × 50 mL, vvs-immunizáció lehetőségének csökkentése

Indikáció: L. vvs-koncentrátum

Lejárati idő:

– szűrt vvs-osztástól számított 15 nap

– szűrt, mosott vvs 48 óra

Trombocitakészítmények

Besugarazható készítmények:

● vörösvérsejtkoncentrátum

● trombocitakoncentrátum

● FFP

Trombocitakoncentrátum

Egyedi: gépi aferezissel 10–12 E vérből.

Jellemzői:

– trombocitatartalom: 3–6 × 1011/készítmény,

– vvs-szennyezettség: 5 × 109 vvs/készítmény,

– fvs-kontamináció:

● standard: 5 × 108 fvs/készítmény,

● szűrt minőségű: 1–5 × 106 fvs/készítmény.

Előnye: egy donorból állítható elő, HLA kompatibilitás biztosítható

Lejárati idő: zsáktípustól függően 24h–5 nap

Random: 1 E friss teljes vérből (450 mL), poolozott több E-ből.

Jellemzői:

– trombocitatartalom: 0,4–0,8 × 1011/E,

– vvs-szennyezettség: 0,5–30 × 107/E,

– fvs-kontamináció: 0,5–15 × 107/E,

– szűrhető, reszuszpendálható.

Lejárati idő: tárolás +20 °C-on rázókészüléken.

Trombocitakoncentrátum adásának indikációja:

Abszolút:

● amegakaryocytás thrombocytopenia,

● dilúciós eredetű, kritikus thrombocytopenia (thr <10–20 G/L),

● thrombocytopathia – aktív vérzés vagy műtét –, ha vérzés veszélye fenn áll.

Relatív: nincs vérzéses tünet és trombocita: <10 G/L.

– A trombocitapótlás indikációja függ:

● a beteg klinikai állapotától,

● a kiindulási trombocita számtól,

● a vérzés okától,

● a vérlemezkék funkciójától.

– Konszumpciós eredetű thrombocytopeniaban (ITP, TTP, DIC) a pótlás általában nem indokolt.

Trombocitaszűrés, mosás, fiziológiás sóban történő reszuszpendálás (közegcserélt trombocita) indikációja

● Lásd vvs-szűrés, mosás.

● a fiziológiás sóoldat nem ideális közeg a trombociták számára, ezért azonnal be kell adni.

Lejárati idő: 6 óra, szűrt készítmény esetén szűrőtől függően 6 óra, illetve max: 5 nap

Trombocitapótlás

Trombocitapótlás dózisa

– 0,5 × 1011 trombocita/10 ttkg (aferezissel),

– 1 E trombocita/10 ttkg/poolozott.

Hatékonyság ellenőrzése:

– trombocita-increment (Cl)

● 1 órás Cl >7,5 G/L,

● 24 órás Cl >4,5 G/L.

– korrigált növekmény (KN) kiszámítása:

CCI = (transzfúzió utáni tr. szám) – (transzfúzió elôtti tr. szám) / beadott trombocita (N × 1011) × testfelület (m2)

Trombocitapótlás politranszfundált, immunizált betegeknél: Nem könnyű feladat (nem hemolitikus lázas transzfúziós reakció; NHLTR, alacsony increment):

– szűrt trombocitakészítmény elháríthatja a lázas reakciót, de az incrementet nem mindig növeli.

– HLA-alloimmunizáció okozta trombocitarefrakter állapotban a pótlás keresztpróba negatív (Thrombomatch), szűrt trombocitakészítménnyel, esetleg HLA-kompatibilis donortól származó készítménnyel végezhető (előbbi in vivo jobb hatékonyságú).

Trombocitarefrakter állapot hátterében állhatnak nem immunológiai eredetű okok is:

– láz,

– splenomegalia,

– heparinhatás, masszív vérzés, DIC,

– bizonyos gyógyszerek (pl. Amphotericin-B).

Foetalis és újszülöttkori alloimmun thrombocytopenia (FATT)

Oka: az anya alloimmunizációja a magzat apától örökölt trombocita antigénjeivel szemben. Az anyai antitestek átjutva a magzatba, ott trombocitaszétesést okoznak.

Klinikai tünetek: az újszülöttnél thrombocytopenia és – elsősorban a nyálkahártyákon és bőrben – vérzés jelentkezik; nem ritka az intracranialis vérzés sem, amely az újszülött halálához vezethet.

Kezelés:

● Iv. immunglobulin.

● Szükség esetén plazmamentes anyai trombocita adása.

● Ismételt előfordulás (prenatális diagnózis) esetén intrauterin trombocitatranszfúzió válhat szükségessé.

A trombocitakészítményeket a felhasználás előtt közvetlenül kell igényelni, +4 ºC-os hűtőszekrénybe tenni, tárolni tilos!

Fehérvérsejt-koncentrátum

A készítmény okozta szövődmények, a javuló antibiotikum-terápia és a rekombináns növekedési faktorok elérhetősége óta klinikai alkalmazása visszaszorult.

Indikáció:

– kritikus granulocytopenia,

– súlyos granulocitafunkció-zavar,

– antibiotikumokra 48 órát meghaladóan nem reagáló sepsis.

Kockázatai, szövődményei:

– ARDS,

– HLA alloimmunizáció,

– sejthez kötött vírusok átvitele (CMV, EBV, HTLV-I),

– Újszülötteknek CMV negatív donorból készíthető, javasolt az irradiáció a GVHD megelőzése céljából.

Lejárat: 24 órán belül.

Plazmakészítmények

Friss fagyasztott plazma (FFP)

Jellemzői:

– Tartalmazza a labilis alvadási faktorokat is, legalább 70%-ban.

– Alkalmazását a klinikai állapot és az alvadási vizsgálatok eredménye határozza meg.

Indikáció:

– dilúciós coagulopathia vérzéssel (masszív transzfúzió),

– vérzéssel járó komplex alvadászavarok,

– C1eszteráz inhibitor hiánya,

– DIC,

– TTP (önmagában vagy plazmacsereként),

– V. faktor hiánya,

– AT-III, protein-C-, protein-S-hiány (utóbbi két esetben helyesebb faktorkoncentrátumok alkalmazása!),

– Syncumar-terápia azonnali gátlása.

Kockázatai:

– volumenterhelés,

– citrátintoxikáció,

– ARDS (donor eredetű granulocitaspecifikus antitest),

– fertőzésátvitel,

– immunizáció (nem vvs-mentes),

– anaphylaxiás szövődmény,

– bizonyított IgA-hiányban ellenjavallt.

Lejárati idő, tárolás: –30 °C-on tárolva 1 év, felhasználáskor felolvasztás után azonnal beadni.

Faktor VIII. koncentrátum (250, 500, 1000 NE/amp.)

Indikáció (lásd a XXIX/4. fejezetben):

– veleszületett VIII-as faktor-hiányban (haemophilia-A esetén alkalmazandó),

– vérzéses epizódok kezelésére (on demand),

– profilaktikus célra,

– műtéti faktorpótlásra,

– kontrollált otthoni kezelésre (home care).

● Vírusinaktivált készítmény (pl. szolvens-detergens + hőkezelés).

● 1 E Faktor VIII/ttkg kb. 1,5%-kal emeli a kiindulási faktorszintet.

● 12 órás felezési idő figyelembe vételével szükséges adását ismételni (lásd XXXI/4. fejezet).

Faktor IX. koncentrátum (300, 600, 1200 E/amp.)

Indikáció:

– Veleszületett IX. faktorhiányban (haemophilia-B),

– vérzéses epizódok kezelésére,

– profilaktikus célra,

– műtéti faktorpótlásra,

– kontrollált otthoni kezelésre (home care).

● Vírusinaktivált készítmény (pl. hőkezelés, nanofiltráció).

● 1 E Faktor IX/ttkg kb. 1%-kal emeli a kiindulási faktorszintet.

● Kb. 18 órás felezési idő figyelembe vételével szükséges adását ismételni.

A von Willebrand-faktort is tartalmazó FVIII-koncentrátumok

Alkalmasak a von Willebrand-betegség gyógykezelésére.

Egyéb készítmények

Plazmakészítmények alternatívái vérzékeny betegek gyógykezelésében

DDAVP (vasopressin szintetikus analógja).

Indikáció: enyhe fokú F. VIII. hiányban, Willebrand-betegség egyes típusaiban.

Rekombináns géntechnológiával készült termékek: rFVIII, rFIX, rPVIIa.

Alvadásifaktor-ellenes inhibitorral rendelkező betegek ellátására szolgáló kezelési alternatívák:

● Aktivált IX. faktor komplex koncentrátum (FEIBA).

● Sertés VIII. faktor.

● Rekombináns aktivált FVIIa.

● Immuntolerancia kiváltása tartós faktorpótlással.

Albumin (5 és 20%-os oldata)

A kis molekulasúlyú albumin kimegy az érpályából és növeli az intersticiális tér fehérjetartalmát. Ezért lehetőleg csak albuminhiány esetén pótlásra használjuk.

● Alkalmas a keringő vértérfogat pótlására, kolloid szubsztitúcióra a transzfúzióval átvihető vírusok kockázata nélkül, de az elsőnek alkalmazott szer izotóniás krisztalloid és a szintetikus kolloidok lehetnek.

Indikáció:

– hypalbuminaemia,

– hypovolaemiás shock (akut kolloidvesztés – plazmapótszerek jobbak!),

– égés,

– nagy mennyiségű ascites hirtelen történő lebocsátása (cirrhosis) után,

– terápiás plazmacsere egyes formái,

speciális alkalmazási területei az újszülött és gyermekellátásban:

● hydrops foetalis (UHB) esetén intrauterin transzfúziónál,

● icterus gravis miatti cseretranszfúzió esetén,

● hyperviscositasban részleges vércserére,

● hypoproteinaemiában parenteralis táplálás részeként (2,5 g/dL).

A transzfúzió kockázatai, szövődményei, megelőzésük

Lásd XXXI/6-3. táblázatot.

1.166. táblázat - XXXI/6-3. táblázat Transzfúzió kockázatai, szövődményei

Nem immunológiai okok miatt

Immunológiai okok miatt

Vérkészítmény minőségi hibái

Alloimmunizáció

● hemolítikus

● hyperkalaemia

● citrátintoxikáció

● allergiás, anaphylaxiás reakció

● bakteriális kontamináció

● vércsoport-inkompatibilitás

● korábbi terhesség

● transzplantáció miatt

Fertőző betegségek átvitele

Fvs-kontamináció

● HBsAg, HCV, HAV

● HIV1–2, CMV, Parvo B19, TP, malária prion

● NHLTR

● ARDS

● HLA-alloimmunizáció

● TRALI

● immunreguláció, szuppresszió

● CMV, EBV, HTLV-I. fertőzés átvitele

Hemosztázis egyensúlyának befolyásolása

TA-GVHD

● vérzés

● thrombosis

Keringés túlterhelés

● masszív transzfúzió

Haemosiderosis

*TRALI = Transfusion Associated Lung Injury


Szövődmények nem immunológiai okok miatt

A vérkészítmény és minőségi hibái okozta kockázat

Hemolizált vérkészítmény:

avérvétel, a tárolás, a szállítás hibái következtében.

Megelőzés: az előírt tárolási idő, hőmérséklet betartása, megfelelő szállítási körülmények, ellenőrzött, biztonságos hűtőtárolás

Hyperkalaemia, fokozott adenin terhelés:

Hosszabb ideig tárolt teljes vér, adenint tartalmazó vörösvérsejt készítmény csere- vagy masszív transzfúzió esetén; vesebetegségben nagyobb kockázatot jelent.

Megelőzés: 1-7 napon belüli vvs-koncentrátum alkalmazása.

Citrátintoxikáció:

A vértartósító oldatban feleslegben lévő citrát csecsemőkben masszív (elsősorban plazma) transzfúzió esetén Ca-szint-csökkenést okozhat.

Megelőzés: szakaszos kalciumpótlás.

Allergiás, anaphylaxiás reakció:

fehérje inkompatibilitás, IgA-hiány esetén.

Megelőzés: buffy coat mentes, reszuszpendált vvs alkalmazása, szükség esetén mosott vvs-transzfúzió. IgA-hiányban plazma adása kontraindikált.

Bakteriális kontamináció:

Donorfertőzöttség, nem megfelelő bőr dezinficiálás, higiénés hiányosságok (S. aureus, Yersinia enterocolica, B. cereus, Escherichia coli, Pseudomonas stb.) miatt.

Megelőzés: A donor fertőzés szempontjából való célzott kivizsgálása, vérvétel, tárolás, felhasználás minőségbiztosítási feltételeinek megteremtése és betartása.

Fertőző betegségek átvitele vérkészítményekkel

Fő veszély: a transzfúzióhoz asszociált hepatitis (TAH) és AIDS.

A vérkészítmények potenciálisan fertőző forrásnak tekintendők, mert:

– fertőződés és kimutathatóság között „diagnosztikus ablak” van,

– szűrőtesztek nem kellő érzékenysége (a már egyre inkább használatos PCR technika érzékenysége kitűnő, de rutin donor szűrésre nem alkalmas),

– szűrőtesztek hiánya miatt.

● Donoroknál előírt kötelező szűrővizsgálatok:

– HBsAg, a-HIV1–2, a-HCV, treponema (TP), a-HB-c,

CMV-fertőzés átviteléhez ép fehérvérsejt kell.

– Vírusmentes, de leukocitát tartalmazó vérkészítmények hozzájárulhatnak a túlélő vírusok reaktiválódásához (immunszuppresszió, közvetlen sejtkontaktus, citokinek stimuláló hatása).

– Újszülött vércseréjénél, immunszupprimált, transzplantált betegeknél nagy a CMV-fertőzés kockázata akut vírusbetegség miatt.

Az újszülött fertőződhet:

● transzplacentarisan,

● cervixváladékkal,

● anyatejjel.

Parvo B19:

– szokványosan cseppfertőzéssel terjed, de vérrel is átvihető;

– a felnőttek 30–60%-ában kimutatható,

– intrauterin fertőzés magzati elhalást okozhat.

Vírushepatitisek. A transzfúzióval egyidőben alkalmazott orvosi beavatkozások, a kórházi infrastruktúra, a környezet higiénés viszonyai, maga a vírust hordozó beteg is előidézője lehet a vírushepatitisnek.

A megelőzés lehetőségei:

● önkéntes, térítésmentes donorok véradása,

● a korszerű donor vírusszűrő vizsgálatok (PCR technika) alkalmazása,

● korrekt transzfúziós indikáció,

● szeronegatív donorvér (CMV),

● leukodepletált vérkészítmények (újszülöttellátás – CMV),

● plazmakarantén (donor ismételt véradásáig),

● vírusmentesítés,

● vírusinaktivált készítmények (faktorkoncentrátumok, albumin),

● prion: gondos családi anamnézis donoroknál (CJD) fvs-depléció.

Nem áll rendelkezésre szűrőteszt:

● HAV, Parvo B19*, malária, EBV*, HHV6*, HTLV-1*, prion (*PCR igen)

Hemosztázis egyensúlyának befolyásolása

Masszív transzfúzió kockázata: a beteg 24 órán belül a saját vértérfogatával azonos vagy azt meghaladó mennyiségű vérkészítményt kap.

Ha nem megfelelő a vértérfogat helyreállítása, és rossz a szöveti perfúzió, prokoaguláns anyagok szabadulnak fel, melyek DIC kialakulását segítik elő; tejsavacidosis, szív teljesítőképessége csökken, vérzés, konzervvér transzfúzió hígulásos coagulopathiával is társulhat.

Megelőzés:

● 300–400 mL vvs-koncentrátum beadása után 100 mL FFP, illetve 300 mL FFP adása után 5 mL 10%-os Ca-gluconicum iv.,

● veszélyeztetett betegek monitorozása, keringéstámogatás,

● ionegyensúly biztosítása,

● hígulásos coagulopathia kezelése (trombocita, FFP).

Keringéstúlterhelés

A masszív transzfúzió volumenterhelést okozhat, ami kardiálisan dekompenzált betegnél jelenthet különösen kockázatot.

Megelőzés:

● korrekt transzfúziós indikáció, vvs-koncentrátum alkalmazása kis adagokban.

Haemosiderosis

Krónikusan transzfúzióra szoruló betegeket fenyegető kockázat (thalassaemia, aplasztikus anaemia).

Megelőzés:

● A vasürítés fokozása kísérelhető meg desferroxamin (Desferal) rendszeres alkalmazásával (lásd XXX/2. fejezet).

Immunológiai okok miatti kockázatok

Alloimmunizáció

A vérkomponensek „idegen” polimorf struktúrái ellen irányuló recipiens immunreakciók.

Vércsoport-szerológiai inkompatibilitás

● AB0, Rh inkompatibilis vérkészítmények transzfúziója.

● Vércsoporttévesztés.

● „Vérmintacsere”.

● Szerv-, szövetátültetés, terhesség.

● Korábbi inkompatibilis transzfúzió okozta immunizáció.

– Megelőzés:

● Transzfúziós Szabályzat előírásainak betartása.

● Transzfúziót megelőző laboratóriumi vércsoport vizsgálat és ellenanyagszűrés (type and screen Vértranszfúziós Intézetben).

● Irreguláris ellenanyag azonosítás → kompatibilis (antigén negatív) vérkészítmény biztosítása.

● Újszülött, csecsemő kezeléséhez lehetőleg kevés számú donortól, osztott készítmények (pl. vvs).

Vérkészítmények leukocitatartalma okozta kockázat, szövődmény

● Szenzitizáció (alloimmunizáció)

● Leukotrop vírusok átvitele (CMV, EBV, HTLV-I)

● Graft versus host betegség (GVHD)

Lásd XXXI/6-4. táblázat.

1.167. táblázat - XXXI/6-4. táblázat Fehérvérsejtek és a transzfúzió kockázata

Kritikus antigénszint:

Critical Antigenic Leukocyte Load (CALL)

● immunizált betegben tüneteket vált ki

● 2,5 × 108 fvs/trf E

Kritikus immunológiai szint:

Critical Immunogenic Leukocyte Load (CILL)

● elsődleges immunizációt okozhat

● 2 × 107 fvs/trf E


Nem hemolitikus lázas transzfúziós reakció (NHLTR). Korábbi, fvs-ekkel szembeni immunizálódás miatt antigén-antitest reakció jön létre exogén, endogén citokinek, endogén piroxin felszabadulás következtében.

Heveny légzési distress szindróma (ARDS). Tárolt vvs-készítményben spontán mikroaggregátumok képződnek (fvs, tr, fibrin, granulocita) → leukocitaaktiváció → fokozott permeabilitás a tüdőkapillárisokban.

HLA antigénekkel szembeni alloimmunizáció:

– HLA I-II. osztályokba tartozó antigéneket is hordozó donor fehérvérsejtek váltják ki, kialakulása függ:

● a transzfúziók számától,

● az egyéni immunreaktivitástól.

– HLA-I. osztály antigénjei a trombocitákon is jelen vannak a már korábbiakban immunizálódott recipiensekben; citotoxikus ellenanyagok antigén-antitest reakció révén lázas szövődményt → refrakter állapotot → increment elmaradást okozhatnak.

– Transzfúzióhoz társult heveny tüdőkárosodás (TRALI) ritka szövődmény: a donorban keringő HLA-antitestek reagálnak a recipiens szöveti antigénjeivel (pl. plazmatranszfúzió – komplementaktiválódással). Heveny, nem kardiális eredetű tüdőoedema alakul ki intrakardiális nyomás változása nélkül.

Trombocitaantigénekkel (HPA) szembeni immunizáció. Trombocitát is tartalmazó transzfúziók után 5–20 nappal alakul ki, thrombocytopeniát és poszttranszfúziós purpurát okoz

Transzfúziók immunregulációs, immunmodulatív hatása – ma már bizonyítottnak tekinthető, teljes mechanizmusának feltárása még kutatások tárgya.

Előnyös lehet a graft túlélése szempontjából bizonyos számú transzfúzió:

● blokkoló ellenanyagok megjelenése,

● CD4/CD8 szuppresszor sejtfunkciók növekedése,

● IL2-termelés csökkenése bizonyítható (donorspecifikus trombocita transzfúzióval indukálni lehet a blokkoló ellenanyag termelődését rokonból történő csontvelő transzplantáció esetén).

Kedvezőtlen immunszuppresszív hatásaira vonatkozó nem megerősített irodalmi adatok:

● Újszülöttkori vércserék immunszuppresszív reguláció révén immundeficiens állapotot idézhetnek elő (malignus folyamatok keletkezési lehetősége növekedhet).

● Műtétek előtti vagy intraoperatív transzfúziók és a súlyosabb posztoperatív gyulladások, sepsisek között lehet összefüggés (retrospektív adatok colon műtéteknél).

● Colorectalis malignus betegségekben – az előzetes transzfúziók – csökkenthetik a metastasismentes túlélési időt.

– Megelőzés:

● leukocitamentes (depletált), szűrt vérkészítmények alkalmazásával lehetséges. A vérkészítmények „maradék” fvs-tartalmát 1–(5) x 106-ra szükséges csökkenteni (XXXI/6-5. táblázat).

● Szűrhető vérkészítmények: vvs-koncentrátum, trombocita, FFP.

● Szűrt vérkészítmények minőségellenőrzése elengedhetetlen (Nageotte-kamra, flow cytometria)!

● HLA-immunizáció megelőzése a hosszú távon trombocitapótlásra szoruló vagy transzplantációra váró betegeknél fontos.

1.168. táblázat - XXXI/6-5. táblázat Ajánlás fehérvérsejtmentes vérkészítmények alkalmazására

Betegeknek, akik

egymás után 2 alkalommal NHLTR-val reagáltak buffy coat mentes vérkészítmény beadása után

haemoglobinopathiában vagy más herediter haemolyticus anaemiában szenvednek

haemoglobinopathiában szenvednek

allogén vagy autológ csontvelő-transzplantációra, őssejt-transzplantációra számíthatnak

aplasztikus anaemiában szenvednek

malignus hematológiai betegségben szenvednek

congenitalis anyagcsere-betegségben szenvednek

akut leukaemiában – a transzplantáció lehetőségétől függetlenül – szenvednek

Leukocytamentes vérkészítmény adása szükséges csontvelő-transzplantáció előtt, alatt, a csontvelő rekonstitúciója után egy évig

Betegeknek, akik részesülhetnek

vesetranszplantációban

szív-, tüdő- és szívtranszplantációban

májtranszplantációban

Leukocitamentes készítményeket kell alkalmazni a transzplantáció előtt, és után a beteg egész élete folyamán

Szervdonoroknak (kondicionálás alatt)

Magzatoknak intrauterin transzfúzió esetén

Terhes nőknek

Gyermekeknek 3 hónapos kor alatt


Leukocitamentesítési módszerek (3-4 log, 99,9-99,99%):

● Laboratóriumi (Vértranszfúziós Intézetekben) – standardizált átfolyás, ellenőrzött minőség

● Betegágy melletti (bed side) szűrés – minőség nem standardizálható)

● Vérvételi zsákba beépített (in line) szűrővel tárolás előtt – költséges módszer)

Transzfúzióhoz asszociált graft versus host betegség (TA-GVHD)

A donor T-limfocitái, mint immunkompetens sejtek okozzák, elsősorban immunszupprimált betegeknél. A kialakulás veszélye nagyobb, ha a bevitt limfociták haploidentikusak (családtag donor veszélyes lehet!). Súlyos, több szervi elégtelenség formájában a transzfúziót követő 3–30 napon belül léphet föl, gyakran vezet a beteg halálához. A jelenleg rendelkezésre álló leukocitaszűrők nem elégségesek a kivédéséhez.

Megelőzés: vérkészítmények irradiációjával 20–30 Gy-vel (valamennyi vérkészítmény besugarazható).

● Irradiált vérkészítmények abszolút indikációja:

■ intrauterin transzfúzió,

■ SCID vagy Wiscott–Aldrich-szindróma,

■ 1400 g alatti súlyú koraszülött transzfúziója,

■ rokontól származó vérkészítmény.

Ajánlott irodalom

Akahoshi M. et al.: A care of transfusion-associated graft-versus host disease not prevented by white cell-reduction filters, Transfusion, 1992, 32: 169–172.

American Association of blood banks. Technikai Kézikönyv, 11. kiadás, 1995.

Blajchman MA.: Allogenic blood transfusions, immunmodulation, and postoperative bacterial infection: Do we have the answers yet, Transfusion, 1997, 37: 121–125.

Blumberg N. et al.:The relationship of blood transfusion, tumor staging and cancer recurrence, Transfusion, 1990, 30: 291–294.

Boda Z.: A von Willebrand-betegek akut vérzéseinek kezelése és a prevenció lehetőségei. Transzfúzió, 1996, 29: 215–22.

Elizalde JI. et al.:Early changes in hemoglobin and hematokrit levels after packed red cell transfusion in patients with acute anaemia, Transfusion, 1997, 37: 573–576.

Gál Gy.: A vérátömlesztés szövődményei, FEFA ITC, Budapest, 1994.

Gál Gy, Szabó J.: Transzfúziós alapismeretek és Transzfúziológiai Szabályzat, SZOTE, Szeged, 1998.

Gelb AB., Leawitt AD.: Crossmatch – compatible platelets improve corrected count increments in patients who are refractory to randomy selected platelets. Transfusion, 1997, 37, 624–630.

Geene WB., Mc Millary CW., Warren MW.: Clinical Orthopedics and Related Research, 1997, 343: 19–24.

Goldschmidt B.: Újszülöttkori hemosztázis és zavarai, Aesculap sorozat, Medicina Könyvkiadó, 1987.

Guide to preparation, use and quality assurance of blood components. 13. kiadás, Council of Europe, Strasbourg, 2007.

Higgins VL.: Leukocyte-reduced blood components: patient benefits and practical applications. ONF, 1996, 23: 659–666.

Hoffbrand P.: A klinikai haematológia alapjai, BlackweI Scientific Publications, 1996. Magyar fordítás: 1997, Springer Hung. Kiadó, 1997, 362–374.

Kiss P.: Szindróma Atlasz, Golden Book Kiadó, Budapest, 2000.

Lanzkowsky P.: Manual of Pediatric Hematology and Oncology, 2. kiadás, Churchill Livingstone, New York, Edinburgh, London, Madrid stb. 1995.

Ljung RCR.: Prophylactic Treatment in Sweden – Overtreatment of Optimal Model? Haemophilia, 1998, 4: 409–412.

Maureen A, Schmidt B.:Hemorrhagic and Thrombotic Complications. In Colman R. et al. (eds.): Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice, Lippincott Company, Philadelphia, 1994.

Mazurier C.: A von Willebrand-betegség diagnosztikája és kezelése, Transzfúzió, 1995, 28/1: 29–38.

Nathan DG., Oski FA. (eds): Hematology of infancy and childhood, Saunders Co., Philadelphia, 1993.

Novotny VMJ.:Prevention and management of platelet transfusion refractoriness, Vox Sang, 1999, 76: 1–13.

Ohto H.: Gamma irradiation does not prevent transfusion-induced HLA alloimmunization. Transfusion, 1997, 37: 878–879.

Pizzo PA., Poplack DG. (eds.): Principles and practice of Pediatric Oncology, 4. kiadás, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, Baltimore, New York, London, Buenos Aires, Hong Kong, Sydney, Tokyo, 2002.

Sadler JE.: A Revised Classification of von Willebrand diseases, Thromb Haemost, 1994, 71: 520–525.

Silliman CC, et al.: The association of biologically active lipids with the development of transfusion-related acute lung injury: a retrospective study, Transfusion, 1997, 37: 719–726.

Sonntag J. et al.: Anaphylatoxins in fresh-frozen plasma, Transfusion, 1997, 37: 798–803.

Sutor AH.: Perinatal Thrombosis and Hemostasis, Springer-Verlag, Tokyo, 1991.

Suzuki S. et al.: Perinatal Thrombosis and Hemostasis, Springer-Verlag, Tokyo, 1991.

Tran K. et al.: Quality control of white cell-reduced red cells: white cell preservation and simplified counting. Transfusion, 1998, 38: 429–433.

Weisbach V. et al.:Leukocyte depletion and storage of single-donor platelet concentrates. Vox Sang, 1997, 72: 20–25.