Ugrás a tartalomhoz

Gyermekgyógyászati kézikönyv II.

Éva, Oláh (2008)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

XXVII. fejezet – Rosszindulatú megbetegedések

XXVII. fejezet – Rosszindulatú megbetegedések

XXVII/1. fejezet – Általános megállapítások a gyermekkori daganatos megbetegedésekről

Oláh Éva

Incidencia

A gyermekkori rosszindulatú megbetegedések abszolút számanem nagy, mégis jelentőségüket az adja, hogy a gyermekkori halálozásban a második helyet foglalják el a balesetek után. Incidenciájuk 15–16/100 000 14 év alatti gyermek. Epidemiológiai vizsgálatok szerint az incidencia évről évre emelkedést mutat.

Jóllehet a rosszindulatú betegségek prognózisa, a kezelés lehetőségei az utóbbi évtizedekben jelentősen javultak, a diagnózis felállítása ma is sokkoló a szülő s a gyermek számára, tartós és kellemetlen mellékhatásokkal járó kezelés szükségességét vetíti előre, s a kimenetel is minden egyes esetben bizonytalan. Ahhoz, hogy sikerrel küzdjünk meg a betegséggel és a kezelés okozta mellékhatásokkal, az orvos, a gyermek, a szülő, a nővér és a pszichológus szoros és kitartó együttműködése szükséges. Ennek alapfeltétele a beteg és a család bizalmának megszerzése, azőszinte légkörben folytatott beszélgetések, a család pszichés vezetése, mert nem csupán a gyermekek gyógyulása, hanem a gyógyult gyermekek életminőségének javítása, a társadalomba való zavartalan beilleszkedésük biztosítása is feladatunk.

A gyermekkori malignus betegségek megoszlása

A gyermekkori rosszindulatú megbetegedések egyharmada (2 év alatt közel, e fölött több mint 30%-a) leukaemia. További egyharmadát a központi idegrendszer daganatai adják. Ezt a 2 év alatti korosztályban a lágyrészdaganatok (neuroblastoma, Wilms-tumor, retinoblastoma), a 2 év fölötti korosztályban a lymphomák, majd a lágyrésztumorok és csontdaganatok (osteosarcoma, Ewing-sarcoma) követik (XXVII/1-1. ábra).

Etiológia/patogenezis

A normális sejt daganatos sejtté történő átalakulásának hátterében a kiindulásul szolgáló (progenitor) sejt genetikai megváltozása áll. A genetikai változás, amelyet – sokszor genetikai hajlam talaján – endogén vagy exogén környezeti tényezők provokálhatnak, bekövetkezhet génszinten vagy kromoszómaszinten. Hatásuk mindkét esetben a sejtproliferációban és/vagy differenciálódásban, illetve a sejtciklus szabályozásában és az apoptosisban szerepet játszó gének expressziójának mennyiségi, minőségi vagy a sejtciklushoz viszonyított időbeli megváltozása révén érvényesül. A malignus betegség szempontjából két legfontosabb géncsoportot a protoonkogének–onkogének, valamint a tumorszuppresszor gének jelentik.

A protoonkogének dominánsan ható gének, amelyek nem aktivált állapotban az eukaryota sejtekben fiziológiásan is jelen vannak. Kóros aktiválódásuk pontmutáció, deléció, virális tumor promoter beépülése, genomikus imprinting minta megváltozása vagy kromoszómaaberráció (átrendeződés, kromoszómatöbblet vagy -hiány) révén következhet be. Az onkogének domináns jellegéből következően a hatás kifejeződéséhez elegendő az allélpár egyik tagjának kóros megváltozása. A ma ismert több mint 100 onkogén osztályozása intracelluláris lokalizációjuk és a jelátvitel folyamatában játszott szerepük alapján történik.

Eszerint lehetnek:

● növekedési faktorok,

● növekedési faktor receptorok,

● transzdukciós fehérjék,

● szekunder messengerek,

● magfehérjék.

A tumorszuppresszor gének recesszíven ható gének. Az általuk kódolt fehérje szerepe a genetikailag károsodott sejtek további osztódásának megakadályozása (a sejtciklus leállítása a genetikai repair bekövetkeztéig: „gatekeeper” gének, transzkripciós faktorok), illetve genetikailag programozott elhalásuk (apoptosisuk) elősegítése. E védő funkció elvesztése (monoszómia, deléció, mutáció vagy genomikus imprinting minta megváltozása) révén járulnak hozzá a malignus folyamat keletkezéséhez. A tumorszuppresszor gének hatása csak mindkét allél károsodásakor (funkciókiesésekor) érvényesül. Az első allél károsodása bekövetkezhet már az ivarsejtekben (heterozigóta állapot: örökletes familiáris tumorok esetében ez jelenti a hajlamot), míg az allélpár másik tagjának károsodása (heterozigótaság elvesztése: loss of hereozygozity – LOH) a daganat kiindulásául szolgáló sejtben lép fel. Sporadikus tumorok esetében mindkét lépés a tumor eredetéül szolgáló sejtben következik be. Ez a solid tumorok keletkezésének ún. „két lépéses” mechanizmusa.

A rosszindulatú betegség keletkezése több lépésben zajlik („multistep mechanism”). Ebben a folyamatban rendszerint több onkogén (onkogén kaszkád) és tumorszuppresszor gén van érintve. Ezek az onkogének és tumorszuppresszor gének kooperálnak egymással a leukemo-, oncogenesisben.

A tumorspecifikus genetikai változások – következetes kimutathatóságuk és specificitásuk révén – számos rosszindulatú betegségben diagnosztikus értékűek. Emellett meghatározzák a daganatsejt fenotípusát, biológiai jellemzőit (invazivitását, metasztatizáló képességét, terápiaérzékenységét), s így kimutatásuk segítséget nyújt a klinikusnak a diagnózis megerősítésében, a betegség prognózisának meghatározásában és a terápia megválasztásában.

XXVII/1-1. ábra A gyermekkori rosszindulatú daganatok megoszlása (2000–2002)

XXVII/2. fejezet – A vérképzőrendszer rosszindulatú betegségei

Magyarosi Edina, Masát Péter, Oláh Éva

A fehérvérsejtek klonális betegségei: leukaemiák

Definíció és általános megállapítások

A leukaemia a human limfo-hematopoetikus rendszer rosszindulatú klonális betegsége. Adott beteg leukaemia sejtjei (legtöbbször) egyetlen transzformált progenitor sejtből származnak, amelynek élettani proliferációs és differenciálódási programja öröklött vagy szerzett genetikai károsodások sorozata nyomán siklott ki. A leukaemiás sejtpopuláció sok tekintetben megőrzi a normális vérképzésre jellemző hierarchikus struktúrát. A neoplasticus klón fenntartásáért és expanziójáért az önmegújulási és maturatiós képességgel egyaránt rendelkező leukaemiás őssejtek a felelősek. A belőlük keletkező leánysejtek további mitózisokra már csak korlátozott mértékben képesek, s a terminális osztódást követően éppúgy elpusztulnak – többnyire apoptosissal –, mint az élettani érett végterméksejtek.

A leukaemiasejtek immunfenotípusát többé-kevésbé annak a sejtféleségnek a differenciálódási antigénjei (cluster of differentiation: CD) jellemzik, amelynek szintjén a transzformáció bekövetkezett. Így a morfológiai jegyek, az immunológiai markerek és az egyéb sejtbiológiai jellegzetességek alapján akut és krónikus, limfoid és mieloid leukaemiát különböztetünk meg. Ugyanakkor a kóros differenciálódási program, az aszinkron érés eredményeképpen a leukaemiasejtek sejtmorfológiája atípusos, az aberrans génexpresszió szokatlan immunfenotípusú sejtek megjelenését eredményezi. Kevert sejtes leukaemiákbanmieloid és limfoid sajátosságok szimultán megjelenését figyelhetjük meg egyazon sejten belül (bifenotípusos leukaemia) vagy egyidejűleg jelen lévő két leukaemiás sejtpopulációban (biklonális/bilineáris leukaemia).

Etiopatogenezis

A leukaemiák pontos etiopatogenezise ismeretlen. Mai tudásunk szerint a leukemogenezis több lépéses folyamat, amelynek során az érintett hematopoetikus progenitor sejt több szinten károsodik. A leukemogen tényezők között tartjuk számon

● a genetikai prediszpoziciót és az egyedet, illetőleg szüleit ért bizonyos környezeti ártalmakat, amelyek onkogének aktiválódásához, illetve tumorszuppresszor gének funkciókieséséhez vezetnek (lásd XXVII/1. fejezet).

– A leukaemiára hajlamosító genetikai betegségek között kromoszóma-rendellenességek (pl. Down-kór), monogénes ártalmak, a DNS-repair mechanizmus károsodásán alapuló kromoszómatörékenységi szindrómák (ataxia telelangiectasia, Bloom-szindróma, Fanconi-anaemia stb.), esetleg mendeli módon öröklődő familiáris kromoszómatörékenység (fragilis pontok) említendők. Down-kórban a leukaemia incidenciája 1:95-re nő, Bloom-szindrómában 1:8, Fanconi- anaemiában 1:12.

– A környezeti ártalmak között ionizáló sugárzás, vegyi anyagok (pl. benzén – AML), drogok (pl. alkilálószerek + radioterápia), valamint vírusok (EBV, HIV) egyaránt szerepet játszhatnak.

● A leukaemiasejtek megváltozott citokin-válaszkészsége, az egyes esetekben leírt autokrin serkentő mechanizmus ugyancsak a leukemogen folyamat elősegítő tényezője lehet.

Epidemiológia

Mérsékelt égövi, fejlett országokban a gyermekkori daganatos betegségek mintegy 30%-át a leukaemiák adják. Hazánkban évente 50–70 új eset jelentkezésével kell számolnunk. A gyermekkori leukaemia leggyakoribb típusa (mintegy 80–85%-a) az újszülöttkoron túl az akut lymphoblastos leukaemia (ALL). Az akut nem lymphoid leukaemia (ANLL) előfordulása az újszülöttkoron túl a leukaemiás esetek 12–15%-a. A connatalis leukaemiák többnyire ANLL-k.

A krónikus myeloid leukaemia – juvenilis és felnőttkori típusa együttesen – a gyermekkori leukaemiás esetek alig 1–3%-át adja. Krónikus lymphoid leukaemiával gyermekkorban nem találkozunk.

Klinikai tünetek

A kóros csontvelői klón visszaszorítja az élettani vérképző elemeket, s a burjánzó sejttömeg kitölti a csontvelői űrt. A klinikai tünetek a normális vvs-ek, leukociták és trombociták hiányára, a kóros sejtek burjánzása okozta térfoglalásra és általános toxikus hatásokra vezethetők vissza. Az erythropoiesis károsodása vérszegénységhez s a hypoxia okozta tünetekhez (szédülés, fejfájás, sápadtság, fáradékonyság), a leukociták védőfunkciójának kiesése antibiotikum-kezelésre nem reagáló infekciókhoz, míg a trombociták hiánya vérzések (petechiák, suffusiók a bőrön, orrvérzés, haematuria stb.) megjelenéséhez vezet. A leukaemiasejtek infiltrálják a csontvelőt, a nyirokszerveket és más parenchymás szerveket, csontfájdalmakat és jellegzetes szervi manifesztációkat(hepatosplenomegalia, lymphadenopathia stb.) eredményezve. Mindezt általános toxikus tünetek (fogyás, gyengeség, hőemelkedés stb.) egészítik ki.

Kezelés (általános elvek)

A kezelés célja:

A leukaemiasejtek eradikációja (remisszió elérése).

A ma alkalmazott kombinált kemoterápiás kezelési stratégia a normális és a leukaemiás progenitor sejtek sejtciklusa közötti különbségek kiaknázásán alapszik.

A kezelés részei:

Indukciós kezelés: agresszív kezeléssel elpusztítani a daganatos sejttömeget.

Konszolidáció: az indukciós fázist túlélő blasztsejtek elpusztítása, a 108–109 blasztszám további csökkentése.

Fenntartó (folytató) kezelés: a megmaradt leukaemiás sejtek elpusztítása, a csontvelő és a szervek leukaemiás repopulációjának megakadályozása.

A citosztatikumok exponenciálisan pusztítják a leukaemiás sejtpopulációt. A Goldie–Coldman-hipotézis alapján a kezelés kezdetén a lehetséges maximális számú citosztatikumot kell a lehetséges maximális dózisban alkalmazni az optimális tumorölő hatás elérése és a gyógyszer-rezisztencia kialakulásának megelőzése érdekében. Erre az elvre épül az akut leukaemiák indukciós kezelése. Az alacsony dózisú fenntartó – újabb terminológia szerint folytató – kezelés szükségszerűségét nem támasztja alá kinetikai modell, azonban a klinikai tanulmányokkal megerősített tapasztalati tények alapján alkalmazása mind ALL-ben, mind ANLL-ben nélkülözhetetlen.

A citosztatikumok egyes csoportjainak hatásmechanizmusát és a kezelési protokollokat az egyes betegségeknél tárgyaljuk.

Prognózis

Az 1960-as évekig a leukaemia gyógyíthatatlan betegségnek számított. A mai kezelési módszerek alkalmazásával a gyermekkori ALL-es betegek mintegy 75–80%-a, az ANLL-s betegek mintegy 55–60%-a tartós túlélő. A betegek 20–25, illetve 40%-a azonban ma is a terápiával dacoló alapfolyamat, vagy az agresszív kemoterápia súlyos korai szövődményei (csontvelő-aplasia okozta citopenia és következményes infekciók és vérzések) következtében hal meg.

Akut lymphoid leukaemia (ALL)

Definíció és általános megállapítások

A limfoid rendszer klonális megbetegedése, amely a gyermekkori leukaemiák 80–85%-át, a gyermekkori rosszindulatú megbetegedések 25–30%-át teszi ki. Incidenciája 0–14 év között: 1:25 000 (100 000 gyermekre évi 4 új megbetegedés jut). Leggyakoribb 2–4 év között.

A betegség osztályozása, illetve a leukaemiás sejtek jellemzése több szempont szerint történik:

A jellemzés (és osztályozás) szempontjai:

● A morfológiai és citokémiai jellemzők képezik az alapját a FAB szerinti osztályozásnak: Eszerint L1, L2 és L3 típusokat különböztetünk meg (XXVII/2-1. táblázat).

Immunfenotípus. Az egyes sejttípusok jellemzésére CD felszíni antigének, valamint az ugyancsak immunológiai módszerekkel vizsgált sejtfelszíni HLA-DR, immunglobulin (Smlg), intracitoplazmatikus nehézlánc (cμ) és nukleáris terminális deoxiribonukleotidil-transzferáz (TdT) expressziójának vizsgálata szolgál. Eszerint az ALL sejteket a B-, illetőleg T-limfoid fejlődési sor jellegzetes érési stádiumai szerint osztályozzuk (XXVII/2-1. ábra). A B-sejtvonalhoz tartozó ALL-sejtek általában PAS-pozitívak. A T-sejtvonalhoz tartozók fokális savi foszfatáz (acid phosphatase: AP) pozitivitást mutatnak.

Citogenetikai jellemzők: Az ALL-es betegek mintegy 70%-ában a diagnózis felállítása idején klonális kromoszómaeltérés mutatható ki. A kromoszomálisan normális (diploid) betegek 30%-ában és a kóros kariotípusúak egy részében csak molekuláris módszerrel (RT-PCR) t(12;21)= TEL/AML1 átrendeződés igazolható. A kariotípus-eltérés jelenthet számbeli (ploiditás változás és aneuploidia) vagy szerkezeti eltérést. Az utóbbiak többsége, valamint az 51 fölötti kromoszómaszám (hiperdiploid B csoport) szoros összefüggést mutat a blasztsejtek immunológiai jellemzőivel (XXVII/2-2. táblázat).

A kezdeti kariotípus alkalmas a betegek prognosztikai jellemzésére, s ezáltal segítséget jelent a kellően, de nem túlzottan agresszív terápia megválasztásában (XXVII/2-3. táblázat). Az ALL-es betegek kezdeti genetikai jellemzésére a klasszikus kromoszómaanalízis mellett a DNS-index meghatározását lehetővé tevő áramlásos citometria, az egyes kromoszómák identifikálására alkalmas FISH-módszer, valamint molekuláris genetikai eljárások (PCR, RT-PCR) állnak rendelkezésünkre.

Immunglobulin (Ig) (nehéz és könnyű láncok) és T-sejt-receptor (TCR: α-, β-, γ- és δ-lánc) génátrendeződések: A B-sejtek érésével párhuzamosan Ig, a T-sejtek érése során TCR génátrendeződések következnek be. A génátrendeződés vizsgálata elsősorban a betegség klonális természetéről ad értékes felvilágosítást kétes diagnózis esetén, és az alkalmazott PCR-technika érzékeny és specifikus voltának köszönhetően alkalmas a minimális reziduális betegség (MRD) kimutatására.

XXVII/2-1. ábra A lymphoid sor differenciálódása

1.95. táblázat - XXVII/2-1. táblázat Az ALL FAB szerinti morfológiai alcsoportjai

L1

gyakori gyermekkori típus: kicsi sejtek, szabályos mag, szegényes citoplazma

L2

felnőttekben gyakori heterogén morfológiájú csoport: nagy, változó méretű sejt, szabálytalan mag, változó, gyakran bő citoplazma

L3

ritka homogén csoport, a Burkitt-lymphoma citomorfológiájával


1.96. táblázat - XXVII/2-2. táblázat Az immunológiai jellemzők és a citogenetikai eltérések összefüggése az átrendeződésben érintett génekkel

A blastsejt immunológiai típusa

Kariotípus-eltérés

Onkogén (locus)

Differenciáció-specifikus gén

B-sejtes

t(8;14)(q24;q32)

c-myc (8q24)

IgHμ (14q32)

t(2;8)(p11;q24)

c-myc (8q24)

Igκ (2p11)

t(8;22)(q24;q11)

c-myc (8q24)

Igλ (22q11)

T-sejtes

t(8;14)(q24;q11)

c-myc (8q24)

TCRα (14q11)

t(10;14)(q24;q11)

tcl-3 (10q24) (HOX11)

TCRα (14q11)

t(11;14)(p15;q11)

tcl-2 (11p13)

TCRα (14q11)

7q34-35 eltérései

TCRγ

7p15 eltérései

TCRβ

del(6q)

c-myb (6q22-24)

del(9p)

p15, INFA, INFB

T- és B-sejtes

inv(14)(q11;q32)

tcl-1 (14q32)

TCRα (14q11)

t(14;14)(q11;q32)

tcl-1 (14q32)

TCRα (14q11)

cALL

>51 kromoszóma

t(12;21)(p13;q22)

AML1 (21q22)

TEL (12p13)


1.97. táblázat - XXVII/2-3. táblázat Prognosztikailag eltérő főbb citogenetikai alcsoportok ALL-ben

Kedvezőtlen prognózisú

Kedvező prognózisú

Egyéb

pszeudodiploid

hiperdiploid

diploid

t(9;22)

t(12;21)

transzlokációk, deléciók

t(4;11)

csontvelő-transzplantáció

kevésbé agresszív kemoterápia

genotípus-specifikus kemoterápia


1.98. táblázat - XXVII/2-4. táblázat Kedvező és kedvezőtlen prognosztikai faktorok ALL-ben

Kedvezőtlen kórlefolyással társul (magas rizikójú csoportba sorolás kritériumai)

Kedvező prognosztikai faktorok (standard kockázatú csoportba sorolás kritériuma)

● a nagy leukaemias sejttömegre jellemző magas perifériás blastszám

● 2–10 év közötti életkor

● jelentős organomegalia

● az alacsony perifériás blastarány

● a két évnél fiatalabb és 10 évesnél idősebb életkor

● kariotípus:

● fiú nem

– 50 fölötti kromoszómaszám

● az L2 és L3 morfológia

– t(12;21) átrendeződés, illetve TEL/AML1 rekombináció

● a T-sejt-markerek, az érett B-sejtes jelleg

● common ALL

● kariotípus:

● a gyors terápiás válasz

– t(9,22), illetve BCR/ABL génátrendeződés,

● női nem

– t(4,11), illetve MLL/AF4 génátrendeződés,

– hipodiploid kromoszómaszám,

– a B- és T-sejt-specifikus transzlokációk,

● az in vivo vagy in vitro glukokortikoid-rezisztencia

● az alacsony szérumimmunglobulin-szint és

● a negrid rassz


Diagnózis

A betegség változatos tünetekkel jelentkezhet. Néha tünetmentes gyermek véletlen vérképvizsgálata során ismerjük fel, máskor akut életveszélyes tünetegyüttessel kezdődik.

Anamnézis és fizikális vizsgálat

Nem specifikus panaszok:

– általában 2 hete tartó, elhúzódó lázas állapot, mely kezelés ellenére sem rendeződött,

– a beteg fáradékonnyá vált, sápadt,

– bőrén bevérzések jelentkeztek,

– végtagfájdalmai vannak,

– nyirokcsomója megnagyobbodott.

Az észlelt tünetek a normális vérképzés háttérbeszorulásával, a tumoros sejtproliferáció okozta térfoglalással és a daganat okozta általános toxikus tünetekkel függnek össze.

A normális vérképzés háttérbeszorulása okozta tünetek és panaszok:

Anaemia: sápad bőr és nyálkahártyák, szédülés, fejfájás, fáradékonyság, tachycardia, systolés zörej.

Normális fehérvérsejt-funkció kiesése: antibiotikumokra nem rendeződő infekciók, láz, torokgyulladás, stomatitis stb.

Trombocitafunkció kiesése: bőr és nyálkahártyavérzések: petechiák, purpurák, suffusiók.

Malignus sejtproliferáció okozta térfoglalás következményei:

Csontvelő-infiltráció: csontfájdalmak.

Limfoid rendszer inváziója (30–40%-ban fordul elő): mértéke arányos az összleukaemiás sejttömeggel:

● Nyirokcsomó-megnagyobbodás (perifériás, mediastinalis, hasi),

● splenomegalia,

● hepatomegalia.

Extramedullaris infiltrációk:

● Központi idegrendszer érintettsége (ALL > AML < 10%): diffúz és fokális neurológiai tünetekkel járhat, gyakoriak az agyi nyomásfokozódás jelei, ritkábban agyidegbénulásokat észlelünk.

● Testis: egy- vagy kétoldali fájdalmatlan megnagyobbodás: 10–23%.

● Ovarium (ritkább, mint a testisérintettség).

● Bőr és a szem képleteinek infiltrációja (leukaemid).

● Csont és ízület (csontfájdalmak!).

● Gastrointestinalis traktus (limfoid szövetek infiltrációja az érett B-sejtes ALL-re jellemző).

● Vesék (panaszt ritkán okoz, megnagyobbodásuk csak UH-képen látható).

● Thymusmegnagyobbodás (elülső mediastinalis térfoglalás, a T-sejtes ALL-re jellemző).

Laboratóriumi vizsgálatok a diagnózis felállításához

Minden esetben elvégzendő alapvizsgálatok:

– Perifériás vérből:

● Kvantitatív és kvalitatív vérkép:

Anaemia (általában normochrom normocitás).

Fehérvérsejtszám: lehet normális, alacsony vagy magas (0,1–100 G/L között változhat). Gyakori a neutropenia. Leukopeniás betegek perifériás vérkenetében nem feltétlenül találunk blasztsejteket (aleukaemiás leukaemia).

● Thrombocytopenia.

● A perifériás vérkenetek citomorfológiai és citokémiai vizsgálata.

● Kromoszómavizsgálat: csak megfelelő blasztarány esetén, stimuláció nélkül (a leukaemiaspecifikus eltérést a spontán osztódó leukaemiás sejtek kariotípusa mutatja).

● Perifériás vér flow citometriás vizsgálata (DNS-tartalom, ploiditás, kinetika).

● Perifériás vérsejtek immunfenotipizálása.

Az ALL-es gyermekek 10%-ának nincs kimutatható fehérvérsejtszám-eltérése a perifériás vérben a betegség jelentkezésekor. A diagnózis felállításához ilyenkor (is) elengedhetetlen a csontvelő vizsgálata.

A konstitucionális kariotípus ellenőrzésére egyidejűleg phytohaemagglutininnel stimulált perifériás limfocitakultúra citogenetikai vizsgálata is indokolt.

Csontvelő-aspiráció:

● A csontvelői kenetek citomorfológiai vizsgálata. Általában reziduális normális hematopoetikus elemek mellett csaknem homogén, az egészséges csontvelőhöz viszonyítva monomorf, blasztsejtes infiltrációt látunk. Leukaemiát gyanítunk, ha a csontvelői blasztsejtek aránya meghaladja az 5%-ot, de a diagnózis felállításának kritériuma a legalább 25%-os blasztos infiltráció.

● Immunfenotipizálás (immuncitokémiai vagy áramlásos citometriás módszerrel).

● Áramlásos citometriás vizsgálat (DNS-tartalom, ploiditás, kinetika).

● Citogenetikai vizsgálat: hypotonizált sejtekből készült direkt (tenyésztés nélküli) preparátumban, illetve 4–24 órás tenyésztés után.

Csontvelő-biopszia:

● A csontvelői metszet hisztológiai vizsgálata.

Lumbalpunkció, liquor citológiai vizsgálat:

● A liquorban többnyire pleocytosist találunk, a sejtek blaszt morfológiájúak.

Lehetőleg elvégzendő vizsgálatok:

– Interfázisú citogenetika: Fluoreszcensz in situ hibridizáció (FISH) (számfeletti vagy hiányzó kromoszómák valamint fúziós gének, pl. TEL/AML1 kimutatására) csontvelőből és magas blasztarány (>15%) esetén perifériás vérből.

– Molekuláris genetikai vizsgálatok (PCR-, RT-PCR-módszer):

● t(12;21) = TEL/AML1 génátrendeződés,

● bcr/abl átrendeződés,

● MLL génátrendeződés,

● Immunglobulin és T-sejt-receptor génátrendeződés.

További laboratóriumi vizsgálatok: elvégzésük a diagnózis felállításakor és a betegség kezelése során, illetve a követés, gondozás folyamán általában ismételten szükséges.

Vérből végzett vizsgálatok:

● vércsoport,

● Vvs-süllyedés, CRP (infekció),

● HLA tipizálás (betegben, családtagokban: csontvelő-transzplantáció szükségessége esetére),

● Kvantitatív és kvalitatív vérkép rendszeresen a kórlefolyás és kezelés során.

● Különböző szervi működések ellenőrzésére irányuló vizsgálatok:

● máj-, vesefunkció, elektrolitok, immunstátusz, hemosztázis,

● endokrinológiai vizsgálatok, felszívódási vizsgálatok.

Mikrobiológiai vizsgálatok:

● Bakteriológiai vizsgálatok: hemokultúra, torokleoltás, vizelet- és székletleoltások, egyéb bakterológiai leoltások (aerob és anaerob, opportunista baktériumok).

● Virológiai vizsgálatok: szerológia: VZV, HSV, HAV, HBV, HCV, CMV titerek, CMV antigenaemia, antigenuria.

● Mikológiai vizsgálatok: direkt kimutatás, tenyésztés, szerológia, ahol lehetséges, PCR-módszer.

Képalkotó eljárások

Röntgen:

– Mellkas (mediastinális térfoglalás, pneumonia?)

– Csontrendszer vizsgálata

● UH: hasi, kismedencei, szükség esetén egyéb.

● CT és/vagy MR: elsősorban koponya-agy (meningealis érintettség, leukaemiás infiltráció, oedema, vérzés).

Eszközös vizsgálatok/konzílium

Kardiológiai vizsgálat, EKG, szív-UH (rendszeresen ismételve a kezelés során és azt követően is, a kardiotoxicitás kockázata miatt).

● EEG, neuropszichológiai vizsgálatok.

Egyéb vizsgálatok

● Esetenként nyirokcsomó-, máj-, herebiopszia, szövettani és citológiai vizsgálat.

Differenciáldiagnosztika

A klinikai tünetek és a perifériás vérkép alapján az ALL az alábbi kórképektől különítendő el:

● ANLL

● Idiopathiás thrombocytopeniás purpura (ITP)

● Aplasticus anaemia

● Myeloproliferativ betegségek

● CML akcelerációs fázisa

● Myelodysplasiás szindróma (MDS)

● Mononucleosis infectiosa szindróma

● Bakteriális és vírusfertőzésekhez társuló leukaemoid reakciók

● Septicus neutropenia

● Juvenilis rheumatoid arthritis (JRA)

● Lymphomák

● Neuroblastoma

Kezelés

A leukaemiás betegek ellátása kijelölt intézetekben, speciális centrumokban történik. A betegség gyanúja esetén a beteget a regionális központba kell irányítani, ahol lehetőség van a szükséges részletes diagnosztikus vizsgálatok elvégzésére és a végleges kezelés kivitelezésére.

Fontos, hogy a beteggel közvetlen kapcsolatban álló háziorvos tisztában legyen a betegség és a kezelés várható szövődményeivel, azokat időben felismerje, s szükség esetén a beteget a kezelő osztályra visszajuttassa.

Alapellátásban

Az alapellátásban és az elsődleges kórházakban a sürgős beavatkozást igénylő kezdeti tüneteket, valamint a betegség és/vagy a kezelés szövődményeként fellépő életveszélyes állapotokat kell felismerni és elhárításukat haladéktalanul megkezdeni (súlyos anaemia, septicus neutropenia, thrombocytopenia, szervtoxicitások).

Sürgősségi ellátást nyújtó intézeti ellátás

● Az észlelő kórházban már szükséges az infekció kezelésének elkezdése: a bakteriológiai leoltások után empirikus (széles spektrumú) antibiotikum-kezelés indokolt.

Vérzéscsillapítás, vérpótlás súlyos anaemia, thrombocytopenia esetén szintén elvégzendő. A transzfúzió nem akadályozza a diagnózist, de ha a beteg állapota megengedi, a speciális osztályra helyezés utánra halasztandó.

Ha sürgős transzfúzió szükséges, előtte húzzunk ki 3–5 perifériás kenetet!

A leukaemiás beteg definitív kezelése speciális osztályon

Prognosztikai besorolás. A betegeket három terápiás csoportba soroljuk:

● átlagos (standard) rizikójú (SR),

● közepes malignitású (MR) és

● magas malignitású (HR) csoportba.

A besorolás a következő kritériumokon alapul:

– leukocitaszám a vérben a diagnózis felállításakor, kezdeti blaszt arány,

– életkor,

– nem (fiú kedvezőtlenebb),

– hepatosplenomegalia mértéke,

– leukaemiás sejtek száma a vérben a kezelés 8. napján,

– remissziós státusz (blasztszám a csontvelőben 5% alatti) a kezelés 33. napján,

– kezdeti kariotípus,

– immunológia (T-sejtes immunológia a beteg SR csoportba való besorolásának kizáró kritériuma).

Kemoterápiás kezelés. A leukaemia kezelésének lényege a folyamatosan adott kombinált citosztatikum terápia, amit a beteg állapotának stabilizálásával párhuzamosan meg kell kezdeni, hiszen az anaemiát, a granulo- és thrombocytopeniát a csontvelő leukaemiás infiltrációja okozza. Hazánkban a kezelés az európai BFM munkacsoport (időről időre megújított) ajánlása szerint történik (XXVII/2-2. ábra).

XXVII/2-2. ábra ALL IC-BFM 2002, protokoll. *CNS – központi idegrendszeri státusz 1/2: preventív CranioRadioTerápia = 12 Gy dózis 1,5 Gy frakcióban; CNS státusz 3: tCRT: 12/18 Gy dózis 1,5 frakcióban – életkor szerint adagolva; 1 éves életkor alatt: sem preventív CRT, sem terápiás CRT nem alkalmazható. **Prot. I’ (DNR 30 mg/m2 csak 2-szer az SR/BCP-ALL beteg részére). ***BCP-ALL: MTX 2 g/m2/24 h 4-szer; T-ALL: MTX 5 g/m2/24 h 4-szer. # allogén SCT a HR betegekben. § AIEOP vs. BFM kiválasztása az onkológiai munkacsoport által

Az ALL kezelésének elvi lehetőségei:

● Kemoterápiás kezelés

● Irradiáció

● Csontvelő-transzplantáció

● Differenciációindukció

● Szupportív kezelés

● Pszichés gondozás

A kemoterápiás kezelés fázisai:

● Indukció: időtartama 8 hét

● Konszolidáció: időtartam 8 hét

● Intenzifikáció: időtartama 6 hét

● Központi idegrendszeri profilaxis

● Fenntartó kezelés: időtartama: 1,5 év

A kemoterápiás kezelés fázisai:

Indukció: időtartama 8 hét

Prednisolon: egyhetes emelkedő dózisú monoterápia (kíméletes citoredukció és az adott betegség rizikófaktorának megállapítására), amely a 8. napra éri el a teljes dózist: 60 mg/m2

Vincristin: 1,5 mg/m2 hetente 1-1 alkalommal

Doxorubicin: 30 mg/m2 hetente 1-1 alkalommal

L-aszparagináz: 5000 E/m2 3 napos időközönként 8 alkalommal

Intrathecalis methotrexat: a beteg életkorától függő dózisban, az indukciós kezeléssel párhuzamosan a központi idegrendszeri profilaxis céljából

● Érett B-sejtes ALL esetén más protokollt alkalmazunk (cyclophosphamid, cytozinarabinozid, 6-mercaptopurin).

● Csontvelővizsgálat: az indukciós kezelés végén a remisszió megállapítására.

● A remissziós ráta 95%.

Konszolidáció: időtartam 8 hét.

● Nagydózisú methotrexat-kezelés 4 alkalommal, 2 hetente

● 6-mercaptopurin

● A toxikus mellékhatás kivédésére a methotrexat szérumszintjétől függő dózisban Ca-folinatot adagolunk.

Intenzifikáció: időtartama 6 hét

● Vincristin, adriamycin, L-aszparagináz, dexamethason, cyclophosphamid, cytosinarabinosid, 6-thioguanin.

Központi idegrendszeri profilaxis:

● Intrathecalis methotrexat (11 alkalommal 2 hetente)

● A „high risk” csoportban methotrexat, cytosinarabinosid, prednisolon hármas kombinációja adandó.

● A teljes agykoponya besugárzása: 12 Gy (időtartama: 2 hét).

Fenntartó kezelés: időtartama: 1,5 év

● Alternáló per os 6-mercaptopurin/methotrexat kezelés a kezelés megkezdésétől számított 2 évig.

● A per os kezelésbe reindukciós blokkokat iktatunk be (vincristin, dexamethason).

● A „low risk” csoportban nincs koponyabesugárzás, és kevésbé intenzív a kezelés, de az időtartama azonos.

● A „high risk” esetben a terápia időtartama 2 év, de az első 6 hónap jelentősen intenzívebb.

● Kiegészítő intrathecalis és irradiációs kezelést igényelnek az ALL-s betegek központi idegrendszeri érintettség, illetve a fiúk hereérintettség esetén.

● A korszerű kemoterápia célja, hogy minden beteget kellően, de nem túlzottan agresszív kezeléssel (pl. a kedvező prognózisúakat anthracyclin beiktatása nélkül) remisszióba juttassunk. Nemcsak a túlélők számának növelése, hanem a túlélés minősége, a késői mellékhatások csökkentése is feladatunk.

● A citosztatikumadás szövődményei:

– Egyes citosztatikumok (XXVII/2-5. táblázat) extravazatiója helyi szövetnekrózist okoz.

Teendők extravasatio esetén:

● Az infúzió azonnal leállítandó.

● A tűn keresztül meg kell kísérelni a gyógyszer visszaszívását.

● El kell távolítani a kanült.

● Hideg pakolást kell alkalmazni lokálisan (Vinca-alkaloidok esetén meleget!).

● Megfelelő antidotum adandó, ha szükséges (lásd XXVII/2-6. táblázat).

Irradiáció: lásd a központi idegrendszeri leukaemia megelőzésénél!

1.99. táblázat - XXVII/2-5. táblázat Szövetkárosító cytostaticumok

Anthracyclinek

daunorubicin, adriamycin, epirubicin, idarubicin

Antibiotikumok

bleomycin, mitomycin, actinomycin D

Mustárnitrogének

mustine

Vinca-alkaloidák

vincristin, vinblastin, vindesin

Egyebek

etoposid, teniposid, amsacrin, mitoxanthron


1.100. táblázat - XVII/2-6. táblázat Antidotumok cytostaticumok extravasatiója esetén

Cytostaticum

Antidotum

Megjegyzés

Anthracyclinek

DMSO

1–2 mL 50–100%-os DMSO ecsetelés, hagyni megszáradni, 6–8 óránként megismételni néhány napon át

Jegelés

Helyileg jegelni >24 órán át

Műtét

Esetleg sebészi necrectomia

Mitomycin

DMSO

mint az anthracyclineknél

Mustárnitrogén

Na-tioszulfát

4 mL 10%-os thiosulfat + 6 mL destillált víz helyileg injektálva

Vinca-alkaloidok

Hialuronidáz

Fiziológiás sóban oldva intradermalisan, 150–900 U; meleg borogatás


Csontvelő-transzplantáció: lásd a XXVII/9. fejezetben!

Differenciációindukció: ALL-ben még nincsenek tapasztalatok. Lényege, hogy bizonyos szerek (pl. retinsav, kis dózisú Ara-C, D-vitamin) hatására a leukaemiás sejtek funkcionálisan normális sejtekké differenciálódnak.

Szupportív kezelés. Célja: A betegség és/vagy annak kezelése következtében kialakuló fertőzéses vagy toxikus szövődmények (pl. tumorlízis-szindróma: lásd később) elhárítása, illetve a beteg olyan állapotba hozása, állapotban tartása, amelyben a kezelést optimálisan tolerálhatja, azaz amelyben az eredményes kezelés esélye a lehető legnagyobb.

A szupportív kezelés formái:

– Centrális vénás kanül bevezetése.

– Megfelelő hemoszubsztitúció (anaemia, vérzések kezelése).

– Tumorlízis kivédése (vizelet lúgosítás, hidrálás, Furosemid, Milurit).

– Erőteljes fájdalomcsillapítás.

– Hányáscsillapítás.

– Gondos ápolás, mozgatás, decubitusprofilaxis.

– Atraumatikus, minimális számú invazív beavatkozás.

– A fertőzések megelőzése és kezelése:

● A betegek izolációja.

● Hemokultúra és mintavétel minden lehetséges helyről.

● Széles spektrumú antibiotikum:

● Gram-negatív és Gram-pozitív kórokozók ellen.

● Gombaellenes szer bevezetése.

● Csontvelő növekedési faktor (G-CSF, GM-CSF) a csontvelői regeneráció gyorsítására.

● Immunglobulinok, Acyclovir, CMV-immunglobulinok.

– Parenteralis táplálás.

Pszichés gondozás: fontos a betegek és hozzátartozóik pszichés problémáinak kezelése, szorongásaik, félelmeik oldása, szociális rehabilitációjuk mihamarabbi megkezdése.

A kezelés eredményességének megítélése:

A korszerű terápiás elvek betartásával a leukaemiás sejtpopuláció tökéletes kipusztítása elvileg és gyakorlatilag egyaránt lehetséges.

Komplett klinikai és hematológiai remisszió (KKHR) kritériumai:

● a beteg tünetmentes

● a perifériás vérben nem találhatók blasztsejtek

● az ANC >0,5 G/L, Thr >100 G/L

● a csontvelő normocellularis, a blasztsejtarány nem haladja meg az 5%-ot

Részleges remisszió kritériumai:

● A betegnek lehetnek enyhe klinikai tünetei

● A perifériás vérben a blasztarány meghaladja az 5%-ot

● A csontvelőben a blasztarány 5–15% között van

Remisszió:

Komplett klinikai és hematológiai remisszió (KKHR) – a gyógyulás első mérföldköve a remisszió elérése. Ekkor tehát már nincs számottevő mennyiségű leukaemiasejt a betegben, azonban érzékeny sejt- és molekuláris biológiai módszerekkel kevés maradék leukaemiasejt – minimális reziduális betegség (MRD) – az esetek egy részében még kimutatható.

Részleges remisszió.

Terápiarezisztencia: remisszió nem érhető el.

Relapszus: a betegség kiújulása: az eredeti vagy az eredeti klónból származó, leukaemiás sejtpopuláció ismételt előretörése, esetleg új leukaemiás klón megjelenése. A relapszus bekövetkezhet a csontvelőben vagy egyéb szervekben (extramedullaris relapszus), esetleg kombinált formában.

Lehet:

Korai relapszus: a citosztatikum kezelés alatt vagy annak befejezését követő 6 hónapon belül visszaesett betegek:

● allogen CSVT-t igényelnek.

● Különösen gyakori a korai relapszus csecsemőkori leukaemiában.

Késői relapszus: a betegség újrajelentkezése a kezelés későbbi fázisában.

● Gyakoribb a fiúbetegek csontvelői relapszusa a kezelés 3. (első terápiamentes) évében. Ezért a protokollok egy része a folytató kezelést fiúgyermekek esetében nem két, hanem három évig végzi.

● Az ismételt kemoterápia CSVT nélkül is kuratív lehet, a tartós túlélés valószínűsége 30%.

Öt esztendei KKHR-t követően a relapszus extrém ritkán következik be, a beteget gyógyultnak tekintjük.

Központi idegrendszeri (CNS) relapszus profilaxisa. A liquortérben megtalálható leukaemiás sejtek a szisztémásan alkalmazott citosztatikumok számára nem hozzáférhetők, kivéve a magas dózisú cytosar- és methotrexat-kezelést. A központi idegrendszeri relapszus tünetei:

– fejfájás, hányás, agynyomásfokozódás, a liquorban blasztsejtek jelennek meg.

A központi idegrendszeri leukaemia megelőzésének lehetőségei:

– intrathecalisan adott methotrexat vagy cytosar,

– irradiáció: a T-sejtes leukaemiák és a magas malignitású ALL-es betegek koponyabesugárzásban részesülnek.

A herék érintettsége. Az ALL-relapszus nemritkán testicularis lokalizációban jelentkezik. Kezelésére reindukciós kezelést és irradiációt alkalmaznak.

A relapszus kezelése:

– Ha a kezelés alatt jelentkezik, a prognózis rossz, és a gyógyulás egyetlen esélyét a reindukciós kemoterápia után végzett csontvelő-transzplantáció jelenti.

– A kezelés után jelentkező relapszusok esetén a prognózis valamivel jobb.

A terápia mellékhatásai. A kemoterápia intenzitásának határt szabnak a citosztatikumok toxikus mellékhatásai (lásd később az ANLL-nél).

A mellékhatások és az általuk okozott szövődmények csökkentésének/elkerülésének lehetőségei:

● citosztatikum-kombinációk alkalmazása (az egyes összetevők dózisának csökkentését teszi lehetővé).

● Prognosztikai alcsoportok elkülönítése és az adott leukaemia prognózisának megfelelő, individuálisan megválasztott kezelési protokollok kidolgozása.

Gondozás

Célja:

● korai, késői mellékhatások, második tumor felismerése,

● relapszusok korai diagnosztizálása,

● pszichés vezetés.

Prognózis

Betegségmentes túlélés a kezelés befejezése után 5 évvel: ALL-ben: 75–80% (ANLL-ben: 55–60%). A haláloki tényezők között vezető helyen szerepelnek a betegség, illetőleg a kezelés kezdetén fellépő szövődmények, a súlyos csontvelő-depresszió fázisában jelentkező infekciók, valamint a relapszus.

● Amennyiben a gonadokban nem volt infiltráció, akkor a kezelés befejezése után legalább öt évvel később vállalt gyermekekben a veleszületett rendellenességek gyakorisága nem nagyobb az átlagosnál.

Súlyos, életveszélyes állapotok ALL során és azok kezelése

Hyperleukocytosis szindróma

Definíció

A leukaemia manifesztációjakor fellépő akut életveszélyes állapot, amelyre a 100 G/L-t meghaladó perifériás leukocitaszám jellemző. Az ALL-es betegek 9–13%-ában, az ANLL-es betegek 5–22%-ában, CML krónikus fázisában csaknem valamennyi beteg esetében megfigyelhető.

A hyperleukocytosis szindróma veszélyei:

● LEUKOSTASIS, s az általa okozott

– intracranialis haemorrhagia

– thrombosis

– tüdővérzés

– ARDS

– oliguria

Kezelés

● Azonnali erőteljes hidrálás: 3000 mL/m2/nap.

● Trombocitapótlás (vérzés esetén).

● Friss fagyasztott plazma (FFP).

● Vvs-transzfúziók adását a hyperviscositas miatt lehetőleg visszatartjuk.

● Haladéktalan, de kíméletes, lassú citoredukció:

– mérsékelt dózisú, monoterápiás formában alkalmazott citosztatikum,

– citaferezis (egyéni indikáció),

– vércsere (egyéni indikáció).

Tumorlízis-szindróma

Definíció

A daganatos sejttömeg gyors szétesését követő, a vese excretiós kapacitását meghaladó hyperurikaemia, hyperkalaemia és hyperphosphataemia triádja.

Tumorlízis-szindróma fő jellemzői:

● hyperurikaemia

● hyperkalaemia

● hyperphosphataemia

Klinikai tünetek

● Haematuria, cristalluria, oliguria, amely, ha nem megfelelően kezeljük, akut veseelégtelenségbe progrediálhat.

● Elhanyagolt, rosszul kezelt késői esetekben:

– metasztatikus kalcifikáció, arrhythmia, görcsök, esetleg disseminált intravascularis coagulatio (DIC).

Kezelés/megelőzés

● Megfelelő hydrálás: 3000 mL/m2/nap.

● Alkalizálás: a vizelet pH-t 7,0–7,5-ös értéken kell tartani.

● Allopurinol: 400 mg/m2/nap dózisban a hyperurikaemia ellensúlyozására.

● Urát-oxidáz adása a hyperurikaemia csökkentésére.

● Amennyiben a vizeletürítés ezek ellenére sem éri el a 100 mL/m2/óra mennyiséget, vizelethajtást is alkalmazunk.

● Ionháztartás rendezése.

● Szükség esetén hemodialízis.

● Diéta: magas energiatartalmú, de könnyen emészthető ételek.

● Szteroidot, aszparaginázt kapó betegek esetében fontos a krisztalloid szénhidrát bevitelének megszorítása.

● Tranziens diabetes fellépte esetén inzulinkezelést vezetünk be.

A 3000 mL/m2/nap folyadékmennyiség biztosítása, a vizelet alkalizálása a terápia további intenzív szakaszaiban, így különösen a magas dózisú methotrexat-kezelés idején is nélkülözhetetlen.

Akut nem lymphoid leukaemia (ANLL)

Korábbi feltételezésekkel ellentétben, a gyermekkori ANLL keletkezésében is igazolható környezeti mutagén/carcinogen tényezők etiológiai szerepe.

Definíció

A mielopoetikus sejtsor klonális megbetegedése, amely gyermekkorban az ALL-nél ritkább, és prognózisa kedvezőtlenebb. A gyermekkori ANLL manifesztációja hasonlít a gyermekkori ALL-re.

Osztályozása: több szempont szerint történhet:

Etiológia/patogenezis szerint (XXVII/2-3. ábra): lehet primer és szekunder.

Szekunder ANLL-ról beszélünk, ha a leukaemia egy primer malignus betegség gyógyulását követően 5–10 évvel lép fel.

– A primer ANLL esetén ilyenelőzmény nem igazolható. A primer ANLL felléphet de novo formában; vagy kialakulását myelodysplasiás fázis előzheti meg. A de novo ANLL egyes eseteiben káros környezeti tényezők etiológiai szerepe gyanítható, míg máskor expozícióra nem derül fény.

● A leukaemiás sejtklón morfológiai és citokémiai jellemzői alapján (FAB szerinti) alcsoportok különböztethetők meg (XXVII/2-7. táblázat).

Immunológiai fenotípus alapján: a mieloid sejtsor differenciálódását a jellemző immunológiai markerekkel a XXVII/2-4. ábra foglalja össze.

Genetikai jellemzők alapján: az ANLL-s blasztsejtek kromoszómaeltérései összefüggést mutatnak a leukaemiás sejt FAB szerinti altípusával (sejtspecifikus aberrációk) vagy a kiváltó ágenssel (ágensspecifikus aberrációk) (XXVII/2-8. táblázat). A legtöbb transzlokáció esetében a háttérben álló molekuláris mechanizmus (a génátrendeződés) is ismert.

– Míg a sejtspecifikus aberrációk a prognózist egyedileg eltérő módon befolyásolják,

– az ágensspecifikus aberrációk mindig kedvezőtlen kórlefolyást jeleznek (XXVII/2-9. táblázat).

XXVII/2-3. ábra Az ANLL osztályozása etiológia szerint. A *-gal megjelölt csoportokba tartozó ANLL-ek rendszerint kedvezőtlen prognózisú, ágensspecifikus kromoszómaeltérésekkel (pl. 7-es monosomia) jellemezhető esetek

XXVII/2-4. ábra A mieloid sor differenciálódása

1.101. táblázat - XXVII/2-7. táblázat Az ANLL FAB szerinti morfológiai altípusai

M0

bizonytalan éretlen sejtalakok

M1

differenciálatlan myeloid

M2

differenciált myeloid

M3

promyelocyta leukaemia

M4

myelomonocytás leukaemia

M5

monocyta leukaemia

M6

eryithroleukaemia

M7

megakaryoblastos/megakaryocytás leukaemia


XXVII/2-8. táblázat Az ANLL sejt- és ágensspecifikus primer és nem specifikus szekunder aberrációi (II. MIC, 1988.)

1.102. táblázat -

FAB típus

Primer

Szekunder aberráció

M1

sejtspecifikus aberráció

ágensspecifikus aberráció

t(9;22)(q34;q11)

+8

–7/del(7q)

–5/del(5q)

i(17q)

del(20q)

t(1;3)(p32;q21)

–Y

+8

+21

–7/del(7q)

i(17q)

+22

*t(4;11)(q21;q23)

inv(3)(q21;q26)

+8

M2

t(8;21)(q22;q22)**

M2, Ba

t(6;9)(p21-22;q34)

t/del(12)(p11-13)

M3, M3v

t(15;17)(q22;q12)

M4,

+4, ***

M4, Eo

inv/del(16)(q22)

M4, Ba

t(6;9)(p21-22;q34)

M5 a

t/del(11)(q23)

t(9;11)(p21;q23)

t(11;19)(q23;p13)

t(10;11)(p11-p15;q23)

t(11;17)(q23;q21-25)

*t(4;11)(q21;q23)

M5 bPha

t(8;16)(p11;p13)

M6

?

M7

inv(3)(q21;q26)


* Kettős fenotipusú csecsemőkori leukaemiában gyakori

** M2-ben ágensspecifikus aberráció nem mutatható ki

*** Újabban: +11, +13, +14

1.103. táblázat - XXVII/2-9. táblázat A citogenetikai eltérések prognosztikai értéke ANLL-ben

Legkedvezőbb

Közepes

Kedvezőtlen

Legrosszabb

t/del(16q)

diploid

t(8;21)-Y/X

t(9;22)

–7/del(7q)

t(8;21)

t/del(11)(q23)

–5/del(5q)

t(15;17)

komplex átrendeződések


Klinikai tünetek

Klinikai tüneteket lásd az ALL-nél leírtaknál.

● Ritkább és kisebb mértékű a limfoid szervek inváziója, gyakoribb a bőr mély, kifekélyesedő, ictimaszerű infiltrációja.

● Az AML ritkán extramedulláris infiltrátum (chloroma) formájában jelentkezik (bőr, orbita, gerincvelői parameningeális érintettség).

Diagnózis

A diagnosztika lépéseit lásd az ALL-nél.

Az ANLL klasszifikációja a FAB kritériumok alapján, a sejtmorfológia, a citokémiai tulajdonságok és az immunfenotípus figyelembevételével történik.

A citogenetikai analízis értékes segítséget nyújt a betegség osztályozásában, prognosztikai megítélésében és az adekvát terápia megválasztásában.

Differenciáldiagnosztika

Az elkülönítésben:

● az ALL, illetőleg

● az ALL differenciáldiagnosztikájánál felsorolt betegségek jönnek szóba.

XXVII/2-5. ábra Periorlitalis tumorral (chloroma) kezdődő AML/M2. A gyermek neurofibromatosis 1-ben szenvedett.

Kezelés

Elve hasonló az ALL kezeléséhez. A kezelés fázisai is megegyeznek azzal (lásd később).

Általános szempontok

● A 20.0 G/L alatti és 200.0 G/L feletti fvs szám, a serdülőkor, a Body Mass Index (BMI) 10% alatti, illetve 95% feletti értéke, valamint az indukciós kezelés szövődmények miatti megszakítása és a hematológiai remisszió késői megjelenése rossz prognózist jelentenek.

● Magas fehérvérsejtszámmal induló (>50,0 G/L) vagy nagyfokú szervi infiltrációval járó eseteknél citoreduktív előkezelést alkalmazunk.

● A blasztmentes, remissziós állapot elérésének módja az intenzív indukciós terápia, amelyet kiegészítő konszolidációs, intenzifikációs és központi idegrendszeri profilaktikus blokk követ.

● Az átlagos rizikójú (standard risk) – teljes remisszióba került – betegnél a fenntartó terápiát követően 18 hónap után hagyjuk el a kezelést.

● A recidivált, a terápiára nem reagáló (non-responder), valamint a magas rizikójú (high risk) betegeknél CSVT szükséges (lásd a XXVII/9. fejezet).

● A hematológiai remisszió (a csontvelői blasztszám <5%, abszolút granulocita >1,0 G/L és trombocitaszám >100,0 G/L) mellett citogenetikai, illetve molekuláris genetikai követés szükséges a minimális reziduális betegség (MRD) kimutatására.

● Akut promielocitás leukaemiában (FAB M3) retinsav- (ATRA – All-Trans-Retinoic-Acid) kezelést is alkalmazunk.

● Down-szindrómás gyermekeknél dózisredukciós terápia javasolt.

● Myelodysplasiás szindróma (MDS – RAEB-t stádium), valamint CML akut mieloid blasztos transzformációja esetén szintén az ANLL-prokoll szerint kezelünk (lásd később).

● Az eredményes kezelés „sine qua non-ja” a megfelelő szupportív terápia.

Szövődmények

Hyperleukocytosis szindróma. Lásd korábban az ALL-nél!

Tumorlízis-szindróma. Lásd korábban az ALL-nél!

● Vérzés.

Okai:

● Consumptiós coagulopathia, thrombocytopenia, csontvelő-aplasia, a szervi infiltrációk progressziója.

● Promielocitás (FAB M3) leukaemiában a DIC kezelése külön figyelmet érdemel.

Kezelés:

● szoros klinikai és laboratóriumi követés,

● trombocitapótlás (fvs-mentes készítmény adással),

● alvadási faktorok pótlása (FFP, antitrombin III),

● heparin adása (klinikai állapottól és laboreredményektől függően).

Infekció:

Okai:

● Az alapbetegség, a citosztatikumkezelés, illetve a másodlagos immunhiányos állapot, a neutrofil granulociták és limfociták számának csökkenése.

Kezelés:

● Hemokultúra, bőr, nyálkahártya-léziók, katéterek leoltása után: antibiotikum: aminoglikozid + 3. generációs cephalosporin kezdése.

● 48–72 óra után is jelentkező láz esetén antimycoticus terápia és anaerob kórokozóra ható szerrel való kiegészítés, illetve célzott antibiotikum-kombinációra váltás.

Pneumocystis carinii pnemonia esetén trimethoprim/sulphametoxazol, illetve Pentamidin adása.

● Varicella, herpes (zoster) infekció esetén acyclovir-terápia, illetve Varitect.

● CMV-fertőzés esetén Gancyclovir, illetve Cytotect adható

● IVIG.

A citosztatikumok okozta szövődmények (XXVII/2-11. táblázat).

– A citosztatikumok okozta szövődmények kezelése:

● Életveszélyes akut szövődmény esetén a kezelés felfüggesztése: (központi idegrendszeri tünetek, anaphylaxiás reakció, nagyfokú vérzés, sepsis, légzés- és keringési zavar esetén).

● Dózisredukció szükség szerint (szervérintettség tüneteinél, klinikai és laboratóriumi leletektől függően).

● Aplasiás tünetek kivédése fehérvérsejtmentes készítmények adásával (szűrt, illetve besugárzott trombocita- és vvs-koncentrátum adása).

● Kolóniastimuláló faktor (G-CSF, GM-CSF) adása blasztmentes csontvelő esetén, illetve aplasiás betegnek.

● Hányáscsillapító (5-HT3-receptor-antagonisták).

● Ulcusellenes szerek.

● Uroprotekív szer (Mesna, Uromitexan) szükség szerint (cyclophosphamid!).

● Kardioprotektív szer (Cardioxan) szükség szerint (anthracyclin!).

● Megfelelő diéta, folyadék-, illetve kalóriabevitel.

1.104. táblázat - XXVII/2-10. táblázat Cytostaticum-kezelés (AML-protokoll)

Citoreduktiv előkezelés

Indikáció:

fvs-szám >50,0 G/L

kiterjedt (extrém) szervinfiltráció vagy chloroma

6-Thioguanin

40 mg/m2 per os

1–7. nap

Cytarabin

40 mg/m2 iv.

1–7. nap

Indukció 1.

ADE

Cytarabin

100 mg/m2 iv.

1–2. nap (48 óra)

Cytarabin

2-szer 100 mg/m2 iv.

3–8. nap (12 óránként)

Etoposid

150 mg/m2 iv.

6–8. nap

Daunorubicin

2-szer 30 mg/m2 iv.

3–5. nap

Cytarabin

20–40 mg ith.

1. és 8. napon (dózis az életkortól függően)

vagy

AIE

Fenti protokoll, de Daunorubicin helyett:

Idarubicin

12 mg/m2 iv.

3., 5., 7. napon

Indukció 2.

HAM

HD-Cytarabin

2-szer 3 g/m2 iv.

1–3. nap (12 óránként)

Mitoxantron

10 mg/m2 iv.

3–4. nap

Cytarabin

20–40 mg ith.

6. napon (dózis az életkortól függően)

Az APL-s (M3) betegek remisszió indukciójára ATRA terápiát alkalmazunk, amelyet kombinált cytostaticum-kezelés követ.

Konszolidáció

Prednisolon

40 mg/m2 per os

1–28. nap

6-Thioguanin

60 mg/m2 per os

1–43. nap

Vincristin

1,5 mg/m2 iv.

1., 8., 15., 22. napon

Adriamycin

30 mg/m2 iv.

1.,8., 15., 22. napon

Cytarabin

75 mg/m2 iv.

3–6., 10–13., 17–20., 24–27., 31–34., 38–41. napokon

Cyclophosphamid

500 mg/m2 iv.

29. és 43. napon

Cytarabin

20–40 mg ith.

1., 15., 29., 43. napon (dózis az életkortól függően)

Intenzifikáció

HD-Cytarabin

2-szer3 g/m2 iv.

1–3. nap (12 óránként)

Etoposid

125 mg/m2 iv.

2–5. nap

Cytarabin

20–40 mg ith.

6. nap (dózis életkortól függően)

Központi idegrendszeri profilaxis

Koponyabesugárzás (kobalt)

12 Gy (csak 1 éves kor felett)

Cytarabin

20–40 mg ith.

a koponyabesugárzás után az 1., 8., 15., 22. napon (dózis életkortól függően)

Kezdeti központi idegrendszeri érintettség esetén a koponyabesugárzás dózisa: 18 Gy

A kezelés a fenntartó terápia első blokkjával párhuzamosan kezdődik

Fenntartó (folytató) terápia (1 évig tart)

6-Thioguanin

40 mg/m2 per os

folyamatosan

Cytarabin

40 mg/m2 sc.

havonként, az első héten 4 napon át

Cytarabin

20–40 mg/m2 ith.

az első hónapban az 1., 8., 15., 22. napon (dózis életkortól függően)


A= Cytarabin = Ara-C

1.105. táblázat - XXVII/2-11. táblázat Cytostaticumok okozta szövődmények

Cytostaticum

Szövődmény

Anthracyclin (Daunorubicin, Idarubicin, Mitoxantron)

csontvelő-depresszió, mucositis, májtoxicitás, korai (ritmuszavarok), illetve késői (cardiomyopathia) kardiotoxicitás

Cytarabin

hányinger, hányás, májtoxicitás, ileus, csontvelő-depresszió, gastrointestinalis vérzés, „cytarabin-szindróma”

HD-Cytarabin

cornealézió, conjunctivitis, tüdőoedema, RDS, necrotizáló colitis, cerebralis, cerebellaris diszfunkció (akut tünetek)

Cyclophosphamid

csontvelő-depresszió, haemorrhagia, cystitis, alopecia, hányás, mucositis

Etoposid

hányás, alopecia, csontvelő-depresszió, láz, perifériás neuropathia

L-aszparagináz

allergiás reakciók (bőrpír, urticaria, bronchospasmus, anaphylaxiás shock), véralvadási zavarok, thromboemboliás szövődmények, hepatotoxicitás, a fehérjeszintézis zavara, pancreasdiszfunkció (endokrin: hyperglykaemia, exokrin: hasmenés), haemorrhagiás pancreatitis, hőhullámok, encephalopathia (somnolentia, görcsök, kóma)

Methotrexat

orointestinalis mucositis, dermatitis (erythema, hámlás), nephrotoxicitás (fokozza a vizelet-pH-t: <7 és csökkenti a vizeletürítést a 24 órás infúzió mellett), akut, szubakut és krónikus encephalopathia, cerebralis atrophia, látászavar, hepatotoxicitás (transzamináz-emelkedés, icterus); kis dózisú hosszú távú kezelésnél májfibrosis, pneumonitis, malabszorpció, myeloszuppresszió

6-mercaptopurin

myeloszuppresszió (dózisfüggő), hányinger, hányás, stomatitis, hasmenés, májkárosodás

Prednisolon, Dexamethason

Cushing-szindróma, diabetes mellitus, nátriumretenció, káliumvesztés, hypertonia, gastrointestinalis fekélyek, myopathia, osteoporosis, pszichés változások (eufória vagy depresszió, különösen DEXA-nál és a gyógyszerdózis csökkentésekor). Hemoglobin, eritrocita-, neutrophil-granulocita- és tromboiytaszám-emelkedés, limfocitaszám-csökkenés

Vincristin

perifériás neuropathia, neuralgiás fájdalmak, obstipatio, paralyticus ileus, SIADH, cerebralis görcsök, myeloszuppresszió, hajhullás

Thioguanin

csontvelő-depresszió, hányás, hasmenés, májérintettség


Prognózis

● Az akut myeloid leukaemia prognózisa kedvezőtlenebb az akut lymphoid leukaemiáénál. Az igen agresszív citosztatikumkezelés mellett 70–80%-os remissziós ráta érhető el. Az 5 éves túlélés 50–60%. A hosszan túlélők, illetve gyógyultak aránya 30–40%.

● A hosszabb túlélést a csontvelő-átültetés kismértékben javítja.

● Vezető haláloki tényezők a vérzés, infekciók és a relapszus.

Krónikus myeloproliferativ kórképek gyermekkorban

Krónikus myeloid leukaemia (CML)

A krónikus myeloproliferatív betegségek:

● Krónikus myeloid leukaemia (CML)

– adult (chronicus granulocytás leukaemia, CGL) típusú CML

– juvenilis (JCML) típusú CML

● Polycytaemia vera

● Essentialis thrombocytaemia

● Agnogen myeloid metaplasia/myelofibrosis

Definíció és általános megállapítások

Gyermekkorban kétféle betegségként jelentkezhet:

Krónikus granulocytás leukaemia (CGL): hematológiai tüneteit, kórlefolyását és biológiai tulajdonságait illetően megegyezik a felnőttkor betegségével, amelyet belgyógyászati tankönyvek ismertetnek.

Juvenilis chronicus myeloid leukaemia (JCML): az első életévek során léphet fel. A betegségben a CFU-GM sejtek hiperszenzitívek a GM-CSF serkentő hatására.

Diagnózis

Klinikai tünetek

● Láz, perzisztáló infekciók,

● súlystagnálás,

● organomegalia,

● vérzések,

● bőrkiütések.

Laboratóriumi jellemzők

● Kvantitatív és kvalitatív vérkép:

– anaemia, thrombocytopenia, mérsékelt leukocytosis (15–85 G/L) sok éretlen mieloid sejttel, monocitával, magvas vvs-ekkel.

– HgbF-szint: emelkedett (median 38%) értéke patognomikus.

● Csontvelő: mieloid hiperplázia és megakariocita hipoplázia észlelhető. A sejtek Ph-negatívak, egyéb klonális kromoszómaeltérés előfordulhat.

Kezelés

A betegség konvencionális kezeléssel fatális kimenetelű.

Kuratív megoldást az allogen CSVT jelent. A felnőttekben hatásosnak bizonyult IFN-alfa és a tirozin-kináz inhibitor (ST571: Glyvec) alkalmazásával gyermekkorban is gyűlnek a tapasztalatok.

Polycytaemia vera

Essentialis thrombocytaemia

Agnogen myeloid metaplasia/myelofibrosis

Gyermekkorban igen ritkán fordulnak elő.

Myelodysplasiás szindrómák (MDS)

Definíció és általános megállapítások

A vérképző rendszer heterogén, idült lefolyású, klonális betegségei, amelyek igen gyakran transzformálódnak akut nem lymphoid leukaemiává.

Osztályozásuk:

● A FAB (French-American-British Cooperative Group) szerinti osztályozás alapján alcsoportok különböztethetők meg (XXVII/2-12. táblázat).

1.106. táblázat - XXVII/2-12. táblázat Az MDS FAB szerinti alcsoportjai

RA

refrakter anaemia

RARS

refrakter anaemia gyűrű sideroblastokkal

RAEB

refrakter anaemia excesszív blastszaporulattal

RAEB-T

refrakter anaemia excesszív blastszaporulattal transzformációban

SMMoL

Szubakut myelomonocytás leukaemia


Genetikai jellemzők:

● Az MDS-s betegek egyharmadában igazolható klonális kromoszómaeltérés.

● Az MDS-ek citogenetikai jellemzői azonosak az ANLL ágensspecifikus aberrációival:

– leggyakrabban: +8, –7/del(7q), –5/del(5q), del(20q) láthatók.

● Az aberrációk jelenléte megerôsíti az MDS diagnózisát, de hiánya nem zárja azt ki.

● A citogenetikai kép megváltozása: az aberrációk megjelenésére elôzôleg normális kariotipus esetén, vagy a meglévôkhöz társuló új aberrációk leukémiás transzformáció veszélyét jelzik.

● A típusos aberrációk [+8, –7/del(7g)] kimutatása a rendszerint sejtszegény csontvelôben FISH módszerrel lehetséges.

● Az MDS aberrációi nem specifikusak az egyes FAB szerinti altípusokra, de azokban eltérő gyakorisággal fordulnak elő [pl. RA: del(5q) és del(20q)]

● Az MDS és az ANLL ágensspecifikus aberrációinak azonos spektruma hívta fel a figyelmet a két betegség patogenetikai kapcsolatára.

● A 7-es monosomia kimutatása gyermekkori ANLL-ben (ma már önálló entitás!) igazolta, hogy a gyermekkori leukaemia létrehozásában is szerepet játszanak környezeti mutagén/carcinogen ártalmak.

XXVII/3. fejezet – Mediastinalis tumorok differenciáldiagnosztikája

Rényi Imre

Az elülső mediastinum térfoglaló folyamatai

Definíció és általános megállapítások

Az elülső mediastinumban elhelyezkedő tumorok, amelyek lehetnek jó- és rosszindulatúak. A klinikai tünetek alapján sokszor nem lehet őket elkülöníteni az itt elhelyezkedő bronchogen és enteralis cystáktól, valamint az infekciók okozta lymphadenopathiáktól (tuberculosis, mononucleosis infectiosa).

Az elülső mediastinumban észlelt terimék leggyakoribb formáihoz lásd XXVII/3-1. táblázatot.

1.107. táblázat - XXVII/3-1. táblázat Az elülső mediastinumban észlelt terimék leggyakoribb formái

Jóindulatú

Thymushyperplasia

Lipoma

Struma

Lymphangioma

Lymphadenopathia

Sarcoidosis

Bronchogen cysta

Enteralis cysta

Rosszindulatú

Thymoma

Teratoma

Non-Hodgkin-lymphoma/T-sejtes

Hodgkin-lymphoma

Akut leukaemia/T-sejtes


Klinikai tünetek

Igen változatosak:

Akut kezdet esetén: köhögés, csuklás, nyelési zavar vagy nyelési fájdalom.

Lassú kezdet esetén: heteken keresztül észlelt gyakori köhögés, esetleg fokozatosan súlyosbodó mellkasi fájdalom, nyomásérzés, amelyhez stridor, esetleg bronchuskompresszió miatt visszatérő pneumonia társulhat.

Elkülöníteni elsősorban akörnyéki gyulladásos jelenséggel járó formákat nehéz az oesophagus gyulladásos elváltozásaitól.

Hátsó mediastinum daganatai

A hátsó mediastinumban jelentkező tumorok nagy része neuroblastoma, illetve primitív neuroectodermalis tumor.

Klinikai tünetek

● Vezető tünet az ideggyökök kompressziója és a dysphagia.

● Sok esetben hosszú ideig tünetmentesen növekedhetnek.

● Környéki gyulladásos jelenségek.

Diagnózis, differenciáldiagnosztika

Anamnézis és fizikális vizsgálat

● Lásd a fenti panaszokat és tüneteket.

Laboratóriumi vizsgálatok

● Vvs-süllyedés, CRP, procalcitonin (infekció?)

● Kvantitatív és kvalitatív vérkép.

● Csontvelővizsgálat: általános morfológiai, citológiai, immunhisztokémiai és genetikai vizsgálat.

● Tumormarkerek (neuronspecifikus enoláz: NSE).

● Vizeletkatecholamin-meghatározás (VMA stb.).

● Pajzsmirigyhormonok (T3, T4) és sTSH meghatározása.

● Az infekciók kizárására irányuló egyéb vizsgálatok (Paul–Bunnel, szerológia: specifikus IgM, tuberculosis kizárására végzett tenyésztés különböző testnedvekből, illetve Mycobacterium-meghatározás PCR-rel).

Képalkotó eljárások

● Mellkasröntgen-felvétel különböző irányokból (a kórállapotok elkülönítéséhez rendszerint nem elég!).

● Nyaki, illetve mellkasi CT.

● MRI: a neurogen tumorok igen gyakori gerincvelői terjedésétől csak ez a módszer nyújt tájékoztatást.

Biopszia, szövettan

● Rendszerint nem elkerülhető annak ellenére, hogy a mintavétel a lokalizáció miatt nagy megterhelést jelent a beteg számára.

Kezelés

Lásd a megfelelő daganatoknál (lymphoma, neuroblastoma), a következő fejezetekben!

XXVII/4. fejezet - Lymphomák

Rényi Imre

Hodgkin-kór

Definíció és általános megállapítások

Sajátos klinikai és patológiai jellegzetességeket mutató lymphoma, melynek megjelenését összefüggésbe hozzák az Epstein–Barr-vírus-fertőzéssel, mivel a betegségre jellemző Sternberg–Reed-sejtekben 20%-ban kimutatható a vírusgenom, és a betegek szérummintáiban magas EBV-antitest-titer igazolható. Családi halmozódás kimutatható, és nagyszámú beteg anyagának feldolgozása alapján a betegek testvérei hétszer gyakrabban betegszenek meg Hodgkin-kórban, mint az a korcsoport szerint várható. Az 5–15 éves kor között a megbetegedések száma fokozatosan nő, a fiúk másfélszer gyakrabban betegednek meg, mint a korcsoportbeli leányok.

Klinikai tünetek (zárójelben az előfordulási gyakoriság %-ban):

● fájdalmatlan nyirokcsomó-duzzanat a nyak középső vagy alsó régiójában (60–80%)

● mediastinalis nyirokcsomók érintettsége (50%)

● splenomegalia (40%) (tartós köhögés – tumoros kompresszió?)

● hepatomegalia (30%)

● fáradékonyság (70%)

● fogyás (50%)

● láz (30%) vagy subfebrilitás

● éjszakai izzadás 7 éves kor alatt ritka, felette (20%)

● bőrviszketés (40%) 7 éves kor felett

Diagnózis

Anamnézis és fizikális vizsgálat

● Lásd a klinikai tüneteket!

Képalkotó vizsgálatok

● Mellkas-röntgenfelvétel.

● Hasi UH-vizsgálat.

● CT: nyaki, mellkasi, hasi.

● MRI-vizsgálat a gerincvelői terjedés gyanúja esetén.

● Izotópvizsgálat: csontszcintigráfia.

A korábban kiterjedten alkalmazott, lépérintettség gyanúja esetén mindenkor elvégzett ún. „staging laparotomia” ma már ritkán alkalmazott eljárás (ez a lép eltávolításából, a májkörnyéki, aorta körüli, mesenteriális, coeliacalis nyirokcsomók biopsziájából áll, lehetővé téve az említett nyirokcsomók és a lép szövettani vizsgálatát).

Laboratóriumi vizsgálatok

● Csontvelő (érintettség?).

● We, vérkép, máj- és vesefunkciós vizsgálat.

● Immunglobulin (emelkedés várható).

● Szérum: Fe-, cink- és rézszint (emelkedés várható).

A Hodgkin-lymphoma szövettani típusai:

● Limfocita-predominans forma (10–15%)

● Nodular sclerosis (20–50%)

● Kevert sejtes forma (30–50%)

● Limfocitadepléciós forma (5–10%)

Klinikai stádiumbeosztás

A képalkotó eljárások, a csontvelővizsgálat és a csontszcintigráfia alapján határozható meg (Ann Arbor) (XXVII/4-1. táblázat).

1.108. táblázat - XXVII/4-1. táblázat A Hodgkin-kór klinikai stádiumai

I. stádium

A folyamat egy nyirokcsomó-régióra vagy extralymphaticus szervre korlátozódik

II. stádium

Több nyirokcsomórégió érintett a rekesz egyik oldalán

III. stádium

A rekesz mindkét oldalán van érintettség

IV. stádium

Bármelyik fenti stádiumhoz társulóan a csontvelő, a központi idegrendszer, a máj, illetve a tüdő, a csont, a bőr multiplex vagy diffúz érintettsége


Az egyes stádiumokon belül a 38 °C feletti láz, 10%-os súlyveszteség és éjszakai izzadás hiánya az „A”, megléte a „B” alcsoportba sorolás alapján megteremti a kezelés tervezésének lehetőségét.

Kezelés

● Citosztatikum és sugárkezelés kombinációjából áll.

Az alkalmazott

vincristin (O = oncovin),

prednisolon (P),

procarbazin (P),

adriamycin (A),

cyclophosphamid (C) és

etoposid (E)

stádiumtól és nemtől függő kombinációban és dózisban kerül alkalmazásra OPPA, OEPA és COPP blokkok formájában, a stádiumtól függően az érintett terület irradiációjával (20–25 Gy) kiegészítve.

Szövettani típus szerepe:

● A limfocita predominans forma a legjobb indulatú, a nodular sclerosis sok esetben lassabban reagál az alkalmazott kezelésre, gyermekkorban gyakoribb, mint felnőttkorban.

● A kevert-sejtes formákban a máj-, lépérintettség viszonylag gyakoribb, így ezek sok esetben kiterjedtebb folyamatként nagyobb kezelési problémát jelentenek.

● A limfocitaadepléciós forma reagál a legnehezebben a kezelésre, de a protokollokkal ez a típus is eredményesen kezelhető.

● A nem szerepe:

● A jelenleg alkalmazott kezelési program különválasztja a fiúk és lányok kezelését az egyébként igen hatékony procarbazin fiúknál észlelt intenzív csírasejt-károsító hatása miatt.

Prognózis

A fenti kezelés a betegek 90–95%-ának gyógyulását eredményezi, míg az esetek 5–10%-ában sem a fenti, sem egyéb (ABVD, CEP, IPP) gyógyszer-kombinációkra nem reagál a folyamat.

Ezeknél a betegeknél az autológ csontvelő-transzplantáció mellett alkalmazott megaterápia gyógyulást eredményezhet.

Non-Hodgkin-lymphoma

Definíció és általános megállapítások

A B- vagy T-limfociták malignus, klonális burjánzása. Nagyobb gyakorisággal fordul elő veleszületett immunhiányos állapotban és X-kromoszómához kötött lymphoproliferativ szindrómában szenvedő gyermekekben. Az esetek felében B-sejtes, kb. 40%-ában T-sejtes, 10%-ában non-B-, non-T-sejtes proliferációt találunk. A csontvelő érintettsége gyermekkorban gyakoribb (20%), mint felnőttkorban. Amennyiben a csontvelő infiltrációja meghaladja a 25%-ot, úgy a kezelést az akut leukaemia kezelési elvei szerint végezzük.

A tumorsejtekben egyrészt az akut leukaemiában látottakkal megegyező citogenetikai eltérések (B- és T-sejt-specifikus aberrációk), másrészt további transzlokációk igazolhatók [pl. t(14;18) a folliculáris lymphomában]. A sporadikus Burkitt- és nem Burkitt-, B-sejtes lymphomák egy részében (földrajzi területenként változó arányban: 25–40%) igazolható az EBV etiológiai szerepe.

Klinikai tünetek

A tumor lokalizációjától és a folyamat kiterjedésétől függnek.

Fej-nyaki régió: hirtelen növő nyaki terime (Waldeyer-gyűrű, egyéb nyaki nyirokcsomó, tonsillák).

Központi idegrendszeri terjedés esetén: intracranialis nyomásfokozódás, fejfájás, hányás, agyideg-bénulások.

Mellkas-mediastinum: dyspnoe, dysphagia, mellkasi fájdalom, pleuralis beszűrődés, vena cava superior szindróma (T-sejtes proliferáció).

Hasi régió: hasi fájdalom, hányinger, hányás, has-puffadás, az ileocoecalis régió folyamata révén akut hasi kórkép léphet fel, mely appendicitist, invaginatiót utánozhat (B-sejtes proliferáció).

Egyéb: a fennmaradó esetekben a tumoros infiltráció a bőrben, csontokban, pajzsmirigyben lokalizálódik.

● A csontvelő érintettsége miatt anaemia, thrombopenia társulhat a fenti klinikai tünetekhez.

A tumorlokalizáció előfordulási gyakorisága %-ban:

● Fej-nyaki régió: 29%

● Mellkas-mediastinum: 26%

● Hasi régió: 31%

● Egyéb (csont, bôr, pajzsmirigy stb.):14%

Diagnózis

Anamnézis és fizikális vizsgálat

● Lásd a fenti klinikai tüneteket és panaszokat.

Biopszia és szövettani vizsgálat

A diagnosztikus vizsgálatok a tumor gyors növekedése miatt a szövettani vizsgálat mielőbbi elvégzésével kezdődnek, mely kiterjed az immunhisztokémiai, citogenetikai, szükség esetén molekuláris genetikai vizsgálatokra.

Képalkotó és izotópvizsgálatok

Mellkasi és hasi CT: a szövettani vizsgálatokkal párhuzamosan a tumor kiterjedésének megállapítására.

Csontszcintigráfia.

MR: a koponyáról és a gerincről központi idegrendszeri terjedés gyanúja esetén.

Laboratóriumi vizsgálatok

● Kvantitatív és kvalitatív vérkép.

● Vvs-süllyedés, CRP.

● Máj- és vesefunkciós vizsgálatok,

● LDH, ferritin.

● Vizeletvizsgálat (általános és üledék, tenyésztés).

● Csontvelővizsgálat (a csontvelő-érintettség megállapítására).

● Liquorvizsgálat (meningeális érintettség kizárására).

● Az egyes testüregeket érintő folyamatok esetén a pleuralis, illetve pericardialis folyadék citológiai vizsgálatát is el kell végezni.

Klinikai stádiumbeosztás

Lásd XXVII/4-2. táblázat.

1.109. táblázat - XXVII/4-2. táblázat A non-Hodgkin-lymphoma klinikai osztályozása

I. stádium

Egy extranodalis tumor vagy egy nyirokcsomó-régió, kizárva a mediastinumot és a hasüreget

II. stádium

Egy extranodalis tumor, környéki nyirokcsomó-érintettséggel

Kettő vagy több nyirokcsomó-régió érintett a rekesz azonos oldalán

Két extranodalis tumor, nyirokcsomó-érintettséggel vagy anélkül a rekesz azonos oldalán

Eltávolítható primer gastrointestinalis tumor, rendszerint az ileocoecalis régióban a mesenterialis nyirokcsomók érintettségével vagy anélkül

III. stádium

Két extranodalis tumor a rekesz felett és alatt

Két vagy több nyirokcsomó-régió érintett a rekesz felett és alatt

Az összes primer intrathoracalis tumor (mediastinalis, pleuralis, thymusból kiinduló)

Az összes kiterjedt intraabdominalis tumor

Az összes paraspinalis vagy epiduralis tumor más lokalizációtól függetlenül

IV. stádium

Bármilyen előbb felsorolt formája a betegségnek, ha ez csontvelői és/vagy központi idegrendszeri érintettséggel jár


Kezelés

● A T-sejtes lymphomák kezelése az akut lymphoid leukaemia kezelésével azonos, tehát fenntartó kezelést is alkalmazunk.

● A B-sejtes lymphomák kezelésénél több citosztatikumból álló terápiás blokkot adunk, különös figyelmet fordítva a központi idegrendszeri folyamat profilaxisára, illetve a már kialakult folyamat kezelésére. Ezen esetekben fenntartó kezelést nem adunk.

A non-Hodgkin-lymphoma kezelése sok esetben életveszélyes szövődmények elhárításával kezdődik.

Életveszélyes szövődmények ellátása a kezelés kezdetén

Akut hasi katasztrófa esetén egyértelmű a műtéti indikáció, mely a folyamat terápiás megoldásán túl a szövettani mintavétel lehetőségét is megteremti.

Vena cava superior szindróma: nagyér kompressziója révén kialakult akut életveszélyes állapot. Klinikai tünetei: nagy oedema a vena cava superior területén, az arc alul kiszélesedik, a nyak megvastagodik, mint körgallér ráborul a mellkasra, vállra, hátra („oedeme en pèlerine”, Stokes-gallér).

Sejtszétesésből származó következmények elhárítása:

– diuresis fokozása,

– folyadékbevitel biztosítása (3000 mL/m2),

– húgysavszint csökkentése allopurinol adásával.

XXVII/5. fejezet – Lymphadenopathiák

Oláh Éva

Definíció és általános megállapítások

Tapintható vagy műszeres vizsgálattal (röntgen, ultrahang) kimutatható megnagyobbodott nyirokcsomók a test egyes régióiban, a mellkasban (mediastinumban vagy a hilusban) és a hasüregben.

A nyirokcsomó megnagyobbodása lehet:

Lokalizált (egy régió érintett) vagy generalizált (két vagy több, nem egymás melletti régió érintett)

● Adott régióban megjelenhetnek izolált formában vagy konglomerátumot alkotva

Fájdalmas vagy fájdalmatlan

Mobilis vagy a bőrrel összekapaszkodó

● Felette a bőr hyperaemiás vagy reakciómentes

Etiopatogenezis

Lehet:

„reaktív” nyirokcsomó-megnagyobbodás (válasz lokális vagy generalizált infekcióra),

● rosszindulatú lymphoproliferativ betegség: leukaemia, Hodgkin- vagy non-Hodgkin-lymphoma megnyilvánulása.

Alokalizált és a generalizált nyirokcsomó-duzzanatok okait a XXVII/5-1. táblázat foglalja össze.

1.110. táblázat - XXVII/5-1. táblázat Lokalizált és generalizált lymphadenopathia okai

Lokalizált lymphadenopathia

Infekció

Bakteriális

● Akut (pl. staphylococcusok, streptococcusok, tularaemia, pestis, diphteria)

● Krónikus (pl. tuberculosis és atypusos mycobacteriumok, BCG lymphadenitis)

Virális

● Macskakarmolási betegség, rubeola, granuloma inguinale, lymphogranuloma venereum, vaccinia

Protozoonok

● Toxoplasmosis, trypanosomiasis

Gomba

● Histoplasmosis, dermatophytosis

Spirocheta

● Syphilis, patkányharapás

Kevert

● Kawasaki-betegség, postvakcináció

Generalizált lymphadenopathia

Infekció

Bakteriális

● Generalizált bőrfertőzés, sepsis, tuberculosis, brucellosis, typhus

Virális

● Mononucleosis infectiosa, cytomegalovírus, rubeola, varicella, HIV

Protozoon

● Toxoplasmosis

Spirocheta

● Syphilis

Gomba

● Coccidioidomycosis (Valley-láz)

Kötőszövet-megbetegedések

● Rheumatoid arthritis

● Szisztémás lupus erythematosus

● Autoimmun haemolyticus anaemia

Hiperszenzitív állapotok

Szérumbetegség

Gyógyszerreakció

● pl. phenylbutazon, allopurinol, izoniazid, pajzsmirigy ellenes szerek

Lymphoproliferativ kórképek

● Angioimmunoblastos lymphadenopathia dysproteinaemiával

● Sinus histiocytosis masszív lymphadenopathiával (Rosai–Dorfman-betegség)

● Castleman-betegség (óriás nyirokcsomó hyperplasia, angiofolliculáris nyirokcsomó hyperplasia)

Neoplasticus betegségek

Hodgkin- és non-Hodgkin-lymphoma

Leukaemia

Histiocytosis

● Langerhans-sejtes histiocytosis

● Histiocytás medullaris reticulosis

● Familiáris erythrophagocytás lymphohistiocytosis

Malignus solid tumor nyirokcsomó-metasztázisa

Raktározási betegség

● Niemann–Pick-betegség

● Cystinosis

Granulomatosus betegségek

● Sarcoidosis

● Krónikus granulomatosus megbetegedés

Egyéb

● Kawasaki-betegség

● Berylium-expozíció

● Hyperthyreosis

● Primer dysgammaglobulinaemia lymphadenopathiával


Diagnózis

● Noha a lokalizált nyirokcsomó-duzzanatot leginkább az adott nyirokcsomó által ellátott régió infekciója okozza, az lehet generalizált betegség manifesztációja is.

● A generalizált nyirokcsomó-duzzanat is lokális nyirokcsomó-duzzanattal kezdődik!

Diagnosztikus tevékenységünk célja kettős:

● A nyirokcsomó-duzzanat fennállásának, mértékének, kiterjedtségének megítélése.

● A nyirokcsomó-duzzanat okának tisztázása.

Diagnosztikus lépések a nyirokcsomó-megnagyobbodás kimutatására és jellemzésére

Anamnézis

Tisztázandó:

● A nyirokcsomó-duzzanat fennállásának ideje.

● Macskakarmolás, rágcsáló harapás, csípés lehetősége?

● Megelőző tonsillitis, bőrléziók, horzsolások a nyirokcsomóhoz tartozó régióban?

● Kísérő tünetek: láz, a nyirokcsomó-duzzanat fájdalmas volta, torokfájás, fülfájás, hasi fájdalom, köhögés?

Fizikális vizsgálat

Lokalizáció.

– A nyirokcsomók szisztematikus áttapintása: occipitalis, fül mögötti, fül előtti terület, állkapocsszöglet, submandibularis, submentalis, felső és alsó elülső nyaki régió, supraclavicularis, infraclavicularis terület, hónaljárok, epitrochlearis rész és térdhajlat.

– A regionális nyirokcsomók fő elvezető régióit a XXVII/5-2. táblázat foglalja össze.

Méret:

– Az 1 cm-nél, csecsemőkorban 0,5 cm-nél nagyobb nyirokcsomó kórosnak tekintendő.

A mandulák és az inguinalis nyirokcsomók duzzanata valószínűleg lokális infekcióra vezethetők vissza, míg a supraclavicularis és hónalji nyirokcsomók megnagyobbodásának oka valószínűleg komolyabb:

● A bal supraclaviculáris nyirokcsomó duzzanata hasi malignus betegség (pl. malignus lymphoma, vagy rhabdomyosarcoma) gyanúját veti fel, amely a ductus thoracicuson keresztül vezet a supraclavicularis régió nyirokcsomóduzzanatához.

● A jobb supraclavicularis régióba a tüdő és a mediastinum drenálódik, így gyakrabban érintett mellkasi folyamatokban.

Jelleg:

– egy fluktuáló nyirokcsomó valószínűleg infekciós eredetű.

– Meleg tapintatú, érzékeny és fluktuáló nyirokcsomó gyulladásra,

– a nem fájdalmas nyirokcsomó mononucleosisra, toxoplasma-infekcióra, de mindenekelőtt malignus betegségre gyanús.

Tapintható supraclavicularis nyirokcsomók esetén keresni kell a mellkasi vagy hasi folyamatot.

1.111. táblázat - XXVII/5-2. táblázat A regionalis nyirokcsomók fő elvezető régiói

Occipitalis

Hátsó koponya

Praeauricularis

Szemhéj, conjunctivák, temporalis koponya

Submaxillaris/submandibularis

Fogak, íny, nyelv, buccalis nyálkahártya

Cervicalis

Nyelv, külső fül, parotis, fej és nyak felszíni szövetei, larynx, trachea, thyroidea

Axillaris

Kéz, kar, mellkas, mell, felső és laterális hasfal

Supraclavicularis

Fej, nyak, felső végtag, mellkas, tüdő, mediastinum, has

Jobb oldali intrathoracalis, bal oldali hasi folyamatra utal

Mediastinalis

Mellkasi szervek

Mellkasi és hasi

Mellkasi szervek, hasi szervek, alsó végtag

Inguinalis

Scrotum, penis, illetve vulva, vagina, alsó hasi régió bőre, gát, gluteális régió, alsó végbél szegmens, alsó végtagok

Poplitealis

Térdízület, láb, alsó végtag laterális része


Képalkotó eljárások

Röntgen: mellkasfelvétel (tapintható nyirokcsomók esetén elvégzése kötelező a mediastinalis és hilusi nyirokcsomók kimutatására).

Ultrahang: hasi nyirokcsomók detektálására,

CT: hilusi és retroperitonealis nyirokcsomó-duzzanat kimutatására.

A megnagyobbodott mediastinalis és hilusi nyirokcsomó mindig kóros! Intézeti kivizsgálást igényel!

Nyirokcsomó-biopszia

● Terápiás válasz kéthetes antibiotikum-kezelésre:

– Ha a nyirokcsomó mérete két hét alatt nem csökken, gondos observatio szükséges.

– Amennyiben a méret, a lokalizáció és a nyirokcsomó jellege alapján malignus betegség gyanúja merül fel, biopszia végzendő (az indikációkat lásd később).

További diagnosztikus lépések az etiológia tisztázására

Anamnézis

Szempontjait lásd korábban!

Fizikális vizsgálat

● Hematológiai betegségre utaló tünetek célzott keresése (bőrvérzések, splenomegalia).

● Infekcióra utaló tünetek (otitis, sinusitis, carieses fogak, bőrsérülések stb.).

Laboratóriumi vizsgálatok

● Vvs-süllyedés, CRP, procalcitonin.

● Kvalitatív és kvantitatív vérkép.

Szerológiai tesztek: mononucleosis, toxoplasma, cytomegalovírus (CMV), Epstein–Barr-vírus (EBV), humán immundeficiencia vírus (HIV), adenovírus, nem oltottakban rubeola kimutatására.

Csontvelővizsgálat (hematológiai betegség kizárására).

● Lehetőség szerint: kórokozó identifikálása PCR-technikával (toxoplasmosis, tuberculosis, EBV, CMV stb.).

Bakteriológiai vizsgálatok

● Bakteriológiai tenyésztések a szomszédos régiók lézióiból (pl. torokváladék).

● Nyirokcsomó-aspiratum és tenyésztés a kórokozó kimutatására, valamint infekció esetén a megfelelő antibiotikum megválasztására.

Képalkotó vizsgálatok

● Röntgen: mellkasfelvétel (mediastinalis nyirokcsomók?).

● CT: ha szükséges.

Egyéb célzott vizsgálatok

● Bőrteszt: tbc, macskakarmolási betegség, gombás fertőzés kimutatására, és további bőrtesztek a gyanított infekciótól függően.

● Vékonytű-aspiráció: pontos és előzetes citológiai diagnózist adhat, és esetenként elkerülhetővé teszi a nyirokcsomó-biopsziát.

Nyirokcsomó-biopszia

Követendő szempontok a nyirokcsomó-biopszia elvégzésekor:

● A felső nyaki és inguinalis régiót kerüljük; megbízhatóbb információt kapunk az alsó nyaki és hónalji nyirokcsomókból.

● A legnagyobb nyirokcsomót távolítsuk el, és ne a legkönnyebben hozzáférhetőt.

● Az onkológus – a sebésszel konzultálva – válassza ki az eltávolítandó nyirokcsomót.

● A nyirokcsomót sértetlenül, tokkal kell eltávolítani, nem darabokban.

● A nyirokcsomót a kiszáradás megakadályozására megfelelő tápfolyadékban kell elküldeni a patológiára.

● A nyirokcsomót ne hagyjuk erős fényben, ahol erősen felmelegedhet, és ne csomagoljuk száraz gézbe, ami megsérti azt.

● A nyirokcsomót lehetőleg négy, de legalább három részre kell osztani:

– fagyasztott metszetekhez, lenyomat készítéséhez, immunfluoreszcensz vizsgálatokhoz, citokémiai festéshez és elektronmikroszkópiához,

– tenyésztéshez (bakteriológiai, vírus, gomba és tuberculosis),

– szövettan (fixálni kell),

– citogenetikai vizsgálathoz/FISH-hez, illetve DNS-preparáláshoz (utóbbira malignitás gyanúja esetén van szükség).

Nyirokcsomó-biopszia indikációi:

● Az anamnézis és fizikális vizsgálat alapján malignus betegség gyanúja merül fel

● A laboratóriumi eredmények ellentmondóak és a nyirokcsomó mérete meghaladja az 1 cm-t

● A nyirokcsomó perzisztál és nő

● A megfelelő antibiotikumok ellenére a nyirokcsomó 1 hónap alatt sem csökken

Kezelés

● Lokális, reaktív nyirokcsomó-duzzanat esetén a feltételezett infekciónak megfelelő empirikus vagy a kitenyészett kórokozó érzékenysége alapján kiválasztott célzott antibiotikum-kezelés.

● Amennyiben 1 hónapos adekvát antibiotikum-kezelés ellenére a nyirokcsomó mérete nem változik vagy nő, az alapbetegség tisztázására biopszia végzendő. A további kezelés az alapbetegség függvénye (lásd a megfelelő fejezetekben).

XXVII/6. fejezet – Solid tumorok (lágyrész- és csonttumorok)

Kajtár Pál, Kiss Csongor

Retinoblastoma

Kiss Csongor

Definíció és általános megállapítások

A gyermekkor leggyakoribb primitív neuroectodermalis eredetű, intraocularis rosszindulatú daganata. Incidenciája mintegy 3/1 000 000 gyermek, a pontos hazai adatot nem ismerjük. Az esetek kétharmadát képező unilateralis esetek a 2–3. életévben, a bilaterális esetek az első életévben halmozódnak, de veleszületettek is lehetnek. A retinoblastomának herediter (40%) és sporadikus (60%) formáit ismerjük. Az utóbbi mindig unifocalis, unilateralis betegség.

A betegség lényege a 13q14 kromoszómarégióban lokalizálódó tumorszppresszor gén, a retinoblastoma (Rb) gén mindkét alléljának elvesztése vagy inaktivációja. A herediter esetekben az egyik mutáció a csírasejtben következik be, a második mutáció szomatikus. A sporadikus betegségben mindkét mutáció szomatikus.

A retinoblastoma klinikai tünetei:

● Korai tünet: strabismus (jelentőségét nem mindig ismerik fel)

● Előrehaladott betegségben:

– jellegzetes leukocoria („macskaszem-tünet”)

– fájdalmas conjunctiva-erythema

– látásromlás, vakság

XXVII/6-1. ábra Leukocoria

Diagnózis

Anamnézis

● Családi anamnézis: familiáris esetek!

● Panaszok (lásd klinikai tünetek).

Fizikális vizsgálat

● Strabismus, leukocoria.

Szemészeti vizsgálat

● Retinoblastoma gyanúja esetén altatásban végzett oftalmoszkópia szükséges speciális szemészeti vizsgálóeljárásokkal kiegészítve.

Képalkotó eljárások

● Orbita- és koponya-MR és -CT (a betegség kiterjedésének megítélésére).

Csontvelő- és liquorvizsgálat

● Az orbitán túlterjedő folyamat gyanúja esetén.

Szövettani vizsgálat

● Enucleatio esetén: különös gondossággal kell kitérnie a n. opticus csonkjának érintettségére.

Molekuláris genetikai vizsgálat

● Rb gén mutáció analízis.

A szomszédos gének egyidejű érintettségére kísérő klinikai tünetek utalhatnak. Ilyenkor a felelôs régió deléciója feltételezhetô, amely esetleg kromoszómavizsgálattal is kimutatható.

Kezelés

● Amennyiben az érintett szemen érdemleges visus nem tartható meg, úgy a megoldás műtéti (enucleatio).

– Csekély méretű, unifokális vagy nem sok fókuszú, alkalmas elhelyezkedésű lézió gyógykezelésére speciális szemészeti eljárások: brachytherapiás irradiáció, cryokezelés, dióda-lézeres operáció alkalmasak.

– Nagyobb, kiterjedt daganat kezelése telemetriás irradiációval és/vagy kombinált citosztatikum-kezeléssel lehetséges. Ez utóbbiban vincristin, cisplatin, carboplatin, etoposid, cyclophosphamid, idarubicin adása jön szóba.

– Cranialis terjedés esetén intrathecalis methotrexat kezelés is szükséges.

A beteg túlélését és látásának optimális megtartását lehetővé tevő kezelés speciális megfontolásokat, a kérdésben jártas szemész, gyermekonkológus, sugárterápiás szakember együttműködését feltételezi. Kivitelezése csak arra felkészültközpontokban oldható meg biztonsággal.

Prognózis

Lokalizált, a n. opticusra nem terjedő daganat esetén a túlélés kitűnő (100%), a n. II. metszésvonalának érintettsége esetén 23%.

Wilms-tumor (nephroblastoma)

Kajtár Pál

Definíció és általános megállapítások

A nephroblastoma (Wilms-tumor) az embrionális metanephrogen szövet sejtjeiből eredő, változatos szöveti képet mutató daganat, a leggyakoribb hasi tumor a gyermekkorban, amelynek multidiszciplináris kezelése a daganatok terápiájának modelljéül szolgálhat.

A gyermekkori vesedaganatok túlnyomó többsége (>90%) Wilms-tumor, néhány %-ban azonban más típusú daganat is jelentkezhet a vesében. A gyermekkori vesedaganatok osztályozását a XXVII/6-1. táblázat mutatja. Jelen fejezetben csak a Wilms-tumort tárgyaljuk.

A Wilms-tumor a gyermekkori daganatok 6%-át adja. Incidenciája: 7,5/1 millió 15 év alatti gyermek évente. A daganat jelentkezése 2 éves kor körül a leggyakoribb. A hazai betegekben az átlagéletkor a diagnózis felállításakor 44 hónap (medián: 38 hónap). A betegek között a nemek aránya azonos, a fiúk átlagéletkora kisebb a daganat észlelésekor.

Az esetek 5–8%-ában mindkét vesében észlelhető tumor, akár egyidejűleg (szinkron bilaterális) vagy időben egymástól szétválasztva (metachron bilaterális daganat).

1.112. táblázat - XXVII/6-1. táblázat A gyermekkori vesetumorok klasszifikációja (SIOP WT Study 2001. alapján)

A

I. Kis kockázatú daganatok („kedvező szövettan”)

Cystás részlegesen differenciált nephroblastoma

Praeoperativ kemoterápiával előkezelt daganatok esetén

Nephroblastoma – teljesen nekrotikus a preoperativ chemotherápia után

Mesoblastos nephroma

II. Közepes kockázatú daganatok („intermediaer”)

Nephroblastoma – epithelialis típus

Nephroblastoma – stromalis típus

Nephroblastoma – kevert típus

Nephroblastoma – regresszív típus, nekrotikus, de bizonyos jellegzetességek megmaradtak (<10%)

Nephroblastoma – focalis anaplasia

III. Nagy kockázatú daganatok („kedvezőtlen”)

Nephroblastoma – blastemalis típus

Nephroblastoma – diffúz anaplasiával

Világos sejtes vesesarcoma (Clear Cell Sarcoma of the Kidney)

A vese rhabdoid tumora (Rhabdoid Tumour of the Kidney)

B

I. Kis kockázatú daganatok („kedvező szövettan”)

Cysticus részlegesen differenciált nephroblastoma

Primer nephrectomia esetén

Mesoblastos nephroma

II. Közepes kockázatú daganatok („intermediaer”)

Non-anaplasticus nephroblastoma és variánsai

Nephroblastoma – focalis anaplasia

III. Nagy kockázatú daganatok („kedvezőtlen”)

Nephroblastoma – diffúz anaplasia

Világos sejtes vese sarcoma (Clear Cell Sarcoma of the Kidney)

A vese rhabdoid tumora (Rhabdoid Tumour of the Kidney)

C

Cystic nephroma

Egyéb daganatok és léziók

Különféle sarcomák

Renal cell carcinoma (minden variáns)

Renalis lymphoma

Transitional cell carcinoma

Angiomyolipoma

Neuroepithelial tumorok

Adenomák

Renalis neuroblastoma

Renalis PNET

Renalis carcinoid

Egyéb daganatok és metasztázisok egyéb helyekről


Nephrogen residuum jelenléte/hiánya határozottan megállapítandó.

A Wilms-tumor elnevezést a dőlt betűvel szedett entitásokra nem alkalmazzuk!

Etiológia/patogenezis

A Wilms-tumor kialakulásának két lépéses mutációs genetikai modelljét már évtizedekkel ezelőtt leírták (Knudson, 1971). Több szindrómával való társulása (lásd kiemelve), illetve az ezekben észlelt Wilms-tumorra való fokozott hajlam genetikai tényezők szerepére utal. A WT1 (11p13) és WT2 (11p15.5) tumorszuppresszor gének szerepe mellett további WT3, 4, 5 gének is ismertek (16q, 17q, 7p) és a Wilms-tumor kialakulásának komplex genetikai hátterére utalnak. Részletes ismertetésüket illetően speciális szakkönyvekre utalunk.

Wilms-tumor-kockázattal járó szindrómák:

● WAGR: Wilms-tumor, aniridia, genitourinalis anomalia, mentális retardáció (kataláz génje is rendszerint érintett)

● Denys–Drash-szindróma: pseudohermaphroditismus, nephropathia, Wilms-tumor

● Wiedemann–Beckwith-szindróma: nagy születési súly, visceromegalia, macroglossia, omphalokele, esetleg hernia umbilicalis, hyperinsulinaemia

● Hemihypertrophia

Diagnózis

Anamnézis és klinikai tünetek

● Legtöbbször véletlen lelet a tünet- és panaszmentes gyermekben tapintható hasi tumor, mely jellegzetesen a hypochondriumban elhelyezkedő, sima felszínű, a test középvonalát nem meghaladó, ballotálható, fájdalmatlan képlet.

● Ritkán haematuria, hasi fájdalom, esetleg hypertonia is észlelhető kezdeti tünetként.

● A családi anamnézis jelentőséggel bírhat (az esetek kis százalékában a tumor familiáris megjelenést mutat: ilyenkor rendszerint korábban jelentkezik és gyakrabban kétoldali).

Vannak kísérő tünetek (pl. aniridia) amelyek a Wilms-tumor felismerése előtt már jelzik a tumor kialakulására való hajlamot és a beteg rendszeres ellenőrzését teszik szükségessé.

Fizikális vizsgálat

● A tapintható tumor(ok) helye, nagysága, alakja; máj és lép nagysága, megnagyobbodott nyirokcsomók pontosan meghatározandók.

● Regisztrálni kell a hemihypertrophia, az esetleges urogenitalis anomalia, egyéb rendellenesség (aniridia, neurofibromatosis, Wiedemann–Beckwith-szindróma, café au lait foltok stb.) jelenlétét vagy hiányát.

● Pulzus, vérnyomásmérés.

Képalkotó eljárások

● Hasi UH: tumor, ellenoldali vese, veseerek, v. cava inf., hilusi és paraaorticus nyirokcsomók, máj állapota, a tumor mérete.

● Intravénás urográfia (kivételes esetekben).

● Röntgenvizsgálat:

– mellkasfelvétel (pa és oldalirányú),

– csontrendszer röntgenvizsgálata (clear cell sarcoma esetén).

● CT:

– hasi, mellkasi CT-vizsgálat (tumor mérete, a veséhez, a környező szervekhez való viszonya),

– koponya-CT (malignus rhabdoid tumor esetén).

● Hasi (vese) MRI.

● Csontszcintigráfia (clear cell sarcoma esetén).

Laboratóriumi vizsgálatok

● Vérvizsgálatok:

– kvantitatív és kvalitatív vérkép,

– vvs-süllyedés, CRP, procalcitonin (infekció kizárása),

– hemosztázis, vércsoport,

– elektrolitok (Na, K, Cl, Ca, P),

– májenzimek (SGOT, SGPT, GT, ALP, LDH),

– vírusszerológia (EBV, VZV, HSV, HAV, HBV, HCV, CMV titerek).

● Vizelet:

– mennyiség, fajsúly,

– proteinuria, pyuria, haematuria.

Nincs Wilms-tumorra kórjelző laboratóriumi lelet. Normál határok közötti laboratóriumi paraméterek nem szólnak vesedaganat ellen!

A laboratóriumi vizsgálatokkal a Wilms-tumor klinikai diagnózisa nagy biztonsággal megállapítható.

Szövettani vizsgálat

Kétségtelen klinikai diagnózis esetén az alkalmazandó terápiás stratégiától függően, a preoperatív kemoterápiát követő műtét során eltávolított tumorszövetből végzendő:

● részletes hisztomorfológiai, immunhisztokémiai analízis,

● szövettani altípus meghatározása.

Speciális genetikai vizsgálat

● A tumorszövet citogenetikai és molekuláris biológiai analízise:

– del (11p13) WT1, loss of heterozygosity: LOH,

– 11p15: WT2 gének, IGF2 és H19 gének genomikus imprinting mintázatának megváltozása.

● Kromoszómavizsgálat perifériás limfocitatenyészetből:

– a 11p13 régiót érintő deléció kimutatása pozitív familiáris anamnézis, illetve WAGR-szindrómára utaló kísérő tünetek (aniridia, mentális retardáció) esetén.

● IGF2: inzulinszerű növekedési faktor-2 (onkogén): expreszsziója nő

● H19: tumorszuppresszor gén: expressziója csökken

● Familiáris esetekben a WT1 gén mellett lokalizálódó kataláz gén is érintve lehet. Ilyenkor a vvs-ek enzimaktivitása a normális 50%-a.

A terápia fő alapelemei:

● preoperatív kemoterápia

● sebészi kezelés (nephrectomia)

● posztoperatív kemoterápia

● radioterápia

Differenciáldiagnosztika

● Neuroblastoma (vizeletkatecholamin, szérum+ NSE, CT, szövettan).

● Mesoblastos nephroma (klinikailag csak az életkor alapján valószínűsíthető).

● Polycystás vese.

● Multicystás vese.

● Renalis dysplasia.

● Hydronephrosis.

● Vesevéna-thrombosis.

● Vesesérülés.

● Pyelonephritis (aposthematosa).

Kezelés

A multimodális kezelés mennyisége és minősége a prognosztikai tényezők függvénye.

Prognosztikai tényezők

● A daganat stádiuma (a daganat kiterjedésétől, műtéti eltávolításának mértékétől, a metasztázisok jelenlététől függően: I.-IV. stádium, bilaterális tumor: V. stádium) (XXVII/6-2. táblázat).

● A daganat szövettani típusa (kedvező és kedvezőtlen szövettani típus).

A Magyar Gyermekonkológiai Munkacsoport jelenleg a Nemzetközi Gyermekonkológiai Társaság (International Society of Paediatric Oncology: SIOP) Európában széleskörben alkalmazott terápiás protokollja szerint kezeli a Wilms-tumoros betegeket.

1.113. táblázat - XXVII/6-2. táblázat A nephroblastoma kiterjedésének stádiumbeosztása

I. stádium

A daganat a vesére korlátozódik és teljes eltávolítást nyer

A tumor nem repedt meg a műtét előtt vagy a műtét során, és biopszia sem történt, tehát a vesetok sértetlen [vékonytű-biopszia (FNAB) kivételt képez]. Nem észlelhető tumor a veseágyban és a tok épsége szövettanilag igazolt

Ha a tumor meghaladja ugyan a vese normál kontúrját, de ép tok vagy pseudocapsula veszi körül, az I. stádiumba sorolandó I. stádiumba soroljuk továbbá, ha

● a tok infiltrált, de a daganatos beszűrődés nem éri el a felszínt

● ha a tumoros invasio csak a vesemedencére korlátozódik

II. stádium

A daganat meghaladja a vesét, de minden tumorszövetet eltávolítanak

Lokálisan terjed a daganat, nevezetesen:

● A tumor áttöri a tokot és a perirenalis és/vagy a pyelonkörnyéki szövetekbe jut. A letapadások (adhéziók) daganatos természetét szövettanilag kell megerősíteni

● A hilusi és/vagy az a. renalis eredésénél lévő paraaorticus nyirokcsomók érintettsége hisztológiailag igazolt. Teljesen nekrotikus vagy xanthomatosus nyirokcsomó pozitívnak osztályozandó. Az esetleges metasztatikus nyirokcsomókat kutatni kell, hogy az excisio radikalitását megítélhessük

● A vesén kívüli erek inváziója vagy thrombosis, melyet az erekben lévő tumor okoz. Ezekben az esetekben az erek reszekciójának vonalát mikroszkóposan vizsgálni kell. A thrombosisok, még ha nem is tűnnek neoplasticusnak, tumorsejtszigeteket tartalmazhatnak, nagyon gondos vizsgálatot igényelnek

Az ureter invasiója

III. stádium

Nem teljes az eltávolítás, haematogén metasztázisok nincsenek

Ha az alábbi körülmények közül egy vagy több jelen van:

● A daganatból szövetmintavétel történt a műtét előtt vagy a műtét alatt [a vékonytű-biopszia (FNAB) kivételével]

● Tumorruptura a műtét előtt vagy a műtét során

● Peritonealis metasztázisok észlelhetők, melyek nem a II. st. egyszerű daganatos adhaesióinak felelnek meg

● Nyirokcsomó-érintettség a lokális regionális nyirokcsomókon túl: tumoros nyirokcsomók az artéria renalis eredése felett vagy alatt

● Részleges eltávolítás (pl. infiltráció vagy tumorthrombus a vena cavában, amelyet nem távolítottak el)

IV. stádium

Távoli metasztázisok

● Tüdő, máj, csontok, agy stb.

V. stádium

Bilaterális vesedaganat


A tumorellenes kezelés fázisai

I. fázis:

4 hetes preoperatív kemoterápia egyértelmű klinikai diagnózis birtokában (előzetes szövettani vizsgálat nélkül): az intraoperatív tumorruptura megelőzésére, az elérhető „down-staging” érdekében.

● A terápiára adott választ hetente végzett hasi UH-vizsgálattal gondosan monitorozni kell.

Sebészi feltárással kezdődik a kezelés (preoperatív kemoterápia nélkül)

● ha a Wilms-tumor diagnózisa bizonytalan, a leletek atípusosak Wilms-tumorra;

● 6 hónapos kor alatt, amikor a műtéti eltávolításon kívül egyéb terápiát nem igénylő tumorfajta, a congenitalis mesoblastos nephroma gyakoribb (nincs preoperatív kezelés).

II. fázis: a kezelés 28. napján műtét, sebészi feltárás és a tumoros vese eltávolítása.

– A műtét során a sebész által protokollszerűen végzett felméréssel észlelt lelet határozza meg a daganat stádiumát.

– Ezt tovább finomítja a protokollban meghatározott módon végzett részletes patológiai vizsgálat lelete.

III.fázis: posztoperatív kemoterápia, radioterápia. A sebészi és patológiai lelet alapján meghatározott prognosztikai csoporttól függ a posztoperatív kezelés időtartama, intenzitása, az alkalmazott citosztatikumok kombinációja, a radioterápia szükségessége, illetve dózisa.

– Ha irradiáció szükséges, az a posztoperatív kezelés korai szakaszában, azzal egyidőben történik. Időtartama az alkalmazott dózistól függően 2–4 hét.

– A posztoperatív kemoterápia időtartama a daganat stádiumától és szövettani típusától függően 14 héttől 1 évig tart és a műtét után 8 hétig hetente adott kezelésből, majd 3 hetente alkalmazott 1 hetes kezelési ciklusokból áll.

– Wilms-tumor kezelésében az alábbi citosztatikumok hatásosak: vincristin, actinomycin D, adriamycin/epirubicin, carboplatin, VP-16, cyclophosphamid, ifosfamid.

V. stádiumú bilaterális daganat esetén individuális kezelés történik, kemoterápia és esetleg irradiáció alkalmazásával jelentős tumorregressziót elérve, akár ismételt műtétekkel a lehető legtöbb funkcionáló, ép veseszövet megtartása a cél.

Szupportív terápia

● Tartós centrális vénás kanül beépítése szükséges lehet az intenzívebb citosztatikum-kombinációk alkalmazása esetén.

● A kezelés mieloszuppresszív hatása miatt nagy az infekcióveszély.

Empirikus antibiotikum-kombinációk:

– III. generációjú cephalosporin (Claforan, Cefobid, Rocephin, Fortum) + aminoglikozid (gentamycin, tobramycin, amikacin), clindamycin, imipenem, metronidazol stb.

– Gombaellenes szerek: fluconasol, amphotericin B stb.

– Vírusstatikus szerek: acyclovir, intravénás immunglobulinok.

– Septicus neutropenia esetén G/GM-CSF is bevethető.

● Hemoszubsztitúció:

– vvs-készítmények, trombocitakoncentrátum (optimálisan: egyedi donortól, feretizált készítmények, plazmakészítmények stb.)

Infekcióra utaló jelek esetén bakteriológiai vizsgálatok, torok-, vizelet-, székletleoltások, hemokultúra után korán elkezdett, széles spektrumú kombinált antibiotikum-kezelés indokolt, pozitív bakteriológiai lelet hiányában is.

Wilms-tumor kezelése során ritkábban, inkább csak az előrehaladottabb tumoros esetek, vagy a „high risk”-esetek kezelésekor találkozunk súlyos infekciós szövődményekkel.

Gondozás, követés

● Az aktív kezelés alatt 1–3 hetente ellenőrizzük a beteget.

● Később, a diagnózistól számított

– 2 évig havonta,

– a 3–4. évben 2–3 havonta, majd

– az 5. évben félévenként,

– később évente ellenőrizzük a beteget.

● Az ellenőrzés során elvégzendő vizsgálatok:

– Gondos fizikális vizsgálat, különös tekintettel a has áttapintására.

– Rendszeres vérnyomásmérés.

– Laboratóriumi vizsgálatok:

● teljes vérkép, vizeletvizsgálat, vizeletleoltás, vesefunkció: BUN, kreatinin, elektrolitok (időnként endogén kreatininclearance), májfunkció: SGOT, SGPT, GT, ALP, LDH.

– Mellkas-röntgenvizsgálat: az első évben havonta, a 2. évben 2 havonta, a 3. évben 3 havonta, továbbiakban félévente, majd évente.

– Hasi UH-vizsgálat: az első évben havonta, 2. évben 2 havonta, 3. évben 3 havonta, majd félévente a lokális recidíva, valamint az ellenoldali vese érintettségének kimutatására, illetve kizárására.

– EKG és echokardiográfia: az anthracyclinnel kezelt betegekben, a kardiotoxikus hatás korai észlelésére. Az aktív kezelés alatt minden adriamycin adag beadása előtt ellenőrizni kell a cardialis állapotot EKG-val, optimálisan echokardiográfiával.

– Fejlődés nyomonkövetése: az ellenőrző vizsgálatok, a gondozás során követni kell a gyermek fejlődését. Rendszeresen rögzíteni kell a testi fejlődés mutatóit (anthropometria).

● Figyelmet fordítunk a terápia esetleges késői mellékhatásainak felismerésére.

● A gondozás időtartama nem meghatározott. Feltétlenül ellenőrizendő a gyógyult Wilms-tumoros beteg is, legalább 18 éves koráig, de azután se veszítsük szem elől, hanem kövessük sorsának alakulását. A terápiás eredményeket csak így lehet teljességében kiértékelni.

Prognózis

A mai korszerű terápiával nagyobb mint 85% a várható gyógyulási arány.

Hosszan tartó túlélés, gyógyulási arány a kedvező (alacsony és közepes kockázatú) szövettani típusokban stádiumok szerint a következő:

I. stádium: 98%, II.: 95%, III.: 90%, IV.: 80%.

Neuroblastoma

Kajtár Pál

Definíció, általános megállapítások

A neuroblastoma a perifériás szimpatikus idegrendszer embrionális daganata. A dúcléc („neural crest”, crista neuralis) pluripotens primitív sejtjeiből, a neuroblastokból ered.

A leggyakoribb extracranialisan jelentkező solid tumor, amely a gyermekkori rosszindulatú megbetegedések 8–10%-át teszi ki. A csecsemőkorban ez a daganat a legnagyobb incidenciájú malignitás.

A neuroblastoma 40%-a csecsemőkorban, 90%-a 5 éves kor alatt, és 98%-a 10 éves kor alatt jelentkezik. A medián életkor kb. 24 hónap. A csecsemőkori forma spontán regresszióra hajlamos.

Lokalizáció:

Az elsődleges daganat kiindulási helye változó, főleg a gerincoszlop mentén jelenik meg (lásd kiemelve). A paraspinalis ganglionokból kiinduló tumor az intervertebralis foraminákon keresztül, homokóraszerűen, a gerinccsatornába terjedhet.

1 éves kor felett jelentkező betegség észlelésekor az esetek több mint 50%-ában a daganat már disszeminált.

A neuroblastoma metasztázisai által érintett szervek:

● csontvelő,

● csont,

● nyirokcsomó,

● tüdő,

● bőr.

A neuroblastoma lokalizáció szerinti megoszlása:

hasüreg: 65%

mellékvese: 40%

paraspinalis: 25%

mellkas: 15%

kismedence: 5%

nyak: 3%

egyéb: 12%

Klinikai tünetek

Lokalizált daganat:

– tünetmentes lehet,

– tumor okozta helyi kompresszió,

– fájdalom, köhögés, vizelet-, székletürítési akadály, Horner-triász.

Kiterjedt betegség tünetei: változatos, sokszínű, nem jellegzetes tüneteket okozhat („kaméleon betegség”):

– hasi fájdalom,

– végtagfájdalmak, patológiás törés,

– láz,

– hangulatváltozás, feltűnően rossz közérzet,

– hepatomegalia/splenomegalia,

– periorbitalis infiltráció, „pápaszem haematoma”,

– anaemia, thrombocytopenia, leukopenia (csontvelői infiltráció).

● Paraneoplasticus szindróma:

– opsoclonus/myoclonus szindróma,

– intractabilis hasmenés (vasoactive intestinalis peptid, VIP),

– progresszív cerebellaris ataxia.

Diagnózis

Anamnézis

● Nem jellegzetes.

● A családi anamnézis a familiáris betegségeket (neurofibromatosis) illetően vagy esetleges foetalis környezeti ártalmak, gyógyszerszedés (vegyszerek, alkohol, barbiturát, phenitoin) szempontjából fontos lehet.

Differenciáldiagnosztika

● Leukaemiák

● Egyéb neoplasiák

● Wilms-tumor

● Rhabdomyosarcoma

● Ewing sarcoma

● Osteomyelitis

● Rheumatoid arthritis

Fizikális vizsgálat

● Minden tapintható képlet pontos leírása.

● Részletes neurológiai státusz.

Laboratóriumi vizsgálatok (diagnóziskor és a kezelés során, ismételten)

● Kvantitatív és kvalitatív vérkép.

● Vvs-süllyedés, CRP, procalcitonin.

● Szérumelektrolitok, vese- és májfunkciós vizsgálatok.

● Szérum: NSE, ferritin, LDH (alakulása követendő).

● Vizeletkatecholamin-ürítés (VMA, HVA) (változása követendő).

● Csontvelő-aspiráció és -biopszia (tumorsejt-infitráció, anti-GD2 immuncitológia).

Képalkotó vizsgálatok

● Röntgenvizsgálatok:

– mellkasfelvétel (mediastinum?), natív has, koponya, gerinc, medence, végtagcsontok.

● Hasi UH-vizsgálat.

● CT/MRI: mellkas, has.

● Teljestest-szcintigráfia (99mTc).

131I-MIBG-szcintigráfia (változása követendő).

Eszközös vizsgálatok

EKG, echokardiográfia

Biológiai, molekuláris genetikai vizsgálatok

● Citogenetika:

– szerkezeti eltérések: del(1)(p36), dup(17q), DMs, HSRs stb.

● Áramlásos citometria: ploiditás, DNS-index.

● FISH-vizsgálatok:

– N-myc amplifikáció, del(1)(p36), +(17q) stb.

● DNS-vizsgálat:

– PCR (N-myc kópiaszám),

– TRK-A gén, TRK-B gén expressziójának meghatározása.

A tumorspecifikus genetikai eltérések prognosztikai értékűek.

Szövettani vizsgálatok

● Citomorfológia:

– a neuroblastok, ganglionsejtek differenciáltsági fokának meghatározása,

– neuriticus nyúlványok (neuropil) megléte,

– Schwann-sejtes stróma aránya,

– mitosis-karyorhexis index meghatározása,

– kalcifikáció,

– nodularitás.

● Immunhisztológia:

– chromogranin, synaptophysin, NSE, S-100 pozitivitás.

● Elektronmikroszkópia:

– neurofilament, neurotubulusok, dense core granulumok kimutatása.

A neuroblastoma prognosztikai osztályozásának szempontjai

A betegség prognózisát, az alkalmazandó kezelést az alábbi paraméterek határozzák meg:

A beteg életkora.

– A 18 hónapos kor előtt jelentkező neuroblastoma kifejezetten kedvezőbb lefolyást mutat, mint az idősebb gyermekekben jelentkező, ugyanolyan kiterjedtségű daganat.

A daganat kiterjedtsége, stádiuma.

Lásd XXVII/6-3. táblázat.

A daganat szövettani típusa, differenciáltsági foka, hisztológiai jellegzetességei.

Lásd XXVII/6-4. táblázat.

A daganatsejtek molekuláris genetikai jellegzetességei, biológiai tulajdonságai:

kedvezőtlen prognózis:

● MYCN onkogen amplifikáció, 17q duplikáció, 1p36 deléció.

kedvező prognózis:

● TRK-A gén expresszió, hiper(tri)diploidia.

● Bizonyos laboratóriumi paraméterek:

kedvezőtlen prognózis:

● emelkedett ferritin-, NSE-, LDH-szérumszint,

● emelkedett HVA/VMA arány a vizeletben.

1.114. táblázat - XXVII/6-3. táblázat A neuroblastoma stádiumbeosztása – International Neuroblastoma Staging System (INSS)*

I. stádium

Lokalizált tumor, makroszkóposan teljesen eltávolítva, mikroszkópos residuum lehetséges; ipsilateralis reprezentatív nyirokcsomók hisztológiailag tumormentesek (a tumorhoz tapadó, azzal együtt eltávolított nyirokcsomók tartalmazhatnak tumorsejteket)

IIA stádium

Lokalizált tumor, makroszkóposan inkomplett eltávolítás, a reprezentatív, non-adherens, ipsilateralis nyirokcsomók mikroszkóposan sem tartalmaznak tumorsejteket

IIB stádium

Lokalizált tumor, az eltávolítás makroszkóposan teljes vagy részleges, az azonos oldali, non-adherens nyirokcsomók mikroszkóposan tumorsejteket tartalmaznak. A megnagyobbodott ellenoldali nyirokcsomók mikroszkóposan is tumormentesek

III. stádium

A tumor nem resecálható, a tumoros infiltráció meghaladja a középvonalat1, a regionalis nyirokcsomók érintettségével vagy anélkül; vagy a féloldali lokalizált tumorhoz ellenoldali regionalis nyirokcsomó-érintettség társul; vagy a középvonalban elhelyezkedő daganat bilateralis kiterjedésű, irresecabilis infiltrációt okoz, vagy nyirokcsomó-érintettséggel jár

IV. stádium

Bármilyen primer tumor, amely disszeminálódik távoli nyirokcsomókba, csontba, csontvelőbe, májba, bőrbe és/vagy egyéb szervekbe (kivétel a IVS stádium definíciója szerint)

IVS stádium

Lokalizált primér tumor (a St. I., IIA vagy IIB meghatározása szerint), amikor az észlelt disszemináció a bőrre, májra és/vagy csontvelőre2 korlátozódik (csak 1 éves kor alatt értelmezhető)


* Multifocalis primer tumorok (pl. bilateralis adrenalis daganatok) a betegség legnagyobb kiterjedése szerint sorolandók be a fenti osztályozás alapján. A stádium jelöléséhez „M” jelzést illesztünk pl.: St. III „M”

1 A középvonalat a gerincoszlop határozza meg. A féloldali tumor akkor „keresztezi a középvonalat”, ha a gerincoszlop ellenoldali szélét is infiltrálja, vagy azon túlterjed.

2 A IVS stádiumban a csontvelői érintettség csak minimális lehet, a csontvelő-biopsziás anyagban, vagy az aspiratumban az összes magvas sejtnek maximum 10%-a lehet malignus sejt. Kiterjedtebb infiltráció (>10%) esetén IV. stádiumnak kell tekinteni a tumor kiterjedését. Az MIBG szcintigráfiás leletnek (ha történik ilyen vizsgálat) negatívnak kell lennie a csontvelőben

1.115. táblázat - XXVII/6-4. táblázat A neuroblastoma szövettani osztályozása

Neuroblastoma (malignus tumor)

● differenciálatlan

● gyengén differenciált

● differenciálódó

Ganglioneuroblastoma (malignus tumor)

● intermixed

● nodularis, „composite”

● kiérő, stroma-gazdag

Ganglioneuroma (benignus tumor)

● kiérett, stroma domináns


Kezelés

A neuroblastomás betegek ellátása speciális gyermekonkológiai központok feladata!

Általában multimodális kezelés szükséges.

Sebészi terápia:

– a daganat teljes eltávolítása a cél.

– Ha kezdetben ez nem kivitelezhető, akkor biopszia végzendő a hisztológiai és molekuláris biológiai tulajdonságok megállapításához, majd, más modalitású kezelés (kemoterápia, irradiáció) után második („second look”) műtéttel távolítandó el a tumor.

Radioterápia:

– a neuroblastoma általában radioszenzitív tumor, a műtét után visszamaradt mikroszkópos vagy makroszkópos tumor besugárzása indokolt (kemoterápiával szimultán).

– Inoperabilis daganat megkisebbítésére is alkalmazható.

Kemoterápia:

– kombinált citosztatikum-kezelés, különösen kiterjedt betegség esetén igen intenzív terápia szükséges.

– A legtöbb nemzetközileg alkalmazott kemoterápiás protokoll Vincristin, Cyclophosphamid, Cisplatin (Carboplatin), VP-16, Ifosfamid, Adriamycin, Busulphan, Melphalan valamilyen kombinációjából áll.

● Egyéb kezelési módok (próbálkozások az előrehaladott neuroblastoma kezelésében):

– I131MIBG kezelés,

– differenciálódást indukáló kezelés 13-cisz-retinsav (isoretinoin) alkalmazásával,

– immunterápia (neuroblastomaellenes antitestek),

– limfokinaktivált killersejtek (LAK) + IL-2,

– myeloablativ kemoterápia + autológ perifériás őssejt-transzplantáció.

Szupportív kezelés: az intenzív kemoterápiában és/vagy sugárkezelésben részesülő betegek szupportív terápiájának elve a leukaemiák kezelésénél leírtakkal egyezik.

A neuroblastoma kezelési stratégiáját meghatározó szempontok:

● A daganat stádiuma

● A daganat szövettani típusa

● A beteg életkora

● A tumor eltávolíthatósága

● A daganat molekuláris genetikai tulajdonságai (N-myc amplifikáció)

● Korai stádium esetén (I–II. stádium), ha nincs N-MYC amplifikáció, a radikális műtétet követően nem szükséges további kezelés.

● A csecsemőkorban előforduló speciális IVS stádiumban általában nem alkalmaznak kezelést „see and watch” (a spontán regresszió gyakori), illetve óvatos, kevésbé intenzív kemoterápia adandó.

● III–IV. stádiumban intenzív kemoterápia alkalmazandó a többi modalitással kombináltan.

Gondozás, követés

A neuroblastomás betegek is az eddig ismertetett tumorfajtáknál leírt elveknek megfelelően gondozást, követést igényelnek.

Rhabdomyosarcoma és egyéb lágyrészdaganatok

Kajtár Pál

Definíció és általános megállapítások

Lágyrészeken a különböző testfelépítő és támasztó szöveteket értjük, mint az izom, kötőszövet, endothelium, synovia, zsírszövet, nyirokszövet, fascia.

A lágyrészdaganatok a gyermekkori daganatoknak változatos, heterogén, klasszifikációs nehézségeket adó csoportja, amelyben a daganatok hasonló biológiai jellegzetességeket mutathatnak, de szövettanilag különböznek. A kötő- és támasztószövetekkel (csont- és porcszövet kivételével) kapcsolatos primitív mesenchymalis sejtekből indulnak ki, a test bármely részén megjelenhetnek.

A 15 év alatti korcsoportban a harmadik leggyakoribb solid tumor forma, a gyermekkori daganatok 7%-át adja. Az ide sorolható daganatok prognózisa, kemoterápiára való érzékenysége, az alkalmazandó kezelés intenzitása különböző.

Kezelhetőségük, prognózisuk jobb, mint a hasonló felnőttkori daganatoké.

Rhabdomyosarcoma

Definíció és általános megállapítások

A primitív izomsejtekből kiinduló rhabdomyosarcoma a gyermekkori lágyrészdaganatok mintegy felét alkotja. Az előfordulási gyakoriság két csúcsot mutat: 2–4, és 12–16 éves korban. A fiú–leány arány 1,2:1 (életkor, szövettani típus és lokalizációtól függően változó).

Etiológiája nem ismert. Számos genetikai szindróma (neurofibromatosis, Wiedemann–Beckwith-szindróma, Li–Fraumeni-szindróma: p53 mutáció), fejlődési rendellenességek, környezeti károsító hatások (alkilálószerek, ionizáló sugárzás) a rhabdomyosarcoma emelkedett incidenciájával társulnak.

Osztályozás:

● Szövettani típus szerint (XXVII/6-5. táblázat).

● Lokalizáció szerint (XXVII/6-6. táblázat).

1.116. táblázat - XXVII/6-5. táblázat A rhabdomyosarcoma osztályozása szövettani típus szerint

Szövettani típus

Gyakoriság

Prognózis

Embrionális rhabdomyosarcoma (ERMS

55%

kedvező

– botryoid variáns (sarcoma botryoides)

5%

kedvező

Alveolaris rhabdomyosarcoma (ARMS)

20%

kedvezőtlen

Differenciálatlan/nem osztályozható sarcoma (UDS)

20%

változó


Pleiomorph rhabdomyosarcoma a felnőttkorban előforduló típus, gyermekekben ritka.

1.117. táblázat - XXVII/6-6. táblázat A rhabdomyosarcoma lokalizáció szerinti osztályozása

Fej, nyak (parameningeális vs. nem-parameningeális) (ERMS)

● orbita

● epipharynx, fossa pterygopalatina

● középfül

Urogenitalis (ERMS)

● hólyag, prostata

● vagina, uterus, paratesticularis

Törzs, retroperitoneum

Végtagok (ARMS)


A prognózist

● az életkor,

● a szövettani típus és

● lokalizáció

jellegzetes társulásai együttesen, valamint

● a tumor nagysága (<5 cm vs. >5 cm),

● a daganat kiterjedtsége és

● operabilitása határozzák meg

A különféle gyermekkori lágyrészdaganatok alapvető diagnosztikus és terápiás irányelvei gyakorlatilag azonosak.

Diagnózis

Anamnézis

● Nem jellegzetes.

● Családi anamnézis a hajlamot jelentő familiáris betegségek tisztázása miatt fontos [neurofibromatosis, daganatos betegségek (emlő, agytumor), Li–Fraumeni-szindróma].

Fizikális vizsgálat, klinikai tünetek

● Tapintható, látható tumor, a primer tumor környéke, regionális nyirokcsomók.

● A tumor okozta kompresszió következményei a lokalizációtól függően, pl.:

– Orbita – proptosis vagy diszkonjugált tekintet

– Paratesticularis – fájdalmatlan duzzanat a scrotumban

– Prostata – vizeletobstrukció, székletürítési zavar

– Uterus, cervix, hólyag – menorrhagia, metrorrhagia, haematuria

– Vagina – kitüremkedő polypoid képlet (botryoid, szőlőfürt-szerű)

– Végtag – fájdalmatlan duzzanat, göb

– Parameningealis – felső légúti tünetek, krónikus otitis, idegbénulás (nervus III., VI., VII, XII.) vagy fájdalom

– Fül-dobüreg, processus mastoideus, orrüreg, paranasalis sinusok, fossa pterygopalatina

Minden „nem odaillő” csomót, dudort potenciálisan daganatnak kell tartanunk, amíg annak ellenkezőjéről objektív módszerrel, rövid időn belül meg nem győződünk. Különösen a rejtett helyen növekvő daganatok (epipharynx, arc-, orrmelléküregek, kismedence) okozta tünetek lehetnek félrevezetőek.

Laboratóriumi vizsgálatok (diagnóziskor és a kezelés során, ismételten elvégzendők)

Minden betegben elvégzendő alapvizsgálatok:

– Kvantitatív és kvalitatív vérkép.

– Vvs-süllyedés, CRP, procalcitonin.

– Vese- és májfunkciós vizsgálatok.

– Csontvelő-aspiráció és -biopszia (csontvelői metasztázisok?).

– Lumbálpunkció, liquorcitológia (parameningealis elhelyezkedésű tumor esetén).

Speciális laboratóriumi vizsgálatok:

– Citogenetikai, molekuláris genetikai vizsgálatok (tumorszövetből) [pl. ARMS: t(2;13), t(1;13)]

Mikrobiológiai vizsgálatok

Bakterológiai vizsgálatok: hemokultúra, torokleoltás, vizelet- és székletleoltások, egyéb bakterológiai leoltások (aerob és anaerob, opportunista baktériumok) (ismételten, gyakran, szükség szerint, ha immunszuppresszív kezelést kap a beteg: radioterápia, kemoterápia).

Virológiai vizsgálatok: szerológia: EBV, VZV, HSV, HAV, HBV, HCV, CMV titerek.

Mikológiai vizsgálatok: direkt kimutatás, tenyésztés, szerológia (molekuláris biológiai: PCR-módszerrel).

Képalkotó vizsgálatok

● Ultrahangvizsgálatok.

● Röntgenvizsgálatok (mellkas).

● CT (tüdőmetasztázis, csontra terjedés).

● MRI (a lágyrészek érintettségének felmérésére alkalmasabb).

● Teljestest-szcintigráfia (99mTc).

Eszközös vizsgálat

● EKG, echokardiográfia (kardiotoxikus szerek).

Szövettani vizsgálatok

● Citomorfológia, immunhisztológia, molekuláris patológia.

Stádiumbeosztás

Az ismert, viszonylag bonyolult osztályozásokban az életkort, a szövettani típust, a lokalizációt, a primer tumor nagyságát veszik figyelembe. A leginkább használatos csoportosítást, amely a nem rhabdomyosarcoma lágyrészdaganatra is alkalmazható a XXVII/6-7. táblázat mutatja.

1.118. táblázat - XXVII/6-7. táblázat A lágyrészdaganatok stádiumbeosztása

I. csoport

A tumor teljes eltávolítást nyert (R0 reszekció)

II. csoport

Mikroszkópos reziduális tumor és/vagy érintett regionális nyirokcsomók

III. csoport

Makroszkópos reziduális tumor

IV. csoport

Távoli metasztázisok


A rhabdomyosarcoma metasztázisai által érintett szervek:

● tüdők

● nyirokcsomók

● csontvelő

● csontok

● emlő

● agy

Kezelés

A betegség speciális gyermekonkológiai központban kezelendő!

Az alkalmazandó, csaknem mindig multimodális kezelés intenzitását, stratégiáját a prognosztikai besorolás határozza meg.

Prognosztikai tényezők:

● A daganatok szövettani típusa, ezenbelül hisztológiai jellegzetességei

● A daganat nagysága, kiterjedtsége (stádiuma) és lokalizációja

● A daganat kemoterápiára adott válasza

● A beteg életkora

Intenzív kezelési időszak: tartama 37–40 hét. Kombinált citosztatikum-kezelés prioritására alapuló multimodális terápia alkalmazandó, melynek fontos törekvése, hogy a lehetőséghez mért optimális kozmetikai és funkcionális szempontok figyelembevételével érje el a maximális gyógyulási arányt.

● A sebészi kezelés a mutiláló radikalitás nélkül, teljes egészében könnyeneltávolítható daganatok kivételével, elsődlegesen csak biopszia végzésére korlátozódik. A kemoterápiával jelentősen megkisebbített daganat „second look” műtéttel távolítandó el. Ha ez kivihetetlen vagy csak parciális eltávolítás történik, a további kemoterápia és irradiáció alkalmazása után, ismételt műtéttel tehető tumormentessé a beteg.

Sugárkezelés a gyógyszeres és/vagy műtéti kezelést követő makroszkópos vagy mikroszkópos tumormaradványra alkalmazandó, a klinikai kockázati csoportbesorolástól függően:

– 32–48 Gy összdózisban (időtartam 5–8 hét).

Kemoterápia: a daganat típusától és a csoportbesorolástól függően némiképp változó kombinációjú, intenzív, kombinált citosztatikum-kezelés alkalmazandó elsődlegesen:

– Vincristin, Actinomycin D, Cyclophosphamid, Adriamycin, Etoposid, Ifosfamid kombinációjából állnak a kemoterápiás protokollok. A 2–4 napos kezelési blokkok 3 hetente adandók.

● Ezt követi a kezelésre elért tumorregresszió részletes vizsgálatokkal történő, objektív felmérése, majd a definitív sebészeti kezelés. A műtéti eredménytől függően (a tumormentességet hisztopatológiailag igazolni kell) sugárkezeléssel vagy kemoterápiával és sugárkezeléssel egészül ki a terápia.

● Ha a fenti kezeléssel nem tehető tumormentessé a beteg, progresszió vagy recidíva jelentkezik, új kemoterápiás kombináció („második vonalú” citosztatikumok, pl. Cisplatin, Carboplatin + VP-16), sugárterápia és műtéti kezelés következik.

● A sebészi kezelés ekkor már radikális, mutilatív is lehet, ha kiterjesztett reszekciókkal, amputációval tumormentesség érhető el.

Szupportív kezelés. Azintenzív kemoterápiában és/vagy sugárkezelésben részesülő betegek szupportív terápiájának elvei a leukaemiák kezelésénél leírtakkal egyeznek.

Ebben a betegségcsoportban különösen nagy szükség van kiterjedt konzíliumokra, multidiszciplináris segítségre, összehangolt teammunkára.

Gondozás, követés

Az eddig leírt elveknek megfelelően.

Prognózis

● Embrionális rhabdomyosarcoma

– I. és II. csoport, kedvező lokalizációban az 5 éves túlélés: 80–90%.

– II. és III. csoport, kedvezőtlen lokalizációban: 55–70%

– IV. csoport, intenzív multimodális kezelés ellenére is<30%

● Alveolaris rhabdomyosarcoma kezelési eredményei körülírt daganat esetén is lényegesen rosszabbak.

Nem rhabdomyosarcoma típusú lágyrésztumorok

Általános megállapítások

Az ide tartozó daganatfajták ellátási elvei lényegében megegyeznek a fentiekben leírtakkal. A csoport egy-egy típusa ritka előfordulású a rhabdomyosarcomához képest. Az ide sorolandó daganatok között vannak olyanok, amelyek csak mérsékelten reagálnak kemoterápiára, és vannak olyanok, melyek kemoterápiára nem érzékenyek. Multimodális kezelésük során a sebészi eltávolítás jelentősége a legnagyobb, sok esetben a sugárkezelés hatékonysága is mérsékelt, a kemoterápia helye és szerepe nem tisztázott.

Kemoterápia-érzékeny, illetve mérsékelten érzékeny daganatfajták:

● Synovialis sarcoma

● Alveolaris lágyrészsarcoma („alveolar soft part sarcoma”)

● Haemangioendothelioma

● Malignus fibrosus histiocytoma

● Leiomyosarcoma

● Liposarcoma

Kemoterápiára rezisztens daganatfajták:

● Neurofíbrosarcoma

● Fibrosarcoma

● Malignus Schwannoma (perifériás ideghüvelytumor)

● Mesothelioma

Kezelés

Az ide tartozó daganatok kezelésében a rhabdomyosarcománál ismertetett terápiás stratégiát alkalmazzák:

● A kemoterápiára mérsékelten érzékeny vagy rezisztens tumorfajták esetén az elsődleges kezelés a daganat radikális műtéti eltávolítása és sugárkezelés alkalmazása.

● A kemoterápiára kiterjedt, metasztatikus daganat esetén vagy recidíva után kerül sor.

● A szupportív kezelés, rehabilitáció, követés-gondozás e betegségcsoportban is elengedhetetlen, és a korábban ismertetett elvek szerint végzendő.

Prognózis

● A daganat típusától, kiterjedtségétől, életkortól függően változó.

● A metasztatikus tumorok esetén kedvezőtlen.

Csontdaganatok

Kajtár Pál

A rosszindulatú csontdaganatok (osteosarcoma különböző típusai és a Ewing-sarcoma) a gyermekkori tumorok 5%-át képezik.

Osteosarcoma

Definíció és általános megállapítások

Malignus orsósejtes tumor, primitív mesenchymalis csontképző sejtekből ered, a tumorsejteket direkt csontszövet, illetve osteoid szövet termelése jellemzi. Az osteosarcoma a leggyakoribb primer malignus csonttumor, a 15–19 év közötti korosztályban fordul elő leggyakrabban, a fiúk mérsékelt túlsúlyával.

Minden csontban megjelenhet, de főleg a hosszú csöves csontok metaphysisében jellemző (lásd kiemelve a lapszélen).

Sokféle megjelenési formája van, igen eltérő lehet a szöveti képe, differenciáltsági foka. Alapvető a tumorsejtek osteoidtermelő képessége, ennek alapján akkor is osteo(gen) sarcomáról van szó, ha a tumor állományának nagy része porc vagy kötőszövet.

Az osteosarcoma lokalizáció szerinti megoszlása:

Distalis femur: 30%

Proximalis tibia: 16%

Proximalis femur: 10%

Proximalis humerus: 9%

Koponya, állkapocs: 8%

Medence: 8%

Osteosarcoma variánsai

● konvencionális

● chondroblastos

● fibroblastos

● teleangiectasiás

● parostealis

● periostealis

● multifokális

Diagnózis

Anamnézis

● Jellegzetes csontfájdalom, nyugalomban, éjszaka is.

● Duzzanat.

● Gyakran traumával hozzák összefüggésbe.

● A kórelőzményben szereplő irradiáció, retinoblastoma fokozott hajlamot jelenthet.

Fizikális vizsgálat, klinikai tünetek

● A tumor helye, nagysága, konzisztenciája, környezetéhez való viszonya.

● Minden életkorban előfordulhat, de jellemzően a gyors növekedés időszakában, adolescens korban lép fel, leggyakrabban a térdízület felett vagy alatt megjelenő, tapintható duzzanat, csomó formájában, amely érzékeny és fájdalmas.

● Ízületi mozgáskorlátozottság, sántítás, patológiás törés is jelentkezhet.

● A gyorsan növekedő malignus csonttumor felett a bőr általában hyperaemiás, melegebb tapintatú, a felületes vénák fokozottan kirajzolódhatnak.

A retinoblastoma és az osteosarcoma kialakulásában egyaránt az Rb gén funkciókiesése (elvesztése vagy mutációja) játszik szerepet.

Laboratóriumi vizsgálatok (diagnóziskor és a kezelés során, ismételten elvégzendők)

● Kvantitatív és kvalitatív vérkép.

● Vvs-süllyedés, CRP, procalcitonin.

● Májfunkciós vizsgálatok, LDH, ALP (prognosztikai értékű).

● Szérumelektrolitok, Ca, Mg, P.

● Vesefunkciós vizsgálatok, UN, szérumkreatinin, endogén kreatininclearance.

● Vizelet: általános vizsgálat, üledék

Mikrobiológiai vizsgálatok

● Bakteriológiai vizsgálatok: hemokultúra, torokleoltás, vizelet- és székletleoltások, egyéb bakterológiai leoltások (aerob és anaerob, opportunista baktériumok) (ismételten, gyakran, szükség szerint, ha immunszuppresszívkezelést: radioterápiát, kemoterápiát kap a beteg).

● Virológiai vizsgálatok: szerológia: EBV, VZV, HSV, HAV, HBV, HCV, CMV titerek, esetleg PCR-technika.

● Mikológiai vizsgálatok: direkt kimutatás, tenyésztés, szerológia (molekuláris biológiai kimutatás PCR-módszerrel).

Képalkotó vizsgálatok

Röntgenvizsgálatok:

– Felvétel a tumorról és mellkasról (2 irányú, ap és oldalirányú) (osteoblasticus és/vagy osteolyticus elváltozások, spiculumok, periostealis megszakadás-emelkedés: Codman-háromszög).

● CT- és MR-vizsgálat (méretek, kiterjedés).

● Mellkasi CT-vizsgálat (tüdőmetasztázisok kimutatására).

● Teljes csontrendszer-scintigráfia (3 fázisú, dinamikus csontscintigráfia).

Egyéb vizsgálatok

● EKG, echokardiográfia (diagnóziskor, majd a kezelés alatt és után, kardiotoxicitás ellenőrzésére).

● Audiometria (diagnóziskor, majd a kezelés alatt, és után, ototoxicitás ellenőrzésére).

Egyes esetekben (főleg, ha kísérő dysmorphiás tünetek is észlelhetők) érdemes a perifériás limfocitakultúra citogenetikai vizsgálatát elvégezni az esetleges 13q deléció kimutatására.

Patológiai vizsgálatok

● Feltárásos biopszia, szövettani vizsgálat (a megfelelő értékelés speciális jártasságot igényel).

● Molekuláris genetikai vizsgálat a tumorból (Rb gén mutáció, del(13q14), p53 mutáció).

Kezelés

A kezelés a daganat képalkotó módszerekkel történő igen alapos és részletes felmérése és a biopsziával nyert szövetminta hisztológiai elemzése után kezdődik.

Cél: a primer tumor teljes eltávolítása, a metasztázisok megelőzése.

Preoperatív (neoadjuváns) kemoterápia.

– Adriamycin, nagy dózisú Methotrexat, Cisplatin + Ifosfamid.

– Kezelés időtartama: 9 hét.

– A terápiás választ CT, MR, scintigráfia és klinikai vizsgálat segítségével értékeljük.

– A további teendőket e vizsgálatok eredménye szabja meg:

Definitív műtét: blockreszekció. (A műtéti megoldás megválasztásában a tumor regressziójának mértékét, az anatómiai helyzetet, a beteg életkorát, az addig elért testmagasságot, illetve a várható növekedés mértékét, a várható prognózist vesszük figyelembe.)

– Végtagmegtartó műtét (rotációs plasztika vagy endoprothesis) vagy

– amputáció.

Posztoperatív kemoterápia.

– A műtétet követően, a preoperatív terápia során alkalmazott szerekkel végzett gyógyszeres kezelés.

– 1–3 hetes időközökben, további 26 hétig.

– Nem kielégítő terápiás válasz esetén további citosztatikumok (Carboplatin, Etoposid) alkalmazása jön szóba.

Szupportív kezelés. Elvei a leukaemiáknál leírtakkal megegyeznek.

– Az intenzív citosztatikum kezelés kivitelezéséhez tartós centrális vénás kanül beépítése szükséges.

– Jól koordinált, szoros együttműködés nélkülözhetetlen a patológussal, ortopéd sebésszel, rehabilitációs specialistával, fizioterapeutával stb. (Lásd XXVI/1. fejezet)

– A metasztázishajlam nagy, a kezelési stratégia szubklinikai metasztázisokat feltételez.

A diagnóziskor észlelt, (vagy később jelentkező) tüdőmetasztázisok, lokalizált csontmetasztázisok műtéti reszekciója gyógyulást eredményezhet. Késői metasztázisok évek múlva is megjelenhetnek.

Az áttétképződés helyei

● Tüdők (túlnyomó többségben)

● Nyirokcsomók

● Egyéb csontok

● Csontvelő

● Agy

● Vese

Gondozás, követés

A kezelés alatt gyakori, rendszeres ellenőrzővizsgálatok szükségesek a tumor regressziójának, illetve a tumormentességnek a dokumentálására, a beteg állapotának felmérésére a fentebb felsorolt vizsgálati módszerekkel.

A kezelés befejezését követően 12 hónapig 6 hetenként, 18 hónapig 2 havonta, ezután 4 havonta kell a beteget ellenőrizni 5 évig. (Fizikális vizsgálattal, laboratóriumi vizsgálatokkal és képalkotó eljárásokkal.)

Prognózis

● Konvencionális osteosarcoma lokalizált formája esetén a tartós túlélés, gyógyulás: 65%.

● A differenciált sejtes, „low grade” tumorok, pl.: parostealis osteosarcoma prognózisa ennél kedvezőbb, a metasztatikus daganatok prognózisa rosszabb.

Ewing-sarcoma

Kajtár Pál

Definíció, általános megállapítások

A gyermekkori csontdaganatok másik gyakoribb formája. Kis, kerekmagvú sejtekből felépülő tumor, amely rokonságot mutat a primitív neuroectodermalis daganatokkal. Eredete, a kiindulási szövete nem tisztázott, a csont Ewing-sarcomáját újabban a „Ewing-tumorcsalád” egyik tagjának tekintik. Ide sorolandó a primitív neuroectodermalis tumor (PNET) is.

Gyorsan disszeminálódó, malignus tumor. Kemoszenzitivitása következtében a multimodalis kezelésében az intenzív, kombinált citosztatikum-terápiának van döntő szerepe. Diagnosztikus és terápiás irányelveit tekintve nagyon hasonló az osteosarcomához.

Lokalizáció: a daganatok 53%-a a végtagokon jelentkezik, a 47%-ban axialisan (medence, gerinc, paravertebralis régió) elhelyezkedő tumorok prognosztikailag kedvezőtlenebb lokalizációt jelentenek.

Metasztázisokat főként a tüdőben, csontokban, csontvelőben képez.

Diagnózis

Anamnézis

● Hasonló, de valamivel fiatalabb életkorban jelentkezik, mint az osteosarcoma.

● A klinikai tünetek is hasonlóak: sokszor lappangó kezdet, következetesen jelentkező, nem szűnő csontfájdalmak, duzzanat, hőemelkedés, láz jellemezheti.

● Gyulladásos folyamatnak, osteomyelitisnek tűnhet.

Fizikális vizsgálat

Megállapítandó:

● a tumor helye, nagysága, konzisztenciája, környezetéhez való viszonya.

Laboratóriumi vizsgálatok (diagnóziskor és a kezelés során, ismételten)

● Kvantitatív és kvalitatív vérkép.

● Vvs-süllyedés, CRP, procalcitonin.

● Májfunkciós vizsgálatok, SGOT, SGPT, ALP, LDH.

● Szérum: elektrolitok, Ca, P, Mg.

● Neuronspecifikus enoláz (NSE).

● Csontvelő-aspiráció és biopszia (csontvelői érintettség–tumorsejtek?).

Mikrobiológiai vizsgálatok

Bakterológiai vizsgálatok: haemokultúra, torokleoltás, vizelet- és székletleoltások, egyéb bakterológiai leoltások (aerob és anaerob, opportunista baktériumok) (ismételten, gyakran, szükség szerint, ha immunszuppresszív kezelést kap a beteg: radioterápia, kemoterápia alatt).

Virológiai vizsgálatok:

– szerológia: EBV, VZV, HSV, HAV, HBV, HCV, CMV titerek, vagy

– lehetőség szerint kórokozókimutatás PCR-technikával.

Mikológiai vizsgálatok: direkt kimutatás, tenyésztés, szerológia (molekuláris biológiai: PCR-módszerrel).

Képalkotó vizsgálatok

● Röntgenvizsgálatok: csont, tüdő.

● CT:tumor és a tüdő.

● MRI: tumor (tumorvolumen mérése, ismételten).

● Csontszcintigráfia (99mTc).

Eszközös és egyéb vizsgálatok

● EKG, echokardiográfia (diagnóziskor, majd a kezelés alatt és után – kardiotoxicitás?).

Patológiai vizsgálatok

● Feltárásos biopszia (sokszor a jelentős lágyrész-komponensből).

● Szövettani vizsgálat részletes immunhisztokémiai, elektromikroszkópos vizsgálatok.

● Citogenetika és molekularis genetikai vizsgálatok (ploiditás, t(11;22), EWS-FLI1, EWS-ERG).

Kezelés

Multimodalis kezelés alkalmazandó, a szövettani eredmény birtokában. Jelenleg Európában és hazánkban is alkalmazott protokoll: EURO-EWING-99 (XXVII/6-2. ábra).

A kezelés lépései:

Induktív kemoterápia (időtartama: 15 hét).

– VIDE (VCR + Ifosfamid + Doxorubicin + Etoposid) blokkok 6-szor, 3 hetente.

A tumor definitív lokális kezelése: műtét, irradiáció vagy mindkettő. (Általában egy modalitás elegendő a tumor lokális ellátásához.)

– Műtét: reszekció.

– A tumor eredeti volumenének megfelelően tervezett sugárkezelés dózisa 50–55 Gy (időtartama 7–8 hét, a kemoterápiával egyidejűleg adandó).

Posztoperatív (fenntartó) kemoterápia (időtartama 21 hét).

– VAI (VCR + Actinomycin D + Ifosfamid) 8-szor, 3 hetente.

– VAI 1-szer + VAC (VCR + Actinomycin D + Cyclophosphamid) 7-szer, 3 hetente.

– Kiterjedt, metasztatikus daganat, illetve nem kielégítő terápiás válasz esetén mieloablativ kemoterápia (Busulphan + Melphalan) + autológ perifériás őssejt transzplantáció is indokolt lehet.

Szupportív kezelés: egyezik az osteosarcománál, illetve a leukaemiáknál ismertetett irányelvekkel.

XXVII/6-2. ábra EURO-EWING-99 protokoll (magyarázatot lásd a szövegben!)

Gondozás, követés

A kezelés során rendszeres ellenőrzővizsgálatok, a beteg szoros nyomon követése elengedhetetlen. (Lásd osteosarcománál, vagy lágyrész tumoroknál).

A kezelés befejezése után is az idő előrehaladtával ritkuló gyakorisággal, de rendszeres ellenőrzővizsgálatok szükségesek 5 évig.

Prognózis

● A lokalizált daganatok esetén a várható tartós túlélés, gyógyulás: 70–75%.

● Kiterjedtebb, illetve metasztatikus daganatok esetén a prognózis kedvezőtlen, a túlélés: 25–30%.

XXVII/7. fejezet – A központi idegrendszer daganatai – agytumorok

Garami Miklós

Definíció és általános megállapítások

A központi idegrendszer daganatai kiindulhatnak azidegsejtekből (neuronok), a támasztó sejtek különböző formáiból (gliomák), valamint az agy, a gerincvelő és a burkaik felépítésében résztvevő bármilyen más sejtből: az ereket felépítő sejtekből, fehérvérsejtekből, az agykamrákat bélelő sejtekből. Agydaganatnak az a daganat nevezhető, amely magából az agyból, vagyis annak valamely sejtjéből indul ki. Valódi idegsejt eredetű daganatok az agyban nagyon ritkán fordulnak elő, azaz a központi idegrendszeri daganatok túlnyomó többsége nem idegsejt eredetű.

Epidemiológia

Gyermekkorban a solid tumorok között leggyakoribbak a központi idegrendszeri daganatok. Gyakoriságuk az egyes földrészeken különböző; hazánkban az összes gyermekkori tumoros megbetegedés csaknem egyharmadát teszik ki, éves incidenciájuk 42/1 000 000 14 év alatti gyermek.

Etiológia

A betegség oka nem ismert. Egyes genetikailag meghatározott betegségekben gyakoribb az előfordulásuk (pl. ataxia teleangiectasia, phacomatosisok). A p53 tumor szuppresszor gén mutációjával járó Li-Fraumeni-szindrómában szintén megfigyelték az agytumorok gyakoribb előfordulását.

Az élet első évében a supratentorialis daganatok dominálnak, később ez az arány megfordul, és gyermekkorban az infratentoriális daganatok a gyakoribbak (astrocytoma, medulloblastoma, ependymoma, primitív neuroectodermalis tumorok [PNET]).

A központi idegrendszeri daganatok lokalizáció és szövettani jellemzők alapján elkülöníthető formái a XXVII/7-1. és XXVII/7-2. táblázatban láthatók.

1.119. táblázat - XXVII/7-1. táblázat Gyermekkori központi idegrendszeri tumorok osztályozása elhelyezkedés szerint

Szövettani típus

Infratentorialis tumorok

● Benignus cerebellaris astrocytoma (I-II)

● Medulloblastoma (PNET, primitív neuroectodermalis tu.)

● Ependymoma (malignus és benignus, I–IV)

● Agytörzsi glioma (benignus – és malignus astrocytoma, I–IV, IV = gloiblastoma multiforme)

Supratentorialis tumorok

● Benignus astrocytoma (I-II)

● Malignus astrocytoma (III-IV, glioblastoma multiforme)

● PNET

● Ependymoma

● Craniopharyngeoma

● Meningeoma

● Csírasejtes tumorok (germinoma, teratoma)

● Opticus glioma

● Pinealis tumorok (pinealoblastoma, PNET, pineocytoma)

● Plexus choroideus tumorok (papilloma, carcinoma)


1.120. táblázat - XXVII/7-2.táblázat Az agydaganatok főbb típusainak csoportosítása eredet és szövettani sajátosságaik alapján

I. Idegszövet eredetű (neuroepithelialis) daganatok

Ia. Gliomák (idegszöveti támasztó sejtekből eredő daganatok)

● Astrocytomák

● Oligodentrogliomák (oligodentrocytákból eredő daganat)

● Gliobastoma multiforme (differenciálatlan neurogliasejt eredetű daganat)

● Ependymomák (ependymomaból eredő, különböző mértékben differenciált daganatok)

● Plexus choroideus tumorok

● Kevert sejtes gliomák

Ib. Idegsejt eredetű – neuronalis daganatok

● Gangliocytoma

● Ganglioglioma

● Desmoplasticus infantilis astrocytoma/ganglioglioma

● Neuroepithelialis tumor

● Központi neurocytoma

● Cerebellaris liponeurocytoma

● Paraganglioma

Ic. Nem idegszöveti támasztó sejtekből eredő daganatok

● Embrionális tumorok (ependymomblastoma, medulloblastoma, PNET)

● Plexus choriodeus tumorok (plexus choroid papilloma és carcinoma)

● Pinealis parenchimalis tumorok (pineoblastoma, pineocytoma)

II. Agyburok eredetű (meningealis) daganatok

● Meningeomák

III. Csírasejt eredetű daganatok (fejlődési rendellenességként visszamaradt embrionális maradványokból származnak)

● Teratoma

● Dermoid és epidermoid cysta

● Craniopharyngeoma

● Lipoma

IV. Agyidegek ideghüvelyének sejtjeiből eredő daganatok

● Neurinoma (Schwannoma )

● Acusticus neurinoma (a VIII. agyideg (hallóideg) burkának sejtjeiből eredő daganat)

V. Éreredetű (vascularis) daganatok

● Haemangioblastoma

VI. Elsődleges agyi lymphomák (az agy limfoid nyiroksejtjeiből eredő daganatok)

VII. Egyéb agydaganatok

● Melanoma (lágy – agyburokban található melanocitákból eredő daganatok)

VIII. Agyalapi mirigy (hypophisis) daganatai

Adenoma(Hypophisis tumorok - jóindulatú)

– Hormontermelő adenomák

– Hormont nem termelő adenomák

Carcinoma –Rosszindulatú, nagyon ritka

Hátsó lebenyi daganatok

IX.Tobozmirigy (glandula pinealis) daganatai

● Pinealoma

X. Áttéti (metasztatikus) daganatok az agyban vagy burkain

XI. A koponyacsontok sejtes és szövetelemeiből eredő daganatok


Diagnózis

Klinikai tünetek

A betegség lefolyására jellemző, hogy a panaszok és a tünetek a betegség előrehaladtával színeződnek, fokozódnak. Rövidebb időszakra ugyan kisfokú javulás lehetséges – például, amikor a kialakuló varrattágulás miatt átmenetileg csökken a koponyaűri nyomás – ha azonban hosszabb időszakot tekintünk át, egyértelmű a betegség progressziója.

Mind az elsődleges agydaganatok, mind az agyi áttétek esetében jelentkező tünetek alapvetően a daganat nagyságától és annak elhelyezkedésétől függnek.

Anamnézis

A kórelőzmény időtartama az egyes agydaganat típusokban különböző, pár hónaptól akár 1-2 évig is terjedhet. Ha a daganat malignus (gyorsabban növekszik), vagy ha a daganat korán okoz liquor keringési zavart (középvonalban növekvő, kisagyi daganat, a foramen Monroit vagy az aqueductust elzáró III. kamradaganat), akkor a kórelőzmény ennél rövidebb. Az akut kezdet nem jellemző, de előfordul, hogy az addig panaszt nem okozó daganat hirtelen bevérzik és így megnagyobbodik.

Csecsemőkorban a nyitott kutacsok miatt az agynyomás-fokozódás általában később jelentkezik, de néhány nap alatt is kialakulhat például plexus papilloma vagy meningitis tumorosa esetén. Az első tüneteket lázas betegség vagy koponyatrauma előzheti meg. Ilyenkor a lázas betegség vagy a trauma a szervezetet legyengíti, és az addig rejtve maradt tünetek akut betegség képében jelentkezhetnek.

Agytumorok tünetei

Tömeghatás: emelkedett intracranialis nyomásra utaló panaszok és tünetek (fejfájás, hányás, papillaoedema), középvonali tömegáttolás (tudatzavar, illetve pupilla dilatáció).

Fokális eltérések: epilepszia, illetve különböző neurológiai góctünetek.

Az agydaganatos betegeknél gyakran jelentkező nem specifikus – nem csak daganatra jellemző – tünetek

● fejfájás, hányinger, hányás (gyakran ébredés után lépnek fel, majd a nap folyamán enyhülnek),

● ataxia, bizonytalan járás, botlás, elesés,

● hallás-, látás- és beszédzavarok,

● hangulat- és személyiségváltozás,

● koncentrációs és emlékezőképesség romlása (memóriazavarok),

● epilepsziaszerű görcsrohamok,

● zsibbadtság, bizsergés érzése a végtagokban,

● zavartság,

● lomhaság,

● aluszékonyság,

● koordinálatlan mozgás.

A fejfájás nem obligát tünete az agytumornak. Intracranialis tumorok fejfájás nélkül is kifejlődhetnek. Fejfájás akkor lép fel, ha a tumor emelkedett intracranialis nyomást okoz (a betegség késői fázisában is jelentkezhet), időnként hányingerrel vagy hányással együtt. A koponyaűri térfoglaló folyamatok által kiváltott fejfájás legrosszabb a reggeli órákban, és köhögés, illetve a Valsalva-manőver fokozza a fájdalmat.

Fizikális vizsgálat

Részletes gyermekbelgyógyászati és neurológiai vizsgálat.

Lumbálpunkció: agydaganat gyanúja esetén a nyúltvelői vagy a felső (kisagysátor) beékelődés veszélye miatt lehetőség szerint kerüljük. Ha diagnosztikus célból mégis erre kényszerülünk, végezzük azt fekvő helyzetben, lassú cseppekben kevés liquort engedjünk le, és lehetőleg olyan intézetben, ahol szükség esetén azonnali idegsebészeti kezelésre is van lehetőség.

Laboratóriumi vizsgálatok

● Kvantitatív és kvalitatív vérkép

● Gyulladásos paraméterek (We, CRP, procalcitonin – központi idegrendszeri gyulladás kizárására)

● Tumor markerek

Vizsgálatok agytumor gyanúja esetén

● CT

● MR

● esetleg PET, illetve SPECT

● EEG

● Kétirányú koponyaröntgen

● angiográfia

● liquorvizsgálat

● esetleg tumor marker vizsgálatok

Képalkotó eljárások

Kétirányú koponya-röntgenfelvétel (varratszétválás, intracranialis meszesedés, nagyobb és destruált sella),

UH: csecsemőkorban jelent segítséget

CT, MRI, MRI angographia

Transcraniális Doppler-vizsgálat (tájékoztathat a daganattal kapcsolatos vasculáris helyzetről)

SPECT

PET (daganat mérete és elhelyezkedése mellett a daganatsejtek szaporodási képességével arányos metabolikus aktivitásról is tájékoztat.

Eszközös vizsgálatok

EEG (a supratentorialis hemisphaerialis daganatnak megfelelően fokozódó lassulást találunk).

Agytörzsi kiváltott potenciál

Szemészeti vizsgálat

● Visus, látótér, pangásos papilla

A diagnózis megállapításakor a megbetegedések közel felében a szemfenéken a papilla még ép, hiszen a csecsemő- és kisdedkorban a jelentős varratszétválás miatt agynyomási tünetek átmenetileg nem fejlődnek ki.

Differenciáldiagnosztika

Tumorra utaló tüneteket okozhatnak:

● infekció (agytályog, encephalitis, meningitis),

● parazita, illetőleg protozoon okozta kórképek (toxoplasmosis, echinococcus, cysticercosis),

● fejlődési rendellenesség (hydrocephalus, porenchephalia),

● vérzések (subduralis haematoma, intracerebralis vérzés),

● ólommérgezés (bizonytalan járás, személyiségváltozás, fokozott intracranialis nyomás).

Pseudotumor cerebri: az agytumorra utaló általános tünetek ellenére a góctünetek hiányoznak, az elvégzett vizsgálatok sem utalnak agytumorra.

A tünetcsoport okai:

● koponyatrauma,

● hypoparathyreosis,

● sinusthrombosis,

● mastoiditis, otitis,

● bizonyos gyógyszerek (tartós szteroidterápia során hirtelen csökkentett gyógyszermennyiség, tetraciklinek, A-hypervitaminózis, retinsavkezelés).

Kezelés

Sebészi kezelés: A gyermekkori agydaganatok kezelésében alapvető a műtét, de többnyire szükség van nagy dózisú (50-60 Gy) posztoperatív sugárkezelésre és egyes daganatféleségekben posztoperatív citosztatikum-kezelésre is. A legjobb eredményt akkor várhatjuk, ha a daganatot sikerül radikálisan eltávolítani. Ugyanakkor a műtéti kockázat figyelembevételével, a gyermek élete és életminősége szempontjából az „optimális” megoldásra és nem az „abszolút” radikalitásra törekszik az idegsebész. Amennyiben a daganat kiirtása súlyos idegrendszeri sérüléssel járna, meg kell elégednünk a szubtotális eltávolítással, vagy akár a csak palliatív megoldással (ilyenkor többnyire ventriculoperitonealis shuntöt készítenek).

Kemoterápia: Elsősorban a viszonylag gyorsabban növekvő embrionális tumorokban, medulloblastomában hatásos (növeli a túlélést). Kemoterápiát alkalmazunk differenciálatlan, vagy recidíváló gliomában és ependymomában, valamint csírasejtes tumorokban is. A kemoterápia eredményességének elsősorban a tumorsejtek viszonylag lassú osztódása szab határt; a vér-liquor gát a kemoterapeutikumnak a tumorszövethez jutását gátolhatja, bár a tumor, illetve a műtét ezt áttöri. Leghatásosabb szerek – monoterápiában, illetőleg kombinációban – a carboplatin, a cisplatin, a cyclophosphamid és a vepesid. Meningealis vagy a meninxekhez közel eső tumorokban az MTX intrathecalis adagolása hatásos lehet. MTX a besugárzás után már nem adható, nekrotizáló encephalitis veszélye miatt.

A túlélés „minősége” érdekében az alkalmazott protokollt a prognosztikai faktoroknak és a beteg várható tűrőképességének megfelelően individuálisan kell alkalmaznunk. Továbbá olyan szupportív kezelést kell beállítanunk, amely megelőzi vagy legalábbis csökkenti a sugár- és citosztatikum-kezelés okozta ártalmakat. Az irradiációs és a citosztatikum kezelés késői következménye lehet növekedésbeli elmaradás, csökkent IQ, kognitív és pszichés problémák, mozgásszervi zavarok, endokrin problémák, valamint második malignitás fellépte.

Sugárkezelés (50-60 Gy postoperatív sugárkezelés)

Leggyakoribb agytumorok gyermekkorban

● medulloblastoma

● cerebellaris astrocytoma

PET vizsgálat indikációi agydaganat esetén

● Műtétre alkalmas primer agytumor határainak és malignitásának pontos meghatározása olyan esetekben, amikor más diagnosztikus módszerekkel (CT, MRI, SPECT) ez nem lehetséges, és ezáltal a műtét indikációja válik kérdésessé.

11C-Methionine (MET) és egyéb jelölt aminosav-vizsgálat is szóba jön a lokalizáció miatti operabilitás tisztázására.

● Eredetileg benignus, már operált agytumor recidívája esetén a malignus elfajulás tisztázására azon esetekben, amikor más diagnosztikus módszerrel (CT, MRI, SPECT) ez nem lehetséges, és a tumor lokalizációja miatt a műtét indikációja válik kérdésessé.

● Irradiációs és/vagy kemoterápiás kezelésben részesült malignus agytumorok esetében egyéb képalkotó eljárásokkal kimutatott elváltozás vagy koponyaűri nyomásfokozódás esetén a térfoglalás tumoros vagy nekrotikus jellegének elkülönítése céljából, ha az egyéb nem invazív módszerek (CT, MRI, SPECT) elégtelenek.

Gondozás, követés

● Aktív kezelés alatt hetente ellenőrizzük a beteget.

● Később, a diagnózistól számított

– 1. évben havonta,

– 2. évben kéthavonta,

– 3. évben 3 havonta,

– 4. évben 4 havonta,

– 5. évben félévente,

– később évente ellenőrizzük a beteget.

● Az ellenőrzés során elvégzendő vizsgálatok:

– Gondos fizikális vizsgálat, különös tekintettel a neurológiai státuszra.

– Rendszeres vérnyomásmérés.

– Koponya-MR-vizsgálat az első évben félévente, később évente.

– Endokrinológiai vizsgálat (különösen fontos, ha a beteg irradiációban részesült).

● Kemoterápiában részesült betegeknél második tumor keresése:

– Laboratóriumi vizsgálatok: teljes vérkép, vizeletvizsgálat, vesefunkció (BUN, kreatinin, elektrolitok), májfunkció (SGOT, SGPT, GT, ALP, LDH).

– Mellkasröntgen-vizsgálat évente.

– Hasi UH-vizsgálat évente.

– EKG, ECHO-vizsgálat évente (anthracyclinnel kezelt betegek esetében a cardiotoxikus hatás korai észlelése).

Solid tumorok agyi metasztázisainak kezelése

Abban az esetben, ha különböző vizsgálatokkal csak egy, izolált agyi metasztázis mutatható ki és a test egyéb területén egyéb metasztázis biztonsággal kizárható, idegsebészeti beavatkozás jön szóba. Abban az esetben, ha multiplex az agyi metasztázis, vagy más áttéteket találunk a testben, konzervatív kezeléshez kell folyamodni: irradiáció, kortikoszteroidok, esetleg kemoterápia jön szóba.

Prognózis

Az agydaganatos gyermek gyógyulása ma már nem ritkaság. Erre elsősorban a radikálisan eltávolítható és szövettanilag benignus kisagyi astrocytomák és a szövettanilag benignus nagyagyfélteki daganatok sikeres műtétje után számíthatunk, de a malignus agytumorok komplex (műtéti, irradiációs, citosztatikum) terápiája is gyógyuláshoz vezethet. Ez utóbbi betegek 10 éves túlélése a jelenleg alkalmazott komplex terápiával mintegy 60%. Kedvezőtlen prognosztikai tényezők gyermekkori malignus agytumorokban:

● reziduális tumor jelenléte,

● a liquor tumorsejt-pozitivitása,

● és/vagy metasztázis fennállta a kórismézés időpontjában,

● 3 év alatti életkor a diagnózis idején.

Olyan daganat esetében, amikor csak szubtotális vagy palliatív műtétre volt lehetőség, a több évig tartó – akár öt évnél is hosszabb – túlélés sem ritka. Legkedvezőtlenebb kórjóslatra a műtéttechnikailag radikálisan el nem távolítható, szövetileg alacsony grádusú, ezért sugár- és kemorezisztens agydaganatok (például pontin glioma) esetében kell számítanunk.

A gyermekkori agydaganatok diagnózisával és kezelésével kapcsolatban feltétlenül hangsúlyozni kell, hogy az eredményes kórismézés és ellátás csak több szakma szoros együttműködésével lehetséges (családorvos, gyermekneurológus, radiológus, nukleáris diagnoszta, gyermekidegsebész, sugárterapeuta, gyermekonkológus, pszichológus, rehabilitációs szakember, szociális gondozó).

Cerebellaris herniáció kezelése

Ozmotikus ágensek, illetve hyperventilatio átmeneti javulást eredményezhet, de a definitív kezelés az idegsebészeti beavatkozás, a dekompresszió.

Irradiáció lehetséges komplikációi

● növekvő oedema (általában csak a kezelés ideje alatt, reverzibilis)

● demyelinizáció (a tünet hetek, illetve hónapok múlva jelentkezik)

● radionecrosis (kb. 6 hónap, esetleg évek múlva jelentkezik, irreverzibilis).

XXVII/8. fejezet – Langerhans-sejtes histiocytosis

Szegedi István

Definíció és általános megállapítások

A Langerhans-sejtes histiocytosis (LCH) a reticuloendotheliális rendszer fokozott proliferációjával, granulomatosus léziók megjelenésével járó ismeretlen eredetű megbetegedés. A Langerhans-sejt a CD34+ csontvelői őssejtekből differenciálódik dendritikus, antigénprezentáló sejttípussá.

Histiocytosis lehet:

● dendritikus sejtes histiocytosis,

● erythrophagocytás histiocytosis,

● malignus histiocytosis.

A Langerhans-sejtes histiocytosis a dendritikus sejtes csoportba tartozik.

Klinikai formák

● Letterer–Siwe-betegség: 2 éves kor alatt megjelenő, akut, fulmináns, disszeminált forma,

● Hand–Schüller–Christian-betegség: 2–10 év között megjelenő forma, amely a szervek krónikus, multifokális érintettségével jár.

– Jellemző klinikai triásza: diabetes insipidus, exophtalmus, lyticus csontléziók,

● Eosinophil granuloma: 5–15 év között zajlik, szoliter vagy néhány csontlézió jellemzi.

A veleszületett spontán gyógyuló forma a Hashimoto–Pritzker-betegség.

Patogenezis

A szöveteket, szerveket infiltráló Langerhans sejtek klonális eredetűek. Vita tárgya a sejtek neoplasztikus (erre utal a szervi infiltráció, a lehetséges letális kimenetel, a kemoterápia hatékonysága) vagy reaktív jellege (kromoszóma eltérés hiánya, spontán remisszió hajlam). Igazolható az immunrendszer szerepe, a szupresszor T sejtek számbeli és funkcionális eltérése. Egyes esetekben kimutatható a BCL-2, a Fas szignál útvonal működési zavara.

Epidemiológia

Incidenciája 2/1 millió, fiúkban gyakoribb. Sporadikus előfordulású, nem örökletes, családi halmozódás elvétve fordul elő.

Klinikai tünetek

Letterer–Siwe-betegség: generalizált forma

– Láz.

– Bőrtünetek.

– Nyirokcsomó-megnagyobbodás.

– Lép-, májduzzanat.

– Pulmonális infiltrátumok.

– Csontléziók.

– A csontvelő-érintettség okán kialakuló vérszegénység, thrombocytopenia.

A diagnózist nemegyszer bôrgyógyász állítja fel bôrbiopsziás minta szövettani vizsgálata alapján.

A bőrtünetek az esetek 80%-ában első tünetként jelennek meg. Az elváltozás ráterjed a fejbőrre, arcra, törzsre, glutealis régióra, sárgás-barnás, petechiás jellegű papulák formájában, hámló pörkkel, exudatív jelleggel, szekunder felülfertőződéssel, esetleg ulcerációval, összességében seborrhoeás dermatitist utánozva.

Ritkább az osteolyticus lézió, leginkább a mastoidealis üreg lehet érintett, krónikus fülfolyás, vezetéses halláscsökkenés kíséretében.

A mellkasi fájdalom, vérköpés, dyspnoe, fejlődési elmaradás, pneumotorax a tüdőérintettséget, míg az esetleges görcsök, szédülés, fejfájás, ataxia, kognitív defektus az idegrendszer érintettségét jelzi.

Hand–Schüler–Christian-betegség:

Jellemző triásza:

– diatbetes insipidus,

– exophtalmus,

– csontléziók (éles szélű, lyukasztóvas-szerű lyticus gócok főleg a craniumon).

Érintett lehet a máj (20%), a lép (30%), a nyirokcsomók (50%), a tüdő. A betegek harmadában mucocután léziók, ulcerált plakkok a szájban, összefolyó hámló pörkös papulák axilláris, anogenitális lokalizációban, valamint a hosszú csöves csontok osteolyticus léziói figyelhetők meg.

Eosinophil granuloma:

– Szoliter csontléziók jellemzik, amelyek leginkább a koponyacsonton, esetleg a csigolya, borda, mandibula, femur, ilium, scapula területén jelennek meg.

– Gyakran tünetmentes, esetleg lokális fájdalom, patológiás fractura lehetséges.

– Előfordulhat a fogak kilazulása, proptosis, bőrléziók a perianalis, perinealis, perivulvaris, retroauricularis területen.

Diagnózis

Klinikai tünetek (lásd előbb)

Laboratóriumi vizsgálatok

● Kvantitatív és kvalitatív vérkép.

● Gyulladásos paraméterek (We, CRP, procalcitonin).

● Máj-, és vesefunkció.

● Szérum- és vizeletozmolaritás.

Képalkotó vizsgálatok

● Mellkas- és csontröntgenek.

Szövettan: bőrbiopszia, illetve mintavétel és szövettani feldolgozás az érintett szervekből.

Konzílium:hallás-, látásvizsgálat.

Kezelés

Soliter csontlézió esetén curattage.

Fájdalmas csontlézió esetén intralokális szteroid adható.

Polyostoticus csontlézió indomethacin vagy rövid szisztémás kortikoszteroid kúrával kezelhető.

Lokalizált bőrlézióra lokális szteroidtartalmú krém, kiterjedt esetben PUVA-kezelés alkalmazható.

Szisztémás betegség, illetve progresszió esetén citosztatikum-kezelés jön szóba, melynek alapszere a szteroid, a vinblastin, az etoposid, a mercaptopurin, a methotrexat. Súlyos esetekben cyclosporin, antithymocyta globulin, 2 CDA (2-chlorodeoxyadenosine), citokin inhibitorok, all-trans retinsav vagy kondicionáló kezelést követően őssejt-transzplantáció alkalmazható.

Prognózis

● A 2 éves kor alatt jelentkező disszeminált folyamat mortalitása 50%.

● A lokalizált folyamat önlimitált, a pulmonális érintettség rossz prognosztikai jel.

XXVII/9. fejezet – Csontvelői őssejt-transzplantáció

Nagy Kálmán

Definíció és általános megállapítások

Egyre elfogadottabb, reális lehetőség más módszerrel nem gyógyítható betegségek kezelésére. Rendkívül fontos, hogy csak egyértelmű, bizonyított diagnózis esetén és a kórlefolyás megfelelő periódusában kerüljön sor rá.

A Magyar Csontvelő Transzplantációs Bizottság döntése alapján elvégzése akkor indokolt, ha beteg számára reális túlélési alternatívát nyújt.

A csontvelői őssejt-transzplantáció formái

Lehet: autológ és allogén csontvelő-átültetés.

Autológ átültetés: saját őssejt átültetése. Az autológ átültetés klinikai alapja az, hogy lehetőség van a csontvelőből kivett sejtcsoport daganatmentesítésére, majd visszaültetésére, illetve solid daganat esetén, ha a csontvelő daganatosan nem érintett, a daganatot és a csontvelőt egyaránt elpusztító, nagy dózisú kemoterápia előtt levett és tárolt csontvelő kemoterápia utáni visszaadására.

Az őssejt nyerhető:

– közvetlenül a csontvelőből vagy

– előzetes stimulálás után (granulocitastimuláló faktor) ferezissel a keringő vérből.

Allogén átültetés: a csontvelőből vagy a perifériás vérből nyert nem saját (donor) eredetű őssejtek átültetése. A donortól levett csontvelőt a beteg (recipiens) kóros csontvelői sejtjeinek elpusztítása után a recipiensnek adjuk. A kóros csontvelő elpusztítása teljestest-irradiációval és/vagy kemoterápiával történik.

Csontvelő-transzplantáció indikációi

Az indikációkat a XXVII/9-1. táblázat foglalja össze.

A Magyar Gyermekcsontvelő-transzplantációs Bizottság havonta egy alkalommal a Semmelweis Egyetem II. Gyermekklinikáján (1094 Budapest, VIII. Tűzoltó u. 5-7.) ülésezik.

Magyarországon gyermekek számára csontvelőátültetést végeznek:

● Szent László Kórház Csontvelő-transzplantációs osztály, 1096 Budapest, VIII. Gyáli u. 2–6.

● Gyermekhematológiai és Csontvelőtranszplantációs osztály, Gyermekegészségügyi Központ, 3526 Miskolc, Szentpéteri kapu 76.

1.121. táblázat - XXVII/9-1. táblázat A csontvelő-transzplantáció indikációi

Allogén átültetések

Malignus hematológiai betegségek

HLA identikus családi donor esetén:

ALL high risk 1. remisszió

ALL 2-3 remisszió, kivételes esetben családi haploidentikus transzplantáció

AML high risk 1. remisszió

AML 2. remisszió, kivételes esetben családi haploidentikus transzplantáció

CML

Myelodysplasias szindróma

Polycythaemia vera

Essentialis (primer) thrombocytaemia

Myelofibrosis

Nemzetközi donorkerestetés és transzplantáció indokolt

ALL t(9:22), abl/bcr pozitív 1. remisszió

ALL t(4:11), MLL-AF4 pozitív 1. remisszió

ALL korai csontvelői recidíva

CML

Myelodysplasias szindróma

Nem malignus hematológiai betegségek

HLA identikus családi donor esetén

Súlyos csontvelőelégtelenséggel járó állapotok: aplasticus anaemia

Fanconi-anaemia

Pure red cell (Blackfan–Diamond erythroblastopenia)

Hemoglobinopathiák (Thalassaemia Sickle Cell Disease)

Súlyos veleszületett agranulocytosis

Amegakaryocytás thrombocytopenia

A nemzetközi donorkeresés és transzplantáció szükségességét a Bizottság ezekben a kórképekben egyénileg bírálja el

Congenitalis immunhiányos állapotok

SCID (az összes variáns)

Indokolt:

Genotípusosan identikus donor esetén

Matched unrelated donor esetén

HLA haploidentikus családi donor esetén

Wiskott–Aldrich-szindróma (WAS)

Langerhans-sejtes histiocytosis

Leukocytaadhaesiós deficiencia

Haemophagocytás lymphohistiocytosis

X-hez kötött lymphoproliferativ szindróma

Chediak–Higashi-szindróma

Csontanyagcsere-zavarok

Veleszületett osteoclast defektus

Infantilis osteopetrosis

Lysosomalis betegségek

Hurler-szindróma

Hurler–Scheie-betegség

Scheie-betegség

Hunter-szindróma (normális vagy közel normális intellektussal)

Raktározási betegségek

Gaucher-betegség

Globoid leukodystrophia

Metachromaticus leukodystrophia

Globoid, metachromaticus adrenoleukodystrophia

Lesch–Nyhan-szindróma

Mucolipidosis

A Transzplantációs Bizottság egyedi indikáció alapján dönt az egyéb lysosomális raktározási betegségekben és egyéb anyagcsere-betegségekben

Autológ átültetések

Malignus hematológiai betegségek

AML high risk 1. remisszió

AML 2. remisszió

ALL csontvelői remisszió, extramedullaris leukaemia

Non-Hodgkin-lymphoma high risk

Non-Hodgkin-lymphoma nagyon jó parciális remisszió

Non-Hodgkin-lymphoma recidíva, tumormentesség

Hodgkin-lymphoma nagyon jó parciális remisszió

Hodgkin-lymphoma 2., 3. recidíva, tumormentesség, illetve nagyon jó parciális remisszió

Solid tumorok

Neuroblastoma III–IV. stádium, tumormentesség, illetve nagyon jó parciális remisszió esetén

Neuroblastomarecidíva, tumormentesség, illetve nagyon jó parciális remisszió esetén

Egyéb III., IV. stádiumú solid tumorokban egyedi indikáció alapján

Autoimmun betegségek

Juvenilis rheumatoid arthritis

SLE

Szisztémás sclerosis


Feltételek:

A transzplantációban nem részt vevő immunológiai vagy reumatológiai szakvizsgával rendelkező orvos javaslata

Szülő írásbeli kérelme a Transzplantációs Bizottsághoz

XXVII/10. fejezet – Citosztatikum-kezelésben részesülő gyermekek kiegészítő, támogató (szupportív) terápiája

Nagy Kálmán

Hosszú távú centrális vénás kapcsolat biztosítása

Centrális vénás katéterek:

● Port-a-cath

● Perifériáról behelyezett centrális vénás katéter

● Ferezis katéter

Centrális vénás katéter

Indikációi:

– intenzív terápiás beavatkozás,

– tartós parenteralis táplálás,

– egy hónapnál hosszabb, 3 hónapnál rövidebb citosztatikum-kezelés.

Legalább két lumenű legyen, és bőr alatti alagúttal legyen kivezetve.

Port-a-cath behelyezése:

Indikáció:

– több hónapig tartó citosztatikum-kezelés,

– 10 év alatti életkor.

Perifériáról behelyezett centrális vénás katéter:

Indikáció:

– A mellkas bőrének kiterjedt daganatos, gyulladásos érintettsége esetén, kiterjedt nyaki sérüléskor.

Ferezis-katéterek:

Indikáció:

– behelyezése javasolt ha a vérátfolyás igénye 15–20 mL/perc felett van.

Katéterszövődmények

● Befelé vezet, vért nem lehet rajta venni.

Okai:

– a katéter vége rossz helyzetű,

– megtörik vagy

– fibrinszálak, illetve trombus zárja el.

● Teljes vagy részleges elzáródás.

Oka:

– alvadék a katéterben.

Teendő:

– részleges vagy teljes elzáródás esetén javasolt 5000 U/mL urokinázt a katéterbe juttatni, 30–60 percig benne hagyni. Kétszer, háromszor lehet ismételni.

Hányáscsökkentés

Korai hányás:

– A kemoterápia után 24 órán belül jelentkezhet.

– Dehidrációhoz, aspirációhoz, eletrolitegyensúly-zavarhoz vezethet.

Késői hányás és hányinger:

– Kezelés után 48–72 óra múlva alakul ki, 7 napig is eltarthat.

Tennivaló

● Kemoterápia esetén alkalmazandó antiemetikus szerek és adagolásuk:

– Ondasetron: 0,15 mg/ttkg 4–6 óránként,

– Granisetron 10 μg/ttkg iv./per os 12–24 óránként,

– Tropisetron: 0,2 mg/ttkg, maximum 5 mg napi adag,

– Dexamethason 3–5 mg/m2, 6 óránként, Ondasetron folyamatos infúzióban: 0,03 mg/ttkg/óra.

Kiegészítő terápia:

– Droperidol 50–60 μg/ttkg iv. 4–6 óránként.

– Metoclopramid 0,05–1 mg/ttkg iv. 3–6 óránként.

– Promethazin: 0,25–1 mg/ttkg 4–6 óránként.

– A droperidol és metoclopramid kombinálható diphenhydraminnal 1 mg/ttkg dózisban.

Mivel gyermekeknél dystoniás reakciókra, illetve hiperaktivitásra, agitációra lehet számítani, a szerotoninantagonisták helyett esetenként DOPA-blokkolókra (metoclopramid, droperidol) kell építeni az antiemeticus kezelést.

Haemorrhagiás cystitis profilaxisa

Oka: a cyclophosphamid és ifosfamid toxikus metabolitjának, az akroleinnek kiválasztódása a vizelettel.

Tennivaló

MESNA (Uromitexan) megköti az akroleint, ezáltal védi a hólyagnyálkahártyát.

A profilaxishoz ezenkívül bő folyadékforgalom és alkalizálás szükséges.

Alkalikus hidrálás.

– 1/2, 1/3 normál Salina + 100 mEq NaHCO3/L + 10 mEq/L KCl/L 3–4 mL/ttkg/óra sebességgel.

– A cyclophosphamid adása előtt 12 órával kell elkezdődnie az infúziós terápiának, és 24 órával az utolsó dózis után kell befejeződnie.

Uromitexan: napi dózisa azonos a cyclophosphamid, illetve ifosfamid dózisával.

Öt egyenlő részre kell osztani:

– 1. adag 15 perccel a cyclophosphamid, ifosfamid adása előtt.

– 2–5. adag 3-6-9-12 órával a cyclophosphamid, ifosfamid adása után.

A cyclophosphamid hyponatraemiát okoz a SIADH jelenség miatt.

Folyadékforgalom.

– 3000 mL/m2/nap iv. + per os folyadékbevitel.

– A vizeletürítésnek el kell érnie a 2–4 mL/ttkg/óra mértéket.

– Ha a súlygyarapodás a testsúly 3%-át meghaladja, Furosemid adása indokolt.

A beteget kétóránként kell vizeletürítésre felszólítani, hogy a cyclophosphamid, ifosfamid toxikus metabolitja ne maradjon tartósan nagy mennyiségben a hólyagban.

Fertőzések elleni küzdelem

Gram-pozitív és -negatív infekciók elleni profilaxis és terápia

A vérképző rendszer malignus megbetegedéseiben rutinszerűen alkalmazott tartós antibakteriális profilaxisról megoszlanak a vélemények, általában nem javasolják.

Lázas neutropeniás beteg:

– <500/μliter granulocitaszám esetén, ha a testhőmérséklet 1 °C-ot emelkedik, vagy ha a testhőmérséklet meghaladja a 38 °C-ot:

● hemokultúra + empirikus antibiotikum-terápia (harmadik generációs cefalosporin (pl. ceftazidim) monoterápiában.

– Amennyiben a lázas állapot 3 napnál tovább tart, és a hemokultúra eredménye még nem érkezett meg, úgy az antibiotikum-kezelés spektrumát Gram-pozitív baktériumok ellen tovább kell szélesíteni, és a kezelést aminoglikozidokkal (pl. netilmycin) vagy glikopeptidekkel (pl. vancomycin) kell kiegészíteni.

– A láz további fennállása antimycoticummal való kiegészítést tesz szükségessé (lásd később).

– Pozitív hemokultúra esetén célzott kezelést kell alkalmazni.

– Az antibiotikum-kezelést kísérő hasmenés joghurt vagy lactobact adásával megelőzhető.

Láztalan, neutropeniás beteg:

– Az antibiotikum-kezelést a klinikai állapottól kell függővé tenni.

– 500/μliter alatti abszolút granulocitaszám esetén hámozatlan gyümölcs, illetve főzés nélküli zöldség fogyasztása nem ajánlott.

Gombás fertőzések elleni profilaxis és terápia

● Candida-profilaxisként fluconazolt alkalmazunk 3 mg/ttkg/nap dózisban.

– Szükség esetén a dózis két-háromszorosára is emelhető. Ha az abszolút granulocitaszám 500/μliter fölé emelkedik, a fluconazol adását el lehet hagyni.

Ha a kreatininclearance <50 mL/perc, a fluconazol dózisának 50%-os, ha <20 mL/perc, 75%-os csökkentése szükséges.

● Folyamatos, nagy dózisú szteroidkezelés mellett a granulocitaszámtól függetlenül a fluconazol-kezelés indokolt.

● Hosszabb citosztatikum-kurzusok alatt a gombás nyálkahártya-kolonizációt ellenőrizni kell, igazolt esetben nystatin adása javasolt.

● Gombafertőzésre veszélyeztetett betegek (két hétnél hosszabb neutropenia), lázas állapot, eredménytelen antibiotikum-kezelés esetén pozitív gombatenyésztés nélkül is meg kell fontolni az amphotericin-kezelés alkalmazását. Amphotericin B dózisa:

● Candida-fertőzés gyanúja esetén: 0,5 mg/ttkg/nap.

● Aspergillus-fertőzés gyanúja esetén 1 mg/ttkg/nap.

● A gyanút gombavizsgálattal minden esetben igazolni kell!

Súlyos állapot (többszervi érintettség, veseelégtelenség) esetén a liposomás amphotericin adása jön szóba.

Varicella zoster profilaxis

● Ha a beteg szeropozitív, nincs rá szükség.

● Ha szeronegatív, varicella zoster immunglobulin (1 ampulla/10 ttkg) adása javasolt.

● Élő vakcina adása nem javasolt.

Kolóniastimuláló faktorok alkalmazása

Indikáció: 38 °C-ot meghaladó lázas állapot és 500/μliter alatti abszolút granulocitaszám, ha a kolóniastimuláló faktor a betegséget létrehozó sejtcsoport szaporodását nem serkenti.

Dózis: 5 μg/ttkg/nap, indokolt esetben a napi kétszeri adag gyorsabb granulocitaszám-emelkedést eredményezhet.

Citosztatikummal kezelt beteg tápláláskiegészítésének irányelvei

A citosztatikummal kezelt betegnek a betegség egyes periódusaiban kiegészítő táplálásra van szüksége.

A kiegészítő táplálás irányelveit a beteg kalória-, fehérje- és folyadékszükséglete határozza meg (XXVII/10-1. táblázat).

1.122. táblázat - XXVII/10-1. táblázat Életkorral összefüggő kalória- és fehérjeszükséglet

Kor (év)

Fehérje (g/ttkg)

Kalória (kcal/ttkg)

<1

3,0

100–120

1–3

2,5–3

70–100

4–6

2,5

60–90

7–10

2,4

50–70

11–14

2,0

40–60

14–18

2,0

40–50


A citosztatikummal kezelt beteg kiegészítő táplálását szükségessé tevő tényezők:

● Gyakori lázas állapotból adódó fokozott anyagcsere

● Fertőzés

● Mucositis

● Enteritis

● Hányás, hasmenés

● Fokozott salivatio

● Hemoterápiával és irradiációval összefüggő szövetleépülés

● A parenteralis táplálás során a zsír mennyisége ne haladja meg a 2 g/ttkg-ot!

● A szénhidrát ne haladja meg a napi összkalória 50–55%-át, a zsír a 35%-át.

● A parenteralis táplálást akkor kell indítani, ha beteg szájon át bevitt ételének kalóriája három napon keresztül nem éri el az optimális kalóriabevitel 40%-át.

Szondatáplálás

A szondatáplálás optimális lehetőség a kalóriapótlásra, esetleg a teljes táplálás kivitelezésére.

Előnye:

● a szondatáplálás fiziológiásabb a parenterális táplálásnál,

● kiváló, könnyen emészthető, a beteg speciális igényeihez alkalmazkodó tápszerek állnak rendelkezésünkre.

Hátránya:

● a neutropeniás betegben a kiterjedt mucositis, a vérzékeny nyálkahártya, a gastrooesophageális reflux akadályozza annak optimális kivitelezését;

● a beteg compliance-a szondatáplálás esetén alacsony.

Ajánlott irodalom

A vérképző rendszer rosszindulatú betegségei

Abeloff M.D. et al.: Clinical Oncology, Churchill Livingstone Inc., 1995.

Hoffbrand A.V, Pettit J.E.: A klinikai haematologia alapjai, Springer Hungarica, Budapest, 1997.

Lanzkowsky P.: Manual of Pediatric Hematology and Oncology, 2. kiadás, Churchill Livingstone Inc., 1995.

Love R.R:. Manual of Clinical Oncology, 6. kiadás, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg and UICC Geneva, 1994.

Oláh É.: Oncogenetika, In Oláh É.: A klinikai genetika alapjai, Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1999.

Pizzo P.A., Poplack D.G. (eds.): Principles and Practice of Pediatric Oncology, 4. kiadás, Lippincot-Raven, Philadelphia, New York, 2002.

Studie AML-BFM 98. Therapieprotokoll. Gesellschaft Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, 1998.

http://www. cancerindex. org/ccw

http://www.nci.nih.gov/cancerinfolindex.html

http://www.imsdd.meb.uni-bonn.de/cancernet

http://www. oncolink.upenn.edu/specialty/ped_onc

Solid tumorok

Wilms tumor

Green D.M. et al: Wilms tumor, In Pizzo PA, Poplack DG (eds.): Principles and Practice of Pediatric Oncology, 4. kiadás, Lippincott-Raven, Philadelphia–New York, 2002, 733–759.

Green D.M.: Wilms’ Tumour. (Paediatric Oncology Update), Eur J Cancer, 1997, 33: 409–418.

De Kraker J.: Commentary On Wilms’ Tumour. Eur J Cancer, 1997, 33: 419–420.

Lágyrész- és csonttumorok

Ambros P.F., Ambros I.M.: Pathology and Biology Guidelines for Resectable and Unresectable Neuroblastic Tumors and Bone Marrow Examination Guidelines, Med PediatrOncol, 2001, 37: 492–504.

Borsi J, Nagy K.: Gyermekkori daganatos betegségek, In Maródi L. (szerk.): Gyermekgyógyászat, Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1998, 454–486.

Brodeur G.M., Maris J.M.: Neuroblastoma, In: Pizzo P.A., Poplack D.G. (eds.): Priciples and Practice of Pediatric Oncology, 4. kiadás, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002, 895–937.

Castleberry R.P.: Neuroblastoma (Pediatric Update), Eur J Cancer, 1997, 33: 1430–1438.

Ginsberg J.P. et al.: Ewing’s sarcoma family of tumors: Ewing’s sarcoma of bone and soft tissue and the peripheral primitive neuroectodermal tumors, In Pizzo P.A., Poplack D.G. (eds.): Principles and Practice of Pediatric Oncology, 4. kiadás, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002, 973–1016.

Link M.P., Gebhardt M.C., Meyers P.A.: Osteosarcoma, In Pizzo P.A., Poplack D.G. (eds.): Principles and Practice of Pediatric Oncology, 4. kiadás, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002, 1051–1089.

Miser J.S. et al.: Other soft tissue sarcomas of childhood, In Pizzo P.A., Poplack D.G. (eds.): Principles and Practice of Pediatric Oncology, 4. kiadás, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002, 1017–1050.

Shimada H., et al.: Terminology and Morphologic Criteria of Neuroblastic Tumors. Recommendations by the International Neuroblastoma Pathology Committee, Cancer, 1999, 86: 349–63.

Shimada H., Nakagawa A.: Tumors of the neuroblastoma group, Int J Clin Oncol, 1999, 4: 123–132.

Wexler L.H., Crist W.M., Helman L.J.: Rhabdomyosarcoma and the undifferentiated sarcomas, In Pizzo P.A., Poplack D.G. (eds.): Principles and Practice of Pediatric Oncology, 4. kiadás, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002, 939–971.

Lacayo N.J.: Medicine-Neuroblastoma, http://www.emedicine.com/ped/topic1570.htm

Neuroblastoma (NCI PDQ for Health Professionals): http://www.meb.uni-bonn.de/cancernet/100530.html

http://www:cancer.gov/search/ (National Cancer Institute Cancer Informations)

http://www.cancerindex.org/ccw/ (Children Cancer Web)

http://www.cancerindex. org/ccw

http://www.cancer.gov/search

http://www.imsdd.meb.uni-bonn.de/cancernet

http://www.emidicine.com/ped/oncology.htm

Wilms-Tumor Page: http://www.cancerindex.org/ccw/guide2w.htm