Ugrás a tartalomhoz

Gyermekgyógyászat

László, Maródi (2013)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

26. Vérképző őssejt transzplantáció

26. Vérképző őssejt transzplantáció

Nagy Kálmán, Kriván Gergely

A szerv- és szövetátültetések az elmúlt évtizedekben jelentősen megnövelték olyan betegek életben maradási esélyeit, akik korábban az adott szerv irreverzíbilis morfológiai és funkcionális változása miatt meghaltak. A szerv- és szövetátültetések között gyakorisági sorrendben a csontvelő-, a vese-, a máj-, a szív-, a szív-tüdő-, a pancreasátültetések váltak egyre gyakoribbá. Az őssejtek származási helye alapján csontvelő-átültetésnek is nevezett vérképző őssejt átültetés története több mint 40 éves múltra tekint vissza, és az elmúlt évtizedekben rutinszerűen alkalmazott terápiás eljárássá vált számos malignus és nem malignus hematológiai kórkép, veleszületett immunhiányos és tárolási betegségek, valamint egyes szolid tumorok kezelésében. Az első sikeres átültetés (Gatti, 1968) óta világszerte robbanásszerűen nőtt a transzplantációs centrumok és az elvégzett beavatkozások száma. Az EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation, Európai Vérképző Őssejt Transzplantációs Társaság) adatai szerint 2009-ben 47 ország 469 transzplantációs központjában mintegy 25 ezer átültetést végeztek el. A beavatkozások kétharmada saját őssejtek visszaadásával járó, úgynevezett autológ, egyharmada pedig más személyből származó őssejtekkel végzett, allogén átültetés volt.

A szervátültetések fejlődését nagyban elősegítette a biológiai és a klinikai orvosi tudomány haladása (pl. a hisztokompatibilitási rendszer felismerése, a csontvelői prekurzorok biológiájának, a szervek és szövetek kriobiológiájának, konzerválásának megismerése, műtéti technikák megújítása, az aneszteziológiai módszerek fejlesztése, új immunszuppresszív és antimikróbás gyógyszerek megjelenése). Ugyanakkor a szerv- és szövetátültetések a számos új biológiai és orvosi problémán túl (pl. graft versus host reakció, a beültetett szervek rejectiója, poszttranszplantációs immunológia és infektológia) újabb orvosetikai kérdéseket vetettek fel, továbbá a jelentkező költségek miatt az orvoslás gazdasági hátterének kérdéseit is feszegetik.

Transzplantációs hisztokompatibilitás

A szöveti egyezés csaknem minden szerv és szövet átültetése szempontjából kívánatos lenne, de ennek mértéke az egyes szervek esetében eltérő jelentőségű. A csontvelő olyan sejtek képzési helye, amelyek funkciójuknál fogva minden szervben és szövetben megjelennek, ezért érthető, hogy e szövet átültetésekor a lehető legnagyobb mértékű hisztokompatibilitási egyezés kívánatos. A hisztokompatibilitási antigének a 6-os kromoszóma rövid karján vannak kódolva. A HLA A, B, C antigének az ún. I-es osztályú antigének, a II-es osztályú antigéneket a HLA DR, DQ és DP jelzéssel jelölik. A HLA-antigének nagyfokú polymorphismust mutatnak. Öröklődésük a haplotípus kapcsolódás következtében panel jellegű, így a HLA A, B, C és DR lokuszokra vonatkozóan két eltérő variációjú panelt örökölnek az utódok (26.1. ábra).

26.1. ábra. Hisztokompatibilitási antigénrendszer

Az apa és az anya által átörökített panelek az utódokban szabadon rekombinálódnak. Ezért egy beteg számára mintegy 25% eséllyel találunk egyező testvérdonort; az esély annál nagyobb, minél nagyobb számú testvér él egy családban. A HLA A, B, C, azaz az I-es osztályú molekulák az intracellulárisan termelődő fehérjékkel kapcsoltan ismerik fel a CD8+ T-sejteket. A HLA-peptid komplex csak akkor vált ki CD8+ T-sejtaktivációt, ha a komplex nem saját elemeket tartalmaz. Például a sejt vírusinfekción esett át, és a felszínén a vírusgenom által kódolt vírus-specifikus, nem saját fehérjék jelennek meg. A II-es osztályú molekulák ezzel szemben kívülről a sejtekbe phagocytosis vagy endocytosis kapcsán bekerülő fehérjék peptidjeihez kapcsolódnak, és ezzel CD4+ T-sejtaktivációt váltanak ki. Ilyen jelenség játszódik le pl. bakteriális fertőzés esetén. Amíg egy vírusfertőzés során mintegy 30 különböző víruspeptid-HLA komplex vált ki CD8+ T-sejtaktivációt, addig egy transzplantációból származó HLA-peptid komplexnek mintegy 3000 variációja van, és vált ki CD8+ T-sejtaktivációt. Érthető, hogy a szervezet mennyivel hevesebben reagál élő, idegen sejtek nagy tömegű transzplantációjára, mint egy vírusfertőzésre. A csontvelő eredményes megtapadásának feltétele az, hogy a donor és a recipiens a HLA I-es és II-es osztályú antigénekben teljes egyezést mutasson, így a keletkező HLA-peptid komplex azonos azzal, amelyet a recipiens immunrendszere tolerál. A HLA-A, B, C rendszer szerológiai módszerekkel történő vizsgálata nem elegendő az egyértelmű kompatibilitás felmérésére. Ennek oka, hogy az egyes allélek nem egyedi determinánsok, hanem allél-csoportokat reprezentálnak, ezért a major hisztokompatibilitási antigének egyezése nem jelent tiszta kompatibilitást. A nagy felbontású DNS-technikák elterjedésével pontosabb egyezés biztosítható, amely nagymértékben javította az ún. idegen (nem rokon) donoros transzplantációk túlélését.

A családi donorral nem rendelkező betegek további egyharmadának találnak megfelelő idegen donort a világszerte regisztrált 14 millió önkéntes donor közül. Ugyanakkor az alkalmas idegen donor megtalálásának esélye az etnikai tényezőktől függően országonként változik. Magyarországon az idegen donoros transzplantációk aránya gyermekkorban 2004-ben 56%, 2008-ban már 71% volt, de a gyermekek mintegy 20%-ában a regiszterekben sem sikerült alkalmas donort találni. Különösen nehéz helyzetben vannak a ritka HLA típussal rendelkező személyek, vagy a donorregiszterekben alul-reprezentált, etnikai kisebbségekhez, rasszokhoz tartozó betegek. Az idegendonor-keresés még kedvező HLA típus esetén is időigényes, általában 3–4 hónapig tartó folyamat, amelyet a transzplantációra váró betegek jelentős része nem tud megvárni (például agresszíven zajló malignus betegségek vagy súlyos veleszületett immundefektusok). E betegek számára alternatív megoldást jelenthet a köldökvér-őssejt transzplantáció. A köldökvér-őssejtek gyűjtése a születést követően feleslegessé vált méhlepényből és a hozzá tartozó, elvágott köldökzsinórból történik, tehát teljesen veszélytelen mind az anya, mind újszülött gyermeke számára.

Vérképző őssejt-átültetés

A vérképző őssejt-átültetés lényege a csontvelőben jelen lévő ún. CD34+, CD38- őssejtek átültetése. Ezek a sejtek az ún. őssejtek, amelyek egy része differenciálódó osztódásokon keresztül a vérben keringő sejteket hozza létre, másik része a csontvelő folyamatos megújulását biztosítja. Ezért nem a teljes csontvelő, hanem az őssejtek és a korai érési alakok átültetésére törekszünk. Az őssejtek nemcsak a csontvelőből gyűjthetők, hanem megfelelő előkészítés után a perifériás vérből is. Daganatos betegségekben autológ transzplantáció céljára a kemoterápiás kezelést követő granulocyta kolónia-stimuláló faktor (G-CSF) injekciók segítségével rendszerint elegendő mennyiségű CD34+ őssejt mobilizálható, majd legyűjtés után fagyasztva tárolható. Újabban, rosszul mobilizáló betegeknél az őssejteket a csontvelői stromában lehorgonyzó CXCR4 chemokin – SDF-1α (stróma eredetű faktor-1α) kölcsönhatás gyógyszeres gátlásával nagy mennyiségű CD34+ sejt juttatható a keringésbe. Az allogén őssejt-transzplantáció önkéntes donoraitól előzetes G-CSF adás után szintén könnyen és csekély kockázattal gyűjthetünk a transzplantáció elvégzéséhez elegendő őssejtet. A nagyobb sejtszámnak és az érettebb sejtösszetételnek köszönhetően a perifériásőssejt-átültetés az esetek többségében gyorsabb megtapadást tesz lehetővé, mint a teljes csontvelő-átültetés; ugyanakkor a nagyobb számú differenciáltabb progenitor sejttartalom megnöveli a beavatkozás immunológiai kockázatát (graft versus host betegség).

Allogén vérképző őssejt-átültetés

Az allogén átültetés során a beteg (recipiens) a kóros saját csontvelő elpusztítása után egy másik személytől (donor) kap vérképző őssejteket. A módszer indikációja nagyon sokféle lehet (26.1., 26.2. táblázat). A transz-plantáció a leghatékonyabb gyógyítási lehetőség a csontvelő elégtelen működésének kezelésére (pl. pancytopenia, aregenerativ anaemia). Hasznos módszer clonalis csontvelői malignitások (leukémiák) eredményes gyógyítására is. Megoldást jelenthet az immunrendszer veleszületetten hiányos működésének végleges gyógyítására (súlyos kombinált immundefektus), öröklött anyagcsere-betegségek esetén pótolhatja azt a sejtfunkciót, amelynek hiánya a kóros állapotot létrehozta.

3.137. táblázat - 26.1. táblázat. A csontvelőből és a perifériás vérből származó őssejtek transzplantációjának indikációi Indikációk – malignus hematológiai betegségek

Betegség

Remissziós állapot

Allogén

Autológ

testvér

MUD/1ag rokon

MMUD/>1ag rokon

AML

Cr1 (low risk)

GNR

GNR

GNR

GNR

CR1 (high risk)

S

CO (S)

GNR

S

CR1 (VHR)

S

S

CO

GNR

CR2

S

S

S

S

> CR2

CO

D

D

GNR

ALL

CR1(low risk)

GNR

GNR

GNR

GNR

CR1 (high risk)

S

CO (S)

CO

GNR

CR2

S

S

CO

CO

> CR2

S

S

CO

CO

CML

Krónikus fázis

S

S

CO

CO

Előrehaladott

S

S

D

GNR

NHL

CR1 (low risk)

GNR

GNR

GNR

GNR

CR1 [high risk)

CO

CO

GNR

CO (S)

CR2

S

S

CO

CO (S)

Hodgkin-kór

CR1

GNR

GNR

GNR

GNR

Első relaps./CR2

CO

D

GNR

S

MDS

S

S

D

GNR


Jelmagyarázat: AML: akut myeloid leukémia, ALL: akut lymphoid leukémia, CML: krónikus myeloid leukémia, NHL: non-Hodgkin lymphoma, MDS: myelodysplasia, CR: teljes remisszió, MUD: HLA-identikus idegen donor (matched unrelated donor), MMUD: HLA- nem identikus idegen donor (mismatched unrelated donor), S: standard terápia, CO: klinikailag választható lehetőség, D: kísérleti (developmental), GNR: általában nem ajánlott (generally not recommended), NA: nem ér-telmezhető, HR: nagy kockázatú csoport, VHR: igen nagy kockázatú csoport

3.138. táblázat - 26.2. táblázat. A csontvelőből és a perifériás vérből származó őssejtek transzplantációjának indikációi (2) Indikációk – egyéb kórképek

Betegség

Allogén

Autó lóg

testvér

MUD/1ag rokon

MMUD/ > 1ag rokon

Súlyos primer immundefektusok

S

S

S

NA

Thalassaemia major

S

CO

GNR

NA

Aplasztikus anaemia

S

S

CO

NA

Fanconi-anaemia

S

S

CO

NA

Blackfan-Diamond-anaemia

S

CO

GNR

NA

Osteoporosis

S

S

S

NA

Autoimmun betegségek

GNR

GNR

GNR

CO

Csírasejtes tumorok

GNR

GNR

GNR

CO

Ewing-sarcoma (HR or > CR1)

D

GNR

GNR

S

Lágyrész-sarcoma (HR or > CR1)

D

D

GNR

S

Neuroblastoma (HR)

CO

GNR

GNR

S

Neuroblastoma >CR1

CO

D

D

S

Wilms-tumor >CR1

GNR

GNR

GNR

CO

Agytumorok

GNR

GNR

GNR

CO


Jelmagyarázat: CR: teljes remisszió, MUD: HLA-identikus idegen donor (matched unrelated donor), MMUD: HLA- nem identikus idegen donor (mismatched unrelated donor), S: standard terápia, CO: klinikailag választható lehetőség, D: kísérleti (developmental), GNR: általában nem ajánlott (generally not recommended), NA: nem értelmezhető, HR: nagy kockázatú csoport

Az allogén vérképző őssejt-átültetés kivitelezése. Az átültetéseket az alapbetegség nyugalmi állapotában (ún. remissziójában) lehet a legnagyobb gyógyulási eséllyel elvégezni.

Előzetes részletes kivizsgálást és előkészítést követően a betegek rosszul működő vagy leukémiás vérképzését, daganatos sejtjeit kombinált sugár- és gyógyszeres kezeléssel elpusztítják (ún. kondicionálás), majd bejuttatják az egészséges őssejteket. A meglévő daganat (maradékbetegség) elpusztításán túl a kondicionálás feladata a graft befogadásához elegendő immunszup-presszió létrehozása, illetve a donorsejtek számára szükséges csontvelői tér felszabadítása is. A különböző indikációk miatt végzett átültetéseknél eltérő kondicionáló kezeléseket alkalmaznak. Akut lymphoid leukémiában a leggyakoribb előkészítési forma az 1000–1300 cGy egésztest besugárzást követő 2 × 60 mg/tskg cyc-lophosphamid kezelés.

A transzplantáció eredményességét jelentősen befolyásoló HLA inkompatibilitáson túl figyelembe kell venni az AB0-vércsoport-eltéréseket is. A donor graft vörösvértestjeinek, ill. plazmájának eltávolításával meg-előzhető a súlyos haemolyticus reakció. A perzisztáló vírusinfekcióval (herpes vírusok, pl. cytomegalovírus) fertőzött donorsejtek transzplantációja a korábban szeronegatív recipiensben súlyos betegséget okozhat, amelynek megelőzésére szintén fel kell készülni. Csontvelő-transzplantáció esetén problémát jelenthet a donor és a recipiens közötti nagy testsúlykülönbség. Mivel a donortól műtéti körülmények között általában 10–15 ml/recipiens tskg csontvelőt veszünk le, ezért ha a donor súlya jelentősen kisebb, autotranszfúzióval kell mérsékelni a csontvelő levételekor elszenvedett vérveszteséget. A megtapadást befolyásolja a csontvelő magvas sejt tartalma (3–5 × 108/recipiens tskg), CD34+ sejtszáma és a kolóniaképző egységek száma is. A legyűjtött vérképző őssejteket centrális katéteren keresztül, transzfúzióval juttatjuk be a recipiensbe.

A donorsejtek megtapadásáig (azaz 2–3 hétig) tartó teljes aplasiában a külvilágból származó életveszélyes fertőzések megelőzése végett a betegeket elkülönítve, steril körülmények között ápolják.

A saját mikroorganizmusokkal szembeni védelmet szolgálja az ún. dekontaminálás, amely a nyálkahártyákon és a bőrön található kórokozók számát csökkenti. E célból a recipiens antibiotikum-, antimycoticum-, esetenként antivirális kezelést kap. A beteg számára a transzplantáció alatt hyperalimentatiót kell biztosítani, amely energiadús steril étrenddel és parenteralis táplálással érhető el.

A csontvelő megtapadásának legelfogadottabb kritériuma a perifériás vér fehérvérsejtszáma és abszolút granulocytaszáma. Optimálisnak tekinthető a megtapadás, ha a beteg fehérvérsejtszáma 1000/μl fölé (abszolút granulocytaszám > 500/μl) emelkedik a transzplantációt követő 30 napon belül. A későbbi megtapadás önmagában nem jelenti a transzplantáció eredménytelenségét, de növeli a poszttranszplantációs szövődmények számát.

A donor eredetű, új fehérvérsejtek megjelenésével sem áll rögtön helyre a megfelelő immunválaszkészség, ezért a betegeket az átültetés után hosszú hónapokig, sokszor évekig is, immunhiányosnak kell tekinteni, és fokozottan óvni kell a fertőzésektől. A fertőzésekkel szembeni fogékonyság az allogén átültetések utáni első száz napban a legnagyobb. Különösen nagy veszélyt jelentenek a sarjadzó (candida) és a fonalas (aspergillus) gombák, valamint egyes herpes (CMV, EBV)- és légúti vírusok (adeno, RSV, influenza). A nagydózisú (myeloablatív) radio-kemoterápia számos akut mellékhatáson kívül hosszantartó, késői szövődményeket is eredményez.

A csontvelő-transzplantáció korai és késői szövődményei

Akut graft versus host reakció (GvH). A donor T-sejtek a recipiens és a donor közötti antigénkülönbségeket felismerve aktiválódhatnak, és ún. graft versus host betegséget (GvHD) okozhatnak. A transzplantációs morbiditás és mortalitás hátterében elsősorban e szövődmény áll. A reakció az allogén transzplantációk 50–70%-ában fordul elő, és 10–20%-ban halálos kimenetelő. Egypetéjű ikertestvérek esetében gyakorlatilag nem jelentkezik, súlyossága idegen donoros transzplantáció esetén kifejezettebb, mint családi donor esetén, hiszen kialakulását elsősorban a HLA-kompatibilitás mértéke határozza meg. Lefolyása enyhíthető, ha inkompatibilitás esetén a graftban csökkentik a T-lym-phocyták számát. A T-lymphocyta depletálás azonban rontja a csontvelő megtapadási esélyét. A GvHD első-sorban a bőrt, májat és a beleket megtámadó, néha igen súlyos, életveszélyes állapot, amelyet immunszuppresz-szív szerekkel kell megelőzni és kezelni (például szteroid, cyclosporin A és methotrexat). Az immunszuppresz-szív kezelés tovább gyengíti transzplantációs előkezelés vagy az alapbetegség miatt egyébként is csökkent működésű immunrendszert, ezért a beteg tartósan és folyamatosan fogékonnyá válik a környezetből és a saját szervezetből érkező mikroorganizmusokkal szemben.

Ugyanakkor a korlátozott mértékű GvH-reakció malignus betegségek esetén előnyös lehet, ugyanis a maradékbetegséget a donor sejtek által közvetített graft versus tumor hatás kontrollálja. E hatás hiánya nagy statisztikák szerint növeli az alapbetegség kiújulásának (például a leukémia-relapszus) esélyét.

Krónikus graft versus host betegség. A krónikus GvH-betegség a vérképző őssejt-transzplantáció kapcsán kialakuló és tartósan fennálló immunszabályozási zavar. Az eredményesen transzplantáltak között hat hónappal a beavatkozás után 30–40%-ban jelenik meg. Gyermekeknél ritkábban fordul elő, mint felnőttekben. Változatos, limitált és extenzív kiterjedésű formában jelenhet meg. A klinikai kép a szisztémás és szervi lokalizációt mutató autoimmun betegségekre (vasculitis, SLE, Sjögren-szindróma, uveitis stb.) emlékeztet. Ennek megfelelően kezelésükre szteroidot, immunszuppresszív hatású szereket és extracorporális fotoferezist használnak. Noha az extenzív formák súlyos morbiditással járnak, mégis – leukémiák esetén – az alapbetegség visszatérésének esélyét csökkentik.

A vérképző őssejttranszplantáció késői szö-vődményei. A transzplantáció során alkalmazott kezelések késői szövődmények forrásai lehetnek. Leggyakrabban különböző endokrin rendellenességek, elsősorban az irradiáció mellékhatásaként létrejövő növekedéselmaradás figyelhető meg. Nem ritka a hypogonadismus, késői szexuális érés, cataracta és a veseműködési zavarok előfordulása. A transzplantáció még nem ismert mértékben, de fokozhatja a szekunder malignitások kialakulását.

További lehetőségek a csontvelői és perifériás őssejt transzplantációban

A HLA-barrier átlépése, vagyis részben kompatibilis (1-2-3 antigénben eltérő) vagy haploidentikus (félig egyező) transzplantáció esetén súlyos, az esetek döntő többségében halálos kimenetelű graft versus host reakció jelentkezik. A transzplantáció sikerét ilyen esetekben a graft összetételének megváltoztatásával, így a CD34+ sejtek kiválasztásával (pozitív szelekció) vagy a GvH reakcióért felelős T-sejt populáció eltávolításával (negatív szelekció) növelhetjük. A gyakorlati tapasztalatok szerint, ha a perifériás vagy csontvelői graft CD3+ T-lymphocyta tartalma nem haladja meg az 1 × l05/tskg-ot, a graft versus host reakció valószínűsége minimálisra csökkenthető (GvH-küszöb). Ugyanakkor, ha a CD34+ sejtszám magas (> 10 × 106/tskg), a megtapadás a HLA-inkompatibilitás ellenére is biztosítható, és a transzplantáció eredményes lehet. Figyelembe kell venni, hogy a T-sejt depletált graftok megtapadása lassúbb, az immunrekonstrukció hosszabb, valamint a beültetett graft kilökődésének esélye is nagyobb.

A kóros csontvelő teljes elpusztítása agresszív kemo-radioterápiával érhető el, amely rossz általános állapotú, társbetegségekkel terhelt (és idős) betegeknél elfogadhatatlan transzplantációs kockázatot jelentett. Ugyanis az átültetést követő szövődmények gyakoriságát és súlyosságát nagymértékben az alkalmazott előkészítő (kondicionáló) kezelés határozza meg. E probléma megoldására újabban egyre elterjedtebben alkalmazzák a csökkentett intenzitású előkészítéssel végzett (nem myeloablatív, ún. „mini”) transzplantációkat, amelyek kevésbé toxikusak, ezért rosszabb állapotú vagy kísérőbetegségekkel rendelkező betegeknél is alkalmazhatók. A csökkentett intenzitású (elsősorban immunszuppresszív) előkészítés nem irtja ki a recipiens teljes vérképzését, de lehetővé teszi az idegen graft megtapadását és funkcionálását (kevert chimerismus). A későbbi kezelések során az immunszuppresszió változtatásával és donorlymphocyták infúziójával (DLI) a vérképzést a donorsejtek javára változtathatjuk (teljes chimerismus). Továbbá a donor T-sejtek által biztosított a graft versus leukémia (GvL) hatással a maradékbetegség kontrollja is biztosítható.

Köldökvér-őssejt (umbilical cord blood – UCB) transzplantáció

A magzati életben az ős- és progenitor sejtek nagyszámban találhatók meg a keringésben, és csak születés után horgonyoznak le a csontvelőben. Így közvetlenül a születés után a köldökzsinórból és a placentából legyűjtött köldökvér elegendő őssejtet tartalmazhat az allogén transzplantáció számára. E megfontolásokra alapozva, évekig tartó multicentrikus kutató- és előkészítő munka után Párizsban E. Gluckman és munkacsoportja 1988-ban egy 5 éves Fanconi-anaemiás gyermeknél elvégezte az első köldökvér-őssejt átültetést; a donor a beteg HLA-identikus testvére volt. A gyermek meggyógyult, és a módszer gyorsan terjedt, a 90-es évek közepén két munkacsoport már nagyobb számú, idegen köldökvér-őssejt donoros átültetésről számolt be. A köldökvér-őssejt átültetések elterjedését nagymértékben segítette a közösségi köldökvérbankok elterjedése; jelenleg több mint 50 bankban kereshetünk megfelelő mintát a betegek számára. Másrészt az átültetésekkel kapcsolatos tapasztalatokat összegző széles adatbázis, az EBMT részeként működő Eurocord létesítése jelentett nagy előrelépést. Az Eurocord adatbázisában jelenleg 47 európai és nem európai ország 437 transzplantációs központja által jelentett családi és idegen donoros köldökvér őssejt-transzplantációk eredményét és adatait dolgozzák fel, és teszik közzé.

3.139. táblázat - 26.3. táblázat. A köldökvér-őssejt átültetés előnyei

1. Egyszerű és kockázatmentes levétel.

A köldökvér-őssejteket a szülést követően, a köldökzsinór punk-ciójával gyűjtik le, ezért a donor (és édesanyja) számára semmiféle veszéllyel nem jár.

2. Gyors hozzáférés.

A sejteket lefagyasztva tárolják, a HLA tipizálás és a vírusmarkerek vizsgálata a levételt követően megtörténik, ezért a minta szükség esetén azonnal rendelkezésre áll. Míg az önkéntes idegen donoroknál a donáció egészségi okokból vagy visszalépés miatt meghiúsulhat, ez a köldökvér-betétek esetében nem fordul elő.

3. Kis toxicitás.

A köldökvér-őssejteket kis volumenben tárolják, ezért a felolvasztást követően csekély toxikus (DMSO) kockázatot jelentenek a recipiens számára.

4. Alacsony fertőzésveszély.

Az újszülött in utero kis valószínűséggel fertőződött vírusokkal, ezért a transzplantáció szempontjából fontos vírusok átvitelének kockázata minimális.

5. Kevesebb graft-versus-host betegség.

A köldökvér graft alloreaktivitása kisebb, mint a felnőtt donorokból származó graftoké, ezért még HLA-eltérés esetén is alacsonyabb az akut és a krónikus graft-versus-host (GvH) betegség kockázata.

6. A köldökvérben nagy számban találhatók primitív, nagy re-populáló képességgel, illetve in vitro proliferatív potenciállal rendelkező progenitor sejtek.


A köldökvér-őssejt átültetésnek számos előnye van (26.3. táblázat), és viszonylag kevés tényező korlátozza a beavatkozást (26.4. táblázat). A fagyasztva tárolt minták azonnal rendelkezésre állnak, így a transzplantáció szükség esetén néhány héten belül elvégezhető. További komoly előny, hogy a köldökvér graft gyengébb alloreaktivitása miatt a graft versus host betegség kockázata kisebb, ezért az eredmények egy antigénkülönbség és teljes HLA-egyezés mellett azonosak. Ugyanakkor a szülést követően levett minta őssejttartalma limitált, amely rendszerint 40 kg-os testtömeg alatti recipiens transzplantációjához elegendő. Két köldökvér graft beadásával vagy az őssejtek tenyésztésével e gátló ténye-zők is kiiktathatók.

3.140. táblázat - 26.4. táblázat. A köldökvér-őssejt átültetés korlátai

1.Korlátozott őssejttartalom, lassabb megtapadás.

A beadott őssejtszám alapvetően befolyásolja a megtapadást, a fehérvérsejt- és thrombocytaszám emelkedés gyorsaságát. A szülést követően levett köldökvér-őssejt minta sejtszáma korlátozott, általában 1 × 109 magvassejt-tartalommal, amely rendszerint 40 kg-os testtömeg alatti (általában gyermekkorú) reci-piens transzplantációjához elegendő. Az őssejtek in vitro szaporítását célzó próbálkozások mindeddig nem jártak átütő eredménnyel.

2.Viszonylag kevés klinikai tapasztalat.

A több tízezer idegen donoros csontvelő- és perifériás őssejt-át-ültetéssel szemben napjainkig mintegy 6000 köldökvér-őssejt átültetést végeztek.

3.Donor lymphocyta infúziók (DLI) adása nem lehetséges.

A donor lymphocyta infúziók alkalmazásával egyes kórképekben (például CML) a relapszus megakadályozható, és a megtapadás elősegíthető. A gyermekkorú köldökvér-donortól lymphocyta sejtek nem kérhetők.

4.Viszonylag szűk közösségi köldökvér-őssejt hozzáférési lehe-tőség.

A világszerte regisztrált mintegy 14 millió idegen donorral szemben a jó minőségű, nagyszámú sejtet tartalmazó köldökvér betétek száma viszonylag csekély (mindössze 400 ezer).


Az allogén vérképző őssejt átültetésen átesett betegek életkilátásai

A vérképző őssejtátültetés prognózisa gyermekkorban jobb, mint felnőttkorban. A korábban nem transzfundált aplasticus anaemiások hosszú távú túlélése eléri a 80%-ot. Hasonlóan sikeresek az immundefektusokban (elsősorban súlyos kombinált immunhiányban) végzett transzplantációk. Vérképzőrendszeri rosszindulatú betegségekben a transzplantáció kórjóslatát jelentősen befolyásolja a beteg beavatkozás előtti állapota. Az ismételt recidívák után végzett átültetések eredményei rosszabbak. Nagy malignitású akut lymphoid leukémia első remissziójában végzett vérképző őssejt-átültetés után a gyógyulási esély meghaladja az 50%-ot. A késői szö-vődmények lehetősége gyermekeknél és serdülőknél különösen fontos kérdés, ezért a transzplantáció melletti döntés meghozatalakor figyelembe kell venni azt, hogy átültetést csak olyan esetben végezzünk, amikor a beavatkozástól várható eredmény egyértelműen meghaladja a hagyományos kezeléssel várható gyógyulásét.

Autológ csontvelő- és perifériás őssejt átültetés

Elsősorban egyes szolid tumorok és lymphomák kezelésében alkalmazott eljárás. Az autológ őssejt-átültetés elvi alapját az a tény képezi, hogy a citosztatikumok adagjának növelésével a szokványos dózisokra rezisztens tumorsejtek elpusztíthatók. Ugyanakkor e gyógyszerdózisok myeloablatív hatását azzal küszöbölik ki, hogy a citosztatikus kezelés előtt a beteg vérképző őssejtjeit legyűjtik (elsősorban a perifériás vérből, ritkábban a csontvelőből), és a visszaadásig megfelelő körülmények között tárolják. Autológ átültetéseknél fennáll a veszély, hogy a legyűjtött autológ graft kis meny-nyiségben daganatsejteket is tartalmaz, amelyek a felolvasztást követően visszakerülnek a szervezetbe. A tumorkontamináció kiküszöbölésére a graftot a tárolás és visszaadás előtt tisztítani lehet (purging). A tisztításra alapvetően két lehetőség van: pozitív szelekcióval a CD34+ őssejtek izolálhatók, negatív szelekcióval a daganatsejtek távolíthatók el az ellenük termelt monoclonalis antitestek segítségével.

Az autológ őssejt átültetés technikai kivitelezése. A nyolcvanas években kifejlesztett technika segítségével rendszerint a keringő vérből aferezissel megfelelő számú (>3 × 106/tskg) CD34+ sejtet gyűjtenek. A sejteket a visszaadásig –197 °C-on, folyékony nitrogénben tárolják. A tumoreltávolító megakemoterápia daganatspecifikusabb, mint az allogen csontvelő-átültetés során alkalmazott kondicionáló kezelés. A 6–8 napos tumoreltávolító kondicionáló kezelés után a mononuclearis sejtpreparátumot hirtelen felmelegítve, közvetlenül intravénásan juttatják be a betegbe. Optimális esetben a beteg fehérvérsejtszáma a 9–14. nap között 1000/μl fölé emelkedik, az abszolút granulocytaszám meghaladja az 500/μl-es értéket.

Az autológ őssejt-átültetés elsősorban a hagyományos módszerekkel már nem kezelhető, recidiváló Hodgkin- és non-Hodgkin-lymphoma, a távoli metasztázisokkal rendelkező, IV. stádiumú neuroblastoma és Ewing-sarcoma, valamint egyes központi idegrendszeri daganatok terápiájában lehet eredményes.

Tekintettel arra, hogy a beteg a saját, immunológiailag toleráns vérképző őssejtjeit kapja vissza, ezért graft versus host reakció vagy graft versus tumor hatás nem várható. Következésképp a poszttranszplantációs idő-szak kevesebb szövődménnyel jár, mint allogén átültetés esetén. Ugyanakkor az alacsony (mindössze 1–2%-os) transzplantációs halálozással szembeállítható a GvH hiánya miatti magas relapszus arány.

A hiányzó graft versus tumor hatás miatt az autológ transzplantációk sikere nagymértékben függ attól, hogy a beavatkozás tumormentes állapotban, azaz teljes remisszióban történik-e. E viszonylag biztonságosan alkalmazható eljárással a komplett remisszióban transz-plantált recidiváló non-Hodgin-lymphomák egy részében 70% körüli betegségmentes túlélést figyeltek meg. Továbbá, a hagyományos kezeléssel mindössze 20%-os gyógyulási hajlamot mutató IV. stádiumú neuroblasztomában autológ transzplantációval közel 50%-os túlélés érhető el.

Irodalom

Gluckman E., Broxmeyer H., Auerbach H. és mtsai.: Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi’s anemia by means of umbilical-cord blood from an HLA-identical sibling. N Engl J Med. 321(17):1174–8, 1989.

MacMillan M., Weisdorf D., Brunstein C. és mtsai.: Acute graft-versus-host disease after unrelated donor umbilical cord blood transplantation: analysis of risk factors. Blood. 113(11):2410–5, 2009.

Ljungman P., Bregni M., Brune M. és mtsai.: Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe 2009. Bone Marrow Transplant. 45:219–234, 2010.

Apperley J (ed): Haematopoietic Stem Cell Transplantation. The EBMT Handbook (5th Edition), 2008. European School of Haematology.