Ugrás a tartalomhoz

Gyermekgyógyászat

László, Maródi (2013)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

25. A rosszindulatú betegségek genetikai háttere

25. A rosszindulatú betegségek genetikai háttere

Oláh Éva

A rák mint genetikai betegség

A rák mindennapi szóhasználatunkban azoknak a betegségeknek az összefoglaló elnevezése, amelyeket egy felgyorsult, kóros, kontrollálatlan sejtszaporodás, egy sejtburjánzás jellemez. A felszaporodott sejtek kiszorítják a normális sejteket, beszűrik a környező szöveteket, betörnek az érpályába és távoli áttéteket, metasztázisokat képeznek.

A kóros sejtburjánzás oka a sejtszaporodás és sejtelhalás (sejthalál, apoptosis) egyensúlyának felborulása, amit a sejtosztódások kóros felgyorsulása, vagy a sejtelhalás elmaradása vagy elégtelen volta okoz. Ez rendszerint akkor következik be, ha a sejtben genetikai károsodás, illetve genetikai károsodások (mutációk) lépnek fel. Azt mondhatjuk, hogy a daganatok létrejöttének, a normális sejt malignus sejtté történő transzformációjának hátterében a kiindulásul szolgáló sejt, az ún. progenitor sejt genetikai megváltozása áll. Nem minden genetikai károsodás vezet malignus folyamathoz. A daganatok keletkezésében azok a genetikai károsodások játszanak szerepet, amelyek a sejtosztódás, a sejtdifferenciálódás, a sejtciklus szabályozásában, a sejthalál (apoptosis) folyamatában játszanak szerepet. Emellett a sejtek öregedésében, a daganat invazivitásának, áttétképző képességének meghatározásában, a daganatok vérellátását biztosító erek képződésének segítésében, vagy gátlásában közreműködő gének hatása sem elhanyagolható. Természetesen nemcsak magában a daganatsejtben, hanem a daganatot környezetű szövetekben is változások mennek végbe, proteázok, citokinek stb. keletkezése és hatása segíti vagy gátolja a daganatok terjedését.

A felelős gének közül a három legfontosabb géncsoport a következő:

a tumor képződését kiváltó, elősegítő onkogének,

a daganat keletkezését gátló, azzal szemben védelmet jelentő tumor szuppresszor gének,

a genetikai hibák kijavításáért felelős DNS repair gének.

Onkogének

A protoonkogének bizonyítottan rákkal társuló, dominásan ható gének, amelyek nem aktivált állapotban az eukaryota sejtekben normálisan is jelen vannak. Az onkogének normális megfelelői a protoonkogének, amelyek a sejtosztódást, a sejtciklust szabályozó jelátviteli út komponenseit kódolják: lehetnek növekedési faktorok, azok receptorai, jelátviteli molekulák (G-proteinek, transzdukciós fehérjék) és a magban ható, a DNS-replikációt és RNS-szintézist közvetlenül szabályozó magfehérjék, transzkripciós faktorok (25.1. táblázat). E komponenseket kódoló protoonkogének mutációja a normális génfunkció megváltozását, a protoonkogének működésének deregulációját, onkogének keletkezését eredményezi (onkogénaktiválódás). A génfunkció meny-nyiségi, minőségi, vagy a sejtciklushoz viszonyított idő-beli megváltozása egy felgyorsult, „onkogén irányította” sejtosztódást, sejtszaporodást eredményez.

3.128. táblázat - 25.1. táblázat. Onkogének csoportosítása intracelluláris lokalizációjuk és funkciójuk szerint

Növekedési faktorok

sis, hst, int2

Növekedési faktor receptorok

erbB, neu, fms, ros, trk, met

Transductiós fehérjék

abl, src, ras, tch, fes, ps, fgr, mos, raf, mil/mht

Szekunder messengerek

Magfehérjék

myc, fos, jun


Az onkogénaktiválódás történhet pontmutáció (pl. ras aktiválódás hólyagrákban, vastagbélrákban), génamplifikáció (pl. N-myc megsokszorozódása neuroblastomában), vagy kromoszómaaberráció révén. Utóbbi jelentheti egy kromoszóma- vagy kromoszómarész többletét (triszómia, duplikáció), ami a gén dózis növelése révén vezet annak fokozott expressziójához, vagy kromoszómaátrendeződés (transzlokáció, inverzió, inszerció) okozta onkogénaktiválódást. A transzlokáció okozta onkogénaktiválódás a génfunkció minőségi vagy mennyiségi megváltozását eredményezheti. Előbbire jó példa a krónikus myeloid leukémia (CML) jellemző aberrációja, a Ph kromoszóma: t(9;22), utóbbit pedig a Burkitt-lymphoma/B-sejtes leukemia típusos t(8;14) transzlokációja példázza.

Ph kromoszóma: t(9;22)(q34;211): A 9q34-ben lokalizálódó ABL onkogén a 22q11 BCR régiójával rekombinálódik. Az átrendeződés eredményeként egy fúziós (hibrid) gén (BCR/ABL, vagy BCR/ABL/BCR) keletkezik a 22-es kromoszómán (Ph kromoszóma), amely a normális 4,5 kba RNS helyett egy 8,5 kba méretű RNS-t és egy 210 kDa molekulatömegű fehérjét kódol (az eredeti ABL által kódolt fehérje: 145 kDa). Az utóbbi tirozinkináz aktivitása a kulcslépés a CML elindításában (25.1 A, B ábra).

25.1A ábra. A t(9;22)(q34;q11) transzlokáció: kariogram

25.1B ábra. Molekuláris átrendeződés a t(9;22) transzlokációban

t(8;14)(q24;q32): A transzlokáció lényege, hogy a 8q24-ben található c-Myc onkogén a 14q32 immunglobulin gén nehéz láncának konstans régiója mellé helyeződik. Az immunglobulin gén promóter régiójának hatására transzkripciója 30–100-szorosára nő, nagymennyiségű fehérjeterméket eredményezve (ld. az Akut lymphoid leukaemia (ALL) c. fejezetrészben, 25.2. ábra).

25.2. ábra. Molekuláris átrendeződés a t(8;14)(q24;q32) transzlokációban

Az onkogénaktiválódás említett két mechanizmusának egyike számos tumor-specifikus transzlokációban igazolást nyert.

Az onkogének dominánsan ható gének. Hatásuk kifejlődéséhez elegendő az egyik allél károsodása. Mutációjuk szomatikus sejtekben következik be, ezért nem öröklődnek.

Tumorszuppresszor gének (TS gének)

A TS gének a daganat keletkezését gátló, a daganatos proliferációt gátló gének. A sejtciklus G1 és S fázisa határán hatnak. A sejt genetikai károsodása esetén leállítják a sejtciklust mindaddig, amíg a hiba kijavításra nem kerül („kapuőr” funkció: „gatekeeper” gének). Amennyiben a hiba kijavítása elmarad, sejtelhalást (apoptosist) indukálnak. Ily módon védik a genetikai állomány épségét („gondnoki” funkció: „caretaker” gének). Hatásuk az onkogénhatás gátlásán, illetve az apoptosis elősegítésén alapszik. Károsodásuk, funkcióvesztésük esetén e védő-hatás kiesik, és daganat keletkezik.

Recesszíven ható gének: azaz a daganat keletkezéséhez mindkét allél károsodása szükséges. Ez két egymást követő lépést feltételez. Ez a szolid tumorok keletkezésének Knudson által leírt „kétlépéses” mechanizmusa. Az első lépés (egyik allél funkcióvesztése) bekövetkezhet valamely szomatikus sejtben. A mutáció ez esetben nem öröklődik. A bekövetkező második mutáció az adott egyén adott sejtjéből kiinduló daganatot indukál, a tumorok sporadikus megjelenését eredményezve. Amennyiben az első lépés (az egyik allél funkcióvesztése) ivarsejtben következik be, a kóros allél öröklődik, s az utód minden sejtjében kimutatható lesz. Ez még nem vezet daganat keletkezéséhez, de hajlamosít arra. A második allél funkcióvesztése („heterozigótaság elvesztése”) klinikailag manifeszt daganatot eredményez (familiáris tumorok).

A TS gének funkcióvesztése történhet a gén mutációja vagy deléciója révén. Amennyiben az első lépés deléció, a szomszédos gének egyidejű elvesztése miatt veleszületett, klinikailag jellemző tünetegyüttesek (szindrómák) jönnek létre (pl. a WAGR: Wilms-tumor-aniridia-gonadoblastoma-mentális retardáció). E tünetek már születéskor felismerhetők, s a gyermek Wilms-tumor kialakulása szempontjából veszélyeztetett voltára hívják fel a figyelmet. A tumor keletkezésének két lépése lehetőséget ad a megelőzésre: a familiáris esetekben a veszélyeztetett családtagok első mutációjának kimutatása vagy a kísérő tünetek felismerése a daganatra hajlamos gyermek szoros ellenőrzését, így a tumor korai felismerését és eredményes kezelését teszi lehetővé.

A TS gének öröklött mutációi a daganatok családi halmozódásához, ún. „rákos család” szindrómákhoz vezethetnek (25.2. táblázat).

3.129. táblázat - 25.2. táblázat. Tumorszuppresszor gének és kromoszomális lokalizációjuk

Daganat

Tumorszuppresszor gén

Kromoszomális lókusz

daganatok és haemoblastosisok széles skálája

p53

17p13.1

retinoblastoma

osteosarcoma

RB1

13q14

Wilms-tumor

Wt-1

11pl 3

hepatoblastoma

rhabdomyosarcoma

Wt-2 Wt-3

11p15 16q

neurofibromatosis 1-es típus

NF-1 gén

17

coloncarcinoma

DCC

18q21

emlőcarcinoma

BCRA 1

17q21.2

familiáris colon adenomatosis/ polyposis (FAPC)

MCC APC

18q21


DNS-repair gének

A sejt genetikai állománya épségének megőrzéséért felelős („caretaker”, „gondnok”) gének. Hatásuk az egész sejtciklus alatt érvényesül, de döntően a DNS megduplázódása idején, a G2 fázisban van szerepük. A DNS-repair gének nem onkogének. Amennyiben azonban károsodnak és funkciójuk kiesik, olyan mutációk fellépését teszik lehetővé, amelyek daganatot indukálhatnak. Recesszíven ható gének. Örökletes hibájuk homozigóta állapotban jellemző tünetekkel és súlyos daganatra való hajlammal járó kórképeket, ún. DNS-repair szindrómákat eredményez: ataxia teleangiectasia, Bloom-szindróma, Fanconi-anaemia, xeroderma pigmentosum. Citogenetikai vizsgálattal a kromoszómák törékenysége és rendellenes osztódások (endoreduplikáció) mutathatók ki. Valamennyi említett betegség felelős génje/génjei ismert(ek), mutációik kimutathatók. Prenatális vizsgálat segítségével az érintett családokban lehetőség van újabb beteg gyermek születésének megelőzésére.

A carcinogenezis többlépéses mechanizmusa

A daganatsejtekben nem egy, hanem rendszerint több genetikai eltérés mutatható ki. A genetikai változások társulnak, s gyakran egyik gén mutációja indukálja a következő változását. Ebben a folyamatban a TS gének funkcióvesztéssel járó mutáció társulnak onkogének aktiválódásával, majd DNS-repair gének károsodásával. A daganat tehát számos lépésen keresztül válik a kezdeti jóindulatú daganatból invazív, áttétet képező malignus sejtburjánzássá. A daganat keletkezésének e több lépéses mechanizmusa lehetőséget kínál a megelőzésre: egy korábbi genetikai eltérés kimutatása az egyén veszélyeztetett voltának kimutatásával lehetőséget nyújthat a további genetikai károsodások késleltetésére, megelőzésére, s a betegség fellépése esetén a beteg adekvát kezelésére.

A daganatok genetikai eltéréseinek klinikai jelentősége

A daganatos sejtben kimutatott genetikai eltérések alapvető szerepet játszanak a betegség patogenezisében. Meghatározzák a tumorsejt biológiai viselkedését, a sejt–sejt közötti interakciót, a tumor invazivitását, metasztatizáló képességét és terápiaérzékenységét. Többségük jellemző az adott daganatra, sőt esetenként (pl. a leukémiás esetében) a betegség altípusára is. Egyre több esetben van mód a genetikai eltérés következményének célzott terápiás befolyásolására (pl. Ph pozitív leukémiákban tirozinkináz inhibitorok alkalmazása). A genetikai eltérések ismerete ezért gyakorlati jelentősé-gű, kimutatásuk közvetlen segítséget nyújt a klinikusnak a diagnózis megerősítésében, a prognózis előrejelzésében és az adekvát terápia megválasztásában.

Ma már a genetikai vizsgálat a legtöbb daganat esetében a diagnosztika része. A kromoszómaszintű genetikai változások citogenetikai, a génszintűek molekuláris genetikai módszerekkel közelíthetők meg. A hagyományos kromoszómaanalízist fluoreszcensz in situ hibridizációval (FISH) és molekuláris genetikai módszerekkel egészítjük ki. A genetikai eltérések kimutatására a spontán osztódó daganatsejtek (csontvelői blasztsejtek, daganatos nyirokcsomók vagy biopsziával nyert tumorszövet) szolgálnak.

A továbbiakban az egyes gyermekkori rosszindulatú betegségek genetikai jellemzőit foglaljuk össze.

Tumor-specifikus genetikai változások: primer és szekunder kromoszóma- aberrációk és a háttérben álló molekuláris mechanizmus a leggyakoribb gyermekkori malignus betegségekben

A malignus transzformáció hátterében a kiindulásul szolgáló sejt genetikai megváltozása áll. A genetikai károsodás bekövetkezhet gén- vagy kromoszómaszinten. Kimutatásuk magukból a spontán osztódó daganatsejtekből történik. A gyakorlatban a hagyományos kromoszómavizsgálattal kezdjük, majd ennek eredménye alapján folytatjuk a vizsgálatot a molekuláris genetikai változások kimutatására. A látott kromoszómaaberrációk értékelése során figyelembe kell vennünk, hogy a daganatsejtek morfológiailag és genetikailag rendszerint heterogének. A tumorsejtekben kimutatott kromoszómaaberrációk egy része közvetlenül összefügg a daganat keletkezésével (primer aberrációk), míg mások a folyamat progressziója során, a genetikailag már instabil sejtben másodlagosan, ún. klonális evolúció során keletkeznek. A primer aberrációk jellemzőek a daganattípusra, s amennyiben a betegek nagy százalékában igazolhatók, diagnosztikus értékűek. A szekunder kromoszómaeltérések a betegség progresszióját jelzik, s agresszívebb kezelés bevezetésére hívják fel a klinikus figyelmét.

Akut lymphoid leukaemia (ALL)

Kombinált intenzív kemoterápiával és megfelelő szupportív kezeléssel ma az ALL-es betegek 80%-a gyógyítható. A betegek egy még mindig jelentős hányadát azonban ma is elveszítjük a terápiával dacoló alapbetegség vagy az agresszív kemoterápia súlyos mellékhatásai, csontvelő aplasia, s a következményes cytopenia okozta vérzések és infekciók miatt. A terápiás eredmények további javítása csupán a differenciált, a kellően, de nem túlzottan agresszív, individuálisan megválasztott kezeléssel érhető el. Ehhez már kezdetben el kell különítenünk a jobb és a rosszabb prognózisú eseteket. Számos klinikai tanulmány igazolja, hogy a kezdeti kariotípus-eltérés minden más klinikai és hematológiai jellemzőtől független, megbízható prognosztikai paraméter.

Akut lymphoid leukemiában a betegek mintegy 70%-ában igazolható klonális kromoszómaeltérés a diagnózis idején. A látott primer aberrációk mintegy fele jellemző a tumorsejtre, azaz sejt-specifikus. A sejt-specificitás ebben a betegségben azt jelenti, hogy szoros összefüggés figyelhető meg az aberrációk típusa és a blaszt sejtek immunológiai jellemzői (B- vagy T-sejtvonal, differenciáltsági szint) között (25.3. táblázat).

3.130. táblázat - 25.3 táblázat. Primer specifikus kromoszómaeltérések és az immunológiai jellemzők összefüggése ALL-ben

Primer specifikus aberráció

Immunológiai fenotípus

Szekunder aberráció

t(9;22)8q34;q11)

B-sejt prekurzor kettős fenotípus

t(8;14)(q24;q32)

t(2;8)(p12;q24)

t(8;22)(q24;q11)

B-sejt

+8

+21

+4

t(4;11)(q21;q23)

B-sejt prekurzor,

kettős fenotípus

+6

+10

t(1;19)(q23;p13)

pre-B sejt

+14

14q11 eltérései

inv(14)(q11;q32)

t(8;14)(q24;q11)

t(11;14)(q23;q11)

t(10;14)(q24;q11)

del(4q)

del(6)(q21)

del/t(7p)/(7q)

T-sejt

+17

+18

+20

+X

r(7)

i(17q)

del/t(9p)

cALL, T-sejt

del/t(12p)

t(1;18)

+5

cALL, pre-B, B-sejt

T-sejt


A primer specifikus aberrációk számbeli és szerkezeti eltérések lehetnek.

1. A szerkezeti eltérések többsége transzlokáció. Leg-többjük specifikus immunfenotípussal társul, és diagnosztikus és prognosztikai értékű. E gyakorlati jelen-tőségük mellett a transzlokációk molekuláris analízise, a háttérben álló génátrendeződések megismerése betekintést enged a betegség patogenetikai történéseibe.

A legfontosabb sejtspecifikus aberrációkat a 25.3. táblázatban foglaltuk össze.

B-sejtes leukemiában szenvedő betegek többségében 8;14 transzlokációt, kisebb részükben 2;8 és 8;22 transzlokációt látunk. Az említett aberrációk mindegyikében a 8-as kromoszóma q24-es régiójába lokalizálódó c-MYC onkogén egy, a partner kromoszómán lévő immunglobulin génnel, a 14q32-ben található Ig nehézlánc μ génjével (ld. 25.2. ábra), a 2p11-be lokalizálódó κ könnyű lánc, ill. a 22-n található λ könnyű lánc génjével rekombinálódik (ld. 25.3. táblázat). A végeredmény mindhárom esetben a c-myc transzkripciójának jelentős, 30–100-szoros fokozódása.

Hasonlóképpen, T-sejtes leukemiában azok a kromoszómális régiók érintettek, ahová a T-sejtek differenciálódásáért felelős T-sejt receptor (TCR) gének lokalizálódnak: a 14q11 (TCR α δ), a 7p15 és 7q35 (TCR β és γ) lókuszok, ill. a T-sejt növekedési faktort (TCGF) hordozó 4q régiója rekombinálódnak egy onkogént hordozó génszakasszal.

Az említett B-, és T-sejt specifikus aberrációkra szigorú sejt-specificitás a jellemző. Mi a magyarázata az aberrációk e szigorú sejt-specificitásnak?

A B- és T-sejtek érésük során egy fiziológiás génátrendeződési folyamaton esnek át (VDJ átrendeződés, majd izotípusváltás). Mindkét folyamatot rekombinázok katalizálják. A transzlokációk töréspont-analízise azt igazolta, hogy a töréspontok és a rekombinázok hasítási helyei megegyeznek, azaz ugyanazok az enzimek, amelyek a fiziológiás génátrendeződési folyamatot katalizálják, elősegítik a transzlokációk keletkezését. A transzlokációk tehát a rekombinázok hibás működésének eredményei, azok funkcionális kisiklásai.

Bifenotípusos, hibrid akut leukemiában a t(9;22) és a – főleg csecsemőkori esetekben gyakori – t(4;11) a leggyakoribb eltérés. Pre-B-sejtes esetekben a t(1;19) a jellemző. A normális kariotípusú commonALL-es betegek egy részében csak molekuláris módszerrel kimutatható 12;21 transzlokáció igazolható, amely kedvező prognózissal társul.

2. A számbeli eltérések között a modális (uralkodó) kromoszómaszám szerint diploid (46 kromoszóma, normál kariotípus), hipodiploid (46-nál kevesebb), hiperdiploid A (47–50 között), hiperdiploid B (50 fölött), pszeudodiploid (46 kromoszóma szerkezeti eltérésekkel) és közel haploid (23 körüli kromoszómaszám) csoportokat különítünk el.

A kezdeti citogenetikai eltérés alapján az ALL-nek ma több mint 30 prognosztikailag eltérő alcsoportját különböztetjük meg. A citogenetikailag normális és kóros betegek elkülönítése után a kóros csoportból kiemeljük azokat, akik specifikus szerkezeti eltérést hordoznak, a többi beteget a modális (uralkodó) kromoszómaszám szerint a fent említett csoportokba osztjuk. Az egyes citogenetikai alcsoportok között szignifikáns prognosztikai eltérés igazolható: az 50 fölötti kromoszómaszámú, hiperdiploid B csoportba tartozó és a t(12;21) transzlokációs (TEL/AML1 átrendeződésű) betegek túlélése szignifikánsan jobb, a pszeudodiploid betegeké szignifikánsan rosszabb, mint a normális kariotípusú, diploid betegeké. A pszeudodiploid csoport foglalja magába a specifikus transzlokációval és delécióval járó eseteket. Ez a csoport természetesen prognosztikailag heterogén, hiszen az egyes aberrációk a prognózist egyedileg eltérő módon befolyásolják. A citogenetikai eltérések prognosztikai értékét a WHO által ajánlott prognosztikai beosztás is figyelembe veszi (25.4. táblázat).

3.131. táblázat - 25.4. táblázat. Az ALL prognosztikai osztályozása (WHO, 2008)

•B-sejtes leukemia/lymphoma visszatérő genetikai eltérésekkel

–t(9;22)(q34;q11): BCR/ABL1

–t(v;11)(v;q23): MLL átrendeződés változó partner kromoszómákkal

–t(12;21)(p13;q22): TEL/AML1 (ETV6-RUNX1)

–hiperdiploiditás

–hipodiploiditás

–t(5; 14)(q31;q32):IL3-IGH

–t(1;19) (q23;p13.3):TCF3-PBX1

B-lymphoblastos leukemia/lymphoma „nem osztályozott”

T-lymphoblastos leukemia/lymphoma

T-sejt receptor géneket érintő transzlokációk:

–α, β receptor (14q11.2), α receptor (7p14–15), β receptor (7q34–36)


Akut nem-limfoid (mieloid) leukaemia (AML)

Az akut nem-limfoid (mieloid) leukemia keletkezése szerint lehet primer és szekunder. Szekunder mieloid leukemia egy primer malignus betegség gyógyulása után 10–15 évvel lép fel. Kialakulása összefügg a primer betegség kezelésére használt kemo- és radioterápiával, de esetenként a csak sebészileg kezelt daganatot követően is felléphet (genetikai hajlam?). A primer leukemia lehet de novo, vagy kialakulhat mielodiszpláziás szindrómát követően. A de novo fellépő leukemia egyes eseteiben környezeti karcinogén expozíció igazolható, míg más esetekben provokáló faktor nem ismert (25.3. ábra).

25.3. ábra. Az AML etiológiai alcsoportjai

Akut nem-limfoid leukemiában (AML) a primer specifikus aberrációk lehetnek sejt- és ágens-specifikus aberrációk. A sejt-specifikus aberrációk a karcinogén expozícióval összfüggésbe nem hozható primer de novo ANLL-ra jellemzők (a gyermekkori megbetegedések többsége ide tartozik), míg a mielodiszpláziás szindrómát (MDS) követően fellépő, vagy mutagén/ karcinogén expozícióval összefüggésbe hozható primer, valamint a szekunder AML-ben az ágens-specifikus aberrációk bizonyultak gyakorinak.

A sejt- és ágens-specifikus aberrációk egyike az AML megfelelő etiológiai csoportjában a betegek 65–70%-ában kimutatható.

A sejt-specifikus aberrációk összefüggést mutatnak a blasztsejtek morfológiai jellemzőivel. Legtöbbjük pontos törésponttal jellemezhető transzlokáció, amelyek nagy részében már a molekuláris mechanizmust is tisztázták (ld. 24.19. táblázat).

A legfontosabb sejt-specifikus aberrációk a következők:

M 1-ben a Ph transzlokáció: t(9;22), és a 8-as triszómia a leggyakoribb eltérés.

Fiatal felnőttek Auer-pálca pozitív M2 típusú leukémiájában a 8;21 transzlokáció a jellemző. Gyermekekben gyakoribb, 50 év fölött ritka. Előfordulása földrajzi területenként különböző.

Az M3 FAB típusú leukemia transzlokációja a t(15;17)(q22;q11), amelyben az APL elnevezésű onkogén a retinsav-receptor génjével (RARA) rekombinálódik. A retinsav-receptor gén érintettségével függhet ösz-sze, hogy a retinsavkezelés e betegségben a leukémiás sejtek normális funkciójú végsejtekké való differenciálódását indukálja. Ez az első olyan terápiás megközelítési mód, amely a genetikai változásnak megfelelő célzott kezelésnek tekinthető.

M 4-ben – rendszerint kóros csontvelői eozinofiliával kísérve – a 16-os kromoszóma átrendeződéseit (16q22-t érintő deléció, transzlokáció, inverzió) látjuk. Az aberráció kedvező prognózissal jár.

M 5-ben a 11q23-at érintő eltérések (transzlokációk és deléciók) igazolhatók. Leggyakrabban a típusos transzlokációnak tekinthető t(9;11)(p22;q23)-at látjuk. Ebben az átrendeződésben a 11q23 töréspontba lokalizálódó MLL (mixed line leukemia) onkogén van érintve.

M 6-ban következetesen megjelenő specifikus eltérést nem ismerünk.

Az M7 a 3-as kromoszóma eltéréseivel társul: (inv(3)(q21;q26), t(3;3)(q21;q26).

A sejt-specifikus aberrációk a prognózist egyedileg eltérő módon befolyásolják: a t(9;22), és a 11q eltérései kedvezőtlen kórlefolyásssal társulnak, míg a t(8;21), a t(15;17), de leginkább a 16-os kromoszóma eltérései kedvező prognózist jelentenek.

Az ágens-specifikus aberrációk leggyakrabban a 7-es vagy 5-ös kromoszóma teljes vagy részleges elvesztése: –7/del(7q),–5/del(5q), és a 8-as triszómia. az ANLL megfelelő etiológiai alcsoportjaiban a morfológiai jellemzőktől függetlenül, azaz valamennyi morfológiai alcsoportban megfigyelhetők (az M2 kivételével) (ld. a 25.5. táblázatot). Jelenlétük kedvezőtlen prognózist: rapid kórlefolyást és terápiarezisztenciát jelez.

3.132. táblázat - 25.5. táblázat. AML sejt- és ágens -specifikus primer és szekunder aberrációi

FAB típus

Primer aberrációk

Szekunder aberrációk

sejtspecifikus

ágens-specifikus

M,

t(9;22)(q34;q11) t(4;11)(q21;q23)

inv(3)(q21;q26)

+8

+8

M2

M2, Ba

t(8;21)(q22;q22)

t(6;9)(p23;q34)

t/del(12)(p11–13)

–Y

+8

M3,M3v

t(15;17)( q22;q12)

+21

M4

M4, Eo

M4, Ba

+4

inv/del(16)(q22)

t(6;9)(p21-22;q34)

–7/del(7q)

–5/del(5q)

–7/del(7q)

i(17q)

+22

M5 a

M5 bPha

t/del(11)(q23)

t(9;11)(p21;q23)

t(11;19)(q23;p13)

t(10;11)(p11-p15;q23)

t(11;17)q23;q21–25)

t(4;11)(q21;q23)

t(8;16)(p11;p13)

i(17q)

del(20q)

t(1;3)(p32;q21)

t(1;7)(q10;p10)

M6

?

M7

inv(3)(q21;q26)


A mieloid leukémiák WHO szerinti prognosztikai osztályozását a 25.6. táblázat mutatja.

3.133. táblázat - 25.6. táblázat. A mieloid leukémiák (AML) WHO szerinti osztályozása (2008)

I.AML visszatérô genetikai eltérésekkel (de novo AML)

t(8;21)(q22;q22)

t(15;17)(q22;q11-12)

inv(16)(p13;q22) vagy

t(16;16)(p13;q11)

MLL (11q23) eltérések

II.AML több sejtvonal diszpláziájávalNem sejt-specifikus

III.Kemoterápia által indukáltgenetikai eltérések:

AML és MDS3q-, –5/5q-, –7/7q-, 11q-,

IV.AML másképp nem osztályozott12p-, –18, –19, 20q-, +21,

V.Down-szindrómához társuló mieloproliferatív betegségt(1;7), t(2;11), komplex

VI.Blasztos plazmocitás dendritikussejt neoplazma


Az akut leukemia mindkét formájában (AML és ALL) prognosztikailag eltérő genetikai alcsoportok különböztethetők meg (25.7. táblázat).

3.134. táblázat - 25.7. táblázat. Prognosztikailag eltérő citogenetikai alcsoportok ALL-ben és AML-ben

Legjobb

Közepes

Rossz

Legrosszabb

ALL

hiperdiploid B

(> 50)

hiperdiploid A diploid

del(6q) t(12;21)

t(1;19)

del(12p)

t(5; 14)(q31;q32):

t(8;14)

t(9;22) t/del(14)(q11)

t(4;11)

komplex

közel haploid

AML

16q eltérései

t(8;21)

t(15;17)

t(8;21),–Y

t(9;22)

t/del(11)(q23)

+8

–7/del(7q)

–5/del(5q) komplex


A citogenetikai alcsoportok prognosztikai különbsége e betegségekben azt jelenti, hogy azok eltérően reagálnak a ma használatos terápiás protokollokra. Az általunk jó prognózisúnak tartott csoportok esetében a ma alkalmazott terápiás módszerek alkalmasak a genetikai változás és azok anyagcsere-következményeinek befolyásolására, míg a rossz prognózisú csoportban e terápia elégtelen. Joggal feltételezhető, hogy a genetikai eltéréseknek megfelelően megválasztott terápiával a ma rossz prognózisúnak tartott csoport is jó prognózisúvá tehető, s hogy a jövőben az eltérő genotípus csak eltérő terápiát fog jelenteni.

Mielodiszpláziás szindróma

Mielodiszpláziás szindrómában a betegek 30–70%-ában igazolható klonális kromoszómaeltérés. Az aberrációk spektruma megfelel az AML ágens-specifikus aberrációinak. Leggyakrabban az 5-ös és a 7-es kromoszóma teljes vagy részleges elvesztését (-5/5q-,-7/7q-), a 8-as triszómiát, a t(1;3)-at, valamint a 20q, 11q és 12p deléciót vagy az utóbbi kettő transzlokációját látjuk. Az aberrációk nem specifikusak a MDS egyes FAB szerinti alcsoportjaira, de azokban eltérő gyakorisággal figyelhetők meg. Az a tény, hogy a gyermekkori MDS-ben is kimutathatók ágens-specifikus aberrációk (–7, +8) arra utal, hogy e korcsoportban sem zárható ki a környezeti mutagén/karcinogén hatások etiológiai szerepe.

Szolid tumorok

A szolid tumorok többségében egy tumorszuppresz-szor gén (TS) elvesztése (deléciója) vagy mutációja okozta génfunkció kiesés az alapvető genetikai eltérés. Leginkább tanulmányozott a retinoblastoma, ahol a 13q14 régióba lokalizálódó Rb1 gén, valamint. a Wilms-tumor, amelynek kialakulásért a 11p13 régióba térképezett Wt-1 gén funkcióvesztése a felelős. A tumor kialakulásához a TS gén mindkét alléljének funkcióvesztése szükséges (25.4. ábra). Az említett tumorok familiáris, örökletes formáiban a TS gén egyik alléljének funkciókiesése (deléció, mutáció vagy metiláció révén) már az ivarsejtben bekövetkezik, s így az egyed minden szomatikus sejtjében kimutatható. Ez még nem jelent daganatot, de hajlamosít arra. A tumor manifesztálódásához a másik allél funkciókiesése is szükséges („heterozigótaság elvesztése”). Ezekben az esetekben a daganatra való hajlam dominánsan, azaz 50%-os valószínűséggel öröklődik. A sporadikus tumorokban a TS gén mindkét alléljének funkciókiesése a tumor kiindulásául szolgáló sejtben következik be, s nem öröklődik. Ez a szolid tumorok létrejöttének legáltalánosabb mechanizmusa. Egyes familiáris tumorok felelős tumor szuppresszor génjeit a 25.8. táblázat foglalja össze.

25.4. ábra. A Wilms-tumor kialakulásának kétlépéses mechanizmusa

3.135. táblázat - 25.8. táblázat. Tumorszuppresszor gének egyes familiáris tumorokban

Szindróma

Felelős gén

Familiáris retinoblastoma

Rbl

Wilms-tumor

Wt-1

Li Fraumeni

p53

Familiáris adenomatosus polyposis coli

APC

Herediter nem-polyposisos vastagbélrák

MLH1, MSH2, MSH6 PMS1, PMS2

Emlő- és petefészekrák

BRCA1, BRCA2

Von Hippel-Lindau

VHL

Cowden

PTEN


Ismereteink gazdagodásával nyilvánvalóvá vált, hogy esetenként ez a mechanizmus a fentieknél bonyolultabb, mivel a daganat létrehozásában egynél több génpár (rendszerint egy vagy több onkogén és egy vagy több TS gén) játszik egyidejűleg szerepet. Jó példa erre az adenomatosis polyposis coli, amelyben az 5q21-be lokalizálódó APC tumorszuppresszor gén funkciókiesését, a ras onkogén aktiválódása, a DCC (18q21) és p53 (17p) tumorszuppresszor gének funkcióvesztése követi.

A fentiekhez hasonlóan a legtöbb benignus és malignus daganatban a tumorszuppresszor gének elvesztését okozó deléció vagy monoszómia a primer specifikus kromoszómaeltérés, esetenként azonban transzlokációk is kimutathatók (25.9. táblázat).

3.136. táblázat - 25.9. táblázat. Kromoszómaeltérések egyes szolid tumorokban

Tumor típusa

Kromoszómaátrendeződés

Alveolaris rhabdomyosarcoma

t(2;13)(q37;q14)

Coloncarcinoma

1-es szerkezeti eltérések

•del(5q)

7-es, 12-es triszómia

•del(17p)

•del(18q)

Emlőcarcinoma

1-es szerkezeti eltérések

•t/del(16q)

Ewing-sarcoma/ neuroepithelioma

t(11;22)(q24;q12)

Hólyagcarcinoma

1-es szerkezeti eltérések

•i(5p)

7-es triszómia

•9-es monoszómia

11-es szerkezeti eltérések

Kissejtes tüdőrák

•del(3)(p14p23)

Lipoma

t(12)(q13–14) gyűrűkromoszómák

Melanoma malignum

•t/del(1)(p12–22)

t(1;19(q12;p13)

•t/del(6q)/i(6p)

7-es triszómia

Meningioma

•22-es monoszómia

Neuroblastoma

•del(1)(p31–32)

dmin/HSR

Petefészek-carcinoma

1-es szerkezeti eltérések t(6;14)(q21;q24)

Prostatacarcinoma

•del(7)(q22)

•del(10)(q24)

Retinoblastoma

1-es szerkezeti eltérések

•(6p)

•del(13)(q14)/–13

Vesecarcinoma

•t/del(3)(p11–21)

t(5;14)(q13;q22)

Wilms-tumor

1-es szerkezeti eltérések

•t/del(11)(p13)


a genetikai anyag elvesztésével járó aberrációk

Összefoglalás

Az utóbbi évtizedekben a daganatgenetika, a citogenetika és molekuláris genetika területén elért óriási fej-lődés eredményeképpen egyre több daganat-specifikus genetikai eltérés vált ismertté: specifikus kromoszómaaberrációk és génátrendeződések, amelyek diagnosztikus és prognosztikai értékőek akut és krónikus leukemiában; diagnosztikus értékűek számos szolid tumorban (elsősorban csont- és lágyrésztumorokban); kulcs-információt nyújtanak csontvelő-transzplantációban, és amelyek elvezetnek a tumoros állapot kialakulásáért felelős patomechanizmus megismeréséhez. E tumor-asz-szociált genetikai változások új terápiás célpontot jelenthetnek, alapot teremtenek a genotípusnak megfelelően megválasztott, célzott kezelés megtervezéséhez, ami a túlélők számának növelése mellett a terápia toxikus mellékhatásainak csökkentése révén a túlélők életminőségének javítását is lehetővé teszi.