Ugrás a tartalomhoz

Gyermekgyógyászat

László, Maródi (2013)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

24. Gyermekkori daganatos betegségek

24. Gyermekkori daganatos betegségek

Garami Miklós, Nagy Kálmán, Kiss Csongor

A gyermekkori daganatokról Általában

A gyermekonkológia korunk orvostudományának kiemelkedő sikertörténete. A biológiai alapismeretek bő-vülésével, a diagnosztikus és terápiás lehetőségek fejlő-désével párhuzamosan a XX. század második feléig csaknem kivétel nélkül fatális gyermekkori rosszindulatú daganatos betegségek az esetek többségében gyógyíthatóvá váltak. A tradicionális daganatellenes kezelés eszkalációjával nem várható a gyógyulási eredmények további lényeges javulása. Előtérbe került a daganatok komplex etiológiájának és patomechanizmusának vizsgálata, amelynek segítségével a daganat természete molekuláris szinten is megismerhető. A molekuláris genetikai szintű jellemzés, a korszerű képalkotó vizsgálatokkal nyomon követhető korai terápiás válasz alapján olyan kockázat-arányos kezelési protokollok alakíthatók ki, amelyek segítségével a túlkezelés és az alulkezelés káros következményei egyaránt megelőzhetők, megválaszthatók az optimális kezelési módszerek és a legalkalmasabb, lehetőség szerint molekulárisan célzott gyógyszerek. Célunk, hogy a túlélési arányok további javulásával párhuzamosan egyre jobb életminőséget biztosítsunk a gyógyult gyermekbetegeknek és családjuknak mind testi, mind lelki tekintetben.

Epidemiológia. A betegek 5 éves teljes túlélési ideje meghaladja a 70%-ot: napjainkban átlagosan 1000 fiatal felnőtt közül egy gyermekkori daganatos betegség gyógyult túlélője. A látványos fejlődés ellenére a fejlett ipari országokban a balesetek után továbbra is ez a betegségcsoport szedi a legtöbb áldozatot a gyermekek között. A gyermekkori daganatos betegségek a ritka betegségek csoportjába sorolhatók. A 0–14 éves korcsoportban az életkorra standardizált átlagos éves tumorincidencia 120,7/millió. A hazai új daganatos betegek száma ebben a korosztályban a gyermeknépesség csökkenése következtében az elmúlt 10 év során 270/évről 225/évre csökkent annak ellenére, hogy az éves átlagos incidencia a 70-es évek közepe óta egyenletes, évi 2,6%-os, szignifikáns növekedést mutat. Az új, a gyermekellátásba kerülő betegek számát növeli, hogy a világtendenciának megfelelően a serdülők kezelését hazánkban is egyre nagyobb arányban a gyermekonkológusok látják el.

A gyermekkori daganatok számos tekintetben eltérnek a felnőttkori kórképektől. Különbözik a rosszindulatú megbetegedések spektruma (24.1. ábra). A 0–14 éves korosztályban a leukaemia incidenciája a legnagyobb – 37,3/millió. Világszerte a központi idegrendszeri daganatok állnak a második helyen. Incidenciájuk hazánkban nagyobb, mint máshol – 31,6/millió értékkel csaknem eléri a leukaemia gyakoriságát. A jelenség okát nem ismerjük. Ezeket a perifériás idegrendszer daganatai: 12,5/millió, a lymphomák: 12,2/millió, és a gyermekkori vesetumorok: 8,8/millió követik. Közülük neuroblastomával és Wilms-tumorral (hasonlóan a sokkal ritkább retinoblastomához és hepatoblastomához) felnőttkorban csak elvétve találkozunk. A serdülőkorban a lymphomák gyakoriság tekintetében helyet cserélnek a leukaemiával. Megnő a csírasejtes daganatok, a csont- és a lágyrészsarcomák incidenciája. Egyre markánsabban jelentkeznek az endokrin szervekből kiinduló tumorok. Megjelennek a 0–14 éves gyermekek között kivételes ritkaságnak számító emlő-, gyomor-bélrendszeri és uterustumorok. Még a morfológiailag azonos rosszindulatú megbetegedések biológiai viselkedése sem azonos a különböző életszakaszokban. Így például jelentősen eltér a connatális, a csecsemőkori, a gyermekkori és az idős felnőttkori akut lymphoblastos leukaemia kórlefolyása, kórjóslata. A másfél évesnél fiatalabb csecsemők és kisdedek neuroblastomája a viszonylag kedvező gyógyhajlamú tumorok közé tartozik, ellentétben az idősebbek megbetegedésének elkeserítő prognózisával.

24.1. ábra. Gyermekkori rosszindulatú megbetegedések előfordulása hazánkban 2001–2008 között (Forrás: Országos Gyermektumor Regiszter, összeállította: Dr. Jakab Zsuzsa)

Diagnosztika. A gyermekkori daganatok felléphetnek néhány nap alatt, viharosan progrediáló tünetekkel, akár az életet közvetlenül veszélyeztető állapot formájában: így hyperleukocytosis szindróma, vena cava superior szindróma, beékelődéses tünetek. Más esetekben – éppen ellenkezőleg – lassan, alattomosan, nehezen felismerhetően jelentkezik a betegség. A tüneteket meghatározzák a primer tumor típusa, elhelyezkedése, az esetleges áttétek, illetőleg az egyes daganatok által termelt vagy indukált biológiailag aktív anyagok. Előbbiek térfoglalást és fájdalmat okoznak, a környező szervek, szövetek működési zavarát idézik elő, utóbbiak paraneopláziás tünetek formájában jelentkeznek. A gyermekkori rosszindulatú megbetegedések szűrővizsgálatok keretében elvégzett korai diagnosztikája labordiagnosztikai és képalkotó módszerekkel egyelőre nem biztosítható. Néhány ország a csecsemőkori neuroblastoma népesség szintű szűrésére tett próbálkozást. Ezek nem hozták meg a kívánt eredményt, nem javították a gyógyulási statisztikát. Még a gyermekkori daganatos betegség jelentős kockázatával terhelt családok szűrővizsgálatával kapcsolatban sem alakult ki világszerte egységes álláspont. A jó megoldást a családi orvos és a gyermekek, szülők ideális kapcsolata jelenti. A szokatlan, sokszor a nem specifikus, a gyerekek karakterétől eltérő magatartás, apró fizikális jelek összessége indokolttá teszi a gondos fizikális vizsgálatot, és ezt követhetik a ma egyre általánosabbá váló képalkotó és laboratóriumi vizsgálatok. Így a korai stádiumban felismert gyerekkori daganatok aránya jelentősen növelhető.

Daganatos betegségre jellemző gyanújelek, általános tünetek:

Spontán nem múló, gyógyszeres kezelést igénylő fájdalom.

Étrendi kihágással, fertőzéssel nem magyarázható hányogatás.

Elhúzódó, többször visszatérő, makacs fertőzésekhez társuló, különösen pedig fertőzéssel nem magyarázható tartós hőemelkedés, lázas állapot.

Gyengeség, erőtlenség, a fizikai terhelhetőség csökkenése. A korábban aktív gyermek indokolatlanul lefekszik, állóképessége egyre szembeszökőbben marad el kortársaiétól.

A súlyvesztés a felnőttéhez viszonyítva sokkal súlyosabban értékelhető, figyelembe kell venni, hogy gyermekkorban a testsúly növekedése természetes, a súlyállás önmagában gyanújel lehet.

A has megnagyobbodása olyan jel, amelyet nyilvánvalósága ellenére is csak ritkán vesznek észre. Kisgyermek fürdetésekor a has áttapintása során észlelt rendellenes szövettöbblet fel kell, hogy keltse daganatbetegség gyanúját!

Galuskás beszéd tartós kialakulása, nyelészavar, nyálcsorgatás.

Fertőzéssel, a környező szervek gyulladásával nem magyarázható tartós lymphadenopathia – különösen, ha a nagyobb nyirokcsomók nem a nyakon tapinthatók, növekednek és nem fájdalmasak.

A vizelet elakadása vagy ellenkezőleg: csepegése.

A székürítés jellegének, ütemének étrendi okokkal, fertőzéssel nem magyarázható tartós megváltozása.

Testnyílásokból előtüremkedő szövettöbblet („kinövés”), tartós váladékozás, különösen, ha sanguinolens jellegű.

Bármilyen jellegű, traumával, más betegséggel nem magyarázható vérzés.

A tartós improduktív köhögés, lázzal, hőemelkedéssel vagy anélkül elsősorban a gátorban zajló daganatos folyamat lehetőségét vetheti fel.

Sántítás, csontfájdalom az érintett testrész teljes áttapintását igényli. Egy héten túli fennállása röntgenfelvétel készítésének szükségességét veti fel.

A szemteke mozgásának, a szemüreghez való viszonyának, a két oldal szimmetriájának megváltozása. Strabizmus fellépése korábban nem kancsító idősebb csecsemőben, kisdedben retino-blastoma korai tünete lehet. Az ilyen gyermekek haladéktalan szemészeti szakvizsgálata indokolt altatásban végzett fundoszkópiával, ultrahangvizsgálattal!

Daganatra utaló gyanú esetén a további kivizsgálást haladéktalanul specialistára kell bízni. A magyar gyermekonkológiai munkacsoport 7 központjában, Budapesten (2), Debrecenben, Miskolcon, Pécsett, Szegeden és Szombathelyen teljesen egységes elvek, protokollok és ajánlások alapján folyik a gyermekek kivizsgálása, gyógykezelése és gondozása. Ezekben az intézményekben az ország minden lakosa számára elérhető távolságban állnak rendelkezésre a kellő tapasztalattal rendelkező, kompetens szakorvosok és valamennyi szükséges vizsgálómódszer. Egy hét–10 napon belül a szükséges biopsia vagy akár a kuratív műtéti beavatkozás elvégezhető, ennek eredményeként pontos diagnózishoz jutunk, amely megalapozza a későbbi kezelést (24.1. táblázat).

3.116. táblázat - 24.1. táblázat. Kivizsgálási menetrend hasi tumor gyanújakor

Sorrend

Vizsgálat

Megjegyzés

1.

óvatos fizikális vizsgálat

Wilms-tumor esetében a tumor erőteljes fizikális vizsgálata, tapintása, nyomkodása rupturához, a daganatsejtek szóródásához vezethet!

2.

vérkép, vörösvérsejtsüllyedés

anaemia, thrombocytopenia csontvelő-infiltratióra utalhat, emelkedett süllyedés neuroblastomára lehet jellemző

3.

vizeletvizsgálat

haematuria Wilms-tumorra utalhat, proteinuria lehet kompressziós eredetű vagy társulhat Hodgkin-lymphomához

4.

hasi UH-, CT-vagy MR-vizsgálat

felvilágosítást ad: a tumor méretéről, lokalizációjáról, esetleges mésztartalmáról, amely neuroblastomára vagy teratomára jellemző, a veséhez való viszonyáról (pl. Wilms-tumor) a nagyerekhez való viszonyról, a műtéti megoldás lehetőségéről

5.

24 órás vizeletgyűjtés

katecholaminok és metabolitjaik ürítésének vizsgálata, emelkedése neuroblastomára, esetleg phaeochromocytomára lehet jellemző

6.

mellkasröntgen-vizsgálat, CT

felvilágosítást ad esetleges tüdő- vagy mediastinalis metastasisok jelenlétéről (pl. neuroblastoma vagy Wilms-tumor), számáról, kiterjedéséről, esetleges operabilitásáról

7.

csontvelővizsgálat

leukaemia és csontvelőt infiltráló tumorok, pl. neuroblastoma, osteosarcoma, Ewing-sarcoma és lymphoma esetében patognosztikus lehet

8.

szérummarkerek vizsgálata

neuronspecifikus enoláz (NSE): neuroblastoma; LDH, ferritin: neuroblastoma, lymphoma; AFP, CEA, β-hCG: csírasejtes tumorok, hepatoblastoma

9.

csontscintigraphia

esetleges csontáttétek létét mutatja, pl. neuroblastoma, rhabdomyosarcoma, primer extraossealis Ewing-sarcoma esetében

10.

metajodobenzilguanidin-scintigraphia (MJBG)

neuroblastomában diagnosztikus értékű, a primer tumort és áttéteit képes kimutatni


A daganatok kezelésének általános elvei. A gyermekkori daganatok természete, alapvetően a gyermekélet perspektívája érthetővé teszi, hogy a gyermekonkológia elsődleges célja a teljes gyógyulás elősegítése. Ezt a célt, mai tudásunk szerint, alapvetően a daganatsejtek teljes elpusztításával, a malignus folyamat eradikálásával lehet elérni. A cél elérését szolgáló terápiás arzenál három fő eleme a sebészet, a sugárkezelés és a kemoterápia. Utóbbi terápiás modalitás szerepe egyre hangsúlyosabbá vált az elmúlt évtizedek során, mivel alkalmazása lehetővé tette a csonkoló sebészi beavatkozások csaknem teljes elhagyását, valamint a gyermek fejlődésben lévő szöveteit különösen károsító, a második malignitás kockázatát emelő sugárkezelés intenzitásának és céltérfogatának redukcióját. A kemoterápiás kezelést a nyirokszervi malignitások, a lymphomák többségében kuratív eljárásként, az egyéb, szervhez kötődő, úgynevezett „solid” tumorok többségében a sebészi beavatkozást megkönnyítő, elősegítő neoadjuváns, más kifejezéssel preoperatív, illetőleg annak radikalitását erősítő adjuváns kezelésként szolgáltatjuk ki sugárkezeléssel egybekötve vagy anélkül.

Az élet megőrzése mellett egyenrangúan fontosnak tartjuk az életminőség védelmét, helyreállítását. Ezért a három terápiás modalitást olyan kombinációban és intenzitással alkalmazzuk, amely figyelembe veszi a daganat agresszivitását és kiterjedését, a beteg életkorát. Az optimális kezelés megtervezését és kivitelezését egységes hazai és nemzetközi protokollok szerint folytatjuk. Túlkezeléssel ugyanis a mellékhatások és szövődmények gyakorisága és súlyossága fokozódik feleslegesen, míg az alulkezelt daganat nem pusztul el, perzisztál vagy recidivál és egyre terápiarezisztensebbé válhat. A mellékhatások és szövődmények megelőzésének, mérséklésének másik módja a beteg szervezetének védelme, támogatása. Az úgynevezett „szupportáló” kezelési eljárásokat ezért joggal említjük azonos szinten a sebészi beavatkozással, a sugárterápiával és a kemoterápiával.

Napjainkra a gyermekonkológiában is egyre rohamosabban jelennek meg a „célzott” kezelést lehetővé tévő biológiai hatásmódosítók, amelyek szelektívebb daganatpusztító és az ép sejteket, szöveteket kímélő hatással kecsegtetnek, mint a kemoterápiás arzenál konvencionális „fegyverei”, a citosztatikumok. Az új típusú gyógyszerek fejlesztése során figyelembe vesszük a malignus klón és az azzal kölcsönhatásban álló, a daganat felépítésében részt vevő egyéb elemek, így stromasejtek és mátrix, vaszkuláris elemek, tumorinfiltráló immunsejtek sejtbiológiai és molekuláris sajátságait. A biológiai hatásmódosítók egy csoportja molekuláris célpontokra hatva segíti elő a daganatsejtek differenciálódását, fékezve ezáltal szaporodásukat. Más molekulák fontos, a daganatra jellemző jelátviteli útvonalakkal interferálnak, antitestként a daganatsejtek jellegzetes sejtfelszíni antigénjeit veszik célba, gátolják a solid tumorok növekedéséhez nélkülözhetetlen érújdonkép-ződést.

Az elmúlt két évtizedben a túlélési eredmények javulásához jelentős mértékben járultak hozzá a sejtterápiás eljárások. Napjainkban alapvetően vérképző őssejtek átültetését végezzük autológ vagy allogén formában. Előbbi mieloablatív, „megakemoterápia” kiszolgáltatását teszi lehetővé, utóbbinak saját, immunmechanizmusú daganatellenes – graft-versus-leukaemia, graft-versus-tumor – hatása is van. Előrehaladott klinikai kipróbálás alatt állnak az „edukált”, azaz tumorantigénnel szenzitizált dendritikus sejtekkel, természetes (NK) és limfokin-aktivált ölő sejtekkel (LAK) végzett terápiás beavatkozások. A közeljövő ígéretét képviselhetik a mesenchymális őssejtek és a genetikailag módosított őssejtek alkalmazása.

Új megközelítést képvisel a daganatellenes kezelésben az a szemlélet, amely egyes tumorokra úgy tekint, mint idült betegségekre, amelyeket, mert a beteg ve-szélyeztetése nélkül nem lehet egy műtéttel vagy néhány hónapos intenzív kezeléssel eradikálni, folyamatosan kezelni kell. Ez a „metronómikus” terápia kis dózisú citosztatikumokat, differenciálódást indukáló és angiogenezist gátló vegyületeket alkalmaz éveken át, kombinált formában.

A daganatos gyermek ellátása nem szorítkozhat az intenzív kezelés időszakára, hanem több évet átfogó gondozási programra kell kiterjednie. Betegünket 5 év visszaesésmentes időszak után tekinthetjük alapbetegségéből gyógyultnak. A gondozás időszaka alatt fel kell mérnünk és idejekorán kezelnünk kell az esetlegesen kialakult késői mellékhatásokat és szövődményeket, támogatnunk kell a gyermek és családja lelki regenerációját és társadalmi visszailleszkedését. Csak a minden tekintetben rehabilitált gyermeket tekinthetjük teljes mértékben egészségesnek! Célunk sikeres megvalósításához nem elégséges a gyermekonkológus munkája. Neki kell irányítania, koordinálnia a feladat sikeres elvégzéséhez hozzájáruló szakemberek, a nővérek, a szakasszisztensek, a szakorvosjelöltek, a társterületek szakorvosainak, a kutatóorvosok, a gyógyító csapatban részt vevő pedagógusok, pszichológusok, fizioterapeuták, dietetikusok, adminisztrátorok, informatikusok és szociális munkások összehangolt tevékenységét. Hatékony együttműködést kell kialakítania a családorvossal és védőnővel, akik az otthontartózkodás idején észlelik, kezelik a gyermeket. Világviszonylatban és hazánkban egyaránt gyermekek ezrei bizonyítják, hogy ilyen nagy terhelést jelentő kezelések után lehet ép lélekkel teljes életet élni.

A gyermekkor daganatos betegségei

Az idegrendszer daganatai

Központi idegrendszeri daganatok, agydaganatok

Epidemiológia. A gyermekkori agydaganatok előfordulása közel azonos az akut leukaemia gyakoriságával, és mivel a gyógyíthatóságuk aránya kisebb, ellátásuk mindenféleképpen a legjelentősebb daganatkezelési problémák közé tartozik Éves incidenciájuk 25/1 millió gyermek. A sajátos lokalizáció a korszerű képalkotó eljárások ellenére nehézségeket okoz, de az utóbbi években a jobb felismerés miatt egyre több a sebészileg jól kivehető, korán felismert agytumor.

Etiológia, genetika. Az agydaganatos gyermekek kevesebb mint 10%-ában alakul ki a daganat valamilyen előzetesen meglévő, genetikai eltérést is okozó jól meghatározott betegségben. Néhányat azonban ki kell emelnünk közülük. Ilyen a neurofibromatosis I. és II. típusa, amelyekben a neurofibromák, a gliomák, az astrocytomák, a meningeomák, a spinalis ependymomák gyakorisága nagyobb. Medulloblastoma és astrocytoma gyakori Turcot-szindrómában (adenomatosis, polyposis coli), ahol a tumor kiváltásában szerepet játszó kóros gén jól meghatározható (APC, hMRhl, hPMS2), valamint Li-Fraumeni-szindrómában (ez a P53 gén mutációja alapján jön létre, és benne más testtájakon lokalizálódó elváltozások, így sarcomák, carcinomák gyakorisága is nagyobb).

Szerepet játszhat az agydaganatok kialakulásában az ionizáló sugárzás. Központi idegrendszeri besugárzást kapó akut lymphoid leukaemiások körében az agytumorok előfordulása nagyobb, mint az egészséges populációban.

A primer immundeficientiák és az agydaganatok manifestatiója között is összefüggés van. Nagyobb mértékű az agytumorok előfordulása Wiskott–Aldrich-szindrómában és ataxia teleangiectasiában. Néhány daganat esetében familiaritást is ki lehet mutatni, elsősorban embrionális tumorok és gliomák előfordulásakor.

Az agydaganatok klinikuma. Az élet első évében a supratentorialis daganatok dominálnak, később ez az arány megfordul, és a gyermekkori tumorok több mint a fele az agy össztömegéhez képest kicsiny intratentorialis részből ered. A supratentorialis tumorok közül a leggyakrabban manifestálódó tumorféleségek a gliomák, az ependymomák, a primitív neuroectodermalis tumorok, a plexus choroideus tumorok. Az infratentorialis tumorok többségében medulloblastomák, cerebellaris astrocytomák, ependymomák, fokális vagy diffúz előfordulású agytörzsi gliomák. Az agytumorok hisztológiai malignitása viszonylagos. Sajátos elhelyezkedésük miatt szinte mindig malignusan viselkednek. A medulloblastoma és a primitív neuroectodermalis tumor tekinthető a gyermekkorban előforduló leggyakoribb malignus agydaganatnak.

Az intracranialis manifestatiójú daganatok viszonylag ritkán okoznak extracranialis manifestatiót, de megjelenésük a csontvelőben nem kizárt (pl. medulloblastoma). Bizonyos daganatok (lymphomák, neuroblastoma, Ewing-sarcoma) viszont központi idegrendszeri metastasist okoznak.

Klinikai tünetek. Az agydaganatok tünettana kétféle csoportra osztható.

Általános tünetek (ezek a koponyaűrön belüli térfoglalásból adódnak):

Fejfájás, szédülés, hányinger (jellemzően reggeli, esetleg hányinger nélküli sugárhányás).

Homályos látás, papillaoedema (a központi idegrendszeri nyomásfokozódás tünete lehet).

Elődomborodó kutacs, tarkókötöttség.

Ataxia.

Magatartásváltozás.

Teljesítményromlás.

Étvágytalanság, fogyás.

Láz.

Görcsök, nyugtalanság.

Magas vérnyomás, szívritmus-zavar (típusosan bradycardia), irregularis légzés.

Specifikus tünetek (elsősorban a daganat lokalizációjából adódnak):

Supratentorialis tumorok esetén egyéves kor alatt a kutacsok záródásának a hiánya.

A koponyavarratok szétnyílása.

A koponya megszokottnál intenzívebb növekedése.

A későbbiekben görcsök, hemiparesis (sensoros, ill. motoros kiesések).

Frontális tünetek, agresszivitás, intellektuális zavarok.

Chiasmatalis előfordulás esetén látászavar.

Okozhat a tumor fokozott hormontermelést vagy éppen hormontermelés-kiesést, ami pubertas praecoxot, növekedési zavart vagy diabetes mellitust idézhet elő.

lnfratentorialis tumoroknál a koordinációs zavarok (törzs- és végtag ataxia, Romberg-pozitivitás, romló célkísérletek, nystagmus), agyideg-tünetek, látászavar és látásvesztés, ill. agytörzsi érintettség esetén légzési és keringészavarok, hosszúpálya-tünetek jelezhetik központi idegrendszeri daganat megjelenését. A klinikai tünetek közül feltétlenül ki kell emelni a fejfájást, amely bármely más előbb felsorolt klinikai tünettel kombinálódva agydaganat jele lehet, és azonnali gyermekneurológiai kivizsgálást igényel. A családi orvos feladata felhívni a szülő figyelmét, hogy a fájdalomcsillapítót igény-lő, éjszaka is jelentkező fejfájások és a közérzetet és a magatartást kevéssé befolyásoló, spontán múló, sokszor pszichoszociális hátterű panaszok között a szülők a gyermek magatartásának jobb nyomon követésével éles különbséget tehetnek (24.2. táblázat).

3.117. táblázat - 24.2. táblázat. Gyermekkori központi idegrendszeri tumorok osztályozása, a gyakoribb formák relatív incidenciája és prognózisa

Szövettani típus

Relatív incidencia

Várható túlélés

I. Infratentorialis tumorok

benignus cerebellaris astrocytoma (l–ll)

10–20%

80%

medulloblastoma (PNET, primitív neuroectodermalis tumor)

10–20%

50–70%

ependymoma (malignus és benignus, I–IV)

5–10%

25–60%

agytörzsi glioma (benignus és malignus astrocytoma, I–IV, IV = glioblastoma multiforme)

10–20%

< 25%

II. Supratentorialis tumorok

benignus astrocytoma (l–ll)

15–25%

50–80%

malignus astrocytoma (lll-IV, glioblastoma multiforme)

10–15%

< 35%

PNET

30–50%

ependymoma

40%

craniopharyngeoma

6–9%

80%

meningeoma

csírasejtes tumorok (germinoma, teratoma)

opticus-glioma

> 50%

pinealis tumorok (pinealoblastoma, PNET, pineocytoma)

0,5–2%

plexus choroideus tumorok (papilloma, carcinoma)


Diagnózis. Agydaganat gyanúja esetén a gyermekgyógyászati és neurológiai vizsgálat által felvetett alapos gyanút szemészeti vizsgálat követi, amely központi idegrendszeri nyomásfokozódást vagy a szemmozgás-zavar alapján agyideg-tüneteket tárhat fel. Ezt követik a képalkotó eljárások, computer-tomographia, mágneses rezonancia vizsgálat, csecsemőknél elsődleges diagnosz-tikai eszköz a kutacson keresztüli ultrahangvizsgálat. Lumbalpunctiót kellő megalapozottsággal, gyermekneurológiai és szemészeti vizsgálat után, a liquorban vélhetőleg előforduló tumorsejtek gyanúja esetén kell végezni. A laboratóriumi vizsgálatok értékei hormonter-melő tumorok esetén vihetnek közelebb a diagnózishoz.

Egy-egy eset teljes diagnosztikai feltárását idegsebész, radiológus, gyermekonkológus konzílium követi. Ennek eredménye alapján meghatározzák a tumor lokalizációját, kiterjedését, kapcsolatát a központi idegrendszer más területével, esetleges multifokalitását, mérlegelik a műtéti megoldás lehetőségeit, a radikális megoldás következtében esetleg kialakuló maradandó idegrendszeri változásokat. Összességében ezek határozzák meg a későbbi beavatkozást.

Malignus agydaganat esetén a gerinc képalkotó vizsgálatát az esetleges tumorszóródás miatt mindig kötelező elvégezni.

Sebészi terápia. A sebészi terápia a központi idegrendszeri daganatok meghatározó beavatkozása. Mai tudásunk szerint a gyógyulást messze a legalapvetőbben befolyásoló kezelési forma (24.2. ábra). Ennek megfelelően a műtéti beavatkozás helye, időpontja a gyermek sorsát meghatározó tényező. A sebészeti beavatkozást specializált centrumban jelentős gyermek-idegsebészeti tapasztalattal rendelkező orvos végezheti. Magyarország bármely területéről nagyon rövid idő alatt elérhető ilyen centrum. A beteg előkészítése általános állapotának javítására, ill. fenntartására irányul. A legfontosabb teendők: dehydrálás, görcsoldás, véna biztosítása, hányáscsillapítás, a folyadék-elektrolit háztartás rendezése.

24.2. ábra. Frontális astrocytoma (műtét előtt és után)

A műtétet az ideggyógyászati, idegsebészeti munkacsoport, a radiológiai és gyermekonkológiai terápiás egységek jó kommunikációján alapuló terápia követi. Magyarországon Schuler és munkatársai eredményes, a hazai körülményekhez megfelelően alkalmazkodó kemo- és radioterápiás protokollt dolgoztak ki. Az elmúlt évek érezhetően javuló klinikai eredményei a centrumokban végzett és egységes terápiás elveken nyugvó kezelésnek köszönhetők. A sebészi terápiát a radioterápia követi, ahol a pontos sugártervezés nemcsak a gyógyulás egyik feltétele, hanem a maradványtünetek minimalizálásának is központi eszköze. Magyarországon létjogosultsága lenne a modern koponyabesugárzást biztosító eszközök mellett is központilag kontrollált sugártervezésnek. A sugárkezelés 3 éves kor felett gyakorlatilag minden agydaganatnál elvégzendő beavatkozás. A dózis meghatározását a radiológus a tumorra és a teljes craniospinalis axisra határozza meg. Az összdózis elérheti az 50 Gy-t. Az irradiációt hosszabb kemoterápiás szakasz követi, mely kis és nagy rizikójú agydaganatcsoport között tesz különbséget. De meghatározó lehet a kemoterápia vonatkozásában a hisztológia is, amely bizonyos szövettani típusokban a kemoterápia lerövidítését, más szerek alkalmazását, ill. teljes elhagyását indokolja.

A legnagyobb gyakoriságú medulloblastoma ciklikus elrendezésű kemoterápiája egy évre terjed ki. Ezen idő-perióduson belül 3 hetes szünetekkel több kemoterápiás ciklust kapnak a betegek. A protokoll jól meghatározza a daganat folyamatos nyomon követését, amelyet a klinikai vizsgálat és a képalkotó eljárások biztosítanak. A cytostaticus kezelés leggyakrabban alkalmazott szereit (metotrexat, vincristin, cyclophosphamid, BCNU, vepesid, cisplatin, carboplatin) vagy monoterápiában vagy különböző kombinációkban alkalmazzák a kezelés során. Ez a beavatkozás kemoszenzitivitást mutató pimeren inoperabilis agydaganatok esetében is szóba jön. Nagy rizikójú esetekben a kemoterápiás ciklusok után adott nagydózisú cytostaticum az azt követő őssejt-transz-plantációval tovább növeli a gyógyulás lehetőségét.

A kezelés során a szülő és a gyermek sokoldalú rehabilitációt és intenzív pszichológiai támogatást igényel. Képalkotó eljárások elvégzése esetén a radiológiai konzílium mellett a gyermekonkológusnak mindig igénybe kell vennie gyermekidegsebész konzíliumát is.

Prognózis. Az elmúlt években a malignus agydaganatok kezelési eredményei elsősorban az intratentorialis lokalizációjú medulloblastoma esetében jelentősen javultak, és a hosszú távú túlélés az 50–70%-ot is elérheti. A tumorok jobb genetikai, molekuláris genetikai megismerése újabb terápiás lehetőségeket biztosíthat, hasonlóan a tumorok specifikus képi megjelenítését eredményező izotópdiagnosztika változásához. A kevésbé vagy csak átmenetileg kemoszenzitív tumorok (primitív neuroectodermalis tumor, plexus choroideus carcinoma, glioblastoma) prognózisa rosszabb, és a kimenetel még egyértelműbben a sebészi beavatkozás eredményességétől függ. A primeren inoperabilis, elsősorban agytörzsi kiindulású daganatok kimenetelét csak szövettani megismerésük és a daganattípusra kidolgozott speciális kezelési terv javíthatja.

A medulloblastomákra kidolgozott magyarországi kezelési protokoll hosszú, közel egyéves kemoterápiás időszakot tartalmaz. Ez remélhetőleg csökkenteni fogja az akár 4-5 év múlva is előforduló recidivák lehetőségét. A nem operabilis vagy teljesen el nem távolítható multitopicus kemorezisztens tumorok prognózisa rosszabb, ezekben a gyógyulás valószínűsége jóval 20% alatt van.

Gondozás, ellenőrzés. Gyermekkorban a teljes megélt életre való törekvés a szülők, az orvosok, a pszichológusok közös felelőssége. Meghatározó a gyermekrehabilitációs osztályok ilyen irányú tevékenysége is. A rehabilitációs szakembert a kezelés legkorábbi periódusában be kell vonni, és a rehabilitációs terápiát a javulás legkisebb lehetőségéig folytatni kell. Különösen fontos a gyermekek izomzatának, mozgásának, szemészeti státusának lehetőség szerinti teljes rendezése. Az agydaganatok kemo- és sugárterápiája több késői mellékhatást okozó beavatkozás, ezért a gyermek központi idegrendszeri státusán túl a belszervi és érzékszervi mellékhatásokat is folyamatosan, 5–7 éven keresztül nyomon kell követni (szív-, vese-, máj-, tüdő-, gonadalis eltérések, látás-, hallásvizsgálat).

Neuroblastoma

A neuroblastoma (hasonlóan az azonos eredetű ganglioneuroblastomához és ganglioneuromához) a gerinc két oldalán lévő sympathicus ideglánc ganglionjaiból, ill. a mellékvese velőállományából származik. Szövettanilag, molekuláris genetikailag és ennek megfelelően klinikailag is az egyik legváltozatosabb megjelenésű tumor. Sajátos klinikai lefolyását mutatja, hogy az egyéves kor után megjelenő neuroblastoma és ganglio-neuroblastoma (szemben az egyéves kor alatt jelentkezővel) disseminált formájában a legrosszabb indulatú gyermekkori daganatok közé tartozik. Így a daganat életkori megjelenése ma is az egyik legfontosabb meghatározója a túlélésnek.

Epidemiológia. Neuroblastoma az összes gyermekkori tumor 8–10%-a, ami Magyarországon 15–20 daganat évenkénti megjelenését jelenti. Valójában a daganat lényegesen gyakoribb. Egyéb okokból elhalt csecsemők boncolása során neuroblastomás csomókat minden 400. boncoláskor találtak. Az egyéves kor alatt jelentkező neuroblastomák többsége azonban spontán kiérésre hajlamos, így az ebben az életkorban észlelt daganatokból csak kis számban lesz manifest malignus tumor. A neuroblastoma tipikus gyermekkori tumor, a betegek 98%-át ötéves kor alatt diagnosztizálják, ritkán számolnak be fiatal felnőttkori előfordulásról.

A daganat biológiája. A daganat biológiailag is jól jellemezhető és ezek a jellemzők ma fontos támpontot nyújtanak a kezelés mikéntjéhez és a betegség kimenetelének megítéléséhez.

DNS-index (DI). Flow cytometriás analízissel mérve a sejt DNS-tartalma arányos a modális kromoszómaszámmal. Ha nagyobb DNS-tartalmat mérünk, a sejtek kromoszómaszáma a normálistól eltérően nagy. Nagy DNS-index (DI l-nél nagyobb) csecsemőkorban jó prognosztikai jel, valószínűsíti a kemoterápiára adott jó választ és a jó prognózist. A diploid kromoszómaszám (DI = 1) rosszabb kimenetelt jelent. Egyéves kor felett a DNS-index jelentősége sokkal kisebb, értéke klinikailag nem releváns.

MYCN-amplifikáció és -expresszió. A MYCN protooncogent (ismert még mint N-myc) a 2-es kromoszóma rövid karján lévő regio tartalmazza. A kezeletlen neuroblastomák mintegy 25%-ában észlelhető MYCN-amplifikáció. Megfelelő kópiaszám mellett megjelenése egyértelműen rossz prognosztikai jel és ma a kezelést alapjaiban meghatározó tényező. Ezzel a biológiai jellel a klinikum is jól korrelál, mert a nagymértékű MYCN-amplifikáció nem csak előrehaladottabb stádiumú betegséget, de gyorsabb tumorprogressziót és rosszabb betegségkimenetelt is jelent.

A kiegyensúlyozatlan 17q nyerés, ill. az 1. kromoszóma p részének deléciója szintén rossz prognosztikai jelként értékelhető, bár klinikai jelentőségük a MYCN protooncogen amplifikációjánál jelentősen kisebb.

Patológia. A neuroblastoma egyike a kis kereksejtes tumoroknak. Ebbe a csoportba tartozik még a Ewing-sarcoma, a primitív neuroectodermalis, differenciálatlan lágyrész-sarcoma és a non-Hodgkin-lymphoma.

A tumornak három klasszikus hisztopatológiai formája van:

Neuroblastoma.

Ganglioneuroblastoma.

Ganglioneuroma.

A neuroblastomától eltérően a ganglioneuroma szövettanilag teljesen kiérett, jóindulatú daganat. A ganglioneuroblastoma egyes helyeken teljes kiérést mutat ganglioneuroma irányában, míg más területeken egyértelműen malignus neuroblastokból álló sejtcsoportok találhatók benne. Vagyis a daganatban benne rejlik a kiérés lehetősége, hogy a teljesen differenciálatlan sejtek érett ganglionsejtekké, neuropil és Schwann-sejtekké alakuljanak át. A neuroblastoma és a ganglioneuroblastoma klinikailag malignus tumor. A daganat e típusaiban a gócosan (többször a kemoterápia hatására) előforduló érett sejtek mellett egyértelműen malignus sejtcsoportok is előfordulnak. A tumor gócos kiérése nem változtat annak rendkívül rosszindulatú jellegén. A szövettan alapján belátható prognózis megítélésére Shimada és munkatársai osztályozási rendszert dolgoztak ki, ez ma is a legelterjedtebb az előnyös, ill. nem előnyös kimenetelű tumor hisztológiai szétválasztására.

K1inikum. A retroperitonealis kiindulású tumor legtöbbször nagy hasi rezisztenciaként jelenik meg. Gyakran átmegy a rekeszen. Az izolált mellkasi előfordulása egyéves kor alatt gyakoribb. A daganat szeszélyes megjelenési formája, gyors növekedése a gerinccel, a nagy erekkel kapcsolódása miatt nagyon gyakran nehezen operálható. Így korai felfedezése elemi érdekünk lenne. Sajnos egyéves kor felett a has áttapintásakor észlelt tumor már igen előrehaladott, esetleg metastatizáló folyamatot jelenthet. Egyéves kor alatt mellkasi előfordulású tumornál nem ritka a gerincvelői propagatio, és ilyen esetekben a csecsemőt csak az azonnali műtét mentheti meg a kialakuló gerincvelői harántlaesiótól. A daganat a catecholaminmetabolizmus végtermékeit, homovanilinsavat (HVA), vanilinmandulasavat (VMA) termel, amelyek paraneoplasticus tüneteket okoznak, és esetenként megkönnyíthetik a klinikai diagnózist. A paraneoplasticus tünetek közé láz, izzadás, kipirulás, fejfájás, collapsus, myoclonus, opsoclonus tartozik. Neuro-blastomára kisgyermeknél mellkasi, hasi térszűkítés gyanújakor mindig gondolni kell. A szokatlan viselkedés, az indokolatlan, gyakori elesés, az átlagosnál jóval intenzívebb izzadás is felkeltheti a gyanút. Differenciáldiagnosztikája ritkán és akkor is elsősorban leukaemia és Wilms-tumor vonatkozásában jelent problémát. Ha a primer tumor kicsi, és a korai disseminatio miatt a csontvelői infiltratio igen masszív, leukaemiát utánozhat. A leukaemia immunológiai, genetikai és molekuláris genetikai diagnosztikája megóv a tévedéstől. Wilms-tumor esetében előfordulhat, hogy radiológiai vizsgálatok sem adnak megnyugtató támpontot a két daganat elkülönítésére. Csontmanifestatiók esetén osteomyelitistől, juvenilis idiopathiás arthritistől kell elkülöníteni, megfelelő jártassággal rendelkező gyermekgyógyásznak ez ritkán okoz gondot.

Klinikai és laboratóriumi kivizsgálás. Daganat gyanúja esetén a tumor morfológiai és laboratóriumi jellemzése a kezelés szemléletét és nem utolsósorban a terápiát meghatározó tényező. Minél jobban ismerjük a daganat kiterjedését, biológiai jellemzőit, annál hatékonyabb lesz a daganat elleni terápia (24.3. táblázat).

3.118. táblázat - 24.3. táblázat. A neuroblastoma stádiumbeosztása kiterjedése alapján

1.lokalizált tumor, teljes sebészeti eltávolítás

2.lokalizált tumor teljesen vagy részben eltávolítva, a tumorral azonos oldali nyirokcsomó érintett

3.nem eltávolítható tumor, meghaladja a középvonalat

4.disseminált daganat távoli nyirokcsomó-, csont-, csontvelő-, máj-, bőr- stb. metastasissal

4S.lokalizált tumor (1, 2 st.) disseminatióval (bőr, máj, csontvelő), egyéves életkor előtti megjelenéssel


Neuroblastoma gyanújakor elvégzendő vizsgálatok:

A tumor kiterjedésének, manifestatiós helyeinek vizsgálata: mellkasfelvétel, hasi UH, CT, MRI, MIBG, 99technécium-csontscintigraphia.

Az izotóp-kötött MIBG- (metil-jodo-benzilguanidin) scintigraphia a tumorsejtek catecholamintermelő képességét használja ki, így a gócos, metastaticus elváltozások kimutatására fokozottan alkalmas.

A tumor biológiai értékelése céljából végzett vizsgálatok: fenitin, neuronspecifikus enoláz, laktát-dehidrogenáz (a nagy értékek rosszabb prognózist jelentenek), MYCN-amplifikáció, kromoszómavizsgálat a tumorból.

Terápia. Alapja a tumor teljes, korai eltávolítása. Különösen fontos a korai műtét thoracalis manifestatio esetén csecsemőkorban, amikor a daganat intraspinalis terjedésének fennáll a veszélye. A kemoterápia intenzitása, hossza, gyógyszer-összetétele rizikófüggő. Kis rizikójú a daganat, ha a 1., 2., 4S-es stádiumba tartozik és MYCN-amplifikációt nem mutat. Közepes rizikójú a 3., 4., 4S stádiumba tartozó tumor MYCN-amplifikáció nélkül. Az 1. stádium kivételével az MYCN-amplifikált tumorok a nagy rizikójú csoportba tartoznak. A rizikócsoportba tartozást az előnyös vagy előnytelen hisztológia és az életkor is módosíthatja.

Egyes stádiumba tartozó, sebészileg teljesen eltávolított tumor esetén, amennyiben a daganat MYCN-amplifikációt nem mutat, a műtét után további kemoterápiás vagy radioterápiás kezelés nem szükséges. Távoli metastasist adó, sebészileg teljesen vagy részben eltávolított, de MYCN-negatív tumorok esetén a kemoterápia intenzitása, ill. a radioterápia alkalmazása összefügg a reziduális tumor nagyságával, elhelyezkedésével. A lokális-regionális vagy távoli metastasist adó MYCN-pozitív tumorok esetén kombinált kemoterápia (vincristin, etoposid, cyclophosphamid, platinaszármazékok) után haemopoeticus őssejtgyűjtés következik. Maradék tumor esetén a sebészi eltávolítást ismételten meg kell kísérelni. A gyűjtött, szükség szerint tumor-mentesített és lefagyasztott őssejt-populáció lehetőséget ad megakemoterápia és haemopoeticus őssejt-transzplantáció elvégzésére. Ezután a kezelést biológiai terápiával, tumorantigén-specifikus (GD2) antitest-kezeléssel vagy cisz-retinsav-terápiával egészítjük ki.

A betegség kimenetele. Egyéves kor alatt MYCN negatív tumorok esetén a prognózis igen jó (80–90%-os gyógyulás). Az egyéves kor a prognózisban jelentős választóvonal. Egyéves kor felett jelentkező, MYCN-pozitív, előnytelen szöveti klasszifikációjú tumorok esetén a megakemoterápiával és őssejt-transzplantációval kiegészített kezelés is csak 35–40%-os arányú tartós betegségmentes túlélést, ill. gyógyulást valószínűsít.

A neuroblastoma szűrése. A tumor homovanilinsavat és vanilinmandulasavat termel, amely a vizeletben kimutatható. Így elvileg vizeletszűréssel a betegség akár igen korai stádiumban felismerhető.

Retinoblastoma

Patológia, epidemiológia. A gyermekkor leggyakoribb intraocularis, kezelés nélkül fatális kórlefolyású, rosszindulatú tumora neuroepithelialis eredetű, a retina prekurzorsejtjeiből származik. Endophytikus formája az üvegtest és a retina belső rétegei felé terjed, az exophytikus növekedési típus a subretinalis tér felé tör, és korai retinaleválást eredményezhet. Diffúzan infiltratív és primeren multifokális formái is ismertek. Éves incidenciája kb. 1/15 ezer élveszületés, a gyermekkori daganatos betegségek 2–4%-át alkotja. A hazai incidenciát nem ismerjük pontosan, mert a kizárólag szemészeti intézetekben kezelt betegeket nem jelentik be következetesen a Gyermektumor Regiszterbe. A betegség 70%-ban unilaterális, 30%-ban bilaterális. Bármely életkorban kialakulhat, de a betegek 80%-a 5 évesnél fiatalabb, az unilaterális forma leggyakrabban kisdedeket (24–29 hónap), a bilaterális forma idősebb csecsemőket (8 hónap) érint.

Genetika. A retinoblastoma sporadicus és herediter formái ismeretesek. Az öröklődő forma unilaterális (ilyenkor gyakran multifokális) és bilaterális is lehet, az unilaterális, unifokális betegség általában sporadikus, míg a bilaterális mindig örökletes. A két forma epidemiológiai, klinikai genetikai jellegzetességeinek elemzése vezetett a Knudson–Strong-hipotézishez (1971). A „kettős csapás” (double hit) elmélet szerint retinoblastoma kifejlődéséhez a sejtet érintő legalább két, egymástól független mutációt okozó „találatra” van szükség. Az első mutációt a herediter formában a csírasejt hordozza, a második mutáció szomatikus, egy retinasejtben jön létre. Sporadikus formában mindkét mutáció szomatikus. Később citogenetikai, majd molekuláris genetikai vizsgálatok azonosították a 13-as kromoszóma 13q14 régiójában található retinoblastoma gént (RB1). A herediter retinoblastoma autoszomális domináns öröklődést mutat, a gén penetranciája mintegy 80– 100%-os. A konstitucionális RB1 mutáció fokozza a második malignitás, így osteosarcoma, lágyrész-sarcoma kialakulásának kockázatát – különösen, ha a beteget daganatkeltő ártalom, például sugárhatás érinti. A retinoblastomás betegek mintegy 3%-ában mutatható ki a 13. kromoszóma hosszú karjának konstitucionális deléciója, amely a retinoblastoma mellett somatomentális retardációval és faciális dysmorphiával együtt járó 13q14-deléció szindrómát okozza. Retinoblastomás beteg családtagjai számára javasolt a genetikai vizsgálat és tanácsadás. Bilaterális retinoblastomából gyógyult egyén gyermekében 50%-os valószínűséggel alakul ki a betegség, unilaterális forma esetén az utódnál 5–6%-os a valószínűség. Familiáris formában az utódok szoros szemészeti ellenőrzése 5 éves korig szükséges.

Klinikai tünetek, diagnózis. A leggyakoribb tünet a pupilla területén szabad szemmel is jól észlelhető, de különösen villanófénnyel készült fényképeken feltűnő – vörös helyett – sárgásfehér visszfény (leukocoria, „macskaszem-tünet”) az egyébként tünetmentes kisgyermeken (24.3. ábra). Sajnos ebben a stádiumban az érintett szemnek már nincs érdemleges visusa. A második leggyakoribb tünet a strabismus, amely korábban már nem kancsalító csecsemőben, kisdedben lép fel. Jelentőségének felismerése nem hangsúlyozható kellő-képpen, mert az ebben a stádiumban retinoblastomával diagnosztizált szemek egy része még megmenthető! A fájdalmas szekunder glaucoma, conjunctiva-erythaema, vakság már mindig előrehaladott betegséggel társul. Az extraoculáris terjedés idejekorán felismert betegség esetén ritka. A daganatsejtek infiltrálják a n. opticust, érintetté válhatnak az agyburkok, a liquorkeringés útján áttétek képződhetnek a központi idegrendszerben. A herediter formában megfigyelhető a c. pineale primer érintettsége is („trilaterális” retinoblastoma). Egyéb szervi áttétek még ritkábbak, előrehaladott, illetőleg recidív esetekre jellemzők lehetnek a csont- és májmetasztázisok, a csontvelőinfiltráció.

24.3. ábra. Leukocoria, „macskaszem-tünet” (retinoblastoma)

Retinoblastoma gyanúja esetén altatásban végzett ophthalmoscopia szükséges speciális szemészeti vizsgálóeljárásokkal kiegészítve. A betegség kiterjedésének megítélésére orbita- és koponya-MR, illetőleg CT szükséges. Az orbitán túlterjedő folyamat gyanúja esetén liquor- és csontvelővizsgálatot is kell végeznünk. Enucleatio esetén a szövettani vizsgálatnak különös gondossággal kell kitérnie a n. II csonkjának érintettségére. Lokalizált, a n. II-re nem terjedő daganat esetén a túlélés kitűnő (>95%), a n. II. metszésvonalának érintettsége esetén 23%. Elkülönítendő betegségek: congenitalis cataracta, perzisztáló fötális erezettség, koraszülöttek retinopathiája, coloboma, Coats-betegség, toxocariasis, toxoplasmosis, cysticercosis, endophthalmitis, uveitis.

Stádiumbeosztás, kezelés. Számos, nem egységes stádiumbeosztás született; a kezelés szempontjából legfontosabb az intraoculáris és az extraoculáris formák elkülönítése. Az intraocuáris retinoblastoma kezelésének célja kettős, egyrészt a beteg gyógyulása, másrészt a minél teljesebb látás megőrzése. A kezelési tervet gyermekonkológusnak és retinoblastoma ellátásában jártas szemésznek közösen kell kialakítania! Unilaterális, unifokális betegségben, masszív szemérintettség esetén enucleatio végzendő. Kis kiterjedésű, alkalmas lokalizációjú retinoblastoma-gócok kezelése fokális szemészeti eljárásokkal, így cryoterápiával, lézer-fotokoagulációval, radioaktív implantátumokkal végzett brachyterápiával sikeres lehet. Közepes méretű, önmagában lokális terápiás eljárással nem kezelhető góc(ok) esetén az enucleatio mellett mérlegelhető lehetőség a kombinált citosztatikus kezelés (bázisgyógyszerek: carboplatin, cyclo-phosphamid, etoposid, vincristin) adjuváns vagy neoadjuváns alkalmazása. Az eljárás az utóbbi évtizedben egyre inkább felváltotta a külső sugárforrásból végzett radioterápiát, amelyet a sugármezőben kialakuló osteosarcoma, illetőleg lágyrészsarcoma fokozott kockázata terhel. Különösen szóba jön a kombinált kezelés szükségessége unilaterális multifokális, illetőleg bilaterális betegségben. Utóbbi esetben a súlyosabban érintett szemet általában enucleálni kell. Extraocularis tumor esetében általában enucleatio, tumorágy-irradiáció, kombinált szisztémás kemoterápia és a metasztázis lokalizációjának megfelelő kiegészítő kezelés (pl. központi idegrendszeri érintettségnél irradiáció, intrathecalis kezelés) szükséges.

Vesetumorok gyermekkorban

A vesetumorok és köztük a Wilms-tumor a gyermekkori (15 éves kor alatt) daganatok 6–7%-át adják. A Wilms-tumor az első olyan gyermekkori daganat volt, amelynek kombinált sebészi, cytostaticus és radioterápiás kezelése átütő sikert hozott. 1975-től a betegség prognózisa folyamatosan javult, jelenleg a betegek közel 90%-a gyógyíthatóvá vált.

Wilms-tumor

Epidemiológia. Az egyik olyan gyermekkori daganat, amely lányokban kissé nagyobb gyakorisággal fordul elő, mint fiúkban. Ez az arány különösen egyértelmű a daganat kétoldali megjelenésekor. A Wilms-tumor a 3 és 4 éves kor közötti periódusban a leggyakoribb. Kétoldali Wilms-tumorok esetén a manifestatio még korábbi. Megjelenése esetenként jól ismert veleszületett fejlődési rendellenességekhez kapcsolódik. A szindrómákhoz kapcsolódása nem véletlen, a daganat kialakulása esetenként jól magyarázható genetikai rendellenességek alapján jön létre. Ezek közül kettőt emelünk ki:

WAGR-szindróma (Wilms-tumor, aniridia, a genitalia-húgyutak fejlődési rendellenesége, mentalis retardáció).

Hasonlóan gyakran kapcsolódik a daganat a Beckwith–Wiedeman-szindrómához (macroglossia, omphalokele, visceromegalia, hemihypertrophia).

Molekuláris biológia, szövettan. A Wilms-tumor egyike azoknak a daganatoknak, ahol a kettős oncogen hatás számos esetben bizonyítható. Az első, oncogenitast megalapozó, de azt még ki nem váltó tényező lehet prezygoticus vagy postzygoticus. Prezygoticus tényező többféle lokalizációjú tumor kialakulását valószínűsíti, mivel így a genetikai ártalommal gyakorlatilag minden sejt sérül. A daganatképződést elindító második mutációs esemény klinikailag megjeleníti a tumort. Ez a daganatkeletkezési elmélet a problémát kicsit leegyszerűsíti, mégis ezen a vezérfonalon jutottak el azokhoz a genetikai ártalmakhoz, amelyek a Wilms-tumor patogenezisében jelentős szerepet játszanak. A ll-es kromoszóma p13-as regiójában lévő WT1 gén és a ll-es kromoszóma p15-ös regiójában lévő WT2 gén igazoltan szerepet játszhat a daganat létrejöttében. A WT1 gén kimutatása kétoldali Wilms-tumorokban tovább erősíti ezt a tényt. A daganat az összes eset 1-2%-ában családi előfordulású, a valószínűsíthető öröklésmenet autoszomális domináns.

A klasszikus megjelenésű Wilms-tumor szövettanilag háromfázisú, három különböző sejtcsoportból áll. Ezek a blastema, a stroma- és az epithelialis sejtek. Egy-egy sejtcsoport azonban uralkodó lehet, ennek megfelelően a daganatnak bifázisos vagy monofázisos jellege is lehet. A monofázisos átalakulás stroma jelleggel világos sejtes vesesarcomához, más esetben rhabdomyosarcomáboz közel álló rhabdoid vesetumorhoz vezet. Az anaplasticus magváltozások megjelenése a Wilms-tumort szövettanilag kedvező, ill. kedvezőtlen csoportra osztják. A domináló anaplasia általában magasabb stádiummal, de nagyobb cytostaticumérzékenységgel jár.

Klinikai megjelenés, kivizsgálás, stádiumbeosztás. Típusos esetben a has gyors növekedése hívja fel a figyelmet a tumorra (24.4. ábra). Kísérő tünetként láz, vérszegénység, magas vérnyomás jelentkezhet. Nagy, mérsékelten tömött daganat, nem mozdul el a légző-mozgásokkal. Gyakran társul hozzá veseregiobeli nyirokcsomó-megnagyobbodás; emiatt a daganat az esetek egy részében átlépi a középvonalat. Nem ritka a tumorhoz társuló thrombusképződés a vena renalisban, ill. a vena cava inferiorban. Venás obstructio okozza a daganat megjelenésére jellegzetes varicokelét is. A korábban már említett fejlődési rendellenességek ugyancsak felhívhatják a figyelmet a tumor esetleges előfordulására.

24.4. ábra. Wilms-tumoros gyermek tumortól elődomborodó hasa

A Wilms-tumor differenciáldiagnosztikája nem bonyolult. Elkülöníteni elsősorban a neuroblastomától és az embrionális, csírasejtes tumoroktól kell. Operálható hasi daganatot általában elsődlegesen meg kell műteni, a Wilms-tumor kivétel ebben a tekintetben. Neuroblastomától a radiológiai kép nem mindig különíti el, ilyenkor a műtétet kell választani.

A tumorra specifikus laboratóriumi vizsgálat nincs.

Az alapkivizsgálásba vérkép, a máj-, vesefunkció felmérése, vizelet-, serumkalcium-, foszfor-, véralvadási vizsgálat tartozik.

A hasi ultrahangvizsgálat megjeleníti a tumort, a computer-tomographia (CT) feltárja kiindulási helyét, három dimenzióban mért nagyságát, kapcsolatát a májjal, az erekkel. Az ultrahang segít tisztázni thrombus jelenlétét a vena cava infeliorban és a vena renalisban.

Mellkasi CT készítésének szükségessége hosszú ideig vitatott volt. A Wilms-tumor tüdőmetastasisa kerek, környezetétől jól elválik, és az esetek többségében a tüdő állományából jelentős tüdőszövet-veszteség nélkül kihámozható. Így korai felismerése fontos lenne. A nagyobb metastasisok jól megjelennek a mellkasfelvételen, a tüdő állományában lévő kisebb, 1 cm körüli áttétek, ha nincsenek a mellkasfal közelében, CT-n is nehezen ítélhetők meg (pl. érátmetszet hasonló képet ad). Összességében a mellkas-CT kellő kritikával értékelve segít a daganat kiterjedésének megítélésében.

Világos sejtes sarcoma esetén a csontok izotópos vizsgálata, ill. agyi mágneses rezonancia (MR-) vizsgálat is hozzá tartozik a daganat kivizsgálásához. A daganat stádiumbeosztása a 24.4. táblázaton látható.

3.119. táblázat - 24.4. táblázat. A Wilms-tumor klinikopatológiai stádiumbeosztása

I.a tumor teljesen eltávolítható, nem érinti a tokot és nem tört be a vesesinus erekbe

II.a tumor meghaladja a vesét, de teljesen eltávolítható; a metszés környezetében nincs tumor, de előfordulhat tokinfiltratio vagy vesesinusér-érintettség

III.makroszkópos vagy mikroszkópos maradék tumor, a peritoneum érintett, regionalis nyirokcsomó-metastasis

IV.haematogen szórásból eredő metastasis, hason kívüli nyirokcsomóáttétek (tüdő, agy, csont, máj)

V.kétoldali Wilms-tumor a betegség kezdetén


A daganat prognózisa. A Wilms-tumorok prognózisát a stádiumon kívül számos más tényező is befolyásolja. Rizikófaktor a beteg életkora, korai manifestatio elő-nyösebb. A hisztológiai altípust sokan jelentéktelennek tartották, ma az anaplasia mértékét igen jelentős prognosztikai faktorként értékelik. A kimenetelt meghatározó tényezők közé tartozik a cytostaticus kezelésre adott korai válasz. A tumor genetikai eltérései és a prognózis közötti összefüggést számtalan közlemény tárgyalja. A kapcsolatrendszer nehezen átlátható. Manifest fejlődési rendellenességekhez társuló Wilms-tumor rosszabb prognózist sejtet. A magasabb stádium, a kétoldali megjelenés természetesen prognózist rontó tényező, de jelentőségük nem abszolút. Kitartó kezelés – ha sikerül tumormentességet elérni – még kiterjedt daganat esetén is elhozhatja a teljes gyógyulást.

A vesetumorok terápiája. A vesetumorok primer műtéti kezeléséről megoszlanak a vélemények. Elsősorban az Egyesült Államokban a daganatot elsődlegesen megoperálják. A magyarországi gyakorlat a praeoperativ kemoterápia elvégzését vette át. Az első lépés annak eldöntése, vajon Wilms-tumornak felel-e meg a hasi daganat. Ezért a képalkotó vizsgálatok elvégzése után gyermekonkológus, radiológus és sebész konzílium dönt a terápiás program első lépéséről. El kell különíteni a neuroblastomától, mivel ezt a tumort biopsia nélkül elsődlegesen cytostaticummal kezelni a prognózist súlyosan rontó tényező. A neuroblastoma korai hisztológiai képe, genetikai, molekuláris genetikai vizsgálata meghatározza a kezelés mikéntjét. Ezért bizonytalan esetben a műtétet kell választani. Ha nagy valószínűséggel bizonyítható, hogy a tumor a veséből indul ki, praeoperativ kemoterápiát végzünk (vincristin, actinomycin). A praeoperativ kemoterápia Wilms-tumor esetén több előnnyel jár. Csökkenti az inoperabilis tumorok számát. Jelentősen mérsékli a műtét kapcsán bekövetkező tumorszóródás valószínűségét. A hegesedés miatt kétségtelenül nehezíti valamelyest a műtét technikai kivitelezését. A praeoperativ kemoterápia általában négy hétig tart, és a daganat kiterjedésének folyamatos ellenőrzése mellett megy végbe. Progresszió esetén a kemoterápiát meg kell szakítani, és a tumorresectiót azonnal el kell végezni.

A sebészi terápiának Wilms-tumor esetén fontos és sajátos szempontjai vannak. Műtét kapcsán meg kell ál-lapítani a tumoros veséhez tartozó daganatosan érintett nyirokcsomók számát, kiterjedését. A retroperitonealis nyirokcsomók dissectiója nem javítja a prognózist, így az nem ajánlott. A sebésznek tapintással a műtét kapcsán meg kell győződnie arról, hogy a daganatos vesével ellenoldali vese tumorosan érintett-e vagy sem. A vese áttapintása az utolsó lehetőség ennek kizárására. A daganatos vese a műtét során teljes eltávolításra kerül. Az erek lekötése előtt tapintással meg kell győződni a tumor vena renalis, ill. vena cava inferior felé terjedéséről. Sajátos műtéti helyzet áll fenn kétoldali tumor esetén. Ilyenkor a daganatosan kiterjedtebben érintett vesét teljes egészében el kell távolítani, a másik oldalon pedig partialis nephrectomiát kell végezni. A kétoldali érintettség önmagában csak mérsékelten rontja a prognózist. Kétoldali Wilms-tumoros betegek is viszonylag nagy arányban (70%) meggyógyulnak. A Wilms-tumor leggyakrabban a tüdőbe metastatizál. A metastasis eltávolítását a beteg általános állapotától függően, de lehetőség szerint a cytostaticus kezelés korai szakaszában kell elvégezni. A beteg teljes tumormentesítéséért távoli metastasis (tüdő, máj) és ismételt recidiva esetén is mindent meg kell tenni, mert kitartó kezeléssel a betegek egy része nem csak túlél, de véglegesen meggyógyulhat. A Wilms-tumor sugárérzékeny daganat. Az európai gyakorlatban nem terjedt el a praeoperativ irradiáció, de a tumorágyra adott műtét utáni besugárzás (1000–2000 cGy) része az európai protokolloknak. A kemoterápia stádium- és szövettanfüggő. Előnyös hisztológia, kisebb kiterjedésű daganat esetén vincristin, actinomycin kombinációval teljes gyógyulást lehet elérni. Anaplasticus Wilms-tumor, világos sejtes sarcoma, rhabdoid tumor esetén epirubicin, VP16 (etoposid), ifosfamid alkalmazásával lehet növelni a kezelés hatékonyságát. A Wilms-tumor volt az első gyermekgyógyászati daganat, amelyről bebizonyosodott, jól válaszol a kombinált kemoterápiára. Az eredményes kezelés azt a felelősséget is hordozza, hogy a kezelést úgy kell megválasztani, hogy minimálisra csökkentsük a terápia okozta késői károsodás veszélyét.

Mesoblastos nephroma

Igen ritka, általában congenitalis tumor formájában jelentkező elváltozás. Jellemzően solitaer, infiltrativ, kötőszöveti és izomelemek között nephronokat körülzáró, leiomyomára vagy leiomyosarcomára emlékeztető tumor.

Általában nephrectomiával gyógyítható, prognózisa jó, intraoperativ tumorruptura esetén azonban intraabdominalis recidiva előfordulhat.

Nephroblastomatosis

Lényege egy vagy mindkét vesében észlelt, általában multifokális, tumorszerű elváltozás, amely szövettanilag a 36. gestatiós hétnek megfelelő érettségű metanephricus szövetet tartalmaz. Kísérő elváltozásként Wilms-tumoros betegek 25%-ában megfigyelhető, egy vagy mindkét vesében, és post mortem leletként a perinatalisan elhaltak 1%-ában írták le. Jelentőségét az adja, hogy egyesek szerint az elváltozásokból a későbbiekben neoplasticus aktiválódással Wilms-tumor alakulhat ki. A gyakorlatban mindez azt jelenti, hogy pl. bilateralis nephroblastomatosissal társult unilateralis Wilms-tumor esetén az ellenoldalon is számolni kell Wilms-tumor képződésével.

Vesecarcinoma (hypernephroma, Grawitz-tumor)

Ritka, elsősorban tizenévesekben előforduló, a fel-nőttkori formának megfelelő tumor. Első tünete általában a haematuria és hasi, alhasi fájdalom, tapintható tumor nem jellemző.

Terápiája radikális nephrectomia, előrehaladottabb esetben immunterápia (alfa-interferon, interleukin-2, lymphokinek által aktivált NK-sejt-reinfúzió) és biomodulans kezelés (tirozinkináz-inhibitorok) járhat átmeneti eredménnyel. Cytostaticus kezelés és sugárkezelés kedvező hatása nem bizonyított.

Prognózisa gyermekekben sem kedvező, az 5 éves túlélése egyes irodalmi adatok szerint 56%.

Májtumorok

Epidemiológia, genetika. A primer malignus májtumorok a gyermekkori malignitások mindössze 1,2–5%-át alkotják, gyermekkorban is jóval ritkábbak, mint az egyéb malignus tumorok májmetastasisai (24.5. táblázat). A primer májtumorok mintegy egyharmada benignus, ezen belül is leggyakoribb a korai csecsemőkorban manifestálódó hamartoma, haemangioma és haemangioendothelioma. A vascularis eredetű tumorok általában az első életévben spontán regrediálnak, azonban ritkán, amennyiben a tumor nagy mérete miatt keringési szö-vődményekkel fenyeget, steroid- és rekombináns -interferon kezelés eredményes lehet.

3.120. táblázat - 24.5. táblázat. A gyermekkori primer májtumorok osztályozása

Malignus májtumorok

Benignus májtumorok

Epithelialis eredetű

hepatoblastoma

hepatocellularis carcinoma

adenoma

fokális nodularis hyperplasia

Mesenchymalis eredetű

rhabdomyosarcoma

angiosarcoma

differenciálatlan sarcoma

haemangioma

haemangioendothelioma

hamartoma


A gyermekkori malignus májtumorok két leggyakoribb formája a hepatoblastoma (incidenciája 0,9/1 millió gyermek) és a hepatocellularis carcinoma (incidenciája 0,7/1 millió gyermek). A hepatoblastoma a csecsemőkor betegsége, a betegek átlagos életkora 1 év, a hepatocellularis carcinomás betegek átlagos életkora 12 év. Mindkét tumor előfordulása bizonyos társuló rendellenességekhez, betegségekhez kötötten gyakoribb (24.6. táblázat).

3.121. táblázat - 24.6. táblázat. Primer malignus májtumorra hajlamosító állapotok

Hepatoblastoma

Hepatocellularis carcinoma

hemihypertrophia

Beckwith–Wiedemann-szindróma

vesefejlődési rendellenességek

familiaris adenomatosus polyposis a családi anamnézisben

májcirrhosis (α1-antitripszin hiány, biliaris atresia)

krónikus hepatitis

glycogenosis

tyrosinaemia

Fanconi-anaemia (tartós androgenkezelés)

lipidtárolási betegség


A hepatoblastoma általában korábban ép májszövetben alakul ki, a hepatocellularis carcinoma viszont jellemzően a már károsodott máj betegsége.

Patológia. A hepatoblastoma általában a máj jobb lebenyéből kiinduló, primeren egygócú, differenciálatlan embrionális és foetalis májsejteket tartalmazó tumor. A hepatocellularis carcinoma jellemzően többgócú, a máj mindkét lebenyét érintő, szövettanilag a felnőttkori májcarcinomára hasonlító, differenciáltabb tumor.

Klinikai tünetek, diagnózis. A hepatoblastoma jellemzően 2 év alatti kisdednél észlelt tünetmentes hasi terime, hepatomegalia formájában manifestálódik. Anorexia, hányás, hasfájás, icterus az előrehaladott tumor tünetei. Pubertas praecox β-hCG-t szekretáló hepatoblastoma esetében előfordulhat. Osteopenia csontfájdalmakkal, patológiás törésekkel a betegek 20%-ában jelentkezik.

A hepatocellularis carcinoma tüneteit gyakran elfedik az ismert, krónikus májkárosodást okozó alapbetegség tünetei. Jellemző az icterus.

Diagnózis. Májtumor gyanúja esetén hasi ultrahang-, natív hasi röntgen-, CT/MRI-vizsgálat igazolja az intrahepaticus eredetet. Mindkét májtumorra jellemző laboratóriumi eltérések a normochrom normocytaer anaemia, a thrombocytosis és az emelkedett májfunkciós enzimszintek (AST, ALT, ALP). A májtumorok hasznos tumormarkere a serum-α-fetoprotein, amelynek koncentrációja a hepatoblastomák 60–70%-ában, hepatocellularis carcinomák 50%-ában emelkedett értéket mutat, és kiválóan alkalmas a betegség lefolyásának követésére, reziduális tumor, ill. recidiva észlelésére. A hepatocellularis carcinoma jobb prognózisú, ún. fibrolamellaris típusára jellemző a serumban a B12-vitamin-kötő fehérje telítetlen formája szintjének megemelkedése.

A májtumorok elsősorban tüdőáttéteket képeznek, így a metastasisokat mellkasi röntgen-, ill. CT-vizsgálattal keresik.

Kezelés, prognózis. Hepatoblastoma végleges gyógyulásának feltétele a tumor teljes sebészi eltávolítása. Mivel a tumor a diagnóziskor sebészileg gyakran nem resekálható, viszont kemoterápiára jól reagál, ezért a kezelés általában praeoperativ kemoterápiával indul. A cytostaticus kezeléssel operabilissá tett tumorok totális exstirpatióját postoperativ kemoterápia követi. Májtumorok kezelésében a cisplatin és doxorubicin kombinációja bizonyult hatékonynak. Hepatoblastomás betegek 3 éves tumormentes túlélése teljes tumoreltávolítást követően mintegy 60%, ennek sikertelensége esetében mindössze 7–22%. Ezért inoperabilis, de metastasismentes tumorok szokásos kezelésének ma már reális alternatívája a májtranszplantáció elvégzése.

A hepatocellularis carcinoma kezelése a hepatoblastomáéhoz hasonló, eredményei azonban jóval szerényebbek, a betegek gyógyulási aránya kb. 20–25%. Viszonylag jó eredményekről számolnak be kemoembolizációval, mely embolizáló anyag és kemoterapeutikum beadásából áll az arteria hepaticába.

Lágyrésztumorok

Rhabdomyosarcoma

Epidemiológia. A rhabdomyosarcoma 15 éves kor alatt a leggyakoribb lágyrész-sarcoma, az összes gyermekkori malignitas 5–8%-át alkotja. Az esetek 70%-a 10 éves kor alatt alakul ki, incidenciájában két csúcs figyelhető meg: 2–5 éves kor között és adoleszcens életkorban.

Epidemiológiai megfigyelések szerint rhabdomyosarcoma gyakrabban fordul elő neurofibromatosisban, Beckwith–Wiedemann-szindrómában, foetalis alkohol-szindrómában és húgy-ivarszervi fejlődési rendellenességekhez kapcsolódóan.

Genetika. Epidemiológiai vizsgálatok a gyermekkori rhabdomysarcoma kialakulásának hátterében is felvetették genetikai tényezők szerepét. 1969-ben Li és Frau-meni számolt be több olyan családról, amelyekben az anyában mellrák, a gyermekben embrionális rhabdo-myosarcoma fordult elő. Később ezekben a családokban leírták egyéb tumorok, így csonttumorok, glioblastoma, tüdőrák és leukaemiák fokozott, általában 45 éves kor előtti kialakulását. Ma már tudjuk, hogy a Li–Fraumeni-szindrómának nevezett, családon belüli fokozott daganatképződéssel járó kórkép hátterében a p53 tumorsuppressor gén 17p kromoszóma regióban elhelyezkedő, csírasejtszinten megnyilvánuló, autoszomális dominánsan öröklődő mutációja figyelhető meg. Tumormintákban megfigyelt egyéb jellegzetes citogenetikai eltérés az alveolaris rhabdomyosarcomára jellemzőnek vélt transzlokáció a 2-es és 13-as kromoszóma hosszú karjai között: t(2;l3), valamint a némileg jobb prognózisra utaló t(1;13). Prognosztikai jelentőségű rhabdomyosarcoma esetében is a tumor DNS-tartalma és p-glikoprotein-expressziója. A neuroblastomához hasonlóan a hyperploiditas itt is kedvezőbb, a multidrogrezisztencia pedig kedvezőtlen prognózisra utalhat. A rhabdo-myosarcoma és a lágyrésztumorok egyben jellegzetes, ún. második tumorok is, amelyek pl. korábbi besugárzási területen évtizedekkel az elsődleges tumor kezelése után is kialakulhatnak.

Patológia. A gyermekkori lágyrésztumorok 50%-a rhabdomyosarcoma, amely primitív, harántcsíkolt izomsejteknek megfelelő elemeket is tartalmazó mesenchymalis szövetből indul ki. Elnevezésével ellentétben gyakran ered olyan szervben vagy szövetben, pl. a hólyagban, ahol normális körülmények között harántcsíkolt izom nem fordul elő. Számos szövettani típusának elkülönítését prognosztikai jelentőségük teszi indokolttá (24.7. táblázat).

3.122. táblázat - 24.7. táblázat. A gyermekkori rhabdomyosarcoma szövettani osztályozása, jellemző lokalizációi és prognózisa

Szövettani típus

Relatív gyakoriság (%)

Jellemző lokalizáció

Jellemző életkor (év)

Prognózis

botryoid

6

hólyag, vagina, nasopharynx

0–3, 4–8

kedvező

embryonalis

57

fej–nyak, húgy-ivar szervek

3–12

közepes

alveolaris

19

végtagok, törzs

6–21

kedvezőtlen

differenciálatlan

10

végtagok, törzs

6–21

igen rossz

egyéb

8

végtagok, törzs

6–21

kedvezőtlen


Az embrionális rhabdomyosarcoma mikroszkópos képe igen jellegzetes, dús, a myxoid stromában viszonylag szétszórtan láthatók a hosszúkás, helyenként izomrostokra hasonlító mintázatban elhelyezkedő tumorsejtek. A botryoid altípusra a myxoid stroma kifejezett dominanciája jellemző. Ezzel szemben az alveolaris formában kerekded tumorsejtek tömörülése, solid vagy alveolusokat mintázó elrendeződése, szegényes stroma jellemző.

Lokalizáció, klinikai tünetek. Rhabdomyosarcoma a testben bárhol kialakulhat. A primer tumor lokalizáció szerinti osztályozása, egyben leggyakoribb megjelenési formái:

Orbita.

Fej-nyak regio, parameningealis lokalizáció (pl. középfül, paranasalis sinusok).

Fej-nyak, nem parameningealis lokalizáció (arc, fejbőr, gége, orrgarat).

Húgy-ivarszervi tumorok: hólyag és prostata, vagina, vulva, uterus, paratesticularis elhelyezkedés.

Végtagok.

Egyéb lokalizáció (törzs, mellkas, intraabdominalis, retroperitonealis, kismedencei, perinealis perianalis, paravertebralis).

A változatos lokalizációnak megfelelően a rhabdo-myosarcoma prezentációs tünetei is igen változatosak lehetnek. Így az orbitalis tumorok gyakran proptosissal, ophthalmoplegiával, szemizombénulással, strabismussal jelentkeznek. Az orrgarat és a sinusok tumorai nehezített orrlégzést, orrfolyást okozhatnak, de recidiváló sinusitis, agyidegbénulás is kialakulhat. A parameningealis tumorok a koponyacsontok destructiója révén közvetlenül terjednek a központi idegrendszerbe, így gyakran agyidegbénulás, ill. koponyaűri nyomásfokozódás tüneteivel manifestálódnak. A középfül tumorai fülfolyást, krónikus otitist okoznak, a n. facialis paresise gyakori tünet. A garat, gége tumorai rekedtséggel, krónikus köhögéssel, nyelészavarral jelentkeznek. A húgy-ivarszervi daganatok jellemzően haematuriát, húgyúti obstructiót, székelési–vizelési nehézségeket okoznak, de előfordulhat polypszerű növedék kitüremkedése is a hüvelyből. A törzs, a végtagok tumorai általában fájdalmatlan duzzanattal jelentkeznek. A rhabdomyosarcoma igen agresszív, nagy invasiós készséggel rendelkező daganat. Metastasisok diagnóziskor a betegek 20%-ában vannak jelen, gyakorta képződnek a tüdőben, a nyirokcsomókban, a csontokban és a csontvelőben, ritkábban a májban, a központi idegrendszerben.

Diagnózis. A diagnózis első lépése a tünetek alapján elvégzett képalkotó vizsgálat, az érintett regiónak megfelelő ultrahang-, CT-, MRI-, röntgenfelvételek elkészítése. Az általában traumásnak feltételezett eltérés miatt elvégzett vizsgálat eredménye tereli a gyanút tumor irányába. A végleges diagnózist általában csak biopsia és szövettani vizsgálat adhatja meg. Gyakran még a patológus számára sem egyszerű feladat egyéb gyermekkori tumorok, így a neuroblastoma, lymphoma, Ewing-sarcoma elkülönítése. Lágyrészsarcoma diagnózis felállításával egyidejűleg a tumor kiterjedésére vonatkozó vizsgálatokat is el kell végezni. Ilyenek a csontvelőpunctio vagy -biopsia, csontscintigraphia, a primer tumor által érintett regio és a mellkas CT/MRI-vizsgálata.

Stádiumbeosztás. A rhabdomyosarcoma prognózisát a betegség kiterjedése, a primer tumor lokalizációja és a tumor szövettani altípusa egyaránt nagymértékben befolyásolja. Mindezek figyelembevételével számos különböző stádiumbesorolás született. Korábban a sebészi eltávolíthatóságot alapul vevő, tehát postoperativ jellegű stádiumbeosztás, a Rhabdomyosarcoma Munkacsoport által megalkotott ún. IRS (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study) staging system volt használatos. Ma inkább a praeoperativ állapotot rögzítő egységes, a tumor kiterjedése, a nyirokcsomó-érintettség mértéke és a távoli metastasisok megléte alapján osztályozó ún. TNM alapú IRS-beosztás használata javasolt (24.8. táblázat).

3.123. táblázat - 24.8. táblázat. Rhabdomyosarcoma TNM alapú stádiumbeosztása

Stádium

Jellemzők

1.

lokalizált folyamat, a következő regiókban: fej–nyak (kivétel a parameningealis lokalizáció), orbita, húgy-ivarszervek (kivéve hólyag és prostata)

2.

lokalizált folyamat (5 cm-nél kisebb primer tumor, regionalis nyirokcsomók nem érintettek) az 1. stádiumból kizárt regiók valamelyikében

3.

5 cm-nél nagyobb kiterjedésű lokalizált folyamat, és/vagy regionalis nyirokcsomó-érintettség

4.

diagnóziskor észlelhető távoli metastasisok


Kezelés. A rhabdomyosarcoma kezelése multimodális megközelítést igényel, irányítása, koordinálása a gyermekonkológus feladata, de gyermeksebész, sokszor plasztikai sebész és gyermek-radioterapeuta gyakran ismételt közreműködése is nélkülözhetetlen. A korszerű kezelés elvei: korlátozott radikalitású sebészeti terápia, alapja az intenzív kemoterápia és a kiegészítő sugárterápia. A kezelés általában a primer tumor sebészi feltárásával kezdődik. Cél a tumor lehetőleg teljes műtéti kiirtása, azonban a csonkoló jellegű műtétektől hatékony kemoterápia birtokában ma már általában eltekintenek.

Így pl. orbitatumorok esetében nem végeznek primeren exenteratiót, hólyagtumoroknál hólyagkiirtást, végtagtumoroknál amputatiót, és mindig elsődleges cél a funkció megőrzése és a megfelelő kozmetikai eredmény biztosítása. A sebészeti terápia szemléletváltását az igen eredményes kemoterápia tette lehetővé. A kezelés súlyponti része tehát a postoperativ kemoterápia, amelynek intenzitását és időtartamát a betegség stádiuma és egyéb rizikófaktorok határozzák meg. A leghatékonyabb gyógyszer-kombináció az ún. VACA-ciklus, amely vincristin, actinomycin, doxorubicin és cyclo-phosphamid 3 hetenkénti adását foglalja magába. Hosz-szabb prognózisú formákban alkalmazott gyógyszerkombináció az ún. EVAIA ciklus, amelyben vincristin, actinomycin és doxorubicin mellett VP-16 is szerepel, a cyclophosphamidot pedig ifosfamid váltja fel. Metastaticus és recidiv rhabdomyosarcomában experimentális kemoterápia alkalmazása (pl. topotecan), valamint nagy dózisú myeloablativ kezelést követő autolog csontvelő-transzplantáció jelenthet reményt. A rhabdomyosarcoma kemoszenzitivitása mellett igen jól reagál sugárterápiára is. Ugyanakkor, szintén elsősorban a lokalizációból adódóan, a sugárterápia ebben a betegcsoportban súlyos késői mellékhatásokkal járhat, pl. cataracta, arc-aszimmetria, torzulások kialakulásával. Így a korszerű gyermekonkológia a rhabdomyosarcoma kezelésében ma a sugárkezelést is elsősorban tartalékfegyverként reziduális tumor és rossz prognózisú esetek, recidivák eseteire tartogatja. A főként az Egyesült Államokban alkalmazott, sokak által ma is vitatott, ún. korlátozott radikalitású elsődleges kezelés célja a betegek számára megfelelő későbbi életminőség biztosítása, még akkor is, ha ezzel a megközelítéssel vállaljuk azt, hogy a betegek nagyobb százalékában lehet recidivára számítani.

Prognózis. A betegség legfontosabb prognosztikai tényezője a klinikai stádium, azonban ettől részben független kedvezőtlen faktor az alveolaris és differenciálatlan szövettani típus és a parameningealis, a végtagi és a törzsi lokalizáció. A kezelésre adott jó terápiás válasz, a tumormentesség elérése a gyógyulás alapfeltétele. Az 5 éves tumormentes túlélés valószínűsége az 1. stádiumban 73%, a 2. stádiumban 65%, a 3. stádiumban 44%, a 4. stádiumban 20%, recidiv betegeknél kevesebb mint 15%.

Egyéb lágyrésztumorok

Ebbe a kategóriába olyan malignus tumorokat sorolunk, amelyek primitív mesenchymalis szövetből származtathatók, de rhabdomyoblast irányú differenciálódást nem mutatnak. Izom-, kötő-, ill. zsírszöveti, támasztószöveti (synovia, fascia) és érszöveti eredetű neoplasiák tartoznak ebbe a csoportba, amelyek a gyermekkori malignitasok mindössze 3%-át alkotják. Előfordulásuk gyakoribb Li–Fraumeni-szindrómában és neurofibromatosisban. Jellemzően inkább felnőtt-, mint gyermekkori tumorok, de prognózisuk gyermekkori előfordulás esetén kedvezőbb. Ritka előfordulásuk és számtalan típusuk miatt minden beteg individualizált kezelést igényel.

Szövettani típusok. Ebbe a csoportba a következő, ritka tumorok sorolhatók: fibrosarcoma, neurofibrosarcoma (malignus schwannoma), leiomyosarcoma, liposarcoma, synovialis sarcoma, haemangiopericytoma, alveolaris lágyrészsarcoma, malignus fibrosus histiocytoma, desmoid tumor (fibromatosis).

Malignus csonttumorok

Gyermekkorban a malignus csontdaganatok viszonylag ritkák. Az új malignus megbetegedések megközelítőleg 10%-át teszik ki. Két leggyakoribb forma az osteosarcoma és a Ewing-sarcoma, ritkábban találkozunk a csontok non-Hodgkin-lymphomájával, fibrosarcomájával és a chondrosarcomával.

Osteosarcoma

Epidemiológia. Az osteosarcoma a leggyakoribb gyermekkori primer malignus csonttumor, éves incidenciája 2-3/1 millió gyermek. A megbetegedés több mint 85%-ban 30 éves kor előtt jelentkezik, a legnagyobb előfordulási gyakoriságot a 10 és 20 év közötti korosztályban észlelték.

Genetika, etiológia. A malignus csontdaganatok etiológiája alapvetően nem ismert, a növekedés folyamatával való kapcsolatra utalhat azonban, hogy az osteosarcoma előfordulási gyakoriságának maximuma a prepubertás és a pubertás idejére esik, sőt a pubertás kezdetének megfelelően előbb a lányok, majd a fiúk mutatnak nagyobb gyakoriságot. Többször érint magas termetű egyéneket. (Nagytestű kutyafajtákban pl. bernáthegyiekben a többi fajtához képest fokozott, 200-szoros gyakoriságot figyeltek meg.).

Osteosarcomára való fokozott genetikai hajlamot hereditaer retinoblastomás betegekben igazoltak, akikben ez a tumor előfordul második malignitasként. Így a 13-as kromoszóma q14 lokuszának szerepe osteosarcoma kialakulásában is valószínűsíthető. Li–Fraumeni-szindrómában, a p53 tumorsuppressor gén mutációja esetén is gyakrabban fordul elő osteosarcoma.

Röntgensugár-terápia kapcsán észlelték osteosarcoma kialakulását. Egyes betegségek (Paget-kór, fibrosus dysplasia, csontinfarctus, osteochondroma és osteoblastoma) szövődményeként is jelentkezhet, de a keletkezésben apróbb traumák szerepét sem lehet kizárni.

Patológia. Az osteosarcoma primitív mesenchymalis sejtekből származtatható, melyekre osteoid anyag képzése jellemző. A tumor makroszkóposan általában tömör, fehér, kemény képződmény, mikroszkóposan sarcomatosus stromában daganatos osteoid jelenléte figyelhető meg. A feltételezetten pluripotens mesenchymalis őssejt adott tumorban megfigyelt differenciálódási iránya alapján különíthetők el az osteosarcoma szövettani altípusai, ilyenek az osteoidot bőségesen képző, leggyakoribb osteoblastos forma, a chondroblastos, fibroblastos és a ritka teleangiectaticus formák.

Lokalizáció, klinikai tünetek. Rendszerint a hosszú csöves csontok metaphysealis területe, leggyakrabban a femur distalis vége, a tibia és a humerus proximalis része érintett. Ritkán a csípőcsont, a fibula, a kéz-, a lábcsontok képezik a primer daganat kiindulási pontját. Különleges típust képvisel a klasszikus, nagy malignitasú, sejtdús formával szemben a jellegzetesen paraostealisan vagy periostealisan a csontfelszínen kialakuló, sejtszegényebb ún. paraostealis osteosarcoma. Erre a típusra lassú progresszió, jó prognózis jellemző. Szintén ritka, de jó prognózisú forma az állkapocs osteosarcomája, amely főleg az idősebbek betegsége. Rossz prognózissal jár viszont a primeren multifokális kiindulású tumor.

A legtöbb csonttumor a laesio helyének megfelelő-en fájdalommal, gyakran lokális duzzanattal, hyperaemiával hívja fel magára a figyelmet, amelyet az érintett végtag mozgásának beszűkülése kísér, nemritkán a meggyengült csont patológiás törése az első tünet. Az osteosarcoma és a Ewing-sarcoma eseteinek alig 10%-ában észlelhető regionalis nyirokcsomó-megnagyobbodás. A tumort körülvevő lágyrészek különböző mértékben involválódhatnak, esetenként a betegség a tüdő, ritkábban egyéb testtáj metastasisa formájában jelentkezik. A tumorszövet szóródásának sajátos formája a velő-űrön keresztül terjedő, ugyanazon csont másik szakaszán jelentkező ún. skip metastasis.

Diagnózis. A diagnózis első lépése az érintett csontregio hagyományos röntgenfelvételének elkészítése. A radiológiai jeleket a csontproductio és -destructio aránya szabja meg. A metaphysisre korlátozódó formától egészen a corticalist áttörő, lágyrészeket involváló, periostealis reakcióval, csontképződéssel járó forma is elő-fordulhat. A röntgenképre a Codman-féle reaktív háromszög (elemelkedő periosteum), „napkitörés” (a corticalisra merőlegesen csontképződés) és ritkábban a hagymahéj-szerkezet (parallel csontképződés) jellem-zők. A primer tumor kiterjedését és a lágyrészek érintettségét az érintett végtag, regio CT- vagy MRI-vizsgálatával határozhatjuk meg. Az esetleges metastasisok kimutatása céljából mellkasi CT és csont-scintigraphia (99mTc) szükséges.

A végleges kórismézéshez a tumorból nyílt vagy vékonytűs biopsia szükséges; ennek eredményét a radiológiai képalkotó eljárások (röntgen, ultrahang, izotóp-csontscintigraphia) leleteivel kell összevetni.

Differenciáldiagnosztikailag el kell különíteni első-sorban Ewing-sarcomától, egyéb malignus tumorok csontmetastasisaitól, Langerhans-sejtes histiocytosis okozta csontlaesiótól, osteoblastomától, gyógyuló csont-cystától, aneurysmalis cystától, osteomyelitistől, traumás csonttöréstől.

Kezelés. A kórisme és a betegség stádiumának (staging) megállapítása után terápiás tervet kell felállítani, amely multidiszciplináris megközelítés keretében sebészi, kemoterápiás és esetenként radiológiai kezelést foglal magába. A legtöbb esetben a terápia célja a teljes gyógyulás elérése, csak az igen kiterjedt, súlyos esetekben szorítkoznak palliatióra. A multimodális, többféle természetű gyógyító beavatkozást ötvöző terápiás intézkedések első lépéseként többnyire praeoperativ, ún. neoadjuváns kemoterápiával kíséreljük meg a tumorszövet volumenredukcióját és az operatív eltávolítás esélyeinek javítását. A daganatnak a primer kemoterápia során észlelt válaszkészsége hasznos prognosztikai tényező. A tumor eradikációját, tekintettel az osteosarcoma relatív sugárrezisztenciájára, többnyire sebészi módszerrel végzik, amelyet a mikroszkopikus maradványok elpusztítása céljából további, ún. adjuváns kemoterápia követ. A feltételezések szerint ugyanis a betegség észlelésekor a legtöbb esetben már disseminált, bár klinikailag még „néma” micrometastasisokra kell számítanunk.

Praeoperativ kemoterápia hatására a tumor jelentős reductiója, ritkán teljes gyógyulása következhet be. Ezután (vagy ritkán első lépésként) a tumorszövet exstirpatiójára kerül sor, rendszerint sebészi úton, amputatio vagy en bloc resectio módszerével – lehetőség szerint in toto, a határoló ép szövet vékony rétegével együtt. A megoldás a tumort hordozó csont teljes eltávolítása, mely a végtag sarcomák esetében az esetek többségében a végtagmegtartó műtéttel lehetséges. Ilyenkor az eltávolított végtagrészt a szervezet más helyéről, rendszerint az épp végtag fibulájából kivett csonttal pótolják. Ha amputatióra kerül sor, a tumortól 7-8 cm-re proximalisan haladó amputatio is kielégítő eredményt adhat (pl. a femur közepét vagy distalis harmadát érintő osteosarcoma). A femur proximalis harmadában található elváltozás esetén disarticulatio, esetleg hemipelvectomia jön szóba. A tibia vagy a fibula megbetegedésekor térd feletti amputatio is szükséges lehet.

A műtétet postoperatív kemoterápia követi, ebben a legtöbb kezelési protokoll szerint nagy dózisú methotrexat és Ca-leukovorin, doxorubicin, cisplatin és ifosfamid kombinációi kapnak szerepet.

A pulmonalis metastasisok kezelésére elsődlegesen nagy dózisú kemoterápiát alkalmaznak, kedvező esetben sebészi eltávolításuk is megkísérlendő, amennyiben a tüdőn kívül egyéb góc nem mutatható ki.

Rehabilitáció. A betegek ellátásában részt vevő szakemberek közül nem hiányozhat a gyógytornász, aki a protézis használatának betanításában, a mozgásfunkciók minél teljesebb helyreállításában nyújt nélkülözhetetlen segítséget. A betegség, a kemoterápia, az elvesztett funkciók okozta lelki megterhelés feldolgozásában pszichológus működik közre.

Prognózis. Az adjuváns kemoterápiával kiegészített kezelés esetében az osteosarcoma esetében 75–85%-os tartós túlélési arány érhető el. Tüdőmetastasisok megjelenése kedvezőtlen prognosztikai faktor, de nem jelent feltétlenül végzetes kimenetelt. Általánosságban a csontváz axialis területein jelentkező csonttumorok sebészileg kevésbé hozzáférhetők, ezért kedvezőtlenebb kórjóslatúak. Egyes szerzők a kezelés során normális szintre csökkenő, tumormarkerként értékelhető alkalikus foszfatáz enzim aktivitást pozitív kórjóslattal hozzák összefüggésbe. A legmegbízhatóbb prognosztikai faktornak a tumor mérete és szövettani képe mellett egye-lőre a kemoterápiára mutatott válaszkészsége bizonyult.

Ewing-sarcoma

Epidemiológia. A második leggyakoribb gyermekkori csontdaganat, éves incidenciája kb. 0,6/1 millió. A Ewing-sarcoma-megbetegedések 75%-a a 20. életév előtt következik be, a gyakoriság a 10. és 15. életév között a legnagyobb. Fiúk hozzávetőlegesen másfélszer olyan gyakran betegszenek meg Ewing-sarcomában, mint a leányok.

Genetika, etiológia. Citogenetikai vizsgálatokkal a Ewing-sarcoma eseteinek zömében jellegzetes reciprok kromoszomális transzlokációt sikerült kimutatni: t(11;22)(q24;q12). Ugyanezen elváltozást más kis/kerek sejtes sarcomákban is észlelték, ami szoros kapcsolatukra utal. Bizonyos protooncogenek (c-myc, c-myb, c-mil/raf-1) következetes előfordulását is észlelték ezekben az esetekben.

Patológia. A Ewing-sarcoma általában a csontok velőüregéből indul ki, és innen terjed a csontkéreg áttörésével a környező lágyrészekbe. Makroszkóposan szürkésfehér, lágy, vérzéseket, necrosisokat tartalmazó képződmény. Mikroszkópos vizsgálattal monoton rétegekbe rendeződött, kicsi, hyperchromaticus, PAS-pozitív (glikogéntartalmú) kerekded tumorsejteket találunk; ritkán rozettaképződés figyelhető meg, ami metastaticus neuroblastomás góc benyomását keltheti. Más kis/kerek sejtes sarcomáktól való elkülönítésében immuncitokémiai és egyéb tumormarker-vizsgálatok segítenek.

A Ewing-sarcoma eredetét illetően számos feltételezés született. A legújabb adatok szerint legvalószí-nűbb a tumor neurogen származása. Ezen elmélet szerint a Ewing-sarcoma és a ritka előfordulású ún. PPNET (peripheriás primitiv neuroectodermalis tumor) primitív postganglionaris parasympathicus neuronokból ered. Újabb patológiai besorolás alapján Ewing-sarcoma-családról beszélhetünk, ebbe a csoportba a csontból kiinduló és a primeren lágyrész eredetű extraossealis Ewing-sarcomán kívül a PPNET, a csontok egyéb primitív kereksejtes tumorai és a nem myogen lágyrészsarcomák tartoznak.

Klinikai tünetek, lokalizáció. A betegség az érintett terület fájdalmas, hyperaemiával kísért duzzanatával jelentkezik; nem ritka láz, anaemia, leucocytosis sem. Viszonylag ritkán történik patológiás törés. Leggyakrabban a medence, a femur, a tibia, a fibula, a bordák, a scapula, a csigolyák és a humerus érintett. A primer tumor jellemző módon lapos csontokban vagy a csöves csontok diaphysealis területén jelentkezik, szemben a jellegzetesen a csöves csontok metaphysiséből kiinduló osteosarcomával. Igen ritkán a primer megbetegedés extraskeletalis gócból indul. A Ewing-sarcoma gyorsan terjedő betegség, metastasisok elsősorban a tüdőben és multiplexen a csontrendszerben képződnek, de jellegzetes a diffúz csontvelői érintettség is.

Diagnózis. A diagnózis első lépése itt is általában az érintett régió fájdalma miatt elvégzett röntgenvizsgálat. A radiológiai képet a kis volumenű csontleépülés mellett fennálló periostealis csontképzés (hagymahéj-szerkezet) uralja, ami az osteomyelitistől való elkülönítést alaposan megnehezítheti. Jellegzetes a csontdestructio foltos, „molyrágásszerű” képe. A környező lágyrészek változó mértékű érintettsége igen jellemző. A tumor intramedullaris kiterjedését és a lágyrész-érintettség mértékét CT- vagy MRI-vizsgálattal határozzuk meg (24.5. ábra). Bár a radiológiai kép igen jellegzetes lehet, a diagnózis felállításához szövettani vizsgálat szükséges.

A metastasisok keresését mellkas-CT-vel és teljes csontváz-scintigraphiával végzik. A csontvelő érintettségének kizárására aspiratiós citológiai vizsgálat szükséges.

24.5. ábra. Ewing-sarcoma: bal femur MR-képe (T1, ill. kontrasztanyagos felvételek)

Az emelkedett LDH-aktivitásnak a kórjóslat meghatározásában van szerepe.

Differenciáldiagnózis szempontjából elkülönítendő a krónikus osteomyelitis, a neuroblastoma metastasisa, a lymphoma.

Kezelés. A Ewing-sarcoma kezelésének alapelve, hogy a betegséget mindig systemásnak kell tekintenünk, még akkor is, ha távoli metastasisra utaló eltéréseket nem találunk. Ezért a terápia két fő, egyenértékű célkitűzése legyen az ún. lokális kontroll, vagyis a primer tumor eradikálása és a lokális recidiva megelőzése, valamint az ún. systemás kontroll, amelynek célja a disseminatio megakadályozása. A kezelés fő pilléreit itt is a sebészi, a radio- és a kemoterápia képezik. A legtöbb kezelési protokoll itt is neoadjuváns, praeoperativ kemoterápiát követő sebészi eltávolítással indul. Tekintettel a Ewing-sarcoma sugárérzékenységére (szemben az osteosarcomával), a primer tumor kezelésének fontos eleme a radioterápia, amely lehet prae- és postoperativ is.

A Ewing-sarcoma kemoterápiájában vincristin, actinomycin D, cyclophosphamid, etoposid és doxorubicin bizonyult hatásosnak számos, lényegében hasonló hatású terápiás protokoll épül e szerek kombinált adagolására. Az actinomycin D és az adriamycin az irradiáció effektivitását is növeli, így a kétféle terápiás modalitás hatékonyan kombinálható. A kemoterápia praeoperativ, melyet a sebészi beavatkozás követ. Ez után postoperativ kemoterápiában, ill. súlyosabb esetekben intenzív kemoterápia után őssejt-autotranszplantatióban részesülnek a betegek.

Metastasisok megjelenése igen rossz előjel: nagy dózisú kemo- és radioterápia szükséges, amely kedvező esetben a góc(ok) resectiójával egészíthető ki. Az adjuváns kemoterápia ellenére kialakuló gócok rendszerint rezisztensek a korábban alkalmazott ágensekre, kezelésükben alternatív és kísérleti módszerek ajánlhatók. Primeren nagy kiterjedésű, metastaticus, ill. recidiv esetekben megaterápia és autolog csontvelő-transz-plantáció jön szóba.

Prognózis. A lokalizált megbetegedések kórjóslata 60–70% közötti túlélést mutat, a metastasisokkal járó esetekben a definitív gyógyulási ráta 20–30% körül van.

A recidiváló esetek prognózisa általánosan jobb, mint a kemoterápia alatt kialakuló újabb elváltozásoké. Igen kedvezőtlen az általában inoperabilis, medencecsontot érintő tumor kórjóslata. Az LDH nagy aktivitása nagyobb tumortömegre, rosszabb prognózisra utal.

Egyéb orsósejtes tumorok

Ebbe a kategóriába a chondrosarcoma, a fibrosarcoma és a malignus fibrosus histiocytoma tartozik.

A chondrosarcoma kevésbé differenciált formájának kezelésére az osteosarcoma terápiájával lényegében azonos alapelvek szerint kerül sor, az érettebb hisztológiai természetű változatok esetében esetenként még az adjuváns kemoterápiától is eltekintenek.

A fibrosarcoma és a malignus fibrosus histiocytoma rendszerint amputatiót tesz szükségessé, adjuváns kemoterápiájuk vincristin, actinomycin-D, cyclophosphamid és adriamycin kombinációján alapul.

A csontok non-Hodgkin-lymphomája

Ebbe a kategóriába a csontokban jelentkező histio-cytás lymphoma tartozik, amely a leukaemiás konverzió jelentős kockázatát jelenti. Többnyire egy csontot, ritkán többet érint. Kezelése középpontjában az irradiáció áll, a leukaemiás conversiót mutató esetekben kemoterápia szükséges.

Óriássejtes csonttumor

Agresszíven növekvő, potenciálisan malignus csontdaganat, amely elsősorban a 17 és 40 év közötti korosztályt érinti. Az eltávolítás módja komplett excisio vagy curettage, irradiáció csak a jelentős funkciókieséssel fenyegető sebészi beavatkozások helyett alkalmazandó.

Aneurysmalis csontcysta

Az óriássejtes csonttumorhoz hasonló képet mutathat; sebészi megoldást igényel.

Eosinophil granuloma

Az eosinophil granuloma (lásd histiocytosis-szindróma) ellátása sebészi curettageból és/vagy irradiációból áll. Újabban methylprednisolon intracavitalis alkalmazásától észleltek pozitív hatást.

Csírasejtes tumorok

Patogenezis, morfológia. Az embrionális fejlődés során a csírasejtek (germ cell) a 4 hetes embrió szikzacskójából 6 hetes korra vándorolnak a későbbi testisek, ill. ovariumok germinalis epitheliumába. Feltehetően rendellenesen migráló sejtcsoportokból alakulhatnak ki a későbbiekben az extragonadalis lokalizációjú csírasejtes daganatok. Csírasejtes tumorok a gonadokban és jellegzetesen a sacrococcygealis regióban, a retroperitoneumban, a mediastinumban, a nyakon és az agy pinealis regiójában fordulnak elő. A csírasejtes tumorok az ősi, pluripotens csírasejtből származtathatók, a különböző – embrionális és extrém brionalis – differenciálódási stádiumokban megrekedt sejtekből képződnek, és igen változatos szöveti szerkezetű, benignus, malignus és kevert tumorokat alkothatnak (24.9. táblázat).

3.124. táblázat - 24.9. táblázat. A gyermekkori csírasejtes (germ cell) tumorok szövettani osztályozása

Szövettani típus

Daganat

I.

teratoma

A: érett

B: éretlen (differenciált malignus teratoma, MTD)

C: teratoma malignus csírasejtes elemekkel, a II–V. szövettani típusra is jellemző elemeket is tartalmaz (intermedier malignus teratoma, MTI)

II.

germinoma

III.

embryonalis carcinoma (differenciálatlan malignus teratoma, MTU)

IV.

szikhólyag eredetű tumor (endodermalis sinus tumor)

V.

choriocarcinoma (trophoblastos malignus teratoma, MTT)

VI.

gonadoblastoma

VII.

polyembryoma


A multipotens csírasejtekből embrionális carcinoma, az unipotens csírasejtektől seminoma, dysgerminoma, germinoma, a trophoblast sejtekből chorio-carcinoma, a szikhólyag sejtjeiből endodermális sinustumor indulhat ki. A teratomák mindhárom csíralemezből kidifferenciálódott sejtekből állnak, lehetnek jó- vagy rosszindulatúak, azonban a jóindulatú teratomákban is gyakran találhatóak malignus részek.

Epidemiológia. A csírasejtes tumorok a gyermekkori malignitasok közel 3%-át alkotják, incidenciájuk 15 éves kor alatt 3/1 millió. A betegség előfordulása két csúcsot mutat, 3 éves kor alatt és 12 éves kor után. A korai halmozódásért a leggyakoribb csírasejtes tumor, a mintegy 80%-ban benignus szövettanú sacrococcygealis teratoma felelős, a későbbi csúcsot az adoleszcens korra jellemző testicularis tumorok, illetve az ovariumok germinomái okozzák. Germinalis tumorokra hajlamosító kórképek a gonadok dysgenesisével járó kromoszómarendellenességek, így a Klinefelter-szindróma, a 46XY női fenotípussal társuló gonaddysgenesis, valamint az ataxia teleangiectasia.

Klinikai tünetek, diagnózis. A csírasejtes tumorok 40%-a a sacrococcygealis regióra lokalizálható. Túlnyomórészt újszülött leánycsecsemőkben figyelhető meg, általában benignus hisztológiájú érett vagy éretlen teratoma. Előfordul még endodermalis sinustumor is ebben a regióban. A mediastinalis teratomák a felső elülső mediastinum típusos tumorai. Tünetei a bronchuscompressióra jellemzőek, köhögés, asthma, haemoptoe. Malignusak és benignusak egyaránt lehetnek, előfordulhatnak peri- és intracardialisan is.

Az abdominalis teratomák jellegzetes lokalizációja retroperitonealis, de a májban, a hasfalban, a prostatában, az uterusban, a vaginában, a hólyagban is előfordulhatnak.

A fej-nyaki regio teratomái általában veleszületett nasopharyngealis, orbitalis vagy nyaki, nagy kiterjedésű solid vagy cysticus terime formájában manifestálódnak. Általában benignusak, de légzési, etetési nehézségeket okozhatnak.

A primer intracranialis tumorok mintegy 1%-a csírasejt eredetű. Jellemző a pinealis, supra- és infrasellaris germinoma, az embrionális carcinoma vagy teratoma. Klasszikus tünetek a harmadik agykamra obstructiója szekunder hydrocephalusszal és Parinaud-szindrómával, diabetes insipidusszal.

Az ovariumtumorok a csírasejtes tumorok egyharmadát alkotják, a benignusak előfordulása 10 éves kor alatt jellemző, a malignusak inkább a pubertas környékén halmozódnak. 65%-uk benignus teratoma, 5%-uk éretlen teratoma, 30%-ban malignusak. A malignus formák jellemzően dysgerminoma, endodermalis sinustumor, ill. több malignus komponenst (choriocarcinoma, endodermalis sinustumor, embrionális carcinoma) is tartalmazó teratoma képében jelentkeznek. A daganat gyakran hatalmas, cysticus képletként észlelhető, amely akut hasi tüneteket, torquatiót okoz. Bilateralis is lehet. A germinoma ovariumban való megjelenése esetén dys-germinoma elnevezést kap. A csírasejtes tumorok mellett az ovariumban stromaelemekből kiinduló, gyakran endocrin tüneteket produkáló tumorok (Sertoli-, Leydig-sejtes tumor, granulosa-theca sejtes tumor), valamint epithelialis eredetű carcinoma, fibrosarcoma fordulhatnak elő.

A testis tumorai 4 éves kor alatt és serdülő-, ill. fiatal felnőttkorban gyakoriak, 80%-ban malignusak. Az endodermalis sinustumor (korábbi elnevezése infantilis vagy embrionális adenocarcinoma) gyermekkorban a leggyakoribb malignus, a teratoma a leggyakoribb benignus heretumor. Jellemző tünet a lassan növő, fájdalmatlan, solid testicularis terime megjelenése. Malignus heretumor, elsősorban germinoma valószínűsége retineált herében 20–40-szeresére növekszik, de gyakoribb cryptorchismusos beteg később helyére hozott heréjében is. A testicularis germinoma más néven seminomaként ismert. Dysgeneticus gonadokban, általában 46 XY, ill. 46 XY/45 X0 karyotypus mellett alakul ki a betegek mintegy egyharmadában gonadoblastoma (24.10. táblázat).

3.125. táblázat - 24.10. táblázat. A sacrococcygealis, a testicularis és az elülső-felső mediastinalis terimék differenciáldiagnosztikája

Sacrococcygealis

Testicularis

Elülső mediastinum

meningomyelokele

torsio

thymus

anus imperforatus

infarctus

bronchogen cysta

pilonidalis cysta

epidydimo-orchitis

struma

tályog lipoma

haematoma sérv

enteralis cysta lipoma

lymphangioma

hydrokele

lymphangioma

chondroma

leukaemia/lymphoma

thymoma

óriássejtes tumor

paratesticularis

T-sejtes lymphoma/leukaemia

neurogen tumor

rhabdomyosarcoma


A germinalis eredetű tumorok diagnosztikájának fontos eleme a serum-tumormarkerek vizsgálata. Az α-fetoprotein (AFP) termelése malignus csírasejtes tumorokra, elsősorban endodermalis sinustumorra, embrionális carcinomára jellemző. A β-hCG-szint emelkedése choriocarcinomában és trophoblast elemeket tartalmazó egyéb tumorokban is megfigyelhető, pubertas praecox tüneteit okozhatja.

Kezelés, prognózis. A lokalizált tumorok kezelésének alapja a sebészi eltávolítás. Mivel ezek a tumorok kemoterápiára igen jól reagálnak, a sterilitást okozó csonkoló műtéteket ma már lehetőség szerint el kell kerülni. Malignus ovariumtumor esetében unilateralis oophorectomiát, heretumornál unilateralis orchiectomiát végeznek. Malignus elemeket tartalmazó csírasejtes tumor esetében cytostaticus kezelés is indokolt. Az alkalmazott kombinációk általában a fertilitas megőrzése mellett hatékonyak, a leggyakrabban adott szer a cisplatin, az etoposid és az ifosfamid. A betegségek prognózisa még metastaticus esetekben is jónak mondható. A malignus csírasejtes tumorok túlélése stádiumtól, szövettani típustól, lokalizációtól függően 80–95%.

Histiocytosis-szindróma

Patológia. Különleges, heterogén betegségcsoport, amelynek kezelése ma is többnyire a gyermekonkológus feladata, holott ma már tudjuk, hogy az ide sorolható kórállapotok többsége nem malignus betegség. A histiocytosis-szindrómába tartozó kórképek közös sajátossága a monocyta-macrophag sejtvonal sejtjeinek az érintett szövetekben történő, ismeretlen eredetű felszaporodása. Nem tartoznak tehát ide olyan, másodlagos histiocyta-felszaporodással járó, egyébként jól definiált kórállapotok, mint pl. a graft versus host betegség vagy a lipoidosisok.

A histiocytosisok korszerű osztályozás szerint három fő osztályba sorolhatók, a korábban histiocytosis X (Hand–Schüller–Christian-betegség, eosinophil granuloma, Letterer–Siwe-betegség) néven ismert kórkép ma az 1. osztályt alkotja, és Langerhans-sejtes histiocytosisnak nevezzük (24.11. táblázat).

3.126. táblázat - 24.11. táblázat. A histiocytosis-szindróma osztályozása

I. osztály

II. osztály

III. osztály

Kórképek

Langerhans-sejtes histiocytosis (LCH)

IAHS: infekcióhoz társuló

IAHS: infekcióhoz társuló

malignus histiocytosis

akut monocytás leukaemia (M5)

valódi histiocytás lymphoma

Az elváltozások szövettani jellemzői

Langerhans-sejtek Bierbeck-granulumokkal

morfológiailag normális reaktív macrophagok erythrophagocytosissal, az egész RES-rendszer érintett

macrophagok vagy előalakjaik daganatos sejtproliferatiója

A histiocytosis feltételezett patomechanizmusa

a normális antigénprezentáló Langerhans-sejt ismeretlen eredetű immunológiai stimulációja, szabályozási zavar

ismeretlen antigénstimulusra (FEL) vagy fertőző ágensre (IAHS) adott histiocyta-sejtválasz; az erytrophagocytosis feltehetően erythrocytára abszorbeált antigéneket vagy az aktivált macrophagok kóros immunregulációját jelentheti

neoplasia: autonom, kontrollálatlan clonalis sejtproliferatio


I. osztály

Langerhans-sejtes histiocytosis. Klinikai tünetek. A klasszikus histiocytosis X klinikai formái tartoznak ebbe a betegségcsoportba, amelyeknek lényege az ún. Langerhans-típusú, antigénprezentáló vagy dendriticus sejtek aktiválódása és szöveti felszaporodása. Oka feltehetően ismeretlen antigénstimulus. A betegség maga inkább tekinthető immunregulációs zavarnak, mintsem malignitasnak. Lefolyására a ritka fulmináns esetek kivételével inkább a krónikus recidiváló-remittáló forma jellemző, gyakori a spontán remissio. Incidenciája 3-4/1 millió 15 év alatti gyermek, leggyakoribb 1–2 éves korban.

Klinikai manifestatiója szerteágazó, számos szervet érinthet. Csecsemőkben általában generalizált, lázzal, fáradékonysággal, fejlődésben való lemaradással járó, rosszabb indulatú, gyakran életfontosságú szervi funkciókat (máj, tüdő, csontvelő) érintő kórforma figyelhető meg. Nagyobb gyermekekben a csontokra lokalizált, benignus kórlefolyás jellegzetes. A csontok érintettsége csontfájdalmakat, csigolyacompressiót, patológiás töréseket okozhat. Jellemző a koponyacsontok osteolyticus, gyakran többszörös laesiója, tapintható csonthiányok keletkezhetnek. A csonthiányokat gyakran granulomatosus lágyrészduzzanat kíséri. Csecsemőkorban a bőr általában érintett, diszkrét barnásszürke papulosus exanthema, petechiák, valamint a hajas fejbőr seborrhoeásnak tűnő dermatitise jelentkezhet. A bőrelváltozás hallójáratba terjedése krónikus fülfolyást okozhat, gyakori a krónikus otitis media, mastoiditisre utaló tünetek. Retroorbitalis infiltratio okozza a szintén jellegzetes, egy- vagy kétoldali proptosist. A csontvelő érintettsége anaemiát, leukopeniát, thrombocytopeniát eredményez, amely masszív splenomegaliához vezethet extramedullalis vérképzés következtében. A tüdő érintettsége restrictiv légzésfunkciós eltéréseket okoz, a mellkas-röntgenkép interstitialis infiltratiót mutat az alveolusok Langerhans-sejtes infiltratiója következtében. Súlyos esetben dyspnoe, tachypnoe, fibrosis, légzési elégtelenség alakul ki. Hepatomegalia ascitesszel, valamint krónikus nyaki lymphadenopathia a jellegzetes prezentációs tünetek. A központi idegrendszerben a neurohypophysis érintettsége gyakori, diabetes insipidust okoz. Panhypopitualismus is kialakulhat, de jellemzőbb az izolált növekedési hormon hiány. Emellett a betegség granulomatosus elváltozásokat okozhat a szájpadláson, a mandibula, ill. maxilla destructiója révén a fogak lazulásához vezethet.

Diagnózis, kezelés. A betegség diagnózisa az érintett szövetből (pl. bőr, nyirokcsomó) vett biopsiával állítható fel. Izolált csontérintettség esetén a továbbiakban elegendő az elváltozás eltávolítása curettage-zsal. Intratumoralis lokális szteroidkezelés, a csont kis dózisú röntgenbesugárzása szintén alkalmazható. Systemás kórforma esetében hosszan tartó szteroidkezelés és kis dózisú cytostaticus pulzusterápia kombinációja alkalmazható etoposid, vinblastin, methotrexat adásával. Fulminans vagy refrakter esetekben csontvelő-transzplantáció, interferon-, ill. cyclosporinkezelés tűnik ígéretesnek.

Prognózis. A fulminans, csecseműkori forma mortalitása ma is igen nagy, 50%-os. A 2 éves koron túli, szervi diszfunkciót nem mutató betegek 5 éves túlélése jóval kedvezőbb, 90%-os. Ugyanakkor a hosszan túlélőkben is számítani kell a betegség gyakori, ismételt fellángolásaira, amelynek eredményeképpen a betegek mintegy felében alakulnak ki maradandó károsodások, pl. növekedési zavar, diabetes insipidus, mentalis retardáció.

II. osztály

Familiaris erythrophagocytás lymphohistiocytosis (FEL). Ritka, autoszomális recesszíven öröklődő, fulminans lefolyású betegség. Prezentációs tünete ismeretlen eredetű láz, hepatosplenomegalia, súlycsökkenés, maculopapulosus kiütések. Kezelése szteroiddal, etoposiddal és ciclosparinnal ajánlott. Gyógyulás csak őssejt-transplantatióval lehetséges, mely az esetek 50- %-ában jár eredménnyel.

Infekcióhoz társuló haemophagocytosis-szindróma (IAHS). EBV-, CMV-, gombafertőzésekhez társulóan írták le, immunsupprimált egyénekben. Tünetei a FEL-éihez hasonlóak, coagulopathiával, májfunkciós zavarokkal. Amennyiben az infekció kezelhető és az immunsuppressio felfüggeszthető, a betegség supportiv kezelés mellett gyógyul.

Ritka gyermekkori tumorok

A gyermekonkológus ritkán, de mégis találkozik jellemzően felnőttkori daganatos betegség gyermekkori manifestatiójával. Ezekre a tumorokra nagy általánosságban a felnőttkorihoz hasonló kórlefolyás jellemző, kezelésük is hasonló. Ebben a fejezetben néhány olyan tumort emeltünk ki, amelynek gyermekonkológiai megközelítése, ellátása a felnőttkori formáétól eltér. Nem térünk tehát külön ki a típusosan felnőttkori carcinomákra, így bronchus-, gyomor-, vastagbél-, emlő- stb. tumorokra, ezeket illetően utalunk a megfelelő belgyógyászati tankönyvekre.

A fej-nyak régió tumorai

Nasopharyngealis carcinoma. A serdülő- és fiatal felnőttkor betegsége. Elsősorban Észak-Afrikában és Délkelet-Ázsiában gyakori, kialakulásának hátterében Epstein–Barr-vírus-infekció mellett a füstölt, sózott halak nagyobb mértékű fogyasztásának és a rasszbeli hajlamnak tulajdonítanak jelentőséget.

A betegség első tünete általában a nyaki lymphadenopathia, emellett hypacusia, lágyszájpad-bénulás, a mandibularis regio fájdalma (Trotter-triád) jelentkezhet. További tünetei a rekedtség, trismus, véres orrfolyás, orrüregi obstructio, nasalis hang, krónikus otitis media, agyidegbénulások.

Differenciáldiagnosztikailag ebben a regióban parameningealis rhabdomyosarcomától, Burkitt-lymphomától, juvenilis angiofibromától kell elkülöníteni.

Kezelése elsősorban sugárkezelés, kiegészítve kemoterápiával. A betegek 5 éves túlélése stádiumtól füg-gően 40–80%.

Szájüregi daganatok. Ritka tumor a fogzománc fejlődésével kapcsolatos, a mandibulából vagy maxillából eredő ameloblastoma. A nyálmirigyekben a benignus elváltozások gyakoribbak (így mucokele, pleomorph adenoma és haemangioma, lymphangioma), de ritkán előfordul malignitas is, így parotiscarcinoma, rhabdomyosarcoma.

Gégetumorok. A benignus elváltozások általában polypok és papillomák, a malignusak közül a leggyakoribb a rhabdomyosarcoma, ritka a laphámrák.

A gége papillomatosisa benignus epithelialis burjánzás, amely humán papillomavírus-infekció következtében alakul ki. Kezelése sebészi, ill. α-interferon. Hosszan tartó formái laphámrákká alakulhatnak.

Pajzsmirigytumorok. A pajzsmirigy daganatai benignus adenomák vagy malignus carcinoma.

Pajzsmirigy-carcinoma. A gyermekkori tumorok kb. 1,5%-át alkotja, elsősorban 7–12 éves leányok betegsége. Kialakulásában a nyaki regio besugárzásának szerepe bizonyított, az irradiáció és a tumor keletkezése közötti átlagos lappangási idő 7 év. A medullaris pajzsmirigy-carcinoma familiaris előfordulása MEN IIA és IIB szindrómában autoszomális domináns öröklésmenettel ismeretes.

A gyermekkori pajzsmirigy-carcinoma a felnőttkorihoz hasonló szövettani típusokba sorolható, 70%-ban papillaris, 20%-ban follicularis, 5–10%-ban medullaris, igen ritka az anaplasticus. Klinikai tünetei a fájdalmatlan pajzsmirigygöb és az elülső nyaki lymphadenopa-thia. Az endokrin vizsgálatok euthyreosist igazolnak, a pajzsmirigy-scintigraphia hideg göböt mutat.

A diagnózist általában vékonytű-biopsia igazolhatja.

Pajzsmirigy-carcinoma papillaris és follicularis formájában tumormarkerként vizsgálható és követhető a serum thyreoglobulin-koncentrációja, amelynek fokozott szekréciója ezekre a tumorokra jellemző. Medullaris pajzsmirigy-carcinomában a serumcalcitonin vizsgálata nyújthat segítséget.

A kezelés sémája lobectomia vagy radikális thyroidectomia az érintett nyaki nyirokcsomók dissectiójával, amelyet a maradék pajzsmirigy- és tumorszövet ablativ dózisú radiojodid kezelése követ. Ezután élethosszig tartó hormonsubstitutio kezdhető TSH-supprimáló adagban.

A legtöbb esetben már diagnóziskor találunk nyirokcsomó-metastasist, de tüdőmetastasis sem ritka. Ennek ellenére a differenciált pajzsmirigy-carcinoma prognózisa gyermekkorban igen biztató, a 10 éves túlélés 80–90%.

A mellkas tumorai

Gyermekkorban is előforduló tumor a mesothelioma, amely a pleuráról, a pericardiumból és a peritoneumból indulhat ki, benignus és malignus formái ismertek.

Thymustumorok. A thymus primeren malignus laesiói a lymphoma, a csírasejtes tumorok, a carcinoid, a carcinoma, a thymolipoma és a thymoma. A thymoma neoplasticus epitheliumot tartalmazó, gyermekkorban ritka thymus tumor, amellyel számos autoimmun kórkép, leggyakrabban myasthenia gravis, hypoplasticus anaemia és hypogammaglobulinaemia hozható összefüggésbe.

A szív tumorai. A szív tumorainak mintegy fele benignus myxoma, de előfordul még neurofibroma, ill. teratoma, mesothelioma, rhabdomyoma, haemangioma, leiomyoma, valamint malignus tumorok metastasisai, pl. leukaemiás, lymphomás pericardialis invasio, effusio.

Tüneteik: arrhythmia, cardiomegalia, pericardialis folyadékgyülem, decompensatio.

Az emésztőrendszer daganatai

A felnőttkori gyomor-bél rendszeri carcinomák gyermekkorban rendkívül ritkák, ebben a regióban Burkitt-lymphoma, neuroblastoma, teratoma, lágyrészsarcomák jellemzőek.

Endokrin tumorok

Mellékvese-carcinoma. A mellékvese-carcinoma a fiatal felnőttkor betegsége, de gyermekekben is elő-fordul, elsősorban hemihypertrophiával és más fejlő-dési rendellenességgel együtt. A betegek 70%-ában hormontermelésből eredő endokrin tüneteket okoz.

Jellemző tünet a Cushing-szindróma és a virilisatio, gyakran a kettő kombinációja. Elsősorban a hasonló tüneteket okozó benignus mellékvese-adenomától kell elkülöníteni.

A lokalizált formák terápiája sebészi eltávolítás, a metastaticus esetek prognózisa igen rossz. A mellékveseszövetet szelektíven elpusztító l,l-diklorofenil-dikloroetán, mitotán, valamint platinaszármazékok, doxornbizin, ifosfamid alkalmazása eredményes lehet.

A betegség 5 éves túlélése mindössze 20%.

Phaeochromocytoma. A mellékvesevelőből vagy a sympathicus ganglionok chromaflinsejtjeiből kiinduló tumor, amely catecholaminokat, így adrenalint, noradrenalint és dopamint szekretál. Gyermekkorban ritka, 6–14 éves korban fordul elő, a tumorok kevesebb mint 10%-a malignus.

Előfordulása lehet sporadicus vagy familiaris autoszomális domináns öröklésmenettel, MEN IIA és IIB részeként. Emellett gyakrabban alakul ki phacomatosisokban, így neurofibromatosisban, sclerosis tuberosában, Hippel–Lindau- és Sturge–Weber-szindrómában. A tumorok 85%-a a mellékvesevelőre lokalizálható, általában kicsiny, erősen vascularizált képződmény, gyakran multicentrikus vagy bilateralis.

Ritka, malignus formái távoli áttéteket (pl. máj, csont, tüdő, agy) képezhetnek.

Tünetei lehetnek az állandóan meglévő arterialis hypertensio és paroxysmalis, vérnyomáskiugrással járó rosszullétek. A paroxysmusok során a betegek fejfájásról, izzadásról panaszkodnak, sápadtak, de abdominalis és mellkasi fájdalmak, látászavarok, hányinger, hányás, tremor, szorongás is jelentkezhet. Előfordulhatnak a krónikus hypertensiónak megfelelő szemfenéki eltérések, orthostaticus hypotonia.

A diagnózis a vizelet 24 órás katecholamin-ürítésének meghatározásával lehetséges (lásd neuroblastoma). Gyermekkorban elsősorban neuroblastomától kell elkülöníteni. Glucagon és histamin adásával a rosszullétek provokálhatók. Az β-receptor-antagonista phentolamin jelentős, hirtelen tensiocsökkenést okoz (phentolaminpróba). A tumor lokalizálása CT-, ill. MRI-vizsgálattal lehetséges, segítséget nyújthat az MIBG-scintigra-phia is.

Kezelésére a diagnózis felállítását követően α- és β-adrenerg-blokkoló hatású szereket adunk, amelyek védelmében műtéti eltávolítás kísérelhető meg. Az inoperabilis esetek tartós adrenerg-blokkoló kezeléssel tünetmentessé tehetők.

Carcinoid. A carcinoidok ritka tumorok, melyek leginkább a vékonybél Kulschitzky-sejtjeiből indulnak ki, s biogen aminokat (vasoaktiv intestinalis peptid histamin, serotamin stb.) secretálnak. Az esetek többségében az appendix táján helyezkednek el, s általában benignusak, de metastasisokat is képezhetnek. Kipirulással, diarrhoeával, malabsorptióval, bronchospasmussal, hypotoniával, glucose-intoleranciával járhatnak. Terápiája elsősorban sebészi, multifocalis vagy metasztatikus esetben is a tumorok teljes kiirtására kell törekedni. Eredménytelenség esetén kemoterápia (glatinaszármazékok, Ifosfamid, Doxorubicin, Dacarbazin) alkalmazható, de a prognózis igen rossz.

Familiaris endocrin neoplasia-szindrómák. Ebbe a betegségcsoportba familiarisan halmozódó, örök-lődő endokrin neoplasiák sorolhatók. A neoplasia jelentheti az adott endokrin szerv hyperplasiáját, benignus adenomáját vagy carcinomáját.

Három különálló multiplex endocrin neoplasia syndroma (MEN) ismeretes (24.12. táblázat). A MEN I, IIA és a IIB esetek 50%-a, autoszomális dominánsan öröklődik.

3.127. táblázat - 24.12. táblázat. MEN-szindrómák

Kiindulási szerv

MEN I (Werner-szindróma)

MEN MA (Sipple-szindróma)

MEN IIB

hypophysis

prolactinoma

somatotropinoma

corticotropinoma

pajzsmirigy

C-sejt-hyperplasia medullaris carcinoma

medullaris carcinoma

mellékpajzsmirigy

hyperplasia adenoma

hyperplasia adenoma

mellékvesekéreg

hyperplasia adenoma

mellékvesevelő

phaeochromocytoma

phaeochromocytoma

gastro-entero-pancreaticus egység

gastrinoma insulinorna VIPoma glucagonoma

egyéb

lipoma carcinoid

mucosa-neuroma ganglioneuroma + marfanoid habitus


A tünetek az endokrin manifestatiótól függenek, a kezelés az elváltozások szövettani jellegétől.

A bőr daganatai

Melanoma malignum. A melanoma a leggyakoribb gyermekkori bőrdaganat, előfordulása elsősorban dysplasiás naevus szindrómában és óriás, ún. Tierfell-naevusokkal társulóan figyelhető meg, amely naevusok 10%-ában kell későbbi malignisatióval számolni.

A betegség kórlefolyása, kezelése a felnőttkori formáéval egyező.

A daganatellenes kezelés késŐi mellékhatásai

A gyermekkori daganatos betegségek gyógyulási aránya összességében meghaladja a 60%-ot, egyes tumorok esetében 90% fölött van. Ennek köszönhetően 2000-re a világon minden ezredik fiatal felnőtt gyermekkori malignitas túlélőjévé vált. Ugyanakkor felvető-dik a kérdés, hogy ezek a fiatalok milyen árat fizetnek a gyógyulásért, vagyis az orvostudomány az életük megmentésén kívül milyen további életminőséget tud számukra biztosítani.

A daganatellenes terápia késői mellékhatásán általában tartós, irreverzíbilis és/vagy progresszív, a kezelés akut szakaszában gyakran még nem manifestálódó elváltozásokat értünk, amelyek leggyakrabban a fejlődő szervezet növekedését, a termékenységet, valamint a neuropszichés funkciókat érintik.

Növekedés. Az alacsonynövés központi idegrendszeri irradiáció gyakori következménye. Elsősorban agytumoros és akut lymphoid leukaemiás, újabban egésztest-besugárzáson átesett, csontvelő-transzplantált betegeket is érint. Agytumoros betegek 30–35, ALL-es betegek 10–15%-ában számíthatunk alacsonynövésre. A növekedésbeli elmaradásért a sugárkezelés okozta növekedési hormon (GH-) hiány, a gerincoszlopot érő sugárzás és a koponyabesugárzott gyermekeknél tapasztalt korai pubertás egyaránt felelőssé tehető.

Neuropszichiátriai következmények. A túlélő agytumoros betegek 8–50%-ában, ALL-es betegek 8– 30%-ában mutathatók ki neuropszichiátriai következmények. Ezek általában intelligenciadeficit, tanulási zavarok formájában mutatkoznak, de előfordul halláscsökkenés, vakság és más, az alapbetegség által meghatározott neurológiai deficit. Gyakoriak az emocionális és szocializációs problémák is. A központi idegrendszeri szövődmények kialakulásában szintén az irradiáció és az intrathecalis, valamint nagy dózisú methotrexat-kezelés szerepe hangsúlyozandó.

Pajzsmirigyfunkció. A nyaki regio besugárzására Hodgkin- és non-Hogdkin-lymphomák, valamint fej-nyaki tumorok kezelése során kerülhet sor. Következményként a betegek 40–90%-ában alakul ki a későbbiekben hypothyreosis, de gyakori a pajzsmirigy-carcinoma és a benignus, göbös pajzsmirigy-elváltozások kép-ződése is.

Gonaddysfunctio. A gyermekkori daganatos betegségek kezelésében alkalmazott kombinált cytostaticus terápia sterilitást okozó hatása az alkalmazott szerek csírasejt-károsító hatásának függvénye. Gonadkárosodást okozhatnak az alkiláló hatású szerek, elsősorban a cyclophosphamid, a chlorambucil, a nitrosourea-származékok (BCNU, CCNU), valamint a procarbazin, a vinblastin, a cisplatin és a cytosin-arabinosid. A gonadok terápiás besugárzására akut lymphoid leukaemia testicularis infiltratiója, ill. kismedencei tumorok besugárzása során kerülhet sor. A testisek közvetlen irradiációja adott sugárdózis felett szinte minden esetben későbbi azoospermiához és súlyos Leydig-sejt-dysfunctióhoz vezet, a kemoterápia esetében megállapítható, hogy a még prepubertásban lévő testiseket kevésbé károsítja. Az ovariumok irradiációja is dózisfüggően, de kisebb százalékban okoz végleges sterilitást, a kialakuló amenorrhoea sokszor reverzíbilis. Hasonlóan kevésbé érzékenyek az ovariumok a kemoterápia sterilizáló hatására is.

A malignus betegségen átesett egyének fertilitása összességében az átlagnépességnél kisebb mértékű, ugyanakkor a megszületett utódokban nagy statisztikai vizsgálatok sem tudtak több fejlődési rendellenességet vagy fokozottabb daganatos hajlamot igazolni.

Cardiotoxicitas. A cytostaticumok közül az anthracyclinek, így a doxorubicin és a daunorubicin cardiotoxicus hatásúak, krónikus cardiotoxicitasuk általában irreverzíbilis, progresszív, gyakran végzetes kimenetelű cardiomyopathia formájában jelentkezik. Az anthracyclinek cardiotoxicitása kumulatív dózisuk függvénye, echocardiographiás eltérések a betegek 20–25%-ában alakulnak ki.

Csont- és izomrendszeri deformitások. Már igen kis dózisú irradiáció is gátolja az érintett csontregio növekedését, és súlyos, a növekedés folyamán progresszíven manifestálódó deformitásokhoz vezethet. Ilyen pl. a kyphoscoliosis, a craniofacialis aszimmetria, a végtagrövidülések.

Egyéb szervi károsodások. A mellkas irradiációja, valamint bleomycin, BCNU és CCNU adása restrictiv légzésfunkciós eltéréseket, súlyos esetben tüdőfibrosist okozhat. Veseelégtelenség, glomerularis károsodás a cisplatin, tubulmis laesio az ifosfamid hatására alakulhat ki. A cyclophosphamid, valamint az ifosfamid jellegzetes toxicitása a haemorrhagiás cystitis következtében kialakuló zsugorhólyag. Hepatotoxicitas, máj fibrosis 6-merkaptopurin- és methotrexat-kezelések következménye lehet.

Második malignitas. A gyermekkori malignus betegség túlélőinek 3–12%-ában a diagnózist követő 20 évben második malignus betegség alakul ki. Ez az átlagpopulációhoz képest 10–20-szoros kockázatnövekedést jelent. Gyakori második malignitasok: akut myeloid leukaemia alkilálószerekkel végzett kemoterápiát, valamint besugárzást követően, az irradiációs mezőben ki-alakuló osteosarcoma és lágyrészsarcoma, pajzsmirigy-carcinoma.

Mindeme késői hatások relatív gyakorisága és összetettsége (ugyanazon betegben több késői hatás is jelentkezhet) nélkülözhetetlenné teszi a daganatos betegség miatt kezelt gyermekek időben elkezdett és hosszú ideig folytatott orvosi és pszichológiai rehabilitációját.