Ugrás a tartalomhoz

Gyermekgyógyászat

László, Maródi (2013)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

23. A vérképző rendszer betegségei

23. A vérképző rendszer betegségei

Kiss Csongor, Kovács Gábor

A csontvelő működése és zavarai

Az egészséges vérképzés

A vérképzés teljes élettartamunk során képes biztosítani a vér valamennyi alakos elemét, egészséges fel-nőtt emberben naponta mintegy százmilliárd vérsejtet. Az egyedfejlődés során első vérképző szervünk a szikhólyag, amelynek szerepét a 6. gesztációs héttől az embrionális máj és lép, a 20. gesztációs héttől a csontvelő veszi át, amely a megszületésre a vérképzés kizárólagos helyévé válik. Fokozott vérképzéssel járó kórál-lapotokban a vérképző szövet újból megjelenhet az ébrényi vérképző szervekben, a májban, lépben és a nyirokcsomókban. Az aktív vörös csontvelő a gyermek csontvázának lényegesen nagyobb hányadát tölti ki, mint a felnőttének: egy 15 kg súlyú gyermek vörös csontvelőmennyisége mintegy 1,0–1,4 kg – csaknem azonos egy 70 kg súlyú felnőtt 1,2–1,6 kg-os csontve-lőtömegével.

A csontvelő strukturálisan és funkcionálisan magasan szervezett szövet. Hierarchikus rendjének (23.1. ábra) csúcsán a vér valamennyi alakos elemének képzésére képes, pluripotens hematopoetikus progenitor sejt, a vérképző „őssejt” áll, amelynek osztódását követően az utódsejtek vagy elkötelezetté válnak és megkezdődik differenciálódásuk, érésük, vagy az önmegújulás folyamata során megőrzik pluripotenciájukat és csaknem korlátlan osztódó képességüket. Az önmegújulás biztosítja a vérképző rendszer életen át tartó utánpótlását, a differenciálódás és érés folyamata az érett végtermék sejteket: a vörösvérsejteket (vvs), a neutrofil (Ne), eozinofil (Eo), bazofil (Ba) granulocitákat, monocitákat (Mo), trombocitákat (Thr), valamint T- és B-limfocitákat (Ly). A morfológiailag még meg nem különböztethető progenitor sejteket in vitro kolónia esszé segítségével azonosítjuk. A tenyésztő módszerek mellett a progenitor sejtek felszíni és intracelluláris molekuláinak, differenciálódási antigénjeinek immunológiai vizsgálata – az immunfenotípus meghatározása – is segíti a besorolást. A morfológiailag már azonosítható, még osztódásra képes előalakokat prekurzor sejteknek nevezzük. Az osztódásra képes, „mitotikus kompartment” sejtjeiből érési folyamat révén még a csontvelőben alakulnak ki a „maturációs kompartment” tovább már nem osztódó sejtalakjai és az érett végtermék sejtek, amelyek a keringésben, illetőleg a szövetek között töltik be élettani szerepüket. A vérképzés-szabályozásban lényeges szerepet játszik a csontvelői stroma, a hematopoetikus mikrokörnyezet. Az érettebb előalakok szaporodását és differenciálódását, az érett végtermék sejtek funkcióját alapvetően befolyásolják az egymással és a szervezet egyéb humorális szabályozó rendszereivel kölcsönhatásban álló hematopoetikus citokinek. Közülük a granulocita kolónia-stimuláló faktor (G-CSF), a granulocita-makrofág kolónia-stimuláló faktor (GM-CSF), az eritropoetin (EPO), az interferonok (IFN) és az interleukin (IL)-2 terápiás fegyvertárunk részévé váltak. Klinikai kipróbálás alatt áll az IL-3, IL-11, a trombopoetin (TPO) és az őssejt faktor (SCF). Az érett végtermék sejtek közül a vörösvérsejtek és a vérlemezkék átömlesztése terjedt el. Ritkábban granulociták és limfociták transzfúziójára is sor kerül. A vérképző őssejteket autológ és allogén átültetések, elterjedtebbé vált nevén csontvelő-transzplantáció (CSVT) keretében alkalmazzuk terápiás célból. A klinikai felhasználás lehetőségét a közeljövőben valószínűleg bővíteni fogja a vérképző őssejtek in vitro tenyésztésének, szaporításának, valamint génterápiás módosításának lehetősége és a közelmúltban felismert transzdifferenciálódási képességük. Ez utóbbi jelenség azt fedi, hogy a vérképző őssejtek vagy a velük együtt szeparálható egyéb őssejtek nemcsak a vér alakos elemeit képzik, hanem egyéb ektodermális, mezodermális és endodermális eredetű szöveteket is képesek felépíteni.

23.1. ábra. Az egészséges vérképzés sematikus ábrázolása

Csontvelő-elégtelenség

A vérképzés elégtelen működését az őssejtek betegsége, szabályozásuk rendellenessége vagy a hematopoetikus mikrokörnyezet károsodása idézheti elő. Az örökletes vagy szerzett kóroki tényezők hatására elégtelenné válhat mindhárom csontvelői sejtvonal képzése. A mielo-, az eritro- és a trombocitopoezis egyidejű alulműködése aplasztikus anémiát idéz elő. Sejtvonal-hipoplázia szindrómákban a vérképzés gátlása egy vagy két sejtvonal elemeire terjed ki. A csontvelő elégtelen működése következtében kialakult citopéniákat megkülönböztetjük az érett alakos elemek fokozott pusztulásával járó kórfolyamatoktól, hiányállapotoktól, a csontvelőt infiltráló betegségektől, valamint egyéb olyan állapotoktól, mint idült fertőző betegség, kábítószer-abúzus, amelyek a szervezet általános leromlásához vezetnek (23.1. táblázat).

3.102. táblázat - 23.1. táblázat. Szerzett csontvelő-elégtelenséget előidéző tényezők

•Ionizáló sugárzás

•Gyógyszerek és vegyszerek

–antikonvulzív gyógyszerek

–antireumás gyógyszerek (arany vegyületek)

–benzol, egyéb szerves oldószerek

–citosztatikumok

–klóramfenikol

–inszeticidek, peszticidek

–non-szteroid anti-inflammatorikus gyógyszerek

–egyéb gyógyszerek és vegyszerek

•Vírusok

–Epstein-Barr vírus

–hepatitis C vírus

–parvovírus B19

–human immundeficientia vírus

•Immunpatomechanismusú betegségek

–eozinofil fasciitis

–hipogammaglobulinémia

– runt betegség

•Terhesség

•Paroxismusos nocturnalis haemoglobinuria

•Idiopátiás


Szerzett aplasztikus anémia

Diagnózis, epidemiológia. A csontvelő hipocelluláris, a perifériás vérben pancitopénia észlelhető. Örökletes tényezőkre utaló adatokat nem találunk. A kórjóslatban, kórlefolyásban és kezelésben mutatkozó különbségek miatt az enyhe és közepesen súlyos betegséget megkülönböztetjük a súlyos aplasztikus anémiától (SAA), amelyről az alábbi három diagnosztikus kritérium közül legalább kettő egyidejű teljesülése esetén beszélünk.

Súlyos neutropénia – az abszolút neutrofil granulocitaszám (ANC) kevesebb, mint 0,5 G/L;

súlyos trombocitopénia – Thr < 20 G/L;

anémia – a korrigált hematokrit (Ht) értékre vonatkoztatott retikulocita (Re) arány kisebb, mint 1%.

Az SAA incidenciája Európában és Észak-Amerikában mintegy 2–6/1 000 000. A betegség férfiakat és nőket megközelítőleg azonos arányban érint. Az SAA letalitása magas, kezelés nélkül néhány hónapon belül halálhoz vezet. A betegség kórjóslata elsősorban nem az ártalom természetétől, hanem annak súlyosságától függ.

Etiológia. Az adott betegség kórokát sokszor nehéz azonosítani, mivel a betegeket általában többféle lehetséges ártalom éri (ld. 23.1. táblázat). Idiopátiás aplasztikus anémia esetében a csontvelő elégtelen mű-ködését előidéző ártalmat nem ismerjük, az esetek egy részében a vérképzés szabályozásának zavara játszik szerepet.

Tünetek. A beteg általános állapota többnyire súlyos. A vérszegénység következtében sápadt, fáradékony, a fizikai megterhelést nem tolerálja. Fokozódik a bakteriális és gombás fertőzések iránti fogékonyság, a beteg gyakran lázasan jelentkezik, a szájüreg kifekélyesedhet. A lázas infekció tovább rontja a keringés és a légzés működését. A trombocitopénia jellegzetes vérzéses tünetek kialakulásához vezet.

Kezelés. Alapvető a vérképzést gátló kóroki tényező(k) kiiktatása. Súlyos aplasztikus anémiában mintát küldünk HLA tipizálásra, és immunmoduláns kezelést indítunk antilimfocita/antitimocita globulin (ALG/ ATG), cyclosporin A és nagy dózisú 6-metilprednisolon adásával. Ez a kezelés elsősorban rövid kórtörténető, friss esetekben sikeres. Nem javuló betegekben allogén CSVT-t végzünk. Nemcsak az aplasztikus anémia, hanem egyéb, másodlagos csontvelő-elégtelenséggel járó betegség – leukémia, szolid tumorok – kezelésének is nélkülözhetetlen része az erőteljes szupportáló terápia. Két fő eleme a vérkészítmények alkalmazása és a lázas neutropéniás beteg antiinfektív kezelése.

Transzfúziós terápia. Stratégiáját alapvetően befolyásolja a kezelési terv. Amennyiben allogén CSVT végrehajtását tervezzük, úgy a HLA-szenzitizáció elkerülése érdekében kerüljük a rokon donoroktól származó készítményeket. Választott, szűrt, sugárkezelt vérkészítményeket rendelünk. Ezzel csökkentjük a transzfúziós reakciók és szövődmények, így a fehérvérsejtekkel átvihető vírusfertőzések és a transzfúzióval előidézett graft-versus host betegség (GVHD) kockázatát.

A vörösvérsejtpótlást csoportazonos, választott vvs-koncentrátummal végezzük. A cél a beteg fizikai és szel-lemi teljesítőképességének megtartása, a kardiovaszkuláris szövődmények megelőzése, amelyet többnyire 90–100 g/L-es hemoglobin- (Hgb) szint mellett érünk el. Gyakori transzfúziók esetén vastúlterheléssel kell számolnunk és keláló kezelést alkalmaznunk.

Súlyos trombocitopéniás vérzések esetén trombocita-szuszpenziót adunk. A vérzések megelőzésének és ellátásának fontos eleme a helyes szájhigiéne, a sérülések kerülése, a gondos sebellátás, valamint lokális hemostiptikus szerek alkalmazása. Nyálkahártya-vérzések mérséklésére alkalmas az antifibrinolitikus hatású ϶-ami-no-kapronsav és tranexam sav.

A lázas, neutropeniás beteg antiinfektív kezelése. A fertőzések gyakran tünetszegényen jelentkeznek, az első, olykor egyetlen tünet a láz lehet. A beteg gondos és gyors vizsgálatát, mikrobiológiai mintavételt követően haladéktalanul empírikus antibiotikumkezelést indítunk. A fertőzések kiváltásában megközelítőleg azonos gyakorisággal vesznek részt a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok. Külön figyelmet kell szentelnünk az úgynevezett „probléma” kórokozókra, így a methicillin-rezisztens Staphylococcus törzsekre, a Pseudomonas aeruginosára, a széles spektrumú béta-laktamáz termelő (ESBL) és egyéb opportunista kórokozókra. Az előbbi két baktérium kóroki szerepére különösen centrális vénakanült és ventrikulo-peritoneális shuntöt viselő betegek esetében kell gondolnunk. Antibiotikumválasztásunkat alapvetően befolyásolja a beteg állapota. Alacsony kockázatúnak minősítjük azokat a lázas neutropéniás betegeket, akiknek az általános állapota, légzőszervi működése és keringési paraméterei jók és stabilak, abszolút neutrofil számuk > 0,5 G/L. Fertőzésüknek nincs kimutatható szervi lokalizációja, és korábban nem voltak Pseudomonasszal, Aspergillus törzsekkel kolonizálva. Ezeknek a betegnek első választásként cefuroximot, ceftriaxont vagy ciprofloxacint rendelünk. Súlyos esetben, magas rizikójú neutropéniás betegnek ceftazidim vagy cefepime monoterápiát indítunk, esetleg aminoglükozid antibiotikummal (amikacin, netilmicin) kombinálva. Első választásként jöhetnek még szóba a carbapenemek (imipenem vagy meropenem) vagy a tazobactammal kombinált piperacillin. Gyaníthatóan Staphylococcus-eredetű súlyos fertőzésben vancomicint is tartalmazó kombinációt választunk. A kórlefolyás és a tenyésztési eredmények birtokában szükség esetén kiegészítjük vagy megváltoztatjuk az eredetileg választott terápiát, de az antibakteriális spektrum szűkítése az „áttöréses” fertőzés veszélye miatt nem célszerű. Amennyiben a kórokozót nem sikerül azonosítani, és a beteg 48–72 órán túl is lázas, úgy szisztémás gombafertőzésre kell gyanakodnunk, és a kezelést kiegészítjük antifungális gyógyszerekkel. Ezek közül elsőként fluconazolt, amphotericin B-t vagy voriconazolt választunk. Anaerob fertőzés gyanúja, így perianális cellulitis, gingivostomatitis esetén a kezelést carbapenemekkel vagy piperacillin/tazobactammal vagy metronidazolt, clindamycint tartalmazó kombinációval kezdjük. Pseudomembranás enterocolitis (Clostridium difficile infekció) esetén a kezelést metronidazollal vagy orális vancomicin adásával kell kiegészíteni. Az antimikrobiális kezelést a beteg láztalanná válását követő 2–5 napig folytatjuk. A neutrofil sejtek regenerációját gyorsítja, mű-ködésüket serkenti az adjuváns G-CSF kezelés. Hipogammaglobulinémiás, szeptikus lázas neutropéniás betegnek intravénás immunglobulin (IVIG) készítményt adunk. A fertőzés megelőzésének legfontosabb eleme az általános higiénés szabályok – kézmosás! – szigorú betartása. Emellett bizonyítottan hatékony a sulfame-thoxazole/trimethoprim kombináció a Pneumocystis Jiroveci fertőzés megelőzésére, valamint a specifikus IVIG készítmények alkalmazása Varicella-zostervirus (VZV), illetőleg Cytomegalovirus (CMV) fertőzés profilaxisára. A manifeszt VZV fertőzés letalitása immunszupprimált egyénekben magas, őket a Herpes Simplexvírus fertőzésekben is hatékony acyclovir kezelésben részesítjük. Klinikai tüneteket okozó CMV fertőzésben ganciclovirt adunk önállóan vagy specifikus IVIG készítménnyel együtt.

Szerzett sejtvonal-hipopláziák

Lefolyásuk lehet enyhe, átmeneti, de pusztító is, mint az SAA. Előfordulhat, hogy a betegséget kezdetben csupán egyetlen csontvelői sejtvonal elégtelen mű-ködése jellemzi, míg a kórlefolyás későbbi szakaszában további sejtvonal(ak) gátlása is megfigyelhető.

A mieloid sejtvonal szelektív gátlását elsősorban fer-tőző betegségek és gyógyszerek okozzák. Az enyhe reverzíbilis neutropeniát a fehérvérsejtek nem-klonális betegségeinél tárgyaljuk. Az előrehaladott, súlyos szepszisben a neutropéniát több tényező, közöttük a csontvelő gátlása, idézi elő. Alacsony ANC, monocitózis, enyhe felszínes bőr- és nyálkahártya-fertőzések, mérsékelt splenomegalia jellemzik az idült idiopátiás benignus neutropeniát. A csontvelő elégtelenséget előidéző gyógyszerek és vegyszerek nemcsak SAA-t, hanem agranulocitózist is okozhatnak. A súlyos neutropenia váratlanul, néhány nap alatt alakul ki. A betegség letalitása magas, meghaladja a 30%-ot. A terápia megegyezik az SAA kezelésével.

Az izolált vörösvérsejt apláziát (pure red cell aplasia, PRCA) a perifériás vérben anémia és reticulocitopénia, a csontvelőben eritroblasztopénia jellemzik. A kiváltó okok között gyógyszerek (elsősorban diphenyl-hydantion és valproát), súlyos malnutritio, terhesség, thymoma és immunpatomechanizmusú betegségek szerepelnek. A vírusfertőzések közül a hepatitis és HIV-infekciók mellett bizonyossá vált a Parvovirus B19 kór-oki szerepe. Ez a vírus a humán eritroid prekurzor sejtekben szaporodik. Egészséges vérképző- és immunrendszerűgyermekekben erythaema infectiosumot (megalerythaema), felnőttekben enyhe, lázzal, artropátiával járó betegséget okoz. Hemolitikus anémiás betegekben tranzitorikus aplasztikus krízist (TAC), vírusneutralizáló antitestet nem termelő, sérült immunitású betegekben idült PRCA-t idézhet elő. A betegség kezelésében jó eredmény érhető el IVIG adásával. A kisdedkor ritka betegsége a gyermekkori tranzitorikus eritroblasztopénia (transient erythroblastopenia of childhood, TEC). A kórtörténetben gyakran vírusfertőzés szerepel. A betegség általában egy-két hónap alatt spontán gyógyul.

Örökletes csontvelő-elégtelenséggel járó kórképek

A három csontvelői sejtvonalat érintő örökletes mű-ködési zavarok még ritkábbak, mint a szerzett kórformák. Első tüneteik már csecsemő- és kisdedkorban jelentkezhetnek. Korai felismerésüket megkönnyíti, ha a családi orvos gondol rájuk, és idejekorán szakvizsgálatra irányítja a beteget. A Fanconi-anémia (FA, konstitucionális aplasztikus anémia) jellegzetessége a fejlődési rendellenességek és a csontvelő elégtelen működésének egybeesése. A betegségre újszülöttkorban hyperpigmentatio, a radius és a hüvelykujj hiánya, microce-phalia vagy egyéb csontvázrendszeri eltérés, húgyúti vagy gasztrointesztinális fejlődési rendellenesség hívják fel a figyelmet. Az első hematológiai tünet az enyhe trombocitopenia, amelyet négy–öt éves kortól egyre rohamosabban progrediáló pancitopenia követ. A gyermekek hossznövekedése retardált. A betegség jellegzetes laboratóriumi tünete a spontán és indukált kromoszómatörékenység. A genetikai instabilitással hozható összefüggésbe rosszindulatú betegségek gyakoribb elő-fordulása. A kezeletlen betegek medián túlélési ideje 16 év. Hatékony kezelési eljárást ma az allogén CSVT jelent. Az androgén terápia javítja a hematológiai tüneteket, azonban a túlélési időt nem nyújtja meg. Az esetek mintegy felében társul csontvelő-elégtelenséggel a dys-keratosis congenita (DC). A betegségnek X-hez kötött recesszív, autoszomális recesszív és autoszomális domináns öröklésmenetű formáit ismerjük. Jellegzetes a felső testfél hiperpigmentációja, a körmök disztrófiája és a nyálkahártyákon megjelenő leukoplakia. Konstitucionális pancitopeniák oka több más ritka szindróma lehet, esetleg a beteg nem sorolható ismert szindrómákba, a családi halmozódás utal az örökletes jellegre.

Veleszületett neutropénia a vezető hematológiai tünete a hasnyálmirigy exokrin működészavarával, valamint metafizeális chondrodisztrófiával járó, autoszomális recesszív öröklésmenetű Shwachman–Diamond-szindrómának. A veleszületett agranulocitózis mellett limfopenia és immundeficiencia jellemzi a retikuláris diszgenézist. Kora csecsemőkorban súlyos neutropeniával, gennyes fertőzésekkel manifesztálódik az autoszomális recesszív öröklésmenetű Kostmann-szindróma. A mieloid differenciálódás folyamata a promielocita sejtek szintjén akad meg. A betegség kedvezően reagál tartós G-CSF kezelésre. A betegség akut mieloid leukaemiába torkollhat. Ciklikus neutropeniában az ANC jellegzetes, típusosan 21 napos ciklusokból álló hullámzást mutat. A neutropenia mélypontja idején a betegekben szájnyálkahártya-léziók léphetnek fel a regionális nyirokcsomók megnagyobbodásával. Kezelésében G-CSF-t alkalmazhatunk. Az autoszomális recesszív öröklésmenetű porc-haj hipopláziát enyhe neutropenia mellett rövid végtagok, törpenövés, finom szálú hajazat és a VZV fertőzés iránti fokozott fogékonyság jellemzik.

Diamond–Blackfan-anémiában (DBA) már újszülött-, illetőleg csecsemőkorban jelentkezik a normo-króm, makrocitás vérszegénység. Gyakori fejlődési rendellenességek társulása: a kenderkóc-szerű haj, a pisze orr, a telt felsőajak és a hypertelorismus együttes jelentkezése jellegzetes „intelligens” megjelenést kölcsönöz. A perifériás vérképet retikulocitopenia, a csontvelőt az eritroid elemek teljes hiánya jellemzi. Autoszomális recesszív és domináns, valamint X-hez kötött recesszív öröklésmenetű forma egyaránt előfordul. A glükokortikoid-kezelésre reagáló betegek életkilátása és életminősége jó. A glükokortikoid-rezisztens betegek rendszeres vérátömlesztésekre szorulnak. Számukra az allogén CSVT eredményezhet gyógyulást. A kongenitális dizeritropoetikus anémiának (CDA) három alcsoportját különítjük el öröklésmenetük, morfológiai jegyeik és laboratóriumi leleteik alapján. Közös jellemzőjük az ineffektív eritropoezis, azaz a csontvelői eritroid hiperplázia ellenére a betegek vérszegények és retikulocitopeniásak. Szabálytalan a proeritroblasztok és eritroblasztok morfológiája, sok a többmagvú eritroid elem. A betegek többségében enyhe, középsúlyos icterus, splenomegalia is megfigyelhető.

A vérlemezke képzés veleszületett betegsége a „thrombocytopenia with absent radii” (TAR)szindróma, amelyet trombocitopenia és a radiusok hiányának társulása jellemez. A jellegzetes fejlődési rendellenesség és a vérzékenység alapján a betegek már újszülöttkorban felismerhetők. Szemben a FA-s, DBA-s és 18-triszómiás betegekkel, akiknél a radiusok hiányához a hüvelykujjak hiánya is társul, TAR-ban a pollux mindig megtartott. A betegség a csecsemőkoron túl enyhe lefolyású, a 100 G/L-körüli trombocitaszám korlátozásmentes életmódot tesz lehetővé. Elvégezhetők a szükséges ortopédiai korrekciós műtétek is. Egyéves korig rendszeres vérlemezke pótlással kell a 10–15 G/L-es trombocitaszámot biztosítani.

Megaloblasztos anémiák

Közös biokémiai jellegzetességük a vérképző progenitor és prekurzor sejtek DNS-szinézisének zavara, amely károsan befolyásolja mindhárom csontvelői sejtvonal működését. Legszembetűnőbb az eritropoezis zavara, amelyet makrocitás, hiperkróm anémia jellemez: a betegségcsoport a vérszegénység jellegzetes kategóriáját képviseli. A sejtnövekedés és osztódás élettani egyensúlya megbomlik, a kóros eritriod prekurzor sejtek, a megaloblasztok sejtmagja „éretlen” a megfelelő fejlettségi stádiumú normoblasztokkal összehasonlítva: a sejtmagok nagyobbak a várt méretnél, kromatin szerkezetük fellazult, vakuolizált. A viszonylag zavartalanul folyó RNS- és fehérjeszintézis miatt a sejtek térfogata nagy, a citoplazma „érett”. Morfológiailag ezt a jellegzetes sejmag-citoplazma aszinkróniát értjük megaloblasztos vérképzés alatt. A csontvelő hipercelluláris. A megaloblasztok pusztulása kifejezettebb, mint a normoblasztoké. Az ineffektív eritropoezis magyarázza a betegek emelkedett laktát dehidrogenáz (LDH) szérumszintjét, enyhe-közepes hiperbilirubinémiáját. A perifériás vérben a vörösvérsejtek átlagos hemoglobintartalma (MCH) és átlagos térfogata (MCV) meghaladja az életkori normálértéket, alakjuk mérsékelten szabálytalan, átmérőjük változó (anizopoikilocitózis). Az érett neutrofil granulociták sejtmagja hiperszegmentált. Megaloblasztos vérképzéshez vezet valamennyi ártalom, amely megzavarja a vérképző sejtek DNS-szintézisét. A két leggyakoribb ok a B12-vitamin (kobalamin) és a folsav sejtszintű hiánya. A sejtszintű vitaminhiányhoz vezető állapotok és betegségek alapvetően négy csoportba sorolhatók: elégtelen bevitel, fokozott igény, felszívódási zavar vagy inadekvát utilizáció.

B12-vitamin-hiány

A kobalaminigényt rendes körülmények között a kiegyensúlyozott diéta fedezi. Fő forrás az állati fehérje, különösen a parenchimás zsigerek tartalmazzák gazdagon. A növényi táplálék mikroorganizmusai vegetáriánusok számára is számottevő kobalaminforrásul szolgálnak, hacsak – a fejlett ipari országok szabványainak megfelelő – élelmiszeripari feldolgozás során el nem távolítják azokat a zöldségfélékről és növényi magvakról. A B12-vitamin felszívódásához szükséges intrinzik faktor immunpatomechanizmusú destrukcióján alapuló anaemia perniciosa jellegzetesen az időskor betegsége. A B12-vitamin – és a folsav – felszívódásának zavarát emésztőszervi betegségek okozzák. A kobalamintranszportban és metabolizmusban szerepet játszó fehérjék örökletes hiánya különböző súlyosságú megaloblasztos anémiához, emellett metaboliás acidózishoz, neurológiai tünetek jelentkezéséhez vezet. A vérben, a vizeletben és a likvorban felszaporodik a homocisztein és a metimalonsav. A genetikai ártalom valamennyi ismert esetben autoszomális recesszív öröklésmenetű.

Újszülöttkori kobalaminhiány. A kobalaminhiányos anyák újszülöttjei alacsony kobalamintartalékkal jönnek világra, ráadásul a hiánybeteg anya teje nem alkalmas a megfelelő pótlásra. Klinikailag a gyarapodás hiányát tapasztaljuk. Későbbi csecsemőkorban válik nyilvánvalóvá a motoros és mentális teljesítmény elmaradása. A hiányállapot korai szakaszában még nem nyilvánvalók a megaloblasztos vérképzés jelei, enyhe vagy középsúlyos pancitopenia észlelhető.

A megelőzés és kezelés elsődleges eleme a helyes csecsemő- és gyermektáplálás. Amennyiben a kobalaminszükséglet diétásan nem biztosítható, parenteralis hidroxo- vagy cianokobalamin szupplementációra van szükség. Metilmalonil CoA mutáz hiányos betegek esetében a fehérjemegszorító diéta vezet a tünetek mérséklődéséhez.

Folsavhiány

Etiológia, klinikai kép, kórlefolyás. Anyatejjel táplált csecsemők és egészséges egyének kiegyensúlyozott diétája általában biztosítja a napi 3 μg/ttkg (csecsemőkben és kisdedekben 3,5 μg/ttkg/nap) szükségletet. Kevés folsav jut a szervezetbe mennyiségi malnutritio esetén. Folsavhiányosakká válhatnak a csökkent veleszületett tartalékok és az anyatej alacsony folsavszintje miatt a folsavhiányos anyák újszülöttjei. Nem alakul ki klasszikus megaloblasztos anémia, a vérszegénységéhez többnyire neutropenia és trombocitopenia is társul, a csecsemő vérátömlesztésre szorulhat. A minőségi táplálkozási hibán alapuló folsavhiányos megaloblasztos anémia iskolapéldája a csecsemők és kisdedek – kizárólagos – kecsketejtáplálása. Folsavhiány alakulhat ki fokozott igény esetén. A veszélyeztetett csoportot koraszülöttek, parenterálisan táplált, intenzív osztályon kezelt újszülöttek, hemolitikus anémiás, antiepileptikumokat szedő, hepatitises, HIV-fertőzött, AIDS-es betegek képviselik. A felszívódás zavara idézhet elő folsavhiányt malabszorpciós szindrómákban. Megaloblasztos anémia, diarrhoea, szájfekélyek, a testsúly stagnálása és progresszív neurológiai tünetek jellemzik a többnyire rokonházasságból született gyermekek herediter folsav-malabszorpcióját. A folsavmetabolizmus örökletes zavara a metilén tetrahidrofolsav reduktáz hiány (MTRD). A légzési zavarok, görcsök, microcephalia, ritkábban motoros retardáció, járászavar már a csecsemőkorban jelentkeznek. A betegség kórlefolyása súlyos, nehezen befolyásolható.

Megelőzés, kezelés. Hiányos folsavbevitel esetén a teendő a megfelelő diéta beállítása. Fokozott folsavigényt napi 1 mg per os bevitele bőségesen fedez, a súlyos malabszorpciós betegeknek napi 5–15 mg-ot adunk. Nem védi ki a toxikus tüneteket a folsavszupplementáció folsavantagonista vegyületek alkalmazása esetén. Ezek a gyógyszerek a dihidrofolsav reduktáz (DHFR) gátlása révén interferálnak a DNS-szintézissel és vezetnek a sejt pusztulásához. A citosztatikumként és immunszuppresszív gyógyszerként alkalmazott metotrexát mellékhatásai a szérumszint függvényében adagolt tetrahidrofolsavval előzhetőek meg. A parazita sejtek, illetőleg baktérium sejtek DHFR-át gátló gyógyszerek (prymethamine, trimethoprim) affinitása lényegesen kisebb a humán DHFR-hez, azonban folsavhiányos betegek deficitjét fokozhatják.

A vörösvérsejtek betegségei

A vörösvérsejtek képzését, anyagcseréjét, élettani működését és pusztulását érintő kórfolyamatoknak két következménye lehet: a vérszegénység (anaemia) vagy az eritrocitózis (polycythaemia, polyglobulia). Ez utóbbi állapot a vérszegénységnél lényegesen ritkábban fordul elő, okait a 23.2. táblázatban tüntettük föl. Az ösz-szetett etiológiájú újszülöttkori hiperviszkozitás szindrómával a tankönyv neonatológiai fejezetében foglalkozunk.

3.103. táblázat - 23.2. táblázat. Erythrocytosissal járó állapotok és betegségek

Szöveti hypoxia

Materno-foetalis transzfúzió

Foeto-foetalis transzfúzió

Újszülöttkori hyperviscositas szindróma

Hypobaricus hypoxia

Haemoglobinopathiák

Cyanoticus vitiumok

Krónikus restrictiv tüdőbetegségek

Paraneoplasiás szindróma

Polycythaemia rubra vera

Iatrogen ártalom


Az anaemia a szervezet vörösvérsejt-tömegének, összhemoglobin-tartalmának csökkenése, amelyet a perifériás vér hemoglobin- (Hb) koncentrációjával, hematokrit- (Ht) értékével és a vörösvérsejtszámmal (vvs) jellemezhetünk. A viszonyítás alapjául szolgáló „normál” értékek az életkortól és a nemtől függenek. Az érett, egészséges újszülött köldökzsinórvérének átlagos hemoglobin- (Hb) koncentrációja 168 g/L (Ht: 0,53). A Hb-szint az első három életnapon mintegy 10 g/L-rel tovább emelkedik, majd fokozatosan csökken. A szöveti oxigén tenzió gyors posztnatális emelkedése gátolja az EPO elválasztását. Az eritropoietikus aktivitás csökkenése, a magzati vörösvérsejtek fokozott szétesése, a folyadékháztartás posztnatális adaptációja, valamint az érpálya térfogatának gyors növekedése miatt a hemoglobinszint 8–12 hetes kor között éri el élettani mélypontját átlagosan 114 g/L értékkel (Ht: 0,35). A jelenséget az élettani vagy trimenon anémia, amely egészséges csecsemők esetében nem indokol semmiféle beavatkozást. Volt koraszülöttek és patológiás újszülöttek Hb-szintje ekkor az egészséges kortársakénál mintegy 20– 30 g/L-rel alacsonyabb lehet, és a vérszegénység klinikai tünetei miatt vörösvérsejtpótlásra szorulhatnak. Az EPO-elválasztás 110 g/L-es hemoglobinszint alatt újból fokozódik, majd a vörösvérsejttömeg fokozatosan, a serdülőkor végére eléri a felnőtteket jellemző mértéket. A felnőtt nők átlagos hemoglobinszintje 140 g/L (Ht: 0,41), a férfiaké 155 g/L (Ht: 0,47). A gyermekkorra jellemző alacsonyabb Hb-szintet a szövetek jobb oxigénellátottsága ellensúlyozza. Más esetekben – így magas hegyvidéken, cianotikus szívbetegségben, idült légző-szervi elégtelenségben, hemoglobinopátiákban – a szövetek megfelelő oxigénellátottságát csupán a „normál” értéknél magasabb Hb-szint képes biztosítani. Lényeges tehát felismernünk, hogy a vérszegénység funkcionális fogalom és tüneti kórisme, amelyet elsődlegesen vérképzőszervi betegségek, másodlagosan egyéb szervek, szervrendszerek betegségei idézhetnek elő.

Az anémiákat didaktikus szempontból a vörösvérsejtek térfogata és vérfestéktartalma alapján három csoportba soroljuk. Megkülönböztetünk hipokróm, mikrocitás (alacsony MCH és MCV), normokróm, normocitás (normál MCH és MCV) és hiperkróm, makrocitás (magas MCH és MCV) vérszegénységet. Az MCH és MCV értékeket, amelyeket korábban a Hb koncentrációból, a hematokritból és a vörösvérsejtszámból számítottuk ki, a napjainkban használatos hematológiai automaták meghatározzák. Az előző fejezetben elemeztük a csontvelői progenitor sejtek összetett zavara miatt kialakuló hipoplasztikus és megaloblasztos (hiperkróm, makrocitás) anémiákat. Itt a Hb-szintézis zavarait és a vörösvérsejtek fokozott szétesésével együtt járó gyermekkori anémiákat tárgyaljuk. Előbbiek jellegzetesen a hipokróm, mikrocitás, utóbbiak többnyire a normokróm, normocitás vérszegénység csoportjába tartoznak.

A hemoglobinszintézis zavarai

Vashiányos anémia

Definíció, osztályozás, epidemiológia. A vashiány (sideropenia) legenyhébb formájában, vas deplécióban (prelátens vashiányos anémia) a szervezet vastartalékainak csökkenését még nem kíséri a vastartalmú, biológiailag aktív molekulák (hemoglobin, mioglobin, vastartalmú enzimek) szintjének csökkenése. A vasraktárak kiürülését követően a szervezet a rendelkezésre álló nyomelemet elsősorban a Hb-szintézishez használja fel. Ekkor már enyhe klinikai tünetek léphetnek fel, noha a Hb-szint még nem csökken (látens vashiányos anémia). További vashiány elégtelen Hb-képzéshez, manifeszt vashiányos vérszegénység (anaemia sideropenica) kialakulásához vezet. A vashiány a kérdés népegészségtani fontosságának felismerése, a helyes táplálási elvek népszerűsítése, a vassal dúsított csecse-mőtápszerek és cereáliák elterjedése ellenére a gyermekkori vérszegénység leggyakoribb oka hazánkban és világszerte.

Etiológia és patomechanizmus. Vashiány kialakulásához hiányos vasraktárak, fokozott igény, elégtelen vasbevitel, felszívódási zavar, illetőleg vérvesztés vezethetnek. Egyidejűleg általában két vagy több tényező egybeesése miatt jön létre vashiány. A koraszülött, az intrauterin retardált, a vashiányos anya terhességéből világra jött, a perinatális vérzést elszenvedett újszülöttek raktározott vasmennyisége nem fedezi a kora csecsemőkori igényeket. A testtömeg gyarapodása miatt fokozott igény jellemzi az egész gyermekkort, különösen a gyors növekedéssel járó életszakaszokat, a csecsemőkort és a pubertást. Fokozott igény jellemzi a stimulált eritropoezissel járó állapotokat. A korszerű táplálkozás-élettani ismeretek alapján csecsemőkorban nem javasoljuk a tehéntej fogyasztását. A tehéntej, ebben az életkorban, gyakran idéz elő steril bélfal-irritációt, aminek okkult gyomor-bél vérzés lehet a következménye. Másfél-két éves kisdedek esetében is gondolnunk kell vashiány lehetőségére, ha a gyermek naponta több mint fél liter tejet, tejterméket fogyaszt. A tehéntej vastartalma ugyanis csekély, telítőértéke viszont számottevő, így kiszoríthatja a diéta vasbevitel szempontjából (is) előnyös elemeit. Háromévesnél idősebb gyermek vashiányos vérszegénysége hátterében idült vérvesztés vagy felszívódási zavar lehetőségére kell gondolnunk.

Klinikai tünetek. A szülő számára gyakran nem szembetűnők. A gyermekek súlyosabb esetekben is meglepően tünetszegényen viselik, jól kompenzálják az anémiát. A kórismét a figyelmes orvos – laboratóriumi leletekre támaszkodva – általában egyéb ok miatt történő kivizsgálás kapcsán állapítja meg. A figyelemfelkeltő tünetek közé tartozik a csecsemők és kisdedek pszichomotoros retardációja, nyűgös, nyugtalan viselkedése, súlyosabb esetben testi fejlődésük elmaradása. A vas hiányában kialakuló pszichomotoros és kognitív funkciózavar nem csak az anémia következtében romló szöveti oxigén ellátottsággal magyarázható. A fejlődő idegrendszerben elhúzódó enyhe vashiányos vérszegénység mellett is kialakulhat kismértékű, irreverzíbilis károsodás. Nagyobb gyermekek esetében fáradékonyság, a fizikai teljesítőképesség beszűkülése figyelhető meg. A sápadtságot elsősorban a nyálkahártyákon, a körmök alatt, az ajakpíron és a fülcimpákon értékelhetjük. A glossitis, stomatitis és dysphagia triádja a Plummer–Vinson-szindróma. Serdülő leányokban jellegzetes az angulus infectiosus oris és achlorhydria társulása (régi, találó orvosi nevén „Chlorosis”, „M. virginorum”). Deformáltak lehetnek a körmök (platonychia, koilonychia). Jellegzetes tünet a szokatlan, gusztustalan, egészségtelen anyagok (mész, föld, papír) iránt megnyilvánuló étvágy, a pica, illetőleg ennek különös formája, a jégéhség (pagophagia). A sclerák kékesen elszíneződhetnek. Súlyos vashiányos vérszegénységben – egyéb súlyos anémiákhoz hasonlóan – szívdobogás-érzés, tachycardia, tachydyspnoe, pangásos szívelégtelenség egyéb tünetei, collapsus jelentkezhetnek. Sérülékennyé válik az eritrociták sejtmembránja. A rövidülő vörösvérsejt-élettartam fokozza a vérszegénység mértékét. Csökken számos molekula, így elsősorban a zsírok, az A-vitamin, a xilóz és a vas felszívódása, beszűkül a laktóztolerancia. Tartós vashiány esetén a szervezet fogékonyabbá válik a fertőzések iránt (23.3. táblázat).

3.104. táblázat - 23.3. táblázat. Vashiányhoz társuló, a vashiányos vérszegénységet súlyosbító állapotok

•Fehérje-energia malnutritio

•Vitaminhiányos állapotok

–folsavhiány

–A-vitamin-hiány

–B1-vitamin-hiány

–B6-vitamin-hiány

–B12-vitamin-hiány

–C-vitamin-hiány

–D-vitamin-hiány

–E-vitamin-hiány

•Nyomelemhiányos állapotok

–Cu-hiány

–Zn-hiány

•Ólommérgezés


Laboratóriumi leletek. A prelátens vashiányos anémiát normál Hb-koncentráció, Ht- és szérum-vaskoncentráció (SeFe) jellemzi. A vasraktárak hiányára az alacsony transzferrin-szaturáció (< 16%) és szérum-ferritinszint (< 10 μg/L) utalnak. Látens vashiányos anémiában a SeFe-szint is alacsony (< 10 μmol/L). Manifeszt vashiányos vérszegénységben a kóros vérkémiai leletek mellett kicsiny a Hb- és a Ht-érték. A vvs többnyire az életkori normál tartomány alsó határát éri el. Az anémia jellegzetesen hipokróm, mikrocitás. A vörösvérsejtek mérete változó (anisocytosis). A jelenségre a vörösvérsejtek átmérőjének eloszlását jelző, a normál tartományt meghaladó, úgynevezett „red cell distribution width” (RDW) érték utal, amelyet a hematológiai automaták többsége meghatároz.

Differenciáldiagnózis. A hipokróm mikrocitás anémiák közül a vasraktárak egyedül a vashiányos anémia esetében telítetlenek. A vasraktárak telítettsége nem minden esetben ítélhető meg a szérum-ferritinszint alapján, mivel a ferritin pozitív akut fázis fehérjeként viselkedik, így koncentrációja jelentősen megemelkedik fertőzésekben, gyulladásos állapotokban, valamint májbetegségekben és neuroblastomában. Ha az elkülönítő kórisme szempontjából nélkülözhetetlen a vasraktárak telítettségének és a raktározott vas celluláris lokalizációjának megítélése (anaemia sideroblastica gyanúja esetén), úgy a csontvelő vizsgálata során berlini-kék reakciót végzünk. A gyermekkor második leggyakoribb vérszegénysége a – heveny vagy idült – fertőzésekhez társuló immun-inflammatorikus anémia. A gyulladásos mediátorok hatására a szervezet vastartalma átrendeződik: a vas a lebomló hemoglobinból nem az eritroblasztokba, hanem a retikuloendoteliális sejtek vasraktáraiba jut. Az utilizációs zavar laboratóriumi képe jellegzetes: az anémia mikro- vagy normocitás. A vasraktárak telítettségét az alacsony SeFe ellenére normális vagy magas transzferrin-szaturáció és ferritinszint jelzik. A vaspótlás bevezetése nem célszerű, mivel a fer-tőzés gyógyulását, a gyulladás megszűnését követően a vas újból hozzáférhetővé válik a Hb-képzés számára. A felesleges vaspótlással csak a szervezet vastúlterhelését érhetjük el, illetőleg súlyosbíthatjuk a fertőzést kísérő lobos folyamatot. A thalassaemiák a jellegzetes klinikai kép és labortóriumi leletek alapján különíthetők el. A vas mellett egyéb tápanyagok, nyomelemek és vitaminok hiánya, valamint a hem bioszintézis zavarai is hipokróm mikrocitás anémiát idéznek elő (ld. 23.3. táblázat). Vashiány és folsavhiány társulása esetén a perifériás vérkenetben a hipokróm vörösvérsejtek mellett hiperszegmentált neutrofil leukocitákat látunk.

Megelőzés és kezelés. Az élettani diétás vasszükséglet csecsemőkorban 1,0 mg/ttkg/nap, kisgyermekkorban 10 mg/nap, 10 éves koron túl fiúk számára napi 12 mg, leányok számára napi 15 mg. A csökkent vasraktárral világra jött kis súlyú újszülöttek fokozott, 2,0–4,0 mg/ttkg/nap, igényét 1 hónapos életkoron túl gyógyszeresen vagy vassal megfelelően dúsított tápszerrel biztosítjuk. Az anyatej kiváló biológiai hozzáférhetőségű vastartalma egészséges, jól fejlődő csecsemő számára 4–6 hónapos korig önmagában is kielégítő forrás. Az anyatejben található vasat követően a hem-vas felszívódása a legkedvezőbb. Az enyhe vashiányos anémia megfelelő diéta mellett spontán gyógyulhat, ugyanis a vasraktárak kiürülésével párhuzamosan fokozódik a vas felszívódása. Amennyiben a diétás forrás nem elégséges, ferroszulfát tartalmú vaskészítményt rendelünk. Csecsemő- és kisdedkorban a szokásos napi adag (6 mg/ttkg) általában cseppek formájában, naponta két részre osztva, az étkezések előtt fél órával juttatható be. A hazánkban forgalmazott készítmények 1 mL-ben (20 csepp) 50 mg elemi vasat tartalmaznak. Az orális vaspótlást a csecsemők és kisdedek többnyire jól tolerálják, székrekedés előfordulhat. A szülőt meg kell nyugtatnunk a széklet sötét elszíneződése miatt. Óvodás- és kisiskoláskorban a szirup gyógyszerformát részesítjük előnyben. Serdülőknek tablettát vagy kapszulát írunk elő. Ebben az életkorban a gyakran fellépő hasi panaszok miatt többnyire 2–3 mg/ttkg (legfeljebb 100 mg) napi vasbevitel tolerálható, amelyet 2-3 részre osztunk. A felszívódást rontja, de a mellékhatásokat csökkenti, ha a készítményt étkezés közben adjuk.

A parenterális vaspótlás kényelmetlen, anaphylaxiás szövődmény veszélyével jár, drága és nem várható a vérszegénység gyorsabb rendeződése. Alkalmazása ritkán, fekvőbeteg intézetben súlyos felszívódási zavar vagy „non-compliance” miatt indokolt. Parenteralis adagolással 2,5 mg/ttkg elemi vas a Hb-szintet mintegy 10 g/L-rel emeli, a vasraktárak telítése további 10 mg/ttkg vaspótlást igényel. Vérátömlesztésre igen súlyos vashiányos anémia, nyilvánvaló szöveti hipoxia esetén (többnyire 40–50 g/L-es Hb-szint mellett) lehet szükség. Pangásos szívelégtelenség veszélye vagy tünetei miatt a szokásosnál kisebb dózisú (3–8 ml/ttkg) csoportazonos vörösvérsejt-koncentrátumot transzfundálunk, szükség esetén húgyhajtó adagolásával.

A vaspótlással párhuzamosan fokozódik a folsavigény (1 mg/nap). A vaspótlás mellett nem szabad megfeledkeznünk a vashiány állapothoz vezető alapbetegség tisztázásáról és gyógykezeléséről! A vaspótlás bevezetését követően egy héttel várjuk a retikulocitaszám, egy hónappal a hemoglobinszint jelentős, mintegy 10 g/L-es emelkedését. A vérszegénység általában 3–4 hónapos pótlást követően szűnik meg. A pótlást a vasraktárak feltöltéséig, további egy hónapon át folytatjuk.

Vastúlterhelés

Etiológia és patomechanizmus. Örökletes formája, a hereditaer haemochromatosis fokozott vasfelszívódás következtében alakul ki. A betegség öröklésmenete recesszív autoszomális, az 5–7% gyakorisággal elő-forduló hibás gén a 6-os kromoszóma rövid karján helyezkedik el, szoros kapcsolatban a HLA-A lokusszal. A vastúlterhelés szerzett formája a haemosiderosis. A vasfölösleg fokozott intesztinális abszorbció vagy parenterális vasbevitel következtében alakul ki. Előbbi jellemzi az eritroid hiperpláziával járó állapotokat. A fokozott parenterális vasbevitel jatrogén, ismételt vérátömlesztések következménye: 1 E vörösvérsejt szuszpenzió 225 mg elemi vasat tartalmaz. Vastúlterhelés 20 E-t meghaladó vér transzfúziója esetén (csecsemőknél 20 transzfúziót követően) várható. A szövetekben hemosziderin rakódik le, ami károsoítja működésüket.

Klinikai tünetek. Alattomosan, későn okoz komoly tüneteket. A hasi diszkomfort érzés, fáradékonyság, rossz közérzet korán fellépő, de nem specifikus tünetek. A hemosziderin-depozíció tünete a bőr és nyálkahártyák hiperpigmentációja. A májban fibrózis alakul ki, az endokrin szervek közül elsősorban a hasnyálmirigy és az agyalapi mirigy működése károsodik. A szív hemosziderózisa súlyos cardiomyopathiát okoz. Fokozódik az opportunista ferőzések iránti fogékonyság.

Kezelés. Hereditaer haemochromatosis, porphyria cutanea tarda esetében a vastúlterhelést hetente végzett vérlebocsátással csökkentjük. Transzfúzió-dependens betegek vastúlterhelésének megelőzésére, illetőleg kezelésére a keláló desferrioxamint alkalmazzuk lassú, 9–12 órás intravénás vagy szubkután infúzió formájában, 25–50 mg/ttkg/nap mennyiségben.

A hem bioszintézis zavarai

Eritropoetikus porfíriák

A hem bioszintézis útvonalában szerepet játszó enzimek deficienciája következtében a szövetekben felszaporodik a porfirinek, illetőleg prekurzoraik (δ-aminolevulinsav és porfobilinogén) mennyisége, egyúttal fokozódik kiválasztásuk mértéke a széklettel és a vizelettel. A porfíriák vezető tünetei a bőr fényérzékenysége és az idegrendszeri zavarok. A betegséget előidéző egyes enzimek szöveti kifejeződése alapján hepatikus és eritropoetikus formákat különböztetünk meg. Itt a ritka, de csecsemőkorban jelentkező eritropoetikus porfíriákat tárgyaljuk.

A kongenitális eritropoetikus porfíria (CEP) a porfirinogén III koszintáz deficienciája következtében kialakuló autoszomális recesszív betegség. A gyanút a pelenka barnás-rózsaszín elszíneződése kelti fel. Hamar fellép és igen súlyos bullózus léziókkal jár a fotoszenzitív dermatosis. Patognomikus elváltozás a fogak ultraibolya fényben észlelhető pirosas színe, az eythrodontia. A betegekben hemolízis tüneteit figyelhetjük meg. A csontvelőt eritroid hiperplázia jellemzi, amely patológias törésekhez vezethet. A kezelésben a napfénytől, traumáktól való védelem mellett vérátömlesztés, splenectomia jön szóba. Az utóbbi időben magas dózisú orális aktív szén adagolás kedvező hatásáról számoltak be. A CEP-pel azonos klinikai tünetekkel jár az uroporfirinogén dekarboxiláz deficienciája következtében létrejövő, autoszomális recesszív hepatoeritropoetikus porfíria (HEP). A ferrokelatáz hiányában létrejövő, autoszomális domináns módon öröklődő eritropoetikus protoporfíria (EPP) bőrtünetei valamelyest enyhébbek, mint CEP és HEP esetében. Gyakran és szokatlanul fiatal életkorban keletkeznek epekövek. A fényvédelem és hipertranszfúzió mellett a tünetek mérséklődése várható tartós β-karotén kezeléstől (120–180 mg/nap).

Ólommérgezés

A hem bioszintézisét több ponton is megzavarja az ólom. A foglalkozási ártalomként (saturnismus) jelentkező lassú, kumulatív mérgezésben kialakuló anémia hipokróm mikrocitás. Az általában enyhe vagy középsúlyos vérszegénységnél súlyosabb szövődmény az encefalopathia és nephropathia. A keláló szerek alkalmazásából álló és diuretikus kezelés is elsősorban a központi idegrendszeri szövődmény, valamint a veseelégtelenség elhárítására irányul. Akut vagy szubakut mérgezést többnyire a táplálékkal bejutott ólom okoz. A neurológiai és nefrológiai tünetek mellett általában súlyos hasi colica és hemolízis is fellépnek. Patognomikusak a gingivákon megfigyelhető ólomvonalak. Mind a heveny, mind az idült ólommérgezés jellegzetes hematológiai tünete a vörösvérsejtek bazofil pontozottsága. Az ólommérgezés gyakran vashiányos anémiával társul, különösen hátrányos társadalmi helyzetű csoportokban kell számolnunk vele.

Szideroblasztos anémiák

A hem bioszintézisének összetett, nem pontosan tisztázott zavara jellemzi a szideroblasztos anémiák heterogén csoportját. Az ineffektív eritropoezissel járó betegségcsoport közös jellemzője a „gyűrűs” szideroblasztok jelenléte a csontvelőben. A berlini kék reakcióval kimutatható jelenséget az eritroblasztok sejtmagját gyűrűszerűen körülvevő, vasat tartalmazó mitokondriumok adják. A perifériás vérben anémiát, retikulocitopeniát találunk. Örökletes és szerzett formáit ismerjük. Az előbbi X-hez kötött öröklésmenetet mutat. A primer, szerzett szideroblastos anémia a mielodiszpláziás szindrómák (MDS) csoportjába tartozó klonális vérképző-szervi betegség. A másodlagos kórformák kémiai anyagok – így alkohol, INH, cikloszerin, klóramfenikol, citosztatikumok – csontvelőtoxicitását, illetőleg fertőzések, idült gyulladások következményeit reprezentálják. A kezelés általában tüneti. Az anémia korrekciója miatt rendszeres vérátömlesztés szükséges, amely gyakran vezet vastúlterheléshez. A betegek egy része kedvezően reagál nagydózisú piridoxin (50–100 mg/nap) kezelésre.

A globin bioszintézis zavarai

Az örökletes anémiáknak ezt a heterogén csoportját a hemoglobin tetramer molekula egy vagy több fehérje láncának rendellenessége jellemzi. Idáig több mint 500 féle különböző Hb-variánst fedeztek fel. A genetikai ártalom következménye lehet mennyiségi rendellenesség: a thalassaemia szindrómákat normális globinláncok kép-zésének teljes vagy részleges hiánya okozza. A strukturális hemoglobinopátiákban megváltozott tulajdonságú, normális mennyiségű globinlánc termelődik. A megváltozott szerkezet négy, klinikai szempontból elkülöníthető betegségcsoportot alkot: a sarlósejtes szindrómákat, az instabil hemogolbinopátiákat, a megváltozott oxigén affinitás következtében kialakuló familiáris eritrocitózisok és familiáris cianózisok csoportját. A mennyiségi és minőségi eltérések együttesen fordulnak elő talasszémiás hemoglobinopátiákban, amelyeket kóros szerkezetű, rövid élettartamú globinláncok termelődése jellemez.

Thalassaemia-szindrómák

Az emberiség leggyakoribb géndefektuson alapuló betegségcsoportja, előfordulásuk hazánkban sem ritkaság. A heterozigóta thalassaemiás egyénekben a maláriafertőzés kevésbé súlyos következményekkel jár, mint a vad típusúakban, ezért a maláriafertőzött vidékeken („malária-övezet”) a thalassaemia-szindrómákért, valamint a hasonló módon szelekciós előnyt képviselő sarlósejtes vérszegénységért és glükóz-6-foszfát dehidrogenáz-hiányos hemolitikus anémiáért felelős hibás gének frekvenciája magas és rögzült. A klinikai tünetek az elégtelen Hb-képzésből, illetőleg a globin alegységek kiegyensúlyozatlan felszaporodásából erednek. Az előbbi hipokróm mikrocitás anémiát, az utóbbi ineffektív eritropoezist és hemolízist okoz. Az állapot súlyossága a csupán laboratóriumi tüneteket okozó, enyhe formától a kezelés nélkül már magzati, illetőleg kora csecsemőkorban halálhoz vezető súlyos betegségig terjed. Az egyes kórképeket az érintett globinláncok szerint nevezzük α-, β-, illetőleg δβ-thalassaemiáknak (az ε és ξ láncok képződésének súlyos zavara intrauterin elhaláshoz vezet).

β-thalassaemia

Etiológia, patomechanizmus és diagnózis. A 11-es kromoszómán lokalizálódó β-globin gén mutációja idézi elő. A hibás gének sokfélesége miatt a klinikai tünetek változatosak, széles határok között mozognak. Thalassaemia majorban (Cooley-anaemia) mindkét allélon hibás gén található: a β-globin képzés hiányzik (β0-thalassaemia homozigóták) vagy az élettani szint 5–30%-ára csökken (β+-thalassaemia homozigóták és β+/β0 kevert heterozigóták). A súlyos hipokróm mikrocitás vérszegénység szöveti hipoxiát eredményez, amely szervi károsodásokat okoz növekedési retardáció, szívizom-károsodás, fertőzésekre való fokozott hajlam formájában. Az EPO-szekréció serkentése az eritropoetikus sejtek expanziójához, a csontvelő űrtartalmának növekedéséhez, csontdeformitások kialakulásához, csontritkuláshoz, törékenységhez vezet. Fokozódik a vas felszívódása, amely vastúlterhelést eredményez. Ennek mértékét tovább fokozza a gyakori vérátömlesztés. A normálisan termelődő α-láncok megfelelő mennyiségű β-lánc hiányában kicsapódnak és a zárványtesteket képeznek. A vörösvérsejtek morfológiája szabálytalan (poikylocytosis), jellegzetesek a „könnycsepp” sejtek, céltábla sejtek és az igen vékony, „gyűrött” sejtek, a leptocyták. Számos magvas vörösvérsejt is kikerül a keringő vérbe. A kórismét alátámasztja a HbA (α2β2) hiány miatt kompenzatórikusan magas HbA2 (α2δ2)- és HbF (α2γ2)-szint. A diagnózis biztonsággal a β-globin gén szekvenálásával állapítható meg.

Klinikai tünetek, kórlefolyás. A mintegy féléves korig jelentős mennyiségben termelődő HbF jelenléte miatt a Cooley-anémiás újszülöttek nem vérszegények. A sápadt, nyugtalan csecsemővel általában féléves kor után fordulnak orvoshoz. A Hb-szint ekkor már jellegzetesen 30–40 g/L. A súlygyarapodás lassul vagy megáll. Az ineffektív eritropoezis és a hemolízis következtében enyhe icterus lép fel. A has a máj és a lép megnagyobbodása miatt elődomborodik. Gyakori a korai epekő-képződés. A splenomegaliához hypersplenia társulhat, amely tovább fokozza az anémiát és enyhe leuko- és trombocitopéniát is okoz. Oldalirányú koponyaröntgen felvételen jellegzetes a koponyacsont „hajkefe”-szerű megjelenése (23.2. ábra). Az epiphysis fugák korai záródása a hipoxiával, a hipogonádizmussal és az inzulinrezisztencia következtében kialakuló szénhidrát-anyagcserezavarral együtt hozzájárul a kezeletlen Cooley-anémiás betegek szomatikus retardációjához. Lányoknál késik a menarche, a későbbi életkorban gyakori az oligo-, illetőleg az amenorrhoea. Az emlők fejletlenek maradnak. Fiúknál is késik a pubertas, kevésbé kifejezettek a másodlagos nemi jellegek. A kezeletlen Cooley-anémiás betegek átlagos túlélési ideje 4 év. A kezelt betegekben a vastúlterhelés okozza a legsúlyosabb szö-vődményeket. Parvovirus B19 fertőzés következtében súlyos aplasztikus krízis léphet fel. A szövődmények következtében a kezelt betegek is ritkán élik meg a harmadik évtizedet.

23.2. ábra. Thalassaemiás gyermek oldalirányú koponyaröntgenfelvétele. Jól látható a kiszélesedett diploe és a jellegzetes „hajkefe”-rajzolat

Kezelés. A Hb-szint 95–100 g/L érték körüli szinten tartása rendszeres vérátömlesztésekkel – hipertranszfúziós protokoll – javítja a szöveti oxigén ellátást, gátolja az excesszív eritropoezist, így meghosszabbítja a beteg életét. A megnövekedett folsavigényt napi 1 mg fedezi. A vastúlterhelés megelőzése érdekében nélkülözhetetlen az egyidejű tartós keláló kezelés. Hyper-spleniás betegek transzfúziós igényét csökkenti a splenectomia. A splenectomián átesett betegeket postsplenectomiás szepszis veszélyezteti. A hidegrázással, fejfájással kezdődő, 6–12 órán belül súlyos shockhoz, disseminalt intravascularis coagulatióhoz, halálhoz vezető fertőzést tokképző kórokozók váltják ki. A műtét elvégzésének lehetőleg 6 éves életkor utánra történő halasztásával, a műtét előtt alkalmazott S. pneumoniae, H. influenzae és N. meningitidis elleni vakcinákkal, a műtétet követően bevezetett per os penicillin profilaxissal a postsplenectomiás szepszis előfordulása csaknem teljesen megszüntethető. A betegek, illetőleg a szülők figyelmét fel kell hívni arra, hogy láz esetén haladéktalanul jelenjenek meg orvosi vizsgálaton. Súlyos Cooley-anaemiában allogén CSVT végzése indokolt.

A homozigóta vagy kevert heterozigóta β-thalassaemiás betegek mintegy 10%-ában a tünetek enyhébbek, mint Cooley-anaemiában, rendszeres transzfúziók adására nincs szükség. A kórkép a thalassaemia intermedia. Egy hibás β-globin gén öröklése enyhe hipokróm mikrocitás anémiát, thalassaemia minort okoz. A Hb-szint mintegy 10–30 g/L-rel kevesebb az életkornak és nemnek megfelelő átlagértéknél. Az érintett egyének többnyire panaszmentesek, a vérszegénységet általában egyéb okból végzett vizsgálat során fedezik fel. Az anémia vérvesztés vagy terhesség kapcsán súlyosbodhat. Ekkor vérátömlesztésre lehet szükség. Az MCH és az MCV értékek kisebbek, mint vashiányos anémia esetén. A vörösvérsejtszám – ellentétben a vashiányos anémiával – a normál tartomány felső határának felel meg vagy enyhén emelkedett. Ha az orvos vashiányos vérszegénységre gondol, és vas adását kezdi meg, a hemostátus nem javul lényegesen. A fokozott vasfelszívódás miatt a tartós vaspótlás vastúlterhelést idézhet elő. A kórismét a mérsékelten emelkedett HbA2 és HbF-szintek (3,5–7,0%, illetőleg 1,0–5,0%, rendre) támasztják alá és a genetikai eltérés molekuláris kimutatása igazolja.

α-Thalassaemia

Elsősorban negrid, ázsiai illetőleg mediterrán (eredetű) népességet érintő betegségcsoport. A 16-os kromoszómákon található 2-2 α-globin gén károsodása következtében csökken az α-globin láncok mennyisége, amelyek a HbF molekula felépítésében is részt vesznek. Így az α-thalassaemia szindrómák már a magzati életben, illetőleg újszülöttkorban jelentkezhetnek. Egy allél deléciója eredményezi a csöndes, tünetmentes hordozó állapotot, az α-thalassaemia-2-jelleget. Két hibás allél – α-thalassaemia-1-jelleg – enyhe, panaszokat nem okozó hipokróm mikrocitás anémiát idéz elő. Három hibás allél öröklése vezet a HbH-betegséghez, amelyben a szabad β-láncok alkotnak tetramert (HbH). Thalassaemia intermediára emlékeztető enyhe hemolitikus anémia alakul ki, a betegek megérhetik a felnőtt-kort. Az α-globin gének teljes hiánya esetén szabad γ-globin láncok akkumulálódnak és formálnak tetramert (Hb Barts), amelyek igen nagy affinitással kötik az oxigént. A súlyos szöveti hipoxia fötális hidropszot okoz, a magzatok általában terminus előtt, gyakran halva születnek. Az élve világrajött újszülöttek súlyosan ödémásak, anémiásak (Hb-szint 30–100 g/L), súlyos hemolízis tünetei észlelhetők, jelentős a hepatosplenomegalia. A perifériás vérkenetben kifejezetten hipokróm, mikrocitás vörösvérsejtek, céltábla sejtek, magvas vörösvérsejtek láthatók. A kórképet a negatív Coombs-teszt alapján különíthetjük el a súlyos izoimmun hemolitikus anémiáktól. Az újszülöttek vércsere-transzfúziót, később rendszeres vörösvérsejtpótlást igényelnek.

Sarlósejtes szindrómák

Etiológia és pathomechanizmus. Diagnózis. A sarlósejtes betegség két minőségileg kóros globin gén – és közülük legalább egy sarlósejtes gén – öröklése által jellemzett hemogobinopátia. A β-globin gén 6-os kodonjában bekövetkezett mutáció miatt a sarlósejtes hemoglobinban (HbS) a glutaminsavat valin (α2β26Val), a HbC molekulában lizin (α2β26Lys) helyettesíti. A sarlósejtes hemoglobinból dezoxigenáció hatására rosszul oldódó HbS kristályok képződnek, amelyek a vörösvérsejteket károsítják, morfológiájukat in vitro jellegzetesen megváltoztatják (sarlósejtek), in vivo mikrocirkulációs zavarhoz és szervi károsodásokhoz vezetnek. Egy kóros β-globin allél öröklése fehérjeszinten HbAS-képződéshez vezet, ami tüneteket nem okoz (sarlósejtes jelleg).

A manifeszt betegség leggyakoribb típusai:

hemoglobin SS-betegség (klasszikus sarlósejtes anémia; α2β26Val/α2β26Val),

hemoglobin SC-betegség (α2β26Val/α2β26Lys),

hemoglobin S-thalassaemiák.

Az egyes variánsok Hb-elektroforézissel és a β-globin gén szekvenálásával kórismézhetők. A 8. és 10. gesztációs hét között chorionboholy-biopszia segítségével prenatális diagnosztikára is lehetőség nyílik.

Klinikai kép. A betegség klinikai megjelenése még azonos molekuláris hátterű esetekben is rendkívül heterogén. Az idült hemolitikus anémia képe mellett, amelyet heveny hemolitikus shubok súlyosbíthatnak. Jellegzetesek a hosszabb-rövidebb tünetszegény periódusokat megszakító, súlyos akut panaszokkal járó „krízisek” vagy „epizódok”. Sarlósejtes anémiás betegek gyakori szövődménye a sepsis, a meningitis és az osteomyelitis. A leggyakoribb kórokozók S. pneumaoniae, H. influenzae, E. coli, S. aureus és Salmonella törzsek. A súlyos fertőzéseket követő, második leggyakoribb halálok fiatal sarlósejtes gyermekekben a sequestratios crisis. Általában vírusbetegséghez kapcsolódva a lép órákon belül jelentősen megnagyobbodik, a Hb-szint rohamosan 10–20 g/L körüli értékre zuhan súlyos hipovolémiás shockot okozva. Az akut mellkasi szindróma összetett patomechanizmusú állapot. A beteg heves mellkasi fájdalmat érez. A mellkasröntgen felvételen pneumonia, tüdőinfarktus, illetőleg csontvelői infarktushoz társuló zsírembolizáció együttese okoz beszűrődést. Az infiltrátum a környezetében ischaemiát idéz elő: az érintett szövetek kapillárisaiban a vörösvérsejtek rugalmatlan sarlósejtekké alakulnak át. A sarlósejtes metamorfózis az érrendszer mechanikus károsításával és az oxigén-szállítóképesség beszűkülésével tovább rontja a kórfolyamatot. Különösen súlyos következményekkel jár a vaso-occlusiv crisis, ha az érelzáródás a központi idegrendszerben következik be. Tíz év alatti sarlósejtes anémiás gyermekekben gyakoribb a vaso-occlusiv stroke, idő-sebbekben az agyvérzés. Fájdalmas priapismus lép fel, ha a sarlósejtek a corpus cavernosum visszaáramló keringését akadályozzák. Az ismételt vaso-occlusiv crisisek hatására a lépben infarktusok keletkeznek, 1/2–6 éves kor között a fertőzés kockázatát növelő funkcionális asplenia jön létre. A korai kórismézés és a korszerű kezelés a sarlósejtes anémia letalitását az első 5 életévben 25%-ról 3%-ra csökkentette. A betegek megfelelő gondozás mellett megérhetik a felnőttkort. Késői szö-vődmények a szomatikus retardáció, a pangásos szívelégtelenség, a veseelégtelenség, az alszárfekélyek, az aszeptikus femurfej necrosis és a retinopathia.

Kezelés. Krízisek alatt vérátömlesztéssel csökkentjük a hipoxiát és javítjuk a mikrocirkulációt. Sequestratiós crisisben létfontosságú a gyors, nagymennyiségű volumenpótlás, a shocktalanítás. Vaso-occlusiv crisisekben is fontos a bő folyadékbevitel, és erőteljes fájdalomcsillapításra van szükség. Lényeges a fertőzések korai felismerése és a haladéktalan empírikus anti-infektív kezelés bevezetése. Súlyos, de még jó általános állapotú betegben allogén CSVT elvégzését fontolhatjuk meg. A krízisek hatékony kezelése mellett fontosak a széleskörű egészségmegőrző programok, a komplex: neurológiai, szemész, ortopéd, fogászati, pszichés és egyéb gondozás. A prevenció egyik leglényegesebb eleme a bakteriális fertőzések megelőzése, a kötelező és a célzott védőoltások megadása, az antibiotikumprofilaxis. Fontos a tápláltsági állapot ellenőrzése és a megfelelő tápláltság biztosítása.

Instabil hemoglobinopátiák (veleszületett Heinz-testes anémiák). Az eddig felismert több mint 100 instabil hemoglobinopátia autoszomális domináns módon öröklődik. A betegek csaknem kivétel nélkül heterozigóták, akikben az instabil hemoglobin az összhemoglobin-mennyiségnek csupán 10–30%-át alkotja. A klinikai megjelenés változó, a legenyhébb formák tünetmentesek, súlyosabb esetekben idült hemolitikus anémiát észlelünk. Az extrém instabil hemoglobinvariánsok thalassaemia-szindróma képében manifesztálódnak. Jellegzetes lelet a Heinz-testek kimutatása a perifériás vérkenetben. A kezelés általában tüneti. Néhány beteg állapotát javítja a splenectomia. A kóros oxigén affinitású hemoglobinvariánsok általában nem okoznak hemolízist. A fokozott oxigénkötő képesség egyetlen tünete az emelkedett EPO-szinttel együtt járó eritrocitózis lehet. Vérlebocsátást szükségessé tevő hiperviszkozitás-szindróma ritkán lép fel. Lényegesen kevesebb a csökkent oxigén affinitású variánsok száma. A betegek enyhén anémiásak, cianotikusak. Közérzetük, általános állapotuk többnyire kifogástalan.

Methemoglobinaemia

Etiológia, patomechanizmus. A molekuláris oxigén reverzíbilis kötésére nem képes, a hem vasat oxidált állapotban (Fe+++) tartalmazó methemoglobin az egészséges szervezetben is folyamatosan képződik, azonban mennyisége nem haladja meg az 1%-ot. Methemoglobinémiában a szint oxidáló toxinok vagy örökletes rendellenesség hatására megemelkedik. Az örökletes formák oka vagy kóros Hb variánsok – HbM – jelenléte, vagy az oxidált hem vas redukálásában szerepet játszó enzimek, a citokróm b5, a citokróm b5 reduktáz és a NADPH-flavin reduktáz hiánya, csökkent aktivitása. A szerzett forma kiváltásában szerepet játszó vegyületek nitro-, hidroxi- vagy amino-csoportot tartalmaznak. Különösen fogékonyak az újszülöttek és csecsemők, akikben típusosan nitráttal vagy nitrittel szennyezett víz, általában ásott kútvíz, illetőleg az ezzel elkészített tápszer elfogyasztását követően lép fel toxikus methemoglobinaemia. A methemoglobinszint kóros emelkedését hasmenős csecsemők endogén nitrittermelése exogén terhelés nélkül is okozhatja.

Klinikai kép. A betegek cianotikusak. HgbM-betegségben a bőr szójaszósz színű. Klinikai állapotuk lényegesen jobb, mint amilyennek a cyanosis mértéke alapján várnánk. Kivételt képeznek a kedvezőtlen életkilátású II-es típusú citokróm b5 reduktáz hiányos betegek, akiknél a cyanosishoz microcephalia és központi idegrendszeri tünetek is társulnak.

Kezelés. A szerzett methemoglobinémiás betegnek 1%-os metilénkék infúziót adunk 1–2 mg/ttkg dózisban, amennyiben a methemoglobin szintje meghaladja a 30%-ot. Az örökletes methemoglobinémiás egyének többnyire nem igényelnek kezelést. Szükség esetén – általában kozmetikai indikáció alapján – a methemoglobinszintet napi 200–500 mg C-vitamin, esetleg 100–300 mg metilénkék per os adásával 5–10% között lehet tartani.

Karboxihemoglobinémia (szénmonoxid-mérgezés)

A CO affinitása a hem vashoz mintegy 200-szorosa a molekuláris oxigénének. A CO-mérgezés klinikai tünetei arányosak az expozíció mértékével és tartamával. Már 5% karboxihemoglobin gátolja a látókéreg és a halántéklebeny működését, 8% hangulati és alvászavarokat okoz, 20–30% fejfájással, gyengeséggel jár, 40–60%-os érték súlyos tudatzavart, halált okoz. A kezelés maszkos, esetleg túlnyomásos oxigén-belélegeztetésből áll.

Hemolitikus anémiák

Patomechanizmus, klinikai kép, laboratóriumi leltek. Ha a vörösvérsejtek fokozott pusztulása miatt a Hb lebontása meghaladja a máj bilirubin konjugáló és kiválasztó kapacitását, indirekt hyperbilirubinaemia lép fel, a beteg subicterusossá, icterusossá válik. Fokozódik az epefesték és a metabolitok képződése, kiválasztása: a széklet és a vizelet sötét, a vizeletben a normálist meghaladó mértékű urobilinogént lehet kimutatni. A hemolízist kiváltó tényező természetétől, intenzitásától és tartamától függő mértékű splenomegalia alakul ki. Fordítva, nem hematológiai kórfolyamat miatt megnagyobbodott és „túlműködő” lép (hypersplenia) a hemolitikus anémia oka lehet. A hevenyen fellépő hemolitikus krízist icterus, a splenomegalia hirtelen fokozódása, hidegrázás, láz, erős deréktáji és hasi fájdalom jellemzik. Súlyos szövődmény a keringés összeomlása, hyperkalaemia, oliguria, anuria jelentkezése, DIC fellépése. Idült hemolízisben gyakori a korán fellépő epekőképződés. A fokozott sejtszétesés miatt magas az LDH-szérumszint. A vörösvérsejtek többnyire extravaszkulárisan, a mononukleáris fagocita rendszer sejtjeiben pusztulnak. Ritkább a hevenyen fellépő, intravaszkuláris vörösvérsejt-szétesés, amelyet az előbbiek mellett haemoglobinaemia, haemoglobinuria, idült körülmények közt haemosiderinuria jellemeznek. A szervezet kompenzáló törekvését jelzi a hiperaktív eritropoezis. A perifériás vérben a hemolízis kóreredetétől és mértékétől függő retikulocitózis észlelhető, a csontvelő vizsgálatára ritkán van szükség. Amennyiben a fokozott vörösvérsejtképzés lépést tart a pusztulás mértékével, úgy a Hb-szint nem csökken lényegesen, a hemolízis kompenzált, ellenkező esetben a beteg vérszegény. Az anémia jellege, a thalassaemia-szindrómákat kivéve normocitás, normokróm. A vörösvérsejtek élettartama és a destrukció helye radioizotópos módszerekkel határozható meg. A Parvovirus B19 által okozott aplasztikus krízis (TAC) diagnosztikus problémát jelenthet, ha a beteget első alkalommal a hiporegeneratív anémia állapotában látja az orvos.

Osztályozás. A fokozott pusztulás kóroka kereshető a vörösvérsejtekben – intrinzik hemolitikus anémiák – vagy azoktól független, külső tényezőkben – extrinzik hemolitikus anémiák. A hemoglobinopátiák mellett intrinzik hemolitikus anémiát okoz a vörösvérsejtek anyagcseréjében szerepet játszó enzimek elégtelensége, valamint a sejthártya-rendellenességek. Extrinzik hemolitikus anémiát okozhatnak immun-mediált mechanizmusok, valamint a vörösvérsejteket érő mechanikus károsító hatások, fertőző és mérgező ágensek. A hemolitikus anémia elkülönítése az ugyancsak hiperregeneratív heveny vérvesztéses anémiától általában nem okoz nehézséget. Fokozott hem katabolizmust és tüneteit észleljük az ineffektív eritropoezissel járó állapotokban is. A pontos kórok felderítése az eltérő terápiás konzekvenciák miatt nélkülözhetetlen.

Hereditaer spherocytosis (HS, congenitalis haemolyticus icterus)

Etiológia, diagnózis. Szemben a „malária-övezetben” elterjedt hemoglobinopátiákkal, a HS a skandináv országokban a gyakori, és előfordulása dél felé haladva csökken. A betegek több mint háromnegyedét autoszomális domináns öröklésmenet, mintegy 20–25%-át autoszomális recesszív öröklésmenet jellemzi. Mindkét öröklésmenetű forma esetében a vörösvérsejt sejthártyájának stabilizálásában szerepet játszó membránfehérjék, az ankirin (8p11.2), a spektrin (1q22-25), illetőleg a protein 4.2 (15q14-15) génszintű hibája játszik kóroki szerepet. A betegek egy részében jelentkező HS új mutáció eredménye. A HS jellegzetes laboratóriumi tünete a hemolízis általános tünetein túl a mikroszferociták jelenléte, amely csak kifogástalan minőségű kenetben értékelhető! A helyes kórisme megállapításában segít a magas (>360 g/L) átlagos korpuszkuláris hemoglobinkoncentráció (MCHC), valamint a fokozott ozmotikus fragilitás kimutatása. Az egyéb, jellegzetes morfológiájú vörösvérsejtekkel jellemezhető sejtmembrán rendellenességek, így elliptocitózis, ovalocitózis, stomatocitózis, akantocitózis örökletes és szerzett formái sokkal ritkábbak, mint a HS (23.4. táblázat).

3.105. táblázat - 23.4. táblázat. A vörösvérsejtmembrán rendellenességeivel járó betegségek

•Örökletes primer sejtmembránbetegségek

–hereditaer sphaerocytosis

–hereditaer elliptocytosis

–hereditaer stomatocytosis (hydrocytosis)

–hereditaer xerocytosis (desiccocytosis)

–hereditaer abetalipoproteinaemia

–chorea-acanthosis-szindróma

–McLeod-szindróma

•Örökletes betegséghez társuló szekunder sejtmembráneltérések

–thalassaemia

–sarlósejtes anaemia

–egyéb haemoglobinopathiák

–piruvát-kináz-hiány

–koleszterin-aciltranszferáz-hiány

•Egyéb kórállapotokhoz társuló szerzett sejtmembráneltérések

–malnutritio

–hypomagnesaemia

–hypophosphataemia

–uraemia

–májbetegség


Klinikai kép. A domináns forma lefolyása általában nem súlyos. Enyhe anémia a vezető tünet, amelyet gyakoriságban mérsékelt icterus és splenomegalia követnek. A tünetek már újszülöttkorban jelentkezhetnek: az élettani mértékét meghaladó icterus általában 2 napos életkorban lép fel és elhúzódó lehet. Mértéke fototerápia bevezetését, ritkábban vércsere-transzfúzió elvégzését teheti szükségessé. Ebben az életkorban a szimptómás ABO-inkompatibilitás képezhet differenciáldiagnosztikai nehézséget, mivel ABO-inkompatibilitás esetén a direkt Coombs-teszt gyakran csak enyhén pozitív, és a kenetben mikroszferociták csakúgy előfordulnak, mint HS-ban. A későbbi életszakaszokban a beteg hemolitikus anémiája általában kompenzált. Többnyire vírusfertőzésekhez, lázas állapotokhoz vagy jelentős fizikai megterheléshez csatlakozva jelentkeznek enyhe hemolitikus krízisek. Gyakori a korai epekőképződés és előfordulhatnak aplasztikus krízisek. Az autoszomális recesszív öröklésmenetű betegek már csecsemőkorukban súlyos transzfúzió-dependens anémia miatt kerülnek gondozásba.

Kezelés. A fokozott folsavigény miatt pótlás szükséges 1 mg/ttkg/nap adagban. Dekompenzált anémia esetén transzfúziót kell adnunk. A transzfúzió-dependens betegekben keláló kezelést kell alkalmaznunk. Mindkét öröklésmenetű kórforma kedvezően reagál splenectomiára, mivel a mikroszferociták a lép speciális mikrokörnyezetében szekvesztrálódnak. Splenectomiát követően fokozódik a mikroszferociták aránya a kenetben, de a betegek tünetmentessé válnak.

A vörösvérsejtek enzimzavarai

Etiológia és patomechanizmus. Az érett vörösvérsejtek életképességének megőrzéséhez, élettani mű-ködésükhöz viszonylag szerény biokémiai háttér elégséges: az anaerob glikolízis az Embden–Meyerhof-útvonalon, az aerob glikolízis a hexóz-monofoszfát (HMP)-sönt útján valósul meg. A HMP-sönt energiát és az oxidatív sztresszel szemben védelmet nyújtó NADPH-t termel. A vörösvérsejtek anyagcseréjében közremű-kö-dő valamennyi enzim (23.5. táblázat) defektusa congenitalis (nonspherocytaer) haemolyticus anaemia formájában jelentkezik. Az öröklésmenet általában autoszomális recesszív – egy normálisan működő allél terméke elégséges a zavartalan anyagcseréhez. A betegek általában kevert heterozigóták. A hemolízis és az anémia foka széles skálán változhat a génhiba természetétől függően. A súlyos, életveszélyes hemolízissel, icterusz-szal, anémiával járó formák újszülöttkorban a leggyakoribbak, ekkor vércsere-transzfúzió is szükségessé válhat. A későbbi életkorokban oxidáló hatású gyógyszerek, vegyszerek és élelmiszerek, stresszhelyzetek, fertő-zések, terhesség súlyosbíthatják a tüneteket. A splenectomia nem szünteti meg – de javíthatja – a tünetek intenzitását, csökkentheti a transzfúzió-igényt.

3.106. táblázat - 23.5. táblázat. A vörösvérsejtek enzimdefektusain alapuló haemolyticus anaemiák

•Piruvát-kináz-hiány

•Hexokinázhiány

•Glukózfoszfát-izomeráz-hiány

•Foszfofruktokináz-hiány

•Fruktóz-difoszfát-aldoláz-hiány

•Triózfoszfát-epimeráz-hiány

•Foszfoglicerát-kináz-hiány

•Glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiány

•γ-glutamil-cisztein-szintetáz-hiány

•Glutation-szintetáz-hiány

•Glutation-peroxidáz-hiány

•Glutation-reduktáz-hiány

•Adenozindezamináz-hiány

•Adenilát-kináz-hiány

•Pirimidin-5’-nukleotidáz-hiány


Glükóz-6-foszfát dehidrogenáz (G6PD) hiány

Az emberiség közel 1/10-ét érinti az X kromoszómán kódolt, a HMP-sönt működésében résztvevő enzim hiánya, alacsony aktivitása. A két leggyakoribb kóros variáns közül az afro-amerikai népesség között elterjedt „A-mínusz” izoenzim oxidáló tulajdonságú gyógyszer- és vegyszerexpozíció, így például antimaláriás gyógyszer, naftalin, infekció és műtéti beavatkozás kapcsán kiváltott heveny intravaszkuláris hemolitikus epizód jelentkezéséért felelős. A hemolízis alkalmával készített perifériás kenetben jellegzetesek a „félre tolt” hemoglobintartalmú „hólyag” sejtek. A vizeletben haemoglobinuria figyelhető meg. A hemolízis önkorlátozó, mivel a shub alkalmával kompenzatórikusan felszaporodó retikulociták és fiatal vörösvérsejtek számottevő G6PD aktivitással rendelkeznek. A Földközi-tenger vidékén élő és az onnan elszármazott lakosság körében a „mediterrán” izoenzim fordul elő gyakran. A hemolízist – az oxidáló hatású gyógyszerek és vegyszerek mellett – jellegzetesen a fava bab fogyasztása váltja ki (favismus). A hemolitikus epizódok általában súlyosabbak és gyakoribbak, mint az A-mínusz izoenzim variánssal rendelkező betegekben, mivel a mediterrán izoenzim enzim-aktivitása a fiatal vörösvérsejtekben is alacsony.

Immunhemolitikus anémiák

A vörösvérsejtek immunpatomechanizmusú pusztulását allo- és autoantitestek idézhetik elő. Kimutatásukra, a direkt és indirekt antiglobulin (Coombs) teszt alkalmas. Alloantitestek passzív és aktív szenzitizáció során jelenhetnek meg a szervezetben. Föto-maternális vércsoport inkompatibilitás esetén az anya keringésébe került magzati vörösvérsejtek az anyát szenzitizálják. Az IgG típusú anyai antitestek a placentán át a magzatba visszajutva az újszülöttek hemolitikus betegségét (morbus haemolyticus neonatorum) okozzák. Aktív alloszenzitizáció inkompatibilis vér átömlesztését, AB0/Rh-inkompatibilis szerv- és csontvelő-transzplantációt követően alakul ki.

Autoimmun hemolitikus anémia (AIHA)

Etiológia és patomechanizmus. A gyermekkori AIHA-t az esetek többségében az Rh-rendszer antigénjei ellen termelődő IgG típusú meleg hemagglutininek okozzák. Az immunglobulinnal és komplementtel borított vörösvérsejtek pusztulása döntően extravaszkulárisan, a lépben történik. A kórformával gyakran légúti vírusos megbetegedéseket követően találkozunk. Az IgM típusú hideg hemagglutininek gyermekkorban ritkák, többnyire az I/i vércsoport antigénekkel reagálnak. Anti-I antitest jellemzi a M. pneumoniae fertőzéshez társuló AIHA-t, anti-i mutatható ki mononucleosis infectiosaban. Hideg hemagglutinin-betegség felléphet CMV-fertőzéshez és parotitis epidemicahoz társulva. A Donath–Landsteiner hideg hemolizin atípusos, anti-P specificitású IgG antitest, amelyet in vitro különösen kifejezett komplementaktivaló képesség, klinikailag intravaszkuláris hemolízis jellemez. Eredetileg veleszületett és szerzett syphilises betegekben írták le, napjainkban elsősorban vírusfertőzésekhez társulva észleljük. Látens T antigén-specifikus ellenanyagok idézhetnek elő immunpatomechanizmusú hemolízist neuraminidázt termelő kórokozók (Clostridium speciesek) által okozott heveny gyermekkori bakteriális fertőzésekben. Gyakran ki lehet mutatni vörösvérsejtekhez kötődött ellenanyagokat és komplement komponenseket HIV-fer-tőzött egyénekben, AIDS-es betegekben, azonban klinikai tünetekkel járó hemolízis ritkán fordul elő. H. in-fluenzae B fertőzésben a kórokozó poliszacharid tokja kötődik a vörösvérsejtek felszínéhez, és a tok antigén ellen termelődött antitestek idézik elő a hemolízist. AIHA jelentezhet önállóan és poliszisztémás autoimmun betegségek, így szisztémás lupus erythaematosus, neonatális lupus szindróma tüneteként. Evans-szindrómában az autoimmun hemolízishez immunpatomechanizmusú trombocitopénia és az esetek felében neutropénia társul. Felléphet primer immundefektusokhoz és malignus betegségekhez társulva, főként akut lympho-blastos leukaemiában, lymphomákban.

Klinikai tünetek, kórlefolyás. Gyermekkorban az AIHA általában hevenyen kezdődik. A Hb-szint órákon, napokon belül jelentősen esik. A sápadtság általában megelőzi az icterus jelentkezését. A beteg általában hepatosplenomegaliás, vizelete sötét. A hemolitikus epizódot hasfájás, derékfájás, láz előzheti meg, illetőleg kísérheti. Az általános tünetek a folyamat súlyosságától függenek. Enyhe hemolitikus anémias beteg esetleg csak fáradékonyságról panaszkodik, masszív hemolízishez tachycardia, pangásos szívelégtelenség, hipoxia jelei társulhatnak. Hideg hemagglutinin betegségben Raynaud-jelenség figyelhető meg. A vírusbetegségekhez társuló AIHA kórlefolyása változó súlyosságú, gyakoribbak az enyhe esetek, a beteg többnyire spontán gyógyul. A 6 hónapnál hosszabban fennálló eseteket nevezzük idültnek. A krónikus AIHA a gyermekek egy részében meggyógyul, másokat perzisztáló hemolízis vagy intermittáló relapszusok jellemeznek. A gyermekkori AIHA letalitása mintegy 9–19%. A beteg halálát akut hemolitikus epizód során súlyos anémia vagy a társult trombocitopéniából eredő vérzés okozhatja. Az idült kórforma miatt splenectomián átesett betegekben a fulmináns bakteriális szepszis szerepelhet halálokként.

Kezelés. Az enyhe esetek nem igényelnek kezelést. Jelentős vérszegénységet okozó hemolízis esetén első választásként gükokortikoidokat adunk. A kezelés történhet hagyományos protokoll szerint (prednisolon 2– 10 mg/ttkg per os) vagy „megaglükokortikoid” terápiaként (6-metilprednisolon 100 mg/m2 infúzióban 3 napon át). A kezdeti magas dózist fokozatosan csökkentjük a szükséges minimális fenntartó adagra, amelyet lehetőség szerint alternálva adagolunk. Fulmináns hemolitikus shub esetén szükség lehet vörösvérsejtpótlásra, IVIG-kezelésre (1 g/ttkg/nap 5 napon át), terápiarefrakter esetekben immunmoduláns kezelésre (plazmaferezis, cyclosporin A, anti-CD20 monoklonális antitest). A transzfúziós terápiához sokszor nehéz megfelelő vért választatni, mivel az ellenanyag az Rh lokusz olyan epitópja ellen irányulhat, amely minden donor vörösvérsejtjén megtalálható. Ilyen esetben a véradó intézettől a beteg ABO- és Rh-vércsoportjával megegyező „legalkalmasabb” vér kiválasztását kérjük, amelyet sokszor mosott vörösvérsejt szuszpenzióként adunk be. Hideg hemagglutinin-betegségben fontos, hogy a vérkészítményt 37 °C-ra előmelegítetten adjuk. Gondosan monitoroznunk kell a bevitt–ürített folyadékegyensúlyt. Makacs, krónikus AIHA esetén a lépeltávolítás általában mérsékli a hemolízis intenzitását.

Paroxizmusos nocturnalis haemoglobinuria (PNH)

Az eritroid, a mieloid, a megakariocita sejtvonalak és az endotél sejtek működését érintő szerzett klonális betegség. Valamennyi életkorban felléphet, gyermekekben ritkább, mint felnőttekben. A betegség lényege, hogy károsodik a membránfehérjéket a sejthártyához kapcsoló glikozil-foszfatidil-inozitol (GPI) szintézise, „levedlenek” a GPI által „horgonyzott” sejtfelszíni fehérjék. A vörösvérsejtek „decay accelerating factor” (DAF, CD55) és „membrane inhibitor of reactive lysis” (MIRL, CD59) „komplement-defenzív” fehérjéinek hiánya komplement-mediált enyhe–mérsékelt intravaszkuláris hemolízist okoz. A CD55 és CD59 kifejeződés csökkenésének kimutatása áramlási citometriával diagnosztikus értékű. A sejtpusztulást fokozza a közeg savanyú kémhatása. Ezen a hatáson alapszik a betegség kimutatásának hagyományos laboratóriumi módszere, a Ham-teszt: savanyított friss savóban in vitro hemolízis váltható ki. A savanyú kémhatás szerepével magyarázható a betegség korábban kardinálisnak tartott tünete, az éjszakai órákban jelentkező hemolízis és haemoglobinuria. A jelenség nappal is bekövetkezhet. A hemolízishez trombocitopénia és leukopénia társul, gyakori a mélyvénás trombózis, a stroke. A csontvelő többnyire hipercelluláris. Az esetek ötödében a betegség csontvelői aplázival társul – SAA-ban a PNH klónt keresni kell! Fokozott a rosszindulatú vérképzőszervi betegségek, elsősorban MDS és akut mieloid leukaemia kockázata.

A kezelés vezető eleme a vérátömlesztés mosott, választott készítménnyel. Prednisolon (napi 1 mg/ttkg/ nap), illetőleg anabolikus szteroidok alkalmazása csökkentheti a transzfúziós igényt. Súlyos csontvelő-hipo-pláziával szövődött esetek allogén CSVT-t igényelnek.

Nem-immun patomechanizmusú hemolitikus anémiák

Vörösvérsejt-pusztulás és hemolízis következhet be veleszületett és szerzett vitiumokhoz társulva, motoros szívműtéteket követő posztperfúziós szindrómában, kitartó kocogás, futás, menetelés (mars haemoglobinuria), karatézás, kongadobolás után. A hőtrauma szferocitózist és intravaszkuláris hemolízist okoz kiterjedt égésbetegségben. Ozmotikus shockhatás miatt lép fel hemolízis nagy mennyiségű édes- illetőleg sósvíz-aspirációt követően. A mikrocirkuláció zavaraiban (23.6. táblázat) a vörösvérsejtek a részben obliterált kis ereken áthaladva fragmentálódnak. A fragmentociták (schizociták) a vérkenetben kimutathatók. A folyamat intravaszkuláris hemolízis tüneteivel jár: mikroangiopátiás hemolitikus anémia.

3.107. táblázat - 23.6 táblázat. Microangiopathiás haemolyticus anaemiát előidéző állapotok

•Haemolyticus uraemiás szindróma (HUS)

•Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP)

•Disseminált intravascularis coagulatio (DIC)

•Vasculitisek

•Hypertensiós microangiopathia

•Malignus hypertensio

•Terhességi eclampsia


A gyermekkor jellegzetes mikroangiopátiás hemolitikus anémiája a hemolitikus urémiás szindróma (HUS, Gasser-szindróma). A betegség elsősorban csecsemő- és kisdedkorban jelentkezik. Azonos patomorfológiai jegyekkel, mikrovaszkuláris vérlemezke-aggregátumok képződésével jár, de általában idősebb életkorban lép fel a trombotikus trombocitopéniás purpura (TTP, Moschcowitz-szindróma). A HUS tünetegyüttesét a mikroangiopátiás hemolitikus anémia, a trombocitopénia és az akut veseelégtelenség képezi. A TTP klinikai triádját a schizocitás hemolitikus anémia, a súlyos trombocitopénia és a központi idegrendszeri iszkémia tünetei képezik. A betegek kisebb részének láza és mérsékelt vagy súlyos fokú veseelégtelensége is van (TTP-pentád). A HUS-esetek 80%-ában a kórelőzmény hasmenésre derít fényt (diarrhoea /D/+HUS). A kóros történések beindításáért a Shiga- – más néven verotoxint termelő enterális baktériumokkal történő – fertőzés a felelős. A hasmenéssel nem társuló kórformában (D-HUS) nem ismerjük a betegség kiváltó tényezőjét. A TTP kiváltóoka(i) ismeretlen(ek). A jellegzetes eltérésként észlelhető rendellenes megoszlású von Willebrand-faktor multimerszerkezetet mátrix metalloproteináz rendellenesség következményének tartjuk. A HUS kezelése elsősorban tüneti, erőteljes szupportálást feltételez, TTP-ben plazmaferezissel kivitelezett masszív plazmapótlástól várhatunk kedvező eredményt.

Hypersplenia

Kóros mértékben fokozódik a lép filtráló funkciója. A vörösvérsejtek szekvesztrációját változó mértékű anémia és hemolízis kíséri, amelyhez trombocitopénia és leukopénia társulhat. Leggyakrabban a portális keringés zavarában (v. portae, v. lienalis thrombosis, májcirrózis), raktározási betegségekben, perzisztáló vírusbetegségekben tapasztaljuk. A klinikai képet az alapbetegség uralja, a kezelést is elsősorban az alapbetegség szabja meg. A következményes pancitopénia általában mérsékelt. Súlyos anémia esetén szóba jön a splenectomia.

Infekciós eredetű hemolitikus anémia

A vörösvérsejtek közvetlen parazitafertőzése révén okoz hemolízist és jelentős splenomegaliát a malaria és a babesiosis. Clostridium-fertőzésekben a kórokozókból felszabaduló toxinok és enzimek károsítják a vörösvérsejteket.

A fehérvérsejtek betegségei

A fehérvérsejtek nem klonális rendellenességei

Az immunrendszer specifikus és nem specifikus sejtes elemeinek abszolút száma és aránya jellegzetesen alakul számos kórállapotban, betegségben. Az egyes fehérvérsejtek hiánya, illetőleg megszaporodott száma lényegesen módosíthatja az alapbetegség kórlefolyását, kórjóslatát. Meghatározásuk fontos segítséget nyújt a helyes kórismézéshez.

Neutropeniás állapotok. A csecsemő- és kisdedkort a felnőttkorhoz viszonyítva enyhe neutropenia jellemzi 1,0–5,4 G/L-es (cca 30%-os) nadírral, amely fokozatosan emelkedik a felnőttkori 1,8–7,7 G/L-es (cca 60%-os) normál értékre. Az immunpatomechanizmusú neutropenia az AIHA-hoz hasonlóan izoimmun vagy autoimmun szenzitizáció következménye lehet. Izoimmun neonatális neutropeniában a magzati fehérvérsejt antigének ellen termelődő anyai ellenanyag a placentán át jut a magzatba. Az érintett újszülötteknél néhány napos életkorban kritikusan csökken az ANC és főként cutan bakteriális fertőzések (S. aureus, E. coli, β-hemolizáló Streptococcus törzsek) jelentkeznek. A neutropeniát monocytosis és eosinophilia kíséri. A csontvelőben izolált mieloid hiperpláziát látunk az érett formák depléciójával („balra tolt” mieloid sor). Az anyai IgG félélet-idejének megfelelően az ANC 7 hetes korra normalizálódik. Későbbi életkorban lázas transzfúziós reakció kiváltásában játszanak szerepet a recipiens anti-HLA, illetőleg donor granulocita ellenes ellen-anyagai (ha nem leukocita-mentesített, szűrt vérkészítményt használtunk). Neutrofil leukocita-ellenes autoantitestek idézik elő a monospecifikus jelenségként vagy poliszisztémás autoimmun betegség részjelenségeként észlelt autoimmun neutropéniát. Az enyhe, reverzíbilis neutropénia (ANC = 1,5 G/L, csecsemőkorban = 1,0 G/L) többnyire vírusfertőzés (hepatitis, influenza, morbilli, RSV-infekció, varicella), ritkábban bakteriális fertőzés (brucellosis, paratyphus, typhus, rickettsiosis, tbc, tularaemia) következménye. A csontvelő következményes működési zavaraiban, így citosztatikus kezelést, CSVT-t követően másodlagos neutropeniát észlelünk. A krónikus idiopátiás benignus neutropénia kóroka ismeretlen, súlyos klinikai tünetek nem kísérik.

Neutrophilia. Két alapvető élettani mechanizmus vezet a keringő neutrofil sejtek számának jelentős emelkedéséhez (ANC > 8,0 G/L, újszülöttekben > 13,0 G/L):

Mobilizáció a perifériás granulocita „pool”-ból, illetőleg a csontvelői raktárból. Az előzőt epinephrin, az utóbbit G-CSF, GM-CSF és glükokortikoidok mediálják. Akut neutrophilia fizikai igénybevételt, stresszhelyzetet követően perceken belül kialakulhat.

Létrejöhet a csontvelői neutrofil kompartment valóságos expanziója következtében.

A szisztémás lobos válasz szindróma (SIRS) során felszabaduló gyulladásos citokinek váltják ki a neutrofiliát bakteriális fertőzésekben (piogén mikroorganizmusok, leptospirák, mycobacteriumok), necrosissal kísért gyulladásos folyamatokban. A vírusfertőzések közül a HSV, VZV, rabies fertőzéseket kíséri neutrophilia, amelyet egyes enterovírus fertőzések korai szakaszában is észlelhetünk. Reaktív leukocitózis, leukaemoid reactio figyelhető meg bakteriális sepsis (különösen S. aureus, S. pneumoniae) kezdeti szakaszában (az előrehaladott sepsist neutropénia jellemzi), szisztémás mycosisokban, protozoonosisokban, májelégtelenségben, diabeteses ketoacidosisban, azotaemiában, Down-szindrómás újszülöttekben. Neutrophilia jellemzi az újszülötteket: 12 órás életkorban az ANC 7,8–14,5 G/L. Krónikus neutrophiliát észlelünk splenectomiát követően, funkcionális aspleniában, perzisztáló gyulladásokban, fertőzésekben, krónikus vérvesztésben, elhúzódó glükokortikoid kezeléssel társulva, inveterált szorongásban.

A neutrophil granulociták funkciózavara. Élettani működésük több ponton sérülhet. Az érfalon történő tovagördülés („rolling”), az adherencia, a migráció, a kemotaxis, a fagocitózis, a degranuláció és az inracelluláris „killing” különféle veleszületett és szerzett zavarait a tankönyv immunológiai fejezete tárgyalja.

Az eozinofil granulociták eltérései. Élettani szerepük kettős:

Szabályozzák (mérséklik) a korai típusú túlérzékenységi reakció intenzitását.

Fontos protektív hatást fejtenek ki az invazív metazoás parazitákkal szemben.

A tartós, kifejezett eozinofília (hypereosinophil szindróma, HES) szövetkárosodást okozhat, így a Löffler-féle endomyocardialis betegséget vagy a trachea epithelium citopátias disztrófiáját. Az eozinofil granulociták progenitor sejtjeit elsősorban az IL-5, kisebb mértékben az IL-3 és a GM-CSF serkentik. Az eosinophilia leggyakoribb oka a fejlett ipari országokban az allergia. Akut allergiás rohamban az abszolút eozinofil szám elérheti a 20 G/L-t. Idült allergiában ritkán haladja meg a 2 G/L-t. Jelentős eozinofíliával járhatnak a parazita infestatiók, külünösen a Toxocara canis fertőzés. Nem vált ki eozinofíliás választ a Giardia lamblia, az Enterobius vermicularis és a Trichiuris trichiuria. A gombafertőzések közül eosinophilia jellemzi a coccidiomycosist és a pulmonáris aspergillosist. Jellegzetes az eosinophilia scarlatinaban és Chlamydia eredetű pneumoniában. Eozinofília társulhat malignus folyamatokhoz, különösen Hodgkin-limfómához, gyomor-bélrendszeri gyulladásokhoz egyéb immunpatomechanizmusú betegségekhez, stenosissal járó congenitalis vitiumokhoz, peritoneális dialízishez. Fokozott glükokortikoid hormon és epinephrin kiáramlással járó (stress) szituációk és heveny gyulladásos állapotok eosinopeniát okoznak.

A bazofil granulociták eltérései. A bazofil granulociták és szöveti formájuk, a hízósejtek (mastocyták) az I-es típusú, közvetlen túlérzékenységi reakció effektor sejtjei. A hisztaminkiáramlást nem csak IgE antitestek válthatják ki. Bekövetkezhet spontán módon vagy jatrogén ártalomként – így túl gyorsan beadott i.v. vancomycin hatására. Basophilia jellemzi a hiperszenzitivitási reakciókat, colitis ulcerosát, rheumatoid arthritist, tbc-t, influenzát, varicellát. A krónikus mieloid leukaemiában felszaporodó bazofil sejtek klonális természetűek. Glükokortikoid kezelés, thyreotoxicosisbasophilopeniát okoz.

A monocita/makrofágok eltérései. Működésük elemzése meghaladja a fejezet kereteit. A neutrofil granulocitákkal közös progenitor sejtek szaporodását a GM-CSF, a monocita prekurzor sejtekét a GM-CSF mellett a sejtvonal-specificus M-CSF serkenti. Ez a két hematopoetikus citokin az érett monocita/makrofág sejtek működését is serkenti. Ellentétben a neutrofil granulocitákkal, a monocitákat a csontvelő nem tárolja, képződésüket követően azonnal a vérpályába kerülnek. A relatív monocytosis jellegzetes esete így a csontvelői hipoplázia regenerációjának korai szakasza, amikor a granulocitaszám emelkedését a monociták megjelenése előzi meg. Az újszülöttkorban magas abszolút monocitaszám (1,0 G/L) fokozatosan éri el a felnőttkorra jellemző 0,4 G/L értéket, így az abszolút monocytosist az életkor függvényében lehet helyesen értékelni (23.7. táblázat). Monocytopenia figyelhető meg endotoxémiában és glükokortikoidokkal kezelt betegekben.

3.108. táblázat - 23.7. táblázat. Az abszolút monocytosis gyakoribb okai

•Granulomatosus betegségek

–tbc

–syphilis

–sarcoidosis

–colitis ulcerosa

–Crohn-betegség

•Infekciók

–infektív endocarditis

–listeriosis

•Gyulladásos állapotok

–polysystemás autoimmun betegségek

–ismeretlen eredetű láz

•Rosszindulatú daganatos betegségek

–lymphomák

–carcinomák

•Vérképzőszervi betegségek

–krónikus neutropenia

–postsplenectomiás állapot


A limfociták eltérései. A limfociták élettani működésének és nem klonális betegségeinek ismertetése az immunológia területe. Ebben a fejezetben a perifériás vérben észlelhető számbeli eltérések gyakoribb okait ismertetjük. Limfocitatúlsúly jellemzi fiziológiásan a csecsemő- és kisdedkor vérképét. Mértéke 6 hónapos korban éri el csúcspontját (4,0–13,5 G/L, cca 60%), majd csökken fokozatosan a felnőttkorra jellem-ző 1,0–4,8 G/L-es (cca 35%-os) értékre. Enyhe lym-phocytosis – esetleg átmeneti, enyhe morfológiai atípia („virociták”) – társul jellegzetes módon a vírusfertőzések zöméhez. Kifejezett a lymphocytosis mononucleosis infectiosa szindrómában. Az EBV mononukleózisban látható monocitoid, atípusos limfociták kisebbik hányadát a fertőzött B-sejtek, nagyobbik hányadát a vírus-specifikus citotoxikus T-limfociták (CD 8-pozitív sejtek) képezik. Az atípusos limfociták mellett monociták, plazmasejtek teszik jellegzetesen „színessé” a mononukleózisos beteg perifériás vérképét. Jelentősen emelkedett a limfocitaszám akut infectiosus lymphocytosisban. A vírusfertőzésekhez társuló betegségben a limfocitaszaporulatot CD4-pozitív, „helper-inducer” típusú sejtek adják. A heveny bakteriális fertőzések közül kizárólag a pertussisra jellemző a lymphocytosis. Krónikus bakteriális fertőzések – tbc, brucellosis – tartós lymphocytosissal járnak. Az endokrin zavarok közül lymphocytosissal társul a thyreotoxicosis és az Addison-kór. Relatív lym-phocytosis jellemzi a neutropeniás állapotokat. A lym-phocytopenia gyakoribb okait a 23.8. táblázatban tüntettük fel.

3.109. táblázat - 23.8. táblázat. A limfocitopénia gyakoribb okai

•tbc

•autoimmun betegségek

•immundefektusok

•Hodgkin kór

•aplasztikus anémia

•CSVT utáni állapot

•hiperkorticizmus

•glükokortikoid terápia

•ductus thoracicus drenázs

•intestinalis lymphangiectasia


A vérképző rendszer rosszindulatú betegségei

A fehérvérsejtek klonális betegségei
Leukémia

Mérsékelt égövi, fejlett országokban a gyermekkori daganatos betegségek mintegy 30%-át a leukémia képezi. Hazánkban évente 60–80 új eset jelentkezésével kell számolnunk. A gyermekkori leukémia leggyakoribb típusa – az újszülöttkoron túl – az akut limfoblasztos leukémia (ALL). Az akut mieloid (non-limfoid) leukémia (ANLL) előfordulása az újszülöttkoron túl mintegy ötöde az ALL-es eseteknek. A connatális leukémia többnyire AML. A krónikus mieloid leukémia (CML) – juvenilis és felnőttkori típusa együttesen – a gyermekkori leukémiás esetek mintegy 5%-át képezi. A hatvanas évekig a leukémia gyógyíthatatlan betegségnek számított. A mai kezelési módszerek alkalmazásával a gyermekkori ALL-s betegek közel 80%-a, az AML-s betegek mintegy 40–50%-a tartós túlélő. Ennek ellenére a leukémia az egyéb gyermekkori rosszindulatú daganatos betegségekkel együtt a vezető halálokok közé tartozik a fejlett országokban – hazánkban a második helyet foglalja el a baleseti halálesetek mögött.

A leukémia a humán limfo-hematopoetikus rendszer rosszindulatú klonális betegsége. Adott beteg leukémiasejtjei egyetlen transzformált progenitor sejtből származnak, amelynek élettani proliferációs és differenciálódási programja genetikai károsodások sorozata nyomán siklott ki. A leukémiás sejtpopuláció sok tekintetben megőrzi a normál vérképzésre jellemző hierarchikus struktúrát. A neoplasztikus klón fenntartásáért és expanziójáért az önmegújulási és maturációs képességgel egyaránt rendelkező leukémia-őssejtek felelősek. A belőlük keletkező leánysejtek további mitózisokra már csak korlátozott mértékben képesek, s a terminális osztódást követően éppúgy elpusztulnak – többnyire apoptózissal – mint az élettani érett végterméksejtek. A leukémiasejtek immunfenotípusát többé-kevésbé annak a sejtféleségnek a differenciálódási (CD) antigénjei jellemzik, amelynek szintjén a transzformáció bekövetkezett (B-sejtes, T-sejtes, mieloblasztos, monoblasztos stb.). Kevert sejtes leukémiában mieloid és limfoid sajátosságok szimultán megjelenését figyelhetjük meg.

A transzformált klón visszaszorítja az élettani vérképző elemeket. A betegekben a normális vörösvérsejtek, leukociták és trombociták hiánya vérszegénységhez, infekciók, vérzések jelentkezéséhez vezet. A leukémiasejtek a csontvelő és a nyirokszervek mellett más parenchymás szerveket is infiltrálnak, ezáltal jellegzetes szervi manifesztációkat is észlelhetünk.

A leukémia pontos etiopatogenezise ismeretlen, mai tudásunk szerint a leukemogenezis több lépéses folyamat, amelynek során az érintett vérképző progenitor sejt legalább két ponton károsodik. A leukemogén tényezők között tartjuk számon a genetikai prediszpozíciót és az egyedet, illetőleg szüleit ért bizonyos környezeti ártalmakat. A gyermekkori rosszindulatú megbetegedések genetikai hátterét és a genetikai elváltozások diagnosztikai szerepét, kórjóslatot és kezelést befolyásoló hatását tankönyvünk külön fejezetében foglaljuk össze.

A normál és leukémiás progenitor sejtek sejtciklusa közötti különbségek kiaknázásán alapszik mai, kombinált citosztatikus kezelési stratégiánk, amelynek célja a leukémia sejtek eradikációja. A korszerű terápiás elvek betartásával a leukémiás sejtpopuláció tökéletes kipusztítása elvileg és gyakorlatilag egyaránt lehetséges. A gyógyulás első mérföldköve a remisszió elérése. Komplett klinikai és hematológiai remisszióról (KKHR) beszélünk, ha a beteg már tünetmentes, perifériás vérében már nem találhatók blaszt sejtek, az ANC > 0,5 G/L, Thr > 100 G/L, a csontvelő normocelluláris és a non-eritroid blaszt sejt arány nem haladja meg benne az 5%-t. Ekkor tehát már nincs számottevő mennyiségű leukémiasejt a betegben, azonban érzékeny sejt- és molekuláris biológiai módszerekkel kevés maradék leukémiasejt – minimális reziduális betegség (MRD) – az esetek egy részében még kimutatható. A MRD kimutatása korszerű áramlási-citometriás és genetikai módszerekkel (FISH, PCR) ma már a kezelés megtervezésnek és a kórjóslatnak alapvető eleme.

A kemoterápia intenzitásának határt szabnak a citosztatikumok toxikus mellékhatásai (23.9. táblázat). A mellékhatások által okozott szövődmények mérséklése érdekében napjaink és a közeljövő feladata, hogy minél pontosabban minél több prognosztikai csoportot definiáljunk, és az adott leukémia-altípus prognózisához szorosan alkalmazkodó protokollokat dolgozzunk ki és alkalmazzunk. A citosztatikumok toxicitása érthetővé teszi, hogy az antileukémiás kezelésnek a citosztatikumterápiával egyenrangúan fontos eleme a támogató (szupportáló) kezelés, amelyet a SAA alfejezetben már részletesen tárgyaltunk.

3.110. táblázat - 23.9. táblázat. A cytostaticumok gyakoribb mellékhatásai

•Korai mellékhatások

–hányinger, hányás

–láz

–kiütés

–anaphylaxiás reakció

–phlebitis

•Késleltetett mellékhatások

–extravasatiós necrosis

–szekunder csontvelő-elégtelenség

–alopecia

–mucositis

–hypoproteinaemia

–coagulopathiás vérzés

–diabetes mellitus

–akut haemorrhagiás pancreatitis

–icterus

–hyperaciditas, fekélybetegség

–tubulopathia

–tudatzavar

–görcsök

–hangulat- és viselkedészavar

–perifériás neuropathia

–obstipatio

–paralyticus ileus

–elektrolitzavarok

–hypertonia

–ritmuszavarok


Akut életveszélyes állapotot képvisel a leukémia manifesztációjakor a hiperleukocitózis-szindróma. ALL-es betegek 9–13%-ában, AML-es betegek 5–22%-ában, CML krónikus fázisában csaknem valamennyi beteg esetében a perifériás leukocitaszám meghaladja a 100 G/L-t. A leukosztázis intrakraniális vérzést, trombózist, tüdővérzést, ARDS-t, oliguriát okozhat. Fontos a beteg azonnali nagymértékű hidrálása – 3000 ml/m2/nap –, vérzés esetén trombocitapótlás bevezetése, friss fagyasztott plazma (FFP) adása. Megkezdjük a haladéktalan, de kíméletes, lassú citoredukciót – a tumorlízis-szindróma veszélye miatt – kis dózisú, monoterápiás formában alkalmazott citosztatikummal vagy leukaferezissel. A tumorlízis-szindróma a daganatos sejttömeg gyors szétesését követő, a vese kiválasztó kapacitását meghaladó, hyperuricaemia, hyperkalaemia és hyper-phosphataemia triádja. A manifesztációs tünet általában a haematuria, cristalluria, oliguria, amely, ha nem megfelelően kezeljük, akut veseelégtelenségbe progrediálhat. Elhanyagolt, rosszul kezelt késői esetekben metasztatikus kalcifikációt, aritmiát, szívmegállást, görcsöket észlelhetünk, disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC) is jelentkezhet. Fontos az állapot megelőzése a megfelelő hidrálással, a vizelet alkalizálásával, vízhajtással. A hyperuricaemia ellensúlyozására allopurinolt vagy a húgysavat direkten bontó urátoxidázt adunk. Amennyiben a vizeletürítés ezek ellenére sem éri el a 100 ml/m2/h mennyiséget, vizelethajtást is alkalmazunk. A megfelelő folyadékmennyiség biztosítása, a vizelet alkalizálása a terápia további intenzív szakaszaiban is nélkülözhetetlen.

Megfelelő figyelmet kell fordítanunk a beteg diétájának összeállítására, melynek magas energiatartalmúnak, de könnyen emészthetőnek kell lennie. Szteroidot, aszparaginázt kapó betegek esetében fontos a krisztalloid szénhidrát-bevitel megszorítása. Tranziens diabetes fellépte esetén inzulinkezelést vezetünk be. A szomatikus szupportálás, agresszív fájdalomcsillapítás, gondos ápolás – atraumatikus, minimális számú invazív beavatkozás, mozgatás, decubitus profilaxis – mellett egyenrangúan fontos a betegek és hozzátartozóik pszichés problémáinak kezelése, szorongásaik, félelmeik oldása, szociális rehabilitációjuk mihamarabbi megkezdése. A leukémias gyermekek diagnosztikája és komplex kezelése csak felkészült, kellő tapasztalattal rendelkező központokban folytatható eredményesen.

Gyermekkori akut limfoblasztos leukémia (ALL). Változatos tünetekkel jelentkezhet. Néha tünetmentes gyermek véletlen vérképvizsgálata során ismerjük fel, máskor akut életveszélyes formában lép fel a betegség. A leggyakoribb panaszok, prezentációs tünetek – rossz közérzet, fáradékonyság, sápadtság, anaemia, láz, makacs fertőzések, bőr- és nyálkahártyavérzések – a csontvelő infiltrációjából, a normál vérképzés visszaszorulásából erednek. Ugyancsak gyakori (30–40%) a limfoid szervek és a máj infiltrációjából eredő hepatosplenomegalia és lymphadenopathia – mértékük arányos a teljes leukémiás sejttömeggel. A szimptómák egy részéért a leukémiasejtek extramedulláris inváziója felelős. A központi idegrendszer érintettsége diffúz és fokális neurológiai tünetekkel járhat, gyakoriak az agyi nyomásfokozódás jelei, ritkábban agyidegbénulásokat észlelünk. A liquorban többnyire pleocytosist találunk, a sejtek blaszt morfológiájúak. A testisek infiltrációja egy- vagy kétoldali fájdalmatlan heremegnagyobbodásként jelentkezik. Valamivel ritkább az ovariumok érintettsége. A vesék a diagnózis megállapítása idején gyakran infiltráltak, de megnagyobbodásuk csak képalkotó eljárásokkal észlelhető, panaszt, tünetet ritkán okoz. Gyakori panasz a csontfájdalom, az ízületek duzzanata. Mellkasröntgen-felvételen első mediastinális térfoglalást okoz a T-sejtes ALL-re jellemző thymusmegnagyobbodás. Az abdominalis nyirokcsomók, a gasztrointesztinális rendszer limfoid szöveteinek infiltrációja érett B-sejtes ALL-re jellemző. A leukémiasejtek infiltrálhatják a szem kép-leteit és a bőrt is.

A perifériás vérben általában normochrom normo-cytas anaemiát, thrombocytopeniát találunk. A fehérvérsejtek száma széles határok között változhat, nem mindig észlelhető emelkedett fehérvérsejtszám. Gyakori a neutropenia, sőt az alacsony fehérvérsejtszám is (az esetek kb. egynegyede). Leukopéniás betegek perifériás vérkenetében nem feltétlenül találunk blaszt sejteket (aleukémiás leukémia). Az ALL-s gyermekek 10%-ának nincs kimutatható eltérése a perifériás vérben a prezentációkor. A diagnózis felállításához elengedhetetlen a csontvelő vizsgálata. A csontvelői aspirátum festett kenetében általában reziduális normális haematopoieticus elemek mellett csaknem homogén, az egészséges csontvelőhöz viszonyítva monomorf, blaszt sejtes infiltrációt látunk. Leukémiát gyanítunk, ha a csontvelői atípusos, non-erythroid blaszt sejtek aránya meghaladja az 5%-ot, de a diagnózis kritériuma a legalább 25%-os blasztos infiltráció.

Differenciáldiagnózis. A klinikai tünetek és a perifériás vérkép alapján az ALL-t általában az idiopátiás trombocitopéniás purpurától (ITP), aplasztikus anémiától, mieloproliferativ betegségektől, mononucleosis infectiosa szindrómától, bakteriális és vírusfertőzésekhez társuló leukemoid reakcióktól, szeptikus neutropeniától, juvenilis rheumatoid arthritistől (JRA), limfómáktól, AML-től, CML akcelerációs fázisától, mielodiszpláziás szindrómáktól, neuroblasztómától kell elkülönítenünk.

A pontos diagnózishoz és a prognosztikai szempontból fontos alcsoport-besorolás céljából igénybe vesszük az immunfenotípus-vizsgálat, a citokémiai reakciók, a cito- és molekuláris genetikai analízis segítségét.

A CD antigének, valamint az ugyancsak immunológiai módszerekkel vizsgált sejtfelszíni HLA-DR, immunglobulin (SmIg), intracitoplazmatikus μ nehézlánc (cμ) és nukleáris terminális dezoxiribonukleotid transzferáz (TdT) expressziója alapján az ALL sejteket a B-, illetőleg T-limfoid fejlődési sor jellegzetes érési stádiumai szerint osztályozzuk (23.10. táblázat).

3.111. táblázat - 23.10. táblázat. Az ALL immunológiai alcsoportjai

B sejtvonal

„konszenzus markerek”

cy/sm* CD79a, CDI9

Pro-B-ALL

„konszenzus markerek”, + HLA-DR, TdT

Common-ALL

előbbiek, + CD10

Pre-B-ALL

előbbiek, +cy/μ* CD10±

érett B-ALL

CD79a, CD19, HLA-DR+, CD10±, + sm μ és sm κ* vagy sm λ*

T-sejtvonal

„konszenzus marker”

cy/sm CD3

Pro-T-ALL

cy CD3, + CD7, TdT

Pre-T-ALL

előbbiek, + CD2, CD5

Intermedier-T-ALL

előbbiek, + CD1 a, ± CD4 és CD8

Érett-T-sejtes-ALL

CD3, + CD4 vagy CD8 és TCRαβ** vagy CD3, + TCRγδ**


* cy: intracitoplazmatikusan, sm: sejtmembránon kimutatható differenciálódási (CD) antigének vagy immunglobulin láncok (μ, illetőleg κ és λ nehéz illetőleg könnyű láncok). A cy/sm megjelölés nélkül feltüntetett markerek közül a CD és a HLA-DR antigének a sejtfelszínen, a TdT a sejtmagban fejeződik ki.

** TCRαβ/γδ: αβ vagy γδ szerkezetű T-sejt receptor.

Kedvezőtlen kórlefolyással társul a nagy leukémiás sejttömegre jellemző magas perifériás blaszt szám és organomegália, a két évnél fiatalabb és 6 évesnél idő-sebb életkor, a T-sejt markerek, bizonyos genetikai eltérések [hipodiploid kromoszóma-összetétel v. a t(9;22) és t(4;11)], az in vivo vagy in vitro glukokortikoidrezisztencia, a meningeális érintettség. Kedvező prognosztikai faktor a gyors terápiás válasz, a hiperdiploid kariotípus (>50 kromoszóma) és a női nem.

A beteg állapotának stabilizálásával párhuzamosan meg kell kezdeni a citosztatikus kezelést tekintet nélkül a csontvelő-depresszió laboratóriumi jeleire, hiszen az anémiát, granulo- és trombocitopéniát a csontvelő leukémiás infiltrációja okozza. A – sok más ország számos nagy gyermek-hematológiai központjával együtt – hazánkban alkalmazott BFM-protokoll szerinti kezelés a kíméletes citoredukció és az adott betegség rizikófaktorainak biológiai megítélése céljából 1 hetes emelkedő dózisú prednizolon monoterápiával kezdődik. Az indukciós kezelés 4 hete alatt a prednizolon mellett az ALL-ben legeffektívebbnek talált citosztatikumokat alkalmazzuk: vinkrisztint, doxorubicint, L-aszparaginázt, ill. a későbbiekben ciklofoszfamidot és citarabint. Az indukciós kezeléssel párhuzamosan megkezdjük a központi idegrendszeri profilaxist a beteg életkorától függő dózisban adagolt intratekális metotrexát formájában. Az indukciós kezelés végén csontvelővizsgálatot végzünk a remisszió megállapítására. A remissziós ráta 95%. Az indukciós kezelés második szakaszában, az intenzifikáció során három más típusú citosztatikumot, ciklofoszfamidot, citozin-arabinozidot és 6-merkaptopurint adunk a primer gyógyszerrezisztens sejtek elpusztítása céljából. A konszolidációs kezelésre a hematopoetikus regeneráció számára időt biztosító terápiás szünet után nagydózisú, szisztémás és intratekális metotrexát kezelést adunk 24 órás infúzió formájában bő folyadékbevitel és alkalizálás mellett. Ez a kezelési szakasz a kedvezőtlen farmakokinetikájú szervekben (központi idegrendszer, szemek, testisek, ovariumok, ízületek) szolgáltat ki hatékony kezelést. Ezt követően az indukciós kezeléshez hasonló késői intenzifikációs kezelést alkalmazunk, amelyhez a közepes rizikójú T-ALL-s és magas rizikójú betegek preventív kraniális irradiációja (12 Gy) csatlakozik. A protokollt fenntartó kezelés zárja per os 6-merkaptopurin/metotrexát adásával a kezelés megkezdésétől számított 2 esztendő leteltéig. A kemoterápiás kezelésre nem jól reagáló, ill. recidiváló esetekben allogén (testvér vagy idegen donor) csontvelő-átültetés jön szóba.

Prognózis. A mai terápiás gyakorlat szerint kezelt gyermekkori ALL-s betegek mintegy 80%-ánál várható tartós, recidívamentes túlélés. A haláloki tényezők között vezető helyen szerepelnek a betegség, illetőleg a kezelés kezdetén fellépő szövődmények, a súlyos csontvelő-depresszió fázisában jelentkező infekciók, valamint a relapszus. Kedvező terápiás válasz, ill. jó prognosztikai faktorok mellett a túlélés meghaladja a 90%-ot, míg a kezelésre nem jól reagáló, ill. nagy rizikójú betegek túlélése kb. 50%.

Gyermekkori akut mieloid leukémia (AML). A gyermekkori AML manifesztációja hasonlít a gyermekkori ALL-re (23.11. táblázat). Az elkülönítésben az ALL, illetőleg az ALL differenciáldiagnózisánál felsorolt betegségek és állapotok jönnek szóba. A diagnózis felállításában alapvető a csontvelő vizsgálata, illetőleg extramedulláris manifesztáció esetén az érintett szerv szövettani vizsgálata. Az AML klasszifikációja a WHO-kritériumok alapján (23.12. táblázat), elsősorban a genetikai tulajdonságok figyelembevételével történik, amely egyúttal a prognózis szempontjából is értékes támpontot nyújt. A kórismézést alátámasztja a blasztsejtek morfológiai és immunológiai vizsgálata. A citogenetikai analízis értékes segítségül szolgál mind a klasszifikáció, mind a helyes terápia megválasztása szempontjából. Diagnosztikai és prognosztikai szerepüket tankönyvünk genetikai fejezete tárgyalja.

3.112. táblázat - 23.11. táblázat. A gyermekkori ALL és AML manifestatiós tünetei

Tünet

ALL (%)

AML(%)

hepatosplenomegalia

68

70

láz

61

34

sápadtság

55

25

vérzés

48

33

ízületi vagy csontfájdalom

38

18

étvágytalanság, fogyás

33

22

gyengeség, fáradékonyság

30

19

lymphadenopathia

15

14

idegrendszeri tünetek

ritka

10

bőrinfiltratio

ritka

5 (M4, M5)

gingivahyperplasia

elvétve

8 (M4, M5)


3.113. táblázat - 23.12. táblázat. Az AML WHO klasszifikációja

1. AML visszatérő citogenetikai eltérésekkel

•AML t(8;21)(q22;q22)- AML1(CBFA)/ETO

•Acut promielocitás leukémia: AML t(15,17)(q22,q12)-PML/RARA és variánsai

•AML abnormális csontvelői eosinofiliával: inv(16)(p13;q22),t(16,16)(p13,q22)-CBFB/MYH11

•AML t(11q23)-MLL gén abnormalitás

2. AML több sejtvonalat érintői diszpláziával

•Elsődleges mielodiszpláziás szindrómával (MDS)

•Elsődleges mielodiszpláziás szindróma nélkül

3. Terápia indukált AML (MDS-sel)

•Alkiláló ágensek által kiváltott

•Topoizomeráz II: által indukált

4. Egyéb csoportba nem sorolható AML (FAB-M0-M2; M4-M7)


A kezelés döntően nagy adagú citosztatikumok blokkszerű alkalmazásából áll. Az indukció célja itt is a remisszió elérése. Bázisgyógyszerei a citozin-arabinozid (ARA-C) és az antraciklin antibiotikumok valamelyike. A kraniális profilaxis érdekében intratekális ARA-C-t alkalmazunk az életkortól függő dózisban. Magas kezdeti perifériás leukocitaszám (> 50 G/L) vagy jelentős organomegália esetén citoreduktív előfázisként mérsékelt dózisú tioguanint és ARA-C-t alkalmazunk. A csontvelői regeneráció megindulását követően konszolidációs kezelés, majd intenzifikáció következik (szintén blokk-kezelések formájában). A magas rizikójú, az indukciós kezelésre komplett remisszióba nem jutott betegeknél, esetükben lehetőség szerint allogén csontvelő-átültetés is történik. Az intenzív terápiás szakasz alatt tovább folytatjuk az intratekális kezelést, majd annak végén preventív kraniális irradiáció is történik az életkortól függő dózisban. A fenntartó kezelést 1 éven át kapják a betegek per os tioguanin és 4 hetente alkalmazott s.c. ARA-C blokkok formájában. A kezdeti klinikai tünetek súlyossága és az agresszív indukciós kezeléssel együtt járó csontvelői aplázia még hangsúlyosabbá teszi a citosztatikum kezelés előtt megkezdett és a terápia valamennyi szakaszában folytatott erőteljes szupportáló kezelés következetes alkalmazásának fontosságát. Az akut promielocitás leukémiás (APL, M3) betegek remisszió indukciójára transz-retinsav (ATRA) terápiát alkalmazunk, amelyet kombinált citosztatikumkezelés követ.

Prognózis. Az indukciós kezelés remissziós rátája 70–80%, a tartós túlélés 40–50%. Vezető haláloki tényezők a vérzés, infekciók és a relapszus. Rossz prognózisú betegek, ill. relapszus esetén szintén allogén csontvelő-átültetés jön szóba.

Krónikus mieloproliferatív kórképek gyermekkorban

A krónikus mieloid leukémia (CML) gyermekkorban kétféle betegségként, adult (krónikus granulocitás leukémia, CGL) és juvenilis (JCML) típusú CML-ként jelentkezhet. A CGL hematológiai tüneteit, kórlefolyását és biológiai tulajdonságait illetően megegyezik a felnőttkor betegségével, amelyet belgyógyászati tankönyvek ismertetnek. JCML az első életévek során léphet fel. A betegségben a CFU-GM sejtek hiperszenzitívek a GM-CSF serkentő hatására. A klinikai képet láz, perzisztáló infekciók, súlystagnálás, organomegália, vérzések, bőrkiütések fellépte jellemzi. A perifériás vérben anémiát, trombocitopéniát, mérsékelt leukocitózist (15–85 G/L) látunk sok éretlen mieloid sejttel, monocitával, magvas vvt-kel. Patognómikus az emelkedett HgbF szint (medián 38%). A csontvelőben mieloid hiperplázia és megakariocita hipoplázia észlelhető. A sejtek nem Ph-pozitívak, egyéb klonális kromoszómaeltérések előfordulhatnak (23.13. táblázat) A betegség konvencionális kezeléssel fatális lefolyású, kuratív megoldást az allogén CSVT jelent.

3.114. táblázat - 23.13. táblázat. A juvenilis myelomonocytaer leukaemia diagnosztikai kritériumai

Minimális diagnosztikai feltételek (valamennyi szükséges)

•Monocytózis a perifériás vérben (> 1 G/L)

•A csontvelői non-eritroid blasztok aránya < 20%

•t(9;22) hiánya

További jellegzetes eltérések (legalább 2 szükséges)

•Az életkorhoz viszonyítva magas HgbF-szint

•Leukocitózis a perifériás vérben (> 10 G/L)

•Éretlen fehérvérsejtek a perifériás vérben

•Citogenetikai eltérések (–7, 7q vagy egyéb)

•A mieloid progenitor sejtek in vitro GM-CSF-túlérzékenysége


A mielodiszpláziás szindrómak (MDS) a vérképző rendszer heterogén, idült lefolyású, klonális betegségei, amelyek igen gyakran transzformálódnak akut leukémiává.

Kezelésükben a kemoterápián kívül a csontvelő-átültetés (allogén) kap szerepet. Részletes ismertetésük a belgyógyászat tárgykörébe tartozik.

Policitémia véra, esszenciális trombocitémia és agnogén mieloid metaplázia/mielofibrózis gyermekkorban igen ritkán fordul elő, krónikus limfoid leukémiával (CLL) gyermekkorban nem találkozunk.

Gyermekkori limfómák

A nyirokcsomó daganatos betegségei a gyermekkori rosszindulatú daganatok 8–10%-át alkotják. Körülbelül fele-fele arányban fordul elő Hodgkin-limfóma, ill. non-Hodgkin-limfóma (NHL). Magyarországon ennek megfelelően évente 20-30 új limfómás gyermekbeteget regisztrálunk.

A felnőttkori formákhoz képest a Hodgkin-limfóma hasonló lefolyást és formákat mutat, a túlélési mutatók kedvezőbbek gyermekkorban, mint idősebb korban.

A gyermekkorban előforduló NHL-k viszont eltérő spektrumot mutatnak a felnőttkori formákhoz képest. Szinte kizárólag agresszív, nagy malignitású limfómák fordulnak csak elő, melyek intenzív kemoterápiára igen jól reagálnak, és a túlélés 80–90% körüli.

Hodgkin-limfóma. A limforetikuláris rendszer daganatos megbetegedése. A betegség incidenciája 5–8/ 1 000 000 gyermek lakos. Csecsemő- és kisgyermekkorban ritkán fordul elő, leggyakoribb az adoleszcensekben és fiatal felnőttekben. Gyermekkorban valamivel több fiút érint, mint leányt (fiú–lány arány: 1,8:1).

A betegségnek 4 fő hisztológiai alcsoportja van (limfocitatúlsúly, noduláris szklerózis, kevert sejtes, limfocitadepléció). Gyermekkorban több kedvező (limfocita-predominancia, ill. noduláris szklerózis) szövettani alcsoport fordul elő, ami részben magyarázhatja a fel-nőttekhez képest kedvezőbb prognózist.

Tünetek. A tünetek közül a nyirokcsomó-megnagyobbodás a jellemző. A nyirokcsomók általában fájdalmatlanok, tömöttek, alapjukkal és egymással összekapaszkodnak. A duzzanat lassan növekszik, sokszor hónapok telnek el a diagnózis felállításáig.

Az egyéb tünetek közül mellkasi lokalizáció esetén megemlítendő a köhögés, dyspnoe, dysphagia, esetleg vena cava superior szindróma.

Hasi érintettség esetén esetleg hepatomegalia, diszkomfort érzés, haspuffadás, hypersplenia jelentkezhet.

Az általános, ún. „B” tünetek a betegek kb. 1/3-ában figyelhetők meg, és a betegség előre haladott állapotát jelzik: láz, fogyás, izzadás, viszketés, gyengeség.

Lokalizációt tekintve leggyakrabban a nyaki (40– 50%) és a mellkasi (40%) nyirokcsomók érintettek. Izoláltan a hasban és egyéb területeken ritkán fordul elő. Jellemző a betegségre, hogy az extranodális, extralimfatikus szerveket viszonylag ritkán érinti, általában a nyirokszervekre korlátozódik (legfeljebb lokális szöveti terjedéssel).

Ritkán érintettek lehetnek a csontvelő, a bőr, a csontrendszer. Jellemző még a betegségre, hogy kifejezett immunszuppresszív állapottal jár, valamint az autoimmun paraméterek emelkedettek lehetnek.

Diagnózis. Minden esetben a nyirokcsomó szövettani vizsgálatán alapul. Nem elfogadható a vékonytű-aspiráció, lehetőleg a teljes nyirokcsomó eltávolítása szükséges. Izolált mellkasi manifesztáció esetén megkísérelhető a core-biopszia (vastagtű). Sok esetben az első biopszia nem ad egyértelmű diagnózist, ilyenkor, a panaszok perzisztálása esetén, néhány hét, hónap múlva a biopszia megismétlendő!

A laboratóriumi tünetek közül megemlíthető a magas vérsejtsüllyedés, az emelkedett LDH, húgysav, anémia, limfocitózis, eozinofilia, gammaglobulinémia, esetleg magasabb szérum-rézszint.

Minden esetben CT-vizsgálattal kell tisztázni a betegség kiterjedését (legalább mellkas + has). Limfangiográfiát és diagnosztikus laparotomiát, splenectomiát manapság már csak igen ritkán végzünk.

A betegség stádiumbeosztását az Ann-Arbor-i klasz-szikus rendszer szerint végezzük.

Kezelés. Gyermekkorban a kezelésben döntő a kemoterápia. Még a lokalizált betegség esetében is ezt részesítjük előnyben a kevesebb késői mellékhatás miatt.

A kezelés stádiumtól függően 2–6 blokk-kezelésből áll. A fő szerek: prednizolon, vinkrisztin, adriamycin, prokarbazin, etopozid, ciclofoszfamid.

Még a recidiváló esetek is jól kezelhetők (70%-os eredmény) kemoterápiával. Az ilyenkor alkalmazott szerek: ifoszfamid, etopozid, bleomycin, dakarbazin, adriamycin.

A kemoterápiás kezelésnek általában kevesebb korai mellékhatása van, mint a leukémia kezelésnek. Természetesen az immunszuppresszió és a csontvelő-depresszió itt is kialakul, de kevesebb a fertőzés és kevesebb vérkészítményre is van szükség.

A kezelésben egyre inkább a késői mellékhatások megelőzésére törekednek. Főleg a termékenyítőképesség megőrzése a fiúknál komoly probléma. Ezen kívül főleg a sugárkezelésnek vannak jelentős késői szövőd-ményei (tüdő, szív, pajzsmirigy). A második tumor igen gyakori (10–15%!) az alkilálószerek alkalmazása miatt.

Sugárkezelésre csak reziduális tumor esetében, ill. recidíva esetén kerül sor.

Amennyiben a kemoterápiás kezelés után a képalkotókkal reziduális tumorszövet sejthető, akkor az érintett nyirokrégió besugárzása szükséges. Általában késői recidívák esetén a sugárkezelés már fontos része a terápiának (a kemoterápia mellett). Sokszor még a többszörös recidívák is jól kezelhetők.

Korai relapszusban és masszív reziduális betegség esetén megaterápia őssejt védelemben (autológ csontvelő/perifériás őssejt-átültetés) javasolt.

Prognózis. A betegség túlélése gyermekkorban igen jó. A 10 éves túlélés is 90% felett van (Magyarországon 92%). A recidiváló esetek is jól kezelhetők, 70–80%-os gyógyulás érhető el ezen betegekben.

A fontosabb prognosztikai faktorok a következők:

jó prognózis: izolált nyirokcsomó-betegség, kedvező szövettan, jó terápiás válasz;

rossz prognózis: disszeminált betegség, bulky mediasztinális tumor, limfocita depléciós szövettan, magas LDH, magas IL-2 receptor szint, magas ferritin, rossz terápiás válasz.

Az autológ transzplantáció szélesebb körű alkalmazásával az eredmények tovább javíthatók.

Az utóbbi években a kezelés késői mellékhatásainak kivédésére irányulnak az új terápiás próbálkozások.

Non-Hodgkin limfóma (NHL). A betegség incidenciája 6/1.000.000 gyermek lakos.

Leginkább 7–11 éves korban fordul elő. Több fiút érint, mint leányt (fiú–lány arány: 3:1).

Gyermekkorban szinte kizárólag az agresszív, nagy malignitású formák fordulnak elő. A klinikai, terápiás beosztás a 23.14. táblázatban látható .

3.115. táblázat - 23.14. táblázat. A NHL gyermekkori beosztása (terápiás csoportok)

I.

(a betegek 20–30%-a)

II.

(a betegek 50–60%-a)

III.

Nagysejtes, anaplasztikus

Limpfoblasztos limfóma (TdT+)

B-ALL

Burkitt-lymphoma

Burkitt-szerű ly.

(Ki1+)

T-sejt, pre-B (FAB L1,2)

CD19+, SIg+

(FAB L3)

T-, B-, O-sejtes

Perifériás T-sejtes limfóma

Perifériás B-sejtes limfóma

(centroblasztos-centrocitás)

immunoblasztos limfóma

Mediasztinális primer nagy

B-sejtes limfóma

Limfohisztioctás limfóma


A beosztás a kezelés szempontjából meghatározó jelentőségű, a különböző csoportok (I., II., III.) eltérően kezelendők.

A limfoblasztos formák klinikai viselkedésüket tekintve az akut leukémiához állnak közel. Általában a leukémia/limfóma közös elnevezést is szokás használni.

Leukémiának akkor hívjuk a betegséget, ha a csontvelőben több mint 25% blaszt található (ld. 23.10. táblázat).

Tünetek. A tünetek közül a nyirokcsomó-megnagyobbodás szintén jellemző. A duzzanat általában gyorsan növekszik, napok alatt diagnózishoz kell jutni és a kezelést gyorsan el kell kezdeni!

Az egyéb tünetek közül mellkasi lokalizáció esetén szintén megemlíthető a köhögés, dyspnoe, pleurális folyadék, esetleg vena cava superior szindróma.

Hasi érintettség esetén hepatomegalia, icterus, hasi terime, bélelzáródás, invagináció, ascites jelentkezhet. Az általános, ún. „B” tünetek csak a betegek kb. 10%-ában figyelhetők meg.

Lokalizációt tekintve ritkább a nyaki (15%) és a mellkasi (25–30%) érintettség. Gyakori a hasban (30– 35%).

Jellemző a betegségre, hogy gyakori az extranodalis, extralimfatikus manifesztáció (15%).

Érintettek lehetnek: orbita, paranazális szinuszok, parotis, gingiva, pajzsmirigy, emlő, tüdő, lép, vese, gonádok, központi idegrendszer (3–8%), csont (2–5%), csontvelő (15–20%).

Diagnózis. Itt is minden esetben a nyirokcsomó szövettani vizsgálatán alapul. Nyirokcsomó-eltávolítás vagy core-biopszia szükséges. Nagyon fontos az immunhisztokémiai és genetikai vizsgálatok elvégzése!

A laboratóriumi tünetek közül megemlíthető a magas vérsejtsüllyedés, az emelkedett LDH- (fontos prognosztikai faktor!), húgysav-, anémia, magasabb szérum bilirubin- és CA-125- (tumormarker) szint.

Minden esetben CT-vizsgálattal kell tisztázni a betegség kiterjedését, valamit kötelező a csontvelővizsgálat és a lumbálpunkció.

A betegség stádiumbeosztását itt is az Ann-Arbor-i klasszikus rendszer szerint végezzük, azzal a különbséggel, hogy a nagy kiterjedésű mellkasi v. hasi betegség (bulky) a III. stádiumba sorolandó.

Kezelés. Gyermekkorban a kezelésben itt is döntő a kemoterápia. Sugárkezelésre csak igen ritkán kerül sor. Központi idegrendszeri érintettségnél koponyabesugárzás ajánlott (a rendszeres intratekális kezelések mellett).

A kezelés a limfoblasztos csoportban a leukémia-protokoll szerint történik (I. terápiás csoport), és így összesen két évig tart (ld. korábban).

A II. és III. terápiás csoportban a kezelés stádiumtól függően 2-6 blokk-kezelésből áll. A fő szerek: prednizolon, vinkrisztin, adriamycin, ciklifoszfamid, metho-trexat, citozin-arabinozid (a blokkok hasonlítanak a nagy-rizikójú ALL-ben alkalmazott blokkokhoz).

Sugárkezelés általában nem indikált, de ha a terápia befejezése után kimutatható rezidum van, akkor szóba jön. Primer mediasztinális nagy B-sejtes limfóma esetén a primer tumor besugárzása javasolt a kemoterápia után. Ilyen esetekben még első remisszióban autológ csontvelő-transzplantáció (TPL) is lehetséges (rossz prognózisú betegség).

Újabban monoklonális ellenanyag terápiával is próbálkoznak. A kezelés lényege, hogy a lymphomasejtek felszínén meglévő valamelyik marker (általában CD20) ellen specifikus ellenanyagot termeltetnek, ami aztán csak ezen sejtekhez kötődik és elpusztítja azokat. Kemoterápiás szert is lehet kapcsolni az ellenanyaghoz, amivel a terápiás hatás tovább növelhető. Az első klinikai eredmények igen biztatóak agresszív limfómák esetén is. Manapság már egyre több terápiás protokoll tartalmaz monoklonális ellenanyag kezelést.

Recidivák esetén a felnőttkorban használt klasszikus protokollok is szerepet kapnak (CHOP, BACOP, DHAP, Dexa-BEAM).

Relapszusban megaterápia őssejt védelemben (auto-lóg csontvelő/perifériás őssejtátültetés) szintén javasolt, sőt bizonyos esetekben allogén (idegen donoros) átültetés is szóba jön.

Csontvelő-átültetéssel a recidiváló betegek jelentős része meggyógyítható! Az 5 éves túlélés TPL-val kb. 70%, míg csak kemoterápiával 10–20%.

Prognózis. A betegség összesített túlélése gyermekkorban 70–80%, sőt a B-sejtes betegségekben 90%!

A fõbb prognosztikai faktorok:

lokalizáció:

jobb prognózis: izolált nyirokcsomó, naso-pharynx, lokalizált extralimfatikus manifesztáció, lokalizált hasi érintettség

rossz prognózis: disszeminált betegség, KIR-érintettség, csontvelő-érintettség, nagy tumortömeg, tüdő- v. bőrérintettség

szövettan

LDH-szint

terápiás válasz

A hemosztázis zavarai

A hemosztázis feladata, hogy a folyékony halmazállapotban keringő vér alvadását lehetővé tegye, amint érsérülés történik, illetőleg, hogy az alvadás folyamatát a sérült érszakaszra és közvetlen környezetére lokalizálja. Az egyensúlyt a pro- és antikoaguláns fehérjék és fibrinolitikus faktorok élettani kölcsönhatása tartja fenn. Felnőttekben és nagyobb gyermekekben az egyensúly stabil. Újszülöttkorban, különösen patológiás újszülöttek, koraszülöttek esetében a pro- és az antikoaguláns tényezők eltérő aránya miatt az egyensúly labilis, vérzéses jelenségek és thrombosis egyaránt könnyebben következik be. Hasonlóképpen, bizonyos patológiás folyamatok esetében, például disseminalt intravascularis coagulatióban a pro- és anticoagulans tényezők egyaránt consummalódnak, s az alacsonyabb szintek mellett nehezen áll be az egyensúly, így vérzések és thromboticus események következhetnek be a betegben. A haemorrhagias diathesis alapulhat az erek, a trombociták és a folyékony fázis fehérjéinek a működészavarain. A vaszkuláris vérzékenység gyermekkorban ritka. Bőr- és nyálkahártya-vérzések jellemzik a vasculitis szindrómákat, a Schönlein–Henoch-purpurát, scorbutot, a kötőszövetek egyes örökletes vagy szerzett rendellenességeit, így az Ehlers–Danlos-szindrómát és az autoimmun kórképeket, amelyeket tankönyvünk egyéb fejezetei tárgyalnak.

A vérlemezkék betegségei

Immunpatomechanizmusú trombocitopeniák

Idiopátiás (immun) trombocitopéniás purpura (ITP). Jellemzően az egyébként egészséges gyermeknél hirtelen, váratlanul lépnek fel vérzéses tünetek: a bőrön purpurák, felszínes suffusiók, a nyálkahártyán petechiák láthatók (23.3. ábra). Előfordulhat epistaxis, menorrhagia. Súlyos, akár a beteg életét veszélyeztető, de ritka szövődmény a gasztrointesztinális vérzés, a haematuria, a központi idegrendszeri vérzés. A manifesztációt 1–3 héttel gyakran vírusos betegség előzi meg. Gyermekkori ITP-ben fiúk és lányok érintettsége egyforma gyakorisággal fordul elő, a betegség 2 és 4 éves kor között halmozódik.

23.3. ábra. ITP-s gyermek purpurái

A vérképben általában a trombocitopenia az egyetlen kóros eltérés – az ITP és az AIHA együttes jelentkezése az Evans-szindróma. Az ITP-s beteg kenetében kevés, de az átlagosnál nagyobb, fiatal vérlemezkét látunk, enyhe eosinophilia előfordulhat. A csontvelőben típusos esetben fokozott gyakorisággal látunk megakariocitákat. Ritkán megakariocitopenia is előfordulhat, ha az autoantitestek kötődnek a megakariocitákhoz és ezáltal képződésüket gátolják vagy citotoxikusak. Az emelkedett vérlemezke-asszociált IgG- (PAIG-) szint kimutatása alátámasztja a kórismét, de nem eléggé specifikus.

Az ITP-t el kell különítenünk a hiporegeneratív ál-lapotoktól, így aplasticus anaemiától, amegakaryoctás thrombocytopeniáktól, leukaemiától, valamint a nem immun eredetű vérlemezke-destrukcióval járó betegségektől és az öröklött vagy szerzett trombocita-funkciózavaroktól. Különösen fontos a csontvelővizsgálat elvégzése és a leukaemia kizárása akkor, ha az ITP-s beteget kortikoszteroidkezelésben kívánjuk részesíteni, ugyanis a tartós szteroid monoterápia kedvezőtlenül befolyásolja az ALL kórlefolyását.

A gyermekkori ITP általában jóindulatú, az esetek mintegy 80%-ában 6 hónapon belül spontán gyógyuló betegség. A gyógyulás folyamatát relapszusok, exacerbációk szakíthatják meg. Ezek gyakran heveny vírusfertőzésekhez társulva lépnek fel. Gyakoribb a krónikus ITP kialakulása a hosszú kórelőzményű folymatok, az 1 évesnél fiatalabb és a 10 évesnél idősebb betegek esetében. A ritka letális szövődményt az ITP-s esetek <1%-át kísérő központi idegrendszeri vérzés adja. Különösen nagy az intrakraniális vérzés veszélye kiterjedt nyálkahátyavérzések, fundusvérzés esetén.

A kezelés célja az életveszélyes központi idegrendszeri vérzés megelőzése, a vérvesztés mérséklése, illetőleg a korlátozásmentes életmód helyreállítása. Ma a gyermekkori akut ITP két elfogadott, egyaránt és egyen-lő mértékben eredményes terápiája a kortikoszteroid- és az intravénás immunglobulin- (IVIG) kezelés. Előb-bi esetben 100 mg/m2 6-methylprednisolont adunk 3 napon át infúzióban, majd legalább 4 héten át folytatjuk csökkenő dózisban, per os. IVIG-kezelés során 800 mg/ttkg immunglobulint adunk infúzióban. Amennyiben a Thr-szám nem emelkedik 30 G/L fölé, a kezelést 72 óra múlva megismételjük. Szteroidrezisztens esetek kedvezően reagálhatnak IVIG-kezelésre és fordítva. Thr-szuszpenzió adására csak súlyos, életveszé-lyes vérzés esetén kerül sor, mivel a donor-vérlemezkét az autoantitestek éppoly gyorsan eliminálják, mint a saját trombocitákat. Fontos a beteg életmódjának helyes megválasztása: 100 G/L alatti Thr-szám esetén nem javasoljuk küzdősportok, biciklizés folytatását. 50 G/L-nél kisebb Thr-szám esetén kifejezetten kímélő életmódot javaslunk.

Krónikus ITP. A 6 hónapnál tovább perzisztáló ITP-t nevezzük idültnek. Spontán gyógyulás ez idő után még lehetséges, de valószínűsége lényegesen csekélyebb, mint akut ITP esetében. Az akut formához hasonlóan gyakran reagál kortikoszteroid- vagy IVIG-kezelésre, de a terápiás effektus gyakran átmeneti. Szteroidkezelés esetében a gyógyszer adagját a lehető legalacsonyabb szinten kell tartani a mellékhatások minimálisra szorítása céljából. Csökkenti a szövődményeket az alternatív adagolási mód. IVIG-t kapó betegek rendszeres kezelésre szorulhatnak. Krónikus ITP-s betegek 60–70%-ában kuratív beavatkozás a splenectomia, amelyet a postsplenectomiás sepsis veszélye miatt megfelelő immunizálást követően, lehetőleg 6 éves kor után végzünk el. A splenectomiát követően gyakran tapasztalunk átmeneti thrombocytosist, amelynek mértéke az 1000 G/L-t is elérheti. A jelenség nem társul fokozott trombóziskockázattal, kezelést nem igényel. A terápiarefrakter krónikus ITP-ben a vinca alkaloidok, cyclosporin-A, azathioprin, cyclophosphamid, anti-Rh(D) antitest, danazol adása szakellátó intézetben egyedi megfontolást igényel.

Neonatalis ITP. ITP-s anya autotestjei a placentán átjutva súlyos magzati trombocitopeniát, perinatális vérzést okozhatnak. Az ITP-s terhes anya gondozása haematológus belgyógyász és szülész közös feladata. Az újszülöttet vérzéses manifesztáció esetén IVIG-gel kezeljük. Intrakraniális vérzés esetén Thr-szuszpenziót is adunk.

Neonatalis alloimmun trombocitopenia. Mintegy 5000 élveszülésenként esik egy eset. A morbus haemolyticus neonatorummal analóg mechanizmus alapján a magzati Thr antigének – többnyire a HPA1 antigén – ellen az anya, aki nem hordozza az adott antigént, a placentán átjutó IgG allonatitesteket termel. Az alloantitestek a magzatban izolált, átmeneti, súlyos trombocitopeniát okoznak. Típusosan az újszülött érett, egyébként egészséges, de súlyos trombocitopeniája következtében kiterjedt petechiás, purpurás vérzései vannak. Az anya Thr-száma normális, anamnézisében ITP-re utaló adat nem szerepel. A kezelés, a vérzéses jelenségek csökkentésének legeredményesebb módja a célantigént nem tartalmazó Thr-szuszpenzió adása. A legkönnyebben hozzáférhető forrás az anya, akitől ferezissel egészségének veszélyeztetése nélkül kellő mennyiségű Thr nyerhető.

Gyógyszermediált trombocitopenia. A gyógyszerek hiporegeneratív és destruktív trombocitopeniát egyaránt előidézhetnek. A destruktív forma általában immunpatomechanizmusú, amelyet gyógyszer–gyógyszer ellenes ellenanyagból álló immunkomplexek közvetítetnek, vagy gyógyszerindukált Thr-neoantigének, illetőleg Thr-autoantitestek váltanak ki. Leggyakrabban heparin, quinidie, penicillinszármazékok, digoxin, anti-epilepticumok okozzák. A ritka heparinindukált trombocitopenia (HIT) trombotikus epizódként (HITT) manifesztálódhat.

Nem immunpatomechanizmusú trombocitade-strukció. A mikroangiopátiás hemolitikus anémiához hasonlóan, ahhoz társulva trombocitopenia fordul elő HUS-ban, TTP-ben, DIC-ben, cianotikus kongenitális vitiumokban. A patológiás újszülöttek trombocitopeniája összetett, nem pontosan tisztázott etiológiájú. A Kasabach–Merritt-szindrómában a pusztulás és szekvesztráció helye a típusosan a végtagok bőrén észlelhető óriás arteriovenózus hemangioma. Venás malformációk enyhe, lokalizált konzumpciós koagulopátián alapuló trombocitopeniát okozhatnak.

Trombocitafunkció-zavarok. A Thr-k kvalitatív zavarait általában enyhe vérzéses tünetek jellemzik. Gyakoriak az egyént ért trauma mértékével arányban nem álló, felszínes bőr- és nyálkahártya-vérzések, a menorrhagia. Súlyosabb, nehezen csillapítható vérzések sérülésekhez, sebészi, fogászati beavatkozásokhoz csatlakozóan fordulnak elő. Jellegzetes lelet a megnyúlt vérzési idő, amelyet helyesen Ivy szerint, 40 Hgmm-re felfújt mandzsetta alkalmazása mellett, az alkaron, standardizált eszközzel ejtett kicsiny, 1 mm mély bőrsebzés vérzési idejének meghatározásával mérünk. Mértéke normálisan < 10 min. Fontos szempont, hogy a meghatározás során ne távolítsuk el a formálódó primer trombust (ne töröljünk bele a sebzésbe). A diagnózis meg-erősítése és az egyes formák elkülönítése céljából arra felkészült hemosztázis-laboratóriumban trombocitaaggregációs és „release”, illetőleg más speciális vizsgálatok elvégzése szükséges. Fontos az aprólékosan gondos sebellátás, a postextractiós seb zárása szövetragasztóval. Súlyos vérzések esetén Thr-szuszpenziót adunk.

A Bernard–Soulier-szindróma autoszóm recesszív megbetegedés. Jellemző az enyhe trombocitopenia, a Thr-k feltűnően nagyméretűek. Hiányos a Thr-k gliko-protein (Gp) Ib/IX és GpV tartalma. A GpIb, a von Willebrand-faktor receptora nélkülözhetetlen a normális Thr adhézióhoz.

Glanzmann trombaszténiában az aggregációhoz szükséges, integrin típusú fehérjékből felépülő GpIIb/IIIa complex, a fibrinogen receptor hiányzik. A vérzéses jelenséget aktivált faktor VII készítménnyel csillapíthatjuk eredményesen, amelyet biotechnológiai úton állítanak elő (hrFVIIa).

Thr-funkció zavarral jár a vérlemezkék ADP-t és ATP-t raktározó dens (d) granulumainak hiánya. A defektust „storage pool deficientia”-nak nevezzük, örökletes és szerzett formái egyaránt léteznek. A dens granulumok hiánya, enyhe haemorrhagias diathesis, tirozináz-pozitív oculocutan albinismus és szöveti ceroid felhalmozódás jellemzi az autoszóm recesszív módon öröklődő Hermansky–Pudlak-szindrómát. Storage pool deficiencia társul Chediak–Higashi-szindrómához is. A Thr-specifikus fehérjéket raktározó a-granulumok hiánya jellemzi a szürke trombocita-szindrómát.

Normál granulumtartalom esetén is hiányos lehet és ezáltal enyhe vérzéses tünetekhez vezethet, az ADP, az ATP és egyéb bioaktív anyagok felszabadulása a Thr-kból. Ezeket az állapotokat nevezzük „release zavar”-oknak. A leggyakoribb release zavart az acetylsalicylsav okozza, amely irreverzíbilisen gátolja a Thr-k ciklooxigenáz enzymjét. Hasonló, „aspirin-like”-szindrómát enzimdefektuson alapuló örökletes betegség is képes előidézni. A trombociták funkciójával interferáló gyógyszerek közé tartoznak a non-steroid anti-inflammatorikus gyógyszerek, a penicillin és cephalosporin antibiotikumok, különösen a carbenicillin 600 mg/ttkg-t és a penicillin G 300 000 E/ttkg-t meghaladó dózisban. A hemosztázis komplex zavara, közöttük a Thr-k kvalitatív defektusa észlelhető uraemiában és májbetegségekben.

Thrombocytosis. A magas trombocitaszám leggyakoribb oka gyermekkorban a reaktív thrombocytosis, amelynek hátterében gyulladás, fertőző betegség, immunpatomechanizmusú betegség, Kawasaki-szindróma állhat. A thrombocytosis mértéke általában arányban áll a kiváltó ok intenzitásával. Enyhe thrombocytosissal jár a vashiányos vérszegénység, az EPO-kezelés. Tumorok esetén általában paraneopláziás jelenségről van szó.

Coagulopathiák

A véralvadást elősegítő prokoaguláns faktorok közül csaknem valamennyi inaktív prekurzor molekulaként van jelen a vérben. A véralvadási folyamat beindulását követően az inaktív prekurzorok szekvenciálisan aktiválódnak. Az aktív prokoagulánsok szerin proteázként (faktor II, X, VII, IX, XI, XII, praekallikrein) vagy kofaktorként (faktor VIII és V) működnek. Előbbieket szerin proteáz inhibitorok (antitrombin, α2 makroglobulin, C1 inhibitor), a kofaktorok működését protein C gátolják. A prokoaguláns faktorok deficienciája haemorrhagiás diathesisként, az antikoaguláns tényezőké trombózisként manifesztálódhat. Általánosságban elmondhatjuk, hogy a koagulációs zavarokat mély, szervi vérzések jellemzik, szemben a trombocita típusú felszínes vérzéses jelenségekkel.

Haemophilia A és B (faktor VIII és IX deficiencia). A haemophilia a leggyakoribb örökletes vérzékenység felnőtt- és gyermekkorban egyaránt: mintegy 5000 férfi közül érint egyet. Az esetek 80–85%-a haemophilia A (faktor VIII deficiencia), 15–20%-a haemophilia B (faktor IX deficiencia). Mindkét betegség X-hez kötött recesszív módon öröklődik, az esetek mintegy 30%-a új mutáció eredménye.

A kórismézés a véralvadási vizsgálatok alapján történik: a vérzési idő normális és a protrombin idő (PI) is. Az aktivált parciális tromboplasztin idő (APTI) jelentősen megnyúlt. Specifikus vizsgálatokkal megadható a hiányosan működő faktor reziduális aktivitása. A faktor VIII és IX kódoló génjeinek vizsgálata szerint részleges vagy teljes deléciók, stop kodont inzertáló pontmutációk, valamint repetitív elemek inzerciója eredményezi az érintett alvadási faktor hiányát vagy inaktivitását. Mivel jelentősen elmarad trombinképzés az egészségesek trombingenerácójától, vérzés következhet be minimális, akár észre sem vett trauma hatására is.

Kezelés nélkül a zárt térben bekövetkező vérzéseket (haemarthros, izomzat közé hatoló vérzés, intrakraniális vérzés) a tamponád csökkenti, egyúttal szervi diszfunkciót eredményezve. A nyílt sebek elnyúlóan vérezhetnek jelentékeny vérveszteséget okozva. A képződött alvadék sérülékeny, gyakori a rávérzés. A betegség súlyosságát a faktor hiányának mértéke határozza meg. Súlyos haemophiliában a faktorszint < 1%, középsúlyos esetben 1 és 5% közötti, enyhe betegségben > 5%. Circumcisio az esetek egyharmadában jár vérzéssel, a haemophiliás újszülöttek 1–2%-ánál következik be központi idegrendszeri vérzés. Gyakoribb a nehezen felszívódó, esetleg kétoldali cephalhaematoma. Egyéb gyakori prezentációs tünetek a sérülékenység, amely különösen a gyermek járni tanulásának idején lehet szembeötlő, valamint a szájüregi és egyéb gastrointestinalis vérzések. Megfelelő kezelés nélkül az ízületi vérzések krónikus arthropathia, arthrosis kialakulásához vezetnek. Ha bekövetkezik, a központi idegrendszeri vérzés lethalitasa magas, túlélés esetén súlyos neurológiai maradványtünetek ronthatják az életminőséget.

A kezelés alapját napjainkban a korszerű, biztonságos – HBV-, HCV-, HIV-vírusokra is szűrt donorokból származó, virusneutralizációs technológiával vagy biotechnológiai úton előállított faktorkoncentrátumok korai terápiás alkalmazása képezi. Súlyos, korábban még nem kezelt haemophiliás betegek („PUP”) esetében lehetőség van prevenciós faktorpótlás bevezetésére is. 1999 óta törvényi szabályozás teszi lehetővé a haemo-philiás betegek otthonkezelését. Enyhe és középsúlyos vérzésekben általában 20 E/ttkg faktor VIII koncentrátum (haemophilia B-ben 20-30 E/ttkg faktor IX koncentrátum) egyszeri parenterális adása biztosítja a kívánt 20–30%-os faktorszintet. Életveszélyes vérzésekben, major sebészeti beavatkozások előtt a cél a 100%-os faktorszint elérése és biztosítása. Ízületi vérzések esetén a faktorpótlás mellett – és csakis azt követően – fontos a vérömleny leszívása, az érintett ízület nyugalomba helyezése, majd a vérzés megszűntét követően fizioterápiája. Ha a vérzés következetesen egy bizonyos ízületet („célízület”) érint, szóba jön annak orthopédiai műtétes kezelése (synoviectomia). Külön figyelmet kell fordítani a haemophiliás betegek fogászati ellátására, a védőoltások szakszerű megadására. A beteg gondozását haemophilia-szakellátóhely irányítja.

Gátlótestes haemophilia. Haemophilia A-s betegek mintegy 15%-ában, haemophilia B-s betegekben ennél lényegesen ritkábban életük folyamán gátlótestek jelennek meg a – számukra idegen antigenitású – faktor VIII-cal, illetőleg IX-cel szemben. Alacsony gátlótest titerű (< 10 Bethesda E) haemophilia A-s betegek kedvezően reagálnak nagydózisú, folyamatosan adott humán faktorkoncentrátumra. Magas gátlótest titerű haemophilia A-s betegek és gátlótestes haemophilia B-s betegek vérzése aktivált protrombin komplex koncentrátummal, vagy hrFVIIa készítménnyel csökkenthető.

Faktor XI deficiencia (haemophilia C). Enyhe– középsúlyos vérzéssel járó, autoszom recesszív betegség. Az APTI általában igen jelentősen megnyúlt, megnyúlásának mértéke nincs arányban a faktor XI szintjével és a betegség súlyosságával. 10–15 ml/ttkg friss fagyasztott plazma (FFP) általában elégséges módon megemeli a faktor XI szintet. A faktor féléletideje hosz-szú (>48 h), így gyakori pótlásra általában nincs szükség.

A von Willebrand-kór genetikailag és klinikailag heterogén, autoszomálisan öröklődő betegség. Mintegy 1%-os prevalenciája valószínűleg alábecsült adat, mivel az enyhe esetek felderítetlenek maradnak, a közepesen súlyos és súlyos formák diagnosztikájára sincs minden laboratórium felkészülve.

A von Willebrand-faktor (vWf) 12-es kromoszómán elhelyezkedő génje kizárólag endothel sejtekben, valamint trombocitákban és prekurzoraikban fejeződik ki. A gén terméke, a vWf nagy, mintegy 300 kDa molekulatömegű fehérje, amely élettani körülmények között különböző méretű multimerek formájában van jelen a plazmában. A vWf kettős szerepet tölt be. A sérült sub-endotheliális mátrix és a trombociták glikoprotein Ib receptora között „hidat formálva” alapvető szerepet tölt be a primer trombus képződésének első lépésében, az adhézióban. Emellett mint a faktor VIII transzport fehérjéje, döntően határozza meg annak stabilitását.

A haemorrhagiás tünetekkel járó betegséget a vWf mennyiségi és minőségi zavarai egyaránt előidézhetik. A leggyakoribb, a betegek mintegy 70%-ot magában foglaló I-es típusú von Willebrand-kórban egyenletesen alacsony a normális megoszlású vWf multimerek szintje. A betegek mintegy 5%-át a vWf kóros szerkezete és működése jellemzi (II-es típus). A legtöbb II-es típusú esetben a nagy, az adhézió szempontjából legaktívabb multimerek szintje alacsony. Ritka a kimutatható vWf teljes hiányával járó III-as típus. A trombocita-típusú von Willebrand-kórt a vWf receptorának minőségi zavara jellemzi. A von Willebrand-kór leggyakrabban autoszóm domináns öröklésmenetet mutat, a súlyos III-as típusú betegek homozigóták vagy kevert heterozigóták lehetnek.

A von Willebrand-kóros betegek vérzési ideje megnyúlt. Többnyire mérsékelten csökkent a faktor VIII szintje, kóros a vWf aktivitását jellemző risztocetinnel inducált trombocitaaggregáció (RIPA). A diagnózist biztosítja a vWf (vWf:Ag) immunológiai meghatározása és a risztocetin kofaktor esszé. Az egyes típusok elkülönítése a különböző méretű multimerek gélelektroforetikus szétválasztásával lehetséges.

A von Willebrand-kór heterogenitásának megfelelő-en széles skálán mozog a betegség tüneteinek súlyossága. Gyakoriak a gasztrointesztinális vérzések, az epistaxis, a bőr és a nyálkahártyák sérülékenysége. Nőbetegek gyakran menorrhagiájuk, illetőleg a bő és elhúzódó menstruációs vérzés talaján kialakult vashiányos anaemia miatt fordulnak orvoshoz. A III-as típusú von Willebrand-kóros betegekben a vérzések sérülés nélkül, spontán bekövetkezhetnek, mértékük súlyos, életveszé-lyes is lehet. Az alacsony faktor VIII szint miatt a haemophiliában észlelt mély és ízületi vérzések is előfordulhatnak.

A kezelés célja a vérzések kontrollálása. I-es típusú von Willebrand-kóros betegek vWf és faktor VIII szintjét a raktározott faktorok mobilizálása révén hatékonyan emeli a nasalis spray formájában és infúzióban alkalmazható 1-deamino-8-D-arginin vasoprassin (DDAVP). A von Willebrand-kór egyéb típusaiban a DDAVP-kezelés eredménytelen, sőt a IIB altípusban trombocitopenia, illetőleg trombózis veszélye miatt ellenjavallt. Ezek a betegek faktorpótlást igényelnek. Erre a célra megfelelő mennyiségű nagy méretű vWf multimereket tartalmazó faktor VIII koncentátumot használunk. III-as típusú von Willebrand-faktoros betegek vérzését hrFVIIa készítménnyel, thrombocyta típusú von Willebrand-kóros betegek vérzéses manifesztációit Thr-szuszpenzió adásával kontrolláljuk. A DDAVP-kezelés, illetőleg faktorpótlás mellett elengedhetetlen a megfelelő sebellátás. A nyálkahártyavérzések csillapítására alkamas az ϶-aminocapronsav és a tranexámsav. A menorrhagia kontrollálása nőgyógyászati hormonkezelést tehet szükségessé.

Hypofibrinogenaemia, afibrinogenaemia. Fibrinogénhiányos újszülöttekben gyakori a gasztrointesztinális vérzés, illetőleg a vérzéses szülési trauma. A fibrinogén hiánya vagy csökkent szintje a későbbi életkorokban haemophiliaszerű vérzéseket okozhat. A betegek koagulogramjában a PI, APTI és thrombinidő (TI) egyaránt megnyúlt, a fibrinogénszint alacsony vagy nem mérhető. A terápia a pótlásból áll (FFP).

Az örökletes coagulopathiák ritka oka a faktor V, X és VII hiánya. A pótlásra FFP, protrombin komplex koncentrátum, illetőleg hrFVIIa alkalmas. Elhúzódó sebgyógyulás, a köldökcsonk késői leválása jellemzi a faktor XIII hiányos betegeket. A kontakt faktorok (faktor XII, praekallikrein, nagy molekulatömegű kininogén)hiánya csupán in vitro okoz megnyúlt APTI-t, haemorrhagiás manifesztációval nem jár, kezelést nem igényel.

Szerzett coagulopathiák. A K-vitamin hiányában elmarad a K-vitamin dependens faktorok (II, VII, IX, X, protein C és protein S) karboxilálása. A betegség első-sorban újszülöttkorban jelentkezik, a morbus haemorrhagicus neonatorum tüneteit, megelőzését és kezelését a tankönyv neonatológiai fejezete részletesen tárgyalja.

Disseminalt intravascularis coagulatio (DIC). A DIC-hez vezető kórélettani történéseket mikrovaszkuláris trombózis indítja el, amely koagulációs faktorok konzumpciójához vezet. A prokoaguláns rendszer aktiválását számos különböző alapbetegség iniciálhatja, így sepsis, hipotenzív shock, masszív trauma, daganatos betegség, újszülöttkori hypoxia, acidosis. A DIC klinikumát, különösen gyermekkorban, a vérzés uralja. Akut meningococcaemiában észlelhető purpura fulminans mikrovaszkuláris trombózis következménye.

A DIC lefolyását tekintve lehet akut vagy krónikus. Laboratóriumi vizsgálatok során trombocitopeniát, megnyúlt PI-t és APTI-t találunk, alacsony a fibrinogén, megnövekedett a D-dimer koncentrációja. Akut DIC-ben megrövidült a TI. A kenetben mikroangiopátiás hemolízisre utaló schizocitákat (fragmentocitákat) látunk. Mérsékelten magas a szérum bilirubin koncentrációja és az LDH aktivitása.

A kezelésnek elsősorban az alapbetegség gyógyítására kell irányulnia. Szükség van FFP és általában Thr-szuszpenzió adására. Újszülöttkorban vércsere-transzfúziót végzünk. Manifeszt trombotikus esemény kapcsán szükség lehet heparinkezelés bevezetésére 100 E/ttkg telítő dózist követően 15 E/ttkg/h dózisban vagy kis molekulatömegű heparinkészítmény formájában. Újabb terápiás lehetőségként antitrombin-koncentrátum, protein C-koncentrátum adása jön szóba.

Thrombózis a gyermekkorban

Gyermekkorban visznylag ritkán fordul elő trombózis, a heterogen kórkép részletes tárgyalása a belgyógyászat feladata. Két korosztály képviselői, az újszülöttek és a serdülők a leginkább veszélyeztetettek. Újszülöttekben, különösen patológiás állapotokban labilis a pro- és antikoaguláns tényezők egyensúlya. Számos környezeti hajlamosító tényező (újszülöttkorban: stasis, hy-poxia, acidosis, centrális vena kanül, phlebitis, serdülőkben: túlsúly, dohányzás, ösztrogénhatás) fokozza a trombózis kockázatát. A klinikailag manifeszt esetek hátterében gyakran kongenitális – esetenként akár multiplex – deficiencia, így valamely antikoaguláns tényező (antitrombin, protein C, protein S) hiánya, dysfibrinogenaemia, aktivált protein C (APC) rezisztencia (Leiden-mutáció) vagy a protrombin gén mutációja áll. A jelenség a thrombophilia. A szerzett hajlamosító tényezők közül kiemeljük a lupus antikoagulánst, amely in vitro normál plazmával nem korrigálható APTI-megnyúlást, in vivo trombózist okozhat. A jelenségért felelős antifoszfolipid antitestet nem csak SLE-s betegekben észlelhetjük.

A gyermekkori trombózis kezelésében hagyományos, nem frakcionált, újabban egyre inkább kis molekulatömegű heparint, tartós antikoagulálására kumarinszármazékot használunk. Antikoaguláns deficitencia esetén lehetőleg pótolnunk kell a hiányzó faktort. Akut mélyvenás trombózis esetén szóba jöhet a thrombus sebészi eltávolítása (thrombectomia) vagy oldása streptokinase-zal.

Irodalom

Nathan DG, Oski FA: Hematology of Infancy and Childhood. 4th Edition, WB Saunders Co., Philadelphia, 1993.

Pizzo PA, Poplack DG: Priinciples and Practice of Pediatric Oncology 4th edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2002.

Müller J, Kovács G, Jakab Zs, Rényi I, Galántai I, Békési A, Kiss Cs, Nagy K, Kajtár P, Bartyik K, Masát P, Magyarossy E: Hazai eredmények az ALL-BFM 95 protokollal akut limfoblasztos leukémiás gyermekek kezelésében. Orvosi Hetilap 146: 27–32, 2005.

Matolcsy A, Udvardy M, Kopper L: Hematológiai betegségek atlasza. Medicina, Budapest, 2006.

Boda Z: Thrombosis és vérzékenység. Medicina, Budapest, 2006.

Lehoczky D: Hematológiai betegségek kezelése. A Szakmai Kollégium és a Tudományos Társaság kezelési javaslata. Documed, Budapest, 2006.

Kiss C, Jakab Z, Bakos-Tóth M, Bartyik K, Békési A, Galántai I, Garami M, Kriván G, Magyarosy E, Masát P, Nagy K, Oláh É, Ottóffy G, Péter G, Rényi I, Kajtár P, Kovács G: Rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő gyermekbetegek komplex kivizsgálása, gyógykezelése és gondozása Magyarországon. Gyermekgyógyászat 59: 137– 142, 2008.

Oláh É: Gyermekgyógyászati kézikönyv. 2. bővített és javított kiadás. Medicina, Budapest, 2009.