Ugrás a tartalomhoz

Gyermekgyógyászat

László, Maródi (2013)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

22. Diabetes mellitus és hypoglikémia

22. Diabetes mellitus és hypoglikémia

Soltész Gyula

Diabetes mellitus

A diabetes az egyik leggyakoribb krónikus gyermekkori betegség. A kezelés életfontosságú, és jelen tudásunk szerint életre szóló, ráadásul fájdalmas és időigényes, önfegyelmet és kiegyensúlyozott étrendet igényel.

A diabetes diagnózisát sajnos a diabeteses gyermekek és serdülők egy része csak igen nehezen vagy egyáltalán nem képes elfogadni. A szülők és a család számára a gyermek diabetese lelki és anyagi teher, próbára teszi a szülők egymás közötti kapcsolatát, feszültségeket kelthet és váláshoz vezethet.

A magyarországi diabeteses gyermekek túlnyomó többsége 1-es típusú (inzulindependens), de a serdülő-korú kövér gyermekek között a 2-es típus is előfordul (ld. később), és találkozhatunk ritkább, monogénes formákkal is. Cystás fibrosisban, pancreatitist követően is kialakulhat diabetes, illetve átmeneti hyperglykaemia és diabetes fejlődhet ki szteroidkezelés után is.

Hazánkban a gyermekkori diabetes epidemiológiájával kapcsolatban megbízható adatokkal rendelkez-zünk. Az újonnan felismert gyermekek adatai évtizedek óta a Gyermekdiabetes Szekció égisze alatt működő regiszter központi adatbázisába kerülnek. Az Egészségügyi Minisztérium 2007-től a gyermekkori diabetest a bejelentendő betegségek körébe sorolta és a Pécsi Gyermekklinikát bízta meg a regiszter irányításával, ahol az EURODIAB epidemiológiai hálózat központja is van. Az incidencia az elmúlt 30 évben Magyarországon mintegy három-négyszeresére nőtt, jelenleg évente 100 000 gyermeklakosból mintegy 12–16 új eset kerül felismerése, ami kb. egy ezrelékes prevalenciának felel meg, azaz ezer 15 évnél fiatalabb gyermekből egy az ismert diabeteses. A diabetes világszerte nemcsak gyakoribbá vált, hanem az incidencia emelkedésével párhuzamosan az is megfigyelhető, hogy egyre fiatalabb életkorú gyermekek betegszenek meg. Ennek számos kedvezőtlen következménye van. Kisgyermekkorban a tünetek alapján a diabetes nehezebben ismerhető fel (pl. a pelenkát viselő csecsemő vagy kisded polyuriája hosszabb ideig elkerülheti a szülő figyelmét), előfordul az is, hogy az új diabeteses kisgyermek már későn, súlyos, ketoacidoticus állapotban kerül kórházba, és sajnos a késői microvascularis szövődmények rizikója is megnőhet.

Etiológia

Az 1-es típusú diabetes etiológiája és genetikája nem teljesen feltárt. Jelenlegi ismereteink szerint a hajlam genetikailag meghatározott, de kialakulásához kül-ső környezeti hatások is szükségesek, amelyek a feltételezések szerint egy hosszú, évekig tartó autoimmun folyamatot indítanak el, és ennek végeredménye a hasnyálmirigy inzulint termelő béta-sejtjeinek a pusztulása.

Az 1-es típusú diabetes multifaktoriális és poligénes megbetegedés, a genetikai hátteret számos, hatásában különböző erősségű (gyenge, közepes és erős hatású) gén alkotja. Ezek a gének egymással és a patogén környezeti tényezőkkel is komplex kölcsönhatásban vannak.

Nagyon fontos leszögezni, hogy a diabetesre hajlamosító génvariánsok (allélek) penetranciája csekély (még az ún. erős hatású HLA géneké is), ezért még a betegségre hajlamosító alléleket hordozó egyéneknek is csak kis százalékában alakul ki a betegség.

A genetikai prediszpozíció elsősorban a 6-os kromoszóma rövid karján elhelyezkedő, a HLA rendszer II. osztályába tartozó DR és DQ géncsoportokhoz kötött. Ezen gének által kódolt fehérjék integráns részei a sejtmembránnak, fontos szerepet játszanak az immunológiai folyamatokban, pl. az antigén-prezentálásban. A magyar népességben a diabetesre hajlamosító haplotípusok megoszlása általában az európai lakosságénak felel meg és tükrözi a környező népcsoportokkal az elmúlt hosszú évszázadok során bekövetkezett jelentős keveredést. A leggyakoribb diabetogén haplotípus (DRB1*03-DQA1*0501-DQB1*0201) pld. azonos a Földközi-tenger-menti országokban élők legnagyobb rizikót hordozó haplotípusával.

A hajlamosító haplotípusok hordozása a diabetesrizikó (relatív rizikó) jelentős, mintegy 3–17-szeres növekedésével jár. A diabetes prevalenciája (abszolút rizikója) hazánkban viszonylag alacsony, 15 éven aluli gyermekekben pl. 0,1 százalék körül van, ezért a relatív rizikó akár húszszoros növekedése is csak mintegy 2% körüli abszolút rizikót jelent.

A diabetes hajlamot fokozó haplotípusok mellett ún. védő HLA-haplotípusok is léteznek.

A DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602 haplotípus védő hatása például igen erős, de a magyar népességben számos más haplotípus is erős védő hatással bír (relatív rizikó 0,5–0,1).

Érdekes jelenség, hogy a hajlamosító haplotípusok hatása recesszív, míg a protektíveké domináns módon jelentkezik.

Az utóbbi években más kromoszómákon is felfedeztek olyan DNS-szakaszokat, amelyek hordozása fokozhatja vagy csökkentheti a diabetesre való hajlamot. A legfontosabbak ezek közül: az inzulingén átíródását szabályozó génszakasz, a CTLA4 gén, a PTPN22 gén és a legújabban azonosított IFIHI gén.

A genetikai tényezők szerepére már a HLA gének felfedezése előtt is felhívta a figyelmet a betegség családi halmozódása. Ugyanakkor éppen a családvizsgálatok, az egypetéjű ikerpárok vizsgálata mutatott rá a környezeti tényezők fontosságára: egypetéjű ikrekben az 1-es típusú diabetes konkordanciája mindössze 20– 50%-os. Az elmúlt évtizedekben, számos országban megfigyelt jelentős incidencianövekedés is a környezeti tényezők szerepére utal.

A felgyorsult intrauterin (nagy születési súly) és postnatalis súly- és hosszfejlődés, az idősebb anyai életkor (a szülés idején), a korai tehéntejfehérje és cerealia-bevitel pl. fokozza, az anyatejtáplálás és az optimális D-vitamin-ellátás pedig csökkentik a diabetes rizikóját.

A genetikailag hajlamos egyénekben a külső, környezeti tényezők által elindított autoimmun folyamat mechanizmusa még sok vonatkozásban tisztázatlan. A béta-sejtek pusztulásáért valószínűleg cellularis immunfolyamatok felelősek. Ugyanakkor számos keringő autoantitestet sikerült azonosítani (insulin auto-antitestek, glutaminsav decarboxylase-, inzulinoma-asszociált protein 2 béta-, és cink-transzporter 8 ellenes antitestek), amelyek akár már hosszú évekkel a betegség kialakulása előtt is kimutathatók.

Diabeteses gyermekekben az átlagosnál gyakrabban fordulnak elő egyéb autoimmun betegségek (pl. autoimmun thyreoiditis, hyperthyreosis, coeliakia stb.) is.

Patomechanizmus

A patomechanizmus az inzulin hiányából vezethető le. Az inzulin secretiójának kiesése mind a szénhidrát-, mind a fehérje- és a zsíranyagcserében mélyreható változásokat okoz, catabolicus folyamatokat indít el. A glucogenolysis fokozódása és a peripheriás glükózfelhasználás csökkenése miatt hyperglykaemia, majd, ha a vércukorszint a veseküszöbértéket meghaladja (kb. 10 mmol/l), glucosuria alakul ki. A fehérje- és zsírcatabolismus révén glükózprekurzor szubsztrátok (glikogén aminosavak és glicerol) keletkeznek, ami (hepaticus gluconeogenesis) további vércurkorszint-emelkedéshez vezet. Végül a lipolysis fokozódása a ketonsavak (β-hidroxivajsav és acetecetsav) felszaporodását, ketosist, majd ketoacidosist eredményez.

Tünetek

A tünetek többsége a patofiziológiai folyamatok ismeretében könnyen érthető. Az esetek túlnyomó többségében a néhány hetes anamnesisben jellemző a 3P: polyuria, polydipsia és polyphagia, amit testsúlyveszteség, fáradtság, hasi fájdalom, személyiségváltozás, enuresis, vulvovaginitis, látászavarok, elhúzódó sebgyógyulás kísérhetnek. Az igen jellegzetes tünetek ellenére sajnos nem ritka a diagnosztikus tévedés, illetve a késői diagnózis, különösen csecsemőkorban, illetve akkor, ha a gyermek már a ketoacidosis fenyegető tüneteivel kerül orvoshoz. Meningitis, encephalitis, Reye-szindróma (tudatzavar), pneumonia (Kussmaul-légzés) és appendicitis (hasi fájdalom és hányás a ketosis miatt) a gyakoribb diagnosztikus csapdák.

Diagnózis

A glucosuria, ketonuria és hyperglykaemia alapján a diagnózis minden további vizsgálat nélkül felállítható. Csak tünetmentes, illetve tünetszegény esetekben van szükség az ismételt pre- és postprandialis vércukormérésre, illetve oralis glükózterhelésre (1,75 g/ttkg, maximálisan 75 g glükóz) (22.1. táblázat).

3.95. táblázat - 22.1. táblázat. A diabetes mellitus diagnózisa az éhezési, valamint az oralis glukózterhelés (OGTT) 120. percében mért venás plasmaglukózérték alapján*

Csoport

Vénás plasmaglukózszint éhezési (mmol/l)

OGTT 120. perc

egészséges

< 6,1

< 7,8

„kóros” éhezési vércukor (IFG)

6,1–7,0

csökkent glukóztolerancia (IGT)

7,8-11,1

diabetes mellitus

> 7,0

> 11,1


* Egyértelmű tünetek, ill. masszív hyperglykaemia hiányában

Átmeneti glucosuria és hyperglykaemia előfordulhat akut lázas állapotok, súlyos égési sérülés, nagyobb műtétek, generalisalt convulsio, szalicilát-intoxikáció, glükózinfúzió kapcsán, és redukáló anyagok (pl. C-vitamin) jelenléte a vizeletben ál-glükózpozitivitást okozhat (Nylander-próba). Inzulinkezelés elkezdése ilyen esetekben csak hosszabb megfigyelés (órák, napok) és kellő mérlegelés után indokolt. Néhány héttel a fenti betegségek gyógyulása után javasolt az oralis glükózterhelés elvégzése.

Terápia

A terápia fő elemei:

inzulinkezelés;

megfelelő étrend és táplálkozás;

rendszeres testmozgás;

betegnevelés, oktatás, pszichés támogatás.

Inzulinkezelés. Az inzulinigény kezdetben jelen-tős (1–1,5 E/ttkg naponta), de általában a kezelés kezdete után néhány hét alatt jelentősen csökken (részleges remissio), egészen kivételes esetben átmenetileg inzulin nélkül is normoglykaemiás maradhat a beteg. Néhány hónap, esetleg 1–2 éven belül azonban az inzulinszükséglet ismét nő és rendszerint 0,7–1,0 E/ttkg/nap körül stabilizálódik. A pubertás idején átmenetileg újabb inzulinigény-növekedéssel kell számolni.

A diabeteses gyermekek inzulinkezelése bioszintetikus, humán inzulinkészítményekkel és inzulinanalógokkal, ill. derivátumokkal történik.

Az inzulinkészítmények prototípusa az ún. „kristályos inzulin” (vizes oldatban átlátszó folyadék). Subcutan beadását követően hatása átlagosan kb. 30 perc múlva kezdődik, hatásának csúcsa 1–3 óra között várható és hatástartama 5–7 óra.

A felszívódás késleltethető, a hatástartam növelhető protamin vagy cink hozzáadásával. Ezek a preparátumok tejszerű emulziók, beadás előtt gondos keverés szükséges.

Újabban az inzulinmolekula módosításával ún. analóg inzulinkészítményeket állítottak elő. Az „ultragyors” analógok felszívódása gyorsabb, hamarabb bekerülnek a keringésbe, mint a kristályos inzulin, hatásukat szinte azonnal ki tudják fejteni, de hatástartamuk rövidebb. Az ún. bázis-analógok pedig a cink- és protamin-inzulinoknál egyenletesebb, elhúzódó, akár 24 órás széruminzulin-szintet biztosítanak. Néhány fontosabb inzulinkészítmény farmakokinetikai tulajdonságait a 22.2. táblázat mutatja be.

3.96. táblázat - 22.2. táblázat. A Magyarországon forgalomban lévő néhány inzulinkészítmény

Kiszerelés, fajta

Hatáskezdet, perc

Hatás

maximum,

óra

Hatástartam, óra

Gyorshatású humán inzulinok, étkezés előtt 30 perccel adagolva

ampulla

cartridge

penfill

30–40

1–3

5–6

Ultra gyorshatású analóg inzulinok, étkezés előtt 10–15 perccel adva

aszpart inzulin penfill lispro inzulin cartridge glulisin inzulin patron

5–15

¾–1½

2–3

Közepes hatású NPH inzulinok

ampulla

cartridge

penfill

60–120

6–8

12–15

Hosszú hatású analóg inzulinok

glargin inzulin patron detemir inzulin penfill

60–90

45–60

10–16

8–12

22–24

16–24

Humán gyorshatású és NPH inzulin keverékek

30:70 ampulla (leggyakrabban használt keverékarány)

30–40

2–8

8–12


Jelenleg több, mint húszféle inzulinkészítmény kapható, elméletileg tehát nagyszámú kezelési kombináció elképzelhető, a gyakorlatban azonban néhány jól bevált kezelési séma, ill. azok kombinációja terjedt el. Kisgyermekeknél, akik remisszióban vannak, kielégítő glycaemiás helyzet érhető el napi két alkalommal (reggel és este) alkalmazott gyárilag előkevert inzulinkészítmény-nyel is. Nagyobb gyermekek már a kezelés kezdetén (és a remissziót követően a kisgyermekek is), az ún. bázis-bólus terápiában részesülnek. Ez általában napi egy (esetleg kettő) tartós hatású (bázis) inzulin és a főétkezések előtt alkalmazott gyors vagy ultragyors hatású inzulin (bólus) adását jelenti, ami a fiziológiás inzulinelválasztás algoritmusát hivatott utánozni: étkezés után (postprandiálisan) jelentős inzulinválasz, étkezések között és éjszaka egyenletes, alacsony inzulinelválasztás.

Az inzulin beadására használt eszközök. Az inzulin beadása subcután történik hagyományos mű-anyagfecskendő, „inzulin-töltőtoll” vagy inuzulinpumpa segítségével.

A műanyag injekciós fecskendők helyett ma már a félautomata „inzulin-töltőtollak”-at használjuk.

Az inzulin mértékegysége a nemzetközi egység (NE). Az inzulinampullákban és az „inzulin-töltőtollakban” használt patronokban az inzulinkoncentráció egységesen 100 NE/ml.

Inzulinpumpa. A miniatürizált, portabilis készülék subcutan katéteren keresztül juttatja az inzulint a páciens szervezetébe. Az inzulinpumpával megvalósított inzulinkezelés lényegében nem más, mint a fentiekben már taglalt bázis-bólus kezelés egyik formája. A lényegi különbség az, hogy az ún. bázis inzulinszükségletet nem a naponta egyszer vagy kétszer befecskendezett bázisinzulin biztosítja, hanem „folyamatos” infúzió formájában a bőr alá bejuttatott ultragyors hatású inzulin. A „folyamatos” szó azért került idézőjelbe, mert ez valójában nem a kórházakban használatos folyamatos (intravénás) infúzió, hanem a pumpa bizonyos időközönként (ez a gyakoriság a bázis adagjától és a pumpa típusától függ) mini bólusokat adagol a bőr alá, amelyek a véráramba bejutva a „valódi vénás” infúzióhoz hasonló egyenletes inzulinszintet biztosítanak. Ezzel a módszerrel tehát az étkezések közötti időszakban és éjszaka potenciálisan egyenletesebb inzulinszint biztosítható, mint az ún. bázisinzulinokkal.

A felszívódást a beadott készítmény farmakológiai tulajdonságai mellett bizonyos fokig a subcutan zsírszövet vastagsága, a beadás helye (a hasfal bőre alá beadott inzulin felszívódása a leggyorsabb), valamint a bőr hő-mérséklete is befolyásolja, és az inzulin felszívódását a végtag keringését fokozó izommunka, illetve masszázs felgyorsíthatja.

Az inzulin beadási helyét (hasfal, felkar, comb és a gluteális régió) a lipohypertrophia (inzulincsomó) kialakulásának megelőzésére rendszeresen változtatni kell.

Az inzulinkezelés beállítása gyermekdiabetológus specialista feladata. Hazánkban a diabeteses gyermekek többségének gondozását diabetológus szakképesítéssel rendelkező gyermekgyógyász specialisták végzik a Magyar Diabetes Társaság (MDT) által akkreditált gondozó központokban (minden megyében van legalább egy ilyen gondozó), ahol a specialisták munkáját minősített szakdolgozók, dietetikusok és pszichológusok segítik.

A cél az (amelyet a MDT és a MGYT közös Gyermekdiabetes Szekciója is zászlajára tűzött), hogy a diabeteses gyermekek ellátása az országban minden gondozóhelyen azonos szempontok szerint, magas szakmai színvonalon, és lehetőleg egységes formában történjék. Ezt szimbolizálja a Szekció logója is (22.1. ábra) (ld. ké-sőbb: A kezelés monitorozása).

22.1. ábra. Glycaemiás cél a közel normoglycaemia, a 7%-os HA1c szint elérése

Étrend, táplálkozás. Nem diabeteses szervezetben az étkezések közötti időszakban és éjjel a hasnyálmirigy inzulintermelése egészen minimális, az étkezések alkalmával viszont az elfogyasztott táplálék mennyiségétől és összetételétől (szénhidrát-, fehérje- és zsírtartalmától) függően gyorsan fokozódik, és megakadályozza a vércukorszint jelentős vagy tartós emelkedését.

Diabetes esetén a szervezet saját inzulintermelését injekcióval bejuttatott inzulinnal helyettesítjük, de a fiziológiás viszonyokat nem tudjuk tökéletesen utánozni. Ebből következik, hogy a diabeteses csak úgy képes a jelentősebb vércukorszint-emelkedést megelőzni ha:

a gyorsan felszívódó és a vércukorszintet gyorsan növelő szénhidrátokat (cukrok) kiiktatja az étrendjéből;

a többi szénhidrátot (keményítő- és rosttartalmú szénhidrát) pedig többszöri étkezéssel fogyasztja el, az egyes étkezéseket úgy elosztva, hogy azok a beadott inzulin adagját és felszívódását figyelembe véve minél kisebb vércukorszint-emelkedést okozzanak.

A diabetes terápiájának egyik alappillére az inzulinkezelés és az étkezés összehangolása. Ettől eltekintve a diabeteses étrend alig különbözik a nem diabeteses gyermek étrendjétől, és normális testsúly esetén a diabeteses egyén elfogyasztott táplálékának energiaértéke is megegyezik vagy nagyon hasonló a nem diabetesesével, illetve a saját korábbi (a diabetes kialakulását meg-előző) energiaigényével. A jelenleg elfogadott ajánlások szerint az elfogyasztott össz-energiaérték szénhidráttartalma 50–55% (komplex és rostdús), fehérjetartalma 15–20% és zsírtartalma 25–30%.

A javasolt maximális koleszterinbevitel < 300 mg/ nap, a telített–telítetlen zsírsav arány = 1:1.

Testmozgás, sport. A diabetes nem indokolja a testmozgás, sporttevékenység elhanyagolását, abbahagyását. Éppen ellenkezőleg, a rendszeres testmozgás az egészség megőrzésének, a jó beállításnak is szerves része.

Az izommunka azonban növelheti a hypoglykaemia veszélyét. A testmozgás során élénkebbé válik a végtagok és az egész test vérkeringése, ezáltal a beadott inzulin felszívódása is felgyorsul, az inzulin vérszint nő, ami önmagában is vércukorszint-csökkentő hatású. Továbbá az izommunka a vérből is von el cukrot. A folyamatok eredményeképpen a vércukorszint csökkenése igen jelentős lehet, és hypoglykaemia alakulhat ki. A hypoglykaemia megelőzésére előre látható, tervezett tartós izommunka (pl. egész napos kirándulás) esetén a napi inzulinadagot az igénybevételtől függően szükséges csökkenteni. Mivel a hosszan tartó izommunka kimeríti az izmok glikogénraktárait, és újra feltöltődésük akár fél–egy napig is tarthat, a hypoglykaemia veszélye a testmozgás befejezése után is megmaradhat, és ezért még a kirándulást követő nap inzulinszükséglete is kisebb lehet a szokásosnál.

Rövidebb ideig tartó mozgást vagy sporttevékenységet megelőzően az izommunkával elégetett energia szénhidrát- és energiamennyiségének megfelelő étel elfogyasztása szükséges. Ennek mennyisége függ az izommunka intenzitásától, az egyén testméreteitől és kondíciójától is.

Miután egész napos, tartós testmozgás esetén nem mindig sikerül pontosan megbecsülni a szükséges inzulinadag-csökkentés mértékét, fel kell készülni arra is, hogy szükség lesz a szénhidrátbevitel növelésére is.

Kifejezett hyperglykaemia (vércukor > 15 mmol/l) esetén az intenzív testmozgás további vércukorszint-emelkedéssel járhat! Ez elsősorban akkor következhet be, ha az inzulinbevitel nem volt elégséges, de az intenzív testmozgás okozta fokozott katekolaminkiáramlás is hozzájárulhat ehhez.

Betegnevelés, oktatás, pszichés támogatás. A kezelés sikere – számos más betegséggel szemben – nagymértékben függ a betegtájékoztatás hatékonyságától, a gyermek és családja együttműködésétől, a családi közösség stabilitásától, intelligenciájától, személyiségé-től (pl. önfegyelem) és motivációjától.

Az eredményes kezeléshez kimerítő ismeretek szükségesek a diabetes kezelésével, az inzulinkészítményekkel, a testmozgás vércukorszintet befolyásoló hatásával és a hypoglycaemia elhárításával kapcsolatban. A családnak és a gyermeknek (életkorától függően) jelentős ismeretanyagot kell elsajátítania és ezt többé-kevésbé önállóan kell alkalmaznia Mindez a gondozócsoport részéről intenzív és folyamatos ismeretátadó, oktató tevékenységet és pszichés támogatást tételez fel.

A páciensedukációt speciális, a diabeteses gyermekek és szüleik számára készült kiadványok is segítik (Fövényi József és Soltész Gyula: Az inzulin-kezeltek kézikönyve, Blatniczky László: Cukorbeteg a gyermekünk, Békefi Dezső: Gyermekkori diabétesz), az országos terjesztésű laikus-folyóiratok (Cukorbeteg Élet és Diabetes) önálló gyermekdiabetes rovatai rendszeresen tartalmaznak ismeretterjesztő cikkeket, és a világhálón is elérhetők gyermekdiabetessel (is) foglalkozó oldalak (www.diabet.hu, www.diab-barat.hu, http://diabetesonline.hu, www.gyermekdiabetesz.hu).

Minden évben több diabetes gondozó szervez nyári (és téli) edukációs táborozásokat és családi hétvégéket.

A kezelés monitorozása. Mivel az inzulinkezeléssel csak az inzulintermelés kiesése pótolható, és a β-sejt másik fontos, ún. glükózszenzor funkciójának helyreállítása vagy helyettesítése ma még nem lehetséges, az inzulinkezelés hatását rendszeresen monitorozni szükséges. A monitorozás lehetőségeit a 22.3. táblázat mutatja.

3.97. táblázat - 22.3. táblázat. A kezelés monitorozása

Módszer

Információ

Glykaemiás helyzet

Vércukor

megelőző perc

Vizeletglükóz

megelőző órák (indirekt)

Glikált plazmafehérje (fruktózamin)

megelőző 1–3 hét

Glikált hemoglobin (HbA 1c)

megelőző 6–12 hét

Ketonaemia

Vizeletketon

megelőző órák (indirekt)


A vér és vizelet cukor-, valamint a vizelet ketontartalmának vizsgálata enzimatikus tesztcsíkok és hordozható fotométerek segítségével ma már nemcsak a kórházi laboratóriumban, hanem a gyermek otthonában, nyaralás idején, utazás közben stb. is kivitelezhető. A vércukorvizsgálathoz szükséges kapillaris vércsepp nyeréséhez (ujjbegy, fülcimpa stb.) pedig a fájdalmat mérséklő automata szerkezeteket fejlesztettek ki.

Holter-szerű monitorozás is lehetséges. A subcutan elhelyezett enzim elektróda több napon keresztül képes az interstitialis (szöveti) folyadék glükózkoncentrációjának folyamatos mérésére. Ez a technika segíthet a még gyakori vércukorméréssel is nehezen felismerhető hyper- vagy hypoglycaemiás periódusok felderítésében. A folyamatos szöveti glükózmonitor (glükózérzékelő vagy szenzor) inzulinpumpával kombinált változata, az ún. szenzoros pumpa. A szenzor miniatűr rádióadója a mérési eredményeket a pumpához küldi, és az értékek annak kijelzőjén leolvashatók. Továbbfejlesztett változatában a szenzoros pumpa alacsony szöveti glükózértéknél riasztási jelzést ad, és ha a páciens erre nem reagál, akkor a pumpa automatikusan leállítja az inzulin további infúzióját.

A vércukorszint hosszú távú megítélését a glikált plazmafehérjék (fruktózamin) és a glikált hemoglobin (HbA1c) mérése teszi lehetővé. A plazmafehérje-, illetve hemoglobinmolekulákhoz kötött glükóz mennyisége az átlagos vércukorszint függvénye. A fehérjék felezési idejének (néhány hét), illetve a vörösvértestek élettartamának (2–4 hónap, átlagosan 3 hónap) megfelelő idő-szak vércukorszintjéről visszamenőlegesen, tehát ezen glikált molekulák vizsgálatával tájékozódhatunk. A mérési eredmények a glikált plazmafehérjék és hemoglobin (HbA1c) százalékos arányát adják meg. Ez utóbbi egészséges egyénekben az összhemoglobin mintegy 4– 6%-át teszi ki, ami diabetesesekben két-háromszorosára is emelkedhet.

A hazai diabeteses gyermekek számára minden inzulinkészítmény, inzulinadagolási eszköz és vércukormérő készülék elérhető, térítésmentesen vagy tetemes OEP-támogatással.

Az inzulinkezelés akut szövődményei

Hypoglikaemia. A hypoglykaemia az 1-es típusú diabetes leggyakoribb akut komplikációja. A súlyos hy-poglykaemia életveszélyes állapot, a gyakori és hosszan tartó hypoglykaemia cerebralis károsodást okozhat. A gyermekek és szülők súlyos hypoglykaemiától való félelme háttérbe szoríthatja a késői microvascularis szövőd-mények megelőzését célzó törekvéseket is.

A diabeteses gyermek hypoglykaemiájának (exogen inzulin által kiváltott hypoglykaemia) tünetei nagyrészt megegyeznek a spontán („endogen”) hypoglykaemia tüneteivel (22.4. táblázat). További tünetek lehetnek: paraesthesia, transiens hemiparesis, éjszakai rémálmok, hasi fájdalom és bizarr viselkedés.

3.98. táblázat - 22.4. táblázat. A hypoglykaemia tünetei

A neuroglükopenia tünetei

fejfájás

irritabilitás

gyengeség, fáradtság

szédülés

zavartság

magatartászavar

éhségérzet

látászavar

hányinger, hányás

görcsök

coma

Adrenerg ellenregulációs tünetek

tachycardia

palpitatio

sápadtság

verítékezés

mydriasis

tremor


Gyakran fordulhat elő éjjel, alvás közben és esetleg több órás hypoglykaemiás állapot is felismeretlen maradhat. Ilyenkor éjszakai izzadás, reggeli fejfájás és fáradtság hívhatja fel a figyelmet az éjszakai hypoglykaemiára.

A hypoglykaemia leggyakoribb oka gyermekkori diabetesben az intenzív testmozgás, izommunka, amit nem előz meg megfelelő extra energia-/szénhidrátbevitel, illetve inzulindózis-csökkentés. További gyakori ok az étkezések elmulasztása, illetve az inzulin és étkezés nem megfelelő összehangolása. A fokozott testmozgás és alkoholfogyasztás együttes hatása súlyos hypoglykaemiás epizódot eredményezhet.

A diabetes több éves fennállása után azonban a jól együttműködő és fegyelmezett betegnél is súlyos hy-poglykaemia fordulhat elő az ellenregulációs mechanizmusok károsodása (a glukagon-, illetve adrenalinelválasztás elégtelen fokozódása), illetve az ún. hypoglykaemia-felismerési képtelenség (a figyelmeztető tünetek fel nem ismerése) kialakulása miatt.

A felismerési képesség tompulása rövid ideje tartó diabetes esetén is megjelenhet ismételt hypoglykaemiák következtében. Ezek megszűntével az állapot rendeződik.

A hypoglykaemia akut ellátásának sémáját a 22.2. ábra tartalmazza.

22.2. ábra. Diabeteses gyermek hypoglykaemiájának kezelése

Biztonság. Az inzulin-kezelt diabetesesnek a hypo-glycaemia elhárítása céljából mindig magánál kell tartania készenléti (életmentő) csomagját, ami diabetes azonosító kártyát („Diabeteses vagyok…”), szőlőcukrot és glucagon-kit-et tartalmaz.

Somogyi-jelenség. A világszerte ismert kémikus-diabetológus Somogyi Mihályról elnevezett, a múlt század harmincas éveiben leírt jelenség. A beteg által, különösen éjjel, alvás közben esetleg fel sem ismert hy-poglykaemiát (hormonális ellenreguláció) jelentős és tartós hyperglykaemia követheti. Tipikusan az éhomi magas vércukorértékek mögött rejtőzhet Somogyi-jelenség, és amennyiben az éjszakai vércukormérések ezt igazolják, akkor elkerülhető az a hiba, hogy az ébredési hyperglykaemia miatt a beteg reggeli inzulinadagját növeli, holott valószínűleg a lefekvés előtti bázisinzulin dózisát kellene csökkentenie.

Ketoacidosis. A ketoacidosis a diabetes legsúlyosabb, potenciálisan életveszélyes, akut szövődménye. Gyermekkorban a ketoacidosis kifejlődését legtöbbször intercurrens infectio okozza. A láz, stress, bakteriális toxinok stb. hatására fokozódik vércukorszintet emelő és a ketogenesist stimuláló (kontrainzuláris) hormonok szekréciója, és relatív inzulinhiány alakul ki. A következményes hyperglykaemia osmoticus diuresist okoz jelentős víz- és elektrolitveszteséggel (nátrium és kálium), amit kezdetben a gyermek polydipsiával kompenzál. A ketogenesis fokozódása ketonaemiához, ketoacidaemiához vezet, aminek a következménye acetonszagú lehelet, Kussmaul-légzés, hasi fájdalom és hányás lesz. A bőr és nyelv száraz, a turgor csökkent, a végtagok cyanoticusak lehetnek, a pulzus könnyen elnyomható és szapora. A hányás megindulása után a gyermek állapota gyorsan rosszabbodik, mert a dehydratio miatt csökken a glomerulusfiltratio és ezáltal a ketonsavürítés is.

A ketoacidosist sajnos gyakran még ma is késve ismerik fel, és a gyermekek életveszélyes állapotban kerülhetnek kórházba, különösen akkor, ha ez a diabetes első manifesztációja.

Mivel inzulinpumpa kezelésnél ultragyors (és igen rövid hatástartamú) inzulint alkalmaznak, a pumpa meg-hibásodása esetén néhány óra alatt jelentős hyperglykaemia és ketosis alakulhat ki.

A leggyakoribb diagnosztikus csapdák a következők:

gastroenteritis, appendicitis, acut has (hányás, hasi fájdalom);

pneumonia (pl. Kussmaul-légzés, esetleg cyanosis);

meningitis, encephalitis és Reye-szindróma (comás állapotok).

A diagnózis a betegágy mellett a kapilláris vérmintából meghatározott vércukorszint- és a vizeletketon-vizsgálat alapján percek alatt felállítható.

A ketoacidosis laboratóriumi diagnózisának kritériumai:

hyperglykaemia,

ketonuria,

pH < 7,30,

standard bikarbonát szint < 15 mmol/l.

Ha a pH érték 7,10 alatt van, akkor súlyos ketoacidózisról beszélünk.

A terápia célja:

a folyadék- és elektrolithiány (nátrium és kálium) pótlása;

az inzulinhiány megszüntetése;

a kiváltó okok azonosítása és megszüntetése;

iatrogen szövőmények (hypoglykaemia, hypokalaemia, agyoedema) elkerülése.

A kezelés alapelve a folyadék-, elektrolit- és inzulinhiány egyenletes, lassú ütemű pótlása, a gyors változások elkerülése (pH, vércukor, osmolalitas és extracellularis tér). Az inzulininfúzió átlagos üteme 0,1 E/ttkg/ óra, bikarbonát adására csak az igen súlyos esetekben van szükség, rendkívül fontos viszont a kálium folyamatos pótlása, amit akkor kezdünk el, ha a vizeletürítés beindult. A kezelés alatt a beteg szoros megfigyelése, valamint a vércukor-, elektrolit- és pH-szint rendszeres ellenőrzése szükséges.

A nonketoticus hyperosmolaris diabeteses coma a gyermekkorban ritkán fordul elő.

A diabeteses ketoacidosis megelőzése. A ketoacidosis a modern kezelés ellenére is súlyos, életveszé-lyes állapot. Sajnos még ma is halnak meg gyermekek ketoacidosisban, illetve a kezelés során kialakult agyoedemában, ezért rendkívül fontos a ketoacidosis kialakulásának megelőzése. Mivel kialakulása egyrészt inzulinhiány, másrészt a kontrainzuláris hormonok hypersecretiójának a következménye, a megelőzés elvei ezek megszüntetését célozzák. Ketosis, fenyegető ketoacidosis esetén kizárólag gyorsan felszívódó inzulinkészítményt adunk, a korábbinál gyakrabban, lehetőleg a has bőre alá és az inzulin felszívódását melegítéssel és masszázzsal is próbáljuk fokozni.

Mivel a leggyakoribb kiváltó ok az infectio, ennek korai és hatásos kezelése (lázcsillapítás, antibiotikum stb.) a megelőzés fontos eszköze. Az ilyenkor gyakori étvágytalanság ellenére is biztosítanunk kell (gyakori kínálás) a megfelelő szénhidrát-, folyadék- és elektrolitbevitelt. Étvágytalan gyermeknél az inzulin elhagyása a hypoglykaemiától való félelem miatt azonban súlyos hiba, ketosishoz, ketoacidosishoz vezethet.

Késői szövődmények

A gyermekorvos csak ritkán találkozik a diabetes ún. késői microvascularis szövődményeivel, a nephropa-thiával, a retinopathiával és a neuropathiával. Ezek korai felismerését segíti az 5 éves betegségtartamot, illetve a pubertás lezajlását követően évente javasolt szemészeti és vizeletvizsgálat (microalbuminuria). Az elmúlt évek kutatásai egyértelműen feltárták a tartós hyperglykaemia és a szövődmények közötti régóta feltételezett közvetlen oki kapcsolatot. Tartós normoglykaemiával egyrészt megelőzhető a szövődmények kialakulása, másrészt a már kialakult szövődmények (egy bizonyos korai stádiumban) vissza is fejleszthetők.

A diabeteses gyermekek testvérei között az 1-es típusú diabetes előfordulása 2–4%-os, és ebben a nagyságrendben mozog (tehát az átlagnépességhez viszonyítva lényegesen nagyobb) a diabetes rizikója az utódokban is. Ha az apa a diabeteses, a rizikó nagyobb, mint a diabeteses anyák gyermekeiben, akiket viszont terhesség alatti tartós hyperglykaemia esetén a foetopathia diabetica fenyeget (ld. a Neonatológia c. fejezetben).

A modern kezelés és páciensedukáció lényegesen javította a diabeteses gyermekek kilátásait a késői komplikációkat illetően is, de a gyermekek és serdülők egy jó része sajnos ma sem képes a normoglycaemia vagy a normoglycaemiát megközelítő anyagcserehelyzet elérésére és tartós fenntartására.

A diabetes kezelésében a végleges megoldást csak az inzulintermelő bétasejt-pótlás hozhatja. Számos kutatócsoport dolgozik az ún. mesterséges β-sejt kifejlesztésén (folyamatosan és tartósan vércukrot mérő, és az igényeknek megfelelően automatikusan inzulint adagoló készülék), és intenzív kutatás tárgya az őssejt-terápia is.

Megelőzés

A diabeteses anyagcserehelyzet tartós normalizálásának jelenlegi nehézségei, költségei, mellékhatásai, a diabetes incidenciájának növekedése, valamint a diabetes késői szövődményei egyre inkább előtérbe állítják a megelőzés fontosságát. Diabeteses egyének genetikai és immunmarkerek segítségével azonosított nagy rizikójú elsőfokú rokonaiban számos próbálkozás történt az autoimmun folyamat korai stádiumban (még normoglykaemiás állapotban) történő feltartóztatására. Ezek azonban sajnos egyelőre sikertelenek maradtak.

A diabeteses gyermekek speciális problémái

Serdülőkor. A serdülőkorral járó somaticus, pszichés és pszichosomatikus változások nagymértékben és sokszor kedvezőtlenül befolyásolhatják az anyagcserehelyzetet.

Csökken a szöveti inzulinérzékenység, következésképpen nő az inzulinszükséglet. Nem ritka az obezitás kialakulása, különösen leányokban, ami tovább fokozza az inzulinrezisztenciát.

Megváltozhatnak az étkezési szokások, fokozódhat a rendszertelenség.

A menstruációs ciklus alatt változik, többnyire nő az inzulinigény.

A diabetessel szembeni „kamaszkori lázadás” az önmonitorozás elhanyagolásához, az inzulinkezelés elhagyásához vagy ellenkezőleg, az inzulin túladagolásához vezethet.

Pályaválasztás. Mai felfogásunk szerint a legtöbb pálya a diabetesesek számára is nyitva áll. Természetesen ki kell zárni azokat a foglalkozásokat, amelyekben az esetleges hypoglykaemia okozta öntudatvesztés a páciens és környezete számára komoly veszélyeztetést, jelenthet. Ilyenek pld. a gépipar, a magasban végzett munka, a hivatásos járművezetés stb.

2-es típusú diabetes

A magyarországi gyermeklakosságban ritkán, de egyes népcsoportokban, pl. a japán és az észak-amerikai indián gyermekekben és serdülőkben gyakrabban fordul elő. A betegek 80–90%-a kövér, a betegség általában tünetszegény, de infectióhoz, stresszhez társulva ketoacidosis is kifejlődhet.

Az etiológia ismeretlen, a genetikai tényezők fontosságát hangsúlyozza az egypetéjű ikrekben megfigyelt 100%-os konkordancia. A környezeti tényezők közül a túltápláltságnak és a kevés testmozgásnak tulajdonítanak szerepet.

A kezelés alapelvei: az energiabevitel mérséklése, testmozgás és egészséges életmód, szükség esetén oralis antidiabeticus készítmények (Metformin), illetve subcutan inzulin.

Csökkent glükóztolerancia (IGT) és „kóros” éhezési vércukor (IFG)

Az IGT (Impaired Glucose Tolerance) és az IFG (Impaired Fasting Glucose) a normális glükóz-homeostasis és a diabetes közötti átmeneti anyagcserehelyzet jellemzésére szolgáló fogalmak (ld. 22.1. táblázat). Nem önálló kórképekről van szó, hanem olyan anyagcsere-állapotokról, amelyek a diabetes és cardiovascularis betegségek kialakulása szempontjából rizikótényezőknek tekinthetők (lásd még metabolicus X-szindróma).

A kamaszkorban és a fiatal felnőttkorban a csökkent glükóztolerancia (IGT), és a 2-es típusú diabetes gyakorisága megnő, elsősorban obezus egyénekben, akiknek 10–15%-ában mutatható ki IGT, ill. mintegy 2%-ukban tünetmentes 2-es típusú diabetes.

Hypoglykaemia

A hypoglykaemia az egyik leggyakoribb csecsemő- és kisgyermekkori anyagcsere-, illetve hormonzavar. Gyakorisága mellett jelentőségét az a körülmény adja, hogy a hypoglykaemia acut életveszélyes állapot, visszatérő vagy perzisztens hypoglykaemia pedig maradandó cerebralis károsodást okozhat, kiterjedt idegsejtpusztulással.

Egészséges egyénben a vércukor-koncentráció a glükózprodukció és -utilizáció közötti finom egyensúly eredményeképpen csak szűk határok között (3–7 mmol/l) változik. A szervezet elsődleges glükózforrása a táplálékok szénhidráttartalma, de az étkezések közötti és az éjszakai (éhezéses) periódusban a szervezet (első-sorban az agy) glükózszükségletét endogen forrásokból fedezi. Az elsődleges glükózraktár a májglikogén, éhezés során a vércukorszint-csökkenést először a májglikogén lebomlása (glycogenolysis), majd a glükózprekurzorokból (glicerol, alanin, tejsav, piroszőlősav) a májban végbemenő szintézis (gluconeogenesis) akadályozza meg. A normális éhségadaptáció másik fontos mozzanata a zsírok mobilizációja. A szabad zsírsavak nem előanyagai ugyan a gluconeogenesisnek, de a mitochondrialis béta-oxidációjuk során keletkező acetil-koenzim A (CoA) fontos szerepet tölt be a gluconeogenesisben és ketontestképzésben, továbbá a zsírok lebomlásakor keletkező glicerol glükózzá alakulhat.

A glükózhomeostasis hormonális szabályozását az inzulin és az inzulinantagonista hormonok biztosítják. Az inzulin gátolja a glycogenolysist, gluconeogenesist, lipolysist és ketogenesist, serkenti a glikogénszintézist és a perifériás glükózfelhasználást. Az ún. „ellenregulációs” hormonok, a glukagon, az adrenalin, a kortizol és a növekedési hormon az inzulinnal ellentétes hatásúak.

E rövid áttekintésből is érthető, hogy a csecsemő- és gyermekkori hypoglykaemia etiológiája, patomechanizmusa és patofiziológiája nem egységes, a glükózszintézis zavara (pl. glikogén-szintetáz-hiány), az elégtelen glikogénlebontás (pl. glikogéntárolási betegségek) vagy gluconeogenesis (pl. a kulcsfontosságú enzimek veleszületett hiánya) és a zsírsav-oxidáció zavara (pl. a béta-oxidáció veleszületett enzimdefectusai) egyaránt hypo-glykaemiát okozhatnak. Hypoglykaemiához vezet továbbá a galaktóz-glükóz (galactosaemia) és a fruktóz-glükóz (fruktózintolerancia) átalakulási zavar (22.3. ábra). Hypoglykaemia következik be akkor is, ha a glukoregulációs hormonok közötti egyensúly megbomlik pl. hyperinsulinismus, kortizol-, növekedési hormon- és glukagonhiány és végül bizonyos aminosavanyagcsere-zavarok is hypoglykaemiát eredményezhetnek (pl. jávorfaszirup-betegség, metilmalonsav-aciduria).

A glükóz az agy nélkülözhetetlen energiaforrása, ezért a hypoglykaemia „fiziológiás” definíciója az a vércukorküszöb-érték, amelynél már idegrendszeri funkciózavar mutatható ki. A legújabb neurofiziológiai vizsgálatok alapján minden 2,6 mmol/l alatti vércukorérték hypoglykaemiaként értékelhető. Ez az új definíció a neonatológiában még nem általánosan elfogadott.

22.3. ábra. A hypoglykaemiával járó szénhidrátanyagcserezavarok

Az újszülött-, csecsemő- és kisgyermekkori hypoglykaemia tüneteit a 22.5. táblázat tartalmazza. A tüneteket aszerint csoportosítottuk, hogy azok elsősorban a cerebralis glükózhiány (neuroglycopaenia) vagy az ellenregulációs hormonok fokozott elválasztásának következményei-e.

3.99. táblázat - 22.5. táblázat. A hypoglykaemia tünetei

Újszülöttkor

Csecsemő- és gyermekkor

neuroglykopenia tünetei

adrenerg ellenregulációs tünetek

tremor

fejfájás

tachycardia, palpitatio

apnoe

irritabilitás

sápadtság

cyanosis

gyengeség, fáradtság

verítékezés

hypotonia

szédülés

mydriasis

kóros sírás

zavartság

tremor

tachypnoe

magartászavar

sápadtság

éhségérzet

irritabilitás

látászavar

táplálási nehézség

hányiger, hányás

convulsio

görcsök

coma

coma


A gondos anamnesis, a tünetek leírása, a fizikális vizsgálat és a „lépésről lépésre” történő megközelítés a legbiztosabb út a diagnózishoz. Igen fontos a gyermek életkorának figyelembevétele, és ennek alapján indokolt a hypoglykaemiás állapotok felosztása újszülöttkori (1 hónapnál fiatalabb csecsemő), valamint csecsemő- és gyermekkori hypoglykaemiákra.

Újszülöttkori hypoglykaemia

Az újszülöttkori hypoglykaemia számos okból kitüntetett figyelmet érdemel. Az élet első napjaiban a hypo-glykaemia gyakoribb, mint az élet során bármikor. Továbbá, az újszülöttkori hypoglykaemia az esetek többségében átmeneti jelenség. Végül a hypoglykaemia tünetei ebben az életkorban nem specifikusak (ld. 22.1. táblázat), sőt az újszülött csecsemő a hypoglykaemia elle-nére tünetmentes maradhat.

A terhességi és szülési anamnesis, valamint a fizikális vizsgálat alapján a hypoglykaemia szempontjából veszélyeztetett rizikócsoportok különíthetők el (22.6. táblázat). Ezen rizikócsoportokban a születést követő első 3 napon tünetmentesség esetén is rendszeres vércukorszint-monitorizálás (2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 és 72 órával a születés után) szükséges. Az átmeneti újszülöttkori hypoglykaemiás csecsemők túlnyomó részében nincs szükség részletes endokrinológiai vagy biokémiai vizsgálatokra. A legfontosabb a glükóz biztosítása a cerebralis károsodás megelőzésére (intravenás glükóz bolus, majd infúzió, korai táplálás).

3.100. táblázat - 22.6. táblázat. Rizikócsoportok újszülöttkori hypoglykaemiában

Fokozott glukózfelhasználás

Csökkent glukóztermelés

átmeneti újszülöttkori hyperinsulinismus (HI)

szülési asphyxia

diabeteses anya újszülöttje

éhezés

erythroblastosis foetalis

neonatalis sepsis

Beckwith–Wiedemann-szindróma (exomphalos–macroglossia–gigantismus)

congenitalis vitium

anyai β-mimeticus terápia

hypothermia

intrapartum anyai glukózinfúzió

dysmaturitas


Hypoglykaemia csecsemő- és gyermekkorban

A súlyos újszülöttkori hypoglykaemia a harmadik életnapon túl is perzisztálhat, illetve csecsemők és gyermekek anamnesisében hallhatunk újszülöttkori hypo-glykaemiáról (22.7. táblázat). A diagnosztikus elvek azonosak a korán vagy a későbbi gyermekkorban manifesztálódó hypoglykaemia esetén. Az anamnesis felvételét a terhességi, illetve szülési eseményekkel kezdjük. A nagy születési súly (macrosomia) organikus hyperinsulinismusra utalhat. A családban csecsemőhalál vagy metabolicus acidosis veleszületett enzimdefectusra hívhatja fel a figyelmet.

3.101. táblázat - 22.7. táblázat. Csecsemő- és gyermekkori hypoglykaemia

Fokozott glukózfelhasználás

Csökkent glukóztermelés

β-sejt-dysregulatiós szindróma (nesidioblastosis)

insulinoma

gyógyszer által provokált hyperinsulinismus

hypoglykaemia diabetes

mellitusban

veleszületett anyagcserezavar

•szénhidrát-anyagcsere

–glikogéntárolási betegségek

–a hepaticus glukoneogenezis zavarai

•aminosav-anyagcsere

–jávorfaszörp-betegség

–metilmalonsav-ürítés

•zsírsavanyagcsere

–a zsírsav-oxidáció zavarai

hormondeficientia

•hypopituitarismus

•hypadrenia

egyéb állapot

•ketoticus hypoglykaemia („felgyorsult éhezés”)

•alkohol indukálta hypoglykaemia

•Reye-szindróma

•salicylatmérgezés


A csecsemő- és gyermekkori esetekben fontos felderíteni, hogy milyen időbeni összefüggés áll fenn a hy-poglykaemiára utaló tünetek és az étkezések, az elfogyasztott táplálék összetétele, valamint az éhezés idő-tartama (éhségtolerancia) között.

Galactosaemiában a tünetek már az újszülöttkorban megjelennek (az anyatej, illetve mesterséges táplálást követően). Fruktózintoleranciában (és fruktóz-1,6-difoszfatáz-elégtelenségben) a tüneteket gyümölcscukor (fruktóz) vagy répacukor (szacharóz = fruktóz + glükóz) fogyasztása provokálja.

A csecsemő- és gyermekkori hypoglykaemiás állapotok többségében a hypoglykaemia az ún. postabsorptiv vagy éhezési periódusban (pl. éjjel, hajnalban és a reggeli órákban) jelentkezik. Az éhségtűrés tipikusan minimális (2–4 óra) 1. típusú glikogéntárolási betegségben (lásd ott) és súlyos hyperinsulinismusban. Általában az étkezést követően valamivel hosszabb idő után (6–24 óra) következik be a hypoglykaemia glikogén-szintetáz-defectusban, a gluconeogenesis enzimdefectusaiban, hormonelégtelenségben és az ún. „ketoticus” hypoglykaemiában.

Veleszületett anyagcserezavarok esetén (ha a tünetek nem közvetlenül a szülés után jelentkeznek) a hy-poglykaemiát rendszerint catabolicus stresszhelyzetek (láz, fertőzés, éhezés, trauma, égési sérülés) provokálják.

A családi és szociális háttér ismerete is lényeges információt adhat, hiszen az inzulin és az oralis antidiabeticumok (hipoglikémizáló ágensek) okozta hypoglykaemia („Münchhausen syndrome by proxy”, a szülő által előidézett szindróma) a gyermekkel való visszaélés egyik jól ismert formája.

Az alacsony termet, elmaradt csontkor és hypoplasiás genitaliák (fiúkban) congenitalis hypopituitarismusra, a fokozott pigmentatio Addison-betegségre utalhat.

Hepatomegalia glikogéntárolási betegség, a gluconeogenesis enzimdefectusai, illetve galactosaemia irányába terelheti figyelmünket. Alacsony termet, előredomborodó nagy has extrém hepatomegaliával tipikusan Gierke-betegségre (1-es típusú glikogéntárolási betegség), illetve recidiváló infectiókkal kombinálódva annak 1b típusára jellemző.

Az anamnesist és a fizikális vizsgálatot követően át kell gondolni azokat a diagnosztikus lépéseket, amelyek a korrekt diagnózishoz vezethetnek.

Diagnózis. Vérminta a hypoglykaemia időpontjában. Az aktuális (hypoglykaemiás) vércukorszint igazán csak az egyéb metabolitok és hormonok koncentrációjának ismeretében értékelhető. A hypoglykaemia idő-pontjában nyert vérmintából meghatározott glükóz-, metabolit- és hormonkoncentráció alapvetően fontos információt szolgáltathat. A vérmintát a spontán hypoglykaemia kialakulásának időpontjában (illetve az ún. diagnosztikus éhezés végén), a vércukorszint korrekciója, a hypoglykaemia kezelése előtt szükséges levenni. Minimálisan javasolt vizsgálatok: vércukor, plazmainzulin-ketontestek, szabad zsírsavak és kortizol. A hypoglykaemia idején gyűjtött vizeletminta vizsgálata (ketontestek, redukáló anyagok, galaktóz és fruktóz, organikus savak, acil-karnitin) további lényeges információt szolgáltathat.

A hypoglykaemiához vezető anyagcsere-, illetve hormonzavarok jelentős részében a hypoglykaemia ketosissal jár (pl. glycogenosisok, a gluconeogenesis enzimzavarai, cortisolhiány). Egyes hypoglykaemiás gyermekekben azonban nem mutatható ki semmi kóros a ketosison kívül. Ilyen esetekben valószínűleg az éhségtolerancia csökkenéséről, az éhségadaptációs mechanizmusok felgyorsulásáról van szó, a diagnózis ún. „ketoticus hypoglykaemia”, illetve „felgyorsult éhezés”.

Sokszor az anamnesis, fizikális vizsgálat és a hypo-glykaemiás állapotban nyert vér- és vizeletminta vizsgálata és értelmezése elegendő a diagnózis felállításához. Például hyperinsulinismusban az alacsony vércukorszinthez viszonyítva magas az inzulin- és C peptid-szint és alacsony a szabadzsírsav- és ketontestszint. Ha további vizsgálatok szükségesek (diagnosztikus éhezés, provokációs és terheléses vizsgálatok, enzimvizsgálatok, molekuláris genetikai vizsgálatok, képalkotó eljárások stb.), akkor a csecsemőt, illetve gyermeket – a normo-glykaemia biztosítása mellett – haladéktalanul az ezen vizsgálatokban járatos szakintézetbe kell szállítani.

Terápia. A hypoglykaemia terápiája egyrészt a vércukorszint mielőbbi normalizálását, másrészt a hypoglykaemiát kiváltó ok (okok) megszüntetését jelenti.

Az aktuális hypoglykaemiás epizód kezelése: intravenás glükóz bolus (0,2 g/tskg), illetve az ezt követő folyamatos glükózinfúzió, mintegy 6 mg/tskg/min kezdő ütemben.

A specifikus oki terápiát a pontos diagnózis határozza meg. Hyperinsulinismusban a képalkotó eljárások segítségével igazolt insulinoma, illetve az ún. focalis laesio (ld. később) eltávolítása végleges gyógyítást jelent. Hormondeficiens állaptokban (kortizol, növekedési hormon) substitutiós kezelés, enzimdefectusokban speciális étrend szükséges.

A hypoglykaemiát okozó betegségek egy részében a közelmúltban sikerült a patogenetikai háttér molekuláris szintű feltárása. Kiderült pl. az, hogy organikus hy-perinsulinismusban az esetek jó részében az inzulinelválasztás zavarát a β-sejt-membrán káliumcsatornájának hibája okozza.

Előfordulás. A perzisztens csecsemő- és gyermekkori hyperinsulinaemiás hypoglykaemia (HI) pontos prevalenciája nem ismeretes. Becsült gyakorisága 1/50 000-re tehető, más szóval Magyarországon évente néhány eset előfordulása várható. Feltehetően azonban ezek sem mindig kerülnek felismerésre, és egy részük még a diagnózis felállítása előtt exitál. Az esetek egy másik részében a diagnózis csak késve születik meg, amikor a hypoglycaemia már súlyos cerebrális károsodást okozott.

Az esetek többségében a hypoglycaemia már az újszülött- és korai csecsemőkorban jelentkezik.

A HI patofiziológiai lényege az aktuális vércukorszinttől független, szabályozatlan inzulin hypersecretio. A vércukorszint csökkenésével párhuzamosan (pl. az étkezések közötti időszakban, ill. a rövid éjszakai éhezés során) nem következik be az egészséges csecsemőkre és gyermekekre jellemző inzulinszint-csökkenés, hypoglykaemiás állapotban is magas az inzulinszint. Az ugyanazon vérmintából meghatározott glucose- és inzulinszintek értékelésénél azonban szem előtt kell tartani, hogy már mérsékelt inzulinszint-emelkedés is hyperinzulinismusra utal. Olyan esetek is ismeretesek, amikor inzulin hypersecretio nem volt kimutatható, de a C-peptid-szint ismételten magas értéket mutatott. Az inzulin lipolysist és ketogenesist gátló hatása miatt hypoglycaemiás állapotban alacsony a szabad zsírsav- és ketontest-koncentráció is. A diagnózis tehát a hypoglykaemia időpontjában nyert vérminta inzulin, C-peptid, szabad zsírsav és ketontest koncentrációjának meghatározásával felállítható.

A fokozott inzulintermelés miatt a máj glycogenraktárai túltelítettek, a hypoglycaemiás állapotban beadott glucagon hatására az egészségesekhez viszonyítva jóval jelentősebb vércukorszint-emelkedés következik be.

További fontos diagnosztikus információ a hypoglykaemia fenntartásához szükséges glucose-infusiós ütem meghatározása. Egészséges csecsemőkben a normális endogén glucose képzés ütemének megfelelő, mintegy 4–8 mg/kg/min. ütemű glucose-infusióval fenntartható a vércukorszint (természetesen szájon keresztüli bevitel nélkül). HI-ban ez az érték a normális többszöröse is lehet, de 8 mg/kg/min feletti glucose infusiós igény már diagnosztikus értékűnek tekinthető.

Mindezekre a vizsgálatokra csak az ilyen esetek ellátásában gyakorlattal rendelkező speciális endokrin/ anyagcsere osztályok vállalkozhatnak, és a HI-ban szenvedő csecsemők ellátása neonatológiai, ill. általános gyermekgyógyászati szempontból akkor tekinthető optimálisnak, ha ezek a csecsemők a persistáló vagy recurráló hypoglykaemia felismerése után további kivizsgálásra szakintézetbe kerülnek. A neonatológus és a nem specialista gyermekgyógyász legfontosabb teendője a normoglycaemia fenntartása glucose-infusióval.

Mai ismereteink szerint, bár a patogenetikai háttér heterogén, az esetek jelentős részében az inzulinelválasztás zavarát, a β-sejt-membrán káliumcsatornájának genetikailag meghatározott hibája okozza.

A β-sejt insulinsecretiójának élettani stimulusa a vércukorszint- és a következményes intracelluláris glucose-koncentráció emelkedése. Ennek eredményeképpen fokozódik a sejten belüli glucose metabolismus, ami maga után vonja az intracelluláris ATP szintjének növekedését. Ennek hatására a plasma membrán ATP dependens K-csatornái bezáródnak. A KATP csatornák záródása a membrán depolarizációját okozza, és ennek hatására megnyílnak az ún. „voltage-dependent” Ca-csatornák. Ezt calciumbeáramlás, az intracelluláris calciumszint emelkedése és következményes insulinsecretio-fokozódás követi. A functionális KATP csatorna integritásához a K-csatornát alkotó két alegység az ún. sulfonyl urea receptor 1 (SUR1) és az ún. Kir 6.2 alegységek zavartalan funkciója szükséges. Elméletileg tehát mindkét alegységet kódoló gén mutációja a csatorna aktivitásának csökkenésével, a KATP csatorna tartós bezáródásával, ill. a Ca-csatorna tartós nyitva maradásával, és ennek következtében inzulin hypersecretióval járhat. Az utóbbi néhány évben számos munkacsoport írta le a HI mind sporadikus, mind autosomalis recessive öröklődő formájában a SUR1 és a Kir 6.2 fehérjéket kódoló gének (ABCC8 és KCNJ11) mutációit.

1998-ban hyperammonaemiával társuló HI-ról számoltak be. Ezekben az esetekben mind az inzulin hy-persecretiót, mind a hyperammonaemiát a glutaminsav dehydrogenase gén olyan mutációja okozza, ami az enzimaktivitás fokozódását eredményezi (gain of function mutation). A gén mind a máj, mind a β-sejtekben történő expressziója lehet az egyidejű hyperinsulinaemia és hyperammonaemia magyarázata. A hyperammonaemia ezekben az esetekben általában nem súlyos (szérum ammóniaszint 120 és 200 μmol/l között) és cerebralis tünetekkel nem jár. Egyes esetekben az insulin hypersecretiót a glucokinase gén enzimaktivitást fokozó mutációja okozza. A glucokinase génnek az enzimaktivitás elvesztését okozó mutációi a monogénes diabetes (az ún. maturity-onset diabetes of the young = MODY) egyik formájának kialakulásáért tehetők felelőssé. Az elmúlt években számos újabb, hyperinsulinaemiás hypo-glykaemiát okozó génmutációt írtak le, de az esetek egy részében a genetikai háttér még nem ismert.

Szövettanilag a betegségnek két fő típusa ismeretes, a diffúz és focalis laesio. A génmutációk és a pancreas hisztológia között bizonyos összefüggés figyelhető meg. A fent ismertetett mutációkban és számos újabban leírt mutációt hordozó betegek többségében is a minden béta-sejtet érintő ún. diffúz patológia észlelhető. Focalis laesio esetén (2–10 mm átmérőjű adenomatosis) pedig az ABCC8 és KCNJ11 gének paternális mutációját valamint magában a focalis laesio-ban a 11p5.1-11p15.5 kromoszóma régió uniparentalis disomiáját írták le.

Gyógyszeres és sebészeti kezelés. Már a molekuláris genetikai háttér felismerése előtt, az esetek egy jó része eredményesen volt kezelhető az insulinsecretiót csökkentő diazoxiddal, és ma is ez az elsőként választandó szer. Ma már tudjuk, hogy a diazoxid hatása a KATP csatorna megnyitásán keresztül érvényesül. A KATP csatorna megnyitása ugyanis a β-sejt-membrán hyperpolarisatióját, a Ca-csatorna zárását és ezáltal az insulinkiáramlás csökkenését eredményezi. A diazoxidot általában a hatását fokozó chlorothiaziddal együtt alkalmazzuk. Ez mérsékli a diazoxid folyadékretenciót okozó mellékhatását is.

A diazoxidra nem reagáló esetekben már a mutáció-analízissel valószínűsíthető a focalis laesio, amit képalkotó eljárással (18FDOPA-PET) igazolhatunk. A focalis laesio laparascopos eltávolítása teljes és végleges gyógyulást jelent.

Ha a genetikai vizsgálat és a képalkotó eljárás „diffúz” hisztológiára utal, és a diazoxid hatástalan, akkor gyakori étkezések mellett alkalmazott Octreotid kezeléssel megkísérelhető az insulin hypersectetió mérséklése abban a reményben, hogy egy idő után a hypoglycaemiahajlam csökken.

Ca-csatorna-gátló szerek adásával is próbálkoztak, az esetek többségében azonban ez hatástalannak bizonyult.

A gyógyszeres terápiára nem reagáló esetekben, az agykárosodás megelőzésére szubtotális, illetve közel-totalis pancreatectomia indokolt. Ennek következménye pancreatopriv diabetes mellitus kialakulásának veszélye és az exogén pancreas funkció kiesése.

Prognózis. A csecsemő- és gyermekkori hypoglykaemiás állapotok nagy részében, ha a hypoglykaemia felismerése és adekvát kezelése időben megtörténik, a prognózis jó. Ennek elmulasztása esetén azonban, különösen a csecsemőkori recurrens és perzisztens hypoglykaemiás állapotokat követően, a maradandó cerabralis károsodás veszélye igen nagy.