Ugrás a tartalomhoz

Gyermekgyógyászat

László, Maródi (2013)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

20. Endokrinológiai betegségek gyermekkorban

20. Endokrinológiai betegségek gyermekkorban

Sólyom János, Ilyés István, Halász Zita

A növekedés zavarai

Sólyom János, Ilyés István

A gyermekkor alapvető jellemzője, hogy ez az életperiódus a növekedés ideje. Bár a testhossz növekedésének folyamatát számos tényező befolyásolja, a gyermekek többségének növekedése mégis szabályos, előre megmondható ütemű és végeredményű. Az ettől való eltérés betegség gyanúját kelti, ami mögött számos szerv érintettsége megbújhat. Közülük csak egy csoportot jelentenek az endokrin rendszer zavarai. Ezért a gyermekek növekedésének követése a gyermekellátás alapvető követelménye. (A testsúly gyarapodásáról egy másik fejezetben lesz szó.)

A testhossznövekedés jellemzői

Az érett újszülött testhossza típusosan (kerekítve) 50 cm. A növekedés üteme az első évben a legnagyobb (25 cm), majd fokozatosan csökken a gyermekkorban 6 cm/év körülire. A serdüléskor észlelhető növekedésgyorsulást lassulás, majd a növekedés befejezése követi. A növekedés követésének három lépcsője (a mérés, a viszonyítás és az értékelés) módszertanilag jól kidolgozott.

Mérés. Kétéves kor alatt fekve mérjük a testhosszt, ezután állva a testmagasságot. A megkívánt pontosságú méréshez kalibrált eszköz, standardizált testhelyzet és gyakorlott munkatárs szükséges. Jó a mérési módszer, ha három független mérés szélső értéke között az eltérés 3 mm-nél kisebb. A növekedési ütem meghatározásához a két mérés közötti idő minimálisan három, de inkább hat hónap legyen. A növekedési ütem szezonális változása miatt optimálisnak tekinthető a növekedésnek egy egész éven át történő követése.

Viszonyítás. A mért értéket életkor és nem függő referenciatáblázatok, ill. görbék adataihoz viszonyítjuk. Ezek átlagokat és standard deviációs (SD) adatokat vagy percentilis (pc) értékeket tartalmaznak. A gyermek aktuális percentilis értéke összehasonlítandó a szülők percentilis értékével is.

Értékelés. A gyermekek korfüggő, szokványos testmagassága a 3 és 97 pc között van, és típusosan a szülői percentilis tartományban növekednek. Az ettől való eltérés növekedési zavarra utal.

Ilyenkor először a testarányokat, valamint a biológiai kort jellemző csontfejlettséget (csontkor) vizsgáljuk. Utóbbi módszere az, hogy a bal kézről készült röntgenképen az egyes csontok fejlettségét elemezzük, és nemzetközileg elfogadott módon értékeljük. Összesített adatuk táblázat alapján adja meg a csontkort.

Hosszpercentilisek az életkor függvényében

Egy népességet jellemző testmagassági adatok a genetikai háttértől (etnikai hovátartozás), valamint az életszínvonaltól függenek. Az utóbbi javulása eredményezte az elmúlt évszázadokban észlelt ún. szekuláris akcelerációt. A 20. század végén Közép-Európában élő népesség adatait reprezentálják a legújabb magyarországi adatok (20.1. táblázat,20.1., 20.2., 20.3., 20.4. ábra). Eszerint a 18 éves korban mért testmagasság középértékei (és referenciahatárai) nőknél 167 cm (155–179 cm), férfiaknál 177 cm (165–189 cm). Ez nőknél a fel-nőttkori („végleges”) testmagasságot is jelenti, férfiaknál azonban nem, mivel számosan még 18 éves kor fe-lett is növekednek 1–3 cm-t. Így a fiúk felnőttkori testmagasságának átlaga 179 cm-nek adódik, ami 12 cm-rel több a leányok értékénél.

3.46. táblázat - 20.1. táblázat. A testmagasság (testhosszúság) referenciaátlagai és szórásai születéstől 18 éves korig

Esetszám (N)

Átlag x (cm)

Szórás (SD) (cm)

Életkor

Szórás (SD) (cm)

Átlag x (cm)

Esetszám (N)

Fiúk

Leányok

2984

50,82

2,18

születéskor

2,07

50,15

2701

2949

54,08

2,22

1 hónap

2,06

53,30

2662

2938

57,44

2,34

2 hónap

2,15

56,42

2653

2927

60,74

2,42

3 hónap

2,25

59,48

2622

2895

63,55

2,49

4 hónap

2,28

62,15

2603

2869

66,06

2,55

5 hónap

2,35

64,52

2577

2838

68,19

2,55

6 hónap

2,45

66,60

2543

2809

71,02

2,63

8 hónap

2,50

69,42

2519

2789

73,63

2,68

10 hónap

2,59

72,03

2480

2807

76,28

2,76

12 hónap

2,68

74,76

2495

2622

79,52

2,98

15 hónap

2,96

78,09

2325

2597

82,44

3,19

18 hónap

3,18

81,15

2294

2543

85,21

3,44

21 hónap

3,37

84,02

2263

2585

87,98

3,60

2 év

3,54

86,88

2304

2351

96,39

4,06

3 év

4,08

95,56

2094

2397

103,06

4,25

4 év

4,25

102,31

2127

2455

109,74

4,66

5 év

4,67

109,07

2207

2469

116,26

4,95

6 év

4,96

115,55

2209

2338

122,70

5,27

7 év

5,29

122,00

2106

2313

128,35

5,61

8 év

5,64

127,64

2082

2277

133,79

5,99

9 év

5,98

133,15

2074

2223

138,99

6,34

10 év

6,51

138,84

2022

1697

141,77

6,38

10,5 év

6,68

142,06

1560

1797

144,46

6,68

11 év

6,97

145,48

1644

1665

147,35

6,90

11,5 év

7,18

148,83

1532

1750

150,37

7,26

12 év

7,10

152,01

1618

1604

153,57

7,70

12,5 év

6,93

154,82

1501

1689

157,06

7,95

13 év

6,65

157,33

1589

1552

160,64

8,13

13,5 év

6,36

159,41

1452

1612

164,20

8,09

14 év

6,12

161,07

1530

1165

167,16

7,95

14,5 év

6,15

162,26

1138

1186

169,93

7,57

15 év

6,09

163,38

1161

837

171,92

7,23

15,5 év

5,98

164,22

839

890

173,66

6,93

16 év

6,16

164,92

882

655

174,69

6,74

16,5 év

6,02

165,61

631

692

175,72

6,66

17 év

6,03

165,96

689

485

176,44

6,23

17,5 év

6,09

166,75

467

516

176,92

6,22

18 év

6,13

167,20

523


© Joubert K ., Darvay S ., Ágfalvi R .

20.1. ábra. Fiúgyermekek testhosszúságának referenciapercentilisei születéstől 3 éves korig

(Készült az Országos Longitudinális Gyermeknövekedés-vizsgálat referenciaértékei alapján; ã Joubert K., Darvay S., Ágfalvi R., KSH Népességtudományi Kutatóintézet)

(Készült az Országos Longitudinális Gyermeknövekedés-vizsgálat referenciaértékei alapján; ã Joubert K., Darvay S., Ágfalvi R., KSH Népességtudományi Kutatóintézet)

(Készült az Országos Longitudinális Gyermeknövekedés-vizsgálat referenciaértékei alapján; ã Joubert K., Darvay S., Ágfalvi R., KSH Népességtudományi Kutatóintézet)

A testmagasság etnikai különbségei számottevőek lehetnek. Emiatt a különböző etnikai csoportok esetében más és más percentilis táblázatok használata javasolt (pl. a magasabb észak-európaiak és az alacsonyabb dél-európaiak, ill. a cigány lakosság számára). Indokolt lehet emellett ún. betegség specifikus percentilis görbék használata is (pl. Turner-szindrómában).

Minden gyermek testmagasságát évente legalább egyszer célszerű megmérni, és az értéket egy referenciagörbére rávezetni. Ezen jelölendő a szülők magassága is (nemre korrigálva, azaz fiúknál az apa magassága, valamint az anya magassága +12 cm, leányoknál az anya magassága és az apa magassága –12 cm). A korrigált szülői középmagasság kiszámításával pedig egyetlen számmal is jellemezhető a gyermek „célmagassága” (az anya és az apa pontosan mért magasságának átlagából 6 cm-t levonunk a leányoknál, 6 cm-t hozzáadunk a fiúknál). A felnőttkori várható magasság jól becsülhető a gyermek aktuális testmagassága és csontkora alapján is speciális táblázat használatával.

Ismételt mérésből számolt növekedési ütem is rávetíthető egy referenciagörbére, de ekkor az életkor helyett a csontkor a viszonyítási alap (20.5., 20.6. ábra). A testfelszín jól becsülhető a testhossz és a testsúly alapján nomogramok segítségével (20.7., 20.8. ábra). Típusosan 2 éves gyermek testfelszíne 0,5 m2, a 8,5 évesé 1,0 m2, a 13,5 évesé 1,5 m2, felnőtté 1,7 m2 (ezen belül fiatal felnőtt nőé 1,65 m2, fiatal felnőtt férfié 1,85 m2).

(Készült az Országos Longitudinális Gyermeknövekedés-vizsgálat referenciaértékei alapján; ã Joubert K., Darvay S., Ágfalvi R., KSH Népességtudományi Kutatóintézet)

(ã Joubert K., Mag K., Darvay S., Ágfalvi R., KSH Népességtudományi Kutatóintézet)

(ã Joubert K., Mag K., Darvay S., Ágfalvi R., KSH Népességtudományi Kutatóintézet)

20.7. ábra. Nomogram a testfelület meghatározására a testhossz és a testsúly alapján 0–4 éves kor között

A növekedés genetikai és hormonális háttere

A testhossznövekedés ütemét és a végmagasságot a genetikai háttér szabja meg, és a környezeti hatások befolyásolják. A környezeti tényezők között a legfontosabbak az életszínvonalból adódó és az esetleges idült betegségekből következő hatások.

A komplex genetikai háttérre utal az, hogy bár a rokonsághoz tartozók testmagassága nagyon különböző lehet, mégis a gyermekek testmagassága többnyire szoros összefüggést mutat a szülők magasságával. Számos növekedést befolyásoló gén szerepe tisztázott. Ezek részben a növekedési faktorok termelésének szabályozásában játszanak szerepet, részben pedig a célszerv (a hosszú csöves csontok epiphysisében lévő növekedési porclemezek) működését befolyásolják.

Az előbbi csoportba tartoznak a GHRH/GH/IGF tengely megfelelő működését biztosító gének, köztük az adenohypophysis sejtjeinek kifejlődéséhez szükséges gének (20.9. ábra), valamint a tengely hormonjainak és receptorainak génjei (20.2. táblázat). Ezek hibája növekedési hormon hiányt vagy érzéketlenséget okoz. A növekedési porc megfelelő működéséhez szükségesek pl. a chondrocytákban expresszálódó azon gének, amelyek hibái az osteochondrodysplasiák több mint 100 formáját okozzák.

3.47. táblázat - 20.2. táblázat. A GHRH/GH/IGF-tengely genetikai hibái (gének: betegségek)

GH-hiány

•Hypothalamus-hypophysis fejlődési zavara

HESX1: septo-opticus dysplasia

PROP1: multiplex pituiter hormon deficiencia

POU1F1 (Pit1): GH, Prol (TSH) hiány

•Izolált növekedési hormon hiány

GHRH-receptor: izolált GHD

GH1: izolált GHD

GH-inszenzitivitás

GH-receptor: IGF1-deficientia (GH-inszenzitivitás-szindróma, Laron-szindróma)

IGF-szintézis primer defektusa

IGF1: IGF1-deficiencia

IGF hatástalansága

IGF1-receptor: IGF1-inszenzitivitás


20.9. ábra. Az adenohypophysis fejlődését befolyásoló gének. A HESX1 a korai differenciálódásban játszik szerepet. Az LHX3 és a PROP1 négy sejttípus fennmaradásához szükséges. A POU1F1 három sejttípus kifejlődéséhez szükséges

Amíg a csecsemőkori növekedés üteme elsősorban a tápláltságtól függ, addig a gyermekkori növekedés sebességét szabályozó rendszer központjában a növekedési hormon áll. A növekedési hormon azonban csak egyik eleme a növekedést szabályozó, kaszkádrendszert alkotó neuroendokrin rendszernek. A hormonszekréció és a hormonreceptoron való hatás lépcsői a következők: growth hormone releasing hormone (GHRH) → GHRH-receptor → növekedési hormon (GH) → GH-binding protein (GHBP) → GH-receptor (GHR) → insulin-like growth factor (IGF-1) → IGF-binding proteinek (IGF-BP) → IGF-receptor (IGF-R) (20.10. ábra).

20.10. ábra. A GHRH/GH/IGF tengely működésének hibái

A GH növekedést serkentő hatásának mechanizmusa összetett. Bár hatását főleg a májban termelődő IGF-1-en keresztül fejti ki, a növekedési lemez chondrocytáira közvetlenül is hat, továbbá stimulálja az IGF-termelést magukban a porcsejtekben is. A megfelelő növekedés előfeltétele továbbá a normális pajzsmirigyhormon-termelés. A jó ütemű nemi hormon elválasztás és hatás pedig a serdülőkori növekedés felgyorsulásáért felelős.

Növekedési elmaradás, alacsonynövés

Az alacsonynövés többnyire nem betegség következménye, de a belőle fakadó kisebbrendűségi érzés miatt ez az egyik leggyakoribb panasz, amellyel a gyermekendokrin rendeléseket felkeresik. Alacsonynak nevezzük a –2 SDS (gyakorlatilag 3 pc) alatti testmagasságúakat. Lassan növőnek pedig azt a gyermeket tartjuk, akinek a növekedési üteme a –1 SDS (gyakorlatilag 16 pc) alatt van.

Okok. A növekedési elmaradás főbb okait a 20.3. táblázat mutatja. Az alacsonynövés hátterében csak az esetek 20%-ában találunk betegséget. A többség a familiáris alacsonynövés és/vagy az alkati lassú növekedés, késői serdülés kategóriájába sorolható. A kórállapotok között többségben vannak a nem-endokrin okok (malnutritio, sorvasztó idült cardialis, pulmonalis, gastrointestinalis, hepaticus, renalis betegségek, csontdysplasiák, Turner-szindróma, anyagcsere- és idegrendszeri betegségek, pszichoszociális depriváció). Az esetek kis hányadát adják a klasszikus endokrin betegségek (hypo-thyreosis, növekedési hormon hiány), jelentőségük mégis nagy, mivel hormonpótlással látványosan jól befolyásolhatók. Glucocorticoidexcessus (nagyon ritkán endogen hypercortisolismus, gyakrabban farmakológiás dózissal való glucocorticoidkezelés) egyéb nemkívánatos hatásai mellett lassítja a növekedést.

3.48. táblázat - 20.3. táblázat. A lassú növekedés, alacsonynövés okai

Alkati variáns

•Familiaris alacsonynövés

•A növekedés és a serdülés alkati késése

Betegség

•Intrauterin növekedési retardáció (SGA, Silver–Russell-szindró-ma, Prader–Willi-szindróma stb.)

•Táplálék elégtelen bevitele (éhezés) vagy elégtelen felszívódása (coeliakia, mucoviscidosis stb.)

•Súlyos, idült sorvasztó szervi betegség (szívhiba, veseelégtelenség, anaemia stb.)

•Osteochondrodysplasia

•Pseudohypoparathyreosis, D-vitamin-rezisztens rachitis

•Turner-szindróma, Down-szindróma

•Cushing-szindróma

•Hypothyreosis

•A növekedési hormon termelésének hiánya, szabálytalansága (neurosecretoros dysfunctio) vagy hatástalansága


Megjegyzés: korai serdülés – a növekedés felgyorsulása után – alacsony végső testmagasságra vezet

Bármely eredetű is a lassú növekedés, a kiváltó ok megszűnése után átmenetileg jelentősen gyorsul a növekedés (ún. kiegyenlítő növekedés, catch up growth). A hormonális zavarok egy részében (pl. korai nemi hormon túltermelés) átmeneti növekedésgyorsulás után a végső testmagasság lesz kórosan alacsony.

Az alacsonynövés ritka, de figyelemreméltó oka a GH-inszenzitivitás-szindróma. Jellemzője a növekedési hormon hiányra emlékeztető fenotipus mellett normális vagy magas vér GH-szint. Oka lehet a GH-receptor hibája (Laron-féle törpeség), az IGF bioszintézisének vagy receptorának hibája. GH-érzéketlenségre vezet a májbetegség és a malnutritio is.

Van néhány olyan állapot is, amelyekben a GH-hiány relatív vagy csak átmeneti. Ezen ún. funkcionális GH-hiányos állapotok jellemzője, hogy provokációs próbákban a GH-szint a referenciatartományban van. Közülük a jelentősebbeket ismertetjük.

Familiárisnak tartjuk az alacsonynövést, ha a szülők is alacsonyak, azonosítható betegség nélkül. Típusos esetben a gyermek 1-2 cm-rel van a 3 percentilis alatt, és azzal párhuzamosan növekszik. Gyakori kérdés, hogy egy gyermek pusztán alacsony termete miatt eltanácsolható-e az iskola elkezdésétől. Mivel 6 éves korban a 105 cm-es testhossz (és a 15 kg-os testsúly) felel meg a 3 percentilisnek, az ennél magasabb gyermek iskolába mehet, ha egyéb akadálya ennek nincs.

A növekedés és serdülés alkati késése csak körültekintő vizsgálatokkal és követéssel azonosítható. Auxológiai jellemzője az, hogy már kisgyermekkortól észlelhető a növekedés fokozatos lemaradása a szülők végső magassága alapján várhatótól, és ehhez a serdülés késése csatlakozik. Mindezt külső körülmények (táplálkozás, pszichoszociális helyzet) vagy szervi betegség nem magyarázza. Csontkoruk elmarad kissé az életkortól. Ezek a gyermekek a serdülés kibontakozása után mégis elérik a szüleik alapján várható, a referenciatartományba eső testmagasságot. Az állapot fiúknál gyakoribb, és tizenéves korban nekik jelent nagyobb lelki terhet is. Ebben az esetben nemi hormonok rövid ideig való adása mérlegelendő.

Az intrauterin növekedési elmaradás (small for gestational age, SGA) az esetek egy részében a behozó növekedés elmaradása miatt alacsonynövéssel jár.

Pszichoszociális depriváció okozta növekedési elmaradás gyanúját keltheti az egyéb okkal nem magyarázható súly- és hosszfejlődésbeli lemaradás. Jellemzője, hogy a családi, ill. pszichés problémák feltárása és rendezése után a növekedés felgyorsul.

A növekedési elmaradás ellátása. Az alacsony gyermekek kivizsgálására javasolt algoritmus (20.11. ábra) első lépése az aktuális testmagasság pontos mérése és a növekedési ütem meghatározása. A kórelőzmény-ből kiemelendők a növekedést hátráltató betegségekre, gyógyszeres kezelésre vonatkozó adatok. A fizikális vizsgálatnál fontos a testarányok megállapítása (rövid végtagok?), a tápláltsági állapot rögzítése (extrém soványság vagy kövérség?), valamint a mentalis teljesítőképesség értékelése (iskolai eredményesség?). Ezután rejtett szervi betegségek (pl. malabszorbció, anaemia, veseelégtelenség) kizárása következik. Fontos támpont a csontkor meghatározása. Leányoknál a karyotypus vizsgálata indokolt. Hormonmérésekre (TSH/thyroxin, ill. GH) csak egyéb okok hiánya esetén kerül sor. A terápia a végső diagnózis függvénye.

20.11. ábra. Alacsonynövés kivizsgálásának algoritmusa. Alacsonynövést jelent a 3 percentilis alatti testmagasság, lassú növekedést a 10 percentilis alatti növekedési ütem

Növekedési hormon hiány

A növekedési hormon hiány (GH-deficientia, GHD) lehet izolált vagy kombinált más hypophysishormonok hiányával. Fennállhat már az újszülöttben, vagy lehet szerzett a gyermekkor során (20.4. táblázat).

3.49. táblázat - 20.4. táblázat. A növekedési hormon hiányának okai

Veleszületett GHD

•Génhibák

– az adenohypophysis kifejlődésének, a hormontermelő sejtek differenciálódásának zavarára vezető génhibák – a növekedési hormon képzéséhez szükséges gének hibája

•A hypophysis károsodása

–embryonalis károsodás

– megszületés körüli károsodás

Szerzett GHD

•Szervi hiba (hypothalamus, hypophysis megszületés utáni károsodása pl. daganat miatt)

•Működési hiba (a GHRH-szekréció idegi szabályozásának zavara)


Hypothalamicus dysfunctio jöhet létre congenitalisan az agy malformatiói miatt (gyakran a koponya, az arc középvonalbeli fejlődési rendellenességeivel együtt), vagy szerzetten trauma, infekció, sarcoidosis, tumor- vagy koponyabesugárzás következtében. Izolált GHD családi halmozódása esetén a GHRH képzés vagy hatás zavara gyanúsítható. A pituiter GHD egy része genetikai eredetű. A génhiba okozhat izolált GH-hiányt, vagy vezethet más hormonok hiányával is járó kombinált zavarhoz (multiplex pituiter hormon deficientia).

Előfordul, hogy nem a GHRH/GH-termelés meny-nyiségével van baj, hanem a termelés időbeli zavaráról van szó. Ilyenkor az egészségesekre jellemző mintázat (alacsony alapértékek között epizodikusan jelentkező magas GH-csúcsok) helyett közepes GH-koncentráció kis amplitúdójú oszcillációja észlelhető (neurosecretoros dysfunctio), ami funkcionálisan ineffektív.

Az alacsony gyermekeknél talált izolált, részleges GH-hiány az esetek nagyobb részében a felnőttkorban már nem mutatható ki.

A súlyos GHD klinikai képe a következő jelekből, tünetekből áll össze. Újszülöttkorban hypoglykaemia és elhúzódó sárgaság, microphallus, cryptorchismus. Postnatalisan jellegzetes a lassú növekedés, a progresszív növekedési elmaradás. A csontkor egyre jobban elmarad az életkortól, az arccsontok fejlődésének lemaradása a legfeltűnőbb (babaarc). Az izomzat kistömegű, de a súlyfejlődés zavartalan, mivel a zsírlerakódás (különösen a hasban) fokozott. Egyéb hormonok hiányával is járó GHD (kombinált pituiter hormon deficientia) képét a mentális fejlődés retardációja (TSH/T4 hiány), valamint polyuria (ADH-hiány) színezheti, amihez a serdülés elmaradása társulhat (FSH/LH hiányra visszavezethető hypogonadismus).

A növekedési hormon hiányos beteg ellátása. A gyermekkori GHD diagnózisa felállításának és GH-kezelés indításának három kritériuma van:

A növekedés progresszív elmaradása.

Más kimutatható ok hiánya.

Elégtelen GH-termelési kapacitás (stimulációs próbák során a vér GH-szintje nem lép egy meghatározott szint fölé).

Ezek a kritériumok kellően szenzitívek, de nem specifikusak. Informatív kiegészítő vizsgálat a szérum IGF-1 szintjének mérése. Egyéb hormonok kiesése is vizsgálandó, így TRH-próba keretében a TSH és T4 mérése, valamint a GH-stimulációs próbaként úgyis elvégzendő insulin-hypoglykaemia során ACTH és cortisol mérése.

A vér növekedési hormon szintjének méréséhez való mintavétel előtt hypothyreosis esetén thyroxinpótlást kell kezdeni, a serdülés késése esetén pedig nemi hormon adagolás szükséges (priming). A GH-mérésre szolgáló mintavétel történhet alaphelyzetben (de nem random vérvétel, hanem éjszaka gyakori vérvételek), vagy stimulációs próba során (insulin-, arginin-, DOPA-próba). GHD-s betegnél a hypothalamus-hypophysis tájék képalkotó vizsgálata indokolt.

A GHD kezelését növekedési hormon pótlással végzik (0,17–0,33 mg/tskg/hét adagban, hét napra osztva, naponta egyszer s.c. inj.). A GH-val kezelt beteg szoros ellenőrzést, gondozást igényel. Ennek során követjük a testhossz alakulását. Hatásos a kezelés, ha a növekedési ütem az első évben 8–10 cm-re ugrik, majd a továbbiakban legalább az életkori középértéknek megfelelő. Gondoskodunk a kiegészítő hormonpótlásról (pl. pajzsmirigyhormon), valamint figyeljük az esetleges nem kívánt mellékhatásokat. A GHD-betegek kezelés nélkül nagyon alacsonyak maradnak (nanosomia), kezeléssel elérhetik a szülők magassága alapján várható testmagasságot. Többszörös hypophysishormon-hiány esetén a többi hormon pótlása is szükséges (pl. a serdülés aktuális idején a nemi hormonok pótlása).

A felnőttkorba való átmeneti időszakban való ellátás során figyelembe kell venni azt, hogy a növekedési hormon egyúttal anyagcserét szabályozó hormon is, ezért tényleges, jelentős fokú hiánya esetén adagolása a növekedés befejezése után is indokolt.

A növekedési hormon adását indokoltnak tartják néhány nem GHD által létrejövő alacsonynövésben is (Turner-szindróma, idült veseelégtelenség). Nincs egységes álláspont arról, hogy célszerű-e GH-t adni általában alacsony gyermeknek (pl. ún. idiopathiás, alkati, familiáris alacsonynövésben, Prader–Willi-szindrómában vagy pl. gyermekkorban is alacsony SGA-betegnek).

Túlzott növekedés, magasnövés

Ha a testmagasság a 97 pc érték fölé esik, magasnövésről beszélünk. Ebből a definícióból adódóan ez ugyanolyan gyakran fordul elő, mint a 3 pc érték alatti testmagasság. A túl gyors növekedés, ill. magas termet miatt mégis sokkal ritkábban kérik a gyermekek vizsgálatát, mint alacsonynövésért. A magasnövés oka többnyire alkati, azaz familiaris, de endokrin oka is lehet (20.5. táblázat).

3.50. táblázat - 20.5. táblázat. A magasnövés okai

Alkati, családi magas termet Hormontermelés vagy -hatás zavara

•GH-t termelő daganat

•hypogonadismus (késői, elégtelen serdülés, pl. Klinefelter-szindróma)

Szindróma részeként

•Marfan-szindróma

•cerebralis gigantismus

•Beckwith–Wiedemann-szindróma

•XYY-szindróma

(A korai serdülés átmenetileg viszonylag magas termettel jár, de a végső testmagasság alacsony)


A foetalis túlzott növekedés és gyarapodás leggyakoribb oka az anyai diabetes. Ismeretesek fokozott növekedéssel járó szindrómák is (Beckwith–Wiedemann-szindróma, cerebrális gigantismus, azaz a Sotos-szindróma).

A nemi hormonok túl korai fokozott termelése (komplett vagy inkomplett korai serdülés) felgyorsítja a növekedést. Ezek a betegek azonban hamar be is fejezik növekedésüket (mindkét nemben az oestrogének hatására). Késői serdülés átmenetileg alacsony termettel jár, de a növekedésre hosszabb idő áll rendelkezésre, ezért a végső testmagasság viszonylag nagyobb lesz.

A növekedési hormon túltermelése a GH-t termelő sejtek daganatos burjánzása miatt következik be, ami gyermekkorban kórosan gyors növekedésre vezet (gigantismus). Ez azonban igen ritka oka a magasnövésnek.

A magasnövés ellátása. A kivizsgálás iránya életkorfüggő, mivel a túlzottan nagyméretű újszülöttnél és csecsemőnél a szóba jövő betegségek mások, mint a későbbi életkorban jelentkező felgyorsult növekedés esetén felvetődő állapotok. A magas gyermekek kivizsgálására ajánlott algoritmus a 20.12. ábrán látható. Ha a szülők is magasak, és a fizikális vizsgálat nem utal betegségre, akkor laboratóriumi vizsgálatok nem szükségesek. A kéz röntgenfelvétele alapján megállapított csontkor segít a várható végső magasság jóslásában. Kóros GH-excessus diagnózisának alapja az, hogy glukóz adásával sem supprimálható a magas szérum-GH-szint (OGTT során végig magas GH-koncentrációk mérhe-tők).

20.12. ábra. Magasnövés kivizsgálásának algoritmusa. Magasnövésűnek nevezzük a 97 percentilis feletti testmagasságúakat

Familiáris magasnövés elsősorban leányok számára okozhat társadalmi beilleszkedési gondot, ezért náluk mérlegelendő a serdülés spontán megindulása előtt oestrogen adás a növekedésre rendelkezésre álló idő rövidítése céljából. GH-t termelő hypophysisadenoma azonosítása esetén annak műtéti eltávolítása az első teendő, de ennek kudarca esetén megkísérelhető a GH-termelés gyógyszeres gátlása (somatostatinanalógok, dopaminagonisták vagy GH-receptor-antagonisták adásával).

A hypothalamus-adenohypophysis tengely betegségei

Az elmúlt két évtizedben a képalkotó eljárások fejlődése (CT, MR) révén a korábban csak a klinikai kép és a hormonelválasztás adatai alapján definiált neuroendokrin kórképek diagnosztikája alapvetően megváltozott. Lehetővé vált a patológiai folyamatok élőben való azonosítása, ami a kezelési stratégiát is átalakította. A 20.6. táblázat mutatja be e betegségek sorát. Közülük néhányat emelünk ki.

Septoopticus dysplasia. Az agy középvonali fejlő-dési rendellenessége neurológiai tüneteken kívül GH- és TSH-hiányra vezet.

Kallmann-szindróma. Az idegsejt-vándorlási zavar hypogonadotrop hypogonadismust és anosmiát okoz.

Hypothalamicus hamartoma. Az ectópiás idegszövet valódi, centrális pubertas praecoxot vált ki.

Craniopharyngeoma. A supraselláris neoplasia diabetes insipidust és növekedési hormon hiányt okoz.

Germinoma. A pinealis regióban fejlődve idegrendszeri zavarokra vezethet, suprasellarisan viszont korai serdülést és diabetes insipidust okozhat.

Langerhans-sejtes histiocytosis. A systemás betegség endokrin komplikációja típusosan a diabetes insipidus.

Pituiter adenoma. A felnőttkorban gyakoribb, gyermekkorban igen ritka tumor termelhet prolactint, ACTH-t, GH-t.

3.51. táblázat - 20.6. táblázat. Az adenohypophysis betegségei gyermekkorban

Fokozott hormontermeléssel járó állapotok

•Hypophysisadenoma (Prol, ACTH, GH)

•MEN1 (Prol, GH)

Csökkent hormontermeléssel járó állapotok

•Genetikai eredetű fejlődési hibák (lásd a 27.2. táblázatot)

•Szerzett károsodás

–foetalis/perinatalis károsodás

–tumorcompressio

–gyulladásos, infiltrativ folyamatok

–trauma, műtét

–irradiáció

–cysta

–üres sella szindróma


A nemi fejlődés zavarai

Sólyom János

A nemi fejlődés történései a magzat ivarmirigyének, belső és külső nemi szerveinek kialakulását foglalják magukban. Erre rakódik rá postnatalisan a pszichoszociális nemi fejlődés és a nemi érés. A nemi fejlődés zavarai a népesség kis hányadát (kb. 2 ezrelékét) érintik, de esetükben ez az életminőséget jelentősen rontó testi és lelki következményekkel jár.

A nemi fejlődés történései.

Genetikai és hormonális háttér

A nemi determináció és differenciálódás, azaz a nemi fejlődés során dől el, hogy a magzat férfi vagy női fenotípusúvá fejlődik. A gének meghatározzák, hogy milyen gonad alakul ki. A gonadalis hormonok hatására pedig két irányban indul el a testi és a lelki fejlődés.

Nemi determináció. A gonádok, a belső nemi csatornák és a külső nemi struktúrák egyaránt a bipotenciális embrionális szövetekből fejlődnek ki. A folyamat döntő eleme az, hogy kialakul-e hormonálisan aktív hereszövet. A fejlődés irányát komplex genetikai program szabja meg, amelyben a nemi kromoszómák génjei kiemelt szerepet játszanak. Az Y-kromoszóma rövid karján lévő gén („Sexet determináló Régiója az Y-kromoszómának”, SRY-gén) egy gén-kaszkád része, ami a korai magzati életben here kialakulására vezet.

Nemi differenciálódás. A tesztikuláris hormonok hatására jön létre a férfi genitalis fenotípus. A Sertoli-sejtek által termelt Müller-cső-gátló-hormon (AMH) megakadályozza, hogy a genitalis csatornából méh alakuljon ki, a Leydig-sejtek által termelt tesztoszteron (és a belő-le képződő dihidrotesztoszteron) a külső nemi szervek fiússá válását okozza a magzati élet első harmadában (20.13. ábra).

20.13. ábra. A nemi determináció és differenciálódás történéseinek genetikai és hormonális háttere

Here hiányában női nemi differenciálódás következik be. Ahhoz azonban két X-kromoszóma szükséges, hogy a petefészekben a tüszők kellő számban alakuljanak ki, és apoptosis következtében való elfogyásuk csak az ötödik évtizedben következzen be. A női genitalis fenotípus a magzati ovariumtól független genetikai program révén alakul ki. A női nemi hormonok majd csak a serdülés során jutnak szerephez.

Zavartalan, típusos fejlődés esetén a nemi hovatartozás minden szintje egy vonalba esik. Ezek a szintek a következők:

1.Genetikai (kromoszómális) nem (a nemi kromoszómák XY vagy XX).

2.Gonadalis nem ( here vagy petefészek).

3.Genitalis nem (férfi vagy női belső és külső nemi szervek).

4.Pszichoszociális nem (férfi vagy női nemi identitás, szerep és érdeklődés).

Atípusos fejlődés és így intersex állapot jön létre, ha a fenti négy lépcsőfok bármelyike közti helyzetben van (pl. XX/XY mozaicizmus, here és petefészek szövet egymás mellett, átmeneti külső nemi szervek), vagy ha az egyes szintek nem esnek egy vonalba (pl. XY női fenotípussal, vagy XX férfias fenotípussal).

A típusosan férfi és női struktúrák és funkciók között a spektrum folyamatos. Ebből adódóan találkozhatunk olyan a típusostól csak kissé eltérő variációkkal is, amelyeket nem sorolunk az intersex állapotok közé. Ilyen pl. a koraszülöttek izolált, mérsékelt fokú clitoromegaliája, vagy pl. a glandaris hypospadiasis. Ide sorolhatók a férfias viselkedésű nők és a nőies lelkületű férfiak is. Ezek mögött endokrin okot általában nem találunk.

A gonadalis és genitalis differenciálódás zavarai

A kóros gonad kialakulásának oka többnyire a nemi kromoszómák számbeli vagy strukturális anomáliája, ritkábban a nemi determinációban szerepet játszó génkaszkád-rendszer egyik tagjának hibája. A következmény lehet a gonaddifferenciálódás elmaradása (csíkgonad), a petefészek korai elsorvadása (ovariumstroma tüszők nélkül), csökkent működésű here kialakulása (dysgeneticus testis), ritkán here- és petefészekszövet együttes jelenléte (ovotestis).

A genetikailag és gonadalisan női magzatok külső nemi szerve fiús megjelenésűvé válhat (masculinizálódik), ha a magzati élet során sok androgen termelődik (adrenogenitalis szindróma). Az androgentermelés vagy -hatás zavara viszont kromoszómálisan és gonadalisan fiú magzatban is a külső nemi szervek elégtelen virilisátiójára vezet. A különböző eredetű genitalis differenciálódási zavarok hasonló megjelenésűek lehetnek (20.14. ábra).

20.14. ábra. Átmeneti külső nemi szervvel született betegek: a 21-hidroxiláz-hiány, b Parciális gonaddysgenesis, c Parciális androgeninszenzitivitás

Az intersexualis állapotok csoportosíthatók az ivarmirigyek szerkezete szerint. Így megkülönböztetünk testicularis, ovarialis, ovotesticularis és kétoldali csíkgonáddal járó intersexualitast. Mivel az egyedi diagnosztika során a gonádok szövettani vizsgálatánál könnyebben keresztülvihető a beteg nemi kromoszómáinak azonosítása, a nemi fejlődés zavarait ennek alapján osztályozzuk (20.7. táblázat). Az e csoportokba sorolt klinikai entitások genetikai és hormonális háttere részben tisztázott, az azonosításukhoz szükséges módszerek speciális központokban elérhetők.

3.52. táblázat - 20.7. táblázat. A nemi fejlődés zavarainak osztályozása

Nemi kromoszóma eltéréssel járó zavarok

•45,X Turner-szindróma és variánsai

•47,XXY Klinefelter-szindróma és variánsai

•45,X/46,XY kevert gonad dysgenesis

•46,XX/46XY (ovotesticularis állapotok)

46,XY-al járó zavarok

•A gonad (here) fejlődésének zavarai

–komplett gonad dysgenesis

–részleges gonad dysgenesis

–gonad regresszió

–ovotesticularis állapot

•Az androgen képzés vagy hatás zavarai

–androgen képzés elégtelensége (LH-receptor hiba, 17α-OH-def, 5α-R-def)

–androgen hatás elégtelensége (teljes vagy részleges inszenzitivitás)

•Perzisztáló Müller-cső

46,XX-el járó zavarok

•A gonad (petefészek) fejlődési zavarai

–donad dysgenesis

–ovotesticularis állapot

–hereszövet kialakulása (XX-férfi)

•Androgen túlsúly

–magzati eredetű (11β-OH-def, 21-OH-def)

–fötoplacentális eredetű (aromatáz-def)

–anyai eredetű (anya által termelt, exogen)

A nemi szervek egyéb fejlődési rendellenességei


A nemi fejlődés zavarainak csak egy része manifesztálódik újszülöttkorban a külső nemi szervek átmeneti jellegével. Az intersex genitaliával született csecsemők sürgős ellátást igényelnek. Az ellátás célja:

Mielőbb meghatározni a jobb életminőséget biztosító felnevelési nemet.

Minél pontosabban azonosítani a háttérben lévő betegséget.

Időben kezelni a gyermek egészségét közvetlenül veszélyeztető kísérő állapotokat (pl. sóvesztés).

Az ellátás fontos eleme az is, hogy a szülők felvilágosítása az újszülött állapotáról korrekten, megfelelő empátiával történjen.

A gonaddifferenciálódás zavarai

A herék kialakulása a 6. gesztációs héten kezdődik, hormonálisan aktívvá a 7–8. héten válnak, a testosteronszekréció a 15–16. héten éri el csúcsértékét. A hibás gonadfejlődésnek számos oka lehet, a kórképek közül két típust emelünk ki.

Teljes (komplett) gonaddysgenesis (CGD). XY-karyotypus ellenére nem alakul ki hereszövet, mindkét oldalon csíkgonád van. Női genitalis fenotípus, valamint az emlőfejlődés hiánya jellemzi. A szeméremszőrzet megjelenik az adrenalis androgenek hatására. Malignus tumor kialakulásának veszélye miatt a gonádok eltávolítandók. Női nemi hormon pótlással a női serdülés jelei kialakíthatók.

Részleges (parciális) gonaddysgenesis (PGD). Hátterében 45,X/46,XY vagy 46,XY karyotypus áll. A hibásan fejlődött here testosteronképzése elégtelen, ezért az embryonalis fejlődés során a külső nemi szervek nem válnak teljesen „fiússá” (kicsi penis hypospadiasissal), a férfias serdülés torpid, a spermiogenesis zavart. A felnevelési nemet egyénileg kell eldönteni. Leányként való felnevelés esetén a gonadok eltávolítandók. Fiúként való felnevelés esetén a herék lehozandók a herezacskóba, és húgycsőplasztika végzése szükséges. Részleges Turner-variáns esetén a várható alacsony testmagasság növekedési hormon adását indokolja. A férfi serdülés androgent tartalmazó injekciók adásával biztosítható.

A steroidhormon-bioszintézis zavarai

Az adrenalis és gonadalis steroidhormonok bioszintézisének első lépései közösek. A további átalakulások attól függenek, hogy melyik sejtben, melyik enzim génje expresszálódik (20.15. ábra).

20.15. ábra. A steroidhormon-bioszintézis útjai a mellékvesekéregben és a gonadokban

Az androgentermelés hibája mindkét nemben a külső nemi szervek kóros fejlődését okozza. A fokozott adrenalis androgenképzés a genetikailag leány magzat masculinisatióját okozza. Genetikailag fiúban a testicularis androgentermelés elégtelensége a foetalis masculinisatio elmaradására vezet.

Congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH). Az ebbe a csoportba sorolt betegségek patomechanizmusának tengelyében a cortisol-bioszintézishez szükséges öt lépés egyikének veleszületett zavara áll (autoszomális recesszív öröklésmenettel). A betegségek közös vonása a mellékvese veleszületett megnagyobbodása (congenitalis adrenalis hyperplasia), és a külső nemi szervek hibás differenciálódásának társulása (adrenogenitalis szindróma). Gyakoribb előfordulásúak a virilizáló formák (21- és 11β-hidroxiláz defektus), ritkábbak az elégtelen virilisatiót okozó formák (pl. 17α-hidroxiláz defektus).

Fokozott testosterontermeléssel járó enzimdefektusok

A virilizáló CAH oka többnyire 21-hidroxiláz-, ritkán 11β-hidroxiláz-defektus.

21-hidroxiláz-defektus. A CYP21 gén mutációjára visszavezethető betegség komplex steroidhormon-képzési zavarral jár (elégtelen aldosteron- és cortisoltermelés, fokozott adrenalis androgenszekréció). A betegség klasszikus formája esetén leány újszülöttek átmeneti külső nemi szervekkel jönnek a világra (clitoromegalia, labialis fúzió). A fiú újszülöttön feltűnő jel nincsen. A klasszikus formának két súlyossági fokozata van. Az enzim közel teljes hiánya az élet első heteiben súlyos sóvesztésre vezet, középsúlyos formájában ez nem manifesztálódik (egyszerű virilizáló forma). Az adrenalis androgenek visszaszorítása nélkül mindkét nemben progresszív virilisatio következik be az első életévek során a szeméremszőrzet korai megjelenésével. A betegség enyhe (nem-klasszikus) változata kóros peripubertalis virilisátiót okoz (pubarche praecox, hirsutismus oligomenorrhoeaval).

A betegség a vér magas 17-hidroxiprogeszteron szint-jének kimutatásával diagnosztizálható. Súlyos enzim-defektus újszülöttkori tömegszűrés keretében azonosítható. Enyhe formák kimutatásához ACTH-stimuláció végzendő.

Glukokortikoidpótló kezeléssel kivédhető a nemi fejlődés és a reprodukciós képesség zavara. Postnatalisan hydrocortisont adunk (12–15 mg/m2/nap három részre osztva). Az adag egyedi finomítása a növekedési-fejlődési adatok (növekedési ütem, csontkor előrehaladás) és a vér steroidszintjeinek (A-dion, 17-OHP) figyelembevételével történik. Mineralokortikoidpótlással ellensúlyozható a sóvesztés (fludrocortison 0,05–0,15 mg/nap). Az egyéni adag beállítását renin- és vérnyomásmérések segítik. A feminizáló genitoplastica (a clitoris corpusának resectiója és a hüvelybemenet kialakítása egy ülésben) 1–2 évesen már elvégezhető, és a gyermek nemi identitásának időben való kialakulásához ez javasolt is. A betegek egész életükben gondozást igényelnek. Sürgősségi ellátásuk a hypadreniánál leírtakkal megegyező.

Elégtelen androgénképzéssel járó enzimdefektusok

Az elégtelen testosteronszintézisre vezető 17α-hidroxiláz-defektus és az elégtelen testosteron-dihidrotesztoszteron átalakulást eredményező 5α-reduktáz- defektus egyaránt a genetikailag fiú és herével rendelkező magzat külső nemi szerveinek leányosan maradását eredményezi. Leányként való felnevelés esetén a herék eltávolítandók. Fiúként való felnevelés esetén tizenéves korban androgenkészítmény adása jön szóba.

Androgenérzéketlenség

Az androgenreceptor hibája androgeninszenzitivitás-szindrómára (AIS) vezet. A betegség hátterében az X-kromoszómán elhelyezkedő androgenreceptor gén mutációja áll. Emiatt az XY karyotypusú egyénben – jól fejlett és testosteront bőven termelő here ellenére – elégtelen magzati masculinisatio és serdülőkori virilisatio következik be. Ha egyáltalán nincs androgenhatás, akkor a genetikailag fiú fenotípusában teljesen leányos lesz, a serdülés idején mellfejlődés is jelentkezik a testosteronból képződő oestradiol hatására (komplett AIS, „testicularis feminisatio”), ugyanakkor szeméremszőr-zet nem jelenik meg. A rövid hüvely vakon végződik, uterus nincsen. Felnevelési nemként ilyenkor csak a női jön szóba, a herék eltávolítandók.

Ha az androgenhatás részleges, akkor a fiúgyermek átmeneti külső nemi szervekkel születik (micropenis, hypospadiasis), serdülése is elégtelen mérvű lesz (parcialis AIS). E betegek fiúként való felnevelése a kevésbé rossz megoldás. A férfihormonpótlás hatása bizonytalan. Fiúként való felnevelés esetén húgycsőplastica és a herék lehozatala végzendő. Enyhe formában az egyetlen következmény a spermiogenesis zavara lehet (infertilitas).

Az interszex beteg ellátása. Ha újszülöttkorban vetődik fel a nemi fejlődés zavarának gyanúja, akkor a háttérben álló betegség mielőbbi azonosítását az itt bemutatott kivizsgálási algoritmus segíti (20.16. ábra). Tapintható gonad herére utal. Ha herének megfelelő képlet nem azonosítható, akkor valószínűbb, hogy virilizált leányról van szó. Mivel ennek oka nem ritkán az életveszélyes állapotra vezető sóvesztő 21-hidroxiláz-defektus, ennek igazolására vagy kizárására sürgősen 17-hidroxiprogeszteron mérés végzendő. Ezután ka-ryotypus- és serumtestosteron-vizsgálat segíti a differenciáldiagnosztikát. Hasznos ismeret, hogy egészséges fiú csecsemők testosteronszintje a második-harmadik hónapban közel olyan magas, mint felnőtt férfiakban. 46,XY karyotypus mellett alacsony testosteron-szint az élet első három hónapjában gonaddysgenesisre, ill. a testosteron-bioszintézis enzimdefektusára utal. Magas tesztoszteronkoncentráció ellenére fennálló elégtelen masculinisatio androgeninszenzitivitást valószínűsít. Primer gonadhiba tizenéves korban az FSH és LH kórosan magas szintjére vezet.

20.16. ábra. Átmeneti külső nemi szervű újszülött kivizsgálásának algoritmusa

Az interszex betegek komplex – gyógyszeres, műtéti és pszichológiai – kezelést igényelnek. Nemi hormon pótlásra általában csak a serdülési jelek kibontakoztatása céljából kerül sor. A feminizáló, ill. masculinizáló genitoplastica olyan korán történjen, ahogy az sebésztechnikailag lehetséges. A beteg és családja empátiás lelki támogatást igényel.

A nemi érés zavarai

Sólyom János, Ilyés István

A serdülés (pubertas) a szexuálisan éretlen állapotból a potenciálisan fertilis állapotba való átmenet idő-szaka, amelynek során a másodlagos nemi jelek kibontakoznak. A nemi érés jelentős testi fejlődéssel jár: a növekedés felgyorsulása, majd leállása, a testösszetétel megváltozása (a zsírpárna vastagodása, az izomtömeg és a csont ásványi anyag tartalmának növekedése), a fizikai teljesítőképesség fokozódása. Az ifjú- (adolescens) korban ehhez lelki érés járul: a kognitív fejlődés, a pszichoszociális beilleszkedés és a kulturális elkötelezettség, azaz a felnőtt viselkedésmód kialakulása.

A nemi érettség testi jelei mindkét nemben 1–5 fokozatba sorolhatók be (20.8., 20.9. táblázat, 20.17., 20.18., 20.19., 20.20. ábra). A serdülés jellegzetessége a variabilitás. Kezdetének idejét, tempóját és mértékét alapvetően genetikai tényezők döntik el, de befolyásolják az általános egészségi állapoton, a tápláltságon kívül a környezeti és társadalmi-gazdasági tényezők is.

3.53. táblázat - 20.8. táblázat. A nemi érettség fokozatai leányban

Az emlő fejlődése (breast, B)

B1Praepubertas: kicsi bimbó, mirigy nem tapintható

B2Induló emlőfejlődés: a bimbó és a bimbóudvar kissé

előemelkedik, a mirigy tapintható (átmérője 1 cm körüli)

B3Domborodó emlő: a bimbóudvar és az emlő kontúrja egy ívben látható

B4A bimbóudvar kiemelkedik: a bimbóudvar kiemelkedése másodlagos domborulatot képez az emlő ívén

B5Érett emlő: a fejlett emlő és a bimbóudvar egyívű domborulatot képez, amelyből csak a bimbó emelkedik ki

A szeméremszőrzet fejlődése (pubes, P)

P1Praepubertas: csak piheszőrzet

P2Fanszőrzet megjelenése: néhány (legalább 4-5) pigmentált, vékony, rövid szőrszál a szeméremdombon és/vagy a nagyajkakon

P3Számos pigmentált, erős szálú, göndörödő szőrszál a szeméremdombon

P4A szeméremdombot és a nagyajkakat fedő, háromszög alakú sűrű szőrzet

P5Felnőtt típusú, a comb belső felszínére is ráterjedő szőrzet


3.54. táblázat - 20.9. táblázat. A nemi érettség fokozatai fiúban

A penis és a scrotum fejlődése (genitalia, G; a zárójelben megadott heretérfogat-érték nem tartozik a kritériumok közé!)

G1Praepubertas: a kisgyermekre jellemző alakú és méretű fejletlen penis és scrotum (here térfogata 1–3 ml)

G2Induló genitalis fejlődés: a herezacskó megnyúlt, bőre barnás-vöröses színű és vastagabb tapintatú, penis praepubertasnak megfelelő (here 4-5 ml)

G3Penisnövekedés indul: elsősorban hosszában megnagyobbodott (here 6–10 ml)

G4Glans megnagyobbodása: a penis hossza meghaladja a scrotumot (here 10–15 ml)

G5Érett genitalia: felnőttnek megfelelő alak és méret (penis hossza 8–16 cm, here: 15–25 ml)

A szeméremszőrzet fejlődése fiúban (pubes, P)

P1Praepubertas: csak piheszőrzet

P2Fanszőrzet megjelenése: néhány (legalább 4-5) enyhén pigmentált, rövid, vékony szőrszál a penis töve körül és/vagy a scrotumon

P3Számos pigmentált, erős szálú, göndörödő szőrszál a szeméremdombon

P4A szeméremdombot és a penis tövét dúsan borító szőrzet

P5Felnőtt típusú és mennyiségű, fordított háromszög alakú szőrzet

P6A szőrzet a köldök felé terjeszkedik


20.17. ábra. A nemi érettség fokozatai leányban. Az emlők fejlettsége B1-től B5-ig

20.18. ábra. A nemi érettség fokozatai leányban. A fanszőrzet fejlettsége P1-től P6-ig

20.19. ábra. A nemi érettség fokozatai fiúban. A fanszőrzet (P1–P5) és a genitalia (G1–G5) fejlettsége

20.20. ábra. A heretérfogat növekedése a nemi érés során

A női nemi érés zavarai

Leányok serdülésének jellemzői

Leányokban a serdülés kezdetének típusos ideje 10 és 11 év között van (a tolerálható határértékek 8 és 13 év). A 7 és 8 éves kor között induló nemi fejlődést korai normál serdülésnek nevezzük. Leányokban a serdülés első jele a mellmirigy megnagyobbodása (thelarche) 10,5 éves kor körül észlelhető. Ezt követi a nemi szőrzet megjelenése (pubarche) 11–11,5 évesen. Az első menstruáció (menarche) típusosan a növekedési csúcs után, 12,5–13 éves kor között jelentkezik (átlagosan 12,8 évesen), vagyis jellegzetesen 2–2,5 évvel a thelarche után. A nemi érés teljes folyamata 2–5 évet igényel.

A nemi érés (mell- és szeméremszőrzet fejlődés) fokozatai jellegzetes életkorokhoz köthetők (20.21. ábra). A testmagassághoz hasonlóan az egyes serdülési stádiumokra is megadhatók az életkor-percentilisek, de itt a túlteljesítők (97 pc felettiek) nem felfelé, hanem az életkor skálán balra helyezkednek el. A serdülés indulási ideje etnikumtól függően is különböző (az előbbiekben megadott adatok a fehér lakosságra vonatkoznak, afro-amerikaiaknál általában fél-egy évvel előbb történik mindez), de a nemi érés tempója meglehetősen állandó.

20.21. ábra. Lányok nemi érésének mérföldkövei az életkor függvényében

A nemi érés genetikai és hormonális háttere leányokban és fiúkban analóg, de nem mindenben azonos. A serdülést „biológiai óra”-ként működő genetikai program indítja be a GnRH pulzusgenerátoron keresztül, a nemi hormonok közvetítésével. A folyamatban a szervezet tápláltsági állapotának a leptinen keresztül permisszív szerepe van.

A hypothalamicus GnRH-t szekretáló neuronok az újszülöttkori átmeneti aktivitás után nyugalomba kerülnek, majd a serdülés előtt újra aktiválódnak. Kezdetben csak hajnalban jelentkeznek kis amplitúdójú szekréciós csúcsok, majd ezek amplitúdója fokozatosan növekszik, és a csúcsok jelentkezése kiterjed az éjszakáról a nappalokra is. A pulzáló GnRH stimulálja az FSH és az LH termelését, éspedig kezdetben inkább az FSH-t, később a serdülés előrehaladtával jobban az LH-t.

Hatásukra leányokban beindul a folliculusok érése (gonadarche). A serdülés során a GnRH napszakos ritmusa 28 napos ciklussá alakul, ami lehetővé teszi a domináns tüsző teljes érését és az ovulációt. A női nemi hormonok a belső és külső nemi szervek érésére vezetnek (így leányokban a méh megnagyobbodása következik be), valamint a viselkedés megváltozását provokálják (pl. a szexuális hajtóerő aktiválódása).

A neuroendokrin-ovarialis tengely mellett aktivizálódik a GH-IGF-tengely is, a növekedés gyorsulását okozva. Hatéves kortól lassan, fokozatosan emelkedik az adrenalis androgének képzése (adrenarche), ami végül a szeméremszőrzet kialakulására vezet.

Korai serdülés leányokban

Ha a mell megnagyobbodása (a mellmirigy tapintható átmérője eléri az 1 cm-t) 8 éves kor előtt észlelhető, thelarche praecoxról beszélünk. Ha a szemé-remszőrzet 9 éves kor előtt jelenik meg (legalább 4-5 pigmentált, vastag szőrszál a szeméremtájon), pubarche praecox a helyes megjelölés. A korai serdülés hátterében számos ok állhat (20.10. táblázat).

3.55. táblázat - 20.10. táblázat. A korai emlőfejlődés okai

Csecsemők korai, átmeneti emlőduzzanata (izolált thelarche

praecox) Valódi centralis korai serdülés

hypothalamus korai érése

organikus agyi eltérés

Nem-valódi, ovarialis korai serdülés

autonom ovarialis cysták

McCune–Albright-szindróma

oestrogent termelő tumor

Külső eredetű, oestrogenhatású anyag (pl. gyógyszer, növényi

eredetű anyag)


Izolált, átmeneti korai thelarche praecox csecsemőben. Az emlőmirigy mérsékelt fokú duzzanata fél–kétéves leányokban gyakori jelenség. Ez többnyire nem jár a biológiai érés általános felgyorsulásával (a csont-kor nem haladja meg lényegesen a kronológiai kort). Mögötte beavatkozást igénylő állapot ritkán van. Valószínűleg az oestrogentermelés átmeneti, kisfokú fokozódása váltja ki, éspedig arra fokozottan érzékeny leányokban. Ha a csontkor előreszaladt, akkor további vizsgálatok indokoltak. Kettő- és hétéves kor között induló, progrediáló mellfejlődés pathológiás folyamatra gyanús.

Valódi, centrális pubertas praecox. Komplett korai serdülésről beszélünk, ha a 8 éves kor előtt induló mellfejlődéshez a növekedés felgyorsulása társul. Ilyenkor többnyire már 9,5 éves kor előtt a menarche is jelentkezik. Valódi korai serdülés a hypothalamicus központok aktiválódásának eredménye. (A szeméremszőr-zet korai megjelenése ettől független folyamat, a mellékvese korai érésével kapcsolatos.)

Az esetek kisebb hányadában mutatható ki mögötte patológiás agyi elváltozás. Ez lehet térfoglaló folyamat (tumor, hydrocephalus), gyulladás, hamartoma. Néha a központi idegrendszeren kívül induló történés, pl. átmenetileg fokozott adrenalis androgen képzés váltja ki a hypothalamus korai érését. Többnyire (az esetek 95%-ában) ilyen ok nem azonosítható, ekkor idiopathiás valódi korai serdülésről beszélünk.

Túl korai serdülés az átmeneti pszichoszociális problémákon túl az előnytelenül alacsony végső testmagasság miatt a serdülés gyógyszeres leállítását indokolja.

Inkomplett, perifériás eredetű korai serdülést gonadotropin independens folyamatok váltanak ki. Thelarche praecoxot okozhat benignus ovariális folliculuscysta, multicystás ovarium, McCune–Albright-szindróma, ritkán oestrogent termelő tumor. Az emlők korai megnagyobbodását provokálhatják növényi eredetű anyagok is (phytooestrogenek pl. müzliben), vagy oestrogent tartalmazó gyógyszerek (pl. ha fogamzásgátló tablettákhoz jut hozzá egy praepubertasban lévő leány).

A McCune–Albright-szindróma hátterében egy sejtfelszíni receptort, a Gs-fehérje α-alegységét kódoló gén (GNAS1) aktiváló mutációja áll. A somaticus mutáció magyarázza a klinikai prezentáció nagy változatosságát: isosexualis korai serdülés mellett a bőrön ún. tejeskávé-foltok észlelhetők, a hosszú csöves csontok és a koponya fibrosus dysplasiája mutatható ki, és mindehhez fokozott pajzsmirigy-, mellékvesekéreg- és növekedési hormon termelés csatlakozhat.

A korán serdülő leány ellátása. A diagnosztikus vizsgálatok célja az észlelt jelek, tünetek hátterében álló kórfolyamat helyének és jellegének tisztázása (intra-cranialis vagy ovarialis betegségek differenciáldiagnosztikája). Leányok korai emlőfejlődésének kivizsgálására a 20.22. ábrán látható algoritmus javasolt.

20.22. ábra. Thelarche praecox kivizsgálásának algoritmusa. Korai a 8 éves kor előtt induló mellfejlődés. GnRH-próbában az LH/FSH-hányados magas, ha az LH jobban emelkedik (3–10 szeresre), mint az FSH (csak 2-3 szorosra)

Ha a növekedés felgyorsult és/vagy a csontkor előreszaladt, akkor GnRH-próba keretében a szérum FSH és LH mérése indokolt. Az LH-csúcs/FSH-csúcs hányadosának értékétől függően választjuk meg a képalkotó vizsgálatot: magas hányados esetében centrális betegség gyanúja miatt koponya-MR végzendő, alacsony hányadosnál perifériás folyamat valószínűsége miatt hasi, kismedencei UH-vizsgálat indokolt.

Terápia. Ha a korai serdülés a hypothalamicus központok korai érésével kapcsolatos, és 6 éves kor előtt manifesztálódik, akkor várhatóan súlyos növekedési zavarra vezet, ezért a serdülési folyamat leállítása javasolt. Ez GnRH-analóg készítmény adásával érhető el. A depot-készítményt tartalmazó injekciók havonta egyszeri adásával állandóan magas GnRH-szint jön létre, ami – szemben a pulzáló szintekkel – deszenzibilizálja, leblokkolja az FSH/LH termelő sejteket. A készítmény éveken át hatékonyan alkalmazható. A végső testmagasság szempontjából előnyös, ha 12 éves csontkorig folytatjuk a kezelést. A terápia megszüntetését követően 12–18 hónapon belül a serdülési folyamat újból beindul.

A menses medroxyprogesteron adásával is leállítható. Ez mérlegelendő pl. mentalisan retardált leányokban. Gonadotropindependens korai serdülés aromatáz-inhibitorral vagy antioestrogen adásával kezelhető. A műtéti és/vagy gyógyszeres kezelés mellett a beteg és családja pszichológiai támogatást is igényel.

Késői (hiányzó, elégtelen mértékű) serdülés leányokban

Késik a mellfejlődés, ha 13 éves korig nem kezdődik el. Ez a női serdülés késését jelenti (pubertas tarda). Késik a menstruáció ha 15 évesen (ill. a thelarche után 4 évvel) sem jelentkezik (primer amenorrhoea). A mellfejlődés túl lassú, ha 14,5 éves korra nem éri el a harmadik stádiumot. Előfordul, hogy a megindult nemi érés leáll, a mellmirigy térfogata csökken, és az addig zajló menstruáció kimarad (szekunder amenorrhoea).

Hormonálisan elsődleges petefészek-elégtelenséget vagy gonadotrophiányt különböztetünk meg (20.11. táblázat). Primer ovarium-insufficientia gyakori oka a Turner-szindróma, ritkább az ún. rezisztens ovarium szindróma, amely az LH-receptor hibájára vezethető vissza. Szerzett ovariumelégtelenség oka lehet malignus betegség miatt alkalmazott irradiáció és kemoterápia. A gonadotrophiány oka ritkán veleszületett hypothalamicus-pituiter hiba, gyakrabban elégtelen tápláltsági állapottal magyarázható.

3.56. táblázat - 20.11. táblázat. Leányok késői/hiányzó nemi érésének okai

Alkati késői serdülés

Tápláltsági zavarok

Malnutritio

Felszívódási zavar (pl. coeliakia)

Anorexia nervosa

Élsportolók extrém fizikai terhelése (pl. versenyúszók)

Krónikus szervi betegségek (pl. Crohn-betegség)

Endokrin zavar

•Petefészek-elégtelenség

–csíkgonad (Turner-szindróma, komplett gonaddysgenesis)

–postnatalis károsodás (pl. besugárzás, kemoterápia, műtéti eltávolítás)

LH-hiány (panhypopituitarismus vagy izolált hiány)

Hyperprolactinaemia

Hypothyreosis Egyéb (pl. női fenotípus férfi genotípussal)


A serdülés normális variációi közé tartozik az alkati késői serdülés, ami többnyire familiaris. Nem könnyű elkülöníteni a tartós gonadotropinhiányos állapottól, amíg 14–15 évesen mégis spontán el nem indul a mellfejlődés. Ezután a nemi érés tempója már a szokásos.

Az adolescensek anovulációja fiziológiás a menarchet követő két évben. Fiatal felnőttek menstruációs ciklusa átlagosan 28 napos, a referencia tartomány 22– 40 nap. A menarche után egy évvel fennálló cikluszavar a leányok 85%-ában spontán rendeződik. Ha azonban 3 évvel a menarche után is szabálytalan a ciklus, akkor 50% az esélye a tartós cikluszavarnak.

Centrális, hypogonadotrop hypogonadismus leányban. Súlyos formájában az elégtelen GnRH-FSH/LH termelés oestrogenhiányon át vezet a női nemi érés elmaradásához. Ez egyéb pituiter hormonok hiányához (panhypopituitarismus), vagy a hypothalamus veleszületetten hibás működéséhez (pl. Prader–Willi-szindróma) társulhat. A serdülés indulása után kialakuló gonadotrophiány a másodlagos nemi jelleg visszafejlő-dését okozza (pl. hypothalamus károsodása tumor miatt).

Tinédzser leányokban nem ritka az anorexia nervosa miatti hypogonadismus. Alapja a testséma zavarában megnyilvánuló pszichológiai dysfunctio (kövérnek érzik magukat 17-es BMI alatt is). A progresszív testsúlyvesztés típusos esetben amenorrhoeához vezet. Az állapot kezelése pszichoterápiával kezdődik, de gyakran pszichiátriai ellátásra is szükség van.

A GnRH-gonadotropin tengely működésének mérsékeltebb zavara normális oestrogenszint és megfelelő mellfejlődés mellett hypothalamicus eredetű anovulatióhoz vezethet. Ez a dysfunctionalis méhvérzés egyik oka lehet. Ellátása és az ovulációindukció orvosi vezetése már túl van a gyermekgyógyászok hatáskörén.

Turner-szindróma. A petefészek-működés primer elégtelensége miatt létrejövő hypergonadotrop hypogonadismus típusos esete. Gyakorisága 1:2000 leány újszülött. A szindróma feltűnő jelei (alacsonynövés és hiányzó nemi érés) miatt az érintettek többnyire endokrin zavar gyanújával kerülnek vizsgálatra. A testhossztengely irányába eső csonthossznövekedés elégtelenségéből és a nyirokerek hibás fejlődéséből adódó stigmák részletes leirása a fejlődési rendellenességekkel foglalkozó fejezetben található.

Jellegzetes, hogy FSH-szintjük csecsemőkorban és 10 éves kor után igen magas, amit az LH mérsékeltebb emelkedése kísér. A Turner-szindróma diagnózisának igazolására vagy kizárására olyan citogenetikai módszerek alkalmasak, amelyek a 45,X kariotípus mozaikos előfordulását is azonosítani képesek (nemi kromoszómák típusának és számának meghatározása FISH-módszerrel). Gyógyszeres kezelésük (GH, oxandrolon, oestradiol) egyrészt a növekedés gyorsítását, másrészt a női nemi érés kibontakozását célozza.

Késői vagy hiányzó nemi érés ellátása leányban. A kivizsgálásukra javasolt algoritmust a 20.23. ábra mutatja. A kórelőzmény felvétele és a fizikális vizsgálat leletei alapján mindenekelőtt súlyos sorvasztó krónikus betegségek fennállását, ill. a petefészek szerzett károsodását kell kizárni. A differenciáldiagnosztikát a növekedési ütem megállapítása és a gonadotrop hormonok mérése segíti.

20.23. ábra. Leányok késői serdülése kivizsgálásának algoritmusa. Késik a serdülés, ha a mellfejlődés 13 éves korban sem indult, ill. ha az első menstruáció 15,5 évesen sem jelentkezett. Kicsi a testsúly, ha pl. 15 évesen is 40 kg alatt van

Terápia. A női nemi hormonok elégtelen termelése hormonpótló kezeléssel ellensúlyozható. A női serdülési jelek indukálása céljából emelkedő adagban adunk oestrogent. A korábbi eljárás szerint a 13 éves kor után kezdett kezelés két év alatt jutott el a teljes adagig (konjugált oestradiol dózisának 10 μg/tskg/nap adagról 40 μg/tskg/ nap adagra emelésével). A fiziológiáshoz jobban közelítő hatás várható, ha a diagnózis ismeretében biztosan pótlásra szoruló beteg kezelését már 8 éves korban elkezdjük igen kis adaggal, és csak 13 éves korra jutunk el a teljes adagig. A növekedéselmaradással is járó Turner-szindrómás leányok esetében viszont a 12 éves kor felett való kezdés javasolt a növekedésre rendelkezésre álló idő megnyújtása céljából. A megfelelő mellfejlődés után térünk át a progestagennel való kiegészítésre és a női nemi hormonok ciklikus adagolására (menstruációindukció). Ez a kezelés önmagában nem segít az infertilitáson.

Hypothalamicus hypogonadismusban GnRH pulzatilis adagolásával ovulatio indukálható. Javasolt továbbá, hogy a hormonpótló kezelést pszichológiai támogatás egészítse ki.

Peripubertalis hyperandrogen állapotok leányokban

A szemérem- és a hónaljszőrzet mindkét nemben a mellékvese-működés érése (adrenarche) kapcsán bekövetkező adrenalis androgen (dehidroepiandroszteron) termelésének fokozódása következtében jelenik meg (pubarche és axillarche). A végtagok és a hát szőrösödésének foka alapvetően nem függ össze a vér androgen szintjével. Hypertrichosis elnevezéssel illetjük azt az állapotot, amikor hosszú, pigmentált, sűrűn elhelyezkedő szőrszálak láthatók a végtagokon, néha a háton, nemritkán a keresztcsont felett. Ez gyakran familiáris halmozódást mutat, endokrin kivizsgálás nem indokolt.

Normális variációk. Korai adrenalis érés (adrenarche praecox) a szeméremszőrzet megjelenésére vezet már 6–7 éves korban (pubarche praecox), többnyire azonosítható kórfolyamat nélkül. Férfias típusú szőrösödésről beszélünk, ha a testen elöl a középvonalban (arcon, melleken, hason a köldök alatt) kifejezett szőrzetnövekedés észlelhető (hirsutismus). Ha ez ciklus zavarral nem jár, és a vér androgen szintje is a referenciatartományon belül van, akkor idiopathiás hirsutismusnak nevezzük. Feltételezhető, hogy a jelenség a szőrtüszőknek az androgenek iránti fokozott érzékenységére vezethető vissza, ami alkati adottság. Gyakorisága etnikumonként változó.

Kóros peripubertalis virilizáció. Ha a pubarche praecoxot progresszív hirsutismus és oligoamenorrhoea követi, akkor kórosan fokozott androgen termeléssel járó kórkép gyanúja merül fel (20.12., 20.13. táblázat). Ennek egyik lehetséges oka a nem-klasszikus 21-hidroxiláz defektus. Ritkán előfordulnak androgént termelő adrenalis vagy ovarialis tumorok is.

3.57. táblázat - 20.12. táblázat. A korai pubarche okai leányokban

Korai adrenarche

CAH virilizáló formái

21-hidroxiláz-defektus

11β-hidroxiláz-defektus

Androgent termelő adrenalis vagy ovarialis tumor


3.58. táblázat - 20.13. táblázat. A hirsutismus okai

•Idiopathiás hirsutismus (normális ciklus ovulatióval)

•Polycystás ovarium szindróma

•CAH virilizáló formái

–nem-klasszikus 21-hidroxiláz-defektus

•Androgent termelő adrenalis vagy ovarialis tumor

•Androgenhatású szerek (anabolicus steroidok)


A peripubertalisan manifesztálódó hyperandrogen állapot leggyakoribb oka a polycystas ovarium szindróma. A PCOS összetett genetikai eltérésen alapuló, komplex hormonális zavar. Összetevői a szteroidogenesis dysregulációja (általában funkcionális ovarialis hy-perandrogenismus), valamint csökkent inzulinérzékenység hyperinsulinismussal. Klinikai jelei a hirsutismus, az oligoamenorrhoea és gyakran az obesitas. Diagnózisának kritériuma a krónikus anovulatio és a hy-perandrogenismus egyéb azonosítható ok nélkül. Az esetek egy részében képalkotó módszerrel a petefészek polycystás átalakulása is kimutatható.

Peripubertalis hyperandrogenismus ellátása leányokban. Peripubertalis virilisatio és/vagy oligoamenorrhoea esetén kizárandók:

Virilizáló tumorok.

Virilizáló CAH.

Hypothyreosis.

Hyperprolactinaemia.

Ha a magas androgen- (androstendion, testosteron) szint dexamethasonnal nem supprimálható (azaz ovariális eredetűnek minősíthető), az LH/FSH hányados magas, és a glukóztolerancia csökkent, akkor obesitas és a petefészek polycystás morfológiája nélkül is valószínű a PCO-betegség fennállta.

A betegek kezelése a tüneteket kiváltó betegségtől függően műtét (pl. tumor eltávolítás), vagy gyógyszeres kezelés (pl. hormonpótlás). Egyéb betegségek kizárása után, PCO-betegség diagnózisa esetén antiandrogének (pl. ciproteron acetat oestrogennel) vagy inzulinérzékenységet fokozó szerek (pl. metformin) adása mérlegelendő.

A petefészek betegségei

A petefészek szerkezeti eltérései (cysták, neoplasiák) kismedencei ultrahangvizsgálattal vizualizálhatók. Endokrin vonatkozása az oestrogent termelő multicystás ovariumnak és az androgént termelő polycystás ovariumnak van (20.14. táblázat). (Részletesebb ismertetésükre a Gyermeknőgyógyászat fejezetben kerül sor.)

3.59. táblázat - 20.14. táblázat. A petefészek betegségei gyermekkorban

•Cystás elváltozás

– cysta ovarii

–multicystás ovarium

–polycystás ovarium

•Tumor

•Csíkgonad


A férfi nemi érés zavarai

Fiúk serdülésének jellemzői

Nemi érés. Fiúk serdülésének első jele a here térfogatának növekedése. A 3 és 4 ml közti határt típusosan 11,5 évesen lépik át (tolerálható határértékek 9 és 14 év). Ezt követi a nemi szőrzet megjelenése és a hímvessző megnagyobbodása 12–12,5 évesen. A nemi érés további fokozatai jellegzetes életkorokhoz köthetők (20.24. ábra). Az első pollutio 14 éves kor körül következik be. A férfiasság kibontakozása 2–4,5 évet igényel. Így a szexuális dimorfizmus férfira jellemző testi jelei (köztük a hang mélyülése, az arcszőrzet megjelenése) 15 éves korra válnak teljessé. A lelki érés tovább tart, ami átmeneti viselkedési zavarokra vezethet.

20.24. ábra. Fiúk nemi érésének mérföldkövei az életkor függvényében

Fiúkban a serdülés kibontakozása, valamint a növekedés serdüléssel kapcsolatos felgyorsulása, majd leállása közel két évvel később következik be, mint leányokban. Ennek következménye az, hogy a leányok átmenetileg (12–13 évesen) fejlettebbek a fiúknál, de a növekedés befejezésekor 16–20 évesen már a fiúk magasabbak (10–12 cm-rel).

A férfi serdülés genetikai és hormonális háttere számos vonatkozásban analóg a női serdülés történéseivel. A különbségek fontos eleme az, hogy a fiúk biológiai ritmusai közül törlődik a havi ciklus. A lányokkal analóg azonban az adrenarche, majd a gonadarche jelentkezése. A lüktetve termelődő GnRH hatására fiúkban is jobban fokozódik az LH, mint az FSH szekréciója. Az LH hatására a Leydig-sejtekben fokozódik a testosteronképzés. Szintje 20–50-szeresre emelkedik kiváltva a férfi nemi érés jeleit. Az FSH és a lokális testosteron koncentráció emelkedése a Sertoli-sejtek stimulálásán át beindítja a spermiogenesist, ami ettől kezdve folyamatos.

Korai serdülés fiúkban

Fiúban korainak számít a herenövekedés és a genitalis fejlődés megindulása 9 éves kor előtt. A túl korai serdülés következménye átmenetileg pszichoszociális beilleszkedési zavar, tartósan pedig a növekedés korai leállása miatt az alacsony végső testmagasság.

Okok. Valódi korai serdülésről beszélünk, ha a hypothalamicus pulzusgenerátor korai aktiválódása áll a jelenség hátterében. Erre vezethet alkati (familiáris) adottság, kóros agyi folyamat (pl. tumor), de kiválthatja a biológiai érés felgyorsulására vezető hatás is (pl. a nemi hormonok átmenetileg magas szintje bármely okból). A gonadotrop hormonoktól független kórosan fokozott androgentermelés is korai genitalis fejlődést okoz (20.15. táblázat).

3.60. táblázat - 20.15. táblázat. Fiúk korai genitalis fejlődésének okai

•Valódi centralis korai serdülés

–organikus agyi elváltozás (hamartoma, agytumor, hydrocephalus)

–hypothalamus korai érése (kóros androgenhatás miatt)

•hCG-t termelő tumor

•Here Leydig-sejtjeinek autonóm korai aktivitása

–testotoxicosis

–daganat

•Mellékvesekéreg fokozott androgentermelése

–21-hidroxiláz-defektus

–daganat


Valódi, centralis pubertas praecox fiúban. A komplett korai serdülés jellemzője, hogy mindkét here megnagyobbodásával indul, majd megjelenik a szemé-remszőrzet és növekszik a penis mérete. A csontkor akcelerált. GnRH-próbában kifejezett LH-szint-emelkedés észlelhető, továbbá a testosteronszint progresszív növekedése mutatható ki.

A korai serdülés hátterében fiúknál gyakrabban azonosítható központi idegrendszeri eltérés, mint leányoknál. Képalkotó vizsgálat derít fényt a tuber cinereum hamartomájára vagy a rosszabb prognózisú astrocytomára, ependymomára, a n. opticus gliomájára. A centrális korai serdülést kiváltó folyamat azonban a fiúk többségénél sem azonosítható (idiopathiás valódi korai serdülés).

Nem centralis, inkomplett korai serdülés fiúban. Klinikai jellemzője a pubarche praecox és a macrogenitosomia a herék megnagyobbodása nélkül. Hormonális jellemzője, hogy GnRH-ra az LH-szint alig emelkedik, noha a zajló pubertasra jellemzően az androgenszint magas.

Hátterében lehet kóros adrenalis androgenprodukció (virilizáló CAH, mellékvesekéreg-tumor), ilyenkor mindkét here kicsi marad. Androgent termelő heretumorra utal viszont az, ha a két here térfogata lényegesen különbözik egymástól. Kivételesen előfordul kétoldali heremegnagyobbodás a hypothalamus érése nélkül is, pl. hCG-t termelő tumor vagy az LH-receptor konstitutív aktivitása („testotoxicosis”), továbbá McCune– Albright-szindróma esetén.

Fiúk korai serdülésének ellátása. Korai nemi fej-lődés jeleinek észlelésekor az első teendő a herék megtapintása. Ennek eredményétől függően készüljön a kivizsgálási terv (20.25. ábra). Az anamnesis felvétele térjen ki a családtagok serdülési idejére, a központi idegrendszer sérüléseire, nemi hormon expozícióra. A fizikális vizsgálat tartalmazza a magasságmérést (növekedési ütem), keresendők bőrelváltozások (tejeskávé foltok, neurofibromatosisos csomók), idegrendszeri eltérések. Csontkor-meghatározás segíti az auxológiai adatok értékelését. Hormonmérésekre (gonadotropinok és steroidhormonok) csak ezután kerüljön sor.

20.25. ábra. Fiúk korai nemi érésének kivizsgálási algoritmusa. Korai a szeméremszőrzet megjelenése és/vagy a penisméret növekedése 9 éves kor előtt

Terápia. A valódi centralis korai serdülés tengelyében álló fokozott FSH- és LH-termelés gátolható tartós hatású (depot) GnRH-analóg adásával. A havonta egyszer im. adott készítmény leállítja a serdülés folyamatát. A kezelés abbahagyása után a serdülés újraindul. Műtétileg távolítandók el az androgentermelő tumorok. A CAH kezelését lásd a Nemi fejlődés zavarai c. fejezetben.

Késői (hiányzó, elégtelen mértékű) serdülés fiúkban

Későinek tartjuk a férfi nemi érést, ha 14 éves korban még nincs jele a serdülés indulásának (pubertas tarda). Ez lehet átmeneti állapot, de lehet a pubertalis fejlődés maradandó hiányának jele is. A férfi hypogonadismus a hereműködés elégtelenségét jelenti, ami vonatkozhat a hormontermelés és/vagy a hímivarsejtképzés zavarára.

Oka lehet a felső szabályozó rendszer hibája (centrális, hypogonadotrop hypogonadismus), vagy a here el-sődleges károsodása, netán teljes hiánya (perifériás, hy-pergonadotrop hypogonadismus) (20.16. táblázat).

3.61. táblázat - 20.16. táblázat. Fiúk késői/hiányzó nemi érésének okai

Alkati késői serdülés

Tápláltsági zavar

•Malnutritio

•Felszívódási zavar (pl. coeliakia)

Krónikus szervi betegség

•Idült veseelégtelenség

•Veleszületett szívhibák

•Mucoviscidosis stb.

Endokrin betegség

•LH-hiány (panhypopituitarismus, izolált LH-hiány)

•Here hibás fejlődése, hiánya, károsodása

–Klinefelter-szindróma

–gonaddysgenesis

–postnatalis herekárosodás

•Egyéb endocrinopathia (pl. hypothyreosis)

Dysmorphiával járó szindrómák

•Prader–Willi-szindróma

•Noonan-szindróma


Következménye alapvetően függ attól, hogy a hypogonadismus mely életkorban jelentkezik. Ha a serdülés teljesen elmarad, akkor nem alakul ki férfias alkat (eunuchoid jelleg). Ha a serdülés nem kellő ütemű és fokú, akkor az alkat nem lesz eléggé férfias, egyeseknél emlő-duzzanat (gynaecomastia) is jelentkezhet.

A serdülés késése gyakran jár együtt lassú növekedéssel, egyszerűen alkati adottságokból (constitutional delay of growth and adolescence, CDGA). Ez a késői serdülés gyakori oka. Jellemzője, hogy 14–16 éves kor között mégis spontán beindul a serdülési folyamat, és az érintettek 18 éves korukra behozzák növekedési lemaradásukat is.

Gonadotrophiányos hypogonadismus. A szexuális infantilismus azon formája, amikor a GnRH-FSH/ LH tengely hibája miatt nincs vagy nem kielégítő mértékű a nemi érés. A gonadotropinhiány lehet izolált, de gyakrabban a multiplex pituiter hormon deficientia (MPHD) részeként jelentkezik. A betegek egyrészében azonosítható a génhiba (KAL, DAX-1, PROP1). A gonadotrop hormonok hiányának további oka lehet hypo-thalamus környéki tumor (pl. craniopharyngeoma), egyéb szövetszaporulat (pl. histiocytosis X), vagy a hypothalamus más eredetű károsodása (pl. irradiáció miatt).

Fiúk elégtelen serdülése egyes szindrómák részjelensége is lehet. Ilyen pl. a Prader–Willi-szindróma, a Laurence–Moon-szindróma, a Biedl–Bardet-szindróma. Funkcionális pubertas tardával járhat a hypothyreosis, a hyperprolactinaemia, továbbá rossz tápláltsági állapotra vezető bármely krónikus betegség.

Klinefelter-szindróma. A hereműködés primer elégtelensége miatt létrejövő hypergonadotrop hypogonadismus típusos példája. Gyakorisága (1:800 fiú újszülött) ellenére ritkán azonosítják. Elégtelen férfiasodás és gynecomastia mellett a herék atrophizálódása jellemzi (a herék térfogata átmeneti pubertalis növekedés után 12 ml alá csökken). Magas FSH szintű betegekben a végleges diagnózist a nemi kromoszómák számának vizsgálata biztosítja A karyotípus 47,XXY. A további részleteket lásd a genetikai fejezetben.

Késői vagy hiányzó nemi érés ellátása fiúban. A kóroki azonosításhoz tisztázandó, hogy idült betegség vagy malnutritio, illetve herekárosodás fennáll-e. További támpontot jelent a növekedési ütem és a csontkor alakulásának követése. Basális és post-GnRH FSH/LH szintek is segítenek az eredet tisztázásában (20.26. ábra). Magas gonadotrop hormon szintek esetén karyotypusvizsgálat végzendő. Alacsony FSH-, LH-válasz esetén a központi idegrendszer képalkotó vizsgálata indokolt.

20.26. ábra. Fiúk késői serdülése kivizsgálásának algoritmusa. Késői a nemi fejlődés, ha a serdülésnek 14 éves korban sincs jele

Terápia. Ha az alkatinak tartott késői serdülést lelkileg rosszul tűri a 14–15 éves fiú, akkor mérlegelendő testosteronnak kis adagban történő adása néhány hónapon át a hypothalamus érésének felgyorsítása céljából (50 mg négyhetente, összesen háromszor). Permanens hypogonadismusban folyamatos androgénhormon-pótlás javasolt általában 15 éves kortól. A fiziológiás folyamat ütemét utánozva az adagot fokozatosan emeljük: havonta 50 mg-ról indulva két év alatt érjük el a teljes dózist, ami 2–4 hetente 100–250 mg testosteron.

A hypothalamus működészavarából adódó hypogonadotrop hypogonadismus GnRH epizodikus infúziójával is kezelhető, de ezt ma csak felnőtt betegnél alkalmazzák fertilitásuk időleges visszanyerése céljából.

Gynaecomastia

Az emlőmirigy megnagyobbodása gyakran észlelhető fiúkban a serdülés elején. Ez többnyire mérsékelt fokú és átmeneti (pubertalis gynaecomastia), de nagy lelki terhet jelenthet főleg kövér fiúk számára.

Oka valószínűleg az oestrogen/androgen hányados átmeneti megemelkedése fokozott alkati oestrogenérzékenységgel együtt. A praepubertasban induló, ill. a gyorsan progrediáló gynaecomastia mögött azonban néha patológiás folyamat azonosítható. Ilyen lehet a fokozott oestrogentermelés (pl. mellékvese- vagy heretumorból) vagy az elégtelen testosterontermelés (pl. herekárosodás vagy Klinefelter-szindróma miatt). Máskor drogmellékhatással magyarázható. Többnyire azonban nem azonosítható az ok. Ilyenkor a háttérben valószínűleg fokozott aromatázaktivitás vagy az androgenreceptor részleges érzéketlensége áll (20.17. táblázat).

3.62. táblázat - 20.17. táblázat. A gynaecomastia okai

•Pubertalis, átmeneti gynaecomastia

•Klinefelter-szindróma

•Primer hypogonadismus egyéb okból (here szerzett károsodása)

•Oestrogent termelő adrenalis vagy testicularis tumor

•Krónikus májbetegség

•Enyhe androgeninszenzitivitás-szindróma

•Oestrogenhatású szerek, antiandrogenek fogyasztása


Kivizsgálás menete. A serdülési jelek rögzítése mellett az FSH, a testosteron és az oestradiol szintjének mérése informativ (20.27. ábra).

20.27. ábra. Gynaecomastia kivizsgálásának algoritmusa (Gynaecomastia = mellfejlődés férfiben)

Kezelése csak két éven túli fennállása vagy gyors progessziója esetén indokolt. A gyógyszeres kezelés (clomifen, finasterid, aromatáz gátlók) hatékonysága kérdéses. Végső esetben az emlőmirigy és a körülötte lévő zsírszövet műtéti eltávolítása jön szóba.

A here egyéb betegségei

Maldescensus testis. A herék többnyire a 2–3. trimeszterben vándorolnak a herezacskóba. Koraszülöttek 80%-ában, érett újszülöttek 97%-ában vannak lent a herék. Ez az arány 99%-ra emelkedik 9 hónapos korra és 99,8%-ra 18 éves korig. A retractilis herék hidegben felhúzódnak, meleg vízben leszállnak. Ez normális variációnak tekinthető. A retineált here hibás fejlődésű lehet, ami malignus elfajulásra hajlamosít, ezért mindenképpen lehozandó a scrotumba, mivel ott vizsgálata könnyebb. Az abdominálisan retineált here és az anorchia elkülönítésében segít a hCG-próbában kapott testosteronválasz. A here descensuszavarának ellátását lásd az urológiai fejezetben.

Heretumorok. A Leydig-sejtes tumor korai férfias nemi fejlődést okoz (lásd ott). A csirasejtes tumorokkal és a here leukémiás infiltrációjával az onkológiai fejezet foglalkozik. Ectopiás mellékvesekéreg-szövet burjánzása (elégtelenül kezelt CAH-ban) heretumor képét utánozza.

A pajzsmirigy betegségei

Ilyés István

A pajzsmirigy meghatározó szerepet játszik a jód-anyagcserében és működésének fő funkciója a pajzsmirigyhormonok, a thyroxin (T4) és a trijódthyronin (T3) képzése. A pajzsmirigyhormonok hatása alapvető a sejtanyagcsere számos folyamatának szabályozásában, a növekedésben, továbbá az idegrendszer prae- és postnatalis fejlődésében.

A pajzsmirigyhormonok termelődése és hatása. A pajzsmirigy hormonképzését a thyreotrop hormon (TSH) hatása és a rendelkezésre álló jódmennyiség szabályozza. A pajzsmirigy follikularis sejtjei a bazális membránon lokalizált Na/I symporter (NIS) közremű-ködésével, aktív transzport révén veszik fel a jódot. A sejtekben szintetizálódik a thyreoglobulin (Tg), ami exocytosis útján a follikularis lumenbe kerül. Az apikalis membránon elhelyezkedő pajzsmirigy-peroxydáz (TPO) enzim a felvett jód oxydációját, majd a Tg thyro-syl gyűrűjeihez történő kötődését (organifikáció) katalizálja. A keletkezett monojód- és dijódthyrosynok (MIT és DIT) összekapcsolódását is segíti a Tg molekulán, ami a T4 és a T3 képződését eredményezi. A pajzsmirigyhormonok szekréciója a raktárul szolgáló kolloidból az ún. kolloid-endocytosis folyamata révén valósul meg: a pajzsmirigysejtbe visszakerült kolloid hydrolysisét követően szabaddá váló T4 és a T3, s a MIT és a DIT is, a keringésbe kerül. A MIT és DIT dejodinációját követően a jód a pajzsmirigysejtekbe kerül vissza.

A pajzsmirigyhormon-képzés fő regulátora a TSH. A TSH molekula és a többi hypophysis glycoprotein hormon közös α és specifikus β alegységből áll. Hatásait a thyreocyták specifikus receptoraihoz kötődve fejti ki. A TSH-receptor (TSH-R) a G-proteint kötő receptorok családjába tartozik; hét transzmembrán egységből áll, melyeket extra- és intracellularis kacsok kapcsolnak össze, s ezt a transzmembrán szakaszt aminoterminalis extracellularis és carboxyterminalis intracellularis szakasz egészíti ki. A G-protein az intracellularis jelátviteli mechanizmusban játszik szerepet. A TSH cAMP jelátviteli úton a Tg, TPO és NIS gének működésére hatva fokozza a jódfelvételt, az organifikációt, a pajzsmirigyhormon-képzést és szekréciót. Stimulálja a follikularis sejtek proliferációjat és növekedését. A TSH szekréciója a hypothalamikus thyreotrop releasing hormon (TRH) pozitív és a pajzsmirigy hormon negatív feedback kontrollja alatt áll. A TRH fokozza a hypophysis TSH szintézisét, a pajzsmirigyhormon pedig a hypothalamus és a hypophysis szintjén hatva a TRH és a TSH szekrécióját egyaránt csökkenti.

A pajzsmirigy T4-t és T3-t egyaránt képez, a biológiailag hatékonyabb T3 négyötöde azonban a pajzsmirigyen kívül (főleg a májban) dejodináció útján képződik a T4-ből. A T3 a thyronin molekula külső gyűrűjének a dejodinációja révén keletkezik, a belső gyűrű dejodinációja pedig a hormonalisan inaktív reverse (r) T3 képző-dését eredményezi. Az egyes szövetek eltérő és változó dejodináz enzim-aktivitása sajátos adaptív mechanizmust jelent, ami a szükségletnek megfelelő pajzsmirigyhormon kínálat biztosításában játszik szerepet. A T4 és a T3 kötőfehérjékhez kapcsolódva jut a célsejtekhez. A pajzsmirigyhormonok kötőfehérjéi a thyroxin-kötő globulin (TBG), praealbumin és az albumin, közülük a TBG a legfontosabb kötőfehérje. A pajzsmirigyhormon-hatás a szabad hormonfrakció függvénye.

A pajzsmirigyhormon-hatás specifikus nuclearis pajzsmirigyhormon-receptor (TR) működése révén jut érvényre: A TR a nuclearis receptorok nagy családjába tartozik, a szteroid-hormon, a D-vitamin és a retinoid receptorokkal együtt. E receptorok ligand regulálható transzkripciós faktorok: kötik a ligandot és kapcsolódnak a target gének enhancer elemei DNA szakaszaihoz. A hormon-receptor kötődés ezúton a pajzsmirigyhormon dependens gének transzkripciós aktivitását befolyásolva vezet a hormonhatás kialakulásához. A pajzsmirigyhormon fokozza a hőtermelést, a víz- és az ion-transzportot, gyorsítja a substrat turnovert, az aminosav és a lipidanyagcserét, potenciálja a catecholamin-hatást. Csecsemő- és gyermekkorban a növekedés és az idegrendszeri fejlődés szabályozásában játszik meghatározó szerepet.

A pajzsmirigy embriogenezise és perinatalis működése. A magzati pajzsmirigy szöveti szerkezete a 10–12. gesztációs hétre alakul ki s a pajzsmirigy képessé válik a hormontermelésre. Ezt követően a hypothalamus-hypophysis-pajzsmirigy tengely működésének funkcionális érése következik be, ami a hormonképzés fokozódásában és a reguláció kialakulásában nyilvánul meg. A fejlődés nem autonóm módon történik, a placenta az anyai T4 számára átjárható. A pajzsmirigyhormon-hatásra az idegrendszer fejlődéséhez már a magzati fejlődés korai szakaszában szükség van. Ezt a periódust az idegsejtek multiplikációja, migrációja és az idegrendszer strukturális organizációja jellemzi, az ehhez szükséges T3 mennyiség az anyai T4 forrásból származik. A késői magzati szakaszra a gliasejtek multiplikációja, migrációja és a myelinizáció folyamata jellemző, a szükséges T3 mennyiséget ekkor már az anyai forrás mellett a magzat saját T4 termelése is biztosítja. Az idegrendszer fejlődésének postnatalis szakaszát pedig a funkcionális érés jellemzi, az ehhez szükséges T3 mennyiség az újszülött saját T4 képzéséből (és addicionálisan exogen T4 forrásból) származik. Mindez azt jelenti, hogy a magzat illetve az újszülött idegrendszeri fejlődését a magzati fejlődés korai időszakában az anyai hypothyroxinaemia, későbbi időszakában a magzati pajzsmirigyműködés különböző eredetű zavarai, a postnatális életben pedig az újszülött nem kezelt hypothyreosisa veszélyeztethetik.

A megszületést követően az újszülött pajzsmirigy-működésében drámai változás következik be. A TSH-szint 30 percen belül az extrauterin környezet hatására jelentős mértékben megemelkedik, s ezt a T4-szint számottevő, mintegy 50%-os emelkedése követi. A TSH és a T4 szint a 4–5. életnapra csökken az újszülöttkor további szakaszában észlelhető értékekre. A koraszülöttek esetében a változások iránya azonos, a mértéke azonban kevésbé kifejezett. Az újszülöttkort követően a csecse-mő- és a gyermekkor folyamán a pajzsmirigyhormon-szintek és a TSH-koncentráció további, de igen mérsékelt csökkenése következik be.

A pajzsmirigyműködés vizsgálatának lehetőségei. A pajzsmirigy működésének vizsgálatában a hormonvizsgálatok állnak az első helyen. A T4, a T3 és a TSH szérumkoncentrációját általában radioimmunoassay-vel (RIA) vagy a telítési analízis más módszerével határozzák meg. A T4 és a T3 mérési módszerek az össz-pajzsmirigyhormon koncentráció meghatározására alkalmasak. Eredményeiket a pajzsmirigyhormon-kötő fehérjék koncentrációjának eltérései torzíthatják, és megváltoztathatják az össz- és a szabad pajzsmirigyhormon szintek arányát. A pajzsmirigyhormonoknak anyagcsere szempontból viszont csak a szabad, kötőfehérjékhez nem kapcsolt frakciója a hatásos, ezért a szabad pajzsmirigyhormon szint ismerete nagy fontosságú. Ma már a szabad T4 (fT4) és a szabad T3 (fT3) szérum koncentrációja közvetlenül meghatározható.

A thyreotrop releasing hormon (TRH)teszt végzése a TSH szérum szintjének TRH-készítmény adása (iv. 7 μg/ttkg) után történő vizsgálatát jelenti. Alkalmazásának jelentősége a gyermekkori hypothyreosis-formák differenciális diagnosztikájában van. Primer hypothyreosisban a basális TSH szint emelkedett, a TRH adása utáni TSH válasz pedig fokozott és elhúzódó. A szekunder (hypophyser eredetű) és a tercier (hypothalamikus eredetű) hypothyreosis a basális TSH meghatározása alapján nem különíthető el, mert mindkét formában csökkent TSH-szint mérhetű. A TRH-teszt végzésekor azonban szekunder hypothyreosisban számottevő TSH válasz nem következik be, míg a tercier formában a normális vagy később jelentkező válasz kimutatható. A TRH-teszt végzését a hyperthyreosis diagnosztikájában ma már a szenzitív TSH meghatározás feleslegessé teszi, mert e módszerrel a kis TSH-koncentrációk is mérhetők.

A pajzsmirigy képalkotó eljárásai közül az ultrahangvizsgálat elsőként alkalmazandó, mert noninvazív és sugárterheléssel nem jár. Nemcsak a pajzsmirigy nagyságának megállapítását teszi lehetővé, de a szöveti szerkezet megítélését is, s felvilágosítást ad a nyaki nyirokcsomók állapotáról is. A thyreoiditisek és a göbös pajzsmirigy-elváltozások diagnosztikájában kiemelt szereppel bír. A pajzsmirigy szcintigráfiás vizsgálata 99-m-Tc-pertechnáttal a gyermekkorban is alkalmazható eljárás, a radiojóddal végzett vizsgálattal azonos képet ad, de kisebb sugárterheléssel jár. Végzése a göbös pajzsmirigy-elváltozások diagnosztikájában fontos. A pajzsmirigy malignus elváltozásának gyanúja esetén szükség lehet a 99-m-Tc-MIBI szcintigráfia végzésére is.

A különböző pajzsmirigy autoantitestek kimutatására számos módszert dolgoztak ki. A gyakorlatban leg-inkább a pajzsmirigy-peroxydáz (TPO) és a thyreoglobulin (Tg) elleni autoantitestek és a pajzsmirigystimuláló immunglobulin (TSI) vizsgálatát alkalmazzák. A TPO autoantitest meghatározásának a thyreoiditisek diagnosztikájában kiemelt szerepe van, mert eredménye jól korrelál a vékonytű aspirációs cytológiai vizsgálat leletével. A kemiluminescens immunoassay módszere rekombináns TPO-t használ, ami magas specificitást és szenzitivitást biztosít. A TSI vizsgálatára a kompetitív radioreceptor assay (TRAK) eljárást alkalmazzák.

A pajzsmirigy vékonytű-aspirációs cytológiai vizsgálata a gyermekkorban is alkalmazható eljárás. A vizsgálat a pajzsmirigy gyulladásos betegségeinek felismerésében és a göbös pajzsmirigy-elváltozások differenciális diagnosztikájában, a malignitás megítélésében nyújt nagy segítséget.

A pajzsmirigyműködés zavarainak áttekintése. A pajzsmirigy-működés gyermekkori zavarai számos szempont szerint, így a megjelenés időpontja, a patogenetikai tényezők és a szóba jövő patomechanizmusok, a morfológiai eltérések és a pajzsmirigyfunkciók alakulása alapján egyaránt osztályozhatók. A pajzsmirigybetegségek manifesztációja szerint beszélhetünk újszülött- és csecsecsemőkori, gyermek- és serdülőkori kórformákról. Az etiológiai felosztás nagy csoportjai a jódhiány, mint meghatározó jelentőségű exogen tényező miatt kifejlődő, a genetikai zavarok következtében kialakuló és az autoimmun patomechanizmus alapján létrejövő pajzsmirigybetegségek. A funkcionális alapon történő felosztás pedig hyperthyreosissal, euthyreosissal és hy-pothyreosissal járó betegségeket különít el. Ezen beosztások bemutatása helyett a pajzsmirigybetegségeket gyakorlati szempontból hypothyreosissal, hyperthyreosissal és strúmával járó kórformákra osztva ismertetjük, utalva az átfedésekre.

A pajzsmirigyhormonok elégtelen termelése és hatása

A hypothyreosis congenitalis és szerzett formákra osztható aszerint, hogy a pajzsmirigyműködés csökkenése már a megszületéskor észlelhető vagy csak később alakul ki. A két forma elkülönítése az eltérő prognózis miatt indokolt.

Congenitalis hypothyreosis

Definíció, gyakoriság. A congenitalis hypothyreosis (CH) mindazon hypothyreosis-formák összessége, melyek esetében a pajzsmirigyműködés csökkenése már a megszületéskor kimutatható. A pajzsmirigyműködés elégtelensége magának a pajzsmirigynek, ritkábban a hypophysisnek vagy a hypothalamusnak a károsodása miatt következik be, és eszerint primer, szekunder vagy tercier hypothyreosisról beszélünk. A CH gyakorisága az újszülöttkori szűrővizsgálatok eredményei alapján 1:3000–5000-re tehető.

Osztályozás. Az egyes formák különböző etiológiai tényezők következtében jöhetnek létre (20.18. táblázat). A primer formák között leggyakrabban a pajzsmirigy fejlődési zavara (dysgenesis) szerepel okként: a mirigy teljes vagy részleges hiánya és rendellenes elhelyezkedése (pl. a thyreoidea lingualis) egyaránt előfordul. A dysgenesis többnyire sporadikus megjelenésű, további hányada familiáris. A pajzsmirigy szöveti fejlődésének szabályozásában transzkripciós faktorok (TTF-1, TTF-2, PAX-8) szerepét bizonyították. E faktorok képződésének genetikai hibái a pajzsmirigy dys-genesisét okozzák. A TTF-1 génjének (14q13-21) deléciója hypothyreosist okoz, s respirációs szindrómával is együtt jár, a TTF-1 pulmonális expressziója miatt. A TTF-2 gén (9q22.3) mutációi athyreosis és pajzsmirigy ectopia kialakulásához vezet, s szájpadhasadék is társulhat. A PAX-8 gén (2q12-14) mutációja pedig a pajzsmirigy hypoplasiáját, hemiagenesiáját és ectopiáját okozza, vesefejlődési rendellenesség, cryptorchismus is társulhat.

3.63. táblázat - 20.18. táblázat. A congenitalis hypothyreosis etiológiája

Primer hypothyreosis

•A pajzsmirigy dysgenesise

–aplasia, hypoplasia, ectopia

•A pajzsmirigyhormon-szintézis veleszületett zavarai

–a jódfelvétel zavara

–a jódorganifikáció zavara

–Pendred-szindróma

– dejodináz-defektus

–a thyreoglobulinszintézis hibája

•A TSH-érzékenység csökkenése

•Transplacentalis faktorok

•Jódhiány

Szekunder és tercier hypothyreosis

•Hypophysishypoplasia

–a TSH csökkent elválasztása

•Hypothalamusfejlődési zavar

–a TRH-termelés csökkenése

Pajzsmirigyhormon-rezisztencia (generalizált forma)


A pajzsmirigyhormon-szintézis zavarai hátterében is számos genetikai eltérést mutattak ki. A natrium-jodid-symporter (NIS) a jód aktív transzportját szabályozó fehérje. A NIS gén (19p12-13.2) több mutációja ismert, melyek a jódfelvétel (jodináció) csökkenését, strúma és hypothyreosis kialakulását okozzák. A pajzsmirigy-peroxidáz (TPO) haem-tartalmú glycoprotein, a jód oxydációját és a jódthyrosinok összekapcsolását katalizálja. Génjének (2p25) mutációi az organifikáció (jodizáció) defektusához vezetnek. Az ún. pendrin fehérje génjének (7q31) is számos mutációja ismert, melyek következménye az organifikációs zavar congenitalis strúmával és halláscsökkenéssel (Pendred-szindróma). A thyreoglobulin (Tg) a pajzsmirigyhormon szintézis matrixát képezi. A Tg gén (8q24,2-24,3) mutációi kóros thyreoglobulin-képződéshez vezetnek, s a pajzsmirigy-hormon szintézis csökkenése következtében hypothyreoid strúma alakul ki. A TSH-receptor (TSH-R) génjének (14q31) mutációi csökkent pajzsmirigyhormon-képzést okoznak, mert a TSH-érzékenység csökkenése következik be.

A congenitalis hypothyreosis oka a jódhiány is lehet. Szerepe az anyai és a magzati pajzsmirigyműködés kapcsolatának ismeretében értelmezhető. A magzati fejlő-dés korai szakaszában az idegrendszer normális fejlődéséhez a placentán átjutó anyai T4 forrás feltétlenül szükséges. A súlyos jódhiány anyai hypothyroxinaemiával jár, ami a központi idegrendszer korai károsodásához és magzati hypothyreosishoz vezet. A magzati fejlődés ké-sőbbi időszakában a T4 forrást az anyai és a magzati T4 együtt biztosítja. A jódhiány azonban a magzat pajzsmirigyműködését károsíthatja, s ez zavart okozhat az idegrendszer fejlődésében.

Egyes gyógyszerek szedése a terhesség alatt, továbbá az anyai radiojód-terápia is congenitalis hypothyreosist okozhat. Hypothyreosishoz vezet a TSH-receptort blokkoló anyai antitestek (TRB-Ab) transplacentalis átvitele is.

A szekunder és a tercier hypothyreosis a hypophysis vagy a hypothalamus defektusai következtében alakul ki. Mindkét típus esetében öröklött és szerzett formák egyaránt előfordulnak. A hypophysis hormonok kombinált hiánya részjelenségeként létrejövő hypothyreosis öröklött formáit a PIT1, a PROP1, az LHX3 és a HESX1 transzkripciós faktorok génjeinek mutációi okozzák. Ezek a faktorok a hypophysis fejlődésében játszanak szerepet, s a mutációk esetén a hypophysis hormonok képződése elégtelen lesz. A TSH hiány az újszülött- és a csecsemőkorban még nem észlelhető, a gyermekkor folyamán alakul ki. A centrális congenitalis hypothyreosis a TRH-receptor génje (8q) mutációjának következménye is lehet. A TSH-gén (1p22) mutációja okozta forma is ismert, amit abnormális szerkezetű β-TSH jellemez. Ezekben a formákban izolált centrális hypothyreosis áll fenn.

A congenitalis hypothyreosis sajátos formája a pajzsmirigyhormon-rezisztencia, amikor is TH-R működésének genetikai zavara következtében a hypothyreosis tünetei alakulhatnak ki, noha emelkedett pajzsmirigyhormon-szintek észlelhetők (ld. később).

Tünetek, klinikai kép. Megszületéskor a congenitalis hypothyreosis tünetei nem feltűnőek, nem típusosak, sőt hiányozhatnak is. A mozgásszegénység, a hypothermiára való hajlam, az etetési nehézség már az első héten feltűnhet; hasi distensio, hányás, obstipáció is jelentkezhet. A kutacsok tágak, a varratok szélesek. Elhúzódó sárgaság gyakran észlelhető. A következő hetekben bővül a tünetek köre. Jellemző a nagy alvásigény, a kevés, rekedt sírás, a feltűnő „jóság”. Megtekintéskor puffadt, bamba arcot, távol ülő szemeket, nyitott szájat, nagy, előeső nyelvet figyelhetünk meg. Gyakran találunk köldöksérvet, hideg, száraz bőrt, lassú reflexeket. Néhány hónapos korban már a klasszikus klinikai tünet-együttes figyelhető meg: a fentiek mellett feltűnő a szellemi elmaradás, lassú a statikai fejlődés, erősen késik a fogzás, és súlyossá válik a növekedés elmaradása.

A diagnózis, ha a betegség gyanúja felmerül, az alacsony pajzsmirigyhormon-szint és – primer hypothyreosis esetén – a szérum emelkedett TSH-koncentrációjának kimutatásával bizonyítható. A TRH-teszt az egyes hypothyreosis-formák elkülönítésében nyújt segítséget. Kimutatható a csontérés retardációja; e célra az élet el-ső heteiben-hónapjaiban a femur distalis és a tibia proximalis epiphysisének vizsgálata használható. A dysgenesis egyes formáiban az ultrahang vizsgálat és a 99mTc-mal végzett szcintigrafia segíti az elkülönítést; a hormonképzés zavarai pedig csupán speciális laboratóriumi vizsgálatokkal bizonyíthatók és különíthetők el.

Újszülöttkori szűrővizsgálat. Minthogy a kezelésbe vétel ideje a prognózis szempontjából meghatározó, s mert a betegség tünetei az első élethetekben nem specifikusak, e gyakori betegség újszülöttkori szűrése feltétlenül indokolt. Ez a 3–5. életnapon szűrőpapírra levett vérminta T4- vagy TSH-tartalmának meghatározásával végezhető el. Az utóbbi módszer érzékenyebb és pontosabb. A szűrőprogramok napjainkban ezért erre a metodikára épülnek (a hazai kötelező szűrés is), noha a szekunder és a tercier hypothyreosis kimutatására nem alkalmas. Ezek a formák azonban az összes congenitalis hypothyreosis-esetnek csupán kb. 5%-át teszik ki, és szerencsére általában súlyos mentális retardációval nem járnak. Az újszülöttkori tömegszűrés során kiemelt, congenitalis hypothyreosisra gyanús csecsemőknél végzendő vizsgálatokat a 20.28. ábra mutatja.

20.28. ábra. A congenitalis hypothyreosis (CH) újszülöttkori szűrése alapján kiemelt betegek további vizsgálata

Terápia. Az újszülöttkorban kiszűrt vagy később diagnosztizált esetek kezeléseszintetikus levothyroxin (L-T4) készítménnyel történik. A szintetikus T4, melynek egy része a keringésben T3-má alakul, egyenletesebb T3- és T4-szintet biztosít, mint a T3 készítmény, ezért előnyösebb. Dózisa az első hónapokban 10 μg/ ttkg/nap, mely 3 éves korra 4–6 μg/ttkg/nap, 5 éves korra pedig 3–5 μg/ttkg/nap adagra csökkenthető. Újszülött kezdeti vizsgálatait javasolt öt napon belül elvégezni a terápia korai indítása érdekében.

A kezeléshatásossága a fizikális jelek változásán jól lemérhető. A csecsemő élénk lesz és aktív, étvágya javul, obstipációja megszűnik. Elveszti myxoedemáját, növekedni kezd, csontérése meggyorsul. Megváltozik az arckarakter és az egész megjelenés. A terápia hatása a növekedés és a csontérés ütemének követésével, valamint a szérum pajzsmirigyhormon-szintjének és TSH-koncentrációjának időnkénti meghatározásával ellen-őrizhető.

A prognózist a központi idegrendszer pajzsmirigyhormonok hiányában kialakult károsodásának súlyossága határozza meg. Ez messzemenűen a diagnózis felállításának időpontjától és az adekvát kezelés indításától, majd folytatásától függ. Befolyásolja azonban a pajzsmirigyműködés magzati károsodásának mértéke is, mivel az agyfejlődés pajzsmirigyhormon-függő szakasza már a megszületés előtt megkezdődik. Korán kezdett hormonpótló kezelés közel normális pszichoszomatikus fejlődést biztosít.

A koraszülöttek átmeneti pajzsmirigyműködési zavarai

A koraszülöttek pajzsmirigy-funkciói a hypothalamus–hypophysis–pajzsmirigy tengely éretlenségét tükrözik. A hypophysis és a pajzsmirigy hormonképzése az érett újszülötthöz viszonyítva egyaránt csökkent mértékű, s a pajzsmirigy hormonképzését szabályozó feedback mechanizmusok éretlenek. A T4 dejodinációja relatíve kevesebb T3 és több rT3 képződését eredményezi, az I. típusú dejodináz rendszer éretlensége miatt. A koraszülöttek pajzsmirigye a csökkent vagy a fokozott jódkínálatra egyaránt kifejezetten érzékeny.

Koraszülöttek átmeneti hypothyroxinaemiája gyakori eltérés. A hypothalamus–hypophysis–pajzsmirigy tengely éretlenségének következménye. Az alacsony T4 szint mellett normális TSH-érték jellemzi. A második-harmadik hónapra általában megszűnik. Ellenőrzése ajánlott, kezelésének szükségessége vitatott.

Az átmeneti primer hypothyreosis hátterében jódhiány, antithyreoid hatású szer, blokkoló antitest állhat. Az alacsony fT4 szint mellett emelkedett TSH-érték jellemzi. Pajzsmirigyhormon-kezelést igényel.

Az átmeneti emelkedett thyreotropinaemia jódhiány vagy akut jódterhelés következménye. Az emelkedett TSH-szint mellett normális fT4 érték észlelhető. Kezelést nem igényel.

A koraszülöttek „low-T3”-szindrómája a T4-T3 átalakulás éretlenségének következménye, kialakulásához infekció, műtéti stressz, malnutríció is hozzájárulhat. A hatodik-hetedik hónapra megszűnik.

Pajzsmirigyhormon-rezisztencia

A pajzsmirigyhormon-hatás a specifikus pajzsmirigyhormon-receptor (TR) működése révén következik be. A TR-nak négy izoformja van. A β-isoformok génjének mutációi felelősek a pajzsmirigyhormon-rezisztencia (RTH) kialakulásáért. Az RTH jellemzője az egyes szövettípusok különböző mértékű érzéketlensége pajzsmirigyhormonokra. A generalizált rezisztencia (GRTH) esetén a pajzsmirigyhormon-rezisztencia általános, a szelektív vagy hypophyser rezisztencia (PRTH) esetén pedig a hormonhatás csak a hypophysisben nem jut érvényre.

A GRTH esetében klinikailag az érintettek többségében euthyreosis észlelhető, mert az emelkedett pajzsmirigyhormon-szint kompenzálja a hormon iránti csökkent érzékenységet. Más esetekben strúma, figyelemdeficittel járó hyperaktivitás, szomatikus és növekedési retardáció, lassú csontérés fordulhat elő, magas thyroxin és normális vagy kissé emelkedett TSH-szint mellett. A pajzsmirigyhormon-hatás perifériás jelzői (pl. SHBG, CPK) nem emelkedettek. A PRTH esetében viszont hyperthyreosis észlelhető, akár már az újszülöttkorban is (ld. a hyperthyreosis-formák között).

Szerzett hypothyreosis gyermekkorban

A szerzett hypothyreosisnak a gyermekkorban is számos oka van (20.19. táblázat). A primer forma a súlyos jódhiánnyal jellemzett területeken gyakran kialakul, a nem jódhiányos területeken viszont leggyakrabban krónikus autoimmun thyreoditis következménye. Létrejöhet thyreoidectomia miatt, amit pl. hyperthyreosis, pajzsmirigytumor vagy thyreoglossus cysta miatt végeztek. A hypothalamus és a hypophysis szerzett károsodása is TSH-hiányt eredményezhet, amihez a többi hypophysis hormon elválasztásának elégtelensége társulhat. A tumorok közül a craniopharingeoma emelhető ki, infekciók (meningitis), granulomatosus betegségek, irradiáció, trauma említhető még.

3.64. táblázat - 20.19. táblázat. A szerzett hypothyreosis etiológiája

Primer formák

Jódhiány

Autoimmun thyreoditis

Thyreoidectomia utáni állapot

Szekunder és tercier formák

Hypophysislaesiók (hypophysistumor, műtét)

Hypothalamuslaesiók (agyalapi térszűkítő folyamatok, irradiáció)


A szerzett hypothyreosis tünetei nem olyan kifejezettek, mint a congenitalis formáé, de a testhossznövekedés lelassulása, szellemi tunyaság és testsúlyemelkedés esetén gondolni kell hypothyreosisra is. Az állapot azonosítását követő szubsztitúciós kezelés általában a pszichoszomatikus fejlődés normalizálódására vezet.

Juvenilis lymphocytás thyreoiditis. A pajzsmirigy akut, szubakut és krónikus gyulladása egyaránt állományának megnagyobbodásához és funkciójának megváltozásához vezethet. Gyermekkorban az akut és szubakut thyreoiditis ritka; a krónikus juvenilis lym-phocytás thyreoiditis (JLT) viszont nem jódhiányos vidékeken a gyermekkori euthyreoid strúma leggyakoribb oka.

Definíció. A JLT a felnőttkorban észlelhető Hashimoto-thyreoiditis gyermek- és fiatalkori változatának tekinthető. Autoimmun megbetegedés, a pajzsmirigy-gyulladás szövetdestrukciót okozó folyamata hypothyreosishoz vezet. A JLT a szerzett hypothyreosis legfontosabb forrása. A családi előfordulás gyakran kimutatható, a lányok érintettsége gyakoribb.

Kóreredet. A JLT az autoimmun endokrin betegség prototípusa. A patogenesisben a kiinduló pontot az immunrendszer genetikailag meghatározott zavara képezi. A betegség kialakulása specifikus hisztokompatibilitási antigének (maior hystocompatibility antigens – MHC) jelenlétével függ össze: a HLA-B8 és a HRA-DR5 antigén hordozók között gyakori. Az immunreguláció zavara miatt károsodik a T szuppresszor/cytotoxicus sejteknek az a kontrolláló hatása, mely a B sejteknek a T helper sejtek (Th2) általi aktivációját féken tartja. Ennek következtében a plasmasejtekké átalakult B sejtekben a különböző pajzsmirigy-autoantigének ellen antitestek termelése indul meg. Emellett a T sejtek (Th1) által termelt lymphokinek a macrophagokat cytolyticus és egyben antigenprezentáló sejtekké alakítják. Mindezek következménye az autoimmun pajzsmirigygyulladás szövetdestrukciót okozó folyamata, ami előrehaladva a thyreocyták és a follikulusok károsítása révén hypothyreosist eredményez. A szövetpusztulásban az apoptosis fontos szerepet játszik. A patológiai képet a folliculusok pusztulása, a lymphocytás infiltráció és a változó mértékű fibrosis jellemezi.

Klinikum. A JLT legfontosabb klinikai jele a pajzsmirigy tömött, néha aszimmetrikus, legtöbbször fájdalmatlan, de kissé érzékeny megnagyobbodása. A mirigy felszíne egyenetlen tapintású; a göb nem jellemző. A strúma az esetek többségében észrevétlenül alakul ki, néha azonban gyorsan fejlődik ki.

A JLT-ben számos thyreoidea autoantigénnel szemben termelődött autoantitest mutatható ki. Fontos, hogy a microsomalis, illetve az ezzel azonosnak bizonyult TPO-autoantitest kimutathatósága és a cytológiai lelet között szoros korreláció mutatható ki. A thyreoglobulin antitest diagnosztikus értéke lényegesen kisebb. Az egyéb autoantitestek (az ún. második kolloid antigénnel, pajzsmirigyhormonokkal és a thyreocyták membrán-komponenseivel szemben termelődő ellenanyagok) vizsgálatára a gyakorlatban nem is kerül sor. Kimutathatók lehetnek a TSHR elleni autoantitestek (TSI) is, melyek döntően blokkoló, ritkábban stimuláló hatásúak, utóbbiak a kezdeti hyperthyreosissal járó JLT esetekben észlelhetők. A thyreoidea autoantitestek kimutatása különböző módszerekkel lehetséges. A korszerű módszerek specificitása és szenzitivitása a korábbi eljárásokét lényegesen meghaladja.

A pajzsmirigyfunkciók alakulása a betegség lefolyását tükrözi. A diagnózis felállításának időpontjában a hormonvizsgálatok leggyakrabban euthyreosist igazolnak. Ritkán a betegség kezdeti szakaszában enyhe hyperthyreosis észlelhető (Hashitoxicosis), amit a TSH receptor ellen termelődött stimuláló autoantitestek és a thyreocyták károsodása miatt keringésbe került pajzsmirigyhormonok váltanak ki. Lehetséges, hogy a JLT felismerésekor már kompenzált, szubklinikus hypothyreosis mutatható ki, amikor a normális szabad pajzsmirigyhormon koncentráció mellet már emelkedett TSH szint észlelhető. Előfordulhat továbbá, hogy már az első vizsgálatkor manifeszt hypothyreosis áll fenn, amit a csökkent szabad pajzsmirigyhormon-szintek és emelkedett TSH koncentráció jeleznek. A patológiai folyamat állomásai az esetek többségében az euthyreosis, a szubklinikus hypothyreosis, majd pedig a manifeszt hypothyreosis. A gyermekek kisebb hányadánál azonban a betegség viszonylag hamar és spontán kialszik, másoknál évekig észlelhető, de az euthyreoid állapot fennmarad. A hypothyreosis kialakulását 5 éves periódusonként 10–20%-ra teszik.

A JLT diagnosztikájában az előzményi adatok közül a pozitív családi anamnézis és a normális jódellátottságra utaló adat nagyfontosságú. A jellegzetes klinikai kép észlelése esetén megítélésünket segíti a TPO-autoantitestek emelkedett szintjének kimutatása, továbbá az inhomogenitást vagy echoszegény területeket kimutató ultrahang vizsgálati eredmény. A típusos klinikai kép, a jellegzetes ultrahang vizsgálati eredmény és a pozitív antitest-vizsgálati eredmény alapján a diagnózis már felállítható. Kétes esetben segíthet a vékonytű aspirációs cytológiai vizsgálat is, a lymphocyta-infiltráció kimutatásával. A pajzsmirigy funkcionális állapota fT4 és TSH méréssel ítélhető meg. Fokozott működésre utaló lelet esetén a pajzsmirigy-stimuláló autoantitest is vizsgálandó. Az euthyreoid diffúz strúma vizsgálatát a 20.29. ábra mutatja be.

20.29. ábra. Az euthyreoid diffúz strúma vizsgálata

A JLT-ben kialakuló hypothyreosis kezelése szintetikus pajzsmirigyhormon készítménnyel, L-T4 adásával történik. A vélemények a kezelés indítása kérdésében megoszlanak. Egyik álláspont az L-T4 kezelést már az euthyreosis stádiumában indokoltnak látja, és az ún. isohormonális kezelés elve alapján ettől az euthyreosis fennmaradását várja. A másik álláspont a betegség önkorlátozó jellegét hangsúlyozza, és a kezelés indítását csak akkor látja indokoltnak, ha a hormonvizsgálat a szubklinikus hypothyreosis egyértelmű kialakulását jelzi (a szérumban a T4 szint még normális, de a TSH már emelkedett, 6 és 10 mE/l között van). Minthogy a rendszeres gondozás mellett a szubklinikus hypothyreosis fennállására időben fény derül, ezért ezen álláspont követése biztosíthatja a kezelés időben történő elkezdését.

A pajzsmirigyhormonok túlzott termelése és hatása

A hyperthyreosis gyermek- és serdülőkorban leg-gyakrabban a Graves–Basedow-kór részjelensége. Az egyéb formák ritkábban fordulnak elő (20.20. táblázat). Hyperthyreosist okoz a pajzsmirigy autonom adenomája, enyhe és átmeneti hyperthyreosissal járhat a szub-akut thyreoiditis és a krónikus lymphocytás thyreoiditis is. A TSH által indukált hyperthyreosis TSH-t termelő hypophysis tumornak vagy a hypophysis szelektív pajzsmirigyhormon rezisztenciájának következménye lehet. Újszülöttkori hyperthyreosis leginkább az anyai Graves–Basedow-kór következménye, de ismert a nem autoimmun újszülöttkori hyperthyreosis is.

3.65. táblázat - 20.20. táblázat. A hyperthyreosis okai gyermekkorban

•Graves–Basedow-kór

•Autonom pajzsmirigy-adenoma (Plummer-kór)

•Thyreoiditis hyperthyreosissal

–Szubakut thyreoditis

–Juvenilis lymphocytás thyreoiditis

•TSH-indukált hyperthyreoisis

–TSH-t termelő hypophysistumor

–A hypophysis szelektív pajzsmirigyhormon-rezisztenciája

•Újszülöttkori hyperthyreosis

–Anyai Graves–Basedow-kór

–Nem autoimmun hyperthyreosis

(TSH-receptor gén aktiváló mutációja)


A Graves–Basedow-kór

Definíció, sajátosságok. A Graves–Basedow-kór a pajzsmirigy fokozott működése, ami stimuláló antitestek hatására következik be. Felnőttkorban a betegség teljes képéhez a hyperthyreosis mellett a progresszív exophtalmus és a praetibialis myxoedema is hozzátartozik; az előbbi gyermekkorban viszonylag ritka és enyhébb, az utóbbi pedig gyakorlatilag nem észlelhető.

Kóreredet. A Graves–Basedow-kór autoimmun endokrin megbetegedés. A hyperthyreosist a pajzsmirigyhormon-képződés fokozódása váltja ki, ami a pajzsmirigy TSH-receptoraihoz kötődő antitestek hatására következik be. Ezen thyreoideastimuláló immunglobulinok (TSI) IgG természetűek; a különböző kimutatási módszerek szerint elnevezett stimuláló ellenanyagok (pl. TRAK) a TSI-nek felelnek meg. A Graves–Basedow-kórban, amint a krónikus lymphocytás thyreoiditisben is, a pathogenetikai alapot az immunrendszer el-sődleges zavara képezi. Ezt jelzi a HLA II. osztályú antigénekkel való összefüggés: a betegség a HLA-B és a HLA-DR5 antigént hordozók között gyakoribb. Az immunregulációnak a celluláris és a humorális immunitást egyaránt érintő komplex zavara mutatható ki: a szup-presszor T-lymphocyták funkciózavara a B-sejt-működés megváltozása révén a TSI termelődéséhez vezet. A két betegség közötti átmeneti formák is ismertek.

Tünetek. A betegség általában ingerlékenységgel, idegességgel, a hangulat labilitásával, az iskolai teljesítmény romlásával kezdődik. Súlyvesztés következik be, noha az étvágy jó. Fokozott izzadékonyság, a meleggel szembeni intolerancia, szívdobogásérzés, hasmenésre való hajlam is szerepelhet a panaszok között. Feltűnik a strúma megjelenése, s kisebb-nagyobb mértékű exo-phthalmus is észlelhető lehet. Vizsgálatkor emellett mérsékelt fokú systolés hypertensiót, széles pulsus-amplitúdót, tachycardiát találunk. A tenyér nedves, finom hullámú tremor is látható. Az esetek egy részében kimutatható a Graefe-, a Stellwag- vagy a Moebius-tünet: lefelé tekintéskor a bulbus mozgását a felső szemhéj késve követi; a pillacsapások ritkák; a konvergencia nem teljes. A betegség hosszabb fennállása esetén a növekedés és a csontkor is akcelerált.

Diagnózis. A betegség diagnózisának felállításában először is az előzményi adatokra és a fizikális vizsgálat eredményeire támaszkodhatunk. Alapvető továbbá a hyperthyreosis fennállásának bizonyítása és a TSI kimutatása. A szérum fT4 és TSH koncentrációjának mérése a hyperthyreosis bizonyítására és a TSH-szuppresszió kimutatására alkalmas. A szenzitív TSH mérés az enyhébb esetek megítélésében is feleslegessé teszi a korábban alkalmazott TRH-teszt végzését. Szükség lehet a T3-szint meghatározására is, mert egyes esetekben a T3 emelkedés jelezheti először a hyperthyreosist, másrészt az ún. T3-hyperthyreosis a gyermekkorban is előfordulhat. A pajzsmirigy-autoantitestek közül – hyperthyreosis fennállása esetén – a TSI kimutatása bizonyító értékű. E célra számos módszer áll rendelkezésre, a gyakorlatban a legelterjedtebb a kompetitív receptor assay (TRAK). Az egyéb autoantitestek kimutathatóságának aránya változó és vizsgálatuk diagnosztikus értéke csekély. A hyperthyreosis differenciáldiagnosztikájában alkalmazott vizsgálatokat a 20.30. ábra mutatja.

20.30. ábra. Hyperthyreosis esetén végzendő vizsgálatok

Kezelés. A betegség kezelésében a rendelkezésre álló lehetőségek: a thyreostaticus kezelés, a műtéti megoldás és az izotópterápia közül történő választás kérdése vitatott. Az európai gyakorlat a gyógyszeres kezelést részesíti előnyben, ami a pajzsmirigyhormonok szintézisét csökkentő készítmény és a hormonhatás kialakulását befolyásoló β-blokkoló alkalmazását jelenti. A hazai forgalomban lévő thyreostaticumok a methymasole és a propylthiouracil. Az előbbi kezdő dózisa általában 0,5 mg/ttkg/nap, az utóbbié 5 mg/ttkg/ nap. A kezdő dózis az euthyreosis elérésével párhuzamosan később fenntartó adagra csökkenthető. Tekintettel a betegség gyermek- és serdülőkorban észlelhető self-limiting voltára és hosszú lefolyására, a hormonszintézist blokkoló készítmény alkalmazására évekig szükség lehet, a β-blokkoló adása viszont csak az euthyreosis eléréséig indokolt. A hormonszitézist gátló gyógyszerek mellékhatása leucopenia, agranulocytosis lehet, hepatotoxicitás, inkább thiouracyl készítmény esetében, szintén előfordulhat. A fenntartó thyreostatikus kezelés akkor fejezhető be, ha a TSH-szuppresszió megszűnik és a TSI szintje normalizálódik. A thyreostatikus kezelés fenntartó adagban történő folytatása során, vagy akár annak körültekintő abbahagyását követően is, a hyperthyreotikus tünetek fellángolása következhet be, ami a terápiás dózisra történő visszatérést teszi indokolttá. A thyreostaticus kezelésnek az euthyreosis elérését követően pajzsmirigy-hormon adásával történő kiegészítését (kombinált kezelés), amit korábban a TSH szintjének visszaszorítása céljából végeztek, ma már nem alkalmazzák. A thyreostaticum adekvát fenntartó dózisa ugyanis a hormonszintek rendszeres ellenőrzése alapján jól megválasztható (adaptív kezelés), s a TSH-szint emelkedése így kivédhető s biztosítható az euthyreosis.

A műtéti kezelés indikációját a gyermekkorban a thyreostaticus terápia sikertelen volta, az együttműködés hiánya, esetenként a golyva igen nagy mérete adja. Mellékhatások (leucopenia, thrombocytopenia) miatt a gyógyszeres kezelést gyermekkorban ritkán kényszerülünk abbahagyni. A választott műtéti megoldás általában a subtotalis thyreoidectomia. Műtéti előkészítésre ma inkább használják a β-blokkoló szereket, mint a jódot. A műtét az esetek túlnyomó hányadában megszünteti a hyperthyreosist. A hypoparathyreosis, a recurrens-paresis gyakorlott sebésznél ritka szövődmények. A posztoperatív hypothyreosis viszonylag gyakran bekövetkezik, de pajzsmirigyhormon-kezeléssel rendezhető.

A radioaktív jódkezelést gyermekkorban általában ellenzik. Alkalmazása után felnőttekben a hypothyreosis gyakorisága meghaladja a subtotalis strumectomiát követő posztoperatív hypothyreosisét. Gyermekkorban a tartózkodás oka inkább a sugárkárosodás veszélyének hangsúlyozása. Bár ennek realitását az USA-ból származó eddigi tapasztalatok nem bizonyítják, az izotópkezelést gyermekkorban az európai szakmai ajánlás csak a végső esetre tartja fenn.

Autonom pajzsmirigy-adenoma

Definíció. A pajzsmirigy autonom adenomájáról akkor beszélünk, ha az általában szoliter, ritkán multiplex adenoma a TSH hatástól függetlenül működve excesszív mennyiségű pajzsmirigyhormont termel (toxikus adenoma). A TSH-képződés visszaszorul, s a környező pajzsmirigyszövet hormontermelése lényeges mértékben lecsökken. A pajzsmirigy autonom adenomája a gyermekkorban nagyon ritkán előforduló megbetegedés, a gyermek- és serdülőkori hyperthyreosis ritka oka.

Patogenezis. A betegség patogenezisében korábban a pajzsmirigy tartós stimulációra adott válaszreakciójának tulajdonítottak fontos szerepet, a jódhiány hatását s a hyperplasia és az adenoma kapcsolatát hangsúlyozták. Ma a TSH receptorának (TSH-R) és a TSH-hatás kifejlődésében résztvevő Gsα-protein aktiváló mutációinak a szerepét tartják meghatározónak, s szerepet tulajdonítanak az ún epigenetikus hatásoknak is. Az autonom pajzsmirigy adenoma kialakulásáért hozzávetőlegesen az esetek 80%-ában a TSH-R, 20%-ában pedig a Gsα-protein szomatikus mutációi tehetők felelőssé. A szomatikus aktiváló mutációk kialakulását a jódhiány epigenetikus hatásként segíti elő.

Tünetek, diagnosztika. A pajzsmirigy autonom adenoma esetén fizikális vizsgálattal a göbös strúma és a hyperthyreosis tünetei együtt észlelhetők. Az ultrahangvizsgálat a göbös elváltozást, a pajzsmirigyhormon vizsgálat pedig a hyperthyreosis fennállását erősíti meg. Autoimmunitásra utaló adatok nem nyerhetők. A szcintigráfia az adenoma excesszív hormontermelése miatt fokozott izotópfelvételt, a „forró göb” képét mutatja. A környező szövet izotópfelvétele viszont kifejezetten csökken, tükrözve a visszaszorított TSH szint miatt csökkent hormontermelést.

Kezelés. Az autonom pajzsmirigy adenoma terápiája a gyermekkorban is sebészi, ami a forró göb enukleációját jelenti.

Újszülöttkori hyperthyreosis

Az újszülöttkori hyperthyreosison a gyakorlatban az anyai Graves–Basedow-kór következtében az újszülöttben kialakuló hyperthyreosist értjük. Emellett azonban már újszülöttkorban hyperthyreosis észlelhető az ún. non-autoimmun hyperthyreosis eseteiben és a pajzsmirigyhormon-rezisztencia szelektív formájában is, ezek a kórképek azonban nagyon ritkán fordulnak elő.

Újszülöttkori hyperthyreosis az anyai Graves– Basedow-kór következtében.

Definíció, pathogenesis. A betegség lényege, hogy a Graves–Basedow-kórban szenvedő anyából a TSH receptor ellenes stimuláló ellenanyagok a placentán a magzatba átjutva a magzat majd az újszülött pajzsmirigyének hyperthyreosisban megnyilvánuló működészavarát okozzák, annak autoimmun megbetegedése nélkül. A betegség kialakulására elsősorban a terhességük folyamán Graves–Basedow-kór miatt kezelésben részesült anyák újszülöttjei esetében számíthatunk, de bekövetkezhet akkor is, ha az anyai előzményben korábban a Graves–Basedow-kór sikeres gyógyszeres, radiojód vagy műtéti kezelése szerepel.

Kórlefolyás, tünetek. Az érintett újszülöttekben a hyperthyreosis eltérő időpontokban következhet be. A tünetek már az élet első óráiban észlelhetők, ha a TSI a magzati életben jelentős mennyiségben jutott át a placentán, és az újszülött pajzsmirigyére kifejtett stimuláló hatás már a magzati életben is érvényesült. Ha az anya a terhesség során thyreostatikus kezelésben részesült, a készítmény a magzat pajzsmirigy működését is blokkolta. Ez a hatás a megszületést követően már nem érvényesül, s a stimuláló anyai antitestek hatására a 3–5. életnapon bekövetkezik a hyperthyreosis. A placentán azonban nemcsak a stimuláló, hanem a blokkoló antitestek is átjuthatnak, s az újszülött pajzsmirigy működése ezek hatása eredőjeként alakul. Ha a gátló antitestek aránya számottevő, előfordulhat, hogy a stimuláló antitestek hatása csak később jut érvényre, s a hyperthyreosis csak az első élethetekben jelentkezik.

Az újszülöttkori hyperthyreosis súlyos betegség. Az érintett újszülött nyugtalan, tachycard, légzészavarral küszködik. A bőre meleg, kipirult. Exophthalmusa vagy strúmája lehet. Az első időszakban a keringési elégtelenség kialakulásának veszélye áll fenn. Emiatt gyors diagnózis és célzott, intenzív kezelés szükséges. A hyper-thyreosis tünetei spontán megszűnnek, amint az anyai immunglobulinok szintje csökken.

Diagnosztika. Az előzmények pontos tisztázása nagy fontosságú. Az anyai Graves–Basedow-kór előzményi adata már a terhesgondozás során komolyan értékelendő, s fel kell készülni az újszülött hyperthyreosisára. A diagnózist az újszülött fizikális vizsgálata és a gyors hormon-meghatározás biztosítja, még ha a pajzsmirigy-stimuláló autoantitest bizonyító eredménye nem is áll azonnal rendelkezésre.

Kezelés. A gyógyszeres kezelés első lépése a fokozott pajzsmirigyhormon-hatást mérséklő β-blokkoló terápia haladéktalan elkezdése. A propranolol előnye, hogy a T4-T3 átalakulást is csökkenti, 2 mg/kg/nap dózisban alkalmazható. Az újszülött pajzsmirigy kifejezetten érzékeny a jód pajzsmirigyhormon-szintézist csökkentő hatása iránt, jódkezelés során az fT4 és fT33 szint monitorozása szükséges. A hormonképzés propylthiouracillal és methimasollal is csökkenthető. A TSI szintjének csökkentésére immunglobulin készítmény iv. adásával is próbálkoztak. A TSI mennyiségének csökkenésével párhuzamosan a kezelés fokozatosan elhagyhatóvá válik.

A non-autoimmun hyperthyreosis újszülöttkori formája. A non-autoimmun hyperthyreosis a TSH-receptor germinális mutációi következtében kialakuló autoszomális domináns módon öröklődő ritka betegség. Már az újszülöttkorban manifesztálódik, majd permanensen fennáll. Diagnosztikus jelentőségű, hogy a hy-perthyreosis fennállása mellett TSI nem mutatható ki. A betegség már az újszülöttkorban kezelést igényel, aminek lényege a pajzsmirigyhormon-képzés és hatás csökkentése.

Újszülöttkori hypertyreosis a pajzsmirigyhormon-rezisztencia szelektív formájában. A pajzsmirigyhormon-rezisztencia lényege, hogy a TR nem képes a hormon-kötésre, s a szelektív formában a pajzsmirigy hormon a hypophysisben nem tudja a gátló hatását kifejteni. Ennek következménye a TSH szint emelkedése és hyperthyreosis kialakulása. A nagyon ritka kórkép már az újszülöttkorban manifesztálódhat. Kezelése trijodothyroacetiacid (TRIAC) adásával történik.

A strúma

A strúma vagy golyva a pajzsmirigy megnagyobbodását jelenti csupán, ami már a gyermekkorban észlelhető lehet. Nagyságának megítélésére a WHO-beosztása alkalmazható. Eszerint 1. fokú strúmáról beszélünk mérsékelten megnagyobbodott, tapintható pajzsmirigy esetén: 1/a fokozatról akkor van szó, ha a strúma hátrahajtott fejjel sem látható, 1/b fokozat fennállásakor a tapintható pajzsmirigy hátrahajtott fejjel már látható, de normális fejtartás esetén nem, 2. fokú strúma jól látható normális fejtartás esetén is, a feltűnően nagy strúmát pedig a 3. fokozatba soroljuk.

A gyermekkori strúma számos szempont szerint, így a megjelenés időpontja, a patogenetikai tényezők, a pajzsmirigyfunkció alakulása alapján osztályozható. A strúmával járó legfontosabb pajzsmirigybetegségeket a 20.21. táblázat mutatja be. Ezek közül a Hashimoto-thyreoiditist és a Graves–Basedow-kórt már ismertettük. Strúmával járnak a pajzsmirigyhormonok képzésének, elválasztásának és transzportjának zavarai. A strúma leggyakoribb oka a jódhiány, és említést érdemelnek a nodosus strúma gyermekkori esetei is.

3.66. táblázat - 20.21. táblázat. Strúmával járó pajzsmirigybetegségek gyermekkorban

•A hormonbioszintézis veleszületett zavarai

•Jódhiányos strúma

•Juvenilis lymphocytás thyreoiditis

•Graves–Basedow-kór

•Göbös strúma

•Pajzsmirigytumorok


A pajzsmirigyhormonok képzésének, elválasztásának és transzportjának örökletes zavarai

Osztályozás. A hormonszintézis, a szekréció és a transzport zavarai ritkán előforduló örökletes betegségek. A hormonszintézis zavarait a congenitalis hypothyreosis primer formái között tekintettük át. A szekréció zavarát okozza a ritka proteáz enzim-hiány, amikor a T4 thyreoglobulinról történő lehasadása akadályozott. A transzport-fehérjék elváltozásai esetén pedig a kórosan stabil hormonfehérje-kötődés miatt lesz elégtelen meny-nyiségű a hatásos szabad hormon-frakció.

Klinikum. Mindezen formákban a strúma rendszerint congenitalis. A szérum fT4 és fT3 koncentrációja alacsony, és emelkedett a TSH-szint észlelhető. Előfordulhat, hogy újszülöttkorban még nem észlelhető hypo-thyreosis, a hormonképzés csak később dekompenzálódik. Az egyes formák speciális laboratóriumi vizsgálatokkal, erre felkészült intézetben különíthetők el. A pajzsmirigyhormon pótlására folyamatosan szükség van.

A gyermekkori jódhiányos strúma

Definíció. A jódhiányos strúma a pajzsmirigynek a nem kielégítő jódbevitel következményeként kialakuló megnagyobbodását jelenti, rendszerint az euthyreoid status megmaradása mellett. A jódhiányos strúma a jódhiánybetegség egyik megnyilvánulási formája. Ha a jódbevitel a szükséglettől rendszeresen elmarad, már a gyermekkorban jódhiányos strúma alakul ki.

Epidemiológia. Azokon a vidékeken, ahol a talaj és az ivóvíz jódszegénysége folytán a jódfelvétel elégtelen, megjelenése endémiás mértékű. A leggyakoribb hiány-állapotok közé tartozik, a jódhiányos strúmások száma a világon százmilliókra tehető. Gyermekkorban a jódhiányos strúma az elégtelen jódbevitellel jellemzett területeken az euthyreoid strúma leggyakoribb oka. Lányokban gyakrabban észlelhető és gyakoribb az iskolás-, illetve a pubertáskorban. A connatalis forma súlyos jódhiány esetén látható.

Patogenezis, patomechanizmus. A jódhiányos strúma adaptációs betegség: a hormonszintézishez szükséges optimális jódmennyiség hiánya a pajzsmirigy működésében jellemző változást okoz, ami a jódanyagcsere minden lépésének felgyorsulásában nyilvánul meg. A pajzsmirigy a csökkent jódkínálat ellenére ily módon biztosítja az euthyreosist. A jódhiányhoz történő adaptáció a T3 képződés preferenciájához vezet: szérum T4 szintjének kisfokú csökkenése mellett a T3 szérumkoncentrációja kissé emelkedik, s emelkedés következhet be a TSH-szintben is. A golyvaképződés fő tényezőjének általában a pajzsmirigy TSH általi hyperstimulációját tartják: a TSH fokozza a jódanyagcsere minden lépését, s jódhiányhoz történő adaptáció lényegét éppen ez jelenti. Bizonyított a pajzsmirigy autoregulációjának szerepe is, melynek folyamatát a pajzsmirigy csökkent jódtartalma indítja el. Ezúton a golyvás pajzsmirigy TSH iránti érzékenysége fokozódik, s normális TSH- szint mellett is bekövetkezik a pajzsmirigyvolumen megnövekedése. Emellett a golyvaképződésben leírták a jódhiányhoz ún. autonómia révén történő adaptáció jelenségét is: a jódhiány a TSH hatástól független multifokális sejtproliferációt eredményezhet. Ez az adaptációs forma azonban inkább már a felnőttkorban észlelhető. A golyvaképződésben a növekedési faktorok szerepét is igazolták. Ezen faktorok hatásai egyrészt összefüggenek a pajzsmirigy jódtartalmának alakulásával, másrészt modulálják a TSH pajzsmirigyre kifejtett hatását. Végezetül bizonyított, hogy a jódhiányos strúma kialakulását környezeti és örökletes tényezők is befolyásolják. Az előzők azáltal, hogy hatásuk a jódhiánnyal együtt additív a golyvaképződésben, utóbbiak pedig a hormonképzés módosítása révén mintegy genetikus predispozíciót teremtenek a golyvaképződés számára.

Tünetek, klinikai kép. A gyermekkori jódhiányos strúmát a pajzsmirigy mindkét lebenyének általában szimmetrikus, fájdalmatlan megnagyobbodása jellemzi. A tapintás során egyenetlenség vagy göb nem észlelhető. Az ultrahangvizsgálat homogén szerkezetet és a normális méretet meghaladó pajzsmirigyvolument mutat. Klinikailag és a pajzsmirigyműködés vizsgálata során euthyreosis igazolható. Az euthyreosisra jellemző határakon belül, a T3 képződés preferenciája következtében, az össz- és a szabad T4 koncenráció csökkenése, az össz és a szabad T3 szint növekedése észlelhető a normális zóna felső régiójába eső TSH szinttel. A vizelet jódkoncentrációjának meghatározásával a csökkent jód-ürítés igazolható.

Diagnosztika. A diagnózist a jódhiányt valószínűsítő anamnesis, a strúma tapintási lelete, a hormonszintek vizsgálata, esetleg a jódürítés mérése alapján állíthatjuk fel. Az ugyancsak euthyreoid strúmával járó JLT esetén a pajzsmirigy felszíne egyenetlen lehet és tapintáskor érzékenység észlelhető, az ultrahangvizsgálat inhomogenitást, az autoantitestek vizsgálata pedig emelkedett szintet mutat. Az euthyreoid diffúz strúma vizsgálati lépéseit a 20.29. ábra mutatja.

Kezelés. A jódhiányos strúma terápiájában a jódkezelést és a szintetikus pajzsmirigyhormon adását alkalmazzuk. A jódpótlás dózisa gyermekkorban 50–150 μg/nap. Az L-T4 visszaszorítja a TSH szekrécióját, ugyanakkor hozzájárul a szervezet pajzsmirigyhormon-szükségletének biztosításához. Dózisa 25–75 μg/nap. A kezelés folytatásakor a túladagolás tüneteire ügyelni kell. A jód + L-T4 kezelés alkalmazása is lehetséges. Az eredményt a fizikális vizsgálattal, a strúma nagyságának ellenőrzésével és a hormonszintek követésével ítélhetjük meg.

Prevenció. A pajzsmirigy ugyan mérsékelt jódhiány esetén a strúmával történő adaptáció révén általában biztosítani tudja az euthyreosist, a golyvaképződés prevenciója mégis fontos feladat. Jódhiányos területen 10– 20 mg kálium-jodid 1 kg konyhasóhoz történő adása lényeges mértékben csökkenti a golyvafrekvenciát. A primer prevenciónak egyéb módszerei is ismertek (pl. a kenyér és az ivóvíz jódozása). Az iskoláskorban végzett golyvaszűrő vizsgálat a strúmás gyermekek kezelésbe-gondozásba vételét biztosítja és a szekunder prevenció hatékony módszere.

Göbös strúma, pajzsmirigytumorok

A pajzsmirigyben tapintható göbös elváltozás a gyermek- és serdülőkorban nagyon ritkán észlelhető. Ha mégis előfordul, igen különböző természetű lehet (20.22. táblázat). Göbös strúma képében észlelhetjük a pajzsmirigy dysgenesisét, abscessusát, szubakut vagy krónikus gyulladásos folyamatát. Göbös tapintatot adhatnak a pajzsmirigy cystái, továbbá a multinodularis strúmák, s a hyperthyreosis tüneteit okozó aktív funkcionáló göbök (Plummer-kór). Göbös strúmaként jelentkeznek a különböző (follicularis, embryonalis, foetalis és Hürtle-sejtes) benignus adenomák. A pajzsmirigy göbös elváltozásának többségét a follicularis adenomák és a kolloid cysták teszik ki. Gyermek- és serdülő-korban is előfordulhatnak azonban a pajzsmirigy malignus tumorai, amelyek papillaris, follicularis és medullaris carcinomák egyaránt lehetnek. Utóbbi forma a parafollicularis vagy C sejtekből indul ki, a multiplex endocrin neoplasia-2 (MEN2) szindróma összetevőjeként fordulhat elő.

3.67. táblázat - 20.22. táblázat. Göbös strúmával járó pajzsmirigybetegségek gyermekkorban

•Pajzsmirigy-dysgenesis

•Abscessus

•Szubakut vagy krónikus thyreoiditis

•Cysta

•Multinodularis strúma

•Autonom adenoma

•Benignus adenomák

•Papillaris, follicularis carcinoma

•Medullaris carcinoma


Diagnosztika. A pajzsmirigy göbös elváltozása természetének tisztázása nagy fontosságú, mert az adekvát kezelés alapja csak a korrekt diagnózis lehet. A legfontosabb kérdés, hogy malignus tumor fennállásáról van-e szó. Segíthet az anamnesis: a nyaki régió előzetes besugárzása, medullaris carcinoma vagy phaeochromocytoma a családban. Fontos a fizikális vizsgálat lelete is: mucosalis neuromák észlelése, a göb tapintata: a benignus adenomák tapintata puhább, mint a malignusaké; akörnyezethez rögzült terime, metastasisra gyanús elváltozás, a pajzsmirigy göb gyors növekedése malignus tumor mellett szól. A laboratóriumi vizsgálatok közül elsőként az fT4 és a TSH-szint meghatározását és a thyreoidea autoantitestek vizsgálatát szükséges elvégezni. Informatív lehet a szérum thyreoglobulin és calcitonin szintjének mérése is. Az ultrahangvizsgálat elkülöníti a cysticus és szolid elváltozásokat. A szcintigrammon az adenomák és a carcinomák hideg, a funkcionáló csomók meleg göbként ábrázolódnak. Hasznos információt nyújt a vékonytű-aspiratiós citológiai vizsgálat is, negatív eredménye azonban nem zárja ki a malignitást. Hyperthyreosis és meleg göb észlelés esetén a göbös elváltozás dekompenzált volta a T3-szuppresszió hiányával igazolható. A medullaris carcinoma gyanúja esetén a calcitonin szintjének meghatározása mellett a RET-oncogen mutációjának vizsgálata is segíthet (ld. később a MEN2 szindrómát). A göbös strúma vizsgálatának lépéseit a 20.31. ábra mutatja.

20.31. ábra. A göbös strúma vizsgálata. Medullaris pajzsmirigy-carcinomára (MTC) utaló adatok: magas calcitoninszint, RET-oncogen mutáció

A terápiát a vizsgálati leletek határozzák meg. Cysticus elváltozás leszívással esetleg meg is oldódik, szklerotizáló eljárás is alkalmazható. Ismételt feltelődés esetén a műtét nem kerülhető el. Benignus adenomára gyanús göb elsőként L-T4-gyel kezelendő. A dekompenzált funkcionáló adenoma (Plummer-kór) is műtéti megoldást kíván. Soliter hideg göb tumorra gyanús egyéb adattal műtétet indokol; ennek kiterjedtségét az intraoperatív diagnózis szabja meg. Malignus pajzsmirigytumor esetében általában a pajzsmirigyszövet total vagy közel teljes eltávolítását javasolják, bár az 1 cm-nél kisebb átmérőjű, nyirokcsomó nélküli cc. esetén egyesek csak lebenyeltávolítást végeznek. A differenciált pajzsmirigyrákok műtétét követően a gyermekkorban is körültekintő utókezelésre van szükség. Ez magában foglalja radiojód-scan és szükség esetén az ablatív radiojód kezelés elvégzését és az ún. szuppresszív L-T4-terápia indítását. A szérum Tg szint segít a szövetmaradvány megítélésében. Az L-T4-kezelés sTSH vizsgálattal ellenőrzendő; az érték 0,05–0,1 mU/l legyen. Fontos a fizikális és UH ellenőrzés is. A MEN-2 szindróma által érintetett család tagjaiban a medullaris pajzsmirigycarcinoma veszélyére utaló lelet (emelkedett szérum calcitonin szint vagy RET-oncogen mutáció) esetén teljes pajzsmirigy-eltávolítás szükséges, aminek elvégzése már ötéves kor körül ajánlott.

A kalcium-háztartás és a csont-anyagcsere endokrin zavarai

Ilyés István, Sólyom János

A szervezet kálcium (Ca) és foszfát (P) készletének, valamint a vér Ca- és P-koncentrációjának állandóságát hormonális reguláció biztosítja, ami három hormonnak: a parathyreoideákban termelődő parathormonnak (PTH), a vesében létrejövő 1,25-(OH)2-cholecalciferolnak és a pajzsmirigy C-sejtjei által elválasztott calcitoninnak az együttműködése révén valósul meg. A fejlődő szervezet csontanyagcseréjét jelentős funkcionális változások jellemzik. A Ca-homeostasis nemcsak a szérum ionizált Ca-tartalmának pontos kontrollálását, hanem a csontrendszer integritásának hosszú távú fenntartását is szolgálja. A szabályozás különböző eredetű zavarai egyaránt okozhatják a Ca- és P-anyagcsere és a csontanyagcsere betegségeit.

A kalcium- és a foszfátanyagcsere hormonális szabályozása

A szervezet Ca-készletének mintegy 99%-a a csontokban helyezkedik el, foszfát és hydroxyl ionokhoz kötve, hydroxyapatit formájában. Ez a vegyület tartalmazza a szervezet foszfátkészletének 85%-át. A Ca-tartalom további 1%-a pedig az exracelluláris térben és a sejtekben található. A szérumban a Ca-nak mintegy fele ionizált formában, több mint harmada fehérjéhez kötve, kis hányada pedig komplex só formájában van jelen. Az ionizált Ca számos élettani folyamatban játszik meghatározó szerepet, pl. az ingerületvezetésben, az izomkontrakcióban, a véralvadásban és enzimek működésében. A fehérjéhez kötött Ca jelentős hányada albuminhoz kötve van jelen, így a kötött és ezáltal az össz-Ca mennyiségére az albuminkoncentráció befolyással van. A citráthoz, szulfáthoz stb. kötött Ca jelentősége nem számottevő. A szérum Ca-koncentrációjának állandóságát biztosító szabályozás a benne szerepet játszó hormonok hatásainak eredőjeként, továbbá a csont, a bél és a vese működésének a változása révén valósul meg.

A parathormon a mellékpajzsmirigyek fő sejtjeiben termelődő, 84 aminósavból álló polypeptid hormon. Génje a 11. kromoszóma rövid karján helyezkedik el. Szintézise során először a 115 aminósavból felépülő pre-pro-PTH keletkezik, ami a 23 aminósavval rövidebb pro-PTH-ná, majd érett PTH-ná alakul. A PTH a fő sejtek szekréciós granulumaiban tárolódik, és hypocalcaemia hatására választódik a keringésbe. A hypocalcaemiát a fősejtek falában lévő ún. Ca-érzékelő receptor (CaSR) érzékeli. A CaSR a G-proteinnel kapcsolt receptorok családjába tartozik (ld. korábban). A keringésben többféle PTH-fragmens található, melyek metabolizmusa és biológiai hatása különböző. A PTH biológiai hatása a Ca-szint növelése, ami a PTH molekula N-terminalis végének 34 aminosavához kötött. A PTH hatását specifikus receptorokhoz kötődve fejti ki. A PTH-receptor is a G-proteinnel kapcsolt receptorok családjába tartozik. A PTH fő célszervei a csont és a vese. A PTH a csontokból Ca-t mobilizál. A vesében a distalis tubulusban fokozza a Ca-reabsorptiót, ezáltal csökken a Ca-kiválasztás; a P-reabsorptiót viszont a proximális tubulusban csökkenti, s emiatt a P-ürítés fokozódik. A PTH fokozza az 1,25-(OH)2-cholecalcipherol renalis képződését (e szempontból a PTH a D-vitamin trophormonjának is tekinthető), s ezúton közvetve növeli az intestinális Ca-felszívódást.

Az 1,25-(OH)2-cholecalciferol (calcitriol) szteroid-hormon. Prohormonjai a D2-vitamin (ergocalcipherol), ami egy növényi sterolból, és a D3-vitamin (cholecalciferol), ami a bőrben az ultraibolya sugarak hatására a 7-dehydrocholesterinből képződik. A cholecalciferolt a májban a microsomalis 25-hydroxyláz enzim 25-hydroxy-cholecalciferollá alakítja. Majd a vesében további hydroxyláció következik be: a proximális tubulus mitochondriumaiban az 1-alfa-hydroxyláz enzim hatására létrejön az élettanilag aktív 1,25-dihydroxy-cholecalciferol (1,25-dihydroxy-D-vitamin). Képződését a hypocalcaemia, a PTH és a hypophosphataemia stimulálja. Az 1,25-dihydroxy-D-vitamin hatását specifikus intracelluláris receptorokhoz kötődve fejti ki, melyek ugyanazon receptorcsaládba tartoznak, mint a szteroidhormonok, a pajzsmirigyhormon és a retinsav receptorai. E receptorok hormonkötő, DNA-kötő és N-terminális szakaszból állnak. A hormon-receptor kötődést követően a komplex a cytoplasmából a nucleusba kerül, itt más gének promoter régióinak D-vitamin responsív elemeihez kapcsolódik. A kapcsolódás géntranszkripcióhoz vezet, s különböző fehérjék termelése indul be. Az 1,25-dihydroxy-D-vitamin receptorai a bél, a csont és a vese sejtjeiben, de egyéb sejtekben is kimutathatók. Az aktív D-vitamin fő hatása az intestinális Ca-felszívódás fokozása, növelve a Ca-kötő fehérje (calbindin) képződését. Növeli emellett a P felszívódását is. A vesében (a PTH-hoz hasonlóan) fokozza a Ca-reabsorptiót és (a PTH-tól eltérően) a P-reabsorptiót is. Direkt hatásként a csont mineralizált matrixából Ca-t és P-t mobilizál, s hozzájárul ezzel az extracellularis Ca és P koncentráció növeléséhez. A legfontosabb szerepe azonban az indirekt csonthatása: a szükséges Ca- és P-mennyiség biztosításával lehetővé teszi a csontszövet normális mineralizációját, és ez által megvédi a szervezetet a rachitisre vagy osteomalaciára jellemző változások kialakulásától.

A calcitonin a pajzsmirigy parafollicularis vagy C sejtjei által termelt polypeptid hormon. Génje ugyancsak a 11. kromoszóma rövid karján helyezkedik el. A calcitonin 32 aminosavból álló polypeptid, a molekula aminoterminális részén az 1-7 disulfid-híd gyűrűt képez. A hormon képződése a preprocalcitoninon és a procalcitoninon át történik. Szekrécióját a Ca, emellett gastrointestinális hormonok (gastrin, cholecystokinin, glucagon) stimulálják. Hatását az osteoclastok és a renális tubularis sejtek specifikus receptorain fejti ki. A vér Ca-koncentrációját csökkenti; hatásának lényege a csont resorptiónak, az osteoclastok aktivitásának gátlása, emellett a Ca és P excretiónak a fokozása. Mindazonáltal a Ca és P anyagcsere szabályozásában meghatározó szereppel nem rendelkezik.

A vér Ca-tartalmának csökkenése (hypocalcaemia) a PTH-elválasztás fokozódásához vezet. A PTH a csontresorptio révén Ca-t mobilizál, csökkenti a Ca-kiválasztást, s – az 1,25-(OH)2-cholecalciferol elválasztásának fokozása révén – növeli a Ca felszívódását. Ezzel egyidejűleg a P-kiválasztás, a visszaszívás csökkenése miatt, a PTH hatására fokozódik; ehhez viszonyítva a csontokból történő P-mobilizáció nem jelentős. A vér Ca-tartalmának fokozódása (hypercalcaemia) esetén ellenkező irányú változások következnek be.

A Ca- és a P-anyagcsere vizsgálatának lehetőségei

A Ca- és P-anyagcsere vizsgálata során a szérum Ca- és P-koncentrációjának, valamint alkalikus foszfatáz enzim aktivitásának a meghatározása alapvető vizsgálati módszerek. Ha a szérumfehérjék (különösen az albumin) koncentrációja normális, az össz-Ca-koncentráció jó tükrözője a szérum ionizált Ca-koncentrációjának. Megbízhatóbb az ionizált Ca-koncentráció direkt mérése. Az alkalikus foszfatát aktivitása kifejezetten korfüggő.

A Ca és a P vizelettel ürített mennyiségének meghatározása is az alapvizsgálatok közé tartozik. Gyermekkorban a vizelettel ürített Ca és P mennyisége testtömeg-egységre vonatkoztatva is megadható. A Ca ürítést emellett a kreatinin ürítéshez viszonyítva is célszerű megadni (mmol Ca/mmol kreatinin). A P ürítés pedig a tubularis visszaszívás arányával jellemezhető: TRP = vizelet-P × szérum-kreatinin/vizelet-kreatinin × szérum-P (normál érték: 76–92%).

A PTH szérum koncentrációjának meghatározása direkt méréssel történik, radioimmunoassay, immunradiometria vagy kemilumineszcencia módszerével. A nehézséget a vérben keringő számos PTH fragmentum jelenti: az N-terminális fragmentumok biológiailag ak-tívak, gyorsan lebomlanak, a C-terminalis fragmentumoknak nincs biológiai hatásuk, lassan bomlanak le. Emiatt a parathyreoidea működést az intakt PTH kimutatására alkalmas módszer eredménye tükrözi. A szérum 25-OH-D3 mérése terjedőben van, a calcitriol mérés csak kevés helyen érhető el. A szérum calcitonin meghatározás a csontanyagcsere vizsgálatában ritkán alkalmazott eljárás.

A Ca- és P-anyagcsere vizsgálatának módszereit a 20.23. táblázat mutatja be.

3.68. táblázat - 20.23. táblázat. A Ca- és P-anyagcsere vizsgálatának módszerei

Szérumvizsgálatok

•Az össz Ca-koncentráció mérése

•A P-koncentráció mérése

•Az alkalikus foszfatáz aktivitásának meghatározása

Ca- és P-ürítés a vizelettel

•Napi Ca-ürítés

•Ca/creatinin hányados

•Napi P-ürítés Tubularis P-reabszorpció

Hormonvizsgálatok

•PTH

•25 (OH) D3-vitamin

•1-25 (OH)2-D3-vitamin

•Calcitonin


A csontszövet anyagcseréje

A csontszövetben zajló csontképződés és resorptio folyamatában az osteoblastok és az osteoclastok szerepe meghatározó. Az osteoblastok mesenchimális praecursor sejtekből alakulnak ki. A csontszövet organikus matrixát képezik, amibe a Ca és a P hydroxyapatit formájában deponálódik. Az osteoclastok multinuclearis óriássejtek, melyek mononuclearis haemopoetikus őssejtek-ből képződnek. Enzimjeik révén a csontszövet osteoid mátrixának resorptiójára képesek.

A hosszú csontok növekedése az enchondrális csontképződés révén következik be. A növekedési zóna chondrocytái proliferálódnak, oszlopokba rendeződ-nek, hypertrofizálódnak, s fehérjéket szintetizálva extracellularis matrixot képeznek. A porcos matrix calcifikálódik, miközben a chondrocyták apoptosisa következik be. A pusztuló chondrocyták angiogen faktora érképződést indukál és az osteoblastok megjelenését váltja ki. Az osteoblastok osteoid szövetet képeznek. Ennek kalcifikációja révén jön létre a primer spongiosa, ami a mineralizált porc- és az azt körülvevő mineralizált osteoid állományból áll.

A csontok vastagságbeli növekedése a modelling folyamata révén következik be, az adott csont két oldalán elhelyezkedő osteoblastok és osteoclastok működésének eredménye. A csont cortexének külső felszínén az osteoblastok csont-matrixot képeznek, majd mineralizálják azt. Ugyanakkor az endocorticalis felszínen az osteoclastok resorbeálják a csontállományt. A folyamat során rendszerint kevesebb csontállományt resorbeálnak az osteoclastok, mint amennyit képeznek az osteoblastok, s ezáltal növekszik a csontszövet mennyisége.

A régi csont resorptiója és az új csont képződése folytonos folyamat, amit csontszöveti remodelling névvel illetnek. Négy fázisa van: az aktiváció, a csont-resorptio, a visszafordulás és a csontképződés. Az aktiváció fázisában a nyugvó csontfelszínen az osteoclastok inváziója következik be, aminek eredménye a csont-resorptio fázisa. A visszafordulás fázisában a csont-resorptio területén osteoblastok jelennek meg, melyek a csontképzés fázisában osteiod matrixot termelnek, ami azután mineralizálódik.

Az osteoblastok és az osteoclastok működésében, a csontanyagcsere szabályozásában szisztémás hormonhatások és lokális tényezők együttesen játszanak szerepet. A szisztémás hormonok egy része az extracellularis Ca koncentráció szabályozásában vesz részt, más részük pedig a csontsejtek működésére van befolyással, a Ca homeostasis szabályozásában nincs szerepük. Az első csoportba tartozó PTH, 1,25-dihydroxy-D-vitamin és a calcitonin szerepét már vázoltuk. A második csoportba a növekedési hormon, a glucocorticoidok, a nemi hormonok és a pajzsmirigyhormonok tartoznak. A GH a csontok hossznövekedésének fontos stimulátora, a csontképződést az osteoblastok 1-es típusú procollagén szintézisének növelése révén fokozza. A GH hatását a májban képződött IGF-1 mediálja. A GH azonban közvetlenül is hat a növekedési zónára, és az itt lokálisan termelődő IGF-1 paracrin, illetve autocrin módon is fokozza a csontképződést. A ún. kettős effector hypothesis szerint a GH a lokális hatása révén a nyugvó chondrocytákat a proliferatív stádiumba juttatja, az IGF-1 képződés fokozása útján pedig a chondrocyták hyperthrophiáját és a csontképződés fokozódását idézi elő. A glucocorticoidok a csontnövekedést lassítják. A csontképzést az osteoblast precursor sejtekre hatva direkt módon csökkentik, s gyengítik a csontképződés GH-IGF-1 stimulációját is. A csont-resorptiót pedig indirekt módon, a Ca felszívódás csökkentése útján fokozzák. A nemi hormonok, az oestrogenek és az androgenek szerepe a növekedés fázisában a normális csontfejlődésben alapvető: fokozzák a pubertáskori növekedési gyorsulást, de jelentős a hatásuk az epiphysis fugák záródásában is. A pajzsmirigyhormonok a csontnövekedést fokozzák, a növekedési zónára kifejtett direkt hatásuk és a GH-IGF-1 stimuláció fokozása révén. Fokozott termelődésük a csont-turnover növelése útján csontritkulást idéz elő. A csontanyagcserére ható lokális ténye-zőket a helyileg képződő növekedési faktorok, az autocrin és paracrin hatások jelentik. Fontosabb csontanabolikus faktorok: az insulinszerű növekedési faktorok (IGF-1, IGF-2), a fibroblast-, vérlemezke-, epidermális eredetű növekedési faktorok (FGF, PDGF, EGF), a transzformáló növekedési faktor-beta (TGF-beta) és a csont morfogenetikus fehérjék (BMP). Fontosabb csontresorptív faktorok: az interleukin-1 (IL-1), az interleukin-6 (IL-6) és a tumornecrosis faktor-alfa (TNF-alfa).

A csontanyagcsere vizsgálatának lehetőségei

A csontanyagcsere folyamatában olyan anyagok képződnek és metabolizálódnak, melyek a csontanyagcsere markereiként szolgálnak. A csontképződés markerei az alkalikus foszfatáz aktivitása, az osteocalcin és a prokollagén I peptidek koncentrációja a szérumban. Az össz alkalikus foszfatáz aktivitás meghatározása helyett a csontspecifikus enzimaktivitás vizsgálata ajánlott. Az osteocalcin az osteoblastok által termelt nem kollagén természetű fehérje, ami a csont matrixába épül be. Egy része a keringésbe kerül, s a csontképződés aktivitását tükrözi. A prokollagén I peptidek, melyek aminó és carboxyterminálisok lehetnek (PINP és PICP), a prokollagén hasadása révén keletkeznek és jutnak a keringésbe. A kollagén szekréció, így a csontképződés mértékére utalnak. A csont-resorptio markerei a vizelet Ca/creatinin hányadosa, továbbá a hydroxyprolin és a hydroxylysin, a pyridinolin és a deoxypyridinolin, az N-telopeptid és a C-telopeptid vizsgálata. A hydroxyprolin és a hyd-roxylysin a kollagén bontás termékei, a vizeletből határozhatók meg. A pyridinolin és deoxypiridinolin, a kollagénláncok közötti keresztláncok, a kollagén bomlása után a kerigésbe jutnak, majd a vizelettel kiválasztódnak. A telopeptidek a kollagén fibrillumoknak keresztláncokkal érintkező végei, melyek a kollagén bontása után megmaradva szintén a keringésbe kerülnek és a vizelettel kiválasztódnak. A keresztláncok és a telopeptidek a plazmából és a vizeletből egyaránt meghatározhatók.

A metabolikus csontbetegségek vizsgálatában a csont ásványi anyag tartalmának vizsgálata a gyermekkorban is fontos módszert jelent. A denzitometria gyors és kis sugárterheléssel járó vizsgálóeljárása a kettős energiájú rtg. absorptiometria (DEXA) vagy kettős foton absorptiometria (DPA). A lumbalis gerincen vagy a csípőn végezve a mérést (az ún. area-denzitásból) a csontdenzitást kapjuk meg, de a teljes test ásványi anyag tartalma is meghatározható. Gyermekkorban a mérési eredményeket az életkor, a testtömeg és a pubertas stádiuma számottevően befolyásolja. Az értékelésre a gyermekkorban a T-score nem alkalmazható, az a Z-score alapján, az életkorhoz viszonyítva történik: ha a Z-score –2 alatt van, az életkorhoz képest kisebb csontdenzitás ál-lapítható meg. A kiértékeléshez alkalmazott referencia adatbázis meghatározó jelentőséggel bír. A csontdenzitás meghatározására alkalmas az ún. perifériás kvantitatív computer tomográfia (pQCT) módszere is, amivel az alkar distális végén volumetriás denzitásmérés végezhető. A kvantitatív ultrahang- (QUS) vizsgálat módszere is felhasználható a csontdenzitás mérésére.

A csontanyagcsere és a csontdenzitás vizsgálatának lehetőségeit a 20.24. táblázat mutatja be.

3.69. táblázat - 20.24. táblázat. A csontanyagcsere vizsgálatának lehetőségei

A csontképződés markerei

•Szérumvizsgálatok–Alkalikus fosztatáz aktivitás–Osteocalcin koncentráció–Prokollagén I peptidek (PINP, PICP)

A csontresorpció markerei

•Vizeletvizsgálat

–Ca/creatinin hányados

–hydroxyprolin, hydroxylysin

–pyridinolin, deoxypyridinolin

–telopeptidek

•Szérumvizsgálatok

–pyridinolin, deoxypyridinolin

–telopeptidek

A csont ásványianyag tartalmának vizsgálata

•Kettős energiájú rtg abszorptiometria (DEXA)

•Kvantitatív CT (pQCT)

•Kvantitatív UH (QUS)


A kalcium- és a csontanyagcsere zavarainak osztályozása

Az ásványi anyagcsere zavarai prenatalis, perinatalis vagy postnatalis inzultusok eredménye, melyek genetikai vagy táplálkozási eredetűek, vagy pedig interkurrens betegségekhez kapcsolódnak. A kalciumháztartás zavarának fontos jele a vér Ca-szintjének változása, emiatt a kálciumanyagcsere zavarait a Ca-szint alapján célszerű csoportosítani. Így pl. a parathormon termelésének és hatásának elégtelensége hypocalcaemiára, kórosan fokozott szekréciója hypercalcaemiára vezet. Az ennél gyakoribb D-vitamin-hiányos rachitisben a csont struktúrájának megváltozása megelőzi a vérkémiai változásokat. Az egyéb metabolikus csontbetegségekben pedig nem jellemző a vér Ca- és P-szintjének eltérése. A kálcium- és csontanyagcsere zavarait a következők szerint ismertejük: hypocalcaemiák, hypercalcaemiák, rachitis, osteoporosis, egyéb csontanyagcsere-betegségek.

Hypocalcaemiák

A gyermekkori hypocalcaemia okai rendkívül szerteágazóak. A gyakorlati betegellátás szempontjából közülük az újszülöttkori hypocalcaemiák, a hypoparathyreosis, és a PTH-rezisztencia emelhetők ki. Népegészségügyi jelentősége miatt a rachitis ismertetése kiemelten történik.

Újszölöttkori hypocalcaemia

Nem egységes kórkép; egyes formáit a fellépés ideje szerint különböztetjük meg (20.25. táblázat). A korai forma esetében a tünetek az első három életnapon észlelhetők, a késői formák a 4–21. napon manifesztálódnak, egy részük hosszabb ideig is fennállhat (elhúzódó formák).

3.70. táblázat - 20.25. táblázat. Az újszülöttkori hypocalcaemiák okai

Korai hypocalcaemia (1–3. nap)

•Anyai betegségek

–diabetes mellitus

–terhességi toxaemia

–hyperparathyreosis

Az újszülött betegségei

–kis születési súly

–asphyxia, RDS, sepsis

Késői hypocalcaemia (a 4. naptól)

•Túlzott foszfátbevitel

•Magnéziumhiány

•D-vitamin-hiány

•Hypoparathyreosis


A korai forma kialakulásában fontos, hogy a terhes anya parathyreoidea működésére a hyperfunkció jellemző. Emiatt az újszülött parathyreoideái hypofunkciósak: a szérum-Ca-szint az első életnapon csökken, a PTH-szint alacsony. Később a parathyreoidea-működés fokozódik, s a szérum Ca-szint normalizálódik. Ezt a folyamatot számos tényező zavarhatja meg. A korai újszülöttkori hypocalcaemia terhességi toxaemia, placentaris rendellenességek, anyai diabetes és hyperparathyreosis esetén észlelhető: az első két esetben a szövetpusztulással járó hyperphosphataemia, a többiben az anyai hy-percalcaemia miatt. Az asphyxia, sepsis, RDS is a hyper-phosphataemia révén okoz hypocalcaemiát, míg az acidosis bikarbonát-korrekciója a Ca csontba épülésének fokozása útján.

A késői forma, a 4–21. nap közötti hypocalcaemia oka vagy a fokozott foszfátbevitel vagy pedig Mg-hiány. Az újszülöttkori relatív hypoparathyreosis ugyanis viszonylag alacsony glomerularis filtrációs rátával társul, s a túlzott foszfátfelvétel hypocalcaemia kialakulásához vezethet. Erre mesterséges táplálás esetén, a nagyobb foszfátterhelés miatt számíthatunk. A hypomagnesaemiát a magnesium intestinális felszívódásának vagy renális reabsorptiójának congenitális defektusai okozhatják. A következményes hypocalcaemia a csökkent PTH elválasztás vagy elégtelen válaszreakció miatt alakul ki.

Az elhúzódó formák hátterében az újszülött hypoparathyreosisa vagy D-vitamin-hiánya állhat. A congenitalis hypoparathyreosis formáit és a D-vitamin-hiány kérdését később tárgyaljuk.

A tünetek a korai formák esetében aspecificusak: lethargia, hasi dystensio, etetési nehézség, hányás, irritabilitas, convulsiók. A késői formákban a pozitív Chvostek- és Trousseau-tünet (ld. később) is észlelhető lehet, az irritabilitas és a fokozott izomtónus mellett. Convulsiók is felléphetnek; ezek általában fokálisak, de multifokális vagy generalizált forma vagy myoclonus is előfordulhat.

A diagnózist a klinikai tünetek észlelése mellett a hypocalcaemia kimutatása és a tünetek iv. Ca-ra bekövetkező megszűnése biztosítja. A szérum P-, Mg- és alkalikus foszfatáz vizsgálata, EKG végzése (megnyúlt Q-T intervallum), a korai formákban az anyai Ca- és P-értékek ismerete is segíthet.

A kezelés 10%-os Ca-gluconat iv. adásából áll; 1 ml/ perc sebességgel maximum 1,5 ml/ttkg dózis adható a szívműködés monitorozása mellett. Bradycardia jelentkezésekor a beadást abbahagyjuk. Ha hypomagnesaemia is fennáll, 0,2 ml/ttkg 50 % magnéziumszulfát adandó i.m.

Hypoparathyreosis

Hypoparathyreosisról akkor beszélünk, ha a PTH hatásának elmaradása következtében kialakult hypocalcaemiával járó kórállapot csökkent PTH elválasztásra vezethető vissza. A betegség ritkább, mint az újszülöttkori hypocalcaemia, és a gyermekkor folyamán bármikor előfordulhat. Ugyanakkor sokkal gyakoribb, mint a gyermekkori hyperparathyreosis. A PTH elválasztás csökkenése különböző okok miatt következhet be. Egyes formáit a 20.26. táblázat mutatja be.

3.71. táblázat - 20.26. táblázat. A hypoparathyreosis formái

Veleszületett formák

•Parathyreoidea aplasia

–X-kromoszómához kötött recesszív

–Autoszómális domináns

•Szindrómák

–DiGeorge-szindróma – HDR-szindróma

–Kearns–Sayre-szindróma

–Kenny–Caffey-szindróma

–Barakat-szindróma

•Sporadikus

–Idiopathiás forma

Szerzett formák

•Autoimmun hypoparathyreosis

•Thyreoidectomia következménye

•Idiopathiás forma


A congenitalis forma a parathyreoideák hibás fej-lődésének következménye. A parathyreoideák izolált hiánya esetén az öröklődés X-hez kötött recesszív vagy autoszomális recesszív egyaránt lehet. Hypoplasia vagy aplasia a DiGeorge-szindróma részeként is előfordulhat. A hypoparathyreosis mellett szívfejlődési rendellenességek (Fallot-tetralogia, aortaív-abnormalitások), thymus aplasia vagy hypolasia és a T-sejtek működészavara is észlelhetők. A tünetegyüttes öröklődése autoszomális domináns, kromoszóma deléciók mutathatók ki a 22q11 locuson. A HDR-szindrómában a hypoparathyreosis idegeredetű siketséggel (deafness) és dysplasiás vesékkel (renal disease) együtt fordul elő. A 10. kromoszóma rövid karján deléciók mutathatók ki. A hypoparathyreosis komponense lehet a mitochondrialis géndefektusok okozta neuromyopathiáknak is, pl. a Kearns-Sayre-szindrómának. A szindrómát a hypoparathyreosis mellett még a progresszív ophtalmoplegia, retinopathia és cardiomyopathia is jellemezi. A hypoparathyreosis a Kenny–Caffey-szindrómának is részét képezi. További összetevői az alacsony növés, az osteosclerosis, a hosszú csöves csontok corticalis megvastagodása. A Barakat- szindróma a hypoparathyreosis, az idegeredetű siketség és a nephrosis társulását jelenti. A sporadikus esetek hátterében congenitalis rubeola is állhat.

A szerzett forma gyakoribb, legtöbbször a pajzsmirigy és a mellékpajzsmirigy műtéte okozza, s lehet a mellékpajzsmirigyeket érintő destruktív folyamatok következménye is. Nem ritkán a parathyreoideák autoimmun eredetű károsodása Addison-kórral, thyreoiditisszel, ritkán diabetesszel, anaemia pernicosával társulhat. Chronicus mucocutan candidiasis és az ectodermalis dystrophia tünetei is előfordulhatnak: ez a tünetegyüttes az APECED (autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy) szindróma. Általában először a mucocutan candidiasis jelentkezik, majd a hypoparathyreosis tünetei válnak észlelhetővé, a hypadrenia pedig csak évek múlva alakul ki. Az APECED-szindróma a 21. kromoszóma q22.3 régióján lokalizált autoimmun regulátor (AIRE-1) gén mutációi következtében alakul ki. (Ld. még a hypadreniával foglalkozó részt is). A fentieken kívül előfordulhatnak ún. idiopa-thiás esetek is.

A hypoparathyreosis klinikai képe a hypocalcaemia megnyilvánulásaiból és az egyes formák csatlakozó tüneteiből tevődik össze. Izomfájdalmak, rángások, paraesthesiák fordulnak elő. Felismerhetők lehetnek a latens tetania tünetei: Chvostek-tünet – a n. facialis kilépési helyét megütve beidegzési területén rángást látunk; Trousseau-tünet – a kart vérnyomásmérővel leszorítva a kézen őzfejtartás jelentkezik; peroneus-tünet – a n. peroneus megkopogtatása a fibula külső felületén a láb flexióját és abductióját váltja ki.

A tetania manifeszt tünetei is észlelhetők lehetnek: a carpopedalspasmus, a laryngealis stridor és convulsiók. Utóbbiak motoros nagyrohamok, petit mal attackok, fokális görcsök egyaránt lehetnek. Fejfájás, pangásos papilla fordulhat elő. A szellemi fejlődés retardált lehet. DiGeorge-szindrómában visszatérő infekciók fordulnak elő, az immunfunkciók zavara mutatható ki, s a thymus árnyéka a rtg.-n hiányzik. A hypoparathyreosissal járó egyéb szindrómákban a jellemző szomatikus anomáliák és szervi eltérések csatlakozása alakítja ki a klinikai képet.

A hypoparathyreosis diagnózisa a hypocalcaemia és a hyperphosphataemia kimutatásával, továbbá a PTH meghatározásával állítható fel. A PTH-szint vagy nem mérhető, vagy a hypocalcaemiához képest alacsony. Exogen PTH-ra a szérum Ca-szint emelkedése, a phosphaturiának és a cAMP vizelettel ürített mennyiségének a fokozódása következik be. Az EKG-n a QT-távolság megnyúlása észlelhető. A vér-pH és HCO3-koncentráció, a vesefunkciók és az alkalikus foszfatáz aktivitás vizsgálata segít a rachitogen, a hyperventilációs, a hányással kapcsolatos ún. gastricus és a chronicus veseelégtelenség okozta tetania-formák elkülönítésében. A hypocalcaemia mögött álló betegségek differenciális diagnosztikáját a 17.32. ábra mutatja be.

20.32. ábra. A hypocalcaemia eredetének vizsgálata

A kezelés manifeszt tetania esetén iv. 10%-os Ca-gluconat adásával kezdődik, mint az újszülöttkori hypocalcaemiában. Ezután a Ca oralis bevitelére térünk át, ami Ca-lacticum vagy -gluconat formájában történhet. A hypoparathyreosis oki terápiáját a PTH adása jelentené, de ilyen készítmény még nem áll rendelkezésre. A kezelésben D-vitamin-származékok alkalmazhatók: a dihydrotachysterol (DHTS), az alfacalcidiol és a calcitriol. A DHTS olcsó és könnyen hozzáférhető, de ma már az alfacalcidiol és a calcitriol is elérhető. DHTS-ből kezdetben nagyobb (1–5 mg/nap) adagra van szükség, később általában kisebb dózis (0,5–1,5 mg/nap) is elegendő. Az alfacalcidiol és a calcitriol dózisa 0,5–2,0 μg/nap. E készítményekkel és Ca-bevitellel tünetmentesség érhető el. A hypoparathyreoticus beteg szoros ellenőrzése szükséges. Ennek alapja a szérum-Ca-szint követése, a cél a 2,0–2,25 mmol/l Ca-koncentráció elérése és szinten tartása. Szükséges a vizelet Ca-ürítés rendszeres vizsgálata is: a vizelet Ca/creatinin arányt 0,7 mmol/mmol érték alatt szükséges tartani. A szérum Ca-koncentráció és a vizelet Ca-ürítés megfelelő beállítása esetén a hypercalcaemia miatt előforduló vesekárosodás (nephrocalcinosis) ritka szövődmény. Hypercalciuria jelentkezésekor thiasid típusú diutetikum adandó. Normocalcaemia esetén észlelt hyperphosphataemia kezelésére pedig orálisan adható foszfátkötő antacidok alkalmazhatók.

PTH-rezisztencia (pseudohypoparathyreosis)

A betegség lényege, hogy a PTH hatásának elmaradása a célszervek PTH iránt fennálló érzéketlenségének következménye. Az, hogy a célszervek érzéketlensége valamely hormonnal szemben endokrin betegség kiváltó oka lehet, elsőként éppen a PTH-val kapcsolatban merült fel. Ma már a PTH-rezisztencia számos formája ismert (20.27. táblázat).

3.72. táblázat - 20.27. táblázat. A PTH-rezisztencia formái

Pseudohypoparathyreosis I. típus (Albright-féle osteodystrophia)

•Pseudohypoparathyreosis I/a

–komplett forma: hypocalcaemia, osteodystrophia, szomatikus eltérések

–hypocalcaemiával nem járó forma (pseudo-pseudohypopara thyreosis

•Pseudohypoparathyreosis I/b

–szomatikus eltérésekkel nem járó forma

–szelektív renalis rezisztencia (pseudo-hypohyperpara thyreosis)

•Pseudohypohyperparathyreosis I/c

–többszörös hormonrezisztenciával járó forma

Pseudohypoparathyreosis, II. típus (cAMP- érzéketlenség)


Az I. típusa az Albright-féle hereditaer osteodys-trophiának (AHO) felel meg. Alapja a célszervekben PTH-receptorok jelátvitelének abnormalitása, ami a Gsα-protein mutációinak a következménye. A GNAS-1 gén a 20. kromoszóma q13.2 regiójában található. A mutációk következtében legtöbbször a hypocalcaemia, az osteodystrophia és a jellegzetes szomatikus tünetek (l. később) együttesen észlelhetők (I/a. forma). Előfordul továbbá, hogy a szomatikus jelek megvannak, de a Ca-anyagcsere eltérései nem mutathatók ki (pseudo-pseudohypoparathyreosis). A pseudo-hypoparathyreosis I/a formája és a pseudopseudo-hypoparathyreosis hátterében ugyanazon mutációk állhatnak. Magyarázatot jelent, hogy az I/a típus maternalis, a pseudo-pseudohypoparathyreosis paternalis transzmisszió eredménye. Egyes esetekben a pseudohypoparathyreosis biokémiai eltérései szomatikus tünetekkel nem társulnak, és a Gsα-protein aktivitás is normális (I/b. forma). Az érintettek esetében gyakran csak szelektív renális PTH rezisztencia áll fenn, s a megemelkedett PTH-szint a csontokban hyperparathyreosisra jellemző elváltozásokat (pseudohypohyperparathyreosis) okoz. A PTH-receptor inaktiváló mutációjának lehetősége merült fel, azonban ilyen mutáció igazolása mindeddig nem járt sikerrel. A betegség I/c formáját azok az esetek jelentik, akik az AHO szomatikus jelei és hypocalcaemia mellett a többszörös hormonrezisztencia tüneteit is mutatják, azonban a Gsα-protein defektusa nem igazolható. A PTH rezisztencia mellett a TSH, a gonadotropinok, a vasopressin és a glucagon rezisztencia fordulhat elő. A pseudohypoparathyreosis II. típusa pedig tulajdonképpen cAMP-inszenzitivitás; PTH-ra képződik cAMP, de ennek anyagcserehatása elmarad. A felsorolt formák közül az I/a. típus a leggyakoribb.

Klinikai kép. A hypocalcaemiás AHO eseteiben a hypocalcaemia tünetei és az osteodystrophia mellett számos szomatikus tünet együttese is megtalálható. Jellemző az alacsony termet, a kerek arc, az obesitas, a rövid (negyedik és ötödik) kéz- és lábtőcsontok. A fogzás késik. A bőr alatt és a bazális idegdúcokban meszesedés fordulhat elő. A koponyatető rtg.-en vastag. Mentális retardáció, idegi eredetű halláscsökkenés is társulhat. A normocalcaemias AHO esetében ugyanezen tünetek normális Ca-szinttel együtt észlelhetők. Más esetekben csak biokémiai eltérések mutathatók ki, a szomatikus jelek nélkül.

A diagnózisban a fizikális jelek, a hypocalcaemia és a hyperphosphataemia észlelése mellett az emelkedett szérum-PTH-szint kimutatása a döntő (ld. 20.32. ábra). A renalis rezisztencia az Ellsworth–Howard-teszttel igazolható: PTH-ra elmarad a phosphaturia. Az egyes típusok elkülönítésében fenotípus, a hypocalcaemia, a csonttünetek, egyéb hormonális eltérések figyelembe vétele segíthet.

A hypoparathyreosis hypocalcaemiás formáinak kezelése egyezik a hypoparathyreosis kezelésével.

Hypercalcaemia

Gyermekkorban a hypercalcaemia ritkábban fordul elő, mint a hypocalcaemia. A hyperparathyreosis típusosan magas szérum Ca-szinttel jár, csecsemő- és gyermekkorban azonban többnyire más áll a hypercalcaemia hátterében. Az egyes formák ismertetését a hyperpathyreosissal kezdjük, majd az elsődlegesen nem parathyreoidea eredetű hypercalcaemia-formákat foglaljuk össze.

Primer hyperparathyreosis

A primer hyperparathyreosis a szervezet igényeit meghaladó parathormon termelés, ami hypercalcaemiát okoz. Újszülöttkorban anyai hypoparathyreosis esetén fordulhat elő. A familiáris benignus hypercalcaemia (FBH) ritka megjelenési formája lehet (ld. később). A későbbi életkorban a parathyreoideá(k) hyperlasiája illetve adenomája okozhatja a PTH szekréció autonom fokozódása révén. A familiáris parathyreoidea hyperplasia öröklődése autoszomális domináns. Az adenoma izoláltan fordul elő, vagy multiplex endocrine neopla-sia – MEN része (20.28. táblázat).

3.73. táblázat - 20.28. táblázat. A hyperparathyreosis formái

Primer hyperparathyreosis

•Veleszületett formák

–anyai hypoparathyreosis

–familiaris parathyreoidea-hyperplasia

•Szerzett formák

–parathyreoidea-hyperplasia

–parathyreoidea-adenoma

sporadicus

familiaris (MEN 1 és MEN 2)

Szekunder hyperparathyreosis

•Renalis osteodystrophia

Tercier hyperparathyreosis


Multiplex endocrin neoplasia (MEN) szindróma. A parathyreoidea-adenoma multiplex endocrin adenomatosis részeként is előfordulhat. A MEN-1. típusában (Wermer-szindróma) a következő szervekben alakulhatnak ki tumorok: parathyreoidea, enteropancreatikus neuroendokrin rendszer (pl. insulinoma), adenohypo-physis (pl. prolactinoma). Ezekhez további tumorok társulhatnak (pl. carcinoid-tumorok). Hyperparathyreosis a betegek 95%-ában jelentkezik. Autoszomális domináns öröklődésű kórkép, a 11. kromoszóma hosszú karján elhelyezkedő menin gén mutációi okozzák. A MEN-2A. típusában (Sipple-szindróma) pedig a pajzsmirigy medullaris carcinomája mellett phaeochromocytoma és ritkán parathyreoidea adenoma is található. A hyperparathyreosis viszonylag ritkán fordul elő, a kórkép vezető tünete a C-sejtekben keletkező és távoli metastázisokkal halált is okozó medullaris pajzsmirigy carcinoma. A MEN-2B. típusában a phaeochromocytomával és a pajzsmirigy medullaris carcinomájával nyálkahártya neuromák társulnak, hyperparathyreosis nem észlelhető. A MEN-2. típusai is autoszomális domináns öröklődésű szindrómák, a RET-onkogen mutációi okozzák. A szindrómák ismerete az endokrin tumorok társulása miatt fontos. A génmutációk azonosítása a karrier status kimutatására alkalmas.

Klinikai kép. A primer hyperparathyreosisban gyakran általános tünetek észlelhetők: gyengeség, étvágytalanság, hányás, obstipáció fordul elő. A betegség lehető-ségét a hypercalcaemia észlelése veti fel. A PTH emelkedett szintje miatt ugyanis hypercalcaemia továbbá hypercalciuria hypophosphataemiával és hyperphos-phaturiával észlelhető. A vesékben elmeszesedés következhet be, kőképződéssel. Polyuria és polydypsia észlelhető. Osteoporosis, gyakran cystás osteodystrophia (a Recklinghausen-féle osteitis fibrosa cystica generalisata) mutatható ki. A beteg testi és szellemi fejlődésében visszamarad, idegrendszeri tünetek és pszichés zavarok is előfordulhatnak.

A diagnózisban a Ca- és P-anyagcsere jellegzetes eltérése mellett a szérum emelkedett PTH-szintjének kimutatása meghatározó (20.33. ábra). A hypercalcaemia mellett a referencia tartomány felső részébe eső PTH szint már diagnosztikus értékű. Az emelkedett alkalikus foszfatáz aktivitás és osteocalcin szint fokozott csont-turnovert tükrözhet. A röntgenvizsgálat lelete alapján elkülöníthető a D-vitamin-túladagolás okozta fokozott csontdensitastól. A FBH-tól történő elkülönítést pedig segíti, hogy ott számottevő klinikai tünetek nem észlelhetők, a PTH szint (a ritka újszülöttkori eseteket leszámítva) nem emelkedett és hypocalciuria mutatható ki. A PTH túlprodukciót okozó elváltozás lokalizálása céljából UH, CT, MR, radioaktív szelén-methionin szcintigrafia végzésére lehet szükség.

20.33. ábra. A hypercalcaemia eredetének vizsgálata

Terápia. A primer hyperparathyreosis kezelése sebészi. A műtét során a túlműködő mellékpajzsmirigy azonosítása izotópos detektálással lehetséges. A műtét hatásosságát az intraoperatív PTH-mérés igazolja.

Szekunder és tercier hyperparathyreosis

A hyperparathyreosis ezen formái a hypocalcaemia következtében alakulnak ki. Szekunder hyperparathyreosisra vezet a rachitis és a hyperphosphataemiás chronicus veseelégtelenség. A renalis osteodystrophia kialakulásának elsődleges oka, hogy az 1α-hidroxiláció károsodása miatt az 1,25-(OH)2-cholecalcipherol termelődése zavart szenved. Ez a Ca felszívódásának kifejezett csökkenését okozza. A csökkent glomerularis filtráció következtében pedig foszfát-retenció következik be. Mindezen hatások szekunder hyperparathyreosist eredményeznek. A hypocalcaemia aktív D-vitamin adásával rendezhető. Tercier hyperparathyreosisról akkor beszélünk, ha a hosszabb ideig fennálló szekunder hy-perfunkció regulációtól független túlműködéssé alakul át. A szérum PTH szintje extrém magas. Rendszerint műtéti megoldás szükséges.

Nem parathyreoidea eredetű hypercalcaemiák

Okok, kórformák. A nem parathyreoidea eredetű hypercalcaemiák közül csecsemőkorban a subcutan zsírnecrosis, a D-vitamin-túladagolás okozta hypercalcaemia, a Williams-szindróma és a familiaris hypocalciuriás hypercalcaemia említhető. A gyermek- és serdülő-korban pedig D-vitamin intoxicatio, thiasid diuretikumok használata, immobilizició, sarcoidosis és malignus betegségek járnak hypercalcaemiával (20.29. táblázat).

3.74. táblázat - 20.29. táblázat. A hypercalcaemia gyakoribb okai csecsemő-és gyermekkorban

Csecsemőkorban

•Subcutan zsírnecrosis

•D-vitamin-túladagolás

•Williams-szindróma

•Familiaris hypocalcuriás hypercalcaemia

•Hyperparathyreosis

Gyermekkorban

•D-vitamin-intoxikáció

•Thiazid diureticumok

•Immobilizáció

•Sarcoidosis, malignus betegségek

•Hyperparathyreosis


A hypercalcaemia kialakulásának mechanizmusa. A subcutan zsírnecrosisban észlelt hypercalcaemia kialakulásában a trauma mellett a macrophagok fokozott D-vitamin szintézise játszik szerepet. A D-vitamin túladagolás dózistévesztés következménye lehet. A Williams-szindróma autoszomális dominánsan öröklődő betegség, eseteiben a 7-es kromoszóma q11.23 régióján fellelhető elastin gén deléciói mutathatók ki. A familiaris hypocalciuriás hypercalcaemia is autoszomális domináns öröklődésű kórkép, a CaSR 3. kromoszómán elhelyezkedő génjének mutációja okozza. Hasonló klinikai kép a 19. kromoszóma két génjével összefüggésben is észlelhető. A D-vitamin-intoxicatio baleset vagy tudatosan nagy adag alkalmazásának következménye. A D-vitamin-toxicitás részeként észlelt hypercalcaemia a fokozott csontresorptio következménye. A thiazid diuretikumok fokozzák a Ca renális tubularis resorptióját és csökkentik a plasma volument, ezáltal hypercalcaemia kialakulásához vezethetnek. Az immobilizáció csökkenti a csont mineralisatióját, hypercalcaemiával és hypercalcuriával jár. Cerebrális bénultak, gerincsérültek, trauma miatt inmobilizáltak esetében fordul elő. A granulomatosus betegségekben, pl sarcoidosisban, tuberculosisban, macska-karmolási betegségben hypercalcaemia, hypercalcuria fordulhat elő. Ezen esetekben a monocyták 1α-hidroxiláz aktivitása fokozott. Tumoros betegségekben pedig a PTH-hoz hasonló hatású polypeptid (parathormon related peptid – PTHrP) szekréciója a csontresorptio és a renalis Ca-reabsorptió fokozása révén vezet hypercalcaemiához.

E hypercalcaemia-formák tünetei változatosak. Klinikailag étvágytalanság, hányás, hányinger, obstipatio jellemzi. Diabetes insipidusszerű nephropathia jelenhet meg. A vesében mészlerakódás mutatható ki, kő-képződés következhet be, cornea-meszesedés is előfordulhat. Csökkent izomerő, apathia, zavartság léphet fel. Az EKG-görbén a QT-szakasz megrövidülését észlelhetjük. Mindemellett fellelhetők az alapbetegség tünetei is. A Williams-szindrómát a mentális retardáció, a jellegzetes fókaarc (behúzott orrgyök, pisze orr, hypertelorismus), cardialis anomaliák (aorta- vagy peripheriás pulmonalis stenosis) együttese jellemzi. A hypocalcuriás hypercalcaemia viszont tünetmentes lehet.

A diagnosztikában a hypercalcaemia kimutatása a kiinduló pont, fontos az előzmények gondos elemzése, az alapbetegség figyelembevétele, továbbá a Ca- és P-anyagcsere célzott vizsgálata. A hypercalcaemiával járó állapotok elkülönítését a 20.33. ábra mutatja be.

A kezelésben fontos a Ca-bevitel csökkentése, Ca szegény étrend és bő folyadékbevitel. A kiürítés sóinfúzió és calciouretikus kacsdiutetikumok (Furosemid) adásával gyorsítható (a diuretikum adása kövesse az infúzió adását). Glucocorticoid kezeléssel pedig a felszívódás és a csontból való kilépés is csökkenthető. Súlyos, életet veszélyeztető esetben peritonealis vagy haemodialízis alkalmazása is szóba jöhet.

Rachitis

A rachitis a növekedésben lévő csontszövet elégtelen mineralizációjának és az osteoid állomány felszaporodásának a következménye, csak a növekvő gyermekek esetében előforduló csontanyagcsere-zavar.

Etiológia és pathomechanizmus. A zavartalan mineralizáció feltétele a testnedvek optimális Ca- és P-tartalma. D-vitamin-hiányában a Ca és a P felszívódása a szükséglethez viszonyítva csökken. Ez a csontszövet ásványianyag-tartalmának nem megfelelő ütemű növekedéséhez vezet. A szabályozás ugyanis a szérum Ca koncentrációt ezen az áron képes a fiziológiás tartományban tartani, ugyanakkor a kompenzáló hyperparathyreosis miatt csökken a szérum P-szintje.

Az 1,25-(OH)2-cholecalcipherol képződése a szintéziséhez rendelkezésre álló prekurzorok függvénye. Ezek az ultraibolya sugarak hatására a bőrben kép-ződnek vagy a táplálék D-vitamin tartalmából, illetve az exogen D-vitamin bevitelből származnak. A D-vitamin-hiány mellett zavart lehet az 1,25-(OH)2-cholecalcipherol szintézisének és a hormonhatás kialakulásának folyamata is. A rachitis nem csak a fentiek következménye lehet, kialakulásának okait a 20.30. táblázat tartalmazza. Négy csoportját a D-vitaminnal kapcsolatos zavarok mellett a Ca-hiány, P-hiány és az alkalikus foszfatáz zavara képezi.

3.75. táblázat - 20.30. táblázat. A rachitis kialakulásának okai

A D-vitamin-felvétel és -anyagcsere zavarai

•D-vitamin-hiány

–anyai elégtelen D3-vitamin-ellátás

–étrendi elégtelenség

–napfényhatás hiánya

•D-vitamin felszívódásának zavara

–malabsorptiós kórképek

gluténszenzitív enteropathia

epeút-elzáródás

•D-vitamin-bioszintézis elégtelensége

–szerzett 25-hidroxiláz-hiány

májbetegségek

hypoparathyreosis

–veleszületett 1α-hidroxiláz-hiány (D-vitamin-dependens rachitis I-es típusa)

–szerzett 1α-hidroxiláz-rendellenesség

krónikus veseelégtelenség (renalis osteodystrophia)

hypoparathyreosis

a célszervek PTH-rezisztenciája

•D-vitamin megváltozott metabolizmusa

–anticonvulsiv kezelés

•D-vitamin-rezisztencia

– D-vitamin-dependens rachitis II-es típusa

Kalciumhiány

•Elégtelen Ca-bevitel

•Hypercalciuria

Hypophosphataemia

•Familiaris hypophosphataemia

•Renalis tubularis rendellenesség

–Fanconi-syndroma

•Elégtelen foszfátbevitel

Hypophosphatasia


Az elégtelen anyai D3-vitamin ellátás a transzplacentális átvitel nem kielégítő volta miatt már congenitalisan vagy a korai csecsemőkorban manifesztálódó rachitishez vezet. A koraszülöttek szegényes D-vitamin raktára mellett a rapid növekedési rátájuk miatt a szükségletük is fokozott. Ha az exogen D-vitamin ellátottság nem optimális, a napfény UV sugarainak hiánya is hozzájárulhat a rachitis kialakulásához.

A zsírban oldódó D-vitamin praecursorok felszívódása steatorrhoeában, glutenszenzitív enteropathiában, cystás fibrosisban, obstructív biliáris betegségben tökéletlen. Az anticonvulsív kezelésben részesülő csecse-mők és gyermekek esetében viszont a gyógyszerek enzimindukciós hatása miatt az aktív D-vitamin lebomlása felgyorsul és rachitis alakul ki.

A cholecalcipherol májban és vesében történő hidroxilációjának zavara következhet be máj- és vesebetegségekben. A veleszületett 1α-hidroxiláz hiány D-vitamin dependens rachitist okoz (I. típus). Az 1α-hidroxiláció hypoparathyreosisban és pseudohypoparathyreosisban is csökkent.

A célszervek 1,25-(OH)2-cholecalcipherollal szemben fennálló érzéketlensége miatt is D-vitamin-dependens rachitis alakulhat ki (II. típus).

A Ca-hiányos rachitis az elégtelen Ca-bevitel következtében fejlődik ki, trópusokon élő, rossz szociális helyzetű gyermekek körében gyakori. Hypercalciuriás állapotokban is kialakulhat.

A hypophosphataemia, ami a P csökkent felszívódásának és/vagy a csökkent renális reabsorptiónak a következménye lehet, szintén rachitis kialakulásához vezet. Öröklődő forma a hypophosphataemiás rachitis (foszfát-diabetes). A hypophosphataemiás rachitis komplex renális tubularis elégtelenség részeként is megjelenhet (Fanconi-szindróma).

A hypophosphatasia esetén is rachitisszerű klinikai kép észlelhető.

Az öröklődő rachitisformákat az alábbiakban külön is összefoglaljuk.

D-vitamin-dependens rachitis, I. típus (VDRR-I). A korábban pseudo-D-vitamin-hiányos rachitisnek nevezett betegség alapja az 1α-hidroxiláz enzim veleszületett hiánya. Oka az 1α-hidroxyláz gén mutációja, melyet a 12. kromoszóma q14 régióján lokalizáltak. A betegség öröklődése autoszomális recesszív. A rachitis klinikai, radiológiai és biokémiai jelei adekvát D-vitamin-ellátás ellenére is súlyos formában észlelhetők.

D-vitamin-dependens rachitis, II. típus (VDRR-II). A célszervek D-vitamin iránti érzéketlenségének következménye. Hátterében a D-vitamin specifikus receptorainak hiánya, azok csökkent kötőképessége és az aktív D-vitamin nuclearis transzlokációjának zavara egyaránt állhat. Klinikailag sem egységes kórkép; súlyos rachitises tünetek jellemzik.

Hypophosphataemiás rachitis. Hyperphosphaturiával, hypophosphataemiával, kifejezett rachitises tünetekkel járó ritka betegség, amit korábban primer D-vitamin-rezisztens rachitisnek nevezetek. Öröklődése X kromoszómához kötött domináns. A primer defektust a vese tubularis foszfát-reabsorptiójának csökkenése (foszfát-diabetes) képezi, ami az X kromoszóma p22.1 régiójában elhelyezkedő foszfát-reguláló gén (PHEX) mutációinak következménye.

Hypophosphatasia congenita. Autoszomális recesszív öröklődésű ritka enzymopathia. A 1. kromoszóma p34-36 régióján lokalizált TNSALP (tissue non specific alkaline phosphatase) gén mutációi okozzák. A csökkent enzimaktivitás az ossificatiós folyamatok zavarát okozza. Rachitisszerű csontelváltozások és alacsony szérum alkalikus foszfatáz aktivitás, növekedési retardáció jellemzik.

A rachitis betegellátása. A rachitis klinikai képe a beteg korától és a mineralizációs zavar súlyosságától függ. A koponyán a craniotabes a legkorábbi tünet. Az occipitális csont pingponglabdaszerűen benyomható. A két tuber frontale az osteoid szövetszaporulat miatt előre boltosul, az occipitalis terület pedig ellaposodik, a koponya oldalról nézve négyzet alakú lesz (caput quadratum). A mellkason a csont–porc határon kialakuló duzzanatok hozzák létre a rachitises olvasót, a rekeszizom húzó hatása váltja ki a tapadása területén a Harrison-barázdát, emellett tyúkmell is kialakulhat. A végtagokon jellegzetes a bokák és a csuklók epiphysis duzzanata, később O- vagy X-láb is kialakulhat. A gerincoszlopon kyphosis, scoliosis fejlődhet ki, s létrejöhet a rachitises szűkmedence is. A fogzást késés és sorrendiségi zavar jellemzi. Az izomzat petyhüdt, az ízületek lazák. Általános tünetként gyarapodásbeli elmaradás, anaemia, légúti tünetek, infectióra való hajlam észlelhető.

A másodlagos rachitis-formákban az alapbetegség (felszívódási zavar, májbetegség, glomerulopathiák) tünetei is észlelhetők.

A rachitis diagnózisa az előzmények ismeretén, a fizikális vizsgálat leletein, a vérkémiai eltéréseken, de elsősorban a radiológiai elváltozásokon alapszik. Tisztázandó a D-vitamin ellátás módja és rendszeressége, továbbá a rachitis alapját képezhető betegségek fennállása. Számba veendők a rachitist alátámasztó tünetek. A szérum Ca-koncentrációja többnyire normális marad, a P-koncentráció csökken, az alkalikus foszfatáz szintje pedig emelkedik.

A csukló és a boka röntgenvizsgálata szabálytalan és kiszélesedett epiphysist ábrázol, a csontosodási magvak megjelenése késik, a csontok mészszegények. D-vitamin-hiányos rachitist igazol, ha közepes mennyiségű D-vitamin adására a csontok rachitikus léziója radiológiailag gyorsan gyógyul.

A D-vitamin-hiány okának tisztázáshoz és a ritkább rachitisformák diagnosztizálásához további vizsgálatok szükségesek. Így pl. hypophosphataemiás rachitisben a P-koncentráció kifejezetten alacsony. A másodlagos rachitisformák lehetőségét specifikus laboratóriumi vizsgálatok eredményei támaszthatják alá, aminek elemei a 25-OH-D, a 1,25-(OH)2-D és a PTH mérése (ld. a 18.32. ábrát).

A rachitis megelőzése és kezelése D-vitamin készítményekkel történik. A D-vitamin-hiány legjobb elhárítása a megelőzés. Az egészséges fehér újszülöttek, csecsemők napi 400 NE D3-vitamint kapjanak, mérsékelt égövön élő feketék és koraszülöttek szükséglete napi 800 NE. Gyermekek – legalább a téli időszakban – napi 1000 NE D3-vitamin adásában részesüljenek. Malabsorptióban a napi adag 2000–2500 NE legyen.

Az aktív rachitis kezelése a kiváltó októl s a rachitis formájától függ. D-vitaminhiányos rachitis fennállásakor naponta 4–5000 NE D3-vitamin adandó 3-4 héten át, súlyos esetben még nagyobb dózis is indokolt lehet. Ezt követően a megelőzésre alkalmazott adagok adhatók. A parenterális lökéskezelés ma már nem ajánlott. A D-vitamin malabsorptiója által okozott rachitis esetén a D3-vitamin terápiás adagja 10–25000 NE is lehet naponta. Ezzel szemben Ca-hiányos rachitisben a Ca-adagolás segít (24 héten át naponta 1000 mg napi több részletben).

A veleszületett vagy szerzett 1α-hidroxiláz elégtelenségben szenvedők kezelése alfacalcidiol vagy calcitriol kezeléssel történhet. A D-vitamin-dependens rachitis II. típusában is az aktív D-vitamin nagy adagjaival próbálkozhatunk. A hypophosphataemiás rachitisben foszfátpótlás biztosítandó (30–60 mg/kg/nap), amit calcitriollal együtt szükséges adni.

Osteoporosis

Az osteoporosis a csonttömeg és a minerális denzitás csökkent voltát jelenti, ami gyermekkorban is a csonttörés fokozott kockázatával jár. Primer és szekunder formái különíthetők el. A primer formák az osteogenesis impefecta és az idiopathiás juvenilis osteoporosis.

Osteogenesis imperfecta. A gyermekkori osteoporosis ritka öröklődő formája.

Pathogenesisének lényege az I. típusú kollagén szintézisének mennyiségi és minőségi zavara. Az I. típusú kollagen molekulája két alfa-1 és egy alfa-2 proteinből áll. Ezeket a COL1A1 és COL1A2 gének kódolják, melyek a 17. kromoszóma q21.3-22 illetve a 7. kromoszóma q22.1 régiójában találhatók. E gének mutációi (eddig több mint 200 mutációt írtak le) felelősek a betegség kialakulásáért.

Az osteogenesis imperfecta (OI) tünetei rendkívül változatosak. A klinikai megjelenés és az öröklődés típusa szerint négy forma különíthető el.

Az I. típusú OI-t a mérsékelt osteopenia, kis törési gyakoriság, csontdeformitások, kék sclera, esetenként süketség jellemzi. Lényeges növekedési retardáció nem alakul ki. Öröklődése autoszomális domináns.

A II. típusú OI általában az élet első napjaiban halálhoz vezet, a kialakuló súlyos légzőszervi szövődmény miatt. Gyakori törések, a csontrendszer extrém fokú gyengesége jellemzi. Öröklődése autoszomális recesz-szív, de autoszomális domináns is lehet.

A III. típusú OI-t a gyakori csonttörések következtében létrejövő, egyre súlyosabb deformitások, és a növekedési porc ismételt törései miatt kialakuló alacsony testmagasság jellemzik. Dentineltérések is előfordulnak. Az öröklés módja autoszomális recesszív vagy autoszomális domináns.

A IV. típusú OI-t is a csontdeformitások, törések, növekedési elmaradás, fogeltérések, halláscsökkenés jellemzik. Öröklődése autoszomális domináns.

A diagnózis döntően a klinikai tüneteken alapszik. A radiológiai vizsgálat az általános osteopaenia jeleit és a gyakori törések következtében kialakult deformitásokat mutatja. A laboratóriumi vizsgálatok kevés segítséget adnak: az alkalikus foszfatáz aktivitása és a vizeletben a hydroxyprolin ürítése emelkedett lehet. Az egyes típusok pontos azonosítását molekularis genetikai vizsgálatok biztosíthatják.

A kezelés ma még csupán tüneti. Ortopaediai, rehabilitációs és fogászati gondozás szükséges. A biszfoszfonátkezelés ígéretesnek tűnik, de még további tanulmányok szükségesek.

Idiopathiás juvenilis osteoporosis. A pubertást megelőző időpontban fellépő, ismeretlen etiológiájú osteoporosis, a csontképződés átmeneti zavara képezi a pathológiai alapját. A derék, a csípők és a lábak fájdalmával jelentkezik. A csontfájdalmak miatt mozgáskorlátozottság alakulhat ki. Minimális erőbehatásra a hosszú csöves csontok és a gerinc törései következhetnek be. Az új csontok callus nélkül formálódnak. Kezelésében calcitoninnal, calcitriollal, fluoridokkal egyaránt szerény eredmények érhetők el. A pubertást követően viszont spontán drámai javulás következik be.

Szekunder osteoporosisok. Etiológia. Másodlagosan számos betegség következtében alakulhat ki osteoporosis a gyermekkorban is. Az osteoporosis ilyenkor a csontképződés és a csontresorptio egyensúlyzavarának következménye, ami számos ok miatt bekövetkezhet. Az endokrin betegségek között említhetők a késői pubertás és a hypogonadismus hyper- és hypogonadotrop formái, a hyperthyreosis, a növekedési hormon hiány, a fokozott glucocorticoid hatás (a Cushing-szindróma és a glucocorticoid kezelés), a szerv transz-plantációkat követő gyógyszeres kezelés. A hematológiai betegségek közül az acut lymphoid leukaemia és a thalassaemia emelhető ki. Osteoporosis alakulhat ki gyulladásos bélbetegségekben (a Crohn-betegségben és colitis ulcerosában), továbbá a gluten-sensitív enteropathiában. Észlelhető lehet autoimmun betegségekben, így a juvenilis arthritisben. Előfordulhat krónikus vese- és májbetegségekben, anorexia nervosában is.

Tünetek. Az osteoporosis lehetőségére a hátfájás, a járáskor észlelt fájdalom és a minimális traumák kapcsán bekövetkező törések hívják fel a figyelmet.

A diagnosztikában a lehetséges okok széles skálája miatt elengedhetetlen az előzmények gondos elemzése. A következő lépések a csontrendszer radiológiai vizsgálata, a csontdenzitás megítélése és a Ca- és csontanyagcsere laboratóriumi vizsgálata. Szükséges a lehetséges alapbetegség irányába végzett részletes vizsgálatok elvégzése is.

A gyermekkori szekunder osteoporosis kezelésére vonatkozóan egyértelmű szakmai ajánlások nem állnak rendelkezésre. A törések és a következmények orto-paediai ellátása, az adekvát fájdalomcsillapítás, a fizioterápia és a gyógytorna folytatása alapvető. Az optimális D-vitamin és Ca bevitelt, illetve a szükséges szupplementációt biztosítani kell. Az állapot hátterében álló alapbetegség adekvát kezelése is elengedhetetlen. Ha szteroid indukált osteoporosis áll fenn, a glucocorticoid dózis a lehetségesig történő csökkentése és alternáló adása szükséges. Késői pubertás esetén a pubertás indukciója szükséges. A calcitonin kezelés előnyös voltát gyermekkori osteoporosisban kisebb tanulmányok bizonyítják. A felnőttek osteoporosisában sikeresen adott biszfoszfonátok gyermekkorban nem alkalmazhatók, ebben a korcsoportban nincsenek engedélyezve.

Egyéb csontanyagcsere-betegségek

Fibrosus csontdysplasia

A fibrosus monostoticus vagy polyostoticus csont-dysplasia ritka csontbetegség, mely már a gyermekkorban észlelhető. Gyakran a McCune–Albright-szindróma részjelenségeként fordul elő. A szindrómát a fibrosus csontdysplasia mellett a bőrön látható cafe au lait foltok és a változatos megjelenésű endocrinopathia (isosexualis pubertas praecox, gyakran hypersomatotropismus, hyperthyreosis, hyperadrenocorticismus) jellemzi. Kialakulása a Gsα-protein génje szomatikus mutációira vezethető vissza. A GNAS-1 gén a 20. kromoszóma q13.2 régiójában található. A mutációk következtében az osteoblastok képződése szenved zavart: a trabeculák vékonyak, a fibrosus szövet bőséges és felrostozott. Renális foszfátvesztés is előfordul, ami hypophosphataemiás csontvesztéshez vezet. A csontdysplasia fájdalommal, törésekkel, deformitásokkal, idegkompresszióval jár. Leggyakoribb a koponya és a csövescsontok érintettsége. A csontléziók kezelése megoldatlan, calcitriol és foszfát adása javítja a hypophosphataemiás csontvesztést.

Osteopetrosis

Az osteopetrosis vagy „márványcsont betegség” sclerotizáló csontbetegség. Kialakulásának lényege, hogy az osteoclastok fejlődési zavara vagy csökkent funkcionális kapacitása miatt a csontresorptio folyamata hiányzik vagy tökéletlen. A genetikai defektust a T-sejt immunregulator-1 fehérje génjének és a clorid csatornát kódoló CLCN7 génnek a mutációi jelentik. A felnőttekben előforduló, autoszomális domináns örök-lődésű típus benignus forma, nem jár súlyos tünetekkel. A gyermekkorban észlelhető, autoszomális recesszív öröklődésű típus viszont a malignus formát jelenti, ami a csecsemő és a korai gyermekkorban súlyos tünekkel jár, akár fatális is lehet. Az osteopetrosis okozta csontszövet szaporulat érintheti a paranasalis sinusokat, az os mastoideust, s infekciókat tarthat fenn. Beszűkítve az agyidegek csatornáit, agyidegbénulásokat okoz. A csöves csontokban a csontvelő kompressziója következik be. Anaemia, vérzések, infectiók, sepsis léphetnek fel. A csontok radiológiailag tömörnek tűnnek, de törékenyek. A csontresorptio károsodása miatt hypocalcaemia és szekunder hyperparathyreosis alakulhat ki. A kezelésben nagydózisú calcitriol adásával, recombinans human interferon-γ adásával próbálkoznak. A csontvelő- transzplantáció eredménye biztató.

Sceletalis csontdysplasiák

A sceletalis dysplasiák a csontstruktúra általános betegségét jelentő kórképek heterogén csoportját képezik, növekedési retardációban, csontdeformitásokban és funkcionális zavarokban nyilvánulnak meg. Több mint 230 sceletalis dysplasiát írtak le, 4000–10 000 születésre esik egy eset.

E kórképek feloszthatók aszerint, hogy döntően a végtagok vagy a törzs rövidülése észlelhető, hogy a dys-plasia epiphysealis, metaphysealis vagy diaphysealis megjelenésű, továbbá hogy a koponya vagy a gerinc érintettsége kimutatható-e, végül hogy milyen mutációk állnak a háttérben. A sceletalis dysplasiák első csoportját a transmembran receptorok mutációi következtében kialakuló betegségek képezik. Közülük az achondroplasiát és a hypochondroplasiát említjük. További csoportot alkotnak a kollagen vagy a porc-matrix proteinek betegségei. Az osteogenesis imperfecta egyes formáit a gyermekkori osteoporosisok között már tárgyaltuk; itt csupán a spondyloepiphysealis, a Schmid-féle metaphysealis és a multiplex epiphysealis dysplasiákat említjük röviden. E kórformákban a csontrendszer morfológiai eltérései és a növekedési retardáció állnak előtérben.

Achondroplasia. Autoszomális dominans öröklődé-sű kórkép. A fibroblast growth factor receptor-3 (FGFR-3) a 4. kromoszóma p16 régióján elhelyezkedő génjének mutációi következtében alakul ki. Az esetek többsége sporadikus megjelenésű, új mutáció következménye. A betegek megjelenése jellegzetes. A végtagok súlyos fokú rövidsége, normális törzs, kifejezett lumbalis lordosis, nagy fej, előre boltosuló homlok jellemzi. A növekedési retardáció kifejezett. A mentális funkciók normálisak. A végmagasság 100–140 cm körüli.

Hypochondroplasia. Gyakran a FGFR-3 mutációjának következménye, az esetek egy részében genetikai eltérés nem mutatható ki. Öröklődése autoszomális domináns. A klinikai kép az achondroplasiára emlékeztet. A tünetek azonban később jelentkeznek és enyhébbek. A végtagok rövidségével járó alacsony növés a pubertás során válik kifejezetté. A fiúk 140–160, a lányok 130– 150 cm végmagasságot érnek el.

Spondiloepiphysealis dysplasia. Autoszomalis dominans öröklődésű csontdysplasia-formák együttese. A 12. kromoszóma q13 régióján található kollagen II receptor (COL2A1) mutációinak következménye. A csigolyák laposak, a súlyos kyphoscoliosis miatt a törzs lényeges megrövidülése is észlelhető. A növekedési retardáció kifejezett. Myopia, halláscsökkenés, zománc hypoplasia fordul elő.

Schmid-féle metaphysealis dysplasia. Autoszomalis dominans öröklődésű csontdysplasia. A 6. kromoszóma q21-22 régióján lokalizált kollagen X receptor (COL10A1) mutációinak következménye. A metaphysisek kiszélesedése, rövid végtagok, a tibiák görbülete s mérsékelt fokú növekedési retardáció jellemzi.

Multiplex epiphysealis dysplasia. Autoszomalis domináns öröklődésű kórkép, multiplex epiphysealis dys-plasiás elváltozás, a végtagok mérsékelt fokú rövidültsége jellemzi, a gerinc nem érintett. A 19. kromoszóma p12 régióján található, a porc oligomer protein képző-déséért felelős gén (COMP) mutációi okozzák.

A folyadék-elektrolit-háztartás endokrin eredetű zavarai

Endokrin hypertensio

Ilyés István

Az extracellularis folyadéktér nagyságának és összetételének állandóságát a volumen- és az ozmoreguláció biztosítja. A volumenreguláció szabályozásában a renin-angiotensin-aldosteron rendszer, az ozmoreguláció szabályozásában pedig a vasopressin (antidiureticus hormon, ADH) elválasztás szerepe alapvető. A neurohypophysealis rendszer és a mellékvesekéreg betegségei ezért gyakran vezetnek a folyadék-elektrolit háztartás zavarára, a víz- és nátriumkészlet más eredetű eltérései viszont másodlagosan a vasopressin- és az aldosterontermelés változását okozzák.

A folyadék- és nátriumháztartás endokrin szabályozása. A neurohypophysealis rendszer szerepe. A plasma ozmolaritásának szabályozásában a hypothalamus paraventricularis és supraopticus neuronjaiban termelődő és a hypophysis hátsó lebenye által elválasztott ADH-nak van elsődleges szerepe. Ha a plazma ozmolaritása növekszik, fokozódik az ADH képződése és elválasztása. Az ADH a vasopressin-receptorokhoz (AVPR2) kapcsolódik, s az aquaporin-2 és az aquaporin-4 közreműködésével a distalis tubulusokban a víz reabsorptióját fokozza. Ez az ozmolaritás helyreállítását célozza, egyben a vízveszteséget csökkenti. A vízegyensúly szabályozásában a szomjúságnak is fontos szerepe van. A hyperosmolaritás a szomjúság érzését fokozza, amit folyadékfogyasztás követ.

A mellékvesekéreg szerepe. Az extracelluláris tér volumenének szabályozásában a renin-angiotensin-aldosteron rendszer működésének van elsődleges szerepe. Ha az extracellularis tér volumene számottevően csökken, a mellékvesekéreg zona glomerulosájában az aldosteron szecréciójának növekedése következik be. A volumencsökkenés hatására először a vese juxtaglomerularis apparátusában fokozódik a renin termelése. A renin proteáz enzim, az angiotenzinogénen, egy nagy molekulasúlyú glycoproteinen, fejti ki hatását. Ennek révén az inaktív angiotensin-I dekapeptid keletkezik, amely azután a konvertáló enzim hatására angiotensin-II oktapeptiddé alakul. Az angiotensin-II az aldosteron-bioszintézis fontos szabályozó faktora. Az aldosteron szekrécióját az adrenocorticotrop hormon is stimulálja. Az aldosteron és a renin elválasztását az atriális nátriumuretikus peptid csökkenti. Az aldosteron a mineralocorticoid receptorokhoz kötődik, hatására a vese distalis tubulusaiban a Na-reabsorptió fokozódik, ami az extracellularis tér volumenének növekedését eredményezi.

Az aldosteron és a vasopressin hatása összehangolt: a volumencsökkenés a Na és a víz reabszorpcióját egyaránt fokozza, expanziója csökkenti; hyperosmolaritas az ADH elválasztását fokozza, az aldosteronét csökkenti, hyposmolaritas esetén a változások fordítottak.

A folyadék- és elektrolit-háztartás endokrin ere-detű zavarainak áttekintése. A vasopressintermelés vagy -hatás elégtelensége (diabetes insipidus) a bekövetkező vízvesztésen keresztül hypernatraemiára vezet. Aldosteron hiányában vagy csökkent hatása esetén, ill. a natriureticus peptid túltermelésekor Na-vesztés következik be, az ADH-túlprodukció fennállásakor pedig a vízretenció fokozódik; a Na-vesztés és a vízretenció egyaránt hyponatraemiát eredményez. A különböző kórállapotokban kialakuló és az endokrin betegségekben fellépő hyponatraemia okait a 20.31. táblázaton mutatjuk be. A hypokalaemia számos okát, köztük a hy-pokalaemiát eredményező endokrin betegségeket „A folyadék-elektrolit háztartás zavarai” fejezetben lévő 10.4. táblázat sorolja fel. Ezek közül a mineralocortikoidok túlzott termelése vagy hatása következtében létrejövő hypokalaemiás állapotok típusosan hypertensióval is járnak (ld. a 20.38. táblázatot).

3.76. táblázat - 20.31. táblázat. A hyponatraemia okai

Sóvesztés

•Diureticus kezelés

•Sóvesztő nephropathia

•astrointestinalis veszteség (diarrhoea)

•Veszteség a verejtékkel (cystás fibrosis)

•Congenitalis adrenalis hyperplasia

–21-hidroxiláz-hiány

–3β-dehidrogenáz-hiány

•Aldosteron-bioszintézis zavara

•Pseudohypoaldosteronismus

•Egyéb mellékvesekéreg-betegség

–congenitalis adrenalis hypoplasia

–adrenoleukodystrophia

–mellékvesevérzés

–autoimmun hypadrenia

Vízretenció

•Túlzott ADH-szekréció (SIADH)


A vízforgalom endokrin zavarai
Diabetes insipidus

A diabetes insipidus a szervezet vízmegőrző képességének rendellenessége, polyuriával és polydipsiával járó kórkép, amit az ADH relatív vagy abszolút hiánya (centralis diabetes insipidus) vagy a vesetubulusok ADH iránti érzéketlensége (nephrogen diabetes insipidus) okoz. A zavart az ép szomjazási központ kompenzálni képes, fokozott vízbevitel hiányában azonban exsiccatio alakul ki. A diabetes insipidus formáit a 20.32. táblázat foglalja össze.

3.77. táblázat - 20.32. táblázat. A diabetes insipidus formái és okai

ADH-hiány: centralis diabetes insipidus

•Congenitalis

–familiaris

–fejlődési zavar

•Szerzett

–daganatos betegség

–reticuloendotheliosis

–meningitis, encephalitis

–trauma, vérkeringési zavar

ADH-érzéketlenség: renalis diabetes insipidus

•Congenitalis

•Szerzett

–vesebetegségek, gyógyszerhatás


Centralis (cranialis) diabetes insipidus. Kiváltó okai sokrétűek. A familiáris forma X-hez kötött recesszív vagy autoszomális domináns öröklődésű lehet. Az előbbi forma alapja nem ismert, az utóbbit a vasopressin-neurophysin gén mutációi okozzák. E forma esetén a tünetek általában a 6. hónap és a 6. év között jelentkeznek. További örökletes forma a Wolfram-szindróma (diabetes insipidus, diabetes mellitus, opticus atrophia és süketség együttese, DIDMOAD), genetikai alapja még nem ismert. Egyes fejlődési zavarok (pl. septo-opticus dysplasia) is congenitalis diabetes insipidust okoznak. A szerzett formák okai között daganatos betegség (craniopharyngeoma, glioma, metastasis), trauma, vérkeringési zavar, reticuloendotheliosis, meningitis, encephalitis egyaránt szerepelhet. Idiopathiás sporadikus forma is előfordul.

A klinikai tünetek az ADH-hiány és a supraopticohypophysaer rendszer károsodását kiváltó alapbetegség symptómáiból adódnak. A polyuria és a polydipsia nagyfokú lehet: a vizelet napi mennyisége a 3 l-t meghaladja, de 10 l-t vagy többet is elérhet. A gyakori éjjeli vizelés tűnhet fel először. Ha a folyadékbevitel akadályozott, vagy a szomjazásközpont is sérült, hypertoniás dehydratio alakulhat ki, lethargiával, soporral, comával. Az alapbetegségtől függően változatos kombinációban észlelhetők neurológiai, visualis és endokrin tünetek, hiszen a TSH-, GH- és gonadotrophormon-hiányához vezető elváltozások gyakran ADH-hiánnyal is járnak.

A diagnosztika első lépéseként célszerű azokat a kórképeket elkülöníteni, amelyek polyuriát okozhatnak: diabetes mellitus, krónikus vesebetegségek kompenzáló polyuriás szaka, primer hyperaldosteronismus, hy-perparathyreosis. Fontos a vizelet alacsony sűrűségének és ozmolaritásának, a szérum normális vagy emelkedett Na-koncentrációjának és ozmolaritásának kimutatása. Segít a szomjazási és az ADH-próba. Nagy segítséget nyújt, ha elérhető, a plazma ADH-koncentrációjának meghatározása. Az etiológiai diagnózishoz radiológiai, neurológiai, szemészeti vizsgálat és a társult endokrin eltérések kimutatása is szükséges. A polyuriák elkülönítését a 20.33. táblázat mutatja be.

3.78. táblázat - 20.33. táblázat. A centralis és a nephrogen diabetes insipidus, továbbá a primer polydipsia elkülönítése

Kórkép

A vizelet ozmolaritása szomjazásra

A diuresis DDAVP adására

MRI-lelet

Centralis diabetes insipidus

változatlan

csökken

hyperintense signal

Nephrogen diabetes insipidus

változatlan

változatlan

normális

Primer polydipsia

emelkedik

csökken*

normális


* hyponatraemia veszélye

A kezelésben oki terápiára törekedjünk. Ha ez nem lehetséges, a kezelés célja a diuresis mérséklése. Két szintetikus készítmény: a dDAVP és a lysin-vasopressin áll rendelkezésre. Az előbbi hatástartama kedvezőbb, orrcsepp, nasalis spray és tabletta formájában is elérhető. A hatásos dózist egyedileg kell megállapítani.

Nephrogen diabetes insipidus (NDI). Az ADH termelése és elválasztása érintetlen, oka a célszerv, a distalis vesetubulusok ADH érzéketlensége. A betegség veleszületett vagy szerzett lehet. A veleszületett forma X-kromoszómához kötött recesszív vagy autoszomális recesszív öröklődésű betegség. A előbbi oka a specifikus receptort (arginin-vasopressin-receptor-2, AVPR2) kódoló gén mutációi, az utóbbié az ADH-dependens vízcsatornát (aquaporin-2, AQP2) kódoló gén mutációja. Posztzigótikus mutáció esetén az AVPR2 gén hibája mozaikus jellegű, ami részleges NDI-ra vezet. A betegség szerzett formái krónikus vesebetegségek, elektrolitzavarok (hypercalcaemia, hypokalaemia), gyógyszerhatás (lithium) esetén fordulnak elő.

A nephrogen diabetes insipidus tünetei a centralis formáéval egyezők. Veleszületett formájában a polyuria rendszerint már csecsemő- vagy korai gyermekkorban manifesztálódik. Gyakran a csecsemők bizonytalan eredetű láza, exsiccatiója és hypernatraemiája hívja fel rá a figyelmet. A kórismét az exogen ADH-ra elmaradó válasz alapján állíthatjuk fel. A diagnosztika fontos feladata a szekunder formát kiváltó betegség azonosítása.

A betegség kezelését a magas folyadékbevitel és sószegény, nem túlságosan fehérjedús diéta alkalmazása jelenti. Gyógyszeresen Na-depléciót okozó diureticumok (thiazidok, furosemid, spironolacton) és non-steroid gyulladásgátlók (indomethacin) használata segíthet.

Vasopressintúltermelés

Az ADH elválasztásának zavara, amikor az ADH-túltermelés nem ozmotikus hatásra következik be: a vízretenció és a hyposmolaritás nem csökkenti az ADH-elválasztást, az extracellularis tér expanziója viszont az aldosteron-termelés csökkenését váltja ki (syndrome of inappropriate ADH secretion, SIADH).

Etiológia. A kórkép gyermekkorban súlyos pulmonális és központi idegrendszeri betegségek (tüdőtumor, meningitis, encephalitis, agydaganat, fejsérülés, agyvérzés) esetén látható leginkább. Újszülöttkorban asphyxiához, hyalinmembrán-betegséghez, agyvérzéshez társulhat.

Tünetek. A vízretenció miatt bekövetkező súlygyarapodás és a hyponatraemia jellemzi. Ha a hyponatraemia gyorsan alakul ki, vízmérgezés tünetei lépnek fel: eszméletlenség, convulsiók és coma.

Diagnózis. A szindróma azonosítását az alacsony serumozmolalitás mellett észlelt magas vizeletozmolalitás biztosítja, amit az emelkedett ADH-szint kimutatása támogat.

A terápia első lépése a folyadékbevitel megszorítása. A hypertoniás sóoldat infundálásakor fokozatosság és körültekintés szükséges, mert a serum-Na-szint gyors emelése bénulásokat okozó pontin myelinolysist válthat ki. Az ADH-hatás gátlása lithiummal vagy demeclocyclinnel megkísérelhető. Újabban az antidiureticus hatást blokkoló vasopressinreceptor (AVPR2) antagonisták alkalmazásával próbálkoznak.

A nátrium- és káliumforgalom endokrin zavarai

A nátrium- és a káliumforgalom endokrin zavarainak kialakulásában kiemelkedő a mellékvesekéreg betegségeinek szerepe. Az aldosteron elégtelen termelése vagy hatása sóvesztő szindrómára vezet. A mineralocorticoidok túlzott termelése hypokalaemiát és hypertensiót okoz. A mellékvesekéreg betegségeinek áttekintését a 20.34. táblázat tartalmazza. A következőkben a sóvesztő szindrómát és a hypadreniával járó állapotokat mutatjuk be, továbbá a hypokalaemia endokrin vonatkozásait tekintjük át. A mellékvesekéreg hypertoniával járó betegségeit az Endokrin hypertensiók c. részben ismertetjük.

3.79. táblázat - 30.34. táblázat. A mellékvesekéreg betegségei

Elégtelen hormontermelés

•Akut primer mellékvesekéreg-elégtelenség (Waterhouse– Friderichsen-szindróma)

•Krónikus primer mellékvesekéreg-elégtelenség

–congenitalis (AHC, X-ALD)

–szerzett (Addison-kór: autoimmun adrenalitis, infekció okozta károsodás)

•Szekunder/tercier hypadrenia

–congenitalis (pl. MPHD egyes formái)

–szerzett (hypothalamus/hypophysis károsodása, hosszú glu-cocorticoidkezelés leállítása)

•Izolált hypoaldosteronismus

Túlzott hormontermelés

•Cushing-szindróma (cortisolt termelő mellékvesekéreg tumor)

•Virilizáló vagy feminizáló mellékvesekéreg-tumor

•Conn-szindróma

•Glucocorticoiddal supprimálható hyperaldosteronismus

Elégtelen és túlzott hormontermelés

•Congenitalis adrenalis hyperplasia–21-hidroxiláz defektus–11β-hidroxiláz-defektus–17α-hidroxiláz-defektus–3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz-defektus


Sóvesztő szindróma. Sóvesztő szindrómában nátriumion- és vízvesztés mellett kálium- és hidrogénionretenció jön létre. Hátterében a vesetubulusok sejtjeiben zajló ioncsere súlyos zavara áll, amit renalis vagy adrenalis betegség okoz. Klinikai tünetei és vérkémiai jellemzői: a súlyállás hyperkalaemiával, majd súlyesés hy-ponatraemiával és többnyire metabolikus acidosissal, amely hypovolaemián át a keringés összeomlásához vezet. Az adrenalis sóvesztő szindróma típusosan a fiatal csecsemőkorban (3–8. héten) manifesztálódik. Oka lehet a mellékvesekéreg működésének teljes kiesése, izolált aldosteronhiány vagy az aldosteronhatás csökkenése, de leggyakrabban a steroid-bioszintézis komplex zavara (congenitalis adrenalis hyperplasia) okozza.

Hypadrenia. A mellékvese-működés akut elégtelensége (Waterhouse–Friderichsen-szindróma) bármely életkorban kialakulhat. Újszülöttben kétoldali mellékvesekéreg-vérzés, csecsemőben meningococcus-sepsishez csatlakozó mellékvesekéreg-károsodás okozhatja. Az adrenalis hypoplasia congenita (AHC) ritka kórképét a mellékvese fejlődésében szerepet játszó DAX-1 mutációi idézik elő, súlyos kombinált aldosteron- és cortisolhiánnyal jár. Az adrenoleukodystrophia (X-ALD) az adrenoleucodystrophia-proteint (ALDP) kódoló gén mutációinak következménye, központi idegrendszeri progresszív demyelinisatio és mellékvese-elégtelenség kombinációja jellemzi. A familiaris glucocorticoidhiány (FGD) egyik lehetséges oka az ACTH-receptor hibája az MC2R-gén mutációja következtében.

A szerzett, primer, krónikus lefolyású hypadrenia (Addison-kór) többnyire autoimmun adrenalitis következménye. Gyakran autoimmun polyendocrinopathia (APS) részeként észlelhető. Egyik formája a APS1 vagy APECED, gyermekkorban manifesztálódik. Fő összetevői a mucocutan candidiasis, a hypoparathyreosis és a hypadrenia. Az autoimmun regulátor (AIRE-1) gén mutációi következtében alakul ki, autoszomális recesszív öröklődésű betegség. A APS2 összetevői a hypadrenia, a thyreoiditis és az 1-es típusú diabetes mellitus. Felnőttkorban manifesztálódik, öröklődése polygénes. Az APS3-ban a mellékvese autoimmun destrukciója nem fordul elő; összetevői a thyreoiditis, vitiligo, anaemia perniciosa. Felnőttkorban manifesztálódik, öröklődése polygénes.

Az elégetelen aldosterontermelés vagy -hatás egyéb okai. Újszülöttek és fiatal csecsemők sóvesztő szindrómájának gyakori oka a 21-hidroxiláz- defektus (ismertetését ld. az ezzel együttjáró nemi differenciálódási zavarnál). Ritkábban okozza az aldosterontermelés vagy -hatás izolált zavara.

Az izolált hypoaldosteronismus oka az aldosteron-szintetáz (CMO) gén hibája. Fiatal csecsemőkortól észlelhető, néha csak mérsékelt fokú sóvesztő szindróma képében.

A pseudohypoaldosteronismusban normális aldosteronképződés mellett az aldosteronhiány tünetei észlelhetők a distalis tubulusok válaszképtelensége miatt. A betegség autoszomális domináns formájának oka az aldosteron-receptorok (MR) öröklött hiánya, de a renális tubuláris aldosteronérzékenység csökkenése a vese és a húgyutak szerzett megbetegedéseiben is előfordul. Az autoszomális recesszív forma az epitelialis Na-csatorna (ENaC) egyik alegységének hibájára vezethető vissza. Az MR-hiba enyhe sóvesztésre vezet, az ENaC hibája súlyos nátriumvesztéssel jár az egész életen át.

A sóvesztő szindróma és a hypadrenia ellátása. Az aldosteronhiány klinikai tünetei a kialakulás gyorsaságától és súlyosságától függenek, és a megjelenést a társuló endokrin eltérések is színezik.

Így a 21-hidroxiláz defektusban kóros virilisatio kíséri. A congenitalis adrenalis hypoplasiában és az acut mellékvese-elégtelenséget okozó egyéb kórképekben a jellemző folyadék- és elektrolitelváltozások mellett a glucocorticoidhiány tünetei: hypoglykaemia, hypotensio, infekciók kiváltotta shock is fellelhetők.

Ezzel szemben az Addison-kór tünetei inkább fokozatosan kezdődnek, és kivételes az ún. Addison-krísis jelentkezése. Először az asthenia, a fogyás, az adynamia, az izomgyengeség tűnik fel. A vérnyomás alacsony, gyakori az orthostaticus hypotensio. Jellemző a bőr pig-mentáltságának fokozódása az ízületek, a köldök és a genitalék körül. Hyponatraemia, hyperkalaemia, mérsékelt exsiccatio mutatható ki. A vizelet Na-tartalma nagy. Hajlam van hypoglykaemiára, a terhelési görbe lapos. Az Addison-krízis életveszélyes állapot, amelyet elesettség, nagyfokú hyponatraemia, súlyos exsiccatiós keringési zavar és acidosis jellemez.

A mellékvesekéreg-elégtelenség diagnózisát az aldosteron- és a cortisoltermelés elégtelenségének kimutatása igazolja. Az előbbit a folyadék- és elektrolit-háztartás jellegzetes eltéréseinek észlelése, a csökkent aldosteronszint mellett az emelkedett plasma renin aktivitás (PRA) kimutatása biztosítja. Az etiológia tisztázása további vizsgálatokat igényel. A CAH diagnosztikájáról már szóltunk; az emelkedett 17-hidroxiprogeszteron-szint kimutatása diagnosztikus jelentőségű. A bioszintézis egyéb zavarait csupán speciális szteroidmetabolit-meghatározások tisztázhatják. Azokban a kórformákban, ahol a cortisolszintézis zavara is feltételezhető, diagnosztikus jelentőségű a csökkent cortisol- és az emelkedett ACTH-szint észlelése, valamint annak kimutatása, hogy exogen ACTH-ra a cortisolszint emelkedése elmarad. Az Addison-kór etiológiája mellékvese-funkciós, továbbá radiológiai és antitestvizsgálatokkal, s az autoimmun endocrinopathia-szindróma részét képező betegségek kimutatásával közelíthető meg.

Az aldosterontermelés vagy -hatás elégtelenségéből adódó, hyponatraemiával járó betegségek elkülönítését a 20.35. táblázat mutatja.

3.80. táblázat - 20.35. táblázat. A hyponatraemiára vezető egyes endokrin betegségek elkülönítése

A hyponatraemia oka

Aldosteron

PRA

17-OHP

Cortisol

Hypoaldosteronismus

normális

normális

Pseudohypoaldosteronismus

↑↑

normális

normális

CAH sóvesztő formája

Congenitalis adrenalis hypoplasia

normális


Rövidítések – PRA: plasma renin aktivitás, 17-OHP: 17-hidroxiprogesteron; emelkedett; csökkent

Terápia. Az akut mellékvesekrízis komplex és intenzív kezelést igényel. Konyhasó-glukóz oldat infúzióval rendezhető a folyadék-elektrolit zavar. Ezt hydrocortison parenteralis adásával egészítjük ki (bólusban 6 hónapos korig 12,5 mg, 6 hó–5 éves korban 25 mg, 5–10 évesnek 50 mg, efelett 100 mg, majd infúzióban testsúlytól függően 1–3 mg óránként). A hypadrenia fenntartó kezelése: oralis hydrocortison (10–15 mg/m2/ nap) és fludrocortison (0,1–0,2 mg/nap) adása. A szokványos sóbevitelen felül napi 0,5–1,0 g konyhasó biztosítása mérlegelendő az első életévben. Pseudohypoaldosteronismusban csak bő NaCl bevitelnek van értelme.

A hypokalaemia endokrin vonatkozásai. A mineralocorticoidok túlzott termelése vagy hatása miatt létrejövő hypokalaemia hypertensióval is jár, emiatt a primer hyperaldosteronismus, továbbá a 11β-hidroxiláz- és a 17α-hidroxiláz-defektus kórképeit az endokrin hypertensioval foglalkozó fejezetben tárgyaljuk. Nem jár hypertensióval a Bartter-szindróma.

Bartter-szindróma. A juxtaglomerularis apparátus hyperplasiája hyperreninaemiával és hyperaldosteronismussal. Hátterében a Henle-kacsban található basolateralis kloridcsatorna autoszomális recesszíven öröklő-dő dysfunctiója áll. Az elégtelen NaCl-reabszorpció hy-povolaemiához vezet, ami a renin-angiotensin-aldosteron rendszer fokozott aktivitását okozza, és ez hypokalaemiát eredményez. A Gitelman-szindróma a nátrium-klorid kotranszporter hibájára vezethető vissza.

Endokrin eredetű hypokalaemiában szenvedő beteg ellátása. Tünetek. A mineralokortikoid túltermelés hypokalaemiát és metabolicus alkalosist okoz. Izomgyengeség, hyporeflexia, csökkent gastrointestinalis motilitas észlelhető, bénulások következhetnek be. Az EKG-n széles T-hullámok, megnyúlt QT-szakasz, súlyos esetben low voltage van. A K-hiányos nephropa-thia ADH-rezisztens polyuriához és hypostenuriához vezet. Komplett 17α-hidroxiláz-hiányban fiúknál elégtelen virilizáció észlelhető, lányoknál a nemi érés késik. A Bartter-szindrómára a növekedésbeni elmaradás és a késői pubertás is jellemző.

A diagnózisban a klinikai tünetek mellett a serumelektrolit-vizsgálat eredménye fontos. Az elkülönítés további szempontjait a 20.36. táblázat mutatja be. A PRA vizsgálata, továbbá a serum aldosteron- és cortisolszintjének meghatározása nyújt segítséget. Primer hyperaldosteronismusban, 11β- és 17α-hidroxiláz-hiányban a PRA csökken, Bartter-szindrómában emelkedett. A két enzimdefektusban a DOC koncentrációja emelkedett, a serum cortisol-szintje pedig csökkent, primer aldosteronismusban és Bartter-szindrómában ezen steroidokban nincs eltérés. Bartter-szindrómában vesebiopsiával juxtaglomerularis hyperplasia igazolható. A mellékvese-adenoma lokalizálásában vagy a hyperplasia kimutatásában képalkotó módszerek segítségét is igénybe kell venni.

3.81. táblázat - 20.36. táblázat. A hypokalaemiára vezető endokrin vonatkozású betegségek elkülönítése

A hypokalaemia oka

Aldosteron

DOC

PRA

Cortisol

Primer hyperaldosteronismus

normális

normális

11β-OHD vagy 17α-OHD

normális

Bartter-szindróma

normális

normális


Rövidítések – PRA: plasma renin aktivitás; emelkedett; csökkent; 11β-OHD: 11β-hidroxiláz-defektus; 17α-0HD: 17α-hidroxiláz-defektus

A primer hyperaldosteronismus kezelése sebészi; hyperplasia esetén aldosteron-antagonista (spironolacton) adása jön szóba. A 11β-hidroxiláz- és a 17α-hidroxiláz-defektus kezelése glucocorticoid pótló terápia. Bartter-szindrómában a K-pótlás mellett aldosteronantagonisták adhatók és segíthetnek esetleg a prosztaglandinszintézist gátló szerek is.

Endokrin hypertensio

Gyermekkorban normálisnak tekintjük a vérnyomást, ha a vizsgált gyermek vérnyomásértéke a nemnek és az életkornak megfelelő 90-es percentilis érték alatt van. Ha a vérnyomás a 90-es percentilis érték fölé esik, de a 95-ös percentilis értéket nem haladja meg, magas normális vérnyomásról beszélünk. Magas vérnyomásnak (hypertensiónak) tekintjük, ha a vérnyomás meghaladja a 95-ös percentilis értéket. Magas és/vagy kövér gyermekek esetében a nemnek és testmagasságnak megfelelő percentilis értékek alkalmazása indokolt (lásd A vese és a húgyutak betegségei című fejezetet is).

A gyermekkori endokrin eredetű hypertensiók áttekintése. Gyermekkorban az endokrin eredetű hy-pertensio ritka, gyakoriságát a szekunder hypertensiók néhány százalékára teszik. Az endokrin hypertoniák osztályozását a 20.37. táblázat mutatja be. A mellékvese eredetű hypertoniaformák fokozott glucocortikoid-, fokozott mineralocorticoid- vagy fokozott catecholamin-hatásra vezethetők vissza. Külön forma a gyermekkorban is észlelhető metabolikus szindróma részét képező hypertonia, és a renalis és renovascularis hypertonia is külön csoportot képez.

3.82. táblázat - 20.37. táblázat. Endokrin hypertoniák gyermekkorban

•Fokozott glucocorticoidhatás okozta hypertonia

•Fokozott mineralocorticoidhatás okozta hypertonia

•Fokozott catecholaminhatás okozta hypertonia

•A metabolikus szindróma részét képező hypertonia

•Endokrin tényezők renalis és renovascularis hypertoniában

•Egyéb endokrin hypertoniák: hyperthyreosis, hyperparathy-reosis, fogamzásgátlók okozta hypertonia


Adrenocorticalis hypertensio

Fokozott glucocorticoidhatás okozta hypertoniák. A fokozott glucocorticoidhatásra visszavezethető hypertonia Cushing-szindróma eseteiben és hosszan tartó corticosteroidkezelés kapcsán fordul elő.

Cushing-szindróma. Klinikai formák. A Cushing-szindróma a mellékvesekéreg túlműködésének, a cortisol kórosan fokozott termelésének következtében kialakuló tünetegyüttes, mely a gyermekkorban ritkán fordul elő. A hypophysis ACTH-t termelő adenomái a gyermekkorban meglehetősen ritkák, a mellékvesekéreg primer elváltozásai relatíve gyakoribbak; a nodularis hyperplasia, az adenoma és az adenocarcinoma egyaránt előfordul.

Tünetek. A Cushing-szindrómás gyermek jellegzetes megjelenését a holdvilágszerű arc, a felső testfélre lokalizálódó obesitas, az élénkvörös striák adják. A hy-pertonia mellett néha hypernatraemia, hypokalaemia, polycytaemia észlelhető; gyakori a glükóztolerancia csökkenése.

Diagnosztika. A diagnózis a klinikai tünetek észlelése, a hormonvizsgálatok eredményeinek és a képalkotó eljárások leleteinek értékelése alapján állítható fel. A hormonvizsgálatok közül alapvető a cortisol serum-koncentrációjának és vizelettel ürített mennyiségének meghatározása. A plasma-ACTH koncentrációjának mérésével és a dexamethason-suppressiós teszt elvégzésével a mellékvese-tumor, ill. a hypothalamus-hypophysis eredetű hyperstimuláció különíthető el. A hypothalamicus és a hypophysaer eredet megítélésében a corticotrop releasing factorral (CRF) végzett dinamikus teszt nyújt segítséget. A mellékvesekéreg-adenoma és -carcinoma pedig az exogen ACTH-ra adott kortizolválasz vizsgálatával különíthető el (utóbbi esetben nincs emelkedés). A mellékvesekéreg elváltozásainak vizsgálatában az UH, a CT és az angiographia, a hypothalamus-hypophysis vizsgálatában inkább az MRI nyújt segítséget.

Kezelés. A Cushing-szindróma kezelése az etiológia függvénye. A Cushing-betegséget okozó ACTH termelő hypophysis-adenoma eseteiben a transsphenoidealis adenomectomia a választandó eljárás. A sikeres beavatkozás aránya gyermekkorban 90% körüli. Az esetek egy részében az adenoma kiújulására, illetve panhypopituitarismus kialakulására lehet számítani. A hypophysis külső irradiatiójának eredményeit a stereotaxiás módszer alkalmazása javította; az elülső lebeny funkciók károsodása, főként a GH-elválasztás csökkenése előfordulhat. A mellékvesekéreg tumorai által okozott Cushing-szindróma esetében sebészi eltávolítás szükséges. Ha a tumor teljes eltávolítása nem lehetséges, a kortizol-szintézist csökkentő mitotan adása, illetve kon-vencionális kemoterápia folytatása javasolt.

Hosszú ideig tartó glucocorticoid-kezelés következtében az ún. iatrogen Cushing-szindróma alakulhat ki, melynek a hypertonia is részét képezi. Megelőzése érdekében fontos a legkisebb hatásos szteroiddózisok alkalmazása és alternáló kezelés folytatása.

Fokozott mineralocortikoidhatás okozta hyper-toniák. A mineralocorticoidreceptorhoz kötődő aldosteron, DOC és cortisol (valamint a szintetikus corticosteroidok) egyaránt okozhatnak hypertensiót (és hypokalaemiát) (20.38. táblázat).

3.83. táblázat - 20.38. táblázat. Fokozott mineralocorticoidhatás okozta hypertoniák

•Aldosterontöbblet

–primer aldosteronismus (Conn-szindróma)

–glucocorticoiddal gyógyítható aldosteronismus (GRA)

•DOC-többlet

–11β-hidroxiláz-defektus

–17α-hidroxiláz-defektusú

•Cortisoltöbblet

–látszólagos mineralocorticoid-túltermelés szindróma (AME)


Fokozott aldosterontermelés. Primer hyperaldosteronismus (Conn-szindróma). Gyermekkorban leginkább a mellékvesekéreg ismeretlen eredetű hyperplasiája miatt észlelhető, felnőttkorban inkább a mellékvesekéreg adenomája okozza. Hypertensio, hypokalaemia, metabolikus alkalosis jellemzi. A PRA csökkent. A glucocorticoiddal orvosolható (remadiable) aldosteronismus (GRA, más néven dexamethasonnal supprimálható hyperaldosteronismus) hátterében egy olyan hibridgén áll, ami ACTH-tól függő aldosteron túltermelésre vezet. A kialakuló hypertonia dexamethason adásával visszaszorítható.

Szekunder hyperaldosteronismus. A vese juxtaglomerularis rendszerének tumora és a Wilms-tumor renintúltermelés révén okoznak hyperaldosteronismust és volumenhypertensiót.

Fokozott DOC-termelés. A 11β-hidroxiláz defektusban szenvedők a congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) eseteinek 4–5%-át adják. Az enzim a cortisol és az aldosteron bioszintézisében egyaránt részt vesz. Hiánya vagy csökkent aktivitása (a cortisol-képződés csökkenése miatti ACTH túlprodukció révén) az androgenképzés felgyorsulását és adrenogenitalis sydroma kialakulását okozza. A 11-deoxycorticosteron felszaporodása pedig (a metabolit számottevő mineralocorticoid hatása miatt) hypertonia kialakulásához vezet.

17α-hidroxiláz-hiány. Ez az enzim a 17-OH-progeszteron és a 17-OH-pregnenolon képződéséhez szükséges: hiányában a cortisol- és az androgen-szintézis károsodik. Az ACTH-nak a cortisolhiány miatti fokozott elválasztása a dezoxikortikoszteron és a kortikoszteron termelését fokozza. A PRA csökkent.

Látszólagos mineralocorticoid-túltermelés (apparent mineralocorticoid excess, AME). Autoszomális recesszív öröklődésű enzimopathia. A 11β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz hiánya következtében a cortisol a renalis mineralocorticoidreceptorokhoz kötődik, és ezáltal mineralocorticoidhatást vált ki. Az így kialakuló hy-pertensio dexamethason adásával visszaszorítható.

Liddle-szindróma. Hypertensióval járó, látszólag adrenalis betegség. Patogenetikai lényege az epithelialis Na-csatorna állandó aktiváltsága miatt fennálló kóros Na-retenció, amit alacsony PRA és aldosteronkoncentráció kísér.

Adrenocorticalis eredetű hypertonia ellátása. A fokozott glucocorticoid hatás okozta hypertonia-formák diagnosztikáját és kezelését már összefoglaltuk. A fokozott mineralocorticoidhatás miatt kialakult hypertoniaformák diagnosztikájában alapvető, hogy egyidejűleg hypokalaemia és metabolikus alkalosis is észlelhető, valamint alacsony a PRA. Az egyes formák elkülönítésében az előzmény, a specifikus tünetek, a hormonvizsgálatok és a képalkotó eljárások segítenek. A családi elő-fordulás az öröklődő formák lehetőségét veti fel (GRA, AME, Liddle-szindróma). A lányok virilisatiója, a fiúk macrogenitosomia praecoxa vagy korai látszólagos nemi érése a 11β-hidroxiláz-hiány lehetőségére utal. Leány fenotípus esetén 17α-hidroxiláz-defektus bújhat meg az állapot mögött. Ezek gyanúja esetén a serum és vizelet szteroidprofil-vizsgálata nyújt segítséget. Ha az aldosteronszint emelkedettnek bizonyul, a primer hyperaldosteronismus lehetősége miatt ultrahang-, CT- és MR-vizsgálatok végzendők. Az AME-ben és a Liddle-szindrómában nem emelkedett az aldosteron-szint. A dexamethasonsuppressió a GRA fennállásának bizonyítására alkalmas. A mineralocorticoidhatás indukálta hypertoniák differenciálására szolgáló vizsgálatokat a 20.34. ábra mutatja be.

20.34. ábra. Hypokalaemiával járó hypertonia vizsgálata

A fokozott mineralocorticoidhatás miatt kialakult hypertoniaformák kezelése az etiológia függvénye. Az aldosteron-termelő adenomák sebészeti megoldást igényelnek. GRA esetében kisdózisú glucocorticoidkezelés szükséges. A 11β-hidroxiláz és 17α-hidroxiláz-defektus esetén éppen glucocortikoid adásával lehet a hypertensiót és a hypokalaemiát rendezni. AME-ban segíthet a cortisoltermelés suppressiója dexamethasonnal, spironolacton-blokád is hasznos lehet. Liddle-szindrómában káliummegtartó diuretikumok (triamteren, amilorid) adandók.

Adrenomedulláris hypertensio

A chromaffin rendszer tumorai közül a phaeochromocytoma emelhető ki. Catecholamintermelés miatt hypertensiót okozhat még neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma és sympaticoblastoma is.

Phaeochromocytoma. Gyermekkorban ritkán elő-forduló tumor. A mellékvese velőállományából, a sym-pathicus lánc mentén elhelyezkedő chromaffinsejtek-ből egyaránt kiindulhat, és ectopiás elhelyezkedéső is lehet. Gyermekkorban fiúkban gyakrabban fordul elő, és az egyoldali megjelenés mindkét nemben gyakoribb.

Tünetei catecholamin túlprodukcióra vezethetők vissza: fejfájás, szívdobogás, hypertonia, elsápadás, ve-rejtékezés, hányinger, hasi fájdalom, emocionális labilitás. Gyermekkori sajátság, hogy állandó és intermittáló tünetek egyaránt észlelhetők lehetnek.

A betegség lehetősége a klinikai tünetek alapján merül fel. A diagnózis a panaszok, a VMA-próba pozitivitása és a catecholaminok koncentrációjának, ill. a vizelettel ürített mennyiségének emelkedése alapján állítható fel. A tumor lokalizálásában segíthet az UH-, a CT- és az MR-vizsgálat. Kiemelhető a metajodobenzilguanidin-scan szerepe, és szükség lehet angiographiára és esetleg a mellékvesevénák metabolitmeghatározással egybekötött katéterezésére is. A kimutatott tumort – α- és β-adrenerg blokkolókkal végzett előkészítés után – műtéti úton kell eltávolítani.

Egyéb endokrin hypertoniák gyermekkorban

Hypertonia mint a metabolikus szindróma komponense. A gyermekkorban is észlelhető metabolikus szindróma egyik összetevője a hypertonia. Kialakulásában a hyperinsulinaemia szerepe meghatározó.

Endokrin tényezők a renalis és a renovaszkuláris hypertonia kialakulásában. A renalis és renovascularis hypertoniák a szekunder hypertoniák külön csoportját alkotják. Itt csak megemlítjük, hogy kialakulásukban vasoconstrictiós és volumentényezők egyaránt szerepelnek (renin-angiotensin és a kallikrein-bradykinin rendszer, az aldosteron, valamint a pitvari natriuretikus peptid hatása). A gyermekkori szekunder hypertoniák kivizsgálásában fontos, hogy magas PRA-aktivitás esetén a renális vagy renovascularis eredet vizsgálandó.

A hyperthyreosis esetek jelentős hányadában a gyermekkorban is hypertonia észlelhető, mert a pajzsmirigyhormonok a catecholaminérzékenység fokozása révén systolés hypertensiót okoznak. Az alapbetegség kezelésére a hypertonia rendeződik.

A hyperparathyreosisban is kialakulhat hypertonia, mert a PTH a reninképzést stimulálja. Az alapbetegség kezelésére a vérnyomás normalizálódik.

Fogamzásgátlók szedése a serdülőkorban hypertoniát okozhat, mert az ösztrogen fokozza a reninszubsztrát produkcióját. A korszerű készítmények esetén ilyen hatással kevésbé kell számolnunk.

A daganatos betegségek kezelésének korai és késői endokrin következményei

Halász Zita

A daganatos betegségek felismerésének és kezelési lehetőségeinek gyors fejlődése a megbetegedések túlélési arányának jelentős javulásához vezetett. A kezelések hormonháztartást érintő, többnyire késői mellékhatások időben történő felismerése és korai kezelése napjainkban az onkológiai betegek gondozásában fokozott hangsúlyt kap. Az endokrin zavar az esetek jelentős részében az endokrin szerv vagy szervek elégtelen működésében, ritkább esetben hormontúltermelés formájában nyilvánul meg. Egyes kezelések az endokrin szervek morfológiai eltérését eredményezhetik.

A sugárkezelés endokrinológiai következményei

A sugárkezelést követő endokrinológiai eltérések jellegét és súlyosságát befolyásoló legfontosabb tényezők az életkor, a besugárzott régió, az alkalmazott irradiációs dózis, azonos összdózis esetén a frakciók száma, a sugárkezelés citosztatikus kezeléssel történő kombinálása, intracraniális besugárzás esetén a beteg neme. A koponya, a nyak és a teljestest besugárzást követően részleges vagy panhypopituitarismus alakulhat ki. Irradiációs hatásra legérzékenyebbek a hypophysis növekedési hormont termelő sejtjei, a károsodás izolált vagy többszörös hormonhiánnyal járó növekedési hormon hiányt eredményez. A károsító hatás súlyosságától füg-gően a többi hormon szekréció zavara jellegzetes sorrendet követ, súlyos esetben a növekedési hormon elégtelenséghez gonadotrop hormon hiány (FSH, LH) társulhat. Az agyalapi mirigy ACTH és TSH termelő sejtjeinek károsodásával csak nagy irradiációs dózis alkalmazásakor kell számolnunk. A növekedési hormon termelés elégtelensége az esetek jelentős részében a besugárzást követően 5 éven belül manifesztálódik, melynek klinikai tünete nyitott epiphysis fúgák esetén a növekedési ütem lassulása.

Ötezer cGy összdózis felett a gonadotrop hormon elégtelenség kialakulásának valószínűsége megközelíti a 100%-ot. Kisebb irradiációs dózis alkalmazása azonban a hypophysis-gonad tengely aktiválódását gátló szabályozó mechanizmusok károsítása következtében centrális pubertás praecox kialakulásához vezet (leányoknál 1800 cGy, mindkét nemben 2400 cGy felett). Koponyabesugárzást követően a növekedési hormon hiány és a centrális pubertás praecox egymással kombinálódhat, ez esetben a növekedési hormon hiányt a megfelelő vagy gyorsult növekedési ütem elfedheti. Kezelés alatt a só-vízháztartás zavara, SIADH kialakulhat, de a koponyairradiáció tartós ADH szekréció zavart az esetek jelentős részében nem eredményez. Egyes esetekben az onkológiai kezelést követően a hypothalamicus károsodás következtében kialakuló jelentős testsúlygyarapodás, elhízás alakul ki.

Viszonylag kis irradiációs dózis alkalmazásakor fej-nyak besugárzást követően a pajzsmirigy állományában cysticus elváltozás, benignus göb vagy fibrosis kialakulása gyakori. Legsúlyosabb szövődmény a pajzsmirigy-carcinoma kialakulása, a látencia idő 6–48 év. Leggyakoribb a multicentrikus, nagyra növő, hisztológiailag papilláris carcinoma. A pajzsmirigy állományát érintő nagy irradiációs dózis a pajzsmirigy állományának pusztulásához vezet. Az irradiáció fokozott mellékpajzsmirigy-működést eredményezhet.

A gonadokat is érintő besugárzási mező esetén a gonadok hormontermelésének elégtelenségével, csírasejt károsodással kell számolnunk. Leányokban a petefészek-károsodása mellett a méh vaszkuláris ellátottsága is zavart szenvedhet. A besugárzással szemben legérzékenyebbek a spermatogoniumok. Lokális 1000–2000 cGy egyszeri dózis végleges azoospermát eredményez.

Az említett szervi károsodásokon kívül irradiációt követően komplex hatás köveztében, melynek legfontosabb összetevői a táplálkozási elégtelenség, a nem kielégítő fizikai aktivitás és elégtelen D-vitamin-hatás, de csontmineralációs zavar kialakulásával is számolni kell.

Kemoterápiás és glükokortikoid kezelés endokrin mellékhatásai

A kemoterápiás szerek a hormonok termelődését, hatását és metabolizmusát több ponton megváltoztatják. A 6-merkaptopurin, busulphan és glükokortikoidok centrális hypadrenia kialakulását eredményezhetik. Egyes kemoterápiás szerek a kezelés idején ADH-túltermelés következtében fejfájást, hányingert, idegrendszeri tünetekkel járó klinikai képet eredményezhetnek. A kemoterápiás szerek megváltoztathatják a pajzsmirigyhormonok képződését, transzportfehérjéhez való kötődésüket és metabolizmusukat.

Legáltalánosabban ismert a kemoterápiás szerek gonadkárosító hatása. A gonadkárosodás mértéke fiatalabb életkorban kisebb. A károsodást a gonadotrop hormon szintek emelkedése jelzi, azonban a hormonszint változásának mértéke a gonadkárosodás fokát nem tükrözi. Az állapot átmeneti vagy végleges egyaránt lehet. A menopausa tüneteinek megjelenése azonban végleges gonadkárosodásra utal.

Az irradiációt és kemoterápiát követő hormonháztartás-zavarok kezelése

A kezelés megegyezik az egyéb okból kialakuló endokrinológiai diszfunkciók terápiájával. Egyes esetekben azonban a hormonszubsztitúció alkalmazása fokozott óvatosságot igényel (pl. növekedési hormon kezelés tumoros megbetegedést követően). A hormonkezelés ellenőrzése során gondot jelenthet az onkológiai terápia következtében kialakuló feed-back szabályozás károsodása. A kezelésekkel összefüggésben kialakuló, az endokrin rendszert érintő mellékhatások a legtöbb esetben hosszú látencia idő elteltével jelentkeznek. A rendszeres endokrinológiai kontroll a betegek gondozásának fontos részét képezi.

Irodalom

Sólyom J.: Gyermekgyógyászati diagnosztika és hormonvizsgálatok. Budapest, 1998., Medicina.

Péter F. (szerk.): Gyermekendokrinológia. Budapest, 2010., Semmelweis.

Sperling, M. A. (ed.): Pediatric endocrinology. Philadelphia, 2002., Saunders.

Raine, E. R., Donaldson, M. D. C., Gregory, J. W., Savage, M. O., Hintz, R. L.: Practical endocrinology and diabetes in children. 2nd ed. Oxford, 2006., Blackwell.

Brook, C. G. D., Brown R. S.: Handbook of clinical pediatric endocrinology. Oxford, 2008., Blackwell.