Ugrás a tartalomhoz

Gyermekgyógyászat

László, Maródi (2013)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

18. Herediter angioödéma

18. Herediter angioödéma

Farkas Henriette

Definíció. Az angioödéma hirtelen fellépő, visszatérően, rohamokban jelentkező, a bőr mélyebb rétegében és a subcutisban kialakuló duzzanat, amely nem viszket, bőrpír nem kíséri, néha fájdalmas, a submucosát (garat-, gégenyálkahártya, bélrendszer nyálkahártyája) is érintheti. Kialakulásában olyan vazoaktív mediátorok játszanak szerepet, amelyek növelik a subcutan és submucosus capillarisok és a postcapillaris venulak permeabilitását, melynek következtében a plasma a szövetközti térbe áramlik, létrehozva a lokális ödémát.

Az angioödéma kialakulásának patomechanizmusa. A vascularis permeabilitást növekedését kiváltó mediátorok felszabadulhatnak a mastocytákból és basophilsejtekből IgE mediálta folyamatok vagy direkt sejtaktiváció révén, illetve a kininrendszer aktiválódása során, de az ödéma lehet idiopatiás is. Az Ige mediált reakció legfontosabb mediátora a hisztamin, míg a kininrendszer aktiválódása során bradykinin szabadul fel és ez játszik meghatározó szerepet.

A gyermekkori angioödémák leggyakrabban hisztaminmediált folyamat következtében akutan alakulnak ki, bizonyos élelmiszerek, gyógyszerek (béta-lactam and sulfonamid, nem-szteroid gyulladáscsökkentők), fizikai faktorok, infekciók (elsősorban vírusfertőzések), rovarmérgek hatására, általában urticaria is kíséri azokat, de az esetek 10–20%-ában megjelenhetnek önállóan is, és ritkán átmehetnek krónikus, rekurráló formákba. Azokban a gyermekekben, akiknek az anamnézisében atópiás betegség szerepel, előfordulásuk gyakoribb. Viszonylag egyszerűen diagnosztizálhatók: elsősorban az anamnézis alapján, illetve prick-tesztek és in vitro szérumtesztek segítségével, amelyek az allergénspecifikus IgE antitesteket mutatják ki. Antihisztaminra, glukokortikoszteroidra, epinephrine jól reagálnak.

A bradykininmediált angiödémák a herediter angioödéma, a szerzett C1-inhibitor (C1-INH) hiány következtében kialakuló angioödéma és az angiotenzin konvertaló enzim inhibitor (ACEI) okozta angioödéma tüneteiket tekintve azonosak a hisztaminmediálta angio-ödémákkal, azonban diagnosztizálásuk és kezelésük alapvetően eltér azokétól. Az ACEI gyógyszerek széleskörben, elsősorban felnőttek kezelésében használatosak, ezért a gyermekekre vonatkozó adat limitált. A szerzett C1-INH hiányra, amelyek lymphoproliferatív, autoimmun kórképek, infekciók, tumorok következtében a komplementrendszer klasszikus útjának fokozott aktiválódása miatt kialakuló fokozott konzumpció révén idéznek elő C1-INH hiányt, illetve létrejöhetnek C1-INH elleni antitestek képződése következtében, a tünetek felnőttkori megjelenése jellemző, így ezzel a kórképpel gyermekkorban nem kell számolni.

A herediter angioödéma III. típusának (amelyben a C1-INH fehérje szintje és funkcionális aktivitása is normális és kialakulásában az esetek 30%-ában a XII. faktor génjének missence mutációja játszhat szerepet, (bár a pontos patomechanizmus nem ismert) a tünetei ugyancsak felnőttkorban, a 20-as évek után jelentkeznek. Gyermekekben a kininmediált angioödémák közül elsősorban a herediter angioödéma úgynevezett klasszikus I. és II. típusa fordul elő. 1888-ban Sir William Osler írta le a betegség klinikai tüneteit, és megfigyelései alapján a kórképet herediter angioneuroticus oedemának nevezte. Innen ered a HANO mozaikszó. Napjainkban a herediter angioödéma használatos a nemzetközi irodalomban.

A HANO patomechanizmusa

A C1-INH serinproteáz a komplement-, véralvadási-, fibrinolitikus-, kinin plasma kaszkád rendszerek szabályozásában vesz részt. C1-INH deficienciában ezek a rendszerek aktiválódnak, és ennek eredményeként a nagy molekulasúlyú kininogénből kallikrein hatására bradykinin szabadul fel. Ez a vazoaktív mediátor felelős a plasma extravasatiojáért és a jellegzetes klinikai tünetek kialakulásáért (18.1. ábra).

17.35. ábra. Mevalonát-kináz deficiencia patomechanizmusa

A betegség autoszomális domináns módon öröklő-dik és a génhiba következtében két formája alakulhat ki. A HANO I. típusban a hibás génről fehérje nem kép-ződik, míg a II. típusban működésképtelen inhibitor termelődik, emiatt a C1-INH fehérje koncentrációját normálisnak mérjük, sőt gyakran emelkedettnek tűnik, de a protein funkcióképtelen. Az I. típus a gyakoribb, az esetek kb. 85%-a, míg a II. típus kb. 15%-ban fordul elő. A HANO prevalenciája becsült nemzetközi adatok alapján: 1:10 000, 1:50 000.

Diagnózis

A családi anamnézis, a klinikai tünetek, a komplementvizsgálatok és a genetikai vizsgálat alapján a betegség diagnosztizálható.

Családi anamnézis

Az esetek 75–85%-ában az ödémás tünetek a családtagok körében is előfordulnak. 15–20%-ban a családi anamnézis negatív, ilyenkor új mutációról van szó.

Klinikai tünetek

Az angioödémás epizódok általában 6–8 éves, illetve adolescens korban lépnek fel először, de bármely életkorban jelentkezhetnek. Bár a génhiba már születéskor jelen van, újszülött-, illetve csecsemőkorban nagyon ritkán alakul ki ödémás roham. A tünetek megjelenésének időpontja, gyakorisága, fennállásának időtartama és roham súlyossága egyénenként változó. Bizonyos hatások befolyásolhatják a tünetek megjelenési időpontját, mivel rohamot provokáló hatásuk van. A rohamok kiváltásában trauma, pszichés stressz, műtéti vagy diagnosztikus eljárások a fej-nyak területén, szexuálhormonok fiziológiás változása (pl. pubertas), időjárás, egyes élelmiszerek és bizonyos gyógyszerek (ösztrogéntartalmú orális fogamzásgátlók, ACE inhibitorok) játszanak szerepet. Gyermekkorban ezek gyakorisági spektruma kissé eltér a felnőttekétől.

A klinikai tünetek az ödéma lokalizációjától függően két nagyobb csoportba oszthatók.

Subcutan ödémák. A subcutan ödémák gyakran mechanikai hatásra lépnek fel. Kialakulhatnak a végtagokon, arcon, nyakon, törzsön, genitáliákon. Szemben az urticariával, az angioödéma nem viszket, az elváltozást bőrpír nem kíséri. Az esetek 40–60%-ában, különösen gyermekek esetében, erythema marginatum jelenhet meg a bőrön, amely gyakran önállóan is felléphet ödémás roham kialakulása nélkül, és differenciáldiagnosztikai problémát okozhat, mivel vírus-, illetve bakteriális infekciók kapcsán hasonló bőrtünet alakulhat ki, amit tévesen urticariának diagnosztizálhatnak. A subcutan angioödéma általában 2–4 nap alatt spontán regrediál, de súlyosabb esetekben akár egy hétig is perzisztálhat. Az esetek kb. 30%-ában az arc-, ajaködéma progressziója következtében gégéödéma alakulhat ki.

Submucosus ödémák

Felső légutak nyálkahártyája. A felső légutak nyálkahártyáján fellépve, a gégeödéma következtében fulladáshoz vezethetnek. Ez különösen gyermekek esetében a légutak kicsi átmérője miatt rövid időn belül bekövetkezhet. Újszülöttben 1 mm nyálkahártya-ödéma 75%-os légúti átmérőcsökkenést okozhat, gyermekekben ez az érték 44%, míg felnőttekben csak 27%. Az ödéma külső megjelenése azonos az allergiás eredetű gégeödémával. Gyermekkorban a felső légúti infekciók gyakoribbak és felső légúti ödémát provokálhatnak.

Gyomor-bélrendszer nyálkahártyája. A gyomor-bélrendszer nyálkahártyájára lokalizálódó ödéma következtében görcsös hasi fájdalom, hányinger, hányás alakulhat ki a rohamot követő vizes hasmenéssel, néha a hypovolaemia következtében collapsussal. A hasi rohamot gyakran végtagödéma is kíséri (18.2. ábra). A tünetek akut hasi katasztrófát utánozhatnak. A betegek hasi ödémás rohamuk során felesleges műtéti beavatkozásokon eshetnek át, leggyakrabban appendectomián, de több esetben laparatomiára, laparoscopiára is sor kerülhet. A bélfalödéma intussusceptióhoz is vezethet. Amennyiben a gyermeknek recidiváló hasi panaszai vannak, amelyek etiológiája ismeretlen, különösen akkor, ha a rosszullétek alatt a hasban ultrahanggal vizsgálva szabad hasűri folyadék van, HANO lehetőségére gondolni kell. Differenciáldiagnosztikai szempontból lényeges, hogy az abdominalis roham alatt, bár a fehérvérsejtszám emelkedett lehet, láz nem észlelhető, a gyulladásos laboratóriumi paraméterek normálisak.

18.1. ábra. Az angioödéma kialakulásának patomechanizmusa C1-INH hiányban

Ismert HANO-s beteg esetében a hasi ultrahangvizsgálat nem specifikus, de szenzitív módszer és differenciáldiagnosztikus értékű lehet. Hasi ultrahangvizsgálattal a roham alatt szabad hasűri folyadék és bélfalödéma mutatható ki, amely megfelelő kezelés hatására felszívódik.

Recidivaló hasi panaszok esetén, ha a betegnek ismert gyulladásos bélbetegsége van, különösen a gyakori (1%) prevalenciájú coeliakia esetében, amennyiben a kezelés, illetve a diéta mellett a panaszok megmaradnak, a HANO szintén szóba jön. Ez fordítva is igaz, ha a HANO tünetei az alkalmazott kezelés ellenére nem javulnak a kivizsgálás során, coeliákia, amely gyakran társul immunopatológiai hátterű betegséggel is, kizárandó.

Az esetek 1–2%-ában az angioödémás roham más lokalizációan is megjelenhet. Ritkán mellkasi epizód alakulhat ki, nehézlégzéssel, mellkasi nyomásérzéssel törzsön megjelenő ödémával, vagy anélkül. Központi idegrendszeri ödéma esetén fejfájás, látászavar, hemi-plegia, epileptiform görcsök is előfordulhatnak.

Laboratóriumi diagnózis

Molekuláris genetikai vizsgálattal és a komplement-tesztek (C1q, C4, összkomplement, C1-INH fehérje koncentrációja és funkcionális aktivitása) elvégzésével a HANO igazolható. Tekintettel arra, hogy a tünetek bármely életkorban kialakulhatnak, és életveszélyes állapotot idézhetnek elő, a diagnózis mielőbbi, még a tünetek megjelenése előtt történő felállítása az elsődleges cél. Abban az esetben, ha a szülők közül valaki HANO-ban szenved, a születendő gyermek a mendeli öröklődésnek megfelelően 50% eséllyel örökli a betegséget. A diagnózis felállítható prenatalisan és a születést követően.

Prenatalis diagnosztika. Amennyiben a szülő C1 INH génjében molekuláris genetikai vizsgálattal a mutáció kimutatható (az esetek 5–10%-ában nem identifikálható a mutáció), akkor lehetőség van a prenatalis diagnosztikára, bár a betegség súlyossága előre nem jósolható meg.

A HANO diagnózisa a születést követően, a tünetek jelentkezése előtt, amennyiben a szülők közül valaki érintett. A normál időre született, egészséges újszülöttek köldökzsinórvérében mért komplementfehérjék szintje alatta marad a felnőttkori szintnek, ezért a vizsgálat fals pozitív eredményt adhat. A komplementfehérjék szintje nem azonos kinetikával, de a születést követően folyamatosan emelkedik. Fél-egy éves korra eléri a normál szintet. Határérték körüli C4 és C1-INH fehérjeszintek esetében érdemes a vizsgálatot megismételni egyéves kor felett is. A különböző C1-INH hiányokban a komplementmintázat gyermekkorban is azonos a felnőttekével, azaz HANO I típusban a C4, C1-INH fehérje koncentrációja és funkcionális aktivitása csökkent, HANO II. típusban a C1-INH fehérje szintje normális vagy magas, míg a protein funkcionális aktivitása csökkent, a C1q midkét típusban a szint normális. Komplementvizsgálattal a betegség diagnosztizálható, nem szükséges molekuláris genetikai vizsgálat a diagnózis felállításához. Bizonytalan esetekben a mutáció kimutatása segítséget nyújthat.

Diagnózis felállítása a tünetek jelentkezését követően. Optimális esetben a HANO diagnosztizálására a tünetek megjelenésekor csak akkor kerülhetne sor, ha új mutációról van szó, vagy a szülők nem ismertek, illetve valamelyik szülő C1-INH deficiens, de tünetmentes. Ezeket a szempontokat figyelembe véve ez a lehetőség az esetek kb. 15–25%-ában állhat fenn. Minden ismeretlen eredetű angioödéma esetén a komplementvizsgálat elvégzése javasolt. Amennyiben a betegség diagnosztizálásra kerül, a komplementvizsgálatokat a tünetmentes családtagokon is el kell végezni (18.1. táblázat).

3.32. táblázat - 18.1. táblázat. A HANO és a szerzett inhibitorhiány különböző típusaira jellemző komplementmintázatok

C1-INH fehérje-koncentráció

C1-INH

funkcionális

aktivitás

C1

C4

anti-C1-INH antitestek

HANO 1

N

nincs

HANO II

↑/N

N

nincs

HANO III

N

N

N

N

nincs

Szerzett C1-INH hiány I

nincs

Szerzett C1-INH hiány II

↓/N

kimutathatók


Komplex ellátás

Mivel öröklődő betegségről van szó, és a génterápia lenne a legoptimálisabb és végleges kezelési mód, de ez még nem elérhető. A HANO a ritka betegségek közé sorolható, magán hordozva annak minden jellemzőjét, így a betegek leghatékonyabb ellátása speciális centrumokban a legoptimálisabb. A HANO-s gyermekek kezelési algoritmusa hasonló a felnőttekéhez, de a betegség gyermekkori sajátosságai, illetve a gyermekek életkorából adódó anatómiai, élettani eltérések miatt a kezelési stratégia kialakításánál számos speciális szempontot figyelembe kell venni:

Betegfelvilágosítás, tájékoztatás

Kezelés

Profilaxis

–Kiváltó tényezők eliminálása

–Hosszú távú profilaxis

–Rövid távú profilaxis

–Intermittáló profilaxis

Akut terápia

Nyomonkövetés

Betegtájékoztatás

A diagnózis felállítása után, a beteg regisztrációját követően az első lépés a beteg, illetve gyermekek esetében a szülők felvilágosítása a betegség természetéről, valamint az óvodai és iskolai nevelők, a háziorvos és iskolaorvos írásbeli tájékoztatása. A beteget el kell látni betegtájékoztató kártyával, betegnaplóval, valamint az ödémás rohamban alkalmazható gyógyszerrel, amelyet a beteg mindig magánál kell, hogy tartson. Érdemes felhívni a figyelmet a helyi és nemzetközi betegszervezet internetes honlapjaira (www.haenet.hu, www.haei. org), az itt található információk külföldi utazások alkalmával lehetnek hasznosak.

Kezelés

Profilaxis

Primer prevenció, a kiváltó tényezők elkerülése. Gyerekkorban a mechanikai trauma a leggyakoribb provokáló tényező. Már csekély mechanikai behatás, pl. írás is ödémát provokálhat. A közösségbe kerülést követően gyakoriak a légúti infekciók, amelyek szintén kiválthatnak rohamot. Ezek mielőbbi kezelése csökkentheti a rohamok kialakulását, illetve súlyosságát. Helicobacter pylori fertőzés, a pszichés megterhelés és lányok-nál a pubertáskori szexuálhormonok, változások szintén potenciális trigger faktorok lehetnek. Tartósan szeden-dő gyógyszerek bevezetésekor a gondozó orvossal konzultáció szükséges, mivel bizonyos szerek adása (ösztrogéntartalmú orális fogamzásgátló, ACEI) HANO-ban nem javasolt ödémát provokáló hatásuk miatt.

Hosszú távú profilaxis. Hosszú távú profilaxis bevezetése indokolt, ha az anamnézisben súlyos roham szerepel, illetve ha gyakoriak a rohamok. A tünetek megjelenési időpontját tekintve 6 éves kor alatt csak ritkán kerül sor hosszú távú profilaxis bevezetésére, mivel a gyermekek ebben az életszakaszban általában tünetmentesek, vagy ritkán vannak tüneteik. A jelenleg per os alkalmazott gyógyszerek közül az antifibrinolitikumok (tranexamsav 20–40 mg/kg/nap vagy az epsilon amino-aminocapronsav 0,17–0,43 g/kg/nap) az elsődlegesen választandó szerek, mivel kevés mellékhatással rendelkeznek. Bár az esetek egy részében a hatékonyságuk sem éri el a megkívánt szintet. Az antifibrinoitikumok hatástalansága vagy intoleranciája esetén szükséges lehet attenuált androgének (danazol, stanozolol, oxandrolone) bevezetése. A minimális hatékony dózis alkalmazásávál (danazol esetén 50–100 mg/nap, max. 200 mg) a mellékhatások elkerülhetők. Gyermekkorban elsősorban virilizációval, növekedés-, magatartás-, menstruációs zavarral, a szérum transaminase szintek emelkedésével mint nem kívánatos mellékhatással kell számolni.

C1-INH koncentrátum adása ideális terápia, de heti kétszeri intravénás adagolása nehezítheti a gyermekkori alkalmazást.

Rövid távú profilaxis. Műtéti és diagnosztikus eljárások a fej-nyak területén, beleértve a fogászati beavatkozásokat, endotrachealis narcosisban végzett egyéb műtéti beavatkozások esetén rövid távú profilaxis adása indokolt, emelt dózisú androgénnel vagy antifibrinolitikummal a beavatkozás előtt és után néhány napig. A legbiztonságosabb módszer 500 NE C1-INH koncentrátum adása 1 egy órával a beavatkozás előtt.

Intermittáló profilaxis. Különösen gyermekek esetében hatékony és biztonságos módszer lehet. Ebben az esetben a gyógyszeres kezelés alkalmazására a prodromális tünetek jelentkezésekor, néhány napig kerül sor. Amennyiben a kiváltó tényező nem kerülhető el néhány hónapos kezeléssel (az alatt az időszak alatt, amíg a trigger faktor fennáll), a roham kialakulása kivédhető.

Akut kezelés. Az enyhe ödémás roham (végtag-ödéma, enyhe hasi roham, genitalis ödéma) általában néhány napon belül spontán regrediál. A submucosus rohamok és a súlyos subcutan ödémák a kezelésére jelenleg a legmegfelelőbb kezelés a C1 INH koncentrátum (véradók véréből előállított, tisztított, liofilezett C1-INH kivonat) adása. Az angioödémában alkalmazott szerek (antihisztamin, glukokortikoszteroid, epinpehrine) hatástalanok. Általában 500 NE (1 ampulla) elegendő a megfelelő terápiás hatás eléréséhez. A tünetek regressziója 15 perc–egy órán belül megkezdődik, és általában 12–24 óra alatt teljes tünetmentesség érhető el. Ritkán fordul elő, hogy nagyobb dózis szükséges, ilyenkor általában 4 órán belül újabb 500 NE adása elegendő. A maximális adag 20 U/tskg. Az alkalmazásnak nincs életkori korlátozottsága. Gyermekek hasi ödémás rohama során gyakrabban kerülhet sor volumenpótlásra a hypovolaemia okozta keringési elégtelenség miatt. Az ödémás roham ellátásához szükséges terápia (C1-INH koncentrátum) folyamatos elérhetőségét biztosítani kell a beteg számára. Amennyiben a C1-INH koncentrátum nem érhető el, 1–2 E friss fagyasztott plazma is adható életveszélyes állapotban. A jelenleg elérhető másik akut kezelési mód a subcutan alkalmazható, előretöltött fecskendőben kiszerelt bradykinin B2-receptor antagonista Icatibant. További két új terápiás készítmény a kallikrein inhibitor, ecallantide és a rekombináns C1-INH törzskönyvezésre került. A fenti három új gyógyszerrel eddig nem történt gyermekeken végzett klinikai vizsgálat, és gyakorlati tapasztalat sincs. Remélhetőleg az új terápiás lehetőségek bevezetésével új támadáspontú és új adagolási módú (subcutan injekció) szerek alkalmazására nyílik lehetőség a HANO-s gyermekek terápiájában és ez még finomabb egyéni kezelési stratégia kialakítását teszi majd lehetővé.

Nyomonkövetés

Mivel a HANO aktivitása spontán, egyéb kórképek, gyógyszerek hatására fiziológiás élettani hatásokra változhat, és a rendszeresen szedett gyógyszerek mellékhatásaival is számolni kell, alapvető fontosságú a betegek folyamatos és rendszeres nyomonkövetése fél–egy évente. Az ellenőrző vizsgálatok során betegnaplóban regisztrált adatok, valamint a fizikális vizsgálat, laboratóriumi leletek alapján kell bevezetni vagy módosítani a további kezelést. A kontrollok közti időszakban a telekommunikációt is biztosítani kell. A betegek pszichológiai támogatásáról is gondoskodni kell.

A korai diagnózissal, a felvilágosítással, az egyénre szabott, megfelelő terápia és életmód kialakításával, a rendszeres központi gondozással a betegek életminősége lényegesen javítható.

Irodalom

Agostoni, A., Aygoren-Pursun, E., Binkley, K. E., és mtsai: Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. Editor Henriette Farkas. J. Allergy Clin. Immunol., 2004, Sep;114(3 Suppl), S51–131.

Farkas, H., Jakab, L., Temesszentandrási, G., és mtsai: Hereditary angioedema: a decade of human C1-inhibitor concentrate therapy. J. Allergy Clin. Immunol., 2007, Oct;120(4), 941–7.

Farkas, H., Varga, L., Szeplaki, G., és mtsai: Management of hereditary angioedema in pediatric patients. Pediatrics. 2007, Sep;120(3), e713–22.

Farkas, H.: Herediter angioneuroticus oedema. Gyerekorvos Továbbképzés, 2007, február VI. évfolyam 1. szám.

Bowen, T., Cicardi, M., Farkas H.: 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and manag-ement of hereditary angioedema. Allergy Asthma Clin. Immunol. 2010 Jul 28;6(1):24.

Farkas H.: Pediatric hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency. Allergy Asthma Clin. Immunol. 2010 Jul 28;6(1):18.