Ugrás a tartalomhoz

Gyermekgyógyászat

László, Maródi (2013)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

3. fejezet - II. Speciális gyermekgyógyászati szakterületek

3. fejezet - II. Speciális gyermekgyógyászati szakterületek

Tartalom

17. Immunológia és gyulladásos betegségek
Immundefektusok
Gyermekreumatológia
Lázszindrómák
Autoinflammációs szindrómák
18. Herediter angioödéma
A HANO patomechanizmusa
Diagnózis
Komplex ellátás
19. Allergiás betegségek
Asthma bronchiale
Az allergiás betegségek kezelésében alkalmazható gyógyszerek
20. Endokrinológiai betegségek gyermekkorban
A növekedés zavarai
A nemi fejlődés zavarai
A nemi érés zavarai
A pajzsmirigy betegségei
A kalcium-háztartás és a csont-anyagcsere endokrin zavarai
A folyadék-elektrolit-háztartás endokrin eredetű zavarai
A daganatos betegségek kezelésének korai és késői endokrin következményei
21. Obesitas és metabolikus szindróma
Bevezetés
Definíció
Prevalencia
Az elhízás etiológiája
Az elhízás jelentŐsége, következményei
Az elhízott gyermek kivizsgálása, differenciáldiagnózis
Terápia
22. Diabetes mellitus és hypoglikémia
Diabetes mellitus
Hypoglykaemia
23. A vérképző rendszer betegségei
A csontvelő működése és zavarai
A vörösvérsejtek betegségei
A fehérvérsejtek betegségei
A hemosztázis zavarai
24. Gyermekkori daganatos betegségek
A gyermekkori daganatokról Általában
A gyermekkor daganatos betegségei
A daganatellenes kezelés késŐi mellékhatásai
25. A rosszindulatú betegségek genetikai háttere
A rák mint genetikai betegség
Tumor-specifikus genetikai változások: primer és szekunder kromoszóma- aberrációk és a háttérben álló molekuláris mechanizmus a leggyakoribb gyermekkori malignus betegségekben
26. Vérképző őssejt transzplantáció
Transzplantációs hisztokompatibilitás
Vérképző őssejt-átültetés
27. Szív- és érrendszeri betegségek
Kardiológiai vizsgálómódszerek
Az újszülöttkor kardiológiai problémái
Congenitalis vitiumok
A szívbetegségek következményei
Egyéb kardiológiai problémák
Szerzett szívbetegségek
Arrhythmiák gyermekkorban
28. Pulmonológia
Anamnézis és vizsgáló eljárások
A légutak veleszületett rendellenességei
Újszülött- és csecsemőkori légúti betegségek
Légutak sérülései, intenzív ellátást igénylő állapotok
Légutak fertőzései
Egyéb strukturális légúti betegségek
Cystás fibrosis
Mellkasi tumorok
Acut respiratiós distress szindróma (ARDS)
29. Fül-orr-gégészet
Fejlődési rendellenességek
A fül gyulladásos megbetegedései
Halláscsökkenés
Az orr és az orrmelléküregek betegségei
A szájüreg és a garat betegségei
Gyulladások
A gége betegségei
30. Gasztroenterológia
A nyelőcső betegségei
A gyomor betegségei
A vékonybél betegségei
A vastagbél betegségei
A máj betegségei
Cirrhosis hepatis szövődményei
31. A vese és a húgyutak betegségei
A vesék és a húgyutak vizsgálata
Urológiai fejlődési rendellenességek
Húgyúti infectiók
Enuresis nocturna
Haematuria
Glomerularis betegségek
Nephrosis-szindróma
Tubulopathiák
Akut veseelégtelenség
Krónikus veseelégtelenség
Vesetranszplantáció
Hypertonia
32. Idegrendszeri betegségek gyermekekben
Bevezetés
Diagnosztikai folyamat a gyermekneurológiában
Gyermekneurológiai betegségek terápiája, prognózisa
Az idegrendszer fejlődési rendellenességei
Perinatális sérülések neurológiai következményei
Epilepszia
Neuromuscularis betegségek
Mozgászavarok
Gyermekkori fejfájás
Neurocutan betegségek
Neuroinfekciók
Neurodegeneratív betegségek
Mérgezések és hiányállapotok
Demyelinizációval járó kórképek
33. Gyermekbőrgyógyászat
Az újszülött betegségei
Fénydermatózisok
A faggyú- és a verítékmirigyek betegségei
Gyermek- és csecsemőkori psoriasis (pikkelysömör)
Pityriasis lichenoides varioliformis acuta (Mucha–Habermann-betegség)
Urticaria
Herediter angioneurotikus ödéma
Szerzett angioneurotikus ödéma
Ekzema
Atopiás dermatitis
Gyermekkori hólyagos bőrbetegségek
Baktériumok okozta bőrbetegségek
Gombák okozta bőrbetegségek
Vírusok okozta betegségek
34. Gyermekszemészet
Fejlődési rendellenességek
Koraszülöttek retinaelváltozásai (retinopathia prematurorum – ROP)
Dacryocistitis neonatorum
Hordeolum acutum
Conjunctivitisek
Katarakta
Uveitisek
Kancsalság
Daganatok a szemben és az orbitában gyermekkorban
Veleszületett és infantilis glaukóma
35. Gyermeknőgyógyászat
Gyermeknőgyógyászati vizsgáló eljárások
A nemi szervek fejlődési rendellenességei
A nemi szervek fertőzéses eredetű betegségei
Vérzészavarok
A nemi szervek sérülései
A nemi szervek daganatos megbetegedései
36. Gyermeksebészet és -urológia
Fejlődési rendellenességek sebészi kezelése
A daganatsebészet általános szempontjai csecsemő- és gyermekkorban
Gyermekurológia
37. Gyermekortopédia
A csont–ízületi rendszer sajátosságai gyermekkorban
Betegvizsgálat ortopédiai betegség esetén
Csontrendszeri betegségek
Neuromuscularis betegségek
A csontok és az ízületek gyulladásai
Daganatok és daganatszerű elváltozások
A haemophilia ortopédiai vonatkozásai
A gerinc betegségei
A nyak, a váll és a felső végtag betegségei
A csípőízület betegségei
A térd és a lábszár betegségei
A láb betegségei
38. A gyermekek rehabilitációja
Bevezetés
A rehabilitációs medicina jellemzői gyermekkorban
Rehabilitációt szükségessé tevő betegségek, balesetek, rendellenességek és egyéb állapotok gyermekkorban
Csecsemő- és gyermekkori betegségek és rendellenességek kapcsolatA a prevencióval, illetve a rehabilitációval

17. Immunológia és gyulladásos betegségek

Szerkesztette: Maródi László

Immundefektusok

Maródi László

Az immunrendszer felépítése és működése

A szervezet élettani egyensúlyának biztosításában a neurohormonális szabályozó mechanizmusok mellett az immunológiai szabályozás játszik meghatározó szerepet, ezért az immunrendszer hiányos működése (immundeficiencia, ID) vagy kóros regulációja (autoimmunitás és allergia) számos megbetegedés hátterét, alapját képezi. E betegségek patomechanizmusát csak immunológiai alapismeretek birtokában lehet megérteni.

Biológiai funkciójuknak megfelelően az immunrendszer elemei nem egyetlen szervben tömörülnek, hanem az egész szervezetben megtalálhatók. A rendszer sejtjei a csontvelői őssejtből származnak. A limfocitadifferenciálódás menetét szemlélteti a 17.1. ábra.

17.1. ábra. Az őssejt-differenciálódás sémás ábrázolása (A) és a T- és B-limfocita differenciálódás és érés menete (B)

Az immunválasz lehet antigénspecifikus (adaptív, szerzett) és antigénre nem specifikus („innate”, természetes, aspecifikus). Az immunválaszban résztvevő sejtpopulációkat morfológiai tulajdonságaik, felszíni markereik és funkcióik alapján különíthetjük el.

Aspecifikus (természetes) immunitás

Az aspecifikus immunitásban az NK-sejtek, a granulociták, a mononukleáris fagociták, a dentriktikus sejtek, a citokinek és a komplementrendszer játszanak fontos szerepet. Szélesebb értelemben az aspecifikus immunitás részét képezik a bőr és a nyálkahártyák sejtjei és az endotel sejtek, továbbá bizonyos plazmafehérjék (pentraxinok, collectinek, ficolinok). A kórokozókkal szembeni védekezés első vonalát az aspecifikus immunitás biztosítja. A vírusok, baktériumok és gombák felismerésében fontos szerepet játszanak azon sejtfelszíni vagy intracitoplazmatikus receptorok, amelyek nem antigéneket, hanem patogén-asszociált molekuláris mintázatokat (pathogen-associated molecular pattern, PAMP) ismernek fel mintázatfelismerő receptoraikkal (pathogen recognition receptor, PRR). Ezen receptorok legismertebb csoportját a Toll-like receptorok (TLR) képezik, amelyeknek emberben több mint tíz különböző formája ismert.

NK-sejtek. A CD3-CD56+ NK-sejteknek a vírussal fertőzött sejtek és a tumorsejtek elpusztításában van fontos immunbiológiai és immunpatológiai szerepük. Fcβ receptoraik (CD16) révén részt vesznek az antitestfüggő sejtes citotoxicitási reakcióban. Az NK-sejtek interleukin (IL)-2 és interferon (IFN)-γ hatására limfokin aktivált killersejtekké differenciálódnak.

Granulociták. A polimorfonukleáris neutrofil granulociták mikroorganizmusok és gombák fagocitózisára és elölésére képes sejtek. A granulociták kemotaktikus faktorok (pl. C5a, LTB4, IL-8) hatására kemotaktikus mozgást végeznek, és nagy számban halmozódnak fel a fertőzés/gyulladás helyén, amelyet az endotelhez való tapadás segít elő. Az adhézióban jól ismert molekuláris interakciók vesznek részt; különösen fontosak e tekintetben a selectinek és a β2 integrinek. A granulociták az opszonizált (immunglobulinnal és/vagy komplementtel fedett) extracelluláris mikroorganizmusokat bekebelezik és intracellulárisan elölik (17.2. ábra). Fagocitózis során a sejtek fokozzák az oxigén felvételét az extracelluláris térből, és a felvett oxigént reaktív metabolitokká alakítják át. Az intracelluláris killingben toxikus oxigén metabolitok (pl. O2–, H2O2, OH–) (17.3. ábra), nitrogén intermedierek, granuláris enzimek (pl. mieloperoxidáz) és mikrobicid anyagok (pl. defenzinek) vesznek részt. Az eozinofil granulociták fontos szerepet játszanak a parazitás fertőzésekkel szembeni immunvédekezésben.

NK = natural killer sejt; B = B sejt; T = T sejt; PMN,= polimorfonukleáris neutrofil granulocita, Eo = eozinofil granulocita, Ba = bazofil granulocita; DC = dentritikus sejt; GM-CSF =granulocita-makrofág kolónia stimuláló faktor; IL = interleukin; TNF = tumor nekrózis faktor

17.2. ábra. A) Immunglobulinnal opszonizált baktérium fagocitózisának lépései. Ig, immunglobulin; B, baktérium; M, a fagocitasejt membránja; F, fagolizoszóma; 1, opszonizáció; 2, adherencia; 3, internalizáció; 4, ingestio. B) Neutrofil granulociták kemotaktikus mozgása. Az éles kontúrt adó sejtek 150 mm vastagságú, 3 mm pórusátmérőjű millipor membránon 3 óra alatt vándoroltak át kemotaktikus ingerek hatására. C) C. albicans sejteket fagocitáló makrofágok. A candida blastoconidiumok egy részét jól látható fagoszóma membrán veszi körül, egyes sejtek hifát növesztenek, amelyek áttörik a fagocitasejt membránját. D) Ilja Mecsnyikov (1845–1916), orosz zoológus, Nobel-díjas (1908, Paul Ehrlich-el megosztva) a fagocitasejtek és a fagocitózis felfedezője

Mononukleáris fagociták. A monociták és a monociták további differenciálódása során keletkező makrofágok jelentős fagocita és intracelluláris, valamint extracelluláris killing aktivitással rendelkeznek, az immunválasz szabályozásában fontos szerepet játszó citokineket (TNF, IL-1) termelnek, emellett a makrofágok részt vesznek az antigénfeldolgozásban és -prezentálásban is. A szervezetben csaknem minden szervben megtalálható és a felszíni barrier alatt mintegy védőhálót képező rezidens makrofágok citokinek (IFN-γ, GM-CSF) és bakteriális lipopoliszacharidok hatására aktiválódnak, ezáltal tumorsejtölő és mikrobicid aktivitásuk fokozódik. A makrofágok opszonizáció nélkül is képesek felismerni, fagocitálni és elölni élő kórokozókat (pl. candida fagocitózis a makrofág mannóz receptor vagy dectin-1 receptor részvételével).

Citokinek. Az immunválaszban résztvevő sejtek közvetlen sejt–sejt interakciók és szolubilis mediátorok, citokinek termelése útján szabályozzák egymás működését, illetve fejtik ki effektor funkciójukat. Ezen mediátorok közös jellemzője, hogy felezési idejük rövid, és hormonszerű hatásukat vagy közeli sejtekre (parakrin reguláció) vagy az adott citokint termelő sejtre (autokrin reguláció) fejtik ki. Az interleukinek meghatározó szerepet játszanak az immunválasz regulációjában, de effektor funkcióikat tekintve is jelentősek. Az IL-1-et elsősorban a mononukleáris fagociták termelik. Az IL-1 fokozza a T-sejtek IL-2 receptorainak expresszióját, az IL-2 szekrécióját, a pre B-sejtek érését, szerepe van az endotel sejtek és a leukociták membránjában lévő telítetlen zsírsavak, mindenekelőtt az arachidonsav metabolitjainak keletkezésében és az akut gyulladásos válaszreakciók kiváltásában. Mindezek a kollagén- és a csontresorptio fokozódásához vezetnek. Az IL-1 lázkeltő hatású (endogen pirogen), fokozza az akut fázis fehérjék (pl. C reaktív protein, β-2 makroglobulin, transzferrin) termelését.

Komplement. Az aspecifikus humorális és celluláris immunválaszban egyaránt fontos szerepet kap a komplementrendszer. Antigén–antitest komplexek képződése a komplementrendszer fehérjéinek ún. klasszikus aktivációját váltja ki. Egy újabban felismert klasszikus aktivációs út a lektin út; a mannózkötő fehérje (mannose binding protein, MBP) kalcium jelenlétében két MBP-asszociált szerin proteázzal (MASP) kapcsolódik. A MASP 40% homológiát mutat a C1r és C1s molekulákkal, és a C1s-hez hasonló módon aktiválja a C4 és C2 komplement komponenseket. A láncreakciószerű komplementaktiválódás alternatív úton, immunkomplexek és MBP nélkül is végbemehet. A komplementaktiváció biológiai szabályozásában inhibitor fehérjék (pl. C1 eszteráz inhibitor) és komplementreceptorok vesznek részt. Az aktiváció eredményeképpen biológiailag aktív, kemotaktikus (C5a), anafilaktikus (C3a) vagy opszonizáló hatással rendelkező (C3b) hasítási termékek és membránkárosító hatású, lítikus komplexek keletkeznek (17.4. ábra). Ily módon a komplementrendszer az antimikrobiális védekező mechanizmusokban, a citolízisben, az immunkomplex patomechanizmusú betegségekben, a szeptikus sokk és a kötőszöveti betegségek patogenezisében játszik fontos szerepet.

17.3. ábra. Fagocitósis során jelentősen fokozódik a fagocitasejtek oxigénfelvétele az extracelluláris térből. Az oxigénmolekulák NADPH oxidáz hatására, egy elektron felvétellel szuperoxid-anionná redukálódnak, amelyből hidrogén-peroxid képződik. Mieloperoxidáz hatására, halid ionok jelenlétében, a hidrogén-peroxidból baktericid hatású, toxikus oxigéngyökök és vegyületek (hidroxil gyök, hipoklorit, monokloramin) keletkeznek. Krónikus granulómás betegségben, a NADPH defektusa miatt a fagocitasejtekben nem vagy csak minimális mértékben keletkezik szuperoxid-anion

Specifikus (adaptív) immunitás

Az immunrendszer képes a saját és az idegen anyagok megkülönböztetésére és a nem saját sejtek, kórokozó mikroorganizmusok és molekuláris szubsztanciák eliminálására. Ha antigének hatolnak át a bőrön vagy a nyálkahártyán, vagy közvetlenül jutnak be a keringésbe, az antigénfelismerést és -feldolgozást követően az immunrendszer aktiválódik. Ugyanilyen következménnyel jár, ha saját szöveti struktúrák változnak meg és válnak „idegenné”. Az immunológiai aktivációnak a reflexmű-ködésekhez hasonlóan afferens (felismerő), központi (feldolgozó) és efferens (végrehajtó) szakaszai vannak.

B-sejtek és humorális immunitás. A B-sejt prekurzorokból génátrendeződéssel és szomatikus mutációkkal alakulnak ki azok a preformált érzékenységgel rendelkező B-limfociták, amelyek közül a perifériás nyirokszervekben az antigén szelektálja a komplementer antigén-receptorokat hordozó sejteket; ezt követően a limfociták aktiválódnak, proliferálódnak és sejtklónokat képeznek.

A B-limfociták antigénfelismerő receptora (B-sejt receptor, BCR) a felszíni immunglobulin komplex (17.5. ábra). Az aktivációs szignált az antigénfelismerő IgM-mel strukturális és funkcionális kapcsolatban álló IgMα/Igβ heterodimer közvetíti. A B-sejtek nemcsak felismerik az antigéneket és válaszolnak az antigéningerre, de képesek azok feldolgozására és prezentálására is. Az első antigéningerre a B-sejtek ellenanyag-termelő plazmasejtekké és memória B-sejtekké differenciálódnak. Antigén hatására először IgM, majd izotípusváltást követően IgG és IgA immunglobulinok termelődnek. Az IgM → IgG izotípusváltás zavara X-kromoszómához kötött hyper-IgM-szindrómához vezet.

17.4. ábra. A komplementrendszer klasszikus és alternatív reakcióútja. A vastag betűvel szedett hasítási termékek enzimatikus aktivitással rendelkeznek. MBP = mannóz binding protein; MAS =, MBP asszociált szerin proteáz

A B-sejt funkciók révén megvalósuló immunitás a humorális immunitás fontos része. A B-sejtes immunválasz primer fázisában, latencia idő eltelte után, első-sorban IgM ellenanyagok keletkeznek. Ismételt antigéningerre secunder immunválasz következik be, a specifikus antitestek szintje gyorsabban és magasabbra emelkedik, az IgM-szintézis rövid ideig tart, és a gyors izotípusváltás miatt döntően IgG és IgA ellenanyagok termelődnek. A secunder immunválasz hosszabb, és a termelődő antitestek affinitása a kiváltó antigénnel szemben erősebb.

Az immunglobulin molekulák alapegysége két kovalensen összekapcsolt heterodimer, amelyek mindegyike egy nehéz és egy könnyű polipeptid láncból áll (17.6. ábra). Az antigénnel a molekula Fab szakaszának hipervariábilis regiója, a komplementaritást meghatározó regió kötődik; az Fc szakasz fontos biológiai tulajdonságokat, így a placentaris passage-t, a felezési időt, a komplementkötő képességet és az Fc-receptorokhoz való kö-tődést határozza meg. A nehézlánc (μ, δ, γ, α, ε láncok) szerkezete alapján az immunglobulinok osztályokba (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE) és alosztályokba (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2) sorolhatók. A secretumokban található IgA két immunglobulin alapegységet tartalmaz, amelyeket egy J (joining) lánc köt össze. Az IgM molekula 5 alapegységből áll. Bármely osztályba vagy alosztályba tartozó immunglobulinok könnyű lánca szerkezet szerint κ vagy λ típusú lehet.

17.5. ábra. A B-sejtek antigénfelismerő receptora

Az immunglobulinok toxinokat, vírusokat neutralizálnak, opszonizáció révén fokozzák a fagocitózist, antigénnel kötődve aktiválják a komplementrendszert, növelik a T-sejtek és az NK-sejtek citotoxikus hatását és az allergiás reakciókban szerepet játszó mediátor anyagok felszabadulását.

T-sejtek és celluláris immunitás. A T-sejtek az NK-sejtekkel és a fagocitasejtekkel együtt a celluláris immunitás effektor sejtjei. A helper T-sejtek (Th) fontos szerepet játszanak a humorális és a celluláris immunválasz szabályozásában is.

A T-sejtek antigén-felismerő receptora (T-sejt receptor, TCR) a csontvelőben és a thymusban lezajló érési folyamatok, génátrendeződés és szomatikus mutációk során alakul ki és a BCR-hoz hasonlóan nagyfokú diverzitást biztosít. A perifériás nyirokszervekben az antigének szelektálják a komplementer TCR-t és aktiválják az azokat hordozó T-sejteket. Az antigén felismerés HLA korlátozás alatt áll: a CD4+CD8– Th sejtek az MHC II-vel kapcsolt exogén antigéneket, a CD4-CD8+ citotoxikus T sejtek (Tc) pedig az MHC I-el kapcsolt endogén antigéneket ismerik fel (17.7. ábra). Az aktivációs szignált a TCR-al strukturális és funkcionális egységben lévő, több komponensből álló CD3 komplex közvetíti. A TCR és az antigénprezentáló sejt kölcsönhatásában az MHC-molekulák mellett egyéb kostimulátor molekulák és citokinek is részt vesznek (17.1A táblázat). Aktiváció során a T-sejtek IL-2 receptort expresszálnak és jelentős mennyiségű IL-2-t termelnek. Az IL-2 meghatározó jelentőségű a T-sejt aktivációban és proliferációban, amelynek eredményeképpen sejt-klónok keletkeznek és a T-sejtek effektor (Tc, TDTH) és memóriasejtekké differenciálódnak. A CD4+ helper T-sejtek alcsoportjait és azok funkcionális jellegzetességeit a 17.1B táblázat mutatja.

17.6. ábra. Az immunglobulin-molekulák alapszerkezete L: könnyű lánc; H: nehéz lánc; Fc: konstans szakasz Fab: antigénkötő szakasz; CH1, CH2, CH3, CL: a nehéz és könnyű láncok konstans doménjei; VH, VL: a nehéz és könnyű láncok variabilis doménjei

3.1. táblázat - 17.1A táblázat. Receptor-ligand interakciók az antigénprezentáló sejtek és a T-sejtek között

Antigénprezentáló sejt

T-sejt

MHC II

TRC–CD4

MHC 1

TCR–CD8

LFA–3

CD2

CD72

CD5

B7

CD28

ICAM–1

LFA–1

LFA–1

ICAM–1

ICAM–1

CD43

CD40

CD40L (gp39)


3.2. táblázat - 17.1B táblázat. CD4+ helper T-sejtek és azok citokintermelése

CD4+ sejt

TH-1

TH-2

TH-17

Treg

TH-22

Termelt citokinek

IFNγ

TNF

IL-4

IL-17

IL-22

Funkcionális

sajátosság

Gyulladásos válaszreakció

Sejtmédiáit

immunitás

Allergiás reakciók Férgekkel szembeni immunitás

Testfelszíni

immunvéde-ke-zés

Immuntole-rancia

Gyulladásos válasz-reakció

Indukciós

citokinek

IL-l 2

IL-4

IL-6,

IL-27, IL-23, TGF-a, TNF

TGF-α,

IL-6

?


A specifikus immunitásért felelős immunkompetens limfociták állandó keringésben vannak a szövetek és a perifériás nyirokszervek (nyirokcsomók, lép, tápcsatorna, bőr és légutak nyirokszövete) között. Ez a limfocitarecirkuláció ad lehetőséget a szervezetbe kerülő antigénnel történő gyors találkozásra.

A magzat immunrendszerének sajátosságai

A magzat immunrendszere a második trimenonban már képes antigéningerekre reagálni, a placentagát azonban a magzat számára antigénszegény környezetet teremt. Bizonyos infekciókkal szemben az anya védettsége is szolgálja a magzat védelmét, minthogy az anyai IgG típusú ellenanyagok átjutnak a placentán. Anyai IgG immunglobulinok nyomokban már a 38. gesztációs napon kimutathatók a magzati vérben. Ezt követően az aktív transzplacentáris IgG transzport a gesztációs korral arányosan, a 22–26. héttől pedig exponenciálisan fokozódik. Az anyai eredetű IgG immunglobulinok túlnyomó része a 32. gesztációs hét után jut át a magzatba.

A magzat saját immunrendszerének működését jelzi, hogy anyai immunitás hiányában a placentán átjutó antigénekre IgM típusú ellenanyagok termelése következik be. Mivel az IgM a placentán nem képes átjutni, jelenléte a köldökzsinórvérben intrauterin antigéningerre vagy infekcióra utal. Anyai immunitás hiányában kis virulenciájú kórokozók (T. gondii, Rubeola vírus, Cytomegalovírus, herpesvírusok) transzplacentáris úton vagy aszcendáló hüvelyi fertőzés révén a magzat generalizált infekcióját okozhatják, amelyeket a Neonatológia c. fejezetben tárgyalunk.

Immundefektusok

Immundefektuson a szervezet immun-védekező-rendszerének hiányos működését értjük, ami származhat e komplex rendszer elemeinek átmeneti, primer, másodlagos, vagy szerzett hiányából vagy funkciózavarából (17.2. táblázat).

17.2. táblázat. Az immundefektusok felosztása

3.3. táblázat -

Immundefektusok

Primer immundefektusok

Átmeneti

Primer

1)Kombinált T- és B-sejt defektusok

2)Az ellenanyagtermelés primer defektusai

3)Komplex immundeficiencia szindrómák

4)Az immunreguláció primer defektusai

5)Fagocitasejt-defektusok

6)A természetes immunitás primer defektusai

7)Komplementdefektusok

8)Autoinflammációs szindrómák

Másodlagos

Szerzett


Átmeneti immundefektus

A posztnatális életben az immunrendszer érése a 10–12. életévig tart. Ezt az időszakot, a szervezet immunkompetenciáját tekintve, átmeneti immundeficiencia jellemzi. Az átmeneti immunhiányos állapot az újszülöttkorban a legsúlyosabb.

Az újszülöttkor immunológiai sajátosságai. Az újszülöttkor immunológiai sajátosságainak ismerete az immunbiológiai adaptáció és az újszülöttkorban oly gyakori fertőzések immunpatológiai alapjainak megértése szempontjából egyaránt fontos.

B-sejt-funkciók. Köldökzsinórvér-limfocitákon vég-zett in vitro vizsgálatok, továbbá in vivo tanulmányok adatai egyaránt arra utalnak, hogy az újszülöttekben a B-sejtek funkciói még éretlenek. Mitogének hatására a felnőttek perifériás véréből izolált mononukleáris sejtszuszpenzióban a B-sejtek IgM-, IgG- és IgA-termelő plazmasejtekké differenciálódnak. Ezzel szemben a köldökzsinórvér mononukleáris sejtjei között, ugyanazon stimulusra csak IgM immunglobulinokat termelő plazmasejtek mutathatók ki. Felnőttektől származó B-sejt-szuszpenzióban antigén stimulus hatására mindhárom izotípust termelő plazmasejtek megjelennek. Az újszülöttek perifériás véréből előállított minták vizsgálata során azonban csak 30%-ban figyelhető meg plazmasejtek megjelenése. Ezek a plazmasejtek kis mennyiségű IgM immunglobulint szekretálnak.

Az újszülöttek immunrendszere in vivo T-dependens antigénekkel szemben képes mindhárom fő immunglobulin izotípus szintetizálására, a termelődő – fő-ként IgM típusú – immunglobulinok szintézisének sebessége azonban messze elmarad a felnőttre jellem-zőtől. Ennek hátterében az állhat, hogy a plazmasejtekben az IgM–IgG átkapcsolás lassan megy végbe.

Vannak olyan antigének, amelyeket az újszülöttek és a fiatal csecsemők immunrendszere még nem képes felismerni. Az élet első heteiben a legsúlyosabb bakteriális fertőzéseket az E. coli, a B csoportú Streptococcus, a K. pneumoniae és a H. influenzae okozzák. Ezen piogén kórokozók közös jellemzője, hogy külső poliszacharid tokkal rendelkeznek, amelyek másfél éves korig T-independens antitestválaszt váltanak ki. Újszülöttekben a T-independens antitestválasz csökkent vagy teljesen hiányozhat, ami magyarázatul szolgál a fent említett mikroorganizmusokkal szembeni fogékonysághoz.

Az in vivo kimutatható csökkent B-sejt-reaktivitásban nem lehet figyelmen kívül hagyni az IgG típusú, anyától származó immunglobulinoknak azt a hatását, hogy megkötik az újszülött keringésébe jutott antigéneket, és ezáltal csökkentik az antigénstimulus erősségét. Ennél fontosabbnak látszik azonban az a korhoz kötött B-sejt-deficiencia, amely az exogén antigének nagy hányadával szembeni csökkent reaktivitásban nyilvánul meg.

T-sejt-funkciók. Ugyanazon stimulusra a köldökzsinórvér limfocitái kevesebb limfotoxint, migrációgátló faktort és IFN-γ-t termelnek, mint a felnőttek sejtjei, az INF-α és -β termelésében azonban ilyen különbség nem mutatható ki. Az első élethéten az újszülöttek limfocitái kevesebb IL-2-t termelnek, mint a felnőttek sejtjei. Az újszülöttek T-limfocitái mitogénekkel és hisztokompatibilitási antigénekkel szemben élénk proliferációs választ mutatnak, antigénstimulációra pedig citotoxikus T-sejtekké differenciálódnak. Az első élethetek során a késői hiperszenzitivitási reakció renyhébb, mint a csecsemőkor későbbi szakaszán, BCG-vakcinával azonban már fiatal újszülöttön is kiváltható a sejtközvetített immunitás. Újszülöttekben a perifériás vér limfocitáinak IL-17 termelése kifejezetten csökkent, ami a születés utáni napokban, hetekben megfigyelhető soor immunológiai oka lehet.

Az NK-sejtek száma és százalékos aránya az újszülöttek perifériás vérében megegyezik a felnőtt kontrollcsoport adataival, ezen sejtek funkcionális aktivitása azonban kisebb, mint felnőttben.

Fagocitasejt-funkciók. Az újszülöttek granulocitáinak alakváltoztató és adherenciaképessége, valamint in vitro kemotaktikus aktivitása csökkent. A kemotaktikus faktorok hatására felnőttek sejtjein megfigyelt jellegzetes membránpotenciál-változások az újszülött granulocitáin nem következnek be, a szolubilis G-aktin lassabban polimerizálódik F-aktinná, és a citoplazma Ca2+-koncentrációjának emelkedése mérsékeltebb. Mindezek a szignáltranszdukció zavarára utalnak. Az egészséges újszülöttek granulocitái képesek az oxigénmolekula gyors metabolizálására, szuperoxid-anion és egyéb toxikus oxigéngyökök termelésére. Stresszállapotokban (pl. szisztémás fertőzés, súlyos vérzés) azonban az újszülöttek granulocitái korábban mutatják a funkcionális elégtelenség jeleit, mint a felnőttek sejtjei.

A köldökzsinórvérben a monociták száma 2-3-szor nagyobb, mint a felnőttek vérében. Ezek a sejtek kazein, E. coli endotoxin vagy S. aureus-al aktivált normál humán szérum hatására csökkent kemotaktikus mozgást mutatnak, fagocita- és intracelluláris baktériumölő aktivitásukra pedig szelektív deficiencia jellemző. Az újszülöttek monocitáinak fagocitaaktivitása opszonizált E. coli, S. aureus és Str. pyogenes törzsek esetében megegyezik a felnőttekével, a III-as típusú B csoportú Streptococcus-ok bekebelezése azonban csökkent. Ez a szelektív fagocitadefektus nem függ össze a kórokozó opszonizáltságával és az opszonofagocitózisban fontos szerepet játszó Fcγ- és C3b-receptorok számával.

A köldökzsinórvér és a felnőttvér monocitái által bekebelezett E. coli és Str. pyogenes sejten belüli elpusztítása megegyező, az intracelluláris S. aureus-szal és B csoportú Streptococcus-okkal szembeni baktériumölő képesség azonban újszülöttekben csökkent. Elölt, opszonizált S. aureus szuszpenzió membránstimuláló hatására az újszülött monocitái által az extracelluláris tér-ből felvett O2 és az oda leadott H2O2 az oxigén-dependens mikrobicid rendszer normális működésére utal.

A limfociták által termelt makrofágaktiváló faktoroknak a köldökzsinórvér mononukleáris fagocitáira gyengébb a hatása, mint a felnőttek sejtjeire. Ez a citokin aktivációval szembeni hiporeaktivitás különösen súlyos IFN-γ esetében (17.8. ábra). Mivel az IFN-γ a legfontosabb makrofág aktiváló ágens in vivo, a fenti megfigyelés az intracelluláris patogénekkel (pl. Listeria, candida) szembeni újszülöttkori fogékonyság hátterének megértése szempontjából különösen fontos.

17.8. ábra. Különböző koncentrációjú interferon-g-val aktivált monocita-eredetű makrofágok szuperoxid-anion termelése opszonizált C. albicans jelenlétében

Komplementfunkciók. A hemolitikus komplementaktivitás, ugyanúgy, mint a klasszikus komplement-út komponenseinek szintje az újszülöttek szérumában az anyai értékek 50–60%-ának és az egészséges felnőtt kontrollcsoport értékei 70–90%-ának felel meg. A születéskor mért összkomplement-aktivitás és az egyes komponensek szintje az intrauterin szintézist tükrözik, mivel a komplement fehérjék nem jutnak át a humán placentán. A koraszülöttek szérumában az összkomplement-aktivitás és az egyes komplement fehérjék koncentrációja alacsonyabb, mint érett újszülöttekben. A 2000 g alatt született újszülöttekben a kvantitatív és a funkcionális komplementdeficiencia igen súlyos. A fetusz intrauterin gyarapodásának menete nem befolyásolja a komplement fehérjék szintézisét, ezért az intrauterin retardált újszülöttek szérumának komplement-aktivitása nem a megfelelő testtömegű hanem a megfelelő gesztációs korú kontrollok adatainak felel meg.

Az alternatív komplementút fehérjéi az újszülöttek szérumában a klasszikus komponensekhez viszonyítva is kisebb koncentrációban vannak jelen. A komplement alternatív reakcióútja az újszülöttek szérumában kiváltható, de ennek funkcionális aktivitása sokkal inkább elmarad a felnőttek szérumának aktivitásától, mint a klasszikus úté. Azon mikroorganizmusok, amelyeknek az opszonizációjához klasszikus komplementaktiváció szükséges, újszülöttszérum jelenlétében jól fagocitálódnak. Ezzel szemben az olyan baktériumokat, amelyeknek az opszonizációja alternatív reakcióút függő (pl. E. coli), újszülöttszérum jelenlétében a fagocitasejtek egyáltalán nem vagy csak igen kismértékben fagocitálják (17.9. ábra).

17.9. ábra. Granulociták E. coli fagocitózisa különböző koncentrációjú normál vagy hővel inaktivált (30 perc, 56 ºC) szérum jelenlétében

Összefoglalva megállapítható, hogy az intrauterin immunérés eredményeként az újszülöttben az immunmechanizmusok már működnek, az immunreakciók csaknem mindegyike kimutatható, az immunrendszer funkcionális integritása és protektív működése azonban elégtelen.

A csecsemő- és gyermekkor immunológiai sajátosságai. A kisgyermekek, különösen a gyermekközösségekben élők oly gyakori légúti infekciói lehetnek egyszerűen annak következményei, hogy a gyermekek a populációban keringő kórokozókkal először találkoznak. Az életkor előrehaladtával a gyermekek az adott kórokozókkal szemben fokozatosan immunizálódnak. Az immunrendszer jó működésének és érésének köszönhető az, hogy a gyermekek 10–12 éves korukra a környezetben előforduló leggyakoribb kórokozókkal szemben védetté válnak.

Vannak olyan antigének is, amelyeket a fiatal csecsemők és gyermekek immunrendszere ismételt expozíciót követően sem képes felismerni és azzal szemben specifikus immunválaszt kifejteni. Ilyen antigén a poliribozil ribitol foszfát (PRP), a H. influenzae egyik felszíni antigénje, amely érett immunrendszerrel rendelkező egyedekben a protektív antitestek termelődését váltja ki; fiatal csecsemők és gyermekek immunrendszere azonban nem képes a PRP-vel szemben specifikus antitesteket termelni, és ez magyarázatul szolgál arra a klinikai megfigyelésre, hogy a poliszacharid-tokkal bíró baktériumok oly gyakran okoznak súlyos, életveszélyes fertőzéseket az első életévek során. A gyermekkor folyamán nemcsak a fertőzések kórokozóinak spektruma, hanem az ugyanazon etiológiájú infekciók klinikai képe is változik, ami nyilvánvalóan összefügg az immunmechanizmusok érettségével és az immunreaktivitás fokával.

Nagyobb gyermekekben és felnőttekben az agyhártyák bakteriális gyulladása esetén a jól ismert meningeális jelek (pl. tarkókötöttség, Kernig-tünet, Brudzinski-tünet) minden betegen megfigyelhetők. Ezzel szemben az újszülöttek bakteriális meningitiszére az általános állapot rosszabbodása, a szeptikus jelek és tünetek hívják fel a figyelmet. Az idegrendszerre lokalizált infekció ebben a korban azért ritka, mert az újszülött az antibakteriális védekezőképesség átmeneti elégtelensége miatt nem képes a fertőzést egy szervre vagy szervrendszerre lokalizálni.

Csecsemőkben a mononucleosis infectiosa tünetmentes formában vagy mérsékelt lázzal kísért légúti vírusfertőzés képében zajlik le, és nem alakulnak ki a betegség nagyobb gyermekekben és felnőttekben megfigyelhető, klasszikus klinikai tünetei. Erre utal az is, hogy a 4–5 éves gyermekek 50–70%-ának vérében EB-vírus-ellenes antitestek vannak jelen. A nagyobb gyermekekben és felnőttekben diagnosztikai jelentőséggel bíró heterofil antitestek a csecsemő- és a kisdedkorban elszenvedett fertőzést követően csak ritkán jelennek meg.

A hepatitis B vírus által okozott májgyulladást csecsemőkben csak rikán kíséri ikterusz. Jellemző azonban, hogy az arcon, a tenyereken, a talpakon és a gluteális tájékon nem viszkető, forintosnyi–csecsemőtenyérnyi nagyságú papulák jelennek meg (Gianotti– Crosti-szindróma). E tünetekhez nyirokcsomó-megnagyobbodás és mérsékelt fokú májduzzanat társul, amely 2–3 hónapig is elhúzódhat.

A fertőzésekkel szembeni védekezőképesség az első évtized vége körül tekinthető minden szempontból teljesnek. Ezzel függhet össze, hogy az általános mortalitási görbe olyan parabolához hasonlít, amelynek mélypontja a 10–12 éves korra esik. A nyirokszövet tömege a testtömeghez viszonyítva ebben az életkorban a legnagyobb. Ezt megelőzően és követően a mortalitás nagyobb (az újszülöttkor és az aggastyánkor felé haladva fokozatosan növekszik), a nyirokszövet relatív tömege viszont kevesebb.

Primer immundefektusok

A primer immundefektusok az immunpatológiai kórképek között szám szerint a legnagyobb csoportot alkotják. Jelenleg közel 250 primer immunhiány-betegséget ismerünk, ezek közül 170 betegségben ismert a betegségért felelős gén is. Az ide tartozó betegségek klinikai jelentőségét tovább növeli, hogy a betegek állandó, egész életen át tartó gondozásra szorulnak, és a krónikus betegség nemcsak orvosi, hanem pszichológiai, pszichoszociális, közösségi–társadalmi beilleszkedési problémákat is felvet. A betegek gondozásában az orvosi ellátás mellett nélkülözhetetlen a szervezett kapcsolattartás a betegközösségekkel, a betegek hozzátartozóival. Primer immunhiányos betegek gondozására csak jó diagnosztikai felkészültséggel, sok tapasztalattal rendelkező és a komplex betegellátás minden területét felvállaló munkacsoport alkalmas.

A primer immundefektusok felismerése. A primer immundefektusok felismerését a részletes anamnézis, a fertőzések etiológiájának, lefolyásának, típusának, lokalizációjának gondos elemzése, az ismételten elvégzett fizikális vizsgálat, a rutin laboratóriumi vizsgálatok, valamint az in vivo és in vitro immunológiai tesztek segítik elő (17.3. táblázat).

3.4. táblázat - 17.3. táblázat. A vizsgálat menete immundefektus gyanúja esetén

ANAMNÉZIS

FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT

IMMUNOLÓGIAI VIZSGÁLATOK

IN VIVO

IN VITRO

1. Bőrtesztek

1.B-sejt tesztek

2. Tesztimmunizáció

2.T-sejt tesztek

3.Fagocitasejt-tesztek

4.Komplement-tesztek

5.A természetes immunválasz tesztelése


A családi anamnézisben gyakran szerepel immundefektus, autoimmun betegség, allergiás hajlam vagy malignus megbetegedés. Primer immundefektusra utalhat, ha a beteg anamnézisében krónikus étvágytalanság, emésztési és felszívódási zavar, szomatikus retardáció, vérzékenység, gyakori hőemelkedések és lázak szerepelnek. A legjellemzőbb a beteg anamnézisében a gyakori, recidiváló, súlyos lefolyású, terápiára rosszul reagáló, változó lokalizációjú, gyakran maradványtünetekkel gyógyuló fertőzések előfordulása. A fertőzéseket számos esetben opportunista kórokozók (C. albicans, P. aeruginosa, P. carinii, Cytomegalovírus, atípusos mycobaktériumok) okozzák. A fertőzések leggyakrabban a légutakat érintik, de lokalizálódhatnak csaknem minden szervrendszerre.

A fertőzések lokalizációja, típusa és etiológiája jellemző lehet a primer immundefektusok egy-egy csoportjára. Krónikus giardiasis és enterovírus meningoencephalitis B-sejt-defektusra, gombás bőr- és nyálkahártya-fertőzés kombinált immundefektusra, recidiváló stomatitis neutropeniára, S. aureus által okozott májtályog, nyirokcsomótályog, piogén bőrfertőzések, subcutan tályogok fagocitasejt-defektusra, recidiváló meningococcus és gonococcus fertőzések késői komplement komponens deficienciára jellemzők.

Az általános klinikai vizsgálat, ezen belül is a fizikális vizsgálat már az immunológiai tesztek elvégzése előtt felkeltheti a primer immundefektus gyanúját. Parciális oculocutan albinismus Chediak–Higashi-szindrómára, leukodermák fagocitasejt-defektus talaján kialakuló korábbi subcutan tályogokra, recidiváló stomatitis neutropeniára, a bőr és a kötőhártyák foltos erezettsége ataxia telangiectasiára, a mérsékelten spasztikus izomzat purin nukleozid foszforiláz deficienciára jellemzőek. X-kromoszómához kötött agammaglobulinémiában fel-tűnő a garatmandulák és a nyirokcsomók hipopláziája, ezzel szemben autoszomális recesszív hiper-IgM szindrómára a tonsillák és a nyirokcsomók kifejezett hiper-pláziája jellemző. Ha ekcémás fiúcsecsemőn ismételten lépnek fel vérzési tünetek, ez Wiskott–Aldrich-szindrómát jelezhet.

Az anamnézis és a betegvizsgálat alapján célzott in vivo és in vitro immunológiai vizsgálatokat végzünk. Az immunológiai vizsgálatok lehetnek szűrőtesztek és megerősítő tesztek (17.4. és 17.5. táblázatok).

3.5. táblázat - 17.4. táblázat. Immunológiai szűrőtesztek immundefektus gyanúja esetén

Feltételezett immundefektus

Immunológiai teszt

B-sejt-defektus

Serum IgM, IgG, IgA, IgE Isohaemagglutinin titer Diphtheria antitest Tetanus antitest Pneumococcus antitestek H. influenzae antitest

T-sejt-defektus

Abszolút limfocitaszám Tuberkulin bőrteszt Tetanus bőrteszt Diftéria bőrteszt Candida bőrteszt

Fagocitasejt-defektus

Abszolút granulocitaszám NBT-teszt

Komplementdefektus

Összkomplement aktivitás

Aspecifikus immundefektus

Pneumococcus-specifikus antitesttermelés Tesztimmunizáció


3.6. táblázat - 17.5. táblázat. Megerősítő immunológiai tesztek immundefektus gyanúja esetén

Feltételezett immundefektus

Immunológiai teszt

B-sejt-defektus

B-sejt-markervizsgálatok (mIgD, mIgM, mIgG, mIgA, CD19, CD20, CD21)

Mutációanalízis

T-sejt-defektus

T-sejt-markervizsgálatok (CD3, CD4, CD8, CD56)

Proliferatív assay (mitogén és antigén stimuláció)

Kevert limfocitatenyészet vizsgálata

Adenozin dezamináz aktivitás vizsgálata

Purin nucleozid foszforiláz aktivitás vizsgálata

Mutációanalízis

Fagocitasejt-defektus

Adherencia

Kemotaxis és random mozgás

Adhezív proteinek kimutatása (CD11b/CD18)

Fagocitózis (élő baktériumokkal, Candidával)

Killing (élő baktériumokkal, Candidával) Szuperoxid anion termelés

Degranuláció (mieloperoxidáz, γ-glucoronidáz)

Glucose 6-foszfát dehidrogenáz aktivitás

NADPH-oxidáz komponensek kimutatása

Mutációanalízis

Komplement-defektus

Alternatív komplement aktiváció vizsgálata

Szérum opszonin aktivitás vizsgálata

Komplement komponensek koncentrációja

Komplement inhibitorok koncentrációja

Mannózkötő fehérje vizsgálata

Mutációanalízis

Aspecifikus immundefektus

Citokin termelés PRR-specifikus ligandokkal

Mutációanalízis


A primer immundefektusok korai felismerésének jelentősége. A primer immundefektusok prognózisa annál rosszabb, minél későbbi életkorban ismerjük fel a betegséget és kezdjük el a kezelést és gondozást. A korai felismeréssel nemcsak a súlyos infekciók és a következményes, maradó szöveti károsodások előzhetők meg, de az iatrogén komplikációk is elkerülhetők. Súlyos kombinált immundefektusban a nem irradiált vér transzfúziója után graft versus host (GVH) reakció vagy betegség alakulhat ki. GVH-betegség alakulhat ki akkor is, ha súlyos kombinált immundefektus esetén a magzati keringésbe anyai T-sejtek jutnak.

NB: Élő vírust vagy baktériumot tartalmazó vakcinák fatális kimenetelű oltási szövődményhez vezethetnek, ezért primer immundefektus gyanúja esetén alkalmazásuk kontraindikált!

A diagnózis birtokában lehetőség nyílik genetikai tanácsadásra, hordozó állapot kiszűrésére, prenatális diagnosztikára és célzott kezelésre. Ma már közel 250 különféle primer immundefektus ismert. Az alábbiakban néhány gyakoribb primer immundefektus patológiai alapját, diagnosztikáját és terápiáját írjuk le. A teljességre a betegségek nagy száma és a könyv terjedelmi korlátai miatt nem vállalkozhatunk, de az immundefektusok további részletei iránt érdeklődő hallgatók számára a fejezet végén irodalmi utalások segítik elő a témakörben való további elmélyülést.

Kombinált immundefektusok. A kombinált immundefektusok rendkívül heterogén betegségcsoportot foglalnak össze, amelyben mind a celluláris, mind a humorális immunválasz csökkent, de az immunfunkciók csökkenésének mértéke az egyes betegségekben eltérő. A legsúlyosabb formákat külön alcsoportként, súlyos kombinált immundefektusnak nevezzük (severe combined immunodeficiency, SCID). A SCID esetek kb. 2%-ában retikuláris diszgenezis alakul ki, amelyre a limfoid és a mieloid elemek csaknem teljes hiánya jellemző, a thymus és a másodlagos nyirokszervek hipopláziásak vagy egyáltalán nem fejlődnek ki. Jellemző a súlyos csontvelő-hipoplázia vagy -aplázia, amely miatt a citológiai képet a retikuláris elemek dominálják, innen a betegség elnevezése is. A retikuláris diszgenezishez jellemző módon bilaterális sensorineurális siketség társul. Az autoszomális recesszív öröklődésmenetű betegség genetikai oka a mitokondriális adenilát kináz-2 (AK2) defektusa.

A többi SCID formában a mielopoezis megtartott. SCID-ben a limfociták száma gyakran (de nem minden esetben!) csökkent, a limfociták funkciói azonban minden esetben kórosak. Az öröklődésmenet a betegek 50–60%-ában X-kromoszómához kötött; a betegség fiúkban háromszor gyakoribb, mint leányokban. A SCID egy-két éven belül letális kimenetelű, ha újszülöttekben vagy fiatal csecsemőkben nem ismerjük fel. Talán nincs még egy betegség, amelyben a korai felismerés oly mértékben meghatározza a beteg sorsának kimenetelét, mint SCID-ben. A betegség klinikai manifesztációi már az első élethetekben, de legkésőbb a 3-4. hónapban mutatkoznak.

Molekuláris alapok. Genetikai és immunológiai kritériumok és enzimvizsgálatok alapján a súlyos kombinált immundefektusoknak több formája különíthető el. A hasonló fenotípusú betegségek genetikai hátteréről intenzív kutatások szolgáltattak adatokat az elmúlt években.

A leggyakoribb SCID formában, a perifériás vérben nem mutatható ki T-limfocita, B-sejtek azonban jelen vannak. Ez a T-B+ SCID forma az összes SCID esetek felében fordul elő (17.6. táblázat). A betegek többsége fiú, ami X-kromoszómához kötött öröklődésmenetre utal. Ebben a formában a betegség molekuláris alapját az IL-2 receptor gén (IL2RG) mutációja képezi. A géndefektus miatt nem szintetizálódik az IL-2R gamma lánca. A gamma lánc nemcsak az IL-2R, hanem több más citokin receptor (IL-4, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15) komponense, érthető tehát, hogy a „közös gamma lánc” defektus miért eredményez súlyos immundefektust. A betegség molekuláris hátterének kutatását nagyban elősegítette, hogy IL2RG deficiencia busset hounds kutyákban is előfordul.

3.7. táblázat - 17.6. táblázat. Primer immundeficientiagének kromoszómalokalizációja

Immundefektus

Lokalizáció

X-kromoszómához kötött agammaglobulinaemia

Xq21.3-22

X-kromoszómához kötött hyper-IgM-szindróma

Xq26-27

K-lánc-deficientia

2p11

immunglobulin nehéz lánc deficientia

14q32.3

X-kromoszómához kötött SCID

Xq13.1-13.3

adenozin-dezamináz deficientia

20q13-ter

purin-nukleozid-foszforiláz deficientia

14q13.1

ataxia telangiectasia

11q22.1

Wiskott-Aldrich-szindróma

Xpll .22-11.3

X-kromoszómához kötött CGD

Xp21.1

autoszomális recesszív CGD

– p22 phox deficientia

– p47 phox deficientia

– p67 phox deficientia

16q24

7q11.23

1q25

leukocyta-adhezív protein deficientia

21q22.3


A betegek kisebb hányadában a T-B+ SCID autoszomális recesszív öröklőésmenetet mutat. Ezen esetekben a legújabb megfigyelések szerint a JAK3 tirozin kináz defektusa a SCID fenotípus molekuláris alapja. Az autoszomális recesszív SCID esetek egy részére a génátrendeződésben kulcsfontosságú enzimek, a RAG1 és RAG2 rekombinázok hiánya miatt súlyos limfopénia jellemző (T-B- SCID). Vannak azonban olyan autoszomális recesszív öröklődésmenetű SCID esetek, amelyekben a limfocitaszám normális. E csoport kb. 50%-ában a betegséget az adenozin dezamináz (ADA) defektusa okozza (17.10. ábra). Hasonló, de klinikailag enyhébb a purin nukleozid foszforiláz (PNP) deficiencia fenotípusa. A purin anyagcsere enzimjeinek a defektusa miatt toxikus metabolitok, dezoxi-ATP és dezoxi-GTP, halmozódnak fel a limfocitákban és ez okozza a limfociták funkcionális zavarát (ld. 17.10. ábra). Az Omenn-szindróma autoszomális recesszív betegség, amelyet generalizált, papulózus, hámló, váladékozó eritrodermia, limfadenopátia, hepatosplenomegalia, krónikus hasmenés, hipoproteinémia, oedema, gyarapodási zavar és kifejezett eozinofilia jellemez (kombinált immundefektus eozinofiliával). A limfocitaszám a betegek perifériás vérében normális.

17.10. ábra. A purinkatabolizmus vázlata

Klinikai manifesztációk. SCID-ben a súlyos életveszélyes légúti, gastrointestinális vagy idegrendszeri fertőzések már a korai csecsemőkorban jelentkeznek. Típusos esetben a perzisztáló infekciók, a krónikus hasmenés és a fejlődésben való visszamaradás jelzik, hogy a beteg SCID-ben szenved. A betegségre tehát minden gyarapodási zavar miatt kezelt fiatal csecsemő esetében gondolni kell, különösen, ha egyidejűleg infekció és hasmenés is fennáll. A fertőzéseket jellemző módon alacsony virulenciájú, opportunista kórokozók okozzák. Jellemző a perzisztáló, masszív soor, a perineális candidiasis, a krónikus vírus infekciók és a P. jirovecii pneumónia. A virális kórokozók között leggyakoribbak a herpes vírus csoport (HSV, VZV, EBV, CMV), a több szerv egyidejű megbetegedését okozó adenovírusok és a perzisztáló infekciókat okozó parainfluenza vírusok. Mellkasröntgen-felvételen thymus árnyék nem látható; a nyirokcsomók hipopláziásak.

Immunológiai leletek. SCID-ben gyakori a limfopénia és az eozinofilia. A limfopénia értékeléséhez tudnunk kell, hogy fiatal csecsemőkben 3000/μl-nél alacsonyabb limfocitaszám már limfopéniának minősül. Vannak olyan SCID-típusok, amelyekben a T-sejtek száma nem csökkent, de a T-sejtek funkciója súlyosan károsodott. A hiperszenzitivitási bőrpróbák negatívak, in vitro T-sejt-poliferáció antigén stimulusra nem következik be. A candida extractummal végzett bőrpróba már korai csecsemőkorban értékelhető a T-sejt-funkció in vivo vizsgálatára. DPT immunizáción átesett csecsemőkben tetanus toxoiddal végezhetünk intracutan bőrpróbát. Pozitív bőrpróba SCID fennállása ellen szól. A beteg hipogammaglobulinémiás, a szérumban IgM és IgA nem mérhető, az IgG az anyától származik és 3-4 hónap után 1 g/l-nél alacsonyabb a szérumkoncentrációja. A diagnosztikában a funkcionális immunológiai tesztek és a markervizsgálatok mellett enzimmeghatározások (ADA, PNP) is szükségesek lehetnek.

Elkülönítő diagnosztika. Az elkülönítő diagnosztikában elsősorban a HIV-fertőzés és a veleszületett anyagcsere-betegségek jönnek szóba. Az AIDS-pandemia miatt az egyik legfontosabb feladat a SCID és az intrauterin vagy perinatális HIV-fertőzés elkülönítése. A limfopéniával társuló SCID-ben a CD4+ és a CD8+ T- sejtek depletiója proporcionált, HIV-infekció esetén azonban diszproporcionált, döntően CD4+ depléció figyelhető meg. Segít az elkülönítésben az anya és az újszülött szérumában az anti-HIV antitestek, a HIV specifikus antigének és a HIV RNS reverz transzkriptáz PCR-al (RT-PCR) történő kimutatása. A SCID elkülönítendő anyagcsere-betegségektől, nem immunológiai hátterű gyarapodási zavaroktól is.

Terápia. A SCID-ben szenvedő csecsemők többsége igen jó effektussal kezelhető csontvelő-transzplantációval, ha a betegséget korán, még a súlyos fertőzések kialakulása előtt felismertük. Ha a csontvelő histocompatibilis donortól származik (az esetek 20–30%-ában), a kezelés a betegek közel 100%-ában gyógyulást eredményez. Az elmúlt 10 év eredményei azonban bizonyították, hogy haploidentikus, szülőtől származó, T-sejt-depletált csontvelővel is igen jó terápiás eredmény érhető el. A SCID-ben szenvedő csecsemők többségében az adaptív immunitás teljesen hiányzik, így transzplantáció előtt kemoterápiára vagy sugárkezelésre nincs szükség. Bizonyos SCID formákban, pl. adenozin dezamidáz (ADA) deficienciában enzim szubsztitúciós terápiával érhető el jó terápiás effektus. Az ADA deficiencia és a közös g-lánc deficiencia (X-SCID) az első primer immundefektusok, amelyben sikerrel alkalmaztak génmódosított őssejtterápiát a hiányzó génnek a beteg CD34+ sejtjeibe való bejuttatásával.

NB: A SCID-ben szenvedő betegek csak irradiált vérkészítménnyel transzfundálhatók, nem kaphatnak BCG-vakcinát!

MHC I deficiencia. MHC I defektusban a szomatikus sejtek nem képesek endogén antigént prezentálni. A betegség molekuláris alapját a TAP2 gén mutációja képezi. A TAP1 és TAP2 molekulák transporter fehérjéket (TAP) kódolnak.

Az endogen antigének feldolgozása során a proteoszomákban protelitikus enzimek hatására oligopeptid fragmensek keletkeznek (17.11. ábra). A peptid fragmenseket transzporter fehérjék (TAP1 és TAP2) kötik meg és juttatják el az MHC I molekulákhoz. Az MHC I molekulákat a beta-2 mikroglobulinnal egy calnexin elnevezésű fehérje tartja komplexben. Az MHC I antigénnel való kapcsolódás után a calnexin leválik a komplexről és a komplex a Golgi-apparátuson keresztül a sejtmembránba jut, ahol az antigén az MHC I-el kapcsoltan expresszálódik.

17.11. ábra. Az MHC I antigénkomplex kialakulása és sejtfelszíni expressziója b2M: b2-mikroglobulin; ER: endoplasmaticus reticulum; M: sejtmembrán

Az érintett betegekben, a késői gyermekkorban, visszatérő, bakteriális légúti infekciók jelentkeznek. Az immunpatológiai leletek közül a súlyos CD8+ T sejt deficiencia emelhető ki.

MHC II deficiencia. A betegség autoszomális recesszív öröklésmenetet mutat. Klinikailag hasonló a kombinált immundefektusokhoz, de kevésbé súlyos, mint a SCID.

Molekuláris alapok. Az MHC II molekulák (HLA-DP, DQ és DR) génjeinek átíródását legalább három promoter génszakasz (Y, X, és S promoterek) szabályozza. Az IFN-γ kezelés hatására a betegek sejtjein nem jelennek meg MHC II proteinek, de fokozódik olyan fehérjék, ún. transzaktivátorok szintézise, amelyek nem kötődnek ugyan az Y, X vagy S promoter génszakaszokhoz, de szerepet játszanak az MHC II expresszióban. MHC II deficienciában a mutáció ezen transzaktivátorok génjein található nem pedig a 6-os kromoszómán helyet foglaló MHC géneken. Ennek megfelelően az MHC II defektusnak több genetikai formája ismert.

Klinikai manifesztációk. A betegséget klinikailag gyakori felső légúti infekciók, pneumóniák, súlyos elhúzódó hasmenések jellemzik. Az enteritisek gyakori kór-okozói a candida speciesek és a cryptosporidiumok. A betegek gyarapodásban elmaradnak. Gyakori a sclerotizáló cholangitis. A SCID-ben szenvedő csecsemőkkel ellentétben a BCG-oltás nem okoz disszeminált fertő-zést, transzfúzó után GVH-betegség nem alakul ki.

Immunológiai leletek. A betegekben csökkent a CD4+ T-sejtek száma és a késői típusú hyperszenzitivitási reakció. A B-sejtek száma normális, de a betegek hipogammaglobulinémiásak. A T-sejtek mitogénekre normális, antigénekre csökkent válaszkészséget mutatnak.

Terápia. A csontvelő-transzplantáció jó terápiás hatású.

A kombinált immundefektusok kezelésének általános elvei

1)A SCID-re gyanús betegek izolálása a fertőzések megelőzése céljából.

2)Infekció kialakulása esetén a kórokozó izolálása és a célzott antimikrobiális kezelés.

3)A betegeken vértranszfúzió csak besugárzott vérrel végezhető.

4)A társuló B-sejt-defektus miatt IVIG kezelés szükséges.

5)A csontvelő-transzplantáció abszolút indikált a SCID különböző formáiban.

6)ADA deficienciában polietilén glikollal kezelt ADA (PEG-ADA) szubsztitúciója szükséges.

B-sejt-defektusok. A primer immundefektusok kb. 50%-a B-sejt-defektus. Az immunglobulinhiány tüneteinek súlyossága általában összefügg az immunglobulinok szérumszintjével. A B-sejt-defektusok klinikai tünetei az anyai immunglobulinok katabolizmusát követően, 4–6 hónap után jelentkeznek. Előfordul azonban, hogy a hipogammaglobulinémia csak nagyobb gyermekekben vagy felnőttkorban manifesztálódik, ezek az ún. késői kezdetű (late onset) hipogammaglobulinémiák. A fertő-zések leggyakoribb kórokozói a poliszacharid tokkal rendelkező baktériumok (Str. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, Str. pyogenes, P. aeruginosa). Az infekciók típusos helye a sino-pulmonális traktus, manifesztációi az otitis media, sinusitis, brochitis és pneumónia. A szepszis és a meningitis előfordulása extrém ritka.

Fizikális vizsgálattal súlyos perifériás nyirokszövet-hipopláziát találunk és a garatívek között nem észlelhető tonsillaszövet. Egyébiránt a fizikális vizsgálat infekciómentes időszakban teljesen negatív lehet. Gyakoriak az autoimmun betegségek, különösen az arthritis, a lupus erythematodes és a gyulladások bélbetegségek. A visszatérő alsó légúti fertőzések az évek múlásával diffúz bronchiectasiához vezetnek, segment vagy lebeny resectio válhat szükségessé. Ha egy betegnél bármilyen okból történő kivizsgálás során bronchiectasiára derül fény, a B-sejt-funkciók vizsgálatát feltétlenül el kell végezni. Az elhúzódó, terápiarezisztens purulens otitis a B-sejt-defektusok gyakori manifesztációja.

A B-sejt-defektusok többsége X-kromoszómához kötött öröklésmenetet mutat. Az immunlaboratóriumi vizsgálatokat a szérum immunglobulin izotípusok meghatározásával kezdjük. Az IgG, IgA, IgM koncentrációk Bruton agammaglobulinémiára, szelektív IgA hiányra, hiper-IgM szindrómára és variábilis immundeficienciára utalhatnak.

A következő diagnosztikai lépés a tesztimmunizáció, amelynek során specifikus antitest koncentrációkat mérünk immunizált betegek szérumában. A DPT immunizáción átesett betegek szérumában 2 héttel a booster oltást követően határozzuk meg az antitoxinkoncentrációt. Két évnél fiatalabb gyermekek esetében tesztimmunizációra jól alkalmazhatók a konjugátum vakcinák. Kétéves koron túl a poliszacharid ellenes antitestek termelését is vizsgálnunk kell. Erre kiválóan alkalmas a 23 valens pneumococcus vakcina. A tesztimmunizáció a B-sejtek antitesttermelő kapacitásáról nyújt specifikus információt. Az antitestválasz vizsgálata ELISA módszerrel történik.

Az IgG alosztályok koncentrációjának meghatározásra a B-sejt-defektusok diagnosztikájában általában nincs szükség. Ma úgy tartjuk, hogy az IgG alosztály deficiencia inkább epiphenomenon, mint valódi betegség. Az IgG alosztály meghatározás az egyik legköltségesebb és legkevesebb információt nyújtó vizsgálat a B-sejt-deficienciák diagnosztikájában.

Átmeneti csecsemőkori hipogammaglobulinémia. A veleszületett B-sejt-defektusokat fontos elkülöníteni az átmeneti csecsemőkori hipogammaglobulinémiától. Egészséges csecsemőkben is előfordul, hogy az első élethónapok során az immunglobulin izotípus szintek az anyai IgG katabolizmusát követően kritikusan alacsony szintre csökkennek. Ha egyidejűleg gyakori fertőzések is jelentkeznek, terápiás kérdésként merül fel, hogy szükséges-e intravénás immunglobulin tartós adása. A szérum immunglobulinok koncentrációjának meghatározása itt nem nyújt értékelhető információt, hiszen az IgG értékek mind átmeneti, mind primer B-sejt-defektusban igen alacsonyak lehetnek. Ilyen esetekben tanácsos a specifikus antitesttermelő képességről meggyőződni (pl. diphtheria vagy tetanus antitestkoncentráció-meghatározással DPT oltott csecse-mőkben). Ha a csecsemő fertőzései súlyosak és a specifikus antitestválasz csökkent, 6 hónapon át havonta egy alkalommal adjunk immunglobulint terápiás dózisban. Ezt követően újabb tesztimmunizációval győződünk meg arról, hogy van-e funkcionális B-sejt-aktivitás és ha igen, az intravénás immunglobulin szubsztitúció felfüggeszthető.

X-kromoszómához kötött agammaglobulinémia (XLA). Az XLA intrinsic B-sejt-defektus, amelyben a pre-B-sejtek nem képesek immunglobulint hordozó B-sejtekké differenciálódni, így nem keletkeznek antitesteket termelő plazmasejtek. Az XLA a B-sejt-deficienciák prototípusa, első leírójáról (Odgen Bruton, 1952), Bruton-agammaglobulinémiának is nevezzük.

Molekuláris alapok. A betegség molekuláris alapja egy citoplazma protein tirozin kináz, a Bruton tirozin kináz (BTK) defektusa. A BTK-t kódoló gén, a Btk, az X-kromoszóma hosszú karján található. A gén 37.5 kb nagyságú, 19 exont tartalmaz, amely közül 18 vesz részt a BTK kódolásában. A BTK 659 aminosavból álló, 77 kDa molekulasúlyú fehérje. A mutációk a Btk gén minden exonját érinthetik.

Klinikai manifesztációk. A betegség tünetei az anyai ellenanyagok katabolizmusa után, a 3–6. élethónapban jelentkeznek. Az ismétlődő, súlyos, elhúzódó infekciókat vírusok, baktériumok (H. influenzae, Str. pneumoniae), és protozoonok (G. lamblia) okozzák, változatos légúti és gastrointestinális tüneteket idézve elő. Bizonyos vírusfertőzésekkel szemben a védekezés általában megfelelő annak ellenére, hogy a betegek nem termelnek antivirális ellenanyagokat. A morbilli XLA-ban szabályosan zajlik le, de a betegség után a szérumban nem mutathatók ki ellenanyagok. A B-sejt-defektusokra általában nem jellemzőek a vírusfertőzések, a Bruton-agammaglobulinaemia azonban kivételt képez: a betegekben ECHO vírusok és Coxsackie vírusok visszatérő vagy krónikus meningoencephalitist okoznak, amelyek gyakran letális kimenetelűek. Az enterovírusok dermatomyositishez hasonló betegséget is előidézhetnek. A betegek több mint 1/3-ában alakul ki poliarthritis.

A diagnózist támasztja alá, ha a tonsillák és a nyirokcsomók hipopláziásak, vagy egyáltalán nem láthatók (17.12. ábra), nem tapinthatók, ha a szérum össz-immunglobulin koncentráció nem haladja meg a 2,5 g/l-t, az IgG koncentrációja pedig a 2 g/l-t. A betegek perifériás vérében és a csontvelőben nem mutathatók ki immunglobulint hordozó B-limfociták. A szérumban a specifikus ellenanyagok és az izohemagglutininek koncentrációja igen alacsony vagy nem is mérhető. Ritka esetben az XLA növekedési hormon hiánnyal társul.

17.12. ábra. Bruton-agammaglobulinémiás betegekben infekciómentes időszakban a fizikális vizsgálat egyedüli pozitív lelete a tonsillaszövet súlyos hipopláziája. Ha a gyermek anamnézisében nem szerepel tonsillectomia és limfoid hipopláziát találunk, B-sejt-defektusra kell gondolni!

Terápia. Idejében elkezdett és 3–4 hetente adott, intakt IgG-t tartalmazó intravénás vagy subcutan immunglobulin készítmény 400–600 mg/kg adagban igen jó terápiás hatású. Rendszeres immunglobulin szubsztitúcióval a progresszív tüdőszöveti károsodás és a bronchiectasia megelőzhetők. Az akut infectiók célzott antibiotikumkezelése, a fizioterápia és a váladékoldó kezelés (belsőleg vagy lokálisan alkalmazott expectoránsok) IgG szubsztitúció esetén sem mellőzhetők a betegek kezelésében.

Hiper-IgM szindróma. A betegség lényege, hogy antigén stimulációt követően a B-sejtek nem képesek az IgM termelésről IgG termelésre átváltani. A betegségnek legalább 6 különböző molekuláris formája ismert (17.13. ábra). Az öröklődésmenet változó (17.7. táblázat).

17.13 ábra. A hiper-IgM (HIGM) szindróma molekuláris formái. TRAF, NIK, NEMO, IKK, NF-kB, AID, UNG

3.8. táblázat - 17.7. táblázat. B-sejt-defektusok

Immundefektus

A serum Ig-ok koncentrációja

A keringő B-sejtek száma

Öröklődésmenet

XLA

Mindegyik izotípus ↓

X-kromoszómához kötött

ARA

Mindegyik izotípus ↓

Autoszóm recesszív

Hyper-IgM szindróma

IgM ↑, IgD ↑,

mlglVT ↑, mlgD+

X-kromoszómához kötött

Variábilis immundeficiencia

változó, gyakran ↓

normális vagy ↓

Autoszóm recesszív; Autoszóm domináns;

Ismeretlen

IgA deficiencia

IgA1 vagy IgA2 ↓

normális

Autoszóm recesszív;

Ismeretlen

IgG alosztály deficiencia

egy vagy több IgG alosztály ↓

normális

Ismeretlen


XLA = X-kromoszómához kötött agammaglobulinémia ARA = autoszomális recesszív agammaglobulinémia ↑ = emelkedett ↓ = csökkent

Molekuláris alapok. A CD40 ligandja, a CD40L, egy 33 kDa molekulasúlyú, II. típusú membrán protein, amely a TNF proteincsaládba tartozik. A CD40L az aktivált CD4+ T sejtek jellemző markere. A T–B sejt interakcióban a CD40-CD40L kötődés meghatározó szerepét bizonyítja, hogy CD40L defektusban a B-sejtek antitest termelésében sem in vitro, sem in vivo nem következik be IgM → IgG izotípus-váltás. A CD40L defektus az X-kromoszómához kötött hyper-IgM szindróma molekuláris alapja (ld. 17.13. ábra). Az izotípusváltás zavara CD40L vagy CD40 knock out (KO) egerekben mesterségesen is előidézhető; a KO egerek nyirokcsomóiban T-dependens antigénekre nem jönnek létre centrum germinatívumok. A CD40 által közvetített szignáltranszdukció molekuláris részleteire irányuló vizsgálatok az elmúlt évtized immunológiai kutatásainak legizgalmasabb területéhez tartoznak, hiszen az immunológiai aktiváció általános mechanizmusának megértéséhez nyújtottak új információt.

Klinikai manifesztációk. Az elnevezés miatt itt tárgyaljuk a CD40L és a CD40 deficienciát, amelyek valójában kombinált immundefektusok, mivel a CD40L-CD40 interakciónak a sejtes immunvédekezésben is fontos szerepe van. Ezen betegségi formákban opportunista kórokozók (P. jirovecii, Candida) is gyakran okoznak fertőzést. A CD40L deficiencia neuroendocrin carcinoma kialakulására hajlamosít. Szintén gyakori az elhúzódó, terápiarezisztens Cryptosporidium bélfertőzés. A CD40L és a CD40 deficienciák adekvát terápiája az őssejt-transzplantáció.

A betegség egyéb formái klinikailag hasonlóak a variábilis immundefektushoz. A kórképben gyakoriak a virális és bakteriális etiológiájú légúti fertőzések. Fizikális vizsgálatkor limfoid hiperplázia észlelhető. A betegség hajlamosít anémiára, trombocitopéniára, autoimmun neutropéniára. A limfoproliferatív kórképek e primer immundefektusban különösen gyakoriak. A neutropéniával társuló esetekben bakteriális szepszis fordulhat elő.

Immunológiai leletek. A szérumban az IgM és az IgD szint rendszerint emelkedett, az IgG és az IgA szint azonban jelentősen csökkent, vagy nem is mérhető (17.8. táblázat). Markervizsgálatokkal a perifériás vérben és a nyirokcsomókban csak IgM-et hordozó B sejtek mutathatók ki. In vitro antigén stimulusra a B-sejtek IgM immunglobulinokat termelő plazmasejtekké differenciálódnak.

3.9. táblázat - 17.8. táblázat. Szérum-immunglobulinok és B-sejt fenotípusok hyper-IgM-szindrómában

Betegek

Immunglobulinok (mg/dl)

B-sejt fenotípusok (%)

Életkor (év)

Nem

IgM

IgG

IgA

mIgM

mIgG

mIgA

16

669

28,4

32,4

22

0

0

2

312

17,4

31,4

16

0

0


Terápia. Az intravénás IgG szubsztitúció indikációja hiper-IgM szindrómában relatív, a fertőzések halmozódása esetén azonban, különösen az őszi–téli időszakokban jó terápiás hatású 300–600 mg/kg IgG 3–4 hetente. Tartós immunglobulin-szubsztitúció esetén a betegek szérumában az IgM szint csökken. A légzési akadályhoz vezető limfoid hiperplázia miatt gyakran válik szükségessé adenotomia vagy tonsillectomia.

Variábilis immundeficiencia (common variable immunodeficiency, CVI). Különböző molekuláris hátterű és immunpatomechanizmusú B-sejt-defektusok tartoznak ezen szám szerint nagy humorális immundeficiencia csoportba. Az antitesthiány annak a következménye, hogy antigénstimulusra a B-sejtek nem differenciálódnak immunglobulint termelő plazmasejtekké.

Klinikai manifesztációk. A variábilis jelző azt jelenti, hogy a betegség súlyossága betegenként változik és ugyanazon beteg esetében különböző időpontokban eltérő lehet. A betegség mindkét nemben előfordul; a csecsemőkortól a felnőttkorig bármely életkorban kez-dődhet. Az infekciók az előző kórképekben leírtakhoz hasonlóak. A késői gyermekkorban diagnosztizált esetekben a betegek anamnézisében krónikus légúti fer-tőzések szerepelnek, gyakori a vezetéses hallászavar, a dobverőujjak kialakulása és a bronchiectasia.

Gyakran társulnak autoimmun betegségek (hemolitikus anémia, trombocitopénia, arthritis, gyulladásos bélbetegségek), krónikus hasmenés, malignus betegségek (különösen non-Hodgkin limfóma) és a különböző szervi lokalizációjú (bőr, gastrointestinális traktus, urogenitális rendszer) carcinomák, továbbá immuntrombocitopéniás purpura (ITP).

Immunológiai leletek. Az immunlaboratóriumi vizsgálatok rendszerint hipogammaglobulinémiára és a specifikus antitesttermelés zavarára utalnak. A perifériás vérben a B-sejtek száma normális vagy csökkent (ld. 17.7. táblázat), a B-sejtek funkciója azonban minden esetben kóros.

Terápia. Havonként intravénás vagy subcutan immunglobulin adása 400–600 mg/kg/hó dózisban, a szérum IgG völgykoncentrációtól függően, amely lehelő-leg 6 g/l érték fölötti legyen.

IgA-deficiencia. A szelektív szérum IgA-hiány a leggyakoribb B-sejt-defektus; a felnőtt populációban a gyakoriság 1:400–1:600.

Klinikai manifesztációk. A legtöbb szelektív IgA-hiányos beteg tünetmentes, de recidiváló légúti, gastrointestinális és húgyúti virális és bakteriális fertőzések, allergiás, autoimmun és gyulladásos betegségek gyakrabban fordulnak elő, mint normális IgA-szint mellett. Az IgA-hiány IgG2 deficienciával társulhat.

Immunológiai leletek. Szelektív IgA-hiányról akkor beszélünk, ha a szérum IgA-szint alacsonyabb mint 0,05 g/l. In vitro a B-sejtek nem differenciálódnak IgA pozitív plazmasejtekké. A szérum IgA-hiány lehet izolált, de társulhat secretoros IgA-deficienciával is. Ismerünk olyan eseteket, amelyekben a secretoros immunglobulin hiány normális szérum IgA-szintek mellett fordul elő.

Terápia. A terápia a fertőzések erélyes és célzott antimikrobiális kezeléséből áll. Expectoránsok alkalmazása jó hatású. Intravénás immunglobulinkezelés akkor jön szóba, ha az IgA-hiány IgG-alosztály deficienciával társul. Szelektív IgA-hiányos betegekben anaphylaxiás reakciót okozhat IgA-tartalmú vérkészítmények ismételt beadása. A betegeknek is tudniuk kell, hogy a transzfúziók és plazmakészítmények számukra életve-szélyes szövődményt okozhatnak.

Az IgA-hiány kezelésére a jelenleg forgalomban lé-vő polivalens immunglobulinkészítmények nem alkalmasak, mivel ezek IgG-koncentrátumok. Kis mennyi-ségben azonban tartalmazhatnak IgA-t, ezért ismételt beadásuk szenzitizálhatja a beteget. Azokban az esetekben, ahol az IgA-hiány IgG alosztály deficienciával társul, szükséges az IG szubsztitúció, de ez intenzív ellátást biztosító intézményben történjen.

Szelektív antitest-deficiencia. Az immundefektusok külön csoportját képezik azok a betegségek, amelyekben a szérum immunglobulin izotípus és alosztály szintek normálisak, különböző fehérje és poliszacharid antigénekkel végzett tesztimmunizációra azonban nem következik be specifikus antitest-válasz. A klinikai tünetek a variábilis immundeficiánciában látottakhoz hasonlóak. Az ilyen esetek felismerése irányította a gyermek-immunológusok figyelmét arra, hogy a B-sejt-defektusok diagnosztikájában a tesztimmunizáció nélkülözhetetlen eszköz.

Vannak olyan antitestdeficiencia-szindrómák is, amelyekben a betegek B-sejtjei csak fehérje antigénekre termelnek antitesteket, poliszacharid antigénekre azonban nem következik be antitestválasz (pl. interleukin-1 receptor-asszociált kináz-4 defektus).

Ritkábban előforduló primer B-sejt-defektusok a γ-lánc deficiencia és az immunglobulin nehéz lánc deficiencia.

A B-sejt-defektusok kezelésének általános elvei: immunglobulin-szubsztitúció

Intravénás immunglobulin- (IVIG) szubsztitúció. Primer B-sejt-deficienciában a ma általánosan alkalmazott kezelési mód a tartós immunglobulin-szubsztitúció. A kezelésre több tízezer donor plazmájából előállított, intakt IgG monomereket tartalmazó, aggregátum-mentes, vírusinaktivált intravénás immunglobulin készítményeket használunk. A készítmények liofilizált vagy oldott formában kerülnek kiszerelésre. Az IVIG dózisa 400–600 mg/kg, 3–4 hetente. Az optimális dózist egyedileg kell megállapítani, mert ugyanazon készítmények hatása ugyanazon betegségben szenvedő két beteg esetében is eltérő lehet. A dózis beállítása során mindenekelőtt a klinikai tünetek alakulását, emellett a soron következő infúzió előtti szérum IgG koncentrációt, a völgykoncentrációt vesszük figyelembe. A megfelelő IVIG-dózis beállítása 4-5 hónapot vesz igénybe.

Vannak olyan primer immunhiányos állapotok, amelyekben az IVIG-et nagyobb adagban kell alkalmaznunk. Ilyen az XLA-ban előforduló ECHO vírus meningoencephalitis, amelyben extrém magas intravénás immunglobulin-adagok szükségesek. Ezen esetekben az immunglobulin intraventrikuláris, Ommaya reservoiron keresztüli alkalmazása is indokolt.

Az IVIG-terápia nem kockázatmentes. Az előállító cégek rendkívül nagy hangsúlyt helyeznek a vírusinaktiválásra és a víruseliminálásra. Kötelező a felhasznált plazmaminták szerológiai és molekuláris (PCR, RT-PCR) vizsgálata hepatitis A, B és C vírus, HIV és Parvovírus B19 markerekre. Emellett szigorú előírás a vírusvalidáció, amelynek lényege, hogy ismert számú víruspartikulummal fertőzött plazmamintában a gyártási technológia menetét laboratóriumi körülmények között rekonstruálva több fázisban meghatározzák a maradék vírus szennyezettségét, és bizonyítják (validálják), hogy a vírusinaktiváció bekövetkezett.

Az anaphylaxiás és egyéb IVIG-adással összefüggő mellékhatások (17.9. táblázat) immunhiányos betegekben gyakrabban lépnek fel, mint azokban a betegekben, akiknek immunmoduláció céljából adjuk az IVIG-et. Mellékhatásokra akkor is számíthatunk, ha a beteg hosszú időn keresztül komplikácómentesen kapta az immunglobulint. Ezért nem fogadható el az a gyakorlat, hogy a betegek az IVIG-et otthonukban kapják.

3.10. táblázat - 17.9. táblázat. Intravénás immunglobulin-infúzió adásával összefüggő mellékhatások/szövődmények


Subcutan immunglobulin- (SCIG) szubsztitució. Az IVIG-kezelés hátránya, hogy csak kórházi körülmények között alkalmazható, gyakori, esetenként súlyos mellékhatásokkal (pl. anaphylaxia) jár, továbbá, hogy az IgG-szint ingadozó. Az elmúlt 10 évben terjedt el a beteg otthonában, heti gyakorisággal alkalmazott subcutan immunglobulin- (SCIG) pótlás gyakorlata, amely egyenletesebb szérum-immunglobulinszintet biztosít, rövid és múló lokális reakcióktól eltekintve súlyos, szisztémás mellékhatása nincs (17.10. táblázat). A betegek életminőségében az otthon alkalmazott SCIG-kezelés jelentős pozitív változást eredményez. Az eddigi eredmények arra utalnak, hogy a SCIG-pótlás hatékony és biztonságos alternatívája az IVIG-kezelésnek.

3.11. táblázat - 17.10. táblázat. Az IVIG- és SCIG-pótlás összehasonlító bemutatása

MG

SCIG

Hatékony dózis

400–600 mg/kg/hó

400–600 mg/kg/hó = 100–150 mg/kg/hét

Alkalmazás módja

intravénásan

subcutan

Alkalmazás gyakorisága

havonta egyszer

hetente egy-két alkalommal

Kezelés helye

kórházban

otthon

Kezelés időtartama

több óra

1-2 óra

Mobilitás a kezelés alatt

minimális

szabad mozgás

Szérum IgG-szint

ingadozik

stabil

Mellékhatások

szisztémás, súlyos is lehet

főleg lokális, spontán múló reakciók


A SCIG beadását kisméretű, hordozható, könnyen kezelhető infúziós pumpák segítik. SCIG-pótlás során az egy helyre beadott folyadék mennyisége átlagosan 10–20 ml, maximálisan 25 ml. Az infúzió beadására alkalmas testtájak a has, a comb és a kar. Az elágazó szerelékek lehetővé teszik az egy időben akár 2-3 helyen, párhuzamosan történő infundálást. Az infúzió időtartama átlagosan 1–2 óra, de néhány beteg a hosszabb beadási időt preferálja. A pumpa használata helyett a saját kezűleg, közvetlenül fecskendőből adagolható injekció is alkalmazható. Az egyszerű szárnyastű mellett lehető-ség van rövidebb, vékonyabb, derékszögű subcutan tűk alkalmazására is. A heti dózist egy napon vagy több napra elosztva is be lehet adni. Legújabb tanulmányok adatai alapján stabil IgG-szinteket lehet elérni kéthetente adott SCIG esetében is. SCIG-szubsztitúcióval összefüggésben súlyos, szisztémás reakciót eddig még nem írtak le. Az észlelt mellékhatások enyhék voltak (hő-emelkedés, hidegrázás, gyengeség érzés), az immunglobulin véletlenszerűen kis bőrvénába történő kerülésével magyarázhatóak. A SCIG-pótlás mellékhatásai közül az infúzió beadási pontján észlelhető lokális reakciók a legjellemzőbbek (duzzanat, bőrpír, viszketés), de ezek a tünetek is megszűnnek 24 órán belül, nem igényelnek gyógyszeres kezelést. Ezek a helyi reakciók nem súlyosak, jól tolerálhatóak, általában csak a terápia első két hónapjában észlelhetőek, a kezelések számának növekedésével mérséklődnek, illetve megfelelő beadási technika elsajátítása mellett minimálisra csökkenthetők.

IVIG-profilaxis újszülöttekben. Az immunterápia egyik ellentmondásos területe az újszülöttek, különösen a koraszülöttek súlyos fertőzéseinek IVIG-kezelése. A 90-es években jelentek meg klinikai tanulmányok arra vonatkozóan, hogy a koraszülötteknek profilaktikusan adott IVIG csökkenti a súlyos fertőzések gyakoriságát. A kezelésnek racionális alapja van, hiszen a transzplacentáris IgG-transzport döntően a 32. gesztácios hét után következik be. Vannak azonban olyan klinikai tanulmányok is, amelyek nem erősítik meg az IVIG-kezelés jó profilaktikus hatására vonatkozó eredményeket, ezért a profilaktikus IVIG-szubsztitúció jótékony hatása kis súlyú újszülöttekben továbbra is nyitott kérdés.

IVIG-kezelés újszülöttkori fertőzésekben. Kialakult, súlyos újszülöttkori fertőzésekben és szepszisben nem bizonyított az IVIG-infúzió egyértelműen jó terápiás hatása. Állatkísérletes tanulmányok alapján felmerül az is, hogy a nagy dózisú immunglobulin újszülöttekben szupprimálja a fagocitafunkciókat és fokozza a szepszis kockázatát. Mindezek a megfigyelések óvatosságra intenek az IVIG újszülöttkori alkalmazását illetően.

Komplex immundeficiencia szindrómák

Wiskott–Aldrich-szindróma (WAS). A betegség későbbi életkorban manifesztálódik, mint a SCID, de az évek előrehaladásával már kisgyermekekben is súlyos klinikai tünetek jelentkeznek.

Molekuláris alapok. A betegség X-kromoszómához kötött öröklődésmenetét Robert A. Aldrich írta le 1954-ben. A WAS gén lokalizációja 1994 óta ismert. A WAS (és az X-kromoszómához kötött trombocitopénia, XLT) génje az X-kromoszóma rövid karján helyezkedik el a p11.22 régióban. A gén a WAS proteint (WASP) kódolja. A WASP mindegyik hemotopoetikus sejtvonalban kimutatható, így a B-sejtekben, T-sejtekben, makrofágokban, neutrofilekben, megakariocita sejtvonalakban és trombocitákban. A WASP főleg a citoplazmában található kis mennyiségben, a sejtmembránban és elenyésző mennyiségben a sejtmagban.

A WASP nem hasonlít egyetlen más, ismert fehérjéhez sem; funkciójáról annyit tudunk, hogy szerepet játszik az aktin citoszkeleton rendszer működésének szabályozásában. Génmutációt csaknem minden exonon sikerült kimutatni.

Klinikai manifesztációk. Az Alfred A. Wiskott által 1937-ben leírt jellemző triász: ekcéma, trombocitopéniás vérzés és fokozott fogékonyság fertőzésekre. NB: Ekcémás fiúcsecsemő gastrointestinális vérzése esetén mindig gondoljunk WAS lehetőségére is! A trombocitaszám és a trombocitatérfogat meghatározása – a klinikai tünetekkel együtt – elegendő lehet a diagnózishoz.

Szövődményként súlyos trombocitopéniás vérzés jelenkezhet, és a betegek egy részében splenectomia elvégzése válhat szükségessé. Gyakori a malignus betegségek, különösen a limforetikuláris tumorok előfordulása, az autoimmun betegségek, főként a vasculitis és a glomerulonephritis társulása. A súlyos fertőzéseket általában piogén kórokozók és opportunista mikroorganizmusok okozzák.

Immunológiai leletek. Kezdetben a limfocitaszám normális, de később a progresszív limfopénia miatt súlyos T-sejt-depléció jön létre. Az abszolút B-sejt-szám rendszerint nem csökken. Az érintett fiúbetegben a szérum IgM-koncentráció alacsony, az IgG-szint normális, az IgA- és IgE-szintek emelkedettek is lehetnek. A specifikus antitest-válasz poliszacharid antigénekkel szemben nem mérhető, fehérje antigénekkel szemben csökkent, de normális is lehet. A T-sejt-funkciók károsodására az in vitro limfoproliferatív válasz zavara utal. A T-sejtekben a citoszkeleton dezorganizációja mutatható ki, a sejtek felszínén elektronmikroszkóppal nem látható microvillusok. Utóbbi morfológiai elváltozás a prenatalis diagnosztikához nyújt segítséget. A limfociták felszínén a szialoglikoproteinek, különösen a CD43, expressziója csökkent vagy hiányzik.

Elkülönítő diagnosztika. A trombocitopénia miatt fontos az ITP-tól való elkülönítése. Segít az elkülönítésben, hogy WAS-ban a trombociták a normálisnál kisebbek, ITP-ben pedig nagyobbak (a legtöbb hematológiai automata alkalmas a trombociták nagyságának a meghatározására!).

A WAS-tól klinikailag el kell különíteni az XLT-t, amelyet szintén kisméretű trombociták jellemeznek, és amely a WAS variánsaként fogható fel. XLT-ben az ekcéma enyhe vagy egyáltalán nem jelentkezik, az immunfunkciók normálisak vagy mérsékelten csökkentek. További variáns az X-kromoszómához kötött neutropénia (XLN).

Terápia. A kezelésben első helyen a HLA azonos családi vagy idegen donortól származó őssejt-transz-plantáció áll, amely végleges terápiás megoldást jelenthet. A haploidentikus csontvelő-transzplantáció eredményei rosszabbak, mint SCID-ben, ezért ma már nem fogadható el második vonalbeli terápiának. A transz-plantáció elvégzése előtt fontos a rendszeres havi immunglobulin-szubsztitúció és a fertőzések megelőzése. Immunglobulinpótlás, az elhúzódó B-sejt-rekonstitúció miatt, a transzplantáció után is, tartósan szükséges. Trombocitapótlás gyakran válhat szükségessé. Legújabban génmódosított őssejtterápiával sikerült terápiás eredményeket elérni kisszámú betegben (17.14. ábra).

17.14. ábra. Az ekcéma gyógyulása génterápia (GT) után Wiskott–Aldrich-szindrómás betegben A) GT előtt B) 157 nappal GT után C) 283 nappal GT után

Ataxia telangiektázia (AT). Az AT autoszomális recesszív öröklődésmenetű, több szervrendszert érintő, súlyos lefolyású, progresszív betegség.

Molekuláris alapok. A betegség molekuláris alapja egy protein, az ATM (AT, mutated) hiánya, amelynek a radiáció indukálta szignál transzdukciós folyamatokban és a genomstabilitás biztosításában van szerepe. A legújabb vizsgálatok szerint az ATM részt vesz az immun-globulin és a TCR génátrendeződés szabályozásában is. Az ATM gén a 11-es kromoszómán, a q22-23 régióban található. A betegség pleiotróp klinikai megjelenése és a sokféle sejtfunkciózavar alapján feltételezhető, hogy az ATM protein kináz aktivitású és a szignál transzdukcióban játszik szerepet.

Klinikai manifesztációk. A betegség legfontosabb neurológiai manifesztációja a progresszív cerebelláris ataxia. Kezdetben ataxiás járás, majd törzsataxia, végül generalizált neuromotoros diszfunkció alkul ki, amely a felső végtagokat is érinti, szemmozgászavarokat és beszédzavart okoz. A klinikai tünetek hátterében álló neuropatológiai elváltozásokra corticális cerebelláris degeneráció jellemző, amely elsősorban a Purkinje-sejteket érinti. Degeneratív elváltozások a gerincvelőben, az agytörzsben és a perifériás idegekben is megfigyelhetők.

Az oculocutan telangiektázia a betegség típusos manifesztációja, amely értékes diagnosztikai jel egyéb ataxiáktól való elkülönítéshez (17.15. ábra). A telangiektázia óvodás- és kisiskolás korban alakul ki, elsősorban a conjunctiván, de a napfénynek kitett helyeken (arc és fül) és a hajlító felszíneken bárhol megjelenhet. A telangiektázia hasonló az időskorban gyakori capilláris léziókhoz, ezért progerikus jelnek minősíthető. A sugárkezelésben részesülő betegek bőrén és nyálkahártyáin is kifejlődhetnek AT-ra emlékeztető telangiektáziák.

17.15. ábra. Kétoldali telangiektázia a conjunctiva ereiben ataxia telangiektáziás betegben

A betegségi triász harmadik klasszikus összetevője a celluláris és humorális immundefektus, következményes fertőzésekkel, amelyek között a leggyakoribbak a sinopulmonális infekciók.

A betegség ritkább manifesztációi a növekedési retardáció, a hipogonadizmus, a progéria, a diabetes mellitus és a májfunkciózavarok. Malignus transzformáció, leggyakrabban limfóma és akut limfoid leukémia, a gyermekek 10%-ában alakul ki.

A diagnózisban nagy segítséget nyújt a kromoszómainstabilitás vizsgálata. A spontán kromoszómatörések fibroblaszt és limfocita tenyészetekben egyaránt megfigyelhetők. Jellemzők a transzlokációk, amelyek elsősorban a T-sejt receptor és immunglobulin nehéz lánc gének töréspontjai mentén alakulnak ki. A kromoszómatranszlokációk megelőzik és előidézik a limfoid elemek malignus burjánzását. Irradiációt követően főként a 7-es, 11-es és az X-kromoszómákon figyelhetők meg transzlokációk.

Az AT fenotípusra a kromoszómainstabilitás és a fokozott radioszenzitivitás mellett jellemző a sejttenyészetben a sejtek rövidebb élettartama, fokozott növekedési faktor igénye, felszíni markereik számának és funkciójának megváltozása, a sejtek kóros morfológiai megjelenése, amely a citoszkeleton strukturális zavarával függ össze. Heterozigóta génhordozókban is fokozott a radioszenzitivitás és gyakoribb a tumorelőfordulás, különösen a nők emlőrákja.

Immunológiai leletek. A fertőzések súlyossága nem mindig mutat összefüggést a laboratóriumi módszerekkel kimutatható immundeficiencia súlyosságával. A legtöbb beteg hipogammaglobulinémiás, a különböző immunglobulin-osztályok és -alosztályok koncentrációinak csökkenése betegenként változó. A betegek 70%-ában hiányzik az IgA, 50%-ában az IgG2 és a szerum IgE-koncentráció is többnyire csökkent. Gyakori lelet a kis molekulasúlyú (7S) IgM.

Felszíni markervizsgálatokkal a B-sejtek száma és aránya általában normális a helper és a citotoxikus T-sejtek száma azonban csökkent. Antigénstimuláció hatására a T-sejt-poliferáció csökkent. A CD4+/CD8+ T- sejt szubpopulációk aránya a CD4+ T-sejtek számának csökkenése miatt általában kisebb, mint az egészségesekre jellemző 2:1 arány. Jellemző, hogy a gamma/delta receptort hordozó T-sejtek aránya magasabb, mint egészségesekben. Az alfa-fetoprotein koncentráció a betegek szérumában tartósan magas. A thymus szövet vagy hiányzik vagy csökevényes.

Nijmegen breakage szindróma (NBS). Az NBS autoszomális recesszív öröklődésű, amelyre a súlyos immundeficiencia, a karakterisztikus fenotípusos jegyek és a különböző fejlődési rendellenességek mellett fokozott kromoszómatörékenység és radioszenzitivitás jellemző. Az NBS a kelet- és közép-európai, különösen a szláv (főleg lengyel és cseh) populációban gyakori. A betegség hátterében az NBS1 (NBN) gén mutációja áll. A gén egy nibrin nevű protein kódolásáért felelős, amely a DNS-repair mechanizmusokban játszik fontos szerepet. Az immundeficiencia következtében gyakoriak a visszatérő légúti fertőzések, a kromoszómainstabilitás miatt pedig malignus betegségek, elsősorban limfómák gyakoribb előfordulására kell számítani.

A betegségre jellemző a mentális retardáció, a microcephalia, a típusos madárarc (17.16. ábra), a vékony szálú, ritkás hajzat, a testszerte elszórtan jelentkező cafe au lait foltok és egyéb pigmentált naevusok, de pigmenthiányos területek is előfordulnak. A tonsillák hipotrofiásak, jellemző a scoliosis, a syndactilia és az elhúzódó nemi érés.

17.16. ábra. Tipikus arckarakter Nijmegen breakage szindrómában

Bloom-szindróma (BS). A BS autoszomális receszív öröklődésű, amelyre intrauterin és posztnatális növekedési zavar, arányos végtagok és törzs és aránytalanul kis fej jellemző. Az arc hipopláziás, az áll feltűnően kicsiny, a beszédhang magas, cincogó. Az érintett betegek fényérzékenyek. A férfiakban a spermatogenezis zavara, kisméretű herék, nőkben a menstruációs ciklusok korai elmaradása jellemző. Gyakoriak a malignus betegségek, a súlyos légúti fertőzések és az inzulinindependens diabetes mellitus. Citogenetikai vizsgálattal gyakran mutathatók ki intrakromoszomális és interkromoszomális (homológ kromoszómák közötti) kromatid átrendeződés. A BS génje, a BLM, a 15-ös kromoszóma q26.1 régiójában található. A gént 1995-ben klónozták. A géntermék egy 1417 aminosavból álló protein, amelynek funkciójáról keveset tudunk. BS-ben immundeficienciára utalnak a gyakori fül- és alsó légúti infekciók. A szérum-immunglobulinszintek általában alacsonyak. Az in vivo bőrtesztek csökkent T-sejt-funkciót jeleznek.

Di George-szindróma (Di George anomália). A betegséget a fejlődési rendellenességekkel foglalkozó és a kardiológiai kézikönyvek is tárgyalják, és a betegek gyakran vitium miatt kerülnek kivizsgálásra.

Patológiai alapok. Di George-szindrómában a thy-mus hipopláziája vagy apláziája a magzatot a 6–8. gesztációs héten ért intrauterin ártalom következtében jön létre. Leggyakrabban a 3–4. kopoltyútasakok sérülnek, de károsodhatnak az 1., 2., 5. és 6. kopoltyútasakok is. Az embriopátia egyidejűleg más szerveket is, így a szívet, a nagyereket az oesophagust és a mellékpajzsmirigyet is érintheti. Az anamnézisben gyakori az anyai diabetes és alkoholizmus, valamint az intrauterin isotretinoin (acne kezelésére alkalmazott szer) expositio a terhesség első hónapjaiban.

Klinikai manifesztációk. A betegeken tipikus arckarakter figyelhető meg: hipertelorizmus, vékony ajkak, rövid phyltrum, halszáj, mikrognátia, antimongoloid szemrés, alacsonyan ülő fülek, fülkagyló rendellenesség (17.17. ábra). A hipoparathyreoidizmus miatt hipokalcémiás görcsök már újszülöttkorban jelentkezhetnek. A T-sejt-defektus talaján elsősorban vírusos és gombás fertőzések fordulnak elő. A leggyakoribb cardiovasculáris rendellenesség a truncus arteriosus és a B típusú aorta ív interrupció, de előfordulhat VSD, DBP és Fallot-tetralogia is.

17.17. ábra. Tipikus arckarakter Di George-szindrómás csecsemőn

Komplett Di George-szindrómában a klinikai kép a SCID-nek megfelelő lehet, súlyos perzisztáló vírusinfekciókkal, és nem-irradiált vértranszfúzió esetén GVH reakcióval. Ezért fontos, hogy ha a fenti cardiovascularis rendellenességek miatt a beteget kardiológus látja elő-ször, gondoljon a Di George-szindróma lehetőségére is.

Immunológiai leletek. Az immunológiai eltérések nagy variabilitást mutatnak. A T-sejtek száma csökkent vagy normális, az in vivo és in vitro T-sejt-funkciók azonban normálisak, a T-sejt-defektus tehát kvantitatív jellegű és a maradék thymusszövet nagyságának függvénye. A B-sejtek száma normális, a szérum immunglobulin koncentrációja normális vagy csökkent.

A betegek többségében ún. parciális Di George-szindróma áll fenn, mérsékelten csökkent T-sejtszámmal és többnyire normális T-sejtműködéssel. A thymus hipopláziás és a hipopláziás parthyroidea biztosítja a normális szérum-kalciumszintet.

Terápia. Fetális thymusszövet vagy thymus epithelsejt implantatiótól, diffúziós kamrában fetális thymus-szövet bejuttatásától és csontvelő-transzplantációtól várható az immunfunkciók és a klinikai állapot javulása.

Hyper IgE – visszatérő fertőzés szindróma (Jób-szindróma). A betegség etiológiájára és patomechanizmusára vonatkozóan az elmúlt években új adatokra derült fényt. Megállapítást nyert, hogy az autoszomális domináns és a sporadikus esetekben a STAT (signal transducer and activator of transcription)-3 jelátviteli molekula mutációja okozza a betegséget. A perifériás vérben igen kifejezett Th-17 sejt depléció mutatható ki. A tünetek már korai csecsemőkorban jelentkezhetnek elsősorban S. aureus és C. albicans okozta, bőr- és lég-úti fertőzések, hidegtályogok (17.18A. ábra), ekcéma (17.18B. ábra) formájában. A piogén fertőzések hegesedéssel gyógyulnak, amelyek az arcot eltorzítják. Jellegzetes arckarakter figyelhető meg: magas homlok, széles orrgyök, széles orrnyílások, vastag alsó ajkak, amelyek együttesen az arcnak egyfajta durva karaktert kölcsönöznek (17.18C. ábra). A csontosodás zavara mellett jellemző a tejfogak késői elvesztése, emiatt gyakran figyelhető meg, hogy a fogazat két sorba rendeződik. A betegek egész életük során hajlamosak fokozott csonttörésre és limfomára. Az ízületek hyperextendálhatók (17.18D. ábra). A vérben eozinofilia, extrém emelkedett IgE-szint, IgE-típusú antistaphylococcus ellenanyagok találhatók. A fertőzések erélyes antibiotikumkezelésével a prognózis javítható. Az IFN-γ kezelés ezen betegségben is hatékony lehet. A kísérő B-sejt-deficiencia miatt tartós immunglobulinpótlás is indokolt.

17.18. ábra. Staphylococcus hidegtályog (A), jellegzetes arcvonások (B), súlyos ekcéma (C), és hiperextendálható ízület (D) hiper-IgE szindrómás betegekben

Krónikus mucocutan candidiasis. A krónikus mucocutan candidiasis, a nyálkahártyák és a bőr krónikus candidafertőzése, heterogén hátterű betegség, amelyben gyakori a T-limfociták candida antigénekkel szembeni csökkent reaktivitására. A betegek többségében specifikus hajlamosító okot nem sikerült kimutatni. Az autoimmun poliendokrin szindróma 1-es típusában a mucocután candidiasis endokrin anomáliákkal, elősorban a mellékpajzsmirigy és a mellékvese csökkent mű-ködésével, valamint diabetes mellitussal társul. A betegekben autoantitestek termelődnek az I. típusú interferonokkal szemben. A candidafertőzésekkel szembeni hajlam IL-17 elleni antitestek termelésével és az IL-17-függő testfelszíni antifungális immunvédekezés zavarával függhet össze. A krónikus mucocutan candidiasis hátterében a Th-17 sejtek depléciója vagy anti-Th-17 autoantitestek termelése állhat több primer immundefektusban (17.11. táblázat).

3.12. táblázat - 17.11. táblázat. Krónikus mucocutan candidiasis és TH-17 deficiencia primer immundefektusokban

Immundeficiencia

Molekuláris defektus

Kórokozó

HIES

STAT-3

Candida, Staphylococcus

APS-I

AIRE

Candida

Dectin-1 deficiencia

Dectin-1

Candida

Trichophyton rubrum

CARD-9 deficiencia IL-12p40 deficiencia

CARD-9

IL-12p40

Candida

Mycobacterium, Salmonella, Candida

1L-12R_1 deficiencia

1L-12R_1

Mycobacterium,

Salmonella,

Candida


Az immunreguláció primer defektusai. Az immunreguláció zavarának primer defektusai a primer immunhiány betegségek egy jól elkülöníthető csoportját képezik. Közel 20 olyan monogénes betegséget ismerünk, amelyet a természetes vagy az adaptív immunitás szabályozásának zavara okoz. A klinikai tünetek gondos elemzése nagymértékben elősegíti a háttérben álló molekuláris defektus felismerését.

Hemofagocitás limfohisztiocitózis (HLH). A HLH olyan multiszisztémás betegség, amelynek patológiai alapja a makrofágok és a CD8+ T-sejtek intenzív és elhúzódó aktivációja és túlzott mértékű proliferációja. A patológiás folyamatban az NK-sejtek is részt vesznek. Más szóval a HLH az immunrendszer szabályozásának olyan zavara, amelyben az immunaktivációt követő kontroll mechanizmusok genetikailag sérültek és ez a természetes és adaptív immunitásban résztvevő sejteket egyaránt érintheti.

Típusos esetben a HLH fő klinikai manifesztációi az elhúzódó láz (>7 nap) és a hepatosplenomegália. Kezdetben gyakran társulnak neurológiai tünetek is (irritabilitás, hipo- vagy hipertonia, meningizmus, agyidegbénulás, tudatzavar, görcsök, ataxia). Exantémák, limfadenopátia, laza székletürítések is előfordulhatnak már a betegség kezdetétől. A betegségi tünetek spontán regressziót mutathatnak, majd ismét kiújulnak.

Laboratóriumi leletek. A rutin vérképvizsgálat leukopéniára, trombocitopéniára, anémiára, hipofibrinogenémiára, hipertrigliceridémiára, hipoalbuminémiára, hiponatremiára és a májfunkció zavarára utal. A hemofagocitózis jelei a betegség kezdetén elvégzett csontve-lőbiopsziás mintában nem minden esetben láthatók.

Molekuláris háttér. A citotoxikus T-limfociták és az NK-sejtek granulum-dependens sejtölő aktivitása meghatározó jelentőségű a vírusokkal fertőzött sejtek és tumorsejtek eliminálásában és az immunhomeosztázisban. A HLH-nak több molekuláris típusa ismert. A familiáris hemofagocitás limfohisztiocitózis (FHL) autoszomális recesszív öröklődésű betegség, amelynek fő jellemzője a súlyos HLH, más társuló tünetek (pl. pigmentációs zavar) nélkül. A betegség rendszerint csecsemő- és kisgyermekkorban kezdődik, de jelentkezhet bármely életkorban, akár in utero is. Az utóbbi miatt a HLH a nem-immun hydrops foetalis elkülönítő diagnosztikájában is mérlegelendő. A HLH-t csecsemők-ben neonatális szepszistől, akut májelégtelenségtől, hemokromatózistól kell elkülöníteni. Az FHL fő immunológiai jellegzetessége a csökkent NK sejt-mediált citotoxikus aktivitás és az anti-CD3-indukált T-sejt citotoxicitás. Az esetek 30–35%-ában a betegség hátterében a citolitikus effektor perforin deficienciája áll. Az öröklő-désmenet általában autoszomális recesszív. Az idetartozó betegségi géneket, géntermékeket és immunmechanizmusokat a 17.12. táblázat mutatja.

3.13. táblázat - 17.12. táblázat. Az immunreguláció primer defektusai

Betegség

Gén

Géntermék

Bőrtünet

Mechanizmus

Jellegzetesség

FHL1

ismeretlen

ismeretlen

?

FHL2

PRF1

Perforin

↓limfocita citotoxicitás

FHL3

UNC1

Munc13–14

↓limfocita citotoxicitás

FHL4

STX 11

Syntaxin 11

↓limfocita citotoxicitás

CHS

CHS/LYST

Lyst

Hipopigmentáció

↓limfocita citotoxicitás

GS

RAB27A

Rab27a

Hipopigmentáció

↓limfocita citotoxicitás

Óriás citoplazma granulumok Neurológiai tünetek

H-PS

AP3B

Ap3b1

Hipopigmentáció

↓limfocita citotoxicitás

Neutropenia

APS1

AIRE

AIRE

Candidiázis

Kóros centrális tolerancia

Endokrinopathia, anti-IFN-a/w

IPEX

FOXP3

Foxp3

Kóros perifériás tolerancia

Endokrinopathia, enteropathia


FHL: familiáris hemofagocitás limfohisztiocitózis; CHS: Chediak-Higashi-szindróma; GS: Griscelli-szindróma; H-PS: Hermansky-Pudlak-szindróma; APS: autoimmun poliendokrin szindróma; IPEX: immundeficiencia-poliendokrinopátia-enteropátia-X-kromoszómához kötött.

Chediak–Higashi-szindróma. A betegség autoszomális recesszív öröklődésmenetű, amelynek patognomikus jelei a neutrofil granulocitákban, limfocitákban, trombocitákban, vesetubulus sejtekben, gyomor mucosa sejtekben, pancreas sejtekben, Langerhans-sejtekben, Schwann-sejtekben látható óriás citoplazmagranulumok.

Molekuláris alapok. A granulumok a lizoszómák fúziója révén alakulnak ki. A sejtekben magas a cAMP-szint és kóros a mikrotubulus és a lizoszóma membránfunkció.

Klinikai manifesztációk. Jellemző a bőrön, a hajzaton és az íriszen látható foltos pigmenthiány: parciális oculocutan albinizmus. A betegek bakteriális fertőzésekkel szemben fogékonyak. Gyakoriak a bőr és a légutak piogén fertőzései és a gingivostomatitis. A fertőzések leggyakoribb kórokozói az S. aureus és a beta-hemolizáló Streptococcus-ok. Az évek múlásával hepatosplenomegália, limfadenopátia és különféle neurológiai betegségek alakulnak ki. Trombocita storage pool deficiencia miatt a betegek vérzékenyek lehetnek.

Immunológiai leletek. A granulociták kemotaktikus aktivitása és baktericid funkciója csökkent, az utóbbi különösen S. aureus-szal szemben.

Terápia. A profilaktikus és terápiás antibiotikumkezelés mellett nagy dózisú (500 mg/nap) aszkorbinsav klinikai javulást, a csontvelő-transzplantáció gyógyulást eredményezhet.

X-kromoszómához kötött limfoproliferatív betegség (XLP). David Purtillo 1992-ben írta le az XLP klinikumát. Az X-kromoszómához kötötten, recesszíven öröklődő betegségre jellemző az Epstein-Barr (EBV) vírusfertőzésre adott kóros immunválasz és az EBV-fertőzés gyakran halálos kimenetele (FIM, fatal infectious mononucleosis). Az érintett férfiak az EBV-fertőzésig egészségesek lehetnek. A leggyakoribb klinikai megjelenési forma a FIM, de az XLP manifesztálódhat diszgammaglobulinémiában és malignus limfo-proliferatív betegségekben (pl. ileocoecalis limfóma) vagy vasculitisben. A genetikai eltérés hátterében zajló molekuláris biológiai folyamatok számos ponton tisztázódtak, így például 1998-ban, azonosították a betegségi gén által kódolt fehérjét, amelyet a kötő receptorról, SLAM-hez (signaling lymphocyte activation molecule) Asszociált Proteinnek (SAP) nevezünk. A SAP adapter protein, amely több fehérjemolekula komplex kapcsolódásával beindított szignálkaszkád útján gátolja a Ras által indukált MAP-kináz működését, amelynek következtében gátlás alá kerül a túlzott T sejtes proliferáció. A 17.19. ábrán egy XLP betegség által érintett család tagjainak adatai láthatók. Két hemizigóta (II.3, III.1) fiúgyermek fatális mononukleózisban exitált. A betegségért felelős génhibát (c.47G>A) post mortem, a III.1 beteg nyirokcsomószövetéből kivont DNS-mintában, továbbá az anya és a nagymama (II.1 és I.1) perifériás fehérvérsejtjeiből izolált DNS-mintában azonosítottuk. A misszensz mutáció glicin → aszpartát cserét eredményez a SAP molekula primer szerkezetében, a 16. aminosav pozícióban (17.19. ábra). A hordozó állapot diagnosztizálása lehetővé tette, hogy a lánytestvérek (II.1 és II.2) igénybe vehessék a prenatalis genetikai diagnosztika lehetőségét, vagyis a 10–12. terhességi hét során vett korionboholy-mintából a genomikus DNS szekvenálás elvégzését, és így egészséges gyermekeket szüljenek (III.3 és III.2).

17.19. ábra. X-kromoszómához kötött limfoproliferatív betegség (részletek a szövegben). A. családfa; B. elektroferogram; C. a SAP fehérje aminosav szekvenciája

Autoimmun limfoproliferatív szindróma (ALPS). Az aktivált limfociták programozott sejthalála (apoptózisa) meghatározó tényező az immunrendszer homeosztázisában. A Fas mediált apoptózis fontos szerepet játszik az aktivált T-limfociták eliminálásában, a vírusfertőzött és daganatos sejtek elpusztításában. Az apoptózisban szerepet játszó molekulák károsodása az immunhomeosztázis zavarát és a normális immuntolerancia elvesztését eredményezi. Az 1967 óta, első leírói után Canale–Smith-szindrómaként ismert, nem malignus limfadenopátia hátterében először 1995-ben mutatták ki a Fas mediált apoptózisban szerepet játszó fehérjék genetikai defektusát. A krónikus limfoproliferációval, autoimmun tünetekkel és a kettős negatív (CD4-CD8-) T-sejtek számának megemelkedésével járó betegséget autoimmun limfoproliferatív szindrómának (ALPS) nevezzük. ALPS-hoz leggyakrabban a Fas proteint kódoló TNFRSF6 gén mutációja vezet (ALPS IA), de kialakulását okozhatja a Fas ligand (ALPS IB), ill. a Caspase 10 (ALPS II) fehérjét kódoló gén mutációja is, az esetek egy részében pedig a jellemző tünetegyüttes hátterében eddig még ismeretlen genetikai károsodás szerepel (ALPS III). A betegség az esetek többségében autoszomális domináns öröklésmenetű, de ismertek autoszomális recesszív formák is. A Fas-FasL-mediált apoptózist a 17.20A. ábra szemlélteti.

Klinikum. A betegségre jellemző a generalizált limfadenopátia, a splenomegalia és a hepatomegalia, az autoimmun mechanizmuson alapuló citopéniák, így az autoimmun hemolitikus anémia, az ITP és a neutropénia. A kifejezett splenomegalia jelentős diszkomfort érzést okozhat, és traumára lépruptura is bekövetkezhet.

Az ALPS tüneteinek kialakulása és súlyossága még azonos Fas gén mutáció esetén is egyénenként különbözhet. Míg egyes betegekben masszív limfadenopátia, splenomegalia, súlyos tüneteket okozó autoimmun betegség vagy limfóma alakul ki, másokban a betegség klinikailag látens és csak laboratóriumi vizsgálattal mutatható ki a CD4-CD8-negatív T-sejtek számának emelkedése és a csökkent limfocita apoptózis alapján. Az első tünetek rendszerint 2 éves kor körül jelentkeznek, de a születéstől a késői felnőttkorig bármikor manifesztálódhat a betegség. A limfoproliferáció mértéke az életkor előrehaladtával csökken, az autoimmun tünetek viszont tartósan perzisztálhatnak. A betegség az élettel összeegyeztethető, de előfordulhat a tünetek súlyosbodása és korai halálhoz vezető szövődmény kialakulása is, különösen a ritkán előforduló autoszomális recesszív öröklődésű esetekben, homozigóta vagy összetett heterozigóta állapotban.

17.20. ábra. A FAS-FAS ligand-mediált apoptózis sémás rajza (A) és FAS (CD95) deficienciában szenvedő beteg jellemző laboratóriumi leletei (B-C)

Laboratóriumi jellemzők. Gyakori az anémia, a trombocitopénia és a neutropénia. Az össz-limfocita-szám változás nem jellegzetes (előfordulhat limfocitosis és limfopénia egyaránt), de a CD4-CD8-negatív T sejtek száma minden esetben emelkedett (17.20B. ábra) és in vitro kimutatható a spontán és az indukált apoptózis csökkenése (17.20C. ábra). A betegekben gyakran emelkedett az IL-10 plazmaszintje és az immunglobulin izotípusok szintje is. A Coombs-pozitivitás a betegek közel háromnegyedében mutatható ki.

Kórszövettani eltérések. Az elhúzódó limfadenopátia miatt általában sor kerül nyirokcsomó-tűbiopsziára vagy nyirokcsomó-eltávolításra szövettani vizsgálat elvégzése céljából. Kórszövettani vizsgálattal kizárhatók a limfómák és a fertőzések (pl. toxoplasmosis). ALPS-ra jellemző szövettani eltérés a paracorticalis régió T-sejtekben gazdag kiszélesedése, a sejtek többsége CD4-CD8-negatív T-limfocita.

Fas gén mutációk. A Fas proteint a 10q24.1-s régióban lokalizált TNFRSF6 gén kódolja. A betegekben talált mutációk többsége a Fas intracelluláris doménjét érinti. A legtöbb esetben a betegség dominánsan örök-lődik, a betegek többsége heterozigóta. Az intracelluláris domént érintő mutációk esetében a sejtek felszínén a vad típusú és a mutáns Fas együttesen jelenik meg, a Fas expresszió csökkent (17.20D. ábra). A mutációk az apoptózist elindító molekulák struktúrájában olyan változást idézhetnek elő, amely gátolja a FADD kötését és így az apoptotikus kaszkád elindítását. Bizonyos esetekben a másodlagos struktúra nem változik meg, ekkor feltehetőleg a FADD-kötő helyet közvetlenül érinti a mutáció. Egyes elképzelések szerint mivel a funkcióképes Fas receptor trimer struktúrájú, érthető a heterozigóta-mutációk domináns negatív hatása: az egyenlő mértékben szintetizálódó ép és kóros Fas proteinek trimerekké történő véletlenszerű összekapcsolódása során nyolcból csak egy esetben képződik normális szerkezetű, funkcióképes Fas receptor.

Fagocitasejt-defektusok. A fagocitasejtek kvantitatív vagy kvalitatív defektusa következtében a szervezet piogén baktériumok és gombák (candida, aspergillus) iránt fokozottan fogékonnyá válik, azok visszatérő, gennyes fertőzéseket, granulómákat okozhatnak a bőrben, a nyálkahártyákon, a nyirokcsomókban és belső szervekben, leggyakrabban a tüdőben és a májban.

Kongenitális neutropénia. Kongenitális neutropénia esetén a perifériás vérben a neutrofil granulociták abszolút száma nem éri el az 1,5 G/l értéket. A neutropénia lehet ciklikus, amikoris a kritikus érték alá csökkenés 3–4 hetes időszakonként ismétlődik, és ezen neutropéniás periódusokban jelentkeznek a klinikai tünetek. A kongenitális neutropéniákon belül elkülöníthető továbbá a Kostman-szindróma, amelyben a csontvelővizsgálat jellegzetes érési zavart jelez a promielocita-mielocita stádiumban. Az ilyen betegek vérében a neutrofil sejtek száma rendszerint 0,2 G/l alatt marad.

A klinikai manifesztációk között a visszatérő stomatitis aphthosa, a krónikus gingivo-stomatitis (17.21. ábra), a piogen bőr- és légúti fertőzések szerepelnek leg-gyakrabban. Kezelésében granulocita kolónia stimuláló faktor rendszeres adásával (5 μg/kg/nap adaggal kezdve és fokozatosan emelve a dózist a kívánt hatás eléréséig akár 60–80 μg/kg/nap mennyiségig) és a fertőzések célzott kezelésével igen jó eredmények vannak. A G-CSF kezelés nem csak a granulocitaszámot emeli meg, de fokozza a granulociták baktericid funkciójához szükséges toxikus szuperoxid- anion termelést is (17.22. ábra).

17.21. ábra. Gingivostomatitis kongenitális neutropéniás betegben

17.22. ábra. Congenitalis neutropeniás beteg perifériás véréből izolált granulocyták stimulált szuperoxid anion termelése kezelés előtt (fehér) és G-CSF kezelés alatt (szürke). A kezelés felfüggesztése a szuperoxid-termelés visszaesését és a gingivostomatitisek kiújulását eredményezte

Krónikus granulomatózis. A betegség lényege, hogy a fagocitasejt oxidázok (phox) aktivitása hiányzik vagy jelentősen csökkent és emiatt a granulociták és a mononukleáris fagocitasejtek nem képesek az extracelluláris térből felvett oxigént toxikus metabolitokká (O2-, H2O2, OH–) redukálni. A defektus leggyakrabban X-kromoszómához kötött, recesszív öröklődésmenetet mutat, de autoszomális recesszív öröklődésű formái is vannak (17.13. táblázat). Fiúkban a betegség 5 × gyakoribb, mint lányokban.

3.14. táblázat - 17.13. táblázat. A CGD genetikai formái

Öröklődés

Kóros protein

Lokalizáció

Relatív gyakoriság

XLR

citokróm b-558

91 kD komponens

Xp21.1

~ 60%

AR

citokróm b-558

22 kD komponens

16q2

~ 4,5%

AR

citoszól faktor

47 kD komponens

7q11.23

~ 30%

AR

citoszól faktor

67 kD komponens

1q25

~ 5,5%


Klinikai manifesztációk. A betegség tünetei már fiatal csecsemőkorban mutatkozhatnak szeptikus arthritis és osteomyelitis formájában. Gyakoriak a bőrben, a nyirokcsomókban, a tüdőben jelentkező gennyes gyulladások (furunculosis, subcutan abscessus, pneumónia, tü-dőtályog). A regionális nyirokcsomók megduzzadnak, elgennyednek, a máj és a lép megnagyobbodik. Májtályog a betegség prezentációs tünete lehet (17.23. ábra). A belek és az ureter granulómás gyulladása ileus vagy obstrukciós uropátia kialakulásához vezethet. A leggyakoribb kórokozók a S. aureus, a Candida-speciesek és az Aspergillus-fajok. Ugyanakkor a cataláz-negatív Str. pyogenes, Str. pneumoniae, H. influenzae, és E. coli okozta infekciók ritkák, mert ezen baktériumok által termelt H2O2-t a fagocitasejt felhasználja az intracelluláris killinghez. Jellemző a betegségre az ekcéma, a dys-trophia és a növekedés elmaradása.

17.23. ábra. Májtályogok krónikus granulomás betegségben szenvedő 19 éves fiúbetegben. A 2,5 éves korban a betegség prezentációs tüneteiként jelentkező korábbi májtályog hegét fekete nyíl jelzi

Imunológiai leletek. A diagnózis megállapításában egy egyszerű próba, a nitroblue-tetrazolium-teszt gyors tájékozodást nyújt: az egészséges granulociták a sárga festéket redukálják és az feketéskék szemcsék formájában jelenik meg a sejtekben. A krónikus granulomatózisban szenvedők granulocitái erre nem képesek. Az in vitro killing vizsgálatok a granulociták baktériumölő képességének a zavarát mutatják. Mindezek mellett leukocytosist, anémiát, emelkedett szérum-immunglobulinszinteket, a csontvelőben plazmasejt-szaporulatot találunk.

Terápia. A fertőzések megelőzhetők tartós trimetoprim-sulfametoxazol kezeléssel. Törekedni kell az akut fertőzések gyors diagnosztizálására és specifikus kezelésére. A staphylococcus-infekciók kezelésére használható a rifampicin is. A betegség autoszomális, recesszíven öröklődő formáiban az IFN-γ kezelés fokozza a granulociták szuperoxid termelését. Az X-kromoszómához kötött formában ez nem következik be, klinikailag azonban jó hatás itt is megfigyelhető. Az IFN-γ a betegek kezelésében biztonsággal alkalmazható és csökkenti a súlyos fertőzések gyakoriságát. Adagja 50 μg/m2 szubkután, hetente három alkalommal.

Leukocita adhezív proteindeficiencia

Molekuláris alapok. A specifikus immunválasz és az antimikróbás védekező mechanizmusok során egyaránt nagy jelentősége van a közvetlen sejt–sejt interakcióknak, amelyek adhezív molekulák jelenlétéhez kötöttek. A β2-integrinek közül ezen interakciókban legnagyobb szerepet játszó struktúráknak, a fagocitasejtek iC3b receptorának (CD11b/CD18), a C3dg receptornak (CD11c/CD18) és a leukocita funkcionális antigén-1-nek (CD11a/CD18) a veleszületett deficienciája jól ismert a primer immundefektusok között.

Klinikai manifesztációk. A betegség autoszomális recesszív öröklődésmenetet mutat. A betegségre klinikailag jellemző a késői köldökzsinórleválás (több mint két héttel a megszületés után), az elhúzódó sebgyógyulás és a visszatérő, súlyos bakteriális fertőzések előfordulása. A perifériás vérben extrém módon megemelkedhet a neutrofil granulociták száma (50–80 G/l!).

Immunológiai leletek. Ezen betegségben a 95 kDa molekulasúlyú CD18 molekula szintézise kóros, emiatt a fenti receptorok nem funkcionálnak a fagocitasejtek felszínén. A súlyos formában az adhéziós molekulák kevesebb mint 1%-a, az enyhébb formában a normálisnak kb. 10%-a mutatható ki a sejtfelszínen. Az adhezív folyamatokban szintén szerepet játszó szelektinek közül az E és a P szelektin deficienciája a LAD-2 adhezív protein hiány molekuláris alapja.

Terápia. Erélyes antibiotikumkezelés kialakult fer-tőzésben és trimetoprim-sulfametoxasol profilaxis az infekciók megelőzésére. Csontvelő-transzplantáció jó terápiás hatású.

IFN-γ receptor-deficiencia. Erre az immundefektusra jellemző, hogy az immunrendszer genetikai károsodása mycobaktérium fertőzésekkel szembeni fogékonyságában nyilvánul meg. A betegség autoszomális recesszív öröklődésmenetű.

Molekuláris alapok. A betegség genetikai alapját az INF-γ receptor alfa-lánc génjének mutációja képezi. A gén a 6-os kromoszóma hosszú karján helyezkedik el.

A mycobaktériumok az intracelluláris mikroorganizmusok csoportjába tartoznak, elölésük csak aktivált makrofágokban megy végbe. In vivo a leghatékonyabb makrofág-aktiváló ágens az INF-γ. Az INF-γ-t az aktivált CD4+ T-limfociták termelik. A limfocita aktivációban azonban meghatározó szerepe van a makrofágok által termelt IL-12-nek. A makrofág aktiváció tehát szoros CD4+T sejt-makrofág interakciót tételez fel és ebben az INF-γ és az IL-12 játszanak kulcsszerepet. A betegséget Levin írta le 1995-ben máltai családok megfigyelése alapján. A kórképre klinikailag terápiarezisztens, letális kimenetelű vagy perzisztáló mycobaktérium infekció jellemző. Az érintett betegekben a mononukleáris fagocitasejtek endotoxin vagy INF-γ stimulációra kifejezetten csökkent TNF-α termeléssel válaszolnak. A betegekben a BCG-oltás fatális kimenetelű disszeminált fertőzést okozhat. Elkülönítő diagnosztikai szempontból SCID, krónikus granulomatózis és transzplacentáris HIV-infekció merül fel.

IL-12-deficiencia. Holland és munkatársai 1994-ben disszeminált mycobaktérium avium intercellulare infekciók halmozódását figyelték meg több amerikai családban. A betegek monocitái agonista stimulusokra csökkent IL-12 termeléssel válaszoltak. A monociták inadekvát IL-12 termelése következményesen alacsony T sejt-eredetű INF-γ termeléssel jár. A betegek klinikai állapotában az INF-γ adás (50 μg/m2 sc., hetente háromszor) jelentős javulást eredményezett.

A citokin- és citokinreceptor-defektusok felismerése új utat nyitott a primer immundefektusok megismerésében, de egyben a kezelésben is, hiszen a rekombináns DNS-technológia lehetőséget ad ezen biológiailag aktív molekulák terápiás célú előállítására.

Egyéb fagocitasejt-defektusok. A granulocitafunkciók zavarainak hátterében állhat mieloperoxidáz deficiencia, secunder granulum deficiencia és a glucose-6-foszfát dehidrogenáz deficiencia. Mieloperoxidáz deficienciára gyakori Candida-fertőzések jellemzők. Specifikus granulum deficienciában a granulociták kemotaktikus mozgása és baktériumölő képessége egyaránt csökkent. A glucose-6-foszfát dehidrogenáz deficiencia klinikailag a krónikus granulomatózist utánozza.

A természetes immunitás primer defektusai

IRAK-4 és MyD88 deficienia. PAMP receptorok lehetővé teszik a szervezetbe jutó kórokozók azonnali felismerését, hatékony és gyors gyulladásos válasz kialakulását és a kórokozók elpusztítását. Ebbe a mintázatfelismerő receptorcsaládba tartoznak a Toll-szerű receptorok (TLR – Toll-like receptor), amelyek elsősorban mononukleáris fagociták felszínén expresszálódnak, de megtalálhatók a hámsejteken, endotelsejteken is. Mintázatfelismerő képességük rendkívül széles skálájú, ligandumaik között fehérjék, lipoproteinek, lipopoliszacharidok és ribonukleinsavak szerepelnek. Ennek köszönhetően nemcsak baktériumok és gombák, hanem vírusok felismerésére is képesek. Több mint 10 humán TLR-t ismerünk, amelyek ligandum specificitása jól meghatározott. A transzmembrán TLR-ek közös szerkezeti jellemzője egy extracelluláris leucinban gazdag domén (LRR – leucin reach repeat, leucin gazdag repetitív szekvenciák) és az intracelluláris TIR (Toll/IL-1 receptor)-domén. A TLR jelátviteli kaszkádot az intracitoplazmatikus TIR receptor domének MyD88 (mieloid differenciálódási faktor 88) adapter-molekulával való kölcsönhatása indítja el (17.24. ábra). A MyD88 haláldoménje révén kapcsolódik a kináz aktivitású interleukin-1 receptor asszociált kináz-4 (IRAK-4) haláldoménjével, amelynek hatására a TRAF-6 (TNF receptor asszociált faktor 6) molekula közvetítésével NIK (NF-kB indukáló kináz) protein-kinázok, valamint az IKK (IkBκ-kináz komplex), vagyis IκB-t foszforiláló kinázok aktiválódnak. Az IκB gátló fehérje foszforilációját követően leválik az NF-κB-ről (nuclear factor κB), amely a sejtmagba jutva gének átírását indítja el. Ennek eredményeként citokinek (pl. IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, TNF-α) és akut fázis fehérjék képződnek és a sejtmembránon megjelenő kostimulátor molekulák (pl. CD86) expresszálódnak. A MyD88-tól függő jelátviteli útvonalak az általános gyulladásos válaszreakció részjelenségei.

17.24. ábra. A TLR-mediált jelátvitel sémás vázlata (részletek a szövegben)

Invazív Pneumococcus (ritkábban Staphylococcus és más piogén baktériumok) által okozott fertőzések hátterében IRAK-4 deficientia vagy MyD88 deficiencia is állhat. Az anti-poliszacharid antitesthiány szindrómában szenvedő ilyen betegek közös jellemzője, hogy infekciók jelentkezésekor rendszerint láztalanok és a gyulladásos válaszreakció mérsékelt. A klinikai tünetek még invazív fertőzések esetén is renyhék, a betegek általános állapota kielégítő, legfeljebb hőemelkedésük van. IRAK-4 deficiens betegünk kórlefolyását mutatjuk be a 17.25. ábrán. A beteg jelenleg 12 éves. A diagnózist követően tartós IVIG-szubsztitúciót kezdtünk, és újabb invazív fertőzés azóta nem fordult elő. Az eset jól szemlélteti, hogy a „csak infektológiai” ellátás nem elegendő a betegek komplex terápiájához. Mindkét invazív fertőzés maradványtünet nélkül gyógyult, mivel a gyermek időben megfelelő antibiotikumkezelésben részesült. Az immunológiai diagnózis birtokában azonban:

17.25. ábra. Klinikai kórlefolyás primer IRAK-4 deficienciában

1)hatékony prevenciós módszernek bizonyult az IVIG-kezelés, mivel az anti-pneumococcus antitestek pótlása ily módon lehetséges és indokolt, még akkor is, ha a beteg nem hipogammaglobulinémiás;

2)az immunológiai diagnózis a beteg definitív diagnózisa, a fertőzés csak következmény;

3)a genetikai diagnózis birtokában lehetőség nyílik genetikai tanácsadásra, a családtervezés segítésére. Az eset jól példázza azt a szemléletet is, hogy a beteg érdekében minden invazív, súlyos fertőzés primer immundefektusnak tekintendő mindaddig, amíg az ellentéte nem igazolható.

Komplementdefektusok. A korai komplementkomponensek (C2, C3, C4) veleszületett hiányának gyanúja a következő kórképekben vetődik fel: recidiváló súlyos bakteriális fertőzések, lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, glomerulonephritis. A lítikus komplex egyes komponenseinek (C7, C8, C9) hiánya esetén elsősorban visszatérő meningococcus és gonococcus infekciók fordulnak elő. Az egyes komponensek hiányának öröklődésmenete változó, többségük autoszomális recesszív (17.14. táblázat). A properdin deficiencia X-kromoszómához kötötten öröklődik.

3.15. táblázat - 17.14. táblázat. A primer komplement deficienciák öröklődésmenete és gyakoribb klinikai következményei

Hiányzó komponens

Öröklődés-menet

Klinikai következmény

Cl q

AR

SLE, glomerulonephritis, fokozott infekcióhajlam

Cl r

AR

SLE-szerű tünetegyüttes, fokozott infekcióhajlam

Cls

?

SLE-szerű tünetegyüttes, fokozott infekcióhajlam

C2

AR

Invazív bakteriális fertőzések, sepsis, SLE, glomerulonephritis

C3

AR

Invazív bakteriális fertőzések SLE, glomerulonephritis,

C4

AR

SLE, LED, reumatoid arthritis, glomerulonephritis

C5

AR

Neisseria meningitis, sepsis

C6

AR

Neisseria meningitis, sepsis

C7

AR

Neisseria meningitis, sepsis

C8

AR

Neisseria meningitis, sepsis, xeroderma pigmentosum

C9

AR

Meningococcus fertőzés

D faktor

?

Pyogen fertőzések, Neisseria sepsis

Properdin

XR

Pyogen fertőzések, Neisseria sepsis

C1 inhibitor

AD

HANO, autoimmun betegségek

I faktor

AR

Pyogen fertőzések

H faktor

?

Pyogen fertőzések, atípusos HUS


AR: autoszomális recesszív; AD: autoszomális domináns; XR: X-hez kötött recesszív; SLE: systemas lupus erythe-matosus; LED: lupus erythematosus discoides; HANO: herediter angioneurotikus oedema; HUS: hemolitikus uraemiás szindróma

C1q deficienciában SLE vagy SLE-szerű tünetegyüttes gyakran fordul elő típusos szerológiai elváltozások nélkül; gyakori ebben a komplementdefektusban a membránoproliferatív glomerulonephritis is, és esetenként súlyos invazív fertőzések és meningitis társulnak. A C1r deficiencia gyakran együtt jelentkezik a C1s hiánnyal, amelynek magyarázata a gének közeli elhelyezkedése a 12-es kromoszómán. SLE és más autoimmun betegségek ezen komponensek defektusában is jellemzőek, ugyanúgy, mint C2, C3 és C4 hiányban. A C4 komponenst két gén kódolja (C4A és C4B), ezért komplett C4 deficiencia csak akkor alakul ki, ha mindkét gén mutáns. Izolált C4A és C4B génmutáció a C4 szint részleges csökkenését eredményezi, de a hajlam SLE-re és fertőzésekre mindkét esetben fokozott.

SLE C5-8 deficienciában is előfordulhat, sokkal gyakoribb azonban a visszatérő meningococcus fertőzések előfordulása az ilyen betegekben. Invazív meningococcus fertőzés az érintettek több mint 50%-ában előfordul, és gyakori az extragenitalis gonococcus fertőzés is.

A C2 deficienciára különösen jellemző a visszatérő, súlyos invazív fertőzések jelentkezése, amelyeket leggyakrabban Str. pneumoniae okoz. C2 deficiencia társulhat B-faktor deficienciával is a 6-os kromoszómán található gének közeli elhelyezkedése miatt. Ilyen esetekben a fertőzéshajlam különösen nagy.

A C3 deficiencia fertőzéses következményei azért különösen súlyosak és gyakoriak, mert a baktériumok megfelelő opszonizációja sem a klasszikus, sem az alternatív aktiválódás útján nem jöhet létre (ld. 17.4. ábra). A baktérium fagocitózisa ilyen esetben a természetes immunrendszer sejtjeinek működése révén, azok PRR receptoraihoz való kötődéssel mehet végbe. Az opszonin független fagocitózisban különösen fontosak a TLR és a lektin receptorok.

A C9 deficiens betegek CH50 aktivitása a normál érték kb. egyharmadának felel meg. Az ilyen betegekben is fokozott a hajlam Neisseria-fertőzésekre, különösképpen invazív meningococcus infekcióra. Olyan betegek esetében, akikben ritka szerocsoportú meningococcus okoz fertőzést, különösen nagy a valószínűsége C5-9 deficienciának.

Az alternatív komplementút komponenseinek defektusai közül a D-faktor és a properdin hiánya hajlamosít elsősorban bakteriális fertőzésekre. Hasonlóképpen igen súlyos mannózkötő lektin (MBL, mannose binding lectin) deficienciában és előfordulhatnak visz-szatérő légúti vagy egyéb lokalizáziójú piogén és gombás fertőzések, különösen, ha más immundefektusa is van a betegnek. A közelmúltban tett megfigyelések alapján az MBL-asszociált szerinproteáz 2 (MASP-2) deficiencia SLE-szerű tünetegyüttesre és visszatérő pneumococcus pneumóniára hajlamosít.

A komlementrendszer aktiválást kontrolláló inhibitor fehérjék közül az I-faktor deficiencia visszatérő piogén fertőzésekre hajlamosít, amely klinikailag leginkább az agammaglobulinémiás és a C3-hiányos betegek fertőzésére emlékeztet. A betegek kezelésében friss fagyasztott plazma vagy tisztított I-faktor adása jön szóba. A H-faktor hiány következményei hasonlóak az I-faktor hiányéhoz immunológiailag (alacsony C3 szint és hemolitikus komplement aktivitás) és klinikailag (súlyos piogén bakteriális fertőzések) egyaránt. Emellett glomerulonephritis és atípusos hemolitikus urémiás szindróma (HUS) fordulhat elő.

Autoinflammációs szindrómák. A legújabban szintén a primer immundeficienciák közé sorolt autoinflammációs szindrómákat (lázszindrómák) külön fejezet tárgyalja, hasonlóképpen az autoimmun és allergológiai betegségekhez és a herediter angioneurotikus oedemához.

Másodlagos immundefektusok

Az immunrendszert olyan káros hatások érhetik, amelyek más szervek vagy szervrendszerek betegségeinek következményei. Az alábbiakban néhány példát sorolunk fel a másodlagos immundeficienciák közül.

1)A limforetikuláris rendszer daganatos betegségeiben, mindenekelőtt Hodgkin-kórban, non-Hodgkin-limfómában, leukémiában, a celluláris és humorális immunreaktivitás csökkenése miatt a betegek fogékonyabbak fertőzésekre.

2)A citosztatikus, immunszuppresszív kezelések, amelyeket daganatos és autoimmun betegségekben és szervtranszplantációk esetén alkalmazunk, növelik a fertőzések iránti fogékonyságot, mert csökkentik a szervezet humorális és celluláris immunvédekező képességét. Az ilyen betegeket a súlyos bakteriális, virális, gomba- és protozoon-infekciók egyaránt fenyegetik.

3)A veleszületett aspleniában szenvedők vagy splenectomián átesettek különösen a S. pneumoniae, a H. influenzae és a N. meningitidis által okozott infekciókra fogékonyak.

4)Fehérjehiány-állapotokban (malnutritio, égésbetegség, proteinvesztő enteropathia, nephrosis-szindróma) elsősorban a humorális és csak kisebb mértékben a celluláris immunitás zavara alakul ki. Ennek következtében fokozott fogékonyság észlelhető a bakteriális és a vírusinfekciókkal szemben.

A secunder immundefektusokban az infekciók specifikus kezelésén túl az alapbetegség gyógyítására kell törekedni. Az immunszuppresszív terápia kapcsán jelentkező infekciók nehéz dilemma elé állítják a klinikust. Az immunszuppresszív kezelés felfüggesztése az alapbetegség progresszióját okozhatja, folytatása azonban az infekció súlyosabb lefolyását eredményezheti. Ha az infekciót okozó mikroorganizmussal szemben specifikus antimikrobiális szerrel rendelkezünk, az immunszuppresszív kezelés folytatása mellett kell dönteni.

Szerzett immundefektusok

Szerzett immundeficienciában a genetikailag ép immunrendszer funkcionális zavarát valamilyen, az immunrendszer sejtjeit mint célsejteket közvetlenül károsító ágens váltja ki. Ezen immundeficiencia csoporthoz tartozik az elsődlegesen a CD4+ sejtek károsításával járó HIV-fertőzés/AIDS vagy az EBV-infekció.

Autoimmun/gyulladásos betegségek

Az autoimmun betegségek az immunpatológia nagy fejezetét képezik. Kevés kivételtől eltekintve a felnőtt-kori, szisztémás vagy szervspecifikus autoimmun betegségek a gyermekkorban is jelentkezhetnek, de előfordulásuk ritkább, mint felnőttekben. Mivel a klinikai kép, az immunpatomechanizmus és az immunlaboratóriumi leletek a gyermekkori és felnőttkori autoimmun betegségek nagy részében megegyeznek, ezeket a betegségeket könyvünkben külön fejezetben tárgyaljuk, és utalunk a Belgyógyászat tanköny megfelelő fejezeteire. Könyvünkben külön fejezet foglalkozik az ízületek krónikus gyulladásos betegségeivel, mivel itt a gyermekkori sajátosságok lényegesen eltérnek a felnőttkori manifesztációktól.

Irodalom

Tóth B, et al.: Herpes in STAT1 gain-of-function mutation. Lancet. 379: 2500, 2012.

Maródi, L et al.: The creation and progress of the J Project in Eastern and Central Europe. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1238: 65, 2011.

Maródi L., et al.: Novel primary immunodeficiencies relevant to internal medicine: Novel phenotypes. J. Intern. Med. 266: 502, 2009.

Fischer A. Human primary immunodeficiency diseases. Immunity 2007; 27:835-45.

Maródi L, et al.: Immunological and genetic bases of new primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol 2007; 7:851-61.

Gyermekreumatológia

Fiatalkori ízületi gyulladás (juvenilis idiopathias arthritis)

Rákóczi Éva, Maródi László

Bevezetés

A gyermekkori reumatológiai kórképek közé dön-tően a gyulladásos ízületi és a szisztémás autoimmun betegségek tartoznak. A nem gyulladásos csont- és ízületi betegségeket illetően utalunk a könyv ortopédia-fejezetére.

Rövid történeti áttekintés

1890-ben Diamantberger közölte az első nagy ösz-szefoglalót a fiatalkori ízületi gyulladásról. Doktori téziseiben hangsúlyozta a multifaktoriális eredetet, a nyaki gerinc, a temporomadibularis ízület érintettségét. Rámutatott a kapcsolódó szemészeti tünetre, az iridocyclitisre. 1896-ban George Frederic Still összefoglalója mérföldkőnek számított a gyermekreumatológiában, aki szétválasztotta a gyermekkori klinikai tüneteket a felnőttkori manifesztációktól. 1947-ben a kanadai kormány egy kórházat adományozott Angliának Kanadai Vöröskereszt Kórház néven (Taplow községben), ahol főként a gyermekek reumás lázának ellátása folyt. A fokozatosan csökkenő esetek száma a fiatalkori ízületi gyulladás irányába fordította az ellátó centrum figyelmét. A kórház a gyermekreumatológia oktató és kezelő referenciaközpontja lett. 1940 és 1960 között egyre több közlemény született a gyermekkori krónikus ízületi gyulladásról, de ez a heterogén betegcsoportot magában foglaló gyermekkori reumatológiai kórkép zűrzavaros viszonyban állt a felnőttkori ízületi gyulladással, az újonnan leírt reumafaktorral és a különböző betegségmanifesztációkkal.

Modern felosztás

1956-ban az Amerikai Reumatológiai Testület (ACR) létrehozta az első kritériumrendszert. Ezt hiányosságai és pontatlansága miatt számos felülvizsgálatnak vetették alá, majd 2001-ben, Edmontonban a Nemzetközi Reumatológiai Társaságok Szövetsége (ILAR) módosította a kritériumrendszert, és a csoport a juvenilis idiopathias arthritis (JIA) elnevezést kapta, ezen belül 7 alcsoporttal, amely jellegzetességeit a 17.15. táblázat részletezi.

3.16. táblázat - 17.15. táblázat. JIA csoportosítás (ILAR, 2007)

Csoport neve

Gyakoriság (%)

Kor

(év)

Főbb érintett ízületek

Kiemelt jellegzetesség, RF megjelenés

ANA +

Oligoarticularis

50–60

3–10

<5 ízület: térd,boka, könyök

>5 ízület: extendált forma 6 hó után

–aszimmetrikus nagyízületi érintettség,

–20%-ban uveitis (ANA pozitív)

75–85%

Polyarticularis RF

20–30

1–5

>5 ízület

Gyakori TMI érintettség

RF

25%

Polyarticularis RF+

5–10

> 10

>5 ízület szimmetrikus kéz kisízületek érintettsége

–főként lányoknál,

–progresszív korai eróziók, RF+

75%

Szisztémás

10–20

3–5 és

> 10

Oligo-vagy poly-articularis arthritis, szimmetrikusan, kis- és nagyízületekben is

–láz, bőrtünet, nyirokcsomók, hepato-splenomegalia serositis, RF

0–10%

Enthesopathias

1–7

> 8

Sacro-iliacalis ízület

Akut uveitis anterior, RF

Negatív

Arthritis psoriatrica

~ 3

7–13

Aszimmetrikus nagyízületi és kéz-láb kisízületi érintettség

Csak ebben a kórképben van dactylitis!

Lehet pozitív

Egyéb arthritis

~ 10

?

Perzisztáló arthritis

Ismeretlen etiológia, máshová nem besorolhatóan

?


Rövidítések: ILAR = Nemzetközi Reumatológiai Társaságok Szövetsége; ANA + = Antinuclearis antitest; RF = Rheuma faktor negatív; RF + = Rheuma faktor pozitív; TMI = temporo-mandibularis ízület

Epidemiológia, genetikai tényezők

A JIA a leggyakoribb gyermekkori reumatológiai betegség, előfordulása országonként változó. A JIA-incidencia igen különböző, 1–22/100 000, a prevalencia 8– 150 eset/100 000 között változik. A lányok érintettsége kétszerese a fiú nemhez viszonyítva, szisztémás formában és spondylarthropathiában a nemek megoszlása kiegyenlítődik. Korai oligoarticularis JIA-ban lányoknál a HLA-A2, perzisztáló formában pedig a HLA-DRB1*08, a HLA-DRB1*11, a DQA1*04, a DQA1*05 és a DQB1*04 szerepét emelték ki. Enthesitissel járó formában a HLA-B27 és a HLA-DRB1*01, valamint a HLA-DQA1*0101 összefüggés emelhető ki. Szisztémás JIA-ban a HLA-DRB1*11 a genetikai hajlamosító tényező.

A betegség patomechanizmusa

A kórfolyamatban döntően immunpatomechanizmus játszik szerepet: a synovialis membrán T-lympho-cyta infiltrációját feltételezik antigén hatás következtében. Szoros asszociáció van a II. osztályba tartozó HLA-antigénekkel. A fokozott citokin-, solubilis citokinreceptortermelődés következtében megbomlik az immunológiai egyensúly; fokozott B-lymphocyta aktiváció jön létre, amely fokozott autoantitest-termelést, immunkomplex-képződést, komplementaktivációt okoz. A gyulladásos jelenségek a synovialis membránban pannus kialakulását, subchondralis csont destrukciót és bizonyos esetekben csontos ízületi ankylosist eredményeznek.

Szisztémás JIA

Szisztémás JIA-ban eltérő patogenetikai tényezők szerepelnek, kiemelkedő az interleukin-6 (IL-6) és az interleukin-1β (IL-1β) citokinek központi szerepe. A növekedés visszamaradását a csökkent inzulinszerű növekedés faktor 1 szintjével (IGF-1) és a csökkent IGF kötő fehérje 3 szintjével magyarázzák, következményes osteoporosis és fokozott osteoclast aktivitással. A proinflammatórikus hatású makrofág migráció gátló faktor (MIF) szintje emelkedett a szisztémás JIA-s betegek keringésében és synovialis folyadékában. Az IL-1β lázat, emelkedett neutrophyl- és thrombocytaszámot okoz, valamint növeli a keringő IL-6 szintjét. Az NK-sejt aktivitás és a keringő NK-sejtszám csökkent, a B-sejtszám pedig emelkedett.

Patomechanizmus a nem szisztémás formákban. Az etiológiai tényezők közül fontos kiemelni a genetikai hajlamot, fertőző ágensek szerepét, a hormonális és a környezeti tényezőket. Emelkedett IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, TNF-α szintek mérhetők a plazmában és a synovialis folyadékban. Az IL-1α és IL-1β citokinszintek emelkedése szorosan összefügg a betegség aktivitásával. A komplementaktiváció lektin útját érintő genetikai hiba, a mannóz kötő lektin (MBL) 2 gén 1-es exon mutációjának gyakoribb előfordulását igazolták JIA-ban. A fertőző ágensek az immunválaszt módosítva gyulladásos betegséghez vezethetnek, ez magyarázza a JIA fokozottabb előfordulását hypogammaglobulinémiás, IgA-hiányos, C2-deficiens betegekben.

Anamnézis: panaszok, tünetek jellegzetessége

A gyermek fájdalma, panasza és válaszai különböznek a felnőttekétől. Sokszor nem panaszkodnak; a szü-lők, családtagok, az őt jól ismerő óvónő, iskolai tanár az, aki segítséget nyújthat az anamnézis felvételében.

Fontos információs bázis a jól feltett kérdésre kapott válasz (17.16. táblázat). Az elsődleges, hogy eldöntsük, gyulladásos betegséggel állunk-e szemben, vagy sem. A gyulladást a fájdalom, a meleg tapintatú ízület, az ízület feletti bőrpír és duzzanat, a mozgásterjedelem beszűkülése jellemzi. Bizonyos esetekben csak egy vagy két tünet érvényesül a fent felsoroltak közül, és az esetek 1/4-ében nem jelenik meg fájdalom.

3.17. táblázat - 17.16. táblázat. Reumatológiai anamnézis felvétel

Családi anamnézis

Családtagok között előforduló reumatológiai betegségek:

SLE, arthritis, IBD, SPA, psoriasis, uveitis

Tuberculosis a családban

Családtagok között, fiatalkorban előforduló stroke, AMI, mélyvénás thrombosis, vetélés

Környezeti kérdések

Új családi esemény: válás, költözés, családtagokban változás, haláleset Külföldi utazás (hová, mikor)

Előző betegségek

Allergia

Hasonló panaszok korábban Immunizációs status Kórházi kezelés, műtétek Kullancscsípés, hasmenés

Jelen betegség

Fő panaszok (fájdalom, láz, kiütés, étvágytalanság, szájszárazság, egyéb reumatológiai panasz)

A tünetek megjelenésének jellege (akut, fokozatos, traumás)

Reggeli ízületi merevség, időtartama

Jelenlegi gyógyszeres kezelés

Korábbi gyógyszeres kezelés

A fájdalom helye, időtartama, hullámzása, jellege

Bizonyos napszak, amikor a fájdalom változik: jobb, rosszabb (reggel, este)

A fájdalom kisugárzása, vándorlása

Az ízület változása (duzzanat, egyéb változás külsőleg)

Funkcionális változás (iskolai, házimunkában, szórakozásban, napi életvitelben)

Van-e valami, ami javít a panaszokon (gyógyszer, lokális kezelés, jegelés, meleg, fizikai aktivitás)

Kísérő tünetek (láz, bőrkiütés, testsúlyváltozás, köhögés, látás-hallásváltozás, rekedtség, száraz szem-száj, conjunctivitis, hajhullás, szédülés, fejfájás, hasi fájdalom, hasmenés, gyakori fertőzések, ge-ni-tá-lis folyás, kézujjak színváltozása hidegben, fényérzékenység, gyengeség, alvászavar, depresszió, szorongás, szokások megváltozása)


Rövidítések: SLE = systemas lupus erythematosus; IBD = irritábilis bél szindróma; SPA = spondylarthritis; AMI = acut myocardialis infarctus

A növekedési fájdalom gyakori panasz a 3–5 éves, illetve 8–12 éves korú gyermekeknél, amely néhány órával lefekvés után kezdődik és 15–30 perc után meg-szűnik. Főként a nagyízületeket érinti, leginkább a térdeket, és a gyermek mindkét végtagját fájlalja, gyakran fokozott fizikai aktivitás után, de reggel sohasem jelentkezik.

Mozgásszervi fizikális vizsgálatok

Gyermekekben gyakran a panaszmentes állapot ellenére ízületi mozgásterjedelem-beszűkülés áll fenn. A fizikális vizsgálatnak körültekintőnek kell lennie. Keresni kell a duzzanatot, a meleg tapintatot, a mozgásbe-szűkülést. A következőkben kiemelünk két olyan vizsgáló módszert, amelyek a fontos érintett ízületek egy-egy speciális vizsgáló módszerei:

temporo-mandibuláris ízület mozgásterjedelme,

ízületi folyadék vizsgálata.

A temporo-mandibuláris ízület (TMI) testünk egyik leggyakrabban használt ízülete. Szimmetrikus helyzetét megítélhetjük a fogrések vonalában húzott képzeletbeli tengelyekkel. Nyugalmi fázisban az állkapocs középen helyezkedik el, a fogak szimmetrikusan, a középvonalban záródnak. Fontos a TMI mozgásterjedelmének megítélése. Az ízület funkciója akkor teljes, ha a nyitott szájba, a metszőfogak közé három ujj függőlegesen befér.

Ízületi folyadék vizsgálata: az ízületi folyadék részben vagy egészben elsimítja az ízület fiziológiás kontúrjait. Az ízület ilyenkor enyhén flektált helyzetben van a megnövekedett ízületi rés miatt. Nagy mennyiségű folyadék megítélése a patella ballotálásával (a patella alatti folyadék a patella megnyomásával annak két oldalára szorul, majd a nyomás megszüntetésével a folyadék eredeti helyére áramlásával a patellát megemeli) könnyen megítélhető. Kis mennyiségű ízületi folyadék megítélése nehezebb: a nyújtott helyzetben tartott térdízületben toljuk át a patella felett és lateralis részén lévő folyadékot a mediális oldalra. Itt enyhén gyakoroljunk nyomást a folyadékgyülemre, amely visszaáramlik a laterális oldalra.

Laborvizsgálatok

A laboratóriumi vizsgálatok nem specifikusak, egyetlen laboreltérés nem bizonyítja, és az esetek döntő többségében nem is segíti a diagnózist. Néhány speciális laboratóriumi vizsgálat jellegzetes az egyes alcsoportokban.

Vérkép: az emelkedett fehérvérsejtszám, a hy-pochrom, normocytaer anaemia, a thrombocytosis a gyulladásos betegség aktivitásával függnek össze. Az alacsony fehérvérsejtszám a kezelésben alkalmazott bázisterápiás szerek (methotrexat, sulfasalazin) gyógyszer indukálta csontvelő-szupressziójára figyelmeztet (ld. 17.29. táblázat). Az alacsony fehérvérsejtszám és thrombocytopenia arthritis klinikai tüneteivel SLE-re irányítja a figyelmet.

Gyulladásos paraméterek: a C-reaktív protein (CRP), a vörösvérsejt-süllyedés a gyulladásos betegség aktivitásáról tájékoztatnak.

Vaspanel: az alacsony szérum-vasszint és a magas szérum-ferritinkoncentráció a krónikus gyulladás jele, vashiányos anaemiára az alacsony vas- és ferritinszintek utalnak. Vizsgálatuk fontos, kiegészítő információt nyújt krónikus gyulladásban.

Antinukleáris antitest (ANA): a sejtmag különböző komponensei ellen irányuló autoantitestek összefoglaló neve. Az egészséges gyermekek 15%-ánál pozitív, kis hígításban. Az oligoarticularis JIA csoport 75%-ában, a polyarticularis formában a betegek közel 50%-ában lehet pozitív. Pozitivitása szorosan kapcsolódik krónikus uveitis anterior kifejlődéséhez. Álpozitív eredményt láthatunk egyes fertőzésekben (streptococcus, vírus).

Rheumafaktor (RF): idősebb életkorban (13 év felett) pozitív és aktív, erózióval együtt járó formára utal; a polyarticularis forma 1/3-ában pozitív, egyúttal rossz prognosztikai jel. Álpozitív eredményt kaphatunk vírusfertőzés alatt, bakteriális endocarditisben, de ritkán egészséges egyéneknél is.

Keringő immunkomplex (IC): szisztémás formában emelkedett az elégtelen makrofágfunkció következtében.

Szérum-komplementszintek (C3, C3d): általában normál értékűek, de emelkedésük a betegség aktivitását igazolják.

Ízületi punktátum feldolgozása: ízületi folyadék nyerésekor elengedhetetlen a pontos elemzés. A punktátum vértartalma utalhat traumára, hemofíliára, coagulopathiára, hemangiomára, pigmentált villonoduláris synovitisre és lehet arteficiális. Infekció kizárása céljából a synovia Gram szerinti festése, valamint bakteriális tenyésztése szükséges a kóroki tényező besorolásához. PCR technikával több kórokozó kimutatása megoldható. A sárga, csökkent viszkozitású synovia, közel 20 000 × 109 G/l leukocytaszámmal (főként polymorphonuclearis neutrophilek és mononuclearis sejtek) oligo- és polyarticularis JIA-ban jellegzetes lelet.

Képalkotó vizsgálatok

Az egyes képalkotó eljárások más és más szövet megjelenítésére képesek, melyek elvégzése alapvető a diagnosztikában.

Röntgen: a képalkotó diagnosztika elsődleges módszere a radiológiai felvétel, ami a kórlefolyás követésére is alkalmas. Alapvető a radiológiai elváltozások megítélésére lágyrészduzzanat, ízületi rés szűkülete, csontos erózió, ankylosis, periosteitis, növekedési zavarok, epiphysealis kompressziós törés, subluxatio, synovialis ciszták, daganat, osteopenia, illetve osteoporosis kizárására.

Ultrahangvizsgálat: segítségével kimutatható a porcerózió és a folyadékgyülem, amelynek mennyisége lemérhető, és követhető a betegség progressziója. Segítséget nyújt továbbá azokban az ízületekben tájékozódni (váll, csípő), ahol nehéz folyadék jelenlétét megítélni. Doppler-áramlás vizsgálattal értékelhetővé válik a synovium vérellátása.

MRI: alkalmazásával láthatóvá tehető a röntgen által láthatatlan csontvelő, hialinporc és a lágyrészállomány. Megítélhetővé válik a synovialis hypertrophia, a lágyrészduzzanat, a porcos erózió, az ízületi porc integritása, összességében a patológiás csont–ízületi elváltozások természete (gyulladás, fertőzés, asepticus csontnecrosis, daganat) igen korai stádiumban. Az MRI a legérzékenyebb radiológiai mutatója a betegség aktivitásának.

Csoportosítás szerinti jellemzők

Definíció: legalább 6 hete fennálló és legalább 1 ízületet érintő definitív arthritis 16. életév alatti gyermekben, minden egyéb ismerten ízületi gyulladást okozó betegség kizárásával.

Csoportosítás:

Szisztémás forma

Oligoarticularis forma

Rheumatoid faktor pozitív polyarthritis

Rheumatoid faktor negatív polyarthritis

Arthritis psoriatica

Enthesitissel járó arthritisek

Nem differenciált egyéb arthritis

Szisztémás forma. A szisztémás JIA fiúkban és lányokban megközelítőleg egyenlő arányban fordul elő, általában 5 éves kor alatt vagy a tizenéves kor elején, az összes JIA 10–20%-át teszi ki. Jellemzője az arthritis, legalább 2 hétig tartó intermittáló láz és a következő tünetek közül legalább egy társul hozzá: múló, változékony macularis–maculopapularis erythema, generalizált lymphadenomegalia, hepato- és/vagy splenomegalia, serositis.

Arthritis: oligo- vagy polyarticularis forma jellemző, lehet átmeneti vagy perzisztálhat. Megjelenése a szisztémás tünetekkel nem mindig párhuzamos, a betegek többségében a betegség kezdete után az első három hónapban jelenik meg, de előfordulhat akár 9 évvel később megjelenő arthritis is! A leggyakrabban érintett ízületek sorrendben a csuklók, a bokák, térdek, lábfej, a csípők, a metatasophalangealis ízületek. Az ízületek károsodása igen rapid lefolyású lehet, destruktív jelleggel (porcvesztéssel, erosiokkal, ankylosissal), a betegség első 1–2 éve alatt, különösen a csípőkben és a csuklókban. A nyaki gerinc érintettsége a C2-3 területének megfelelően korai ankylosissal járhat. Ízületi ankylosis főként a kezelésre rosszul reagáló formákban látható. Krónikus, perzisztáló arthritis az esetek 50%-ában fordul elő. Ha polyarticularis formával társul, a prognózis rosszabb. A radiológiai eltérések megjelenése korán jelentkezik, a betegek 1/3-ában a betegség megjelenése után 2 éven belül.

Láz: a lázgörbe szeptikus jellegű, a késő délutáni órákban éri el csúcspontját, ez alatt a gyermek elesett állapotú, egész testben jelentkező fájdalommal, izzadással, majd a nap további részében állapota javul, a láz megszűnik.

Bőrtünetek: az esetek 80–90%-ában látható. Az erythema színe lazacvörös, körkörösen halvány zóna övezi. Nyomásra elhalványodik, és a bőr felengedése vagy dörzsölése során ismételten megjelenik, ezt Köbner-fenoménnek nevezik. Az erythemas rash elsősorban a nyakon, törzsön, a végtagokon, a tenyereken, talpakon és az axillaris régióban jelentkezik. Megjelenése fluktuáló, a láz csúcspontjával párhuzamosan jelenik meg, majd rövid idő után gyorsan eltűnik. Fontos, hogy a beteget lázas állapotban is megvizsgáljuk, és keressük a típusos bőrelváltozást!

Belszervi tünetek: az esetek 75%-ában a reticulo-endothelialis rendszer érintettsége generalizált nyirokcsomó-megnagyobbodásban, hepatosplenomegaliaban nyilvánul meg. A splenomegalia gyakoribb, mint a hepatomegalia. Szív-, vese-, szemészeti érintettség jöhet létre. Aktív stádiumban a betegek több mint 80%-ában kis mennyiségű pericardialis folyadék van jelen subklinikus pericarditis formájában. Constrictiv pericarditis, myocarditis és billentyűérintettség a ritka formák közé tartoznak. Uveitis az esetek kevesebb, mint 2%-ában jön létre.

Ritka klinikai manifesztációk: az esetek 7%-ában makrofág aktivációs szindróma (MAS) jöhet létre, ritkább komplikációk továbbá a cutan vasculitis, interstitialis pneumonitis, myositis, glomerulonephritis.

Laboratóriumi jellemzők: markáns CRP és wester-green emelkedés, a vérképben leukocytosis, thrombo-cytosis. A hypochrom normocytaer anaemia hyperferritiniaemiával vaskezelésre nem reagál. Hypergammaglobulinaemia, hypoalbuminaemia és emelkedett fibrinogénszint, illetve D-dimer emelkedéssel járó coagulopathia látható. A májenzimaktivitások kisfokban emelkedettek.

Differenciáldiagnosztika: a lázas állapot elkülönítésében a periodikus lázszindrómák, a malignus kórképek közül leukémia, lymphoma, neuroblastoma jön szóba. A fertőzések között a leggyakoribb vírusos (EBV, CMV, hepatitis, HIV) és bakteriális (infektív endocarditis, TBC, Bartonella, Mycoplasma, Lyme) ágensek, rejtett fertőzések, mint tályog, osteomyelitis, a bélfertőzéseket követő reaktív arthritis, valamint a reumás láz kizárása szükséges. A gyulladásos kötőszöveti betegségek közül fontos kiemelni az SLE-t, a kevert kötőszöveti betegséget és a fiatalkori dermatomyositist. A vasculitisek közül a Kawasaki-szindróma, a szisztémás gyulladásos betegségekből pedig leggyakrabban a Crohn-betegség és a sarcoidosis elkülönítése szükséges (ld. a 17.27., 17.28. táblázat).

A betegség lefolyása, mortalitás: a betegek több, mint 50%-ában a tünetek perzisztálnak, és 10 évvel az első tünetek megjelenése után csak 1/3-uk kerül remisszióba gyógyszeres kezelés nélkül. Általában az ízületi tünetek perzisztálása marad fenn, de az esetek 25–30%-ában megmaradhatnak a szisztémás tünetek akár 10 évnél tovább is. Rosszabb kimenetel várható fiúkban, perzisztáló szisztémás tünetek, polyarticularis arthritis esetén, valamint egy új genetikai faktor, a MIF polimorfizmus (MIF-173*C allél) esetén. A JIA halálozása kevesebb, mint 1%, de ennek 2/3-át a szisztémás formában szenvedők teszik ki. A halálokok között a MAS, fertőzések, neurológiai komplikációk, amyloidosis, cardiális komplikációk szerepelnek.

Oligoarticularis JIA. Ebbe a csoportba tartozik a legtöbb beteg, az összes JIA-ban szenvedők 30–60%-a. A fő jellemzője 1–4 ízület arthritise a betegség első hat hónapjában. A perzisztáló formában a betegség lefolyása során mindig < 5 ízület lesz érintett, az extendált formában az első hat hónap után > 5 ízületben jelentkezik arthritis. Oligoarticularis JIA-ban gyakran érintett a temporo-mandibularis ízület.

A betegcsoportból ki kell zárni:

az első-második ágon családtagoknál bőrgyógyász által diagnosztizált psoriasist,

HLA–B27 asszociált betegséget első-második ágú családtagoknál,

RF megjelenését,

HLA–B27 pozitív, 8 évesnél idősebb fiúgyermek arthritisét,

szisztémás JIA-t.

Már 3 hónapos korban is indulhat a betegség; a tünetek megjelenésének leggyakoribb csúcspontja azonban az 1–3 éves életkor. Jellegzetes a lányok predominanciája 3:1 arányban a fiúkkal szemben. Az ízületi gyulladásra jellemző a nagyízületek (térd, boka, könyök) aszimmetrikus érintettsége.

Ízületi manifesztációk: az esetek 50%-ában a kezdeti tünetek csak egy ízületre, leggyakrabban a térdízületre lokalizálódnak, a második leggyakoribb érintett ízület a boka, majd sorrendben a kis kézízületek következnek. A TMI ritkán, a vállak szinte sohasem érintettek. A nyaki gerincben torticollis jelentkezhet.

Szemészeti eltérés, szövődmények: uveitis általában az oligoarticularis esetek 20%-ában jelentkezik ANA pozitivitással. Ebben a szövődményes csoportban a lányok predominanciája 5–6:1 arányra emelkedik a fiúkhoz képest. A szemészeti eltérés sokáig tünetmentes, panaszokat csak szövődmény megjelenése esetén okoz. A 7 éves kor alatt megjelenő perzisztáló és extendált, ANA pozitív alcsoportokban szoros szemészeti ellen-őrzés szükséges 3–4 havonta a kapcsolódó uveitis fokozott rizikója miatt. Az uveitis típusosan anterior megjelenésű, nem granulomatosus, egy- vagy kétoldali.

Laboratóriumi eltérések: 75–85%-ban kimutatható ANA pozitivitás, ehhez kapcsolódhat krónikus iritis. A gyulladásos markerek csak kisfokban emelkedettek, a vérkép eltérést nem mutat, a RF negatív.

Differenciáldiagnosztika: trauma, szeptikus és reaktív arthritis, Lyme-kór, idegentest synovitis, pigmentált villonodularis synovitis, haemophilia, leukémia, degeneratív kórképek (Perthes-kór, Schlatter–Osgood-betegség, caput femoris epiphyseolysis) kizárása szükséges.

A betegség lefolyása: a legjobb prognózis az oligoarticularis csoportban látható, destrukció, deformitás ritkán fejlődik ki, lokális növekedési zavar azonban előfordulhat. Az extendált forma prognózisa rosszabb. A prognózist rontja az ANA pozitív esetekhez csatlakozó szemészeti komplikáció, a krónikus iritis következtében kialakuló látásromlás, esetleg vakság.

Polyarticularis JIA. A polyarticularis csoport két altípusra osztható:

IgM RF negatív, 5 vagy több ízület érintettsége 6 hónapon át, szisztémás JIA kizárásával (az összes JIA beteg 20–30%-a),

5 vagy több ízület érintettsége 6 hónapon át, IgM RF pozitív 3 hónap alatt két alkalommal, szisztémás JIA kizárásával (az összes JIA beteg 5–10%-a).

Tünettan: RF pozitív JIA-ban a fájdalom az első tünet. Általános gyengeség, nem túl magas láz, reggeli ízületi merevség jellemző. A kis kézízületek szimmetrikus érintettsége, illetve a mindkét oldali felső és alsó végtag nagyízületi érintettsége figyelhető meg. Az esetek 50%-ában súlyos destruktív arthritis alakul ki. Tinédzser lányoknál gyakrabban mutatható ki RF pozitivitás. Krónikus uveitis előfordulása kevésbé gyakori.

Laboratóriumi eltérések: a laborleletek szegényesek, kiemelkedő eltérés nem jellemző. Enyhe leucocytosis, illetve a betegség aktivitása alatt a gyulladásos paraméterek és a szérum-komplementszintek emelkedése jellemző. Az IgG emelkedett, az ANA 50%-ban pozitív. A DNS ellenes antitest negatív, pozitív eredménye esetén szisztémás lupus erythematosus (SLE) igazolható.

Képalkotó vizsgálatok: a radiológiai vizsgálatok során porcvesztésre utal az ízületi rés szűkülete. Korai erosiók láthatók RF pozitív formában, illetve elhúzódó aktivitás során.

Differenciáldiagnosztika: szeptikus infektív arthritis, reaktív arthritis, akut rheumás láz, SLE, dermatomyositis, scleroderma, Sjögren-betegség, kevert kötőszöveti betegség, szisztémás vasculitis, haemophilia, Hodgkin-lymphoma, osteosarcoma, Ewing-sarcoma, periodikus lázszindrómák, degeneratív csont–ízületi betegségek (Perthes-kór, Schlatter–Osgood-betegség: caput femoris epiphyseolysis, chondromalacia, hypermobilitas szindróma: ld. orthopédiai fejezet) kizárandók.

Arthritis psoriatica. A kritériumok alapján a diagnózis kimondható, ha a 16 évnél fiatalabb gyermeknek bőrgyógyász által megerősített psoriasisa van és arthritise vagy arthritise, és legalább kettő fennáll a következőkből:

dactylitis,

körömpontozottság vagy onycholysis,

első ági rokonságban psoriasis.

A többi JIA alcsoport természetesen kizárandó. Lányokban ez a forma gyakoribb. Az arthritis néhány évvel megelőzheti a psoriasist, de előfordulhat első tünetként körömpontozottság is. Az arthritises tünetek általában 7–11 év között, a psoriasis 9–13 éves kor között indul. Az esetek 50%-ában először az ízületi, 40%-ában először a bőrtünet jelentkezik, együttes megjelenés csak 10%-ban van. ANA pozitivitás előfordulhat.

Ízületi érintettség: aszimmetrikus nagyízületi (kezdetben aszimmetrikus oligoarticularis, majd szimmetrikus polyarticularis) és szimmetrikus kis kéz- és lábízületi érintettség jellemző. A könyökízület gyakran érintett. Az interphalangealis ízületek és az inak gyulladása kolbászujjat hoz létre. A klinikai kép igen változatos, utánozhat akár lázzal járó szisztémás formát is. Az arthritis és a psoriasis súlyossága általában nem párhuzamos.

Extraarticularis tünetek: az esetek 15%-ában krónikus iridocyclitis, valamint krónikus bélgyulladás, láz, pericarditis csatlakozhat.

Radiológiai eltérések: osteopenia, az ízületi rés be-szűkülése, erosiok, destruktív változások, ankylosis látható a kezekben, a nyaki gerincben, a csípőben.

Enthesopathias arthritis. A JIA ezen alcsoportja leginkább hasonlítható a felnőttkori szeronegatív (IgM RF negatív) spondylarthritisekhez. Különbözik annyiban, hogy a gyermekkori csoportból kizárták a reaktív arthritises csoportot. A nemek megoszlása egyenlő, fő-ként 8 éves életkor felett jelentkezik, a tünetek átlagosan a 10–12 éves életkorban indulnak. Ebben a formában az enthesitis és/vagy arthritis mellett legalább kettő feltételnek érvényesülnie kell a felsoroltak közül:

sacroiliacalis ízületi gyengeség és/vagy gyulladásos lumbosacralis fájdalom,

HLA-B27 pozitivitás,

6 éven túli fiúgyermek arthritise,

acut uveitis anteriorra jellemző szemtünetek,

közvetlen hozzátartozónál ismert spondylitis ankylopoetica, enthesitissel járó arthritis, sacroileitis gyulladásos bélbetegséggel, Reiter-szindróma vagy akut uveitis anterior.

Klinikai kép: legfőbb jellemzője a jellegzetes enthesitis, a gyulladás érinti a szalagokat, az inak csontokhoz kapcsolódó területének megfelelően. A szalagok kalcifikálódhatnak, majd elcsontosodhatnak. Az enthesitis leggyakrabban a sarokcsonton jelentkezik, a helyi duzzanat és fájdalmas nyomásérzékenység sántítást, esetenként akár járásképtelenséget okozhat. Ritkábban előfordulhat a tuberositas tibiae és a nagy trochanter területén. A perzisztáló enthesitis elmaradást okozhat a növekedésben. Az alsó végtagon a nagyízületi arthritis aszimmetrikus megjelenésű, gyakori a csípőízületi érintettség, ennek megfelelően jellemző az éjszakai derékfájdalom.

Extraarticularis tünetek: 5–10%-ban csatlakozik uveitis, amely nem súlyos, helyi kezelésre legtöbbször jól reagál. A szemtünetek megelőzhetik az ízületi gyulladást. Bizonyos esetekben nemspecifikus bélgyulladás, aorta insufficiencia, aortitis megjelenhetnek.

Labor: a gyulladás aktivitásának megfelelően emelkedett gyulladásos paraméterek (CRP, We), anaemia látható, a RF és ANA negatív.

Képalkotó vizsgálatok: a sacroiliacalis ízületben erosio, széli sclerosis látható, melyek kimutatásában csont-izotópvizsgálatra és MR-vizsgálatra lehet támaszkodni.

Nem differenciált egyéb arthritis. Ebbe a csoportba tartoznak a máshová nem besorolható arthritisek, ismert etiológiai tényező kizárása után. A gyermekek állandó követése javasolt, a kórlefolyás változása esetén a diagnózis rendszeres felülvizsgálata, újraértékelése szükséges.

Speciális differenciáldiagnosztikai szempontok

A leggyakoribb differenciáldiagnosztikai szempontokat a 17.17. táblázat foglalja össze.

3.18. táblázat - 17.17. táblázat. Ízületi fájdalmat okozó betegségek gyermekkorban

Mechanikai okok

Növekedési fájdalom Hypermobilitás szindróma Perthes-kór

Schlatter–Osgood-betegség Osteoid osteoma Chondromalacia patellae Osteochondritis dissecans Mucopolisacharidosisok Meniscus sérülés Szalagszakadás

Fertőző ágensek (akut)

Vírusok: EBV, CMV, Parvovírus B19, Hepatitis C

Baktériumok: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Borrelia burgdorferi, Mycoplasma pneumoniae, Neisseria meningitidis, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Bartonella, Chlamydia

Reumás betegségek

Systemas lupus erythematosus

Dermatomyositis

Scleroderma

Sjögren-szindróma

Kevert kötőszöveti betegség

Krónikus rekurráló multifokális osteomyelitis (CRMO)

Fiatalkori egyéb spondylarthropathiák

Reaktív arthritisek

Akut reumás láz (Streptococcus pyogenes)

Egyéb betegségek

Pigmentált villonodularis synovitis

Hemofília, sarlósejtes anaemia

Autoinflammatorikus szindrómák

Malignus betegségek: leukémia, lymphoma, Hodgkin-kór, Ewing-sarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma


A táblázat csoportosítja a gyermekkori ízületi fájdalmak okait, amelyek differenciál diagnosztikai szempontból elkülönítendők a fiatalkori ízületi gyulladás kivizsgálása során.

Gyógyszeres terápia, betegkövetés

A kezelés sarokpontjai: legyőzni a fájdalmat és a gyulladást, megőrizni a mozgásfunkciókat, elősegíteni a normál növekedést, és a beteg gyermek életminőségét a legmagasabb szintre emelni, beleértve a pszichológiai vezetést is. A hosszantartó gyógyszeres kezelés során kiemelt fontosságú a mellékhatások szem előtt tartása, azok minimalizálása. A gyógyszerek felsorolását, adagolását a 17.29. táblázat mutatja be.

Szisztémás JIA

Az első 1–2 hétben bevezetett klasszikus non-szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) kezelés elfogadott módja a terápiának, azonban a gyógyszeres kezelésnél figyelembe kell venni máj toxicitását.

Testsúlycsökkenés, fokozódó gyengeség és perzisztáló tünetek jelenlétekor, a maximális dózisban alkalmazott NSAID szteroid kezelésre kell váltani 1-2 mg/ttkg/nap dózisban.

Magas dózisú szteroiddependens esetekben a kezelést immunszuppresszív (methotrexat, aza-thioprine) terápiával egészítjük ki.

A pulzus szteroidkezelést súlyos, szövődményekkel járó esetekben alkalmazzuk (pericarditis, MAS). Agresszívebb formákban hatékony lehet immunglobulinkezelés is 2 g/kg dózisban 4 hetente szteroidspóroló hatása miatt is, azonban ez a kezelés az arthritisre hatástalan. További kiegészítő terápiás lehetőségek a cyclosporin-A vagy a cyclophosphamid. Kivételesen súlyos esetekben autológ hemopoetikus őssejtátültetés szükséges.

Biológiai terápia: részletesen lásd az alfejezet végén (ld. 17.18. táblázat)

Oligo-polyarticularis JIA

NSAID-kezelés alkalmazható szükség esetén vagy tartósan fájdalomcsillapítás és gyulladáscsökkentés céljából.

Ízületi, hosszúhatású szteroidinjekció triamcinolon hexacetonid formájában, relapsusok esetén évente három alkalommal ismételhető. Jelentős ízületi folyadékgyülem esetén a punkcióval egybekötött lokális szteroidkezelés segít a helyi gyulladás leküzdésében. A kezeléssel a betegek 70%-a legalább 1 évig, 40%-a legalább 2 évig remisszióba kerülhet. Az injekció mellékhatása jelentkezhet az esetek 2%-ában subcutan zsíratrófia formájában.

A gyakori relapszussal járó oligoarthritises formában, 3-4 ízületet érintő esetben, illetve polyarticularis formában bázisterápia beállítása válhat szükségessé (salazopyrin, kombinációban leflunomid, methotrexat). A salazopyrint a betegek 1/3-a nehezen tolerálja. A leflunomid jól tolerálható, de hatékonysága alulmarad a MTX-tól. A salazopyrin és leflunomid dózisa nem emelhető, a MTX viszont szélesebb adagolási skálával rendelkezik; nem megfelelő terápiás válasz esetén adagja emelhető heti 2,5 mg-mal. A szájon át adagolt nagyobb dózis intoleranciája esetén hozzáférhető a MTX subcutan injekciós formája.

Szisztémás szteroidkezelés beállítása válhat szükségessé súlyos látásromlással fenyegető krónikus iritis esetén, immunszupresszív kezeléssel is kombinálva.

Biológiai terápia

2002-től a biológiai terápia is elérhetővé vált a JIA kezelésében, melyekkel a terápiás tapasztalat fokozatosan gyarapodik. A nemzetközi és a hazai ajánlásokat, klinikai tanulmányokat figyelembe véve, a 17.18. táblázat foglalja össze a kezelési lehetőségeket. Több klinikai tanulmány vizsgálta a TNF-α gátló kezelés hatékonyságát uveitisben. A leghatékonyabb szernek az adalimumab bizonyult, széleskörű alkalmazhatósága érdekében sürgős ajánlásra lenne szükség. A biológiai terápia során kiemelt figyelmet kell fordítani a látens, reaktiválódó fertőzések (főként a tuberculosis), daganatok, demielinizációs betegségek megjelenésének fokozott rizikójára.

3.19. táblázat - 17.18. táblázat. Biológiai terápiás lehetőségek juvenilis idiopathias arthritisben

Hatóanyag

etanercept a

adahmumab a

abatacept

tocilizumab

anakinra

Biokémia

TNF-IgG1 fúziós protein

Humán

monoclonalis

antitest

Humán fúziós protein a CTLA-4 extracelluláris domain és az IgG1 között

Humán sIL-6 és mIL-6 receptor elleni monoclonalis antitest

Humán IL-1 receptor elleni monoclonalis antitest

Dózis

0,4 mg/kg (max. 25 mg)

40 mg

10 mg/kg

8–12 mg/kg

Adagolás

Hetente 2 ×, sc.

2 hetente, sc.

2., 4. hét, majd 4 hetente iv.

2–4 hetente, iv.

Kezelési csoportok

Polyarticularis

Polyarticularis

Polyarticularis

Szisztémás

Szisztémás*

Hazai indikációk, életkori megkötés

Polyarticularis JIA 4 éves kortól

Polyarticularis JIA 4 éves kortól

Polyarticularis JIA 6 éves kortól

Szisztémás JIA 2 éves kortól

Nincs


Rövidítések: TNF Tumor-necrosis; JIA, Juvenilis Idiopathias Arthritis; sc, subcután; iv, intravénásan; CTL-4, citotoxikus T-lymphocyta asszociált antigen 4; sIL-6,

solubilis interleukin-6, mIL-6, membrán interleukin-6; IL-1, interleukin-1

a TNF-α gátló csoport

* Gyermekgyógyászati alkalmazásra II.,illetve III. fázisú klinikai tanulmány van folyamatban

Forrás: www.clinicaltrial.gov és Pharmindex.

Betegkövetés

A gyógyszeres terápia követése során a gyógyszermellékhatások okozzák a legnagyobb problémát. Intolerancia esetén gyógyszerváltásra lehet szükség. A beteget gyakran napról-napra követni kell, figyelemmel kísérve a betegségaktivitás változását. Rossz prognosztikai mutatók szisztémás, extendált oligoarticularis, és polyarticularis forma, női nem, RF és ANA pozitivitás, magas westergreen, perzisztáló, korai reggeli ízületi merevség, tenosynovitis, subcutan csomók, erosiok gyors megjelenése a kéz-láb kisízületeiben, csípőérintettség, generalizált lymphadenopathia. A beteg ellátását minden esetben multidiszciplináris munkacsoportnak kell végeznie, a pszichológiai vezetést is beleértve.

A gyógyszeres kezeléssel karöltve komplex fizioterápiás kezelés szükséges az ízületi funkciók javítása, az izomerő megtartása, a deformitások megelőzése, a normál növekedés biztosítása, az életminőség megőrzése, javítása érdekében. Súlyos deformitások esetén ortopéd sebészeti beavatkozások, plasztikai műtétek jönnek szóba.

A növekedési elmaradás sok tényezőből tevődik össze. A táplálkozási elégtelenség oka lehet nem megfelelő kalóriabevitel a betegség aktivitása alatt kialakuló étvágytalanság, illetve gyógyszermellékhatás miatt. JIA-ban gyakori a megkésett pubertás. Ezekre kiemelten figyelni kell.

A betegég jellegéből adódóan fokozott a rizikó osteopeniára és osteoporosisra. A rendszeres csontdenzitometriás mérés elengedhetetlen, kalcium–D-vitamin pótlásról nem szabad megfeledkezni.

A család támogatása mindennél fontosabb tényező a gyermek életében. Megfelelő családi edukáció, a szülő pontos, részletes orvosi tájékoztatása, a prognózis kivetítése, életmód- és pályaválasztási tanácsok segítik át a gyermeket a betegség okozta nehézségeken és beilleszkedését az egészséges társadalomba.

Szisztémás autoimmun betegségek

Dérfalvi Beáta, Maródi László

A szisztémás autoimmun betegségek általános jellemzése

Az autoimmun betegségek az immunpatológia külön fejezetét képezik. Az autoimmun betegségeket feloszthatjuk szisztémás, valamint szervspecifikus kórképekre, melyek gyermekkorban ritkábban jelentkeznek, mint felnőttekben. Mivel az immunpatomechanizmus és az immunlaboratóriumi leletek a gyermekkori és fel-nőttkori autoimmun betegségek nagy részében megegyeznek, ezeket itt csak röviden tárgyaljuk, és utalunk a társ-diszciplinák ide vonatkozó fejezeteire. A gyulladásos bélbetegségeket, az autoimmun pathomechanizmusú endokrin és egyéb szervi betegségeket könyvünk más fejezetei tárgyalják.

A szisztémás autoimmun betegségek a genetikailag arra hajlamos egyénekben multifaktoriális okok (infekciók, hormonális hatások, vegyszerek) és ismeretlen hatások következtében alakulnak ki és sok szervet érintenek. Az érintetteknél, illetve családtagjaiknál gyakran találunk allergiás, egyéb szervspecifikus vagy szisztémás autoimmun betegségeket, primer immundefektusokat. A fiziológiás immuntolerancia zavara színes klinikai képet, különböző súlyosságú betegségeket eredményez.

A gyermekkori szisztémás autoimmun betegségek tünetei rendkívül változatosak. Gyakran lappangva, csak általános tünetekkel indul a betegség, rossz közérzet, fogyás, fejlődésben visszamaradás, makacs hőemelkedés, fokozott infekcióhajlam képében. Nemritkán jelentkezhetnek elhúzódó lázzal, ezért ilyenkor differenciáldiagnosztikai szempontból az ismeretlen eredetű láz kivizsgálási menetére támaszkodhatunk; ld. ott. Változatos bőrtünetek (vasculitises csomók, fekélyek, papulák, tapintható purpura, livedo reticularis, urticaria, ery-thema nodosum, Raynaud-jelenség, palmaris erythema, körömágyi elváltozások, alopecia, fényérzékenység, nyálkahártyafekélyek) jelentkezhetnek. Mozgásszervi tünetek (arthralgia, arthritis, myalgia, myositis) léphetnek fel. A gyulladás miatt gyakori a hepatosplenomegalia, lymphadenopathia. Hematológiai rendellenességek (cytopeniák, hemolízis), nephritis, hypertensio, pleura- és tüdőbetegség, szívrendellenesség (pericarditis, myocarditis, endocarditis), szemrendellenesség (retinitis, episcleritis, iridocyclitis), gastrointestinalis tünetek (hasi fájdalom, hányás, hasmenés, peritonitis, mesenterialis arteritis, gyulladásos bélbetegség, hepatitis, pancreatitis), neurológiai eltérések (fejfájás, látászavar, görcsök, coma, viselkedészavarok), arteriás és vénás thrombosisok léphetnek fel társuló tünetként. A diagnózis felállításánál támaszkodhatunk az egyes betegségek kritériumrendszereire, azonban nemritkán hónapok, sőt évek telnek el, mire a kórjelző tünetek megjelennek, és biztosan kimondható a betegség. Ezért a betegeket már gyanú esetén is hosszútávon követni kell. A gyermekkori kórképeket a krónikus lefolyás és eltérő, gyakran kedvezőtlen prognózis jellemzi.

Kórformák:

Szisztémás lupus erythematosus (SLE)

Újszülöttkori lupus

Juvenilis dermatomyositis

Scleroderma, szisztémás sclerosis

Kevert kötőszöveti betegség (MCTD)

Vasculitisek

Az általános vérkép és kémiai vizsgálatok mellett javasolt immunológiai laborvizsgálatok szisztémás autoimmun betegség gyanújakor a következők:

We, CRP, prokalcitonin, IgG – a gyulladás megítélésére

ANA (anti-nukleáris antitest)

anti-dsDNS (kettősszálú DNS elleni antitest)

ENA („extractable nuclear antigen”, azaz sejtmagból kivonható antigén. Összefoglaló neve a sejtmagban található, nem hiszton típusú, kis molekulatömegű nukleoproteineknek: SS-A, SS-B, Sm, Scl-70, Jo-1, U1-RNP)

C3, C4, összkomplement

lupus antikoaguláns, anti-foszfolipid antitestek, anti-β2 microglobulin

ANCA (anti-neutrofil citoplazmatikus antitest)

COOMBS-teszt

biopszia az érintett szervekből

A kezelésükre használatos szereket a Gyulladásgátló és immunszuppresszív szerek című fejezetben foglaljuk össze. A betegség súlyosságát, a terápia eredményességét különböző értékelő pontrendszerek segítik objektívebben megítélni. Ilyenek a CHAQ (Childhood Health Assessment Questionnaire), a beteg (illetve hozzátartozója) és az orvos által vizuális skálán rögzített VAS (visual assessment scale), GDA (global disease assessement).

Juvenilis szisztémás lupus erythematosus (SLE)

Immunkomplex mediálta, multiszisztémás, hullámzó lefolyást mutató gyulladásos betegség. Az autoreaktív B-sejt klónok által termelt sejtmagalkotók elleni antitestek immunkomplexeket képeznek, melyek a különböző szervek kisereinek falában és a kötőszövetben komplement mediálta gyulladást tartanak fenn, melyben a T-sejtek, B-sejtek és makrofágok egyaránt részt vesznek.

Kialakulásában genetikai tényezők mellett még környezeti hatások, mint UV-fény, infekciók, gyógyszerek játszhatnak szerepet. A gyógyszer indukálta SLE a gyógyszer elhagyása után teljesen megszűnhet.

Az SLE prevalenciája 5–10/100 000 gyermek. A felnőttkori SLE 40–50/100 000 embert érint, az összes eset egyötöde indul gyermekkorban. Serdülőkor előtt a lány/fiú arány: 4-5:1 (felnőttkorban 8–10:1).

A változatos klinikai tünetek mellett (17.19. táblázat) az ACR kritériumrendszere segít a betegség diagnózisának felállításában (17.20. táblázat) (17.26. ábra).

3.20. táblázat - 17.19. táblázat. Szervi érintettség SLE-ben

Vese

Izolált hematuria, proteinuria, glomerulonephritis, hypertenzió

Idegrendszer

Központi: fejfájás, chorea, görcs, myelitis transversa, aszeptikus meningitis, kognitiv diszfunkció, hangulatzavar, pszichózis Perifériás: Guillain–Barré-szindróma, mononeuritis, polyneuropathia

Gastrointestinalis rendszer

Hasfájás, ascites, peritonitis, pancreatitis, hányás, hasmenés, enteritis, dysphagia, melena

Tüdő

Pleuritis, alveolaris vérzés, atelectasiák, akut lupus pneumonitis, krónikus interstitialis pneumonitis, recidív pneumoniák, limfocitás interstitialis pneumonia, tüdőfibrózis, rekeszdiszfunkció, „shrinking lung syndrome”, alveolitis, pulmonalis mikroembolizáció


3.21. táblázat - 17.20. táblázat. Az SLE diagnosztikai kritériumai (az Amerikai Reumatológiai Kollégium – ACR – 1997-es ajánlása szerint)

Tünet

Definíció

1.Arc (pillangó) erythema

Lapos vagy a felszínből kiemelkedő, fix erythema mindkét arccsont és az orrnyereg felett, amely szabadon hagyja a nazolabialis redőket.

2.Discoid kiütés

Felszínből kiemelkedő, papulosus, foltos bőrelváltozás, amelyet keratotikus hámlás és follikuláris dugóképződés jellemez. A régebbi léziókban atrophia és heg alakul ki.

3.Fényérzékenység

A beteg vagy az orvos által észlelt szokatlan bőrpír napfény hatására.

4.Orális/paryngeális ulcus

Az orr- vagy a szájüreg területén fekélyképződés, általában fájdalmatlan, rendszerint a vizsgáló orvos észleli.

5.Nem-erozív arthritis

Két vagy több perifériás ízület gyulladása, nyomásérzékenység, duzzanat.

6.Pleuritis és/vagy pericarditis

a)pleuritis – egyértelmű kórelőzményi adat, mely pleurális fájdalomra jellemző (légvételre fokozódó, szegző jellegű), vagy pleurális dörzszörej, vagy képalkotóval igazolt mellkasi folyadékgyülem

b)pericarditis – jellegzetes EKG-eltérés, vagy a vizsgáló által hallott pericardiális dörzsölés, vagy képalkotóval (echocardiographia) igazolt pericardiális folyadékgyülem

7.Veseérintettség

a)perzisztáló proteinúria, amely a napi 0,5 g-ot meghaladja

b)vizeletüledékben sejtes cilinderek – vörösvérsejt, hemoglobin, szemcsés, tubuláris vagy vegyes

8.Idegrendszeri manifesztáció

a)convulsio – amennyiben provokáló gyógyszer, drog, metabolikus zavar (pl. uraemia, ketoacidosis) és elektroliteltérés kizárható a háttérben

b)pszichózis – az előzővel azonos tényezők kizárása esetén

9.Haematológiai eltérések

a)haemolyticus anaemia – reticulocytosissal

VAGY

b)leukopenia < 4000/mm3 legalább 2 alkalommal

VAGY

c)lymphopenia < 1500/ mm3 legalább 2 alkalommal

d)thrombocytopenia < 100 000/mm3 kiváltó gyógyszer nélkül

10.Immunológiai eltérések

a)anti-DNS autoantitest, a natív DNS ellen, magas titerben

VAGY

b)anti-Sm autoantitest pozitivitás

VAGY

c)antifoszfolipid antitest kimutatása

1.magas IgG vagy IgM típusú anti-kardiolipin

2.lupus antikoaguláns kimutatása standard módszerrel

3.ál-pozitív szifilisz szerológiai teszt

11.Pozitív antinukleáris antitest

Bármely időben immunfluoreszcens vizsgálattal vagy más ekvivalens módszerrel emelkedett titerben kimutatott ANA, provokáló gyógyszer hiányában


Négy kritérium megléte esetén 95%-os valószínűséggel kimondhatjuk az SLE diagnózisát.

17.26A ábra. Pillangó erythema

17.26B ábra. SLE. Vasculitis az ujjbegyeken

Laborleletekben a leukopenia, thrombocytopenia, gyorsult süllyedés, vizeleteltérések a legjellemzőbbek. Specifikus immunlaboratóriumi eltérés a pozitív ANA-teszt, gyakran anti-DNS pozitivitással és csökkent C3, C4 komplement komponensekkel. A lupus nephritis, idült veseelégtelenség jelentkezésekor vesebiopszia során fénymikroszkópos és immunfluorescens festés segítségével a WHO-felosztás alapján a veseérintettség besorolható. Ez segít a terápiás tervben és prognosztikai jelentőséggel bír.

Az SLE számos betegséget utánozhat. Kiterjedt laboratóriumi és képalkotó vizsgálatokra van szükség, hogy a szervi érintettséget tisztázzuk. Vese- és központi idegrendszeri tünetek SLE-re jellemzőek. Negatív ANA-teszt kizárja az SLE-t. Pozitív ANA esetén fontos a különböző sejtmagalkotók elleni autoantitestek további vizsgálata, mert az segíthet a különböző szisztémás autoimmun betegségek elkülönítésében. Az SLE differenciáldiagnózisai: egyéb szisztémás autoimmun betegségek, vasculitisek, malignus betegségek (leukémiák, limfómák), juvenilis idiopathiás arthritis (szisztémás, polyarticuláris formák), vírusinfekciók.

Szekunder antifoszfolipid szindróma társulhat infekciókhoz, malignus kórképekhez, szisztémás autoimmun betegségekhez, gyulladásos bélbetegségekhez; leg-gyakrabban azonban SLE-hez. Az antifoszfolipid szindrómára thrombosisok, ismétlődő patológiás terhességek, közepes vagy magas titerű anti-kardiolipin, és/vagy anti-beta2 microglobulin antitestek jelenléte, lupus antikoaguláns pozitivitás jellemzőek. Tünetmentes esetekben is javasolt thrombocyta-aggregáció ellenes kezelés. Thrombosisok esetén tartós antikoaguláció szükséges (17.27. ábra).

17.27. ábra. Livedo reticularis szekunder antifoszfolipid szindrómával szövődött SLE-ben

A kezelést a betegség súlyossága dönti el, amit a szervérintettség határoz meg. A betegség aktivitásának változását és a terápia hatásosságát aktivitási indexek (pl. SLEDAI: SLE disease activity index) alapján lehet értékelni. A kezelés toxicitását próbáljuk a lehető legkisebb mértékre szorítani. Kortikoszteroidokat szinte minden esetben adni kell, a dózist a betegség súlyosságához szabjuk. Bőrtünetek esetén antimaláriás szerek, pleuritisben, ízületi érintettség esetén nonszteroid gyulladáscsökkentők, methotrexat adandók. Súlyosabb tünetek, szteroid mellékhatások esetén egyéb immunszuppresszív szereket alkalmazunk – azathioprint, veseérintettség és központi idegrendszeri súlyos tünetek esetén cyclophosphamidot. Terápiás alternatívaként cyclosporin, mikofenolsav jön még szóba. A gyógyszerek adagolását és mellékhatásait a 17.29. táblázatban mutatjuk be. Tavaszi–nyári hónapokban lényeges a fény-védelem. A betegek pszichés vezetése is sok törődést igényel, különösen serdülők esetében.

SLE-ben a kórlefolyás megjósolhatatlan, gyakran hullámzó vagy progresszív. A kezeletlen esetek halálosak lehetnek, de előfordul spontán remisszió, évekig tartó lappangás. A betegség prognózisát leginkább a veseérintettség és az infekciós szövődmények határozzák meg. Az 5 éves túlélési arány 90%, a 10 éves 85%. A juvenilis SLE hosszú távú szövődményei eredhetnek az alapbetegségből, illetve a tartós, gyakran kombinált immunszuppresszív kezelés mellékhatásaiból. A szövőd-mények – melyek a mortalitást is nagyban befolyásolják – a következők: dialízist igénylő krónikus veseelégtelenség, vesetranszplantáció, hypertenzió, szívelégtelenség, korai atherosclerosis, stroke. Objektíven rögzíthető az irreverzíbilis szervkárosodás mértéke SLE-ben a SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) indexszel, mely a krónikus szervi szövődmények jellemzésére alkalmazott pontrendszer.

Neonatalis SLE

Újszülöttek, csecsemők ritka, szerzett, átmeneti autoimmun betegsége a transzplacentáris anyai immunglobulinoknak (IgG) köszönhetően. SLE-ben, Sjögren-szindrómában vagy kevert kötőszöveti betegségben (MCTD) szenvedő, de gyakran teljesen tünetmentes (!) anyák SS-A, SS-B antitestjei a gyermekben a következő tüneteket okozzák:

erythema anulare

cytopeniák (anaemia, thrombocytopenia, neutro-penia

hepatitis

arrythmia, congenitalis szívblokk

A bőrtünetek, a cytopeniák és a májérintettség nem igényelnek kezelést; az anyai antitestek lebomlása után, a 4–6. hónap körül megszűnnek. A congenitalis szív-blokk az ismerten SS-A/SS-B pozitív anyák újszülöttjeinél 2%-ban fordul elő. Halálozása magas, ezért születés után azonnal pacemaker-beültetés szükséges.

Juvenilis dermatomyositis (JDM)

A JDM egy ritka, ismeretlen eredetű, immunkomplex patomechanizmusú, több szervrendszert érintő betegség, a harántcsíkolt izmok és a bőr gyulladásával. A gyermekkori forma különbözik a felnőttkoritól. Leglényegesebb különbségek a felnőttkori formához képest, hogy gyakori és sokszor súlyos vasculitis is jelen van. Gyakori a bőr és az izomzat kalcinózisa, mely rosszabb prognózist jelent. A polymyositis ritka, de más gyulladásos kötőszöveti betegségekkel átfedést mutathat. Malignitás szinte soha nincs a háttérben. Incidenciája 2–7/ 1 000 000. Jellemző életkor 4–10 év között.

Lappangva vagy akutan a nyak-, has-, csípőizmok progrediáló izomgyengeségével, fájdalmával indul, jellemző bőrtünetekkel (szemhéjakon kékeslila elszíneződés, periorbitalis oedema, vasculitis, bőrfekélyek, Raynaud-tünet, körömágyi tágult kapillárisok) társulva (17.21. táblázat). A betegség indulásakor a gyermekek 10%-a dyspnoés, mely leginkább a légzőizmok gyengeségének tudható be, hypoxiához is vezethet. Súlyos esetekben a pharyngeális izmok gyengesége miatt dysphonia, dysphagia és következményes aspirációs pneumonitis jelentkezhet. Ezeket a betegeket a légzési elégtelenség veszélye miatt intenzív osztályon kell megfigyelni, szondatáplálásra szorulnak. Arthralgia, arthritis, kontraktúrák, súlyosabb formáknál myocarditis, arrythmiák, agyi vasculitis, bélperforáció is jelentkezhet (17.28A, B, C ábra).

3.22. táblázat - 17.21. táblázat. A JDM diagnosztikus kritériumrendszere (Bohan, Peter, 1975)

1.Jellegzetes bőrtünetek: szemhéjakon livid heliotrop erythema, periorbitalis oedéma, Gottron-papulák (erythema, hámlás, pirosas-livid csomók az ujjak, könyök, illetve más ízületek extensor felszíne fölött)

2.A proximális izomzat szimmetrikus gyengesége

3.Egy vagy több izomenzim emelkedett szérumszintje: CK, LDH, GOT, aldoláz

4.EMG elváltozások (myopátia, denerváció)

5.Izombiopsziás szövettani vizsgálattal nekrózis és gyulladás igazolható


A jellegzetes bőrkiütés mellé még 2 kritériumnak kell teljesülnie a valószínű és 3 a biztos diagnózis kimondásához. A diagnózist erősíti még a myositis specifikus autoantitestek (anti-Jo1, anti-Mi2) jelenléte, illetve izomoedema igazolása MRI-vizsgálattal.

17.28A ábra. Nagyfokú izomgyengeség és fájdalom a nyak és a törzs izmaiban egy 4 éves dermatomyositises kislánynál

17.28B ábra. Heliotrop rash

17.28C ábra. Calcinózis a térdízület felett (prof. dr. Maródi László anyagából)

A JDM-nek több alcsoportját különítjük el, mint klasszikus JDM, amyopathiás JDM, vasculopathiás JDM (legsúlyosabb forma), egyéb kötőszöveti betegségekhez társuló JDM, polymyositis.

A laborleletekben a magasabb izomenzimek mellett a gyulladásos paraméterek nem feltétlenül emelkedettek. ANA és RF pozitivitás előfordul.

Agresszív és hosszan tartó gyulladáscsökkentő kezelés szükséges a remisszió eléréséhez. Szteroidkezelés p. os vagy iv. bólusz hónapokon át; súlyos myositis, gastrointesztinális vagy tüdőérintettség esetén cyclophosphamid-, esetleg intravénás immunglobulin- (IVIG) kezelés szükséges. Fenntartó kezelésként a szteroid mellett methotrexat, cyclosporin jön szóba.

A JDM lehet monociklusos vagy relapsusokat mutató. Kezeletlen esetben 30% a halálozás; leggyakoribb ok a bélelhalás, aspiráció, légzési elégtelenség. A betegség elhúzódó aktivitása, a szteroidrezisztencia, a kalcinózis és a lipodystrophia rossz prognosztikai jelek.

Scleroderma – progresszív szisztémás sclerózis (PSS)

A scleroderma ritka kötőszöveti betegség, melyre a bőr megvastagodása, megkeményedése és sclerosisa jellemző. Patomechanizmusában endothelsérülés, kezdeti gyulladásos reakció, T-sejt-, majd fibroblastaktiváció jellemző túlzott kollagénszintézissel. Anyai mikrokimérizmus és graft versus host reakciószerű immunológiai jelenségek is szerepet játszhatnak.

Megkülönböztetünk lokális formákat: morphea, linearis scleroderma és „en coup de sabre” (fejszecsapás) forma. A szisztémás forma a progresszív szisztémás sclerosis, mely a bőr érintettsége mellett számos zsigeri szervet károsíthat. A két megjelenési forma egy széles spektrum két végpontjának felel meg, és köztük az átmenet nem éles. A lokális scleroderma többnyire jó prognózisú, míg a szisztémás gyakran fatális kimenetelű.

Az etiológia lényegében ismeretlen, kialakulásában környezeti tényezőknek (toxikus olajok), fertőző ágenseknek (Borrelia burgdorferi), D-penicillinamin kezelésnek és traumának tulajdonítanak szerepet.

A juvenilis lokalizált scleroderma incidenciája 1/100 000. Gyermekkorban a lokalizált forma 10-szer gyakoribb, mint a szisztémás megjelenés, és nagyon ritka az átmenet a szisztémás formába. A korábbi ismeretekkel ellentétben a lokális scleroderma nemcsak a bőrre korlátozódik, hanem az érintett gyermekek kb. negyedénél kell számítani arthritisre, szem- és idegrendszeri érintettségre vagy gastrooesophagealis reflux betegségre. Az ízületekre, izomzatra is ráterjedő lokális scleroderma kontraktúrákat, atrófiát, végtagnövekedési zavarokat okozhat. A szintén ritka CREST-szindróma (kalcinózis, Raynaud-jelenség, oesophagus-diszfunkció, sclerodactylia és teleangiectasiák) a limitált cutan szisztémás sclerosis típusba sorolható. Bármelyik életkorban kezdődhet, lassan progrediálhat vagy remissziót mutathat. Gyermekekben a szisztémás sclerosis nagyon ritka. A PSS-es esetek 5–10%-a indul gyermekkorban, juvenilis szisztémás sclerosisnak is hívják újabban. A PSS krónikus, sok szervet – szívet, tüdőt, gyomor-bélrendszert, vesét – érintő, fibrózist okozó kötőszöveti betegség. Jellemző immunológiai laboratóriumi eltérés az ANA, RF mellett az anti-centromer és az anti-Scl-70 autoantitestek jelenléte. Tipikus tünetek: a bőr megvastagodása, Raynaud-tünet, lágyrészkontraktúrák, arthralgia, izomgyengeség és -fájdalom, subcutan kalcifikáció, dysphagia, malabsorptio, dyspnoe (17.29. ábra).

17.29. ábra. Juvenilis szisztémás sclerózis. Sclerodactylia, a II. ujj distalis ujjperce felszívódóban, a PIP és MCP ízületek kontraktúrában, hyperpigmentált bőrterületek

A morphea és linearis scleroderma kezelésénél első-sorban lokális szteroid krémeket használunk. Amennyiben egyéb szervi érintettség is társul, methotrexatkezelés kísérelhető meg. Szisztémás sclerosis esetében a betegséget befolyásoló szer nem bizonyított, többféle immunszuppresszív kezeléssel próbálkozhatunk. A szervérintettségnek megfelelően vasodilatatorok (bőr), ACE-inhibitorok (vese), proton pumpa inhibitorok (gastro-esophagealis reflux), endothelin receptor antagonita bosentan (pulmonaris hypertenzio) javasoltak.

A juvenilis szisztémás sclerosis prognózisa kedvezőt-len; a bőr zsugorodása kontraktúrákhoz, mozgáskorlátozottsághoz vezet, a gyomor-bélrendszeri szövődmények miatt cachektizálódhatnak a betegek. A gyermekkori fő halálokok között szerepelnek a szívet (arrythmiák, szívizomfibrózis, kongesztív szívelégtelenség), vesét (veseelégtelenség, akut hypertensiv encephalopathia) és a tüdőt érintő szövődmények (tüdőfibrózis, cor pulmonale). A mortalitás azonban alacsonyabb (90%-os az 5 éves, 80%-os a 10 éves túlélés) és a tüdőfibrózis is ritkább juvenilis szisztémás sclerosisban a felnőttkori PSS-hoz képest.

Kevert kötőszöveti betegség (mixed connective tissue disease – MCTD)

Ritka kórkép, általában a 6 évesnél idősebb lányokat érinti. A klinikai tünetek között láz, lymphadenopathia, hepatosplenomegalia, arthritis, myositis, Raynaud-jelenség, sclerodermára, SLE-re vagy dermatomyositisre jellemző bőrtünetek, nyelőcső-dysmotilitás, vese-, tüdő- és szívérintettség, parotisduzzanat és thrombocytopenia szerepelnek. Átfedő (overlap) szindrómaként is felfogható, amely több szisztémás autoimmun betegség (SLE, JIA, JDM, SSc, Sjögren) jellemzőit foglalja magába. Immunszerológiai jellemzője a magas titerű anti-RNP antitest pozitivitás (100%) és RF pozitivitás (70).

Specifikus kezelés nincs, az immunszuppresszió agresszivitását a tünetek és a szervi érintettség súlyossága szabja meg. Leggyakrabban döntően SLE-szerű vagy sclerodermaszerű képbe megy át, de megfigyeltek gyógyszer nélkül is tartós remisszióba került betegeket. Mortalitása 3–25% infekciók, súlyos vesebetegség, pulmonaris hypertenzió, illetve myocarditis következtében. Ez utóbbi szervek gondos követése és időbeni kezelése szükséges (17.30. ábra)!

17.30. ábra. MCTD. Raynaud-jelenség, a II. és III ujjak deformált körmei az ujjperccsontok resorpcióját jelzik

Vasculitisek

A primer szisztémás vasculitisek az erek gyulladásával járnak, mely szűkületek, elzáródás, aneurizmakép-ződés vagy -repedés során a szövetek, különböző szervek károsodásához vezetnek. Gyakran nehéz a diagnózis felállítása, mivel a tünetek általában nem specifikusak – bőrtünetek, fáradékonyság, láz, fogyás, irritabilitás –, illetve egyszerre több szerv is érintett lehet, akár sür-gősségi ellátást is igénylően.

A szisztémás vasculitisek heterogén betegségcsoport. Sok gyermekkori multiszisztémás gyulladásos betegségben találkozunk vasculitises komponensekkel, ezeket azonban a szekunder vasculitisekhez soroljuk. Többféle besorolási rendszer létezik, amelyek egyrészt az erek méretét, másrészt a gyulladás szövettani jellegzetességeit (immundepozitumos, granulomatózus, leucocytoclasticus, azaz granulocytabeszűrődéssel járó), valamint a klinikum sajátosságait veszik figyelembe. Az Amerikai Reumatológiai Kollégium (ACR) és a Chapell Hill-i konszenzus konferencia klasszifikációs kritériumai a legismertebbek. A következőkben a gyermekkori szisztémás vasculitisek legújabb, 2005-ben egy nemzetközi gyermekreumatológiai konszenzus konferencián kidolgozott felosztását és kritériumrendszereit ismertetjük, és jelen fejezetben csak a primer vasculitisekkel foglalkozunk (17.22 táblázat).

3.23. táblázat - 17.22. táblázat. A gyermekkori vasculitisek felosztása

Döntően nagyér-vasculitis

Takayasu-arteritis

Döntően a közepes nagyságú ereket érintő vasculitis

Gyermekkori polyarteritis nodosa

Cutan polyarteritis

Kawasaki-betegség

Döntően kisér-vasculitis

Granulomatózus

Wegener-granulomatózis

Churg–Strauss-szindróma

Nem granulomatózus

Mikroszkópikus polyangiitis Schönlein–Henoch-purpura Izolált cutan leucocytoclasticus vasculitis Hypokomplementaemiás urticaria vasculitis

Egyéb vasculitisek

Behçet-kór

Szekunder vasculitisek – infekciókhoz (hepatitis B infekcióhoz társuló PAN is), malignus betegségekhez társulva, illetve gyógyszer indukálta (hiperszenzitív) vasculitisek

Kötőszöveti betegségekhez társuló vasculitis (SLE, juvenilis dermatomyositis, Sjögren-szindróma, scleroderma, kevert kötőszöveti betegség)

Központi idegrendszer izolált vasculitise

Cogan-szindróma

Nem besorolható vasculitisek


A különböző vasculitisek előfordulási gyakorisága a gyermekreumatológiai beteganyagban alacsony, 1–6%. A relatíve gyakori Schönlein–Henoch-purpura és a Kawasaki-kór kivételével a többi primer szisztémás vasculitis ritkán fordul elő gyermekkorban, de azok morbiditása és mortalitása kimagasló. A vasculitissel kezelt gyermekek 10–20%-ánál a betegség nem klasszifikálható!

Schönlein–Henoch-purpura. A Schönlein–Henoch-purpura a bőr és a vese kisereinek spontán gyógyuló, leukocytoclastikus gyulladása IgA depozitumokkal. Kaukázusi populációban ez a leggyakoribb vasculitis gyermekkorban, incidenciája 14/100 000, a vasculitises gyermekek 20–50%-át teszi ki. Kritériumai a 17.23. táblázatban olvashatók.

3.24. táblázat - 17.23. táblázat. Schönlein–Henoch-purpura diagnosztikus kritériumai

Tapintható purpura és legalább 1 tünet az alábbiak közül:

1.Hasi fájdalom

2.Bármilyen szervból származó, döntően IgA depozitumokat mutató biopsziás minta

3.Arthritis vagy arthralgia

4.Veseérintettség (haematuria és/vagy proteinuria)


Típusosan felső légúti gyulladást követően az alsó végtagokon (a zokni területe alatt, illetve a farpofákon) tapintható purpurák jelennek meg, amiket arthralgia és arthritis, hasi kólika kísérhet esetenként bélvérzéssel. A betegek felénél veseérintettség is kimutatható (mikroszkópikus haematuria és proteinuria). Ritkábban a kiütések kifekélyesedhetnek, súlyos szövődményként intussusceptio, tüdőérintettség vérzéssel, irritabilitás, ritkán görcsöket okozó encephalopathia és orchitis jelentkezhet (17.31. ábra). Laboratóriumi vizsgálatokkal enyhén emelkedett gyulladásos paramétereket találunk, a betegek felénél emelkedett IgA-szinttel. A purpura ellenére a vérlemezkeszám inkább emelkedett. A vizeletet ismételten kell vizsgálni haematuria és proteinuria irányában. ANA, ANCA negatívak.

A betegség általában enyhe és monociklusos lefolyású, NSAID elegendő az arthralgia fájdalomcsillapítására. Amennyiben haematuria és/vagy proteinuria jelentkezik, nephrológiai gondozóba kell irányítani a beteget, tartós fennállás esetén vesebiopszia mérlegelendő. Veseelégtelenség a veseérintettek 1–2%-ánál alakulhat ki késői szövődményként. Súlyos hasi fájdalom, bélvérzés, nekrotizáló bőrjelenségek, súlyos proteinuria esetén oralis szteroid adása (1 mg/kg/nap) megkísérelhető. Atí-pusos esetekben bőrbiopszia elvégzése javasolt.

17.31. ábra. Típusos elhelyezkedésű purpurák Schönlein–Henoch-purpurás betegen

Kawasaki-betegség. Főként 5 év alatti gyermekek szisztémás vasculitise, mely jellemzően a kis- és kö-zepes erek gyulladását okozza, nem ritkán coronaria-aneurizmák képződésével. A gyermekek nagybeteg benyomását keltik, irritabilisak, tartósan magas lázuk van bőrkiütéssel, conjunctivitissel, cheilitissel. A Kawasaki-betegség diagnosztikai kritériumait a 17.24. táblázatban mutatjuk be.

3.25. táblázat - 17.24. táblázat. A Kawasaki-betegség diagnosztikus kritériumai

Min. 5 napja tartó, más okkal nem magyarázható láz és legalább 4 tünet az alábbiak közül:

1.Oropharyngeális nyálkahártya-elváltozások: gyulladt torok és ajkak vagy száraz, berepedt ajkak, epernyelv

2.Kétoldali, nem gennyes conjunctivitis

3.Disztális végtagrészek elváltozásai: kéz-, láboedema és/vagy erythema, általában a körmök körül kezdődő hámlás

4.Polimorf exanthema (elsősorban törzsön és nem vesicularis)

5.Nyaki lymphadenopathia (diameter > 1,5 cm)


Incidenciája 6–10/100 000 a kaukázusi populációban, de 94/100 000 japán gyermekeknél. A gyermekreumatológiai vasculitises beteganyag 20–65%-át teszik ki kontinensünkön. Gyakran infekció előzi meg – etiológiájában szerepet játszhat Streptococcus-, Staphylococcus-fertőzés, illetve vírusok, mint szuperantigének által kiváltott poliklonalis T- és B-sejt aktiváció.

A klinikai tünetek közé tartoznak az egy hétnél is tovább tartó magas láz, megnagyobbodott nyaki nyirokcsomók, mucositis tüneteként pedig epernyelv, berepedezett ajkak, conjunctiva-belövelltség: jellemző bőrtünetek a polimorf exanthema, erythema, majd hámlás a perineumon, oedémás kéz- és lábfejek, később ujjvégek lemezes hámlása. Gyakran jelentkezik arthralgia, esetleg arthritis. A tünetekhez társulhat orrfolyás, köhögés, otitis media, pneumonitis, hányás, hasmenés, ileus, sárgaság, dysuria, uveitis, meningizmus, görcsök. A legsúlyosabb szövődmény a szívérintettség, coronaria aneurizma, myocarditis, pericarditis, myocardiális infarktus.

A laborleletekben dominálnak az emelkedett gyulladásos paraméterek gyorsult vérsejtsüllyedéssel, magas CRP-értékkel és a láz megszűnése után elhúzódóan észlelhető thrombocytózissal. Májenzimek megemelkedhetnek, és steril pyúria is jelentkezhet. EKG- és szív UH-vizsgálatot kötelező elvégezni, mert a kezeletlen esetek negyedénél jelentkezhet coronaria aneurizma. A Kawasaki-betegség differenciáldiagnózisai: infekciók, egyéb reumatológiai kórképek (szisztémás JIA, PAN, SLE, reaktív arthritis), gyógyszerérzékenység.

Fontos a korai felismerés és kezelés (az első 10 napon belül) nagydózisú intravénás immunglobulinnal (2 g/kg 12 óra alatt). Ezt ki kell egészíteni a szalicilsav gyulladásgátló dózisával 80–100 mg/kg/nap 4 részletben, majd leláztalanodás után alacsony thrombocyta-aggregációt gátló adagban (3–5 mg/kg/nap) adjuk tovább. A csak aszpirinnel kezelt betegségben a coronaria betegség kockázata 20–25%, amit az IVIG-kezelés alkalmazása 2–4%-ra csökkent. Amennyiben coronaria aneurizma nem igazolható, az aszpirinkezelést a 8. héten befejezhetjük. Coronariaérintettség esetén rendszeres kardiológiai ellenőrzés szükséges! Refrakter esetekben ismételt IVIG, esetleg nagydózisú szteroid, illetve cyclophosphamid vagy biológiai terápiák közül infliximab adása jön szóba.

A Kawasaki-kóros gyermekek általános kilátásai jók, a kezeletlen esetekben 1–2%-ában jelentkezik myocardiális infarktus okozta korai halálozás. A coronaria érintettséggel járó betegeknél felnőttkori coronariabetegség veszélye fokozott, tartós kardiológiai gondozást igényelnek (17.32. ábra).

17.32. ábra. Kawasaki-szindróma tünetei (prof. dr. Maródi László anyaga)

Leucocytoclasticus/hyperszenzitív vasculitis. Kizárólag a bőrre lokalizálódó, papularis vagy hólyagos, esetleg bevérző, szövettanilag a kiserek falának leukocytainfiltrációjával járó vasculitise. Infekciók, gyógyszerszedés mellett jelentkezik, de gyakran idiopathiás. A gyulladásos laborparaméterek esetenként emelkedettek lehetnek, a diagnózist a szövettani eredmény támasztja alá. Jó prognózisú, tüneti kezelés mellett, ritkábban rövid szteroidkezelés hatására meggyógyul.

Hypokomplementaemiás urticaria vasculitis. Huszonnégy órán túl fennálló urticaria, szövettanilag leucocytoclasticus vasculitis, alacsony komplement- (C3, C4) szintekkel. Elesettség, emelkedett akut-fázis paraméterek társulhatnak. Jó prognózisú betegség, rövid szteroidkezelés hatásos.

Polyarteritis nodosa (PAN). Bár a PAN ritka betegség, gyermekkorban gyakrabban fordul elő, mint felnőttkorban. A betegség megjelenése változatos, az enyhe cutan formától a súlyos multiszisztémásig. Epidemiológiája, etiológiája, kórélettana ismeretlen. A vasculitises betegek kb. 2–3%-át teszik ki a polyarteritises gyermekek. Egyes esetekben felmerült a Streptococcus, Staphylooccus vagy más bakteriális szuperantigének szerepe. A betegek 15%-a p-ANCA pozitív, azaz perinukleáris festődésű anti-neutrofil citoplazmatikus antitestek mutathatók ki indirekt immunfluorescens festéssel, ami ELISA reakcióval a myeloperoxidáz (MPO) enzimet jelöli.

A PAN jelentkezhet tapintható fájdalmas csomókkal, livedo reticularissal. Társulhat hozzá myalgia, arthralgia, hasfájás, fejfájás, valamint általános tünetként fogyás, fáradékonyság, irritabilitás, elhúzódó láz. Nem ritka a veseérintettség, mononeuritis, köhögés, haemoptysis. A hepatitis B infekcióhoz társuló PAN típusosan lázzal, gyengeséggel, veseérintettséggel, orchitissel jár. A diagnózisban a kritériumrendszer segít (17.25. táblázat).

3.26. táblázat - 17.25. táblázat. A gyermekkori PAN diagnosztikus kritériumai

Legalább 2 tünet az alábbiak közül:

1.Bőrtünet (livedo reticularis, érzékeny subcutan csomók, egyéb vasculitises eltérések)

2.Izomfájdalom, -érzékenység

3.Magas vérnyomás (a gyermekkori percentilisekhez viszonyítva)

4.Mono- vagy polineuropathia

5.Vizeleteltérés és/vagy beszűkült vesefunkció

6.Herefájdalom vagy -érzékenység

7.Vasculitisre gyanús jelek, tünetek bármely más szervben (gastrointestinális, szív, tüdők vagy központi idegrendszer)

És legalább egy az alábbiak közül:

Biopsziával igazolt nekrotizáló vasculitis a kis- és közepes arteriákban

Angiográfiás eltérések* (aneurizmák, elzáródások)


* Ha az angio-MR negatív, akkor angiográfiával igazolt

A gyulladásos laborparaméterek emelkedettek, hypochrom anaemia jellemző, valamint szervi elégtelenség leletei. Cryoglobulin kimutatható hepatitis B fertőzéshez kapcsolódó PAN-ban, az autoantitestek negatívak, ANCA azonban pozitív lehet. Az érintett szervek biopsziás mintáiban nekrotizáló vasculitis igazolható. Angio-MR-rel, szelektív angiográfiás vizsgálattal láthatóvá tehetők az érintett közepes erek aneurizmái, elzáródásai (leggyakrabban arteria coeliakia, arteria renalis). Differenciáldiagnosztikai szempontból az SLE és egyéb primer vasculitisek jönnek szóba.

A PAN kezelésénél, hasonlóan a malignus betegségekéhez, megkülönböztetünk remisszió indukciós, majd fenntartó kezelést. Általában nagydózisú iv. pulzus szteroid (30 mg/kg) és havi iv. pulzus cyclophosphamidkezeléssel próbálunk remissziót indukálni. Életfontosságú szervek érintettsége esetén plazmaferezis is szóba jön, illetve a biológiai terápiák közül infliximab, rituximab. Fenntartó terápiaként azathioprin, colchicin és alacsony dózisú szteroid javasolt. Mortalitása 10% feletti.

Cutan PAN. A PAN cutan formájánál nincs belső szervi érintettség. A subcutisban fájdalmas csomók tapinthatók, többnyire Streptococcus-fertőzés után. A gyermek elesett, gyulladásos paraméterei emelkedettek. Mély bőrbiopszia nekrotizáló nem granulomatózus vasculitist mutat, ANCA negatív. Jó prognózisú, de hónapokon át nagydózisú szteroidkezelést igényel.

Mikroszkópikus polyangiitis. Kiserek nem granulomatózus nekrotizáló vasculitise, melynél a p-ANCA pozitív a myeloperoxidáz (MPO) antitestek jelenlétének következtében. Láz, elesettség jellemző. Nekrotizáló glomerulonephritis jelentkezik hypertenzió, proteinuria, haematuria, oedema, veseelégtelenség tüneteivel, valamint ehhez társulóan pulmonalis capillaritis, mely haemoptoét, pneumoniát, pneumothoraxot okoz. Vesebiopszia és mellkas rtg-felvétel segít a diagnózisban. Magas mortalitású, rossz pronózisú, súlyos betegség. Masszív immunszuppressziót igényel, hasonlóan a PAN-nál leírtakhoz.

Wegener-granulomatózis. Ez a granulomatózus vasculitis főként az alsó-, felső légutakat és a veséket érinti. Ritka betegség, gyermekkorban a vasculitises betegek 1–2%-át teszi ki. Etiológiája ismeretlen. A diagnózis felállításához szükséges, gyermekekre validált kritériumrendszert a 17.26. táblázatban mutatjuk be.

3.27. táblázat - 17.26. táblázat. A gyermekkori Wegener-granulomatózis diagnosztikus kritériumai

Legalább 3 tünet az alábbiak közül:

1.vizeleteltérések

2.biopszia granulomatózus gyulladást mutat

3.gyulladás az orrban, sinusokban

4.subglotticus, trachealis, endobronchialis stenosis

5.mellkasröntgen- vagy CT-eltérések

6.PR3-ANCA vagy C-ANCA pozitivitás


Általános tünetként láz, fogyás, elesettség jelentkezik felső- és alsó légúti, vese-, ízületi és bőrtünetekkel. Gyakori az antibiotikumkezelés mellett nem javuló krónikus, fájdalmas sinusitis, otitis, hallászavar; mély orr- és szájüregi fekélyek. Az orbita „pseudotumora”, az orrporcok pusztulását követően „nyeregorr”, hangszalagok gyulladása esetén rekedtség kísérheti. Gyermekkorban a gége és a trachea krónikus gyulladása stridorhoz és tracheaszűkülethez vezethet. A tüdőben is nekrotizáló granulómák képződnek, pneumonia; köhögés, dyspnoe léphet fel. Az alveolaris capillarisok vasculitise vérköpést, akut életveszéllyel járó tüdővérzést okozhat. A veseérintettség hypertonia, haematuria, beszűkült vesefunkció képében jelentkezik. Gyakori tünet az arthralgia, arthritis; jellemzőek a nodularis bőrléziók (17.33. ábra).

17.33. ábra. Mélyre terjedő, kifekélyesedő vasculitis Wegener-granulomatózisban

A gyulladásos laborparaméterek emelkedettek. Típusos a c-ANCA pozitivitás indirekt immunfluorescenciával, ami az anti-neutrofil citoplazmatikus antitestek citoszolikus mintázatú festődését jelenti. ELISA reakcióval megerősítve a proteináz 3 (PR3) enzim elleni antitestek mutathatók ki. Mellkas rtg-en multifocalis gócos árnyékoltság látható. Sinus CT gyulladásos beszűrődést mutat, esetleg glottis-, subglottis-szűkülettel. Biopszia granulomatózus nekrotizáló vasculitist igazol.

Kezelésében remisszióindukcióként nagydózisú szteroid és cyclophosphamid jön szóba, a biológiai terápiák közül az infliximab. Fenntartó kezelésként methotrexatot, azathioprint alkalmazunk. Hosszú lefolyású, súlyos betegség, relapsusokkal.

Churg–Strauss-szindróma. Ritka típus, a vasculitises gyermekek 1%-ánál fordul elő. Éveken át fennálló allergiás asthma, ritkábban allergiás rhinitis után jelentkezik és jelentős eosinophiliával jár. Eosinophil sejtekben gazdag infiltrációk jelentkeznek a tüdőben és a gyomor-bélhuzamban, majd szisztémás granulomatózus kisérvasculitis alakul ki. Változatos tünetekkel járhat: pneumonitis, arthritis, tendonitis, neuropathia, carditis, coronaritis, glomerulonephritis. Laboratóriumi leletekben jellemző a leukocytosis, 100%-ban eosinophilia és 70%-ban a p-ANCA (MPO) pozitivitás. A betegség prognózisa hasonlít a PAN-hoz, kezelésénél nagydózisú szteroidot és immunszuppresszív szereket alkalmazunk.

Takayashu-arteritis. Ismeretlen eredetű, az aorta és főbb ágainak szegmentális gyulladásával járó ritka vasculitis. Az érgyulladásokkal kezelt gyermekek 1–2%-át teszi ki. „Pulzus nélküli betegség”-nek, aortaív-szindrómának is nevezik. Az alsó végtagokon mért vérnyomás meghaladja a felső végtagokon mértet. Láz, fogyás, bőrtünetek, serositis, arthritis, myalgia lehetnek a bevezető tünetek. Neurológiai tünetek jelentkezhetnek a csökkent agyi és veseelégtelenség, a csökkent vesearteria-vérátáramlás következtében. Aneurizma ruptúra előfordul. A gyulladásos paraméterek emelkedettek, de nincs specifikus laboratóriumi eltérés. Szteroid- és kombinált immunszuppresszív kezelés szükséges. Nagy mortalitású, súlyos betegség.

Behçet-kór. Mély és fájdalmas, akár heggel gyógyuló szájüregi és genitális fekélyekkel, uveitissel társuló ritka szisztémás vasculitis forma, mely inkább a második–harmadik évtizedben jelentkezik. Változatos bőrtüneteket láthatunk: csomókat, erythema nodosumot, pathergiás jelenséget. Ez utóbbi a tűszúrások helyén jelentkező apró gennyedés. Thrombózisok alakulhatnak ki mind az arteriák, mind a vénák területén. Arthralgia, arthritis, colitis, központi idegrendszeri tünetek is képezhetik a betegség részét. Emelkedett gyulladásos laborparaméterek mellett nincs egyéb specifikus lelet.

Nincs elfogadott kezelési séma. A tünetek agresszivitásától és az érintett szervek károsodásától függően szteroid, cyclophosphamid, azatioprin, cyclosporin A, colchicin, thalidomid, TNF-α gátló kezelés jön szóba. Az arteria pulmonalis vérzés, vaksághoz vezető uveitis, Budd–Chiari-szindróma, bélperforáció komoly morbiditási és mortalitási tényezők.

Ismeretlen eredetű láz (fever of unknown origine, FUO)

A gyulladásos gyermekreumatológiai betegségek nagyon gyakran indulnak elhúzódó lázzal és általános tünetekkel, komoly differenciáldiagnosztikai problémát okozva. Ismeretlen eredetű lázról beszélünk rectalisan mérve 38,3 °C feletti, dokumentált láz esetén, mely egy hétnél (serdülők esetében 2–3 hétnél) tovább tart, és egyhetes kórházi vagy ambuláns kivizsgálás után sem sikerült azonosítani a láz okát. Okai a gyakoriság sorrendjében a 17.27. táblázatban olvashatók. A fertőzések általában rejtettebb szervi megjelenésűek, mint pl. endocarditis, osteomyelitis, mastoiditis, sinusitis, pyelonephritis, cholangitis. Hasi, kismedencei, subphrenicus tályogok, málytályog, agytályog, fogtályog állhat a háttérben. Immundeficienciában szenvedőknél és immunszupprimáltaknál opportunista kórokozókkal is számolni kell. A szükséges diagnosztikai vizsgálatokat a 17.28. táblázatban mutatjuk be.

3.28. táblázat - 17.27. táblázat. Ismeretlen eredetű láz okai

Infekciók

Vírusok (CMV, EBV, HIV, HBV, HCV)

Baktériumok (Tuberculosis, Salmonella, Borrelia, Mycoplasma, Chlamydia, Leptospira,

Tularaemia, Brucella, Yersinia, Campylobacter, Barthonella, Lísteria, Meningococcaemia)

Gombák: Coccidiomycosis, Histoplasma

Protozoonok: Malaria, Toxoplasma, Leishmania

Autoimmun (kötőszöveti) betegségek

Juvenilis idiopathiás arthritis szisztémás, ritkábban polyarticularis forma

SLE

Vasculitisek (Kawasaki-betegség, Polyarteritis nodosa, M. Behcet, Wegener-granulomatosis stb.)

Sarcoidosis

Morbus Crohn, colitis ulcerosa

Reumás láz

Malignus betegségek

Lymphomák, Morbus Hodgkin, leukémia, solid tumorok (neuroblastoma, Wilms-tumor, pitvari myxoma)

Gyógyszerek

(Hosszú időn át szedett szerek is okozhatnak FUO-t. A gyógyszer megvonása után általában 72 órán belül normalizálódik a testhőmérséklet)

Antimikróbás szerek (cephalosporinok, carbapenemek, penicillinek, rifampin, szulfonamidok)

Antikonvulzivumok (barbiturát, carbamazepin, phenytoin)

Antihisztaminok, H2-rec blokkolók

Szívgyógyszerek (hydralazin, procainamid, quinidin)

Nonszteroid gyulladácsökkentők (ibupropfen, salicilátok) Iodidok

Gyógyfüvek, táplálékkiegészítők

Egyéb

Mesterségesen keltett láz

Hyperthyreosis

Központi idegrendszer eredetű (hypothalamus) láz

Diabetes insipidus

Autoainflammatórikus betegségek/Peridikus láz szindrómák (Hyper Ig D-szindróma, CINCA-szindróma)

TRAPS (tumor nekrózis faktor receptor asszociált periódikus láz szindróma, PFAPA-szindróma, familiáris mediterrán láz)

Multiplex tüdőembolia, thrombophlebitis

Haemolitikus epizódok


3.29. táblázat - 17.28. táblázat. Ajánlott vizsgálatok ismeretlen eredetű láz esetén

Laboratóriumi vizsgálatok

Gyulladásos paraméterek vizsgálata: We, CRP, prokalcitonin, teljes vérkép és kenet, thrombocytosis, vas-paraméterek, IgG.

Ismételt hemokultúrák, vizeletvizsgálat és tenyésztés, torokleoltás, köpet-, széklettenyésztés.

Rutin kémiai paraméterek vizsgálata, beleértve a májenzimeket is.

Szerológiai vizsgálatok a 17.27. táblázatban részletezett kórokozók irányában, az anamnézistől függően.

Autoimmun laborvizsgálatok (ANA, RF, anti-DNS, anti-ENA, komplement C3,C4, ANCA).

Ferritin (szisztémás juvenilis reumathoid arthritis).

Pajzsmirigyhormonok.

Tuberculin-teszt.

Képalkotó vizsgálatok

Mellkas-rtg (pl.: tbc, vasculitises beszűrődések, hilaris bilateralis lymphadenopathia sarcoidózisban).

Hasi UH (abscessusok, hematómák, malignus folyamatok, lymphadenopathia), eltérés esetén

CT mérlegelendő.

Szív UH-vizsgálat endocarditis gyanújakor.

Endoscopia gyulladásos bélbetegség gyanújakor.

Egyéb

Szemészeti vizsgálat (pl. conjunctivitis Kawasaki-kórban vagy Leptospira fertőzésben, conjunctiva petechiák endocarditisben, uveitis vagy sicca tünet autoimmun betegségekben, chorioretinitis CMV-, toxoplasma fertőzésben, ptosis retroorbitalis granulomás betegségben, vagy tumoroknál stb.).

Izotópvizsgálat osteoartikularis infekció, jelölt saját fehérvérsejtekkel ismeretlen lokalizációjú tályog vagy tumor lehetősége esetén.

Csontvelővizsgálat leukémiára, egyéb solid tumoros infiltrációra, mycobacterium-, gomba-, parazitafertőzésre utalhat.


3.30. táblázat - 17.29. táblázat. Szisztémás autoimmun betegségekben alkalmazott gyógyszerek

Gyógyszer

Hatásmechanizmus

Adagolás

Legfontosabb mellékhatások

Teendő

Nonszteroid gyulladás-csökkentők

ciklooxigenáz 1,2 gátlásán keresztül gyulladásos mediátorok (prosztaglandin, leukotrién) szintézisének gátlása

naproxen ** 10–(20) mg/ kg/nap p.os 2 részletben, (max. 1500 mg/nap)

ibuprofen 30–50–(70) mg/ kg/nap p.os 3-4 részletben, (max. 2400 mg/nap)

diclofenac 2-3 mg/kg/nap p. os 3 részletben (max 200 mg/nap) indometacin* 1-3 mg/kg/ nap p.os /per rect. (max 200 mg/nap)

acetilszalicilsav 80 mg/kg p. os. 4 részletben

meloxicam * 7,5-15 mg/nap p. os.1-2 részletben, (max 0,25 mg/kg/nap)

gyomornyálkahártya-irritáció, tinnitus, hepatitis, interstitialis nephritis, asthma, csontvelő depresszió, acetilszalicilsav: Reye-szindróma, naproxen és ibuprofen: pseudoporphyria

kiegészítendő savcsökkentő/antacid kezeléssel, vérkép, májenzimek, vesefunkció-kontroll acetilszalicilsav: szérumszint ellenőrizendő

Szteroidok

gyulladásos mediátorok és citokin termelés csökkentése, sejten belüli jelátvitel gátlása, limfocitaosztódás gátlása

0,2–2 mg/kg/nap p. os, 1–3 részletben, vagy iv. bólusz 10–30 mg/kg/nap (max. 1 g) 3–5 alkalommal naponta vagy más naponta adva

ld. 17.21. táblázat

ld. 17.21. táblázat

Methotrexat

dihidro folsav reduktáz gátlás- purin és/vagy pirimidin bázisok felépítésének gátlása, limfocitaosztódás gátlás, gyulladásos citokin termelés gátlás

7,5–25 mg/m2/hét

p. os, vagy s.c. 1 adagban

(max. 30 mg/hét)

transzamináz emelkedés, májfibrózis, GI panaszok, nyálkahártyafekélyek, fejfájás, kiütés, alopecia, leukopenia, anaemia, fibrotikus csomók tüdőfibrózis

vérkép, májenzimek kontrollja, légzésfunkció kontroll

Leflunomid

Immunmoduláns, pirimidinszintézis gátló, limfocita-osztódás gátlás

10–25 mg/nap 16 év felett

transzamináz emelkedés, fejfájás, hasmenés, hasi fájdalom, kiütés, hajhullás, teratogén

májenzimek kontrollja

Azathioprin

T-limfocita osztódás gátló

1–2,5 mg/kg/nap p. os

myelotoxikus, májenzim emelkedés, hányinger, hányás, alopecia, infertilitás, teratogén

vérkép, májenzimek kontrollja

Cyclophosphamid

limfocita osztódás gátlás

iv. bolus 500–1000 mg/ m2/hó, vagy p. os 2 mg/ kg/die

csontvelő depresszió,

hepatotoxicitás,

alopecia,

haemorrhagiás cystitis,

hányinger, hányás,

teratogén,

leukémia, neoplasmák,

sterilitás

vérkép, májenzimek kontrollja, (2 G/l fvs, és/vagy 100 G/l thr szám alatt felfüggesztendő!). Uromitexan adásával a haemorrhagiás cystitis kivédendő. Max. 15 g/élet összadagban adható

Cyclosporin A ***

szelektív T-sejt osztódás gátló

2–5 mg/kg/nap p. os

Nephrotoxikus: kreatinin emelkedés, hypertonia, gingiva hyperplasia hyper-trichosis, neuro toxikus: tremor, paresthesia, májenzim emelkedés, hyperlipidaemia, hyperuricaemia, limfómák

vérnyomás, máj-, vesefunkció kontrollja, gingiva hyperplasia esetén fogápolás, szájsebészeti konzílium szérum cyclosporin szintet ellenőrizni! Számos gyógyszerrel interakcióba lép

Sulphasalazin

immunszuppresszív és gyulladásgátló hatása nem pontosan ismert. Bélben sulfapiridin + 5-acetilszalicilsavra bomlik, antibakteriális, immunmoduláns

12,5 mg/kg/nap kezdeti adagról felépítve 50 mg/kg/nap p. os 2 részletben (max. 2 g/nap)

cytopenia,

májenzim emelkedés, hányinger, hányás, hasfájás, szédülés, fejfájás, kiütés, szájnyálkahártya fekélyek

májenzimek, vérkép

kontrollja

(4 G/l fvs, és/vagy

150 G/l thr. szám alatt

felfüggesztendő!)

chloroquine * hydroxo-chloroquine ***

antimaláriás szerek: DNS-szintézis, limfocita-osztódás gátlás

5–7 mg/kg/nap p. os 2 részletben (max. 400 mg/nap)

cytopenia, retinopatia, kiütés, alopecia, neuromuscularis zavar

vérkép havonta, színes látótér vizsgálat/ electroretinogram 6–12 havonta!

Mycophenolat mofetil ***

limfocitaosztódás gátló

1-2 g/nap p. os. 2 részletben

gastrointestinalis és hematológiai mellékhatások (neutropenia)

vérkép kontroll


E gyógyszerek gyermekkori alkalmazhatósága tekintetében a különböző országok gyakorlata több ponton eltér mind a törzskönyvezett indikációkat, mind a megengedett alsó életkorhatárt, mind a dózisokat tekintve!

* hazai előirat szerint csak 14, illetve 15 éven felül alkalmazható

** hazai előirat szerint alacsonyabb dózisban engedélyezett

*** szisztémás autoimmun betegségekben, JIA betegségben nem törzskönyvezett

A kezelés az alapbetegség függvénye. A gyermekkori FUO jobb prognózisú, mint felnőttkorban, ahol 30%-a a betegeknek fel nem ismert betegségben hal meg! Kimenetele az alapbetegségtől függ, és 25%-ban még alapos vizsgálattal sem deríthető ki a láz oka. Hat hónap után azonban a legtöbb esetben spontán remisszió tapasztalható. Ha nem sikerült a láz okát tisztázni, akkor a továbbiakban a beteg szoros gondozást igényel!

A gyakori ízületi-, izomérintettség esetén a gyógyszeres kezelést ki kell egészítenünk gyógytornával, esetleg fizioterápiával.

Szteroidkezelés

Hatásmechanizmusa összetett, egyrészt gyulladásgátló; a foszfolipáz A2 gátlásán keresztül mind a cyclooxigenáz, mind a lipoxigenáz enzimek által katalizált gyulladásos mediátorok szintézisét gátolja. Másrészt számos citokin és citokin receptor átíródását blokkolja. A betegségektől függően különböző terápiás protokollok léteznek. Adagja tablettás formában 0,1–2 mg/kg/ die, de lehet alternálva is másnaponta. Bólusz terápia 10–30 mg/kg 3–5 napon keresztül (sziszt JIA, SLE, DM, vasculitisek). Adható még ezen kívül intraartikulárisan, intraocularisan is. A különböző kortikoszteroidkészítmények melléhatás-spektruma és hatáserőssége különböző, ez utóbbinál az ekvivalens dózisokat figyelembe kell venni!

Általánosságban elmondható, hogy szisztémás mellékhatásokra 0,2 mg/kg/nap tartós alkalmazása esetén lehet számítani. A nagydózisú, rövidtávú szteroidkezelésnek kevesebb mellékhatása van, leginkább az infekciós szövődmények jelentenek veszélyt. A kortikoszteroidok legfontosabb mellékhatásai és a gondozó orvos feladatai a következők:

1.iatrogén Cushing csökkent glukóztolerancia, szteroid diabetes elektrolit eltérések (Na-retenció, hypokalaemia), hypertenzió veszélye miatt só- és szénhidrát szegény, K- és Ca-gazdag étrend javaslata mellett K-pótlás, rendszeresen vérnyomásmérés, vizeletcukor és vércukor kontroll, ha szükséges, inzulinterápia;

2.az immunszuppresszió miatt infekciók esetén fontos a korai antimikróbás terápia és akkor a szteroidot ne hagyjuk el;

3.osteoporosis, osteopenia veszélye miatt a D3-vitamin, Ca-bevitel fokozása, rendszeres testmozgás, denzitometria végzése javasolt;

4.gastrointestinális ulcus kockázata miatt H2 blokkoló vagy protonpuma gátló, esetleg savcsökken-tő javasolt. Hasfájás esetén a székletvért vizsgáljuk. Pancreatitist is indukálhat;

5.dyslipoproteinaemia fokozza a coronariabetegségre való hajlamot, ezért diéta, esetleg sztatinok adása szükséges;

6.hypothalamus–hypophysis–mellékvese tengely szabályozási zavar veszélye miatt tartós szteroidterápia csak lassan építhető le. Traumák, fertőzések, egyéb stressz-szituációk alkalmával a szükséges kortikoszteroidadag emelendő! Kihagyása hypadreniás krízist eredményezhet!

További mellékhatások: striák, acnék, lassult sebgyógyulás, fokozott szőrnövekedés (hirsutismus, hypertrichózis), avascularis csontfejnecrosis cataracta, glaucoma szteroid-myopathia, növekedési zavar, késői pubarche, menarche, menstruációs zavarok, pszichés zavarok.

Biológiai terápiák

Géntechnológiai eljárással előállított specifikus immunterápiák, melyek célzottan egy-egy ponton gátolják a gyulladásos folyamatot. A biológiai terápiák egyre kiterjedtebb alkalmazása várható a jövőben súlyosabb poliszisztémás autoimmun betegségekben, például a TNF-α gátló infliximabot és a B-sejt gátló rituximabot (anti-CD20 antitest) már adják vasculitisekben, dermatomyositisben.

Pszichés gondozás

Az éveken át krónikusan és gyakran súlyosan zajló szisztémás autoimmun betegségek gondozása során a szülőket és életkorától függően a beteg gyermeket is egyértelműen, őszintén és minden részletre kiterjedő-en tájékoztatni kell a betegség lényegéről, prognózisáról, a kezelés részleteiről és a gyógyszerek várható mellékhatásairól. A gyermekek életkilátásait nagyban befolyásolja a szülők és a család együttműködése a kezelőorvossal, ami különösen serdülőknél, rossz prognózisú esetekben fontos. A gyermekreumatológiai gondozás javarészben járóbeteg-rendelés keretében megoldható, csak súlyos szövődmények esetén indokolt a kórházi felvétel.

Irodalom

Beresford MW, Baildam EM: New advances in the management of juvenile idiopathic arthritis- 1: Non biological therapy. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2009 94:144–150.

Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, eds. Textbook of Pediatric Rheumatology, 2005, Elsevier Saunders.

Cimaz, R., Lehman, T.: Pediatrics in systemic autoimmune diseases, Volume 6 in Handbook of systemic autoimmune diseases, Amsterdam, 2008, Elsevier.

O’Neil, K.M.: Progress in pediatric vasculitis, Current Opinion in Rheumatology 2009 21:538–546.

Woo, P., Laxer, RM., Sherry, DD.: Pediatric rheumatology in Clinica practice, London, 2007, Springer.

Lázszindrómák

Erdős Melinda

A láz az egyik leggyakoribb tünet, amellyel a gyakorló orvos találkozik. Gyermekkorban a láz oka legtöbbször akut fertőzés, a lázas állapot rendszerint rövid ideig tart, és a kórismézés nem okoz nehézséget. Előfordul azonban, hogy a láz infekcióra utaló tünetek nélkül, visszatérően jelentkezik, és hátterében malignitás vagy autoimmun folyamat is egyértelműen kizárható. Ilyen esetekben az örökletes lázszindrómák, az ún. familiáris autoinflammációs szindrómák (FAIS) valamelyik típusának lehetőségére is gondolni kell. A fejezet a leggyakoribb lázszindrómákat és a terápia lehetőségeit mutatja be, különös hangsúlyt fektetve az elkülönítő diagnosztika nehézségeire.

Autoinflammációs szindrómák

Az autoinflammációs szindrómák egy gyakori és könnyen felismerhető tünetben, a lázban manifesztálódnak, ritkaságuk miatt mégis gyakran okoznak komoly diagnosztikai nehézséget. A lázszindrómákra rendszerint már gyermekkorban kezdődő és egész életen át tartó, visszatérően, krízisszerűen jelentkező, szisztémás gyulladással és többnyire lázzal kísért epizódok és tünetmentes időszakok váltakozása jellemző. Bár genetikailag meghatározott kórképek, nem ritka, hogy az első tünet csak serdülő- vagy fiatal felnőttkorban jelentkezik. Fontos, hogy a láz nem minden lázszindrómának obligát tünete!

A „konstans” genetikai defektus ellenére a klinikai tünetekre az epizodikusság jellemző, ami azzal magyarázható, hogy a tünetek rendszerint trigger faktorok hatására manifesztálódnak. A kiváltó tényezők sokszor nem nyilvánvalóak és a gondos obszerváció során is rejtve maradnak. Tanácsos a tüneti napló vezetése és a lázat megelőző időszak eseményeinek pontos feljegyzése. A gyulladásos epizódot prodromális tünetek, leggyakrabban fejfájás, fáradékonyság és rossz közérzet vezetik be. A lázas periódusban az akutfázis-fehérjék pozitivitása és a gyorsult vérsejtsüllyedés mellett szisztémás gyulladásra utaló polyserositis, arthritis, hasmenés, bőr- és szemtünetek jellemzők. Infekció, malignitás vagy autoimmun folyamatra utaló autoantitest- illetve autoreaktív T-sejtképződés nem mutatható ki. Tünetmentes idő-szakban a gyermekek egészségesnek tűnhetnek, bár a gyulladásos paraméterek gyakran ekkor is pozitívak. Az éveken át visszatérő gyulladás szövődményeként látás- és hallászavar, ízületi destrukció, vasculitis, illetve amyloidosis alakulhat ki. Az amyloidosis veszélye miatt, amely különösen familiáris mediterrán lázban fenyeget, a rendszeres vizeletellenőrzés nélkülözhetetlen.

Az elmúlt évtizedben szinte valamennyi lázszindróma molekuláris genetikai háttere tisztázható volt, és a biológiai terápiás szereknek köszönhetően új terápiás perspektívák nyíltak. Sajnálatos tapasztalat azonban, hogy egyre több tisztázatlan eredetű lázas állapotban szenvedő gyermekre próbálják ezen ritka szindrómák valamelyikét „rábizonyítani” és a FUO (fever of unknown origin) esetében javasolt kivizsgálási protokoll gondos követése helyett a molekuláris genetikai vizsgálatoktól remélik a diagnózist. Törekedni kell arra, hogy a mutáció analízis vizsgálatok ezekben a kórképekben is a már biztos klinikai diagnózis megerősítését szolgálják.

A jelenlegi ajánlás szerint autoinflammációs szindróma irányú kivizsgálás akkor indokolt, ha a visszatérő láz okát két éven át nem lehet megállapítani! Eltekintve tehát az autoinflammációs szindrómák már újszülöttkorban egyértelműen (pl. a dysmorphológiai jelek alapján) diagnosztizálható néhány típusától, visszatérő láz miatt obszervált kétéves kor alatti gyermek autoinflammációs szindróma irányú kivizsgálása nem indokolt!

Klasszifikáció

A familiáris autoinflammációs szindrómákra korábban az örökletes periodikus (periodic) lázszindróma elnevezést használták, amely tévesen azt a látszatot keltette, hogy ezekre a kórképekre szabályos időközönként ismétlődő lázas epizódok jellemzők. Később, az örökletes visszatérő (recurrent) lázszindróma elnevezés terjedt el, utalva arra, hogy a lázas epizódok ismétlődésében szabályos ciklusosság nem fedezhető fel. Az autoinflammációs szindrómák kezdetben csak a visszatérő lázszindrómákat foglalták magukba, napjainkra azonban az ide sorolható kórképek köre jelentősen kibővült és jelenleg négy nagy betegségcsoportot, illetve konkrét szindrómákat sorolunk ide (17.30. táblázat).

3.31. táblázat - 17.30. táblázat. Familiáris autoinflammációs szindrómák

I.Öröklődő visszatérő lázszindrómák:

1.Familiáris mediterrán láz (Familiar Mediterranean Fever, FMF)

2.Tumor nekrózis faktor receptor-asszociált periodikus szindróma (TNF-Receptor-Associated Periodic Syndrome, TRAPS)

3.Mevalonát-kináz deficiencia (Mevalonate Kinase Deficiency, MKD)

a)Hyper-IgD szindróma (Hyper-IgD Syndrome, HIDS)

b)Mevalonát aciduria (Mevalonic Aciduria, MA)

4.Cryopyrin-asszociált periodikus lázszindróma/Cryopyrinopathiák/ (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes /Cryopyrinopathies/, CAPS)

a)Familiáris hideg urticaria/Familiáris hideg autoinflam-mációs szindróma (Familiar Cold Urticaria, FCU/Familiar Cold Autoinflammatory Syndrome, FCAS)

b)Muckle–Wells-szindróma (Muckle Wells Syndrome, MWS)

c)Krónikus infantilis neurológiai-bőr-ízületi betegség/ Újszülöttkorban kezdődő multiszisztémás gyulladásos betegség (Chronic Infantile Neurological Cutaneous Articular Syndrome, CINCA/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disorder, NOMID)

5.NAPS12 deficiencia (NAPS12 Deficiency)

II.Idiopathiás lázszindrómák:

1.Periodikus láz, adenitis, pharyngitis és aphthosus stomatitis (Periodic Fever, Adenitis, Pharyngitis and Aphthous stomatitis, PFAPA)

2.Juvenilis idiopathiás arthritis (Juvenile Idiopathic Arthritis, JIA)

3.Behçet-szindróma (Behçet Syndrome, BS)

4.Schnitzler-szindróma (Schnitzler Syndrome, SS)

5.Still-betegség (Still Disease, SD)

6.Köszvény (Gout)

III.Immunmediált granulómás betegségek:

1.Blau-szindróma/Korai kezdetű sarcoidosis (Blau Syndrome, BS/Early Onset Sarcoidosis, EOS)

2.Familiáris granulomatosus arthritis (Familiar Granulomatous Arthritis, FGA)

3.Crohn-betegség (Crohn Disease, CD)

IV.Pyogen megbetegedések:

1.Pyogen steril arthritis, pyoderma gangrenosum, acne (Pyogenic Sterile Arthritis, Pyoderma Gangrenosum, Acne, PAPA)

2.Familiaris visszatérő arthritis (Familiar Recurrent Arthritis, FRA)

3.Krónikus multifocalis osteomyelitis (Chronic Multifocal Osteomyelitis, CRMO)

4.Majeed-szindróma (Majeed Syndrome, MS)5.Interleukin-1-receptor antagonista deficiencia (Deficiency of Interleukin-1-Receptor Antagonist, DIRA)


Patomechanizmus – az IL-1β és az inflammasoma rendszer

Az autoinflammációs folyamat kialakulása, szemben a klasszikus autoimmun kórképekkel, nem az adaptív, hanem elsősorban a veleszületett immunitás zavarával magyarázható, amelynek következtében az immunrendszer „minor” stimulusokra is túlzottan reagál, és a kialakuló gyulladásos válaszreakció lecsengése elhúzódó. Az autoinflammációs szindróma elnevezés is erre, a szervezet saját biológiai adottságából fakadó, látszólag provokáció nélküli gyulladására utal.

A lázszindrómák egyik mediátora az IL-1β, amelynek nemcsak a láz kialakulásában, hanem a leukocyták extravasatiójában, a csontresorptióban és az endothelsejtek felszínén az adhéziós molekulák expressziójában is szerepe van. Az IL-1β inaktív prekurzorként (pro-IL-1β) szintetizálódik, és az IL-1β konvertáló enzim hasítására válik aktívvá (17.34. ábra). Az NH2-terminalis részükön NOD-LRR konfigurációt mutató proteinek (pl. cryopyrinek) aktivációját követően a cytosolban egy inflammasomának nevezett multiprotein komplex jön létre, amelynek aktiválódása IL-1β szekréciót eredményez. A lázszindrómák különböző formáiban a gyulladásos válaszreakció fenntartásában, a citokintermelésben és az apoptózisban szerepet játszó molekulákat kódoló gének defektusa következtében az inflammasoma rendszer működése kóros, amely fokozott IL-1β felszabaduláshoz és hatáshoz vezet.

17.34. ábra. Az inflammasoma rendszer

Familiáris mediterrán láz (FMF)

A leggyakoribb autoinflammációs szindróma első-sorban a mediterrán övezetben fordul elő és különösen az örmény, az arab és a török populációban gyakori; ez utóbbira utal a kórkép másik elnevezése, a „török vasculitis”.

Patomechanizmus. Az autoszomális recesszíven öröklődő kórkép hátterében a MEFV (MEditerranean FeVer) gén mutációja áll, amely a 16-os kromoszómán található. A gén a granulocytákban, a monocytákban, a dentritikus sejtekben és a synovialis fibroblastokban kifejeződő pyrin vagy más néven marenostrin nevű fehérjét kódolja. Az ún. „szekvesztrációs hipotézis” szerint a pyrin a cryopyrin inflammasoma felépítésében szerepet játszó fehérjék kompetitív kötése révén megakadályozza az inflammasoma kialakulását. Mutáns fehérje esetén ez a kompetitív kötés károsodik, amely kóros mértékű inflammasoma képződéshez és IL-1β-aktivációhoz vezet. A „pyrin inflammasoma hipotézis” szerint a pyrin proinflammatorikus hatású és a cryopyrinhez hasonlóan képes inflammasoma kialakítására. Ebben az esetben a mutáns fehérje patogénfelismerő képessége és kötése kórosan fokozódik, amely túlzott mértékű gyulladáshoz vezet. Ez az elképzelés magyarázatot ad a mediterrán régióban az FMF mutációk gyakori hordozására, hiszen a patogének egy bizonyos csoportjával szemben mutatott jobb immunválaszkészség pozitív szelekciós előnyt jelent a mutációt nem hordozókkal szemben.

Klinikai tünetek. Az FMF fő diagnosztikus kritériumai között a serositisszel vagy synovitisszel kísért visszatérő láz mellett, az amyloidosis és a colchicine terápiára mutatott klinikai javulás szerepel. A minor kritériumok között említik az erysipelasszerű bőrtünetet és az elsőfokú rokonok között előforduló mediterrán lázat. Az első lázas epizódok rendszerint 20 éves kor előtt jelentkeznek, 10–20%-ban már 2 éves kor körül. A néhány napig tartó láz kiváltó oka lehet infekció, menstruáció vagy emocionális stressz is. A tünetek hetente–3-4 havonta jelentkeznek, de a tünetmentes időszak több évig is eltarthat. Az FMF legjellemzőbb klinikai tünete a hasi fájdalom, amely steril peritonitis következménye. Az appendicitist utánzó tünetek a feleslegesen végzett műtéti beavatkozások veszélyét is magukban rejtik. Gyakori a splenomegalia, a végtagok distalis részére lokalizálódó fájdalmas erysipeloid erythema és az alsó végtagi nagyízületeket érintő, aszimmetrikus, nem destruktív, oligo- vagy monoarthritis. Szemérintettség nincs, nyirokcsomóduzzanat nem jellemző. Nem kezelt esetekben a legsúlyosabb szövődmény a veséket érintő amyloidosis.

Terápia. Az elsőként választandó szer a colchicine, amelyet akkor is adni kell, ha a lázas epizódok számában csökkenés nem észlelhető, mert az amyloidosis és az adhesiók kialakulásának megelőzésében nélkülözhetetlen! Arthritis esetén non-steroid gyulladáscsökkentőkkel egészíthetjük ki a kezelést; a steroidterápia hatástalan. A colchicinet interferon-α kezeléssel is kombinálhatjuk, illetve a biológiai terápiás szerek közül több (infliximab, etanercept, anakinra) monoterápiában vagy colchicinnel kombinálva is hatásos lehet. A vasculitis okozta perzisztáló lázas myalgia szisztémás steroidkezelésre jól reagál.

TNF receptor-asszociált periodikus szindróma (TRAPS)

A TRAPS a leggyakoribb autoszomális domináns lázszindróma, amely a 12-es kromoszómán kódolt TNFα1 sejtmembrán-receptor (TNFR1) működési zavarának következménye. Az FMF-től való elkülönítésben segít az autoszomális domináns öröklődésmenet és a steroidterápia hatásossága. Jelentős földrajzi dominancia nem észlelhető.

Patomechanizmus. Nyugalmi állapotban a TNFR1 nagy része a Golgi-apparátusban tárolódik, és csak kis számú receptor expresszálódik a sejtfelszínen. A TNFα-kötődését követően a receptor trimerizálódik, amely NF-κB (nuclearis faktor κB) aktivációhoz vagy apoptózishoz vezet. Fiziológiásan a receptoraktivációt követően egy metalloproteináz enzim a transzmembrán régióhoz közel lehasítja a receptor extracellularis részét, amely szolúbilis formában a keringésbe jut. A szolúbilis forma képes TNFα-t kötni, amely megakadályozza, hogy a citokin az intakt sejtfelszíni receptorokhoz kapcsolódjon, így csökken a TNFα-jelátvitel és a gyulladásos reakció.

Az ún. „shedding” hipotézis szerint mutáns fehérje esetén a sejtfelszíni receptorok hasítása elmarad, így csökken a szolúbilis TNFR1-szint, amely a TNFα extracellularis semlegesítésének defektusához vezet. A másik ún. „receptor aggregációs” hipotézis szerint a mutáns receptor sejtfelszíni expressziója csökken és a receptorok az endoplazmatikus retikulumban és a citoplazmában halmozódnak fel, ahol egymással kapcsolódva IL-1β-képződést indukáló aggregátumokat képeznek. Ez a hipotézis magyarázatot szolgáltat arra a megfigyelésre is, hogy a TRAPS-ban szenvedő betegekben az IL-1β-blokkolók sokkal hatékonyabbnak tűnnek, mint a TNF-blokkolók.

Klinikai tünetek. A betegség rendszerint 20 éves kor előtt manifesztálódik, a lázszindrómák között egyedülállóan elhúzódó, 2–3 hétig tartó, megszakítás nélküli lázas állapot formájában. A gyulladásos epizódok évente 2–6 alkalommal jelentkeznek. Jellegzetes a kifejezett periorbitalis oedema és a monocytás fasciitis miatt megjelenő centrifugálisan migráló fájdalmas erythema, amely streptococcus vagy staphylococcus bőrfer-tőzést utánozhat. Gyakori a conjunctivitis, a myalgia, a nagyízületi fájdalom, valamint a pleuritis miatti mellkasi fájdalom és dyspnoe. A steril peritonitis okozta hasi fájdalom nem egy esetben tévesen műtéti beavatkozáshoz vezet. A tunica vaginalis testis gyulladása miatt hereduzzanat jelentkezhet. A betegek kb. 2/3-ában amyloidosis alakul ki. A többi lázszindrómától való elkülönítést elsősorban a prolongált lázperiódus, a conjunctivitis és a myalgia segíti.

Terápia. A rövid ideig alkalmazott nagydózisú corticosteroidok és a non-steroid gyulladáscsökkentő készítmények hatásosak lehetnek. Az etanercept a betegek többségében csökkenti a lázfrekvenciát és az amyloidosisra nézve is kedvező hatású. Egy másik anti-TNF szer, az infliximab hatástalannak bizonyult, sőt nem egy esetben a gyulladásos reakció kiújulásához vezetett. Etanerceptrezisztens esetekben a rekombináns IL-1-receptor-antagonista (IL-1Ra) anakinra lehet eredményes. Fontos a rendszeres vizeletellenőrzés, mert a proteinuria az amyloidosis első jele lehet.

Mevalonát-kináz deficiencia (MKD)

A MKD a mevalonsavürítés zavarával jellemezhető autoszomális recesszíven öröklődő két kórképet foglal magába, amelyek hátterében a koleszterinszintézisben szerepet játszó mevalonát-kináz (MVK) enzim defektusa áll. Valójában ugyanazon metabolikus útvonalat érin-tő anyagcsere-betegség két különböző súlyosságú formájáról van szó. A mevalonát aciduria (MA) inkább tűnik egy klasszikus anyagcsere-betegségnek, mint láz-szindrómának, amelyre a hyperimmunglobulin D szindrómával (HIDS) szemben súlyos idegrendszeri érintettség és korai halálozás jellemző.

Patomechanizmus. A MVK gén mutációja következtében a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-ból (HMG-CoA) képződő mevalonsav nem tud tovább alakulni 5-foszfomevalonsavvá, amely a mevalonsav felszaporodásához, illetve a sejtfunkcióhoz szükséges izoprenoidok hiányához vezet (17.35. ábra). Nem tisztázott, hogy a MVK deficiencia klinikai következményei a kórosan felszaporodott mevalonsav toxicitásával vagy az izoprenoidok hiányával magyarázhatók-e. A 12-es kromoszómán kódolt enzim működésének zavara pirogén hatású IL-1β-felszaporodással is jár.

Az pro-IL-1b az IL-1b konvertáló enzim hasítására válik aktívvá. A NOD-LRR proteinek aktivációját követően a cytosolban cryopyrin inflammasoma képződik. A NOD a fehérjék közötti interakciókban, míg az LRR a különböző patogének PAMP mintázatának felismerésében fontos. Az „autoinhibitor hurok” hipotézis szerint inaktív állapotban a cryopyrinek NOD és LRR doménjei egy autoinhibitor hatású hurokká kapcsolódnak, amely megakadályozza a további adapterek kötődését. A lázszindrómák egyes típusaiban (CINCA/NOMID) a NOD domént érintő mutációk az inhibitor hatású hurokszerkezet kialakulását teszik lehetetlenné, amely túlzott mértékű IL-1b secretiót eredményez.

Klinikai tünetek. HIDS esetében rendszerint 2 éves kor előtt jelentkeznek a 3–8 hetente visszatérő, 3–7 napig tartó lázzal, fejfájással és gastrointestinalis tünetekkel járó epizódok. A tünetmentes időszak akár hónapokig, évekig is eltarthat. A többi lázszindrómától való elkülönítést a splenomegalia és a generalizált, fájdalmas nyirokcsomó-duzzanat segíti. Erythemás maculopapulosus, esetleg urticariform exanthema, szájnyálkahártya, illetve genitalis fekély és nagyízületeket érintő szimmetrikus oligoarthritis is jelentkezhet. Provokáló tényező lehet vakcináció, stressz, sebészeti beavatkozás vagy trauma. Az emelkedett szérum IgD-szint oka és összefüggése a klinikai tünetekkel nem ismert. Fontos, hogy az emelkedett szérum IgD-szint nem obligát laboratóriumi eltérés és a szérum IgD-szint más lázszindrómákban és gyulladásos állapotokban is emelkedett lehet.

Az MA-ra már születéskor figyelmeztet a háromszög alakú dysmorph arc és a micro-dolichocephalia (hosszúfejűség), később a mentális és növekedési retardáció, a táplálási nehezítettség, az ataxia és az izomgyengeség. Az MA krízisekre 4-5 napig tartó, 4–6 napos időközzel jelentkező láz, hányás, hasmenés, morbilliform kiütések, nyirokcsomó-duzzanat, ízületi fájdalom és subcutan oedema jellemző. A központi idegrendszeri képalkotó vizsgálatok cerebellaris atrophiát igazolnak. A heterozigóta hordozók, illetve beteg magzatok az enzimaktivitás-meghatározás, illetve az amnionfolyadék kórosan emelkedett mevalonsav-tartalma alapján kiszűrhetőek. A rohamok idején MA esetében a vizelet mevalonsav-tartalma százszor–ezerszer nagyobb lehet, mint HIDS-ben, illetve MA-ban tünetmentes időszakban is fokozott az ürítés. Jelentős mértékű mevalonsav-ürítésre tehát csak MA esetében számíthatunk, amely a dysmorphológiai jelek alapján rendszerint már csecsemőkorban egyértelműen diagnosztizálható. HIDS esetében a mevalonsav-ürítés csak mérsékelten fokozódik, amely laboratóriumi módszerrel rendszerint nem is kimutatható, ezért HIDS gyanúja esetén a vizsgálat diagnosztikus célú végzése megkérdőjelezhető.

Terápia. Oki terápia nem áll rendelkezésre, a betegség kezelése tüneti (lázcsillapítás, haematológiai rendellenességek kezelése stb.). Az elsősorban hypercholesterinaemiában alkalmazott statinok gátolják a HMG-CoA-reduktáz enzimet, amely a mevalonsav-kép-ződés csökkentésével kedvező hatású lehet.

Cryopyrin-asszociált periodikus lázszindróma (CAPS)

Az autoszomális dominánsan öröklődő CAPS három szindrómát foglal magába, amelyeket hideg indukálta autoinflammációs szindrómáknak, illetve cryopyrinopathiáknak is neveznek. Valójában egy betegség különböző súlyosságú formáiról van szó, amelyekre a visz-szatérő láz mellett hasi fájdalom, arthralgia, myalgia és urticariform exanthemák jellemzőek. Mindhárom kórkép hátterében a neutrophil granulocytákban és a monocytákban kifejeződő cryopyrin gén mutációja áll.

Patomechanizmus. A cryopyrinek a veleszületett immunitás intracellularis szenzoraiként elsősorban a monocytákban és a neutrophil granulocytákban expresz-szálódnak. A patogének felismerése a PAMP (pathogen-associated molecular pattern) mintázat érzékelésével az LRR régióval történik. A fehérje a pyrin doménen (PYD) keresztül további proteinekkel kapcsolódik, amely az ún. cryopyrin inflammasoma kialakulásához vezet (ld. 17.34. ábra). A komplex a pro-kaszpáz-1 enzimet aktiválja, amely az inaktív IL-1β prekurzort (pro-IL-1β) a proinflammatoricus hatású aktív IL-1β citokinné hasítja. A cryopyrinek egy autoinhibitor hatású hurokkal rendelkeznek, amely inaktív állapotban megakadályozza a további adapterek kötődését, így a rendszer spontán aktiválódását. A cryopyrin gént érintő mutációk ennek az inhibitor hatású hurokszerkezetnek a kialakulását teszik lehetetlenné, emiatt a rendszer „felpörög” és a szervezet mérsékelt stimulusokra is túlzott mértékű IL-1β secretióval válaszol (ld. 17.34. ábra).

Klinikai tünetek. Familiáris hideg urticaria/familiáris hideg autoinflammációs szindrómában (FCU/ FCAS) az első tünet rendszerint már hat hónapos kort megelőzően jelentkezik. A generalizált hideghatást követően percek vagy néhány óra alatt viszkető csalánki-ütések láthatók, amelyekhez lokalizált oedema, poly-arthralgia és myalgia társulhat. A szerzett hidegurticariától való elkülönítést segíti, hogy lokalizált hideghatás a tüneteket nem provokálja. A tünetek súlyossága és a lázas epizód időtartama a hidegexpozíció erősségétől függ. A hízósejt mediátorok (hisztamin, triptáz) és a cryoglobulinok szintje fiziológiás, amellyel a mastocytosis és a cryoglobulinaemia kizárható.

A Muckle–Wells-szindrómát (MWS) eredetileg az urticaria, a siketség és az amyloidosis triászaként írták le. A betegség általában serdülőkorban jelentkezik, 1–2 napig tartó lázzal, amelyhez urticariform exanthemák, uveitis, conjunctivitis, szájnyálkahártya- és genitalis fe-kélyek, generalizált nyirokcsomó-megnagyobbodás, valamint fogeltérések társulhatnak. Arthralgia, myalgia és szúró végtagi fájdalom előfordulhat. A tüneteket hideg nem provokálja. Évek múltán perceptív halláscsökkenés, siketség és amyloidosis alakulhat ki.

A krónikus infantilis neurológiai-bőr-ízületi betegség/újszülöttkorban kezdődő multiszisztémás gyulladásos betegség (CINCA/NOMID) a CAPS legsúlyosabb formája, amelyre rendszerint már újszülött-, illetve csecsemőkortól generalizált urticaria, dysmorp jelek és erozív arthritis okozta ízületi deformitások jellemzők. A neurológiai tünetek a krónikus aszeptikus meningitis és az agynyomás-fokozódás következményei. A képalkotó vizsgálatok általában agykamra tágulatot és centralis atrophiát igazolnak.

Terápia. A betegség mindhárom formájában az el-sőként választandó szer az anakinra, amely az amyloidosisra, illetve a látás- és hallásvesztésre is kedvező hatású. A nagydózisú, tartós steroidterápia hatásos, de a toxikus mellékhatások miatt nem elsőként választandó szer. FCAS esetében fontos a hideghatás kerülése.

Irodalom

Erdős M, Maródi L: Autoinflammációs szindrómák – visszatérő lázszindrómák. Focus Medicinae, 2010. 1. sz. 3–16. p.