Ugrás a tartalomhoz

Gyermekgyógyászat

László, Maródi (2013)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

13. Anyagcsere-betegségek

13. Anyagcsere-betegségek

Melegh Béla

A klasszikusként elfogadható értelmezés szerint az anyagcsere-betegségek hátterében olyan genetikai hiba áll, amely a hibásan kódolt fehérje, enzim vagy transzporter funkciójának károsodása miatt egy vagy több metabolit anyagcseréjének károsodását okozza. Ennek következtében egy vagy több metabolit szöveti mennyisége megnövekszik, a blokád után következőké pedig lecsökken. A vegyületeknek, azok prekurzorainak vagy metabolikus, esetleg degradációs termékeinek szöveti felhalmozódása, vagy az anyagcsereblokk utániak esetében azok csökkenése, klinikai betegséghez vezet. Ez a megközelítés, noha jól alkalmazható egy általános kép kialakításához, a növekvő betegségspektrum kapcsán megismert etiológiai mechanizmusok miatt sem nem teljes, sem pedig nem általános érvényű. Példaként említhető a metabolikus tünettel is társuló betegségek közül az egyébként ritka Beckwith–Wiedemann-szindróma, ahol a jól körülírt morfológiai szintű eltérések (a nagyméretű, esetleg gigantizmusra emlékeztető nagyságú újszülöttben exophtalmus, macroglossia, omphalocele vagy köldöksérv látható), hypoglycaemiával, azaz anyagcsere szintű eltéréssel is társulnak. Hátterében imprinting, emellett még két gén metilációs hibája is állhat, azaz a komplex phenotypus és a hátterében álló genetikai eltérések triviálisan nem illeszthetőek az előb-bi sémába. Tudnunk kell továbbá azt is, hogy az idők során elfogadott rendszereinkbe egyrészt beágyazódtak bizonyos elkülönítések, másrészt az ismeretanyag bővülésével egyes betegségcsoportok számára új, az anyagcserecsoporttól független alcsoportot nyitottak más didaktikai megfontolások alapján, melyek következtében számos betegség, ami kimeríti ugyan az előbb megfogalmazott kritériumokat, a genetika más fejezeteiben kerülnek tárgyalásra (pl. neurotranszmitterek, a szignáltranszdukció vagy akár a nem-mendeli öröklésmenetű betegségek egyes variánsai).

A tünetspektrum, ami anyagcsere-betegségre utalhat, széles. Kóros fokú metabolittárolás, amely inkább összetett molekulák esetében fordul elő, visceromegaliához (hepato- és/vagy splenomegalia, cardiomegalia), szervi dysfunctióhoz vezet; a csontban lévő kóros tárolás deformitást eredményez. Anyagcsere-betegség jelentkezhet vagy társulhat somatomentalis tünetekkel; neurológiai és mentalis érintettség jelei mutatkozhatnak; eltérés lehet a sav-bázis egyensúlyban, elektrolit-háztartásban. Összegezve, a következő manifesztációk illetve prezentációs tünetek utalhatnak anyagcsere-betegségre: a központi idegrendszer részéről craniomegalia, hydrocephalus, görcs, az intellektus különböző mély-ségű érintettsége, szemtünetek vagy szemfenéki eltérések, az acusticus, illetve egyensúlyozó rendszer eltérései, de lehetnek esetenként ritka neurológiai manifesztációk is. A szív részéről cardiomegalia és következményei, vezetési zavarok, a máj esetében hepatomegalia, a májfunctio finomabb vagy markánsabb eltérései, melyek emelkedett enzimszintekben vagy akár icterusban is visszatükröződhetnek. A harántcsíkolt izomzat esetében többségében csökkent spontán izomtónus, ami lehet már újszülöttkori (floppy baby), vagy csökkent izomerő, csökkent teljesítőképesség fordulhatnak elő.

Öröklésmenetük általában autosomalis recessiv, az ettől eltérőket a fejezetben külön említjük. A heterozygoták általában egészségesek, bár ritkán bennük is léphetnek fel tünetek; a hibás gén hordozása csökkent enzimaktivitással párosulhat, ami egyébként a diagnosztikában bizonyos betegségek esetében jól használható; perifériás vérben, annak magvas elemeiben, amniocentesis vagy chorionboholy-biopsia segítségével lehetséges a praenatalis diagnosztika.

Fontos világosan látnunk azt, hogy az anyagcsere-betegségek döntő többségének előfordulási gyakorisága relatíve csekély. Ezt számszerűsítve a konkrét betegséget ismertető irodalom vagy adatbázis valamilyen formában szokta közölni, feltéve, ha van rá egzakt adat. A „ritka betegségek” (rare diseases, orphan diseases) több ok miatt is elkülönülnek, és elkülönített kezelésben részesülnek a betegségeken belül. Sajátságos megközelítésére hozták létre az Orphanet-hálózatot, aminek saját honlapja is van (Humán molekuláris genetika fejezetben az 1. táblázat); természetesen itt a közös kapocs a ritkaság, ebből fakadóan nem csak az anyagcsere-betegségek kerülnek ide. Definíciószerűen a „ritka betegségek” (orphan diseases) kategóriája az átlag populáció kis hányadát érinti, ami 1 érintettet jelent 2000 személyből. A ritka betegségek hozzávetőlegesen 10– 15%-a infekciós eredetű betegség, a maradék háttere genetikai. Az átlag populáció 4–8%-a szenved valamilyen genetikai eredetű ritka betegségben, ami azt jelenti, hogy pályája során minden gyakorló orvos ezrével találkozik ide sorolható betegséggel, aminek viszont egy jelentős hányada anyagcsere-betegség. Ezek közül több olyan, ami irodalmi ritkaság (extrém ritka betegségek) és várhatóan akár több évtizedig nem fordul elő még akár Magyarországon sem, de nagyon sok olyan van, a ritkák közül a gyakoribbak, amelyik tradicionálisan jól ismertek, és meghatározható kezelési elvekkel bírnak.

A betegségek döntő többségében molekuláris szintű diagnosztika lehetséges. Általánosságban tudnunk kell azt, hogy amennyiben a betegséget okozó gén vagy gének ismertek, akkor azok szekvenciája rendelkezésre áll, és letölthető valamelyik molekuláris biológiai adatbázisból (a Humán molekuláris genetika fejezetben az 1. táblázat). Ma már az automata szekvenálás rutin feladat, a gének egyes exonjainak molekuláris eltérései könnyen meghatározhatók; általában az adatbázisok maguk is közölhetnek a szekvenáláshoz használható oligonukleotid szekvenciákat, de ilyenek egyébként is könnyen tervezhetőek az adott szekvencia ismeretében. Ilyen módon a mutációk nagyobb hányadát kitevő exon és splicing mutációk relatíve könnyen meghatározhatók.

Nagy segítség ezen a téren is, hogy az orvosi adatbázisokban (pl. OMIM, HGMD; ld. 2. táblázat a Humán molekuláris genetika fejezetben) adatokat szoktak közölni az általánosságban ismert vagy egyes populációk adott betegségre vonatkozó jellegzetes mutáció profiljáról. Úgyszintén találkozhatunk a genotypus–phenotypus összefüggést ismertető adatokkal. Sok betegség esetében ugyanakkor számos kóros mutáció szinte ugyanazt a klinikai megjelenést okozza, függetlenül a molekuláris szintű eltéréstől, tehát nincs genotypus– phenotypus korreláció. Az adatbázisok közlik az ismert normál variánsokat is, azaz az SNP-ket (single nucleotide polymorphism), ami nagy segítséget jelent egy szekvenciaértékelés során található eltérés interpretálása esetén.

A szénhidrát-anyagcsere zavarai

A szénhidrátok metabolismusában részt vevő enzimek döntő többségének hiánya ismert. Az egyes szénhidrát-enzim defectusok különböző betegségtünetekkel manifesztálódhatnak, ezek lehetnek szervspecifikusak vagy érinthetnek több szervet is. A fejezetben a leggyakoribb betegségek kerülnek tárgyalásra.

Galactosaemia

A klasszikus galactosaemiát a galaktóz-1-foszfát-uridil-transzferáz aktivitásának hiánya vagy kóros csökkenése okozza. Típusosan, a beteg újszülöttekben az anyatejes táplálás megkezdése után, azaz az anyatej disaccharidjának bevitelének hatására májelégtelenség tünetei jelentkeznek, hepatomegalia, súlyos fokú icterus lép fel. Később renalis tubularis funkciózavar, csatlakozó acidosis, majd generalisalt glycosuria, aminoaciduria és proteinuria lép fel. A kép már kezdeti stádiumban is septicus tünetegyüttesnek imponálhat, ugyanakkor kétségtelen tény, hogy a galactosaemiás újszülöttek egyébként hajlamosak valódi sepsisre is. A társuló cataracta lehet congenitalis vagy később fejlődhet ki. A laboratóriumi vizsgálatok során a májfunkciós enzimek aktivitása emelkedett, csökkent a hepaticus alvadási faktorok szintje, emelkedett a konjugált és a szabad bilirubin szintje, gyakori a hypoglycaemia. Ez utóbbi, ha nem kerül felismerésre, lethális lehet. A vizeletben a galaktóz kimutatható, ami jól hasznosítható a diagnosztikában; proteinuria is észlelhető lehet. Hyperchloraemiás metabolikus acidosis előfordulhat. Definitív diagnózis az erythrocyta enzimaktivitás mérésével lehetséges. A betegséget újszülöttkorban szűrjük (ld. phenylketonuria). A klasszikus galactosaemiának minősített esetben az enzim aktivitása nulla vagy nyomokban mérhető. Elkülönítenek ún. Duarte-típust (pl. Asn314Asp), ahol olyan enzim szintetizálódik a mutáció kapcsán, aminek az aktivitása a homozygótákban is csak csökkent. A gén mutációi populációspecifikusnak tűnnek.

A kezelés a galaktóz eliminálásából áll; hazánkban a részletes diétás útmutatásokat a betegek gondozása során a szűrést végző központok adják meg. A diétás kezelés hatása drámai lehet, a klinikai tünetek mérséklődnek, majd megszűnnek, a laboratóriumi paraméterek javulnak.

A meglehetősen ritka galaktokináz és az uridin-difoszfát-galaktóz-4-epimeráz enzim hiányával társuló betegségeket ma is többen speciális galactosaemia típusként említik, bár azok jelentősen eltérő phenotypust okozhatnak. Galaktokinázhiányban a galaktóz a szervezetben felszaporodik, ami másodlagosan galaktitol (dulcitol) képződéséhez vezet. Cataracta és esetenként agynyomás-fokozódás alakul ki, az esetek harmadában ezek lehetnek a betegség kizárólagos velejárói. Az epimerázhiány lehet teljesen tünetmentes is, de esetenként a beteg mutathatja a klasszikus galactosaemia tüneteit is.

Veleszületett fruktózintolerancia

A veleszületett fruktózintolerancia, avagy fructosaemia a galactosaemia analógja. A fruktóz-1-foszfát-aldoláz hiánya miatt létrejövő szöveti fruktóz-1-foszfát akkumuláció jön létre. A vezető tünet a fruktózexpozíciót követően kialakuló hányás és hypoglycaemia. Májdysfunctio, súlyosabb esetben máj- és veseelégtelenség alakul ki. A fruktóztartalmú nádcukormegvonás a betegeket tünetmentessé teszi. A gyermekek nagy hányada gyorsan megtanulja, hogy mi a kerülendő élelmiszer.

Glikogéntárolási betegségek

A komplex szénhidrátokat érintő betegségek közül a glikogéntárolási betegségek bírnak a legnagyobb jelentőséggel. A glikogénből az egyes betegségekben vagy egyáltalán nem vagy csak limitált mértékben képződik glükóz az egyes enzimek hiányos működése folytán (13.1. táblázat). Ennek megfelelően azokban a típusokban, ahol a máj érintett, a glükóz májból történő utánpótlásának hiánya miatt klinikai tünet lehet a hypoglycaemia; ahol az izomzat érintett, az energetikai insufficientia miatt csökken az izomerő és a következményes funkció; ezekhez a szervi tárolás miatt az adott szerv egyéb működési zavara is társulhat.

2.79. táblázat - 13.1. táblázat. Glikogéntárolási betegségek főbb jellegzetességeinek kivonatolt összefoglalása (Táblázatmagyarázat: specifikus kezelés alatt enzimpótló kezelés értendő humán rekombináns enzimmel)

Betegségek

Enzim

Érintett sejtek, szervek

Klinikai tünetek

Újszülöttkori manifesztációk

Prognózis

Specifikus kezelés

I. típus

von Gierke

Glukóz-6-foszfatáz

Máj, gasztro-nitesz-tinális traktus, vese, throm-bocyták

Hypoglicaemia, laktat acidózis, hepatomegalia, hypotonia, lassult növekedés, hasmenés, vérzészavarok, köszvény, hypertrigliceridémia, xantómák

Hypoglicaemia, laktat acidosis, nem feltétlenül velejárója a hepatomegalia

Korai halál hypoglicaemia, laktat acidózis miatt, késői gyermekkorban hepatoma alakulhat ki

II. típus

Pompe

Lizoszó-mális a-glüko-zidáz

Minden szerv, főleg harántcsíkolt izom, idegsejtek

Szimmetrikusan a mély izmok gyengesége, cardiomegalia, szívelégtelenség, megrövidült PR-távolság

Progresszív izomgyengeség, hypotonia, cardiomegalia, hepatomegalia

Kezelés hiányában nagyon rossz, általában az első életévben halálhoz vezet

alglukozidáz alfa vagy alglukozidáz béta

III. típus

Forbes

Debrane-hing (elága-zást bontó) enzim

Máj, izom

Korán kezdődő hypoglicaemia, ketonúria, hepatomegalia, mely a kor előrehaladtával csökken; izomgyengeség jelentkezhet

Általában nincs

Általában jó, amennyiben myopathia alakul ki, a prognózis és a kép hasonló az V. típushoz

IV. típus

Andersen

Branching (elágazást beépítő) enzim

Máj, ideg

Néhány hónapos korban kezdődő májcirrózis, korán kialakuló májelégtelenség

Nincs

Nagyon rossz, májelégtelenség miatt 4 éves kor előtt halál

V. típus

McArdle

Izom-fosz-foriláz

Izom

Fiatal- és serdülőkorban kezdődő izomgyengeség, fáradékonyság

Nincs

Általában jól tolerálható, izommunka kerülése mellett

VI. típus

Hers

Májfosz-foriláz

Máj

Enyhe hypoglicaemiás tendencia hepatomegaliával, ketonúria

Általában nincs

Általában jó

VII. típus

Tarul

Izom-fosz-fo-fruk-tokináz

Izom

Klinikailag hasonló az V. típushoz

Nincs

Hasonló az V. típushoz

VIII. típus

Foszfori-láz-kináz

Máj

Klinikailag hasonló a III. típushoz, myopathia nélkül

Nincs


Kongenitális glikozilációs defektus (CDG; Congenital Disorder of Glycosylation)

A glikoziláció veleszületett defektusa multiszisztémás betegség széles klinikai tünetekkel; több altípusát különítik el. Biokémiailag a glikoproteinek oligosaccharid oldalláncai nem tudnak kialakulni az azokat létrehozó enzimek (mint a phosphomannomutase-2, és mannosephosphate isomerase) genetikai hibája következtében; hibásan strukturált (misfolded), hypoglikolizált fehérjék jönnek létre. Rendkívül súlyos neurológiai kórjelekkel, psychomotoros retardatióval jár, neonatális kezdetű formájában olivopontocerebelláris atrophia, hypotonia észlelhető.

Aminoacidopathiák

Szemben az előbb tárgyalt betegségcsoporttal, az aminosavak, illetve az azok metabolitjait, származékait érintő anyagcsere-betegségek többségében nem a fokozott sejtszintű makromolekula-tárolás és az ebből fakadó szervi elváltozások kialakulása a jellemző. Ezekben a betegségekben moláris dimenziókban kisebb eltérések okozhatnak komoly betegséget, avagy vezethetnek egyenesen lethalis kimenethez.

Phenylketonuria

A phenylketonuria (PKU) a phenylalanin-hidroxiláz hiánya vagy kóros működése következtében jön létre, amelynek következménye a magas vér-phenylalaninszint (normálisan mérhető érték < 230 μmol/l, itt általában > 600 μmol/l). A phenylalanin kóros mértékben transzaminálódik phenylpiruváttá; phenylecetsav és orto-hidroxi-phenylecetsav is felhalmozódik, ezek a metabolitok nagy koncentrációban toxikusak. Kezeletlen esetben súlyos szellemi visszamaradottság alakul ki, amit hiperaktivitás, hirtelen indulatok, esetleg öncsonkítás, epilepsiás rohamok kísérnek. A betegek somaticus fejlettsége koruknak csaknem megfelelő, a melanogenesis zavara miatt általában szőke hajúak, világos bő-rűek és kék szeműek, ekzemaszerű bőrbetegségre hajlamosak. Korán kezelt PKU-ban az intelligencia normális vagy közel normális marad.

A PKU monogénes kórkép, gyakorisága hazánkban 1:10 000 élveszülés. A génje a 12. kromoszóma q22-24.1 régiójában helyezkedik el. Nagyszámú kóros mutációt és következményesen nagyszámú allélikus variánst ismerünk, azonban Európában 3-4 mutációtípus lefedheti a betegek hozzávetőlegesen 20–50%át.

Szűrésére a bakteriális inhibíciós teszt terjedt el világszerte (Guthrie-teszt, szűrőpapírba szárított vérből). Nálunk a szűrés ideje az 5. nap érett újszülöttekben, koraszülöttek esetében a 2 hetes életkor; elengedhetetlenül fontos, hogy a vérvétel az orális táplálás megkezdése után legyen.

Itt látszik célszerűnek utalni arra, hogy világ vezető országaiban fokozatos áttérés történik a tömegspektrometriás alapú anyagcsere-betegség-szűrésre, erre hazánkban a kezdeti lépések megtörténtek. Ez a módszer lényegesen megbízhatóbb, gyorsabb és több betegség egyidejű szűrését teszi lehetővé.

A kezelés diétás phenylalaninmegszorítást jelent, a lehető legkorábban megkezdve. A diéta akkor hatásos, ha a vérszint nem haladja meg a 400 μmol/l-t, optimálisan 200–360 μmol/l között ingadozik. Az életkor előrehaladtával a tolerancia nő, azonban a diéta folytatását tartják szükségesnek tizenéves koron túl is. A PKU-s beteg terhessége esetén a magzatot mindenképpen fokozott odafigyeléssel kell megvédeni a magas anyai phenylalaninszinttől, a 300 μmol/l alatt tartott anyai szint védettséget jelent. Ennél magasabb szint veleszületett szellemi károsodást, microcephaliát, szívbetegséget és alacsony születési súlyt okoz.

Tyrosinaemia

A tyrosinaemia I. típusát a fumaril-acetecetsav-hidroláz hiánya okozza, infantilis formájában korai vese-érintettséggel, illetve májelégtelenséggel társul; juvenilis típusában később manifesztálódó májcirrhosis alakul ki.

A II. típust (Richner?–Hanhart-kór) a tirozin-aminotranszferáz defectusa okozza, igen magas szérumtirozinszinttel jár. A tirozin a sejtekben kikristályosodik, ez a tenyér és a talpbőr jellegzetes gyulladását okozza. Szemtünetek jelentkeznek, a csecsemőkorban könnyezés és fénykerülés, később szaruhártya-gyulladás, végül szaruhártyahályog és glaucoma alakul ki. A szellemi visszamaradottság általában enyhe fokú, de lehet súlyos is.

Jávorfaszirup-betegség

A betegség (maple syrup urine disease, MSUD) elnevezése a betegek vizeletének jellegzetes odorától ered. Oka az elágazó szénláncú α-ketoacid-dehidrogenáz hibája. Az anyagcserezavar alapvetően a leucin, izoleucin, valin és ezek α-ketosavainak felhalmozódásával jár; Magyarországon ritka.

A klinikai tünetek és a biokémiai háttér alapján több altípusa különíthető el, melyek közül a leggyakoribbak öt fő típusba sorolhatók: klasszikus, intermedier, intermittáló, tiaminfüggő és dihidrolipoil-dehidrogenáz-hiányos típusok. A klasszikus típusban (nincs vagy minimális az enzimaktivitás) újszülöttkorban encephalopathia alakul ki, mely comához vezet. Ez a forma a legsúlyosabb, a többi kezdete az első két életévre esik. A legsúlyosabb kimenetelű forma esetén a betegek az élet első hónapjaiban meghalnak visszatérő metabolikus crisisek és súlyos neurológiai tünetek, görcsök között. A kezelés hosszú távú diétás megszorítást jelent. Tekintettel arra, hogy maga a biokémiai háttér is komplex (az enzimnek több alegysége és kapcsolt regulatorikus egységei is vannak), a molekuláris diagnózis a számos szóbajövő allélikus variáns miatt komplex feladat.

Homocystinuria

A cisztation β-szintáz hiánya okozza. A betegségben a homocystin mellett metionin halmozódik fel; fokozott a homocystin és metionin ürítés, a betegség neve az előbbitől származik. A klasszikus forma klinikai tünetei között szemtünetek (lencseluxatio, opticus atrophia, retinadegeneratio, cataracta, corneahomály), csontrendszeri tünetek (osteoporosis, elongált hosszú csöves csontok, arachnodactylia), idegrendszeri tünetek (mentalis retardatio, convulsiók, pszichiátriai zavarok) és érrendszeri tünetek (a nagy és kis arteriákat érintő tromboembolisatio, cerebrovascularis történések) szerepelnek.

Differenciáldiagnosztikai jelentősége miatt megemlítendő, hogy több tünete megtalálható Marfan-szindrómában is. B6-vitamin-kezelés hasznos lehet egyes altípusaiban.

Karbamidciklus enzimeinek hibája

A karbamidciklus öt enzimatikus lépésen keresztül zajlik: karbamilfoszfát-szintetáz, ornitin-transzkarbamiláz, argininoszukcinát-szintetáz, argininoszukcinát-liáz és az argináz, melyek a karbamidképzésen keresztül biztosítják a vér normális ammónia- (< 150 μmol/l) szintjét. Az első négy enzim hibája esetén normális súlyú újszülöttekben az élet első 24–48 órája után acut encephalopathia jelentkezik hányással, hypotoniával, comába progrediáló lethargiával, görcsökkel. Súlyos hy-perammonaemiával társul (> 700 μmol/l), és kezelés nélkül pár nap alatt biztosan halálhoz vezet. Tudnunk kell, hogy a kezelési lehetőségek szegényesek, és a valóban teljes enzimhiány a heroikus próbálkozások ellenére is fatális kimenetelű. Az argináz hiánya az előbbiektől eltérő tünetekkel jár, nem kíséri súlyos hyperammonaemia, progresszív spasticus quadriplegia és progrediáló mentalis retardatio jellemzi. Convulsiók gyakran előfordulnak, ataxia és athetosis előfordulnak. Az ornitin-transzkarbamiláz deficientia X-kromoszómához kötött recessiv öröklésmenetű.

Nonketotikus hyperglycinaemia

A ritka nonketotikus hyperglycinaemia (vagy glycin encephalopathia) kórkép elnevezése egyszerűen onnan ered, hogy szemben a szintén magas szérum-glycinszinttel járó propionát-aciduriával és az egyes ritkábban előforduló organikus aciduriákkal, ez a betegség nem jár ketosissal. A glycin lebontása mitochondrialis enzimkomplexekhez kötött folyamat (glycine cleavage sys-tem), ezek működészavara okozza a betegekben a vér és liquor fokozott glycinszintjét. A leggyakoribb aktivitáskiesés az ún. P-protein-képződés zavarához köthető. Az érintett újszülöttekben a pár órás és az egyhetes életkor között hypotonia, aluszékonyság, súlyos myoclonusos rohamok, irregularis légzés jelenik meg. A betegek hozzávetőleg harmada meghal ebben a periódusban, a túlélőkben mentalis retardatio, epilepsia és cerebralparesis marad vissza.

Organikus aciduriák, acidaemiák

Anyagcserezavar következtében felhalmozódó és/ vagy a vizeletbe nagy mennyiségben kiválasztódó szerves savak jelenléte alapján különítik el ezt a betegségcsoportot. Legtöbbjük az elágazó szénláncú aminosavak metabolismusának terméke, vagy a zsírsav-metabolismus hibáinak következménye.

Az elágazó szénláncú aminosavak (valin, leucin és izoleucin) lebontásuk során először a megfelelő 2-oxosavvá transzaminálódnak, majd oxidatív úton dekarboxilálódnak elágazó szénláncú koenzim-A észterekké. A leucinból izovaleril-CoA, az izoleucinból 2-metilbutiril-CoA, a valinból izobutiril-CoA képződik külön enzimkomplexek segítségével. A koenzim-A észterek az intermedier metabolismusba lépnek be.

A táplálékkal felvett propionsavon kívül propionil-CoA képződik még az elágazó szénláncú aminosavak, a páratlan szénatomszámú zsírsavak és a koleszterin lebontása során. Elsődlegesen a propionil-CoA metilmalonil-CoA-vá alakul, majd utóbbi szintén enzimatikusan szukcinil-CoA-vá. A reakciósort a propionil-CoA-karboxiláz, metilmalonil-CoA-racemáz és a metilmalonil-CoA-mutáz katalizálja. A propionsav, illetve lebomlási termékei csupán nyomokban találhatók normális emberi vér-, vizelet- vagy liquormintákban. Szerepüket intracellularisan, döntően CoA-észter formában a zsír- és fehérje-anyagcserében töltik be. A lebomlási sor különböző enzimeinek, illetve kofaktorainak hibái klinikailag hasonló tünetegyüttest hoznak létre, melynek legfőbb jellemzője a periódusokban jelentkező súlyos metabolikus acidosis.

Propionsav-aciduria (ketotikus hyperglycinaemia)

A betegség klasszikus formája a propionsav-aciduria, magas éhezési keton- és emelkedett glycinszinttel járhat még a metilmalonsav-, valamint az izovaleriánsav-aciduria és a keto-tioláz-defectus is. A betegség prognózisát tekintve súlyos, gyakran halálos kimenetelű. A kórképet a propionil-CoA metilmalonil-CoA átalakulás zavara okozza, legtöbbször újszülöttkorban súlyos metabolikus acidosissal kísért hányás, lethargia, táplálási nehézség, izomhypotonia, görcsök, acut encephalopathia jelentkeznek, melyeket hyperammonaemia, hy-perglycinaemia és hyperglycinuria kísér. Ritkán a tünetek később is jelentkezhetnek acut encephalopathia, visszatérő acidoticus epizódok, fejlődéselmaradás képében. Az acut epizódokat többnyire infectio váltja ki. Idővel progrediáló mentalis retardatio, agyi atrophia alakul ki. A shubok során a vizelet és a plazma propionsavszintje enormisan megemelkedett, a pontos diagnózishoz a fibroblastból vagy leukocytából történő propionil-CoA-karboxiláz-aktivitás meghatározása szükséges.

A kezelés alapját az akut tünetek jelentkezésekor a fehérjemegvonás, majd csökkentett fehérjebevitel, a magas energiatartalmú parenteralis táplálás, illetve a metabolikus elváltozások korrekciója jelenti.

Metilmalonil-aciduria

A metilmalonilsav- és a kobalamin- (B12) metabolizmus heterogén, komplex zavara. A betegségspektrum a rövid időn belül fatális neonatális kórformától a benignus, enyhe tünetekkel társuló képig sokféle lehet. Az első életévben visszatérő hányások, izomhypotonia, metabolikus acidosis, hyperglycinaemia, fejlődéselmaradás észlelhető, melyet leuko- és thrombocytopenia, hypo-glycaemia kísérhet. Enyhébb forma is lehetséges, epizodikus acidosissal. A biokémiai diagnózis a vérben és/ vagy vizeletben a magas metilmalonát-szint, illetve -ürítés mérésén alapul. A biztos kórisméhez fibroblast metilmalonil-CoA-karboxiláz enzimaktivitás mérése szükséges. Az enzim felépítését tekintve két azonos alegységből áll. Az enzimhiba alapvetően kétféle lehet: az egyikben az enzimaktivitás teljesen hiányzik (mut0), melynek oka az enzimfehérje teljes hiánya, míg a másikban (mut–) a strukturálisan károsodott enzim kofaktorral való túltelítés mellett a normális aktivitás 2–75%-át mutatja. Ez a két csoport egyben megfelel a klinikailag súlyos, illetve középsúlyos, esetleg enyhe tünet-együttesnek.

Izovalerát-acidaemia

Az izovaleril-CoA-dehidrogenáz hiánya jelentkezhet újszülöttkorban mint hányásokkal kísért súlyos metabolikus acidosis, ami comához és halálhoz is vezethet. Később kezdődő formáiban az acidosis és a hányás időszakosan jelentkezik, hasonlóan az egyéb organikus acidaemiákhoz. Neutropenia, thrombopenia vagy pancitopenia kísérhetik. A gyermekek verítéke édeskés illatú lehet az izovalerát jelenléte miatt.

Glutársav-acidaemia, I. típus

A glutaril-CoA-dehidrogenáz hiánya okozza. A tünetek az első két életévben kezdődnek, járhat csak enyhe acidosissal és mérsékelt encephalopathiával, melyet dyskinesis és dystonia kísér. Macrocephalia gyakori. Ké-sőbb a tünetek fokozódhatnak, vagy acut Reye-szindrómára emlékeztető tünetcsoport jelentkezhet. A globus pallidusban sejtvesztés és gliosis alakul ki, illetve a subcorticalis fehérállomány kifejezett spongiosisa figyelhető meg. A lizin és a triptofán diétás megszorítása jó eredményt adhat, mert a glutarát ezek lebontásának intermediere.

Valamennyi fenti organikus aciduriában az elágazó szénláncú aminosavak diétás megvonása kedvező, sok esetben akár látványos is lehet. Karnitin adása detoxikál, mivel sok szerves savval észtert képez a karnitin- aciltranszferázok segítségével, és a vízoldékony karnitin-észterek a vizeletbe kiválasztódnak.

A diagnosztikában elengedhetetlen a vizeletben a szerves savak profiljának meghatározása gáz-kromatográf vagy gázkromatográf–tömegspektrográf segítségével; az utóbbi időben a lényegesen nagyobb érzékenységet mutató elektrospray tandem tömegspektrometriát (ESI MS/MS) használják a diagnosztikában, részben a rutin újszülöttkori szűrés részeként is. Technikai szempontként mindig szem előtt tartandó, hogy a negatív eredmény nem zárja ki a betegséget. Rendkívül fontos körülmény, hogy amennyiben a beteget nem tápláljuk, nem is kötelező a szerves savak felszaporodása. Tudni kell továbbá, hogy a savak nagy hányada a vizeletből szobahőn relatíve gyorsan elillanhat. Szintén jó tanács, hogy számos gyógyszer, különösképpen több antiepileptikum önmagában is kóros szervessav-profil kialakulását indukálja. Ezért, amennyiben lehet, a gyógyszerelést a vér- vagy vizeletvizsgálat előtt ki kell hagyni; ugyanez érvényes az aminosavak vizsgálatára is.

Lizoszomális tárolási betegségek (LSD)

A lizoszómák olyan intracelluláris organellumok, melyek a biológiai makromolekulák újrahasznosításában játszanak szerepet. Ezen makromolekulák vagy endogén eredetűek, a sejtkomponensek lebontása (auto-phagia) során keletkeznek, vagy az extracelluláris térből pl. phagocytosissal felvett makromolekulák lebontásából származnak. A lizoszomális betegségeket egyrészt csoportosíthatjuk az elsődlegesen tárolt molekulák kémiai természete alapján (biokémiai klasszifikáció) vagy a károsodott molekuláris sejtélettan alapján (funkcionális klasszifikáció). A biokémiai csoportosítás az alábbi betegségcsoportokat különíti el:

sphingolipidosisok,

mucopolysaccharidosisok,

glycoproteinosisok,

lizoszomális glikogenosisok,

több csoportba tartozó tárolási anyag felhalmozódásával járó kórképek.

A funkcionális klasszifikáció az alábbi rendszerezést alkalmazza:

egy specifikus savas hidroláz aktivitásának a károsodása,

egy aktivátorfehérje működésének a károsodása,

egy lizoszomális membránfehérje vagy transzporter károsodása,

a lizoszomális fehérjék károsodott poszttranszlációs módosítása,

a lizoszómák biogenesisének a defektusa.

A két klasszifikációs rendszer együttes alkalmazása közelíti meg legjobban az egyes betegségek patológiai alapjainak leírását.

Mivel a lizoszomális funkció veleszületett hibájával összefüggésbe hozható 70 vagy több betegség klinikai manifesztációja rendkívül széleskörű, így részletes leírásukhoz utalunk a téma speciális irodalmára, az alábbiakban csak a leggyakoribb betegségcsoportok kerülnek említésre.

Sphingolipidtárolási betegségek és lipidosisok

A sphingolipidek valamennyi plasmamembránban megtalálhatók, a membránok lipidtutajaiban koncentrálódnak, és a membránturnover során a lizoszómákban alakulnak át vízoldékony lebontási termékekké. A sphingolipidtárolási betegségek főbb jellemzőit a 13.2. táblázat foglalja össze. Majdnem valamennyi betegségre érvényes, hogy az enzimdiagnosztika (leukocytából, chorionból) megoldott, a hordozói státus kimutatható.

2.80. táblázat - 13.2. táblázat. Sphingolipidtárolási betegségek kivonatos összefoglalója

Betegség

Legfőbb tünetek

Tárolt anyag

Enzimdeficiencia

Specifikus kezelés

Tay-Sachs-betegség

Mentális retardáció- regressio, görcs, spasticitás, cseresznyepiros foltok a maculán, vakság, korán lethalis

Gangliozid GM2

Hexózaminidáz A

Sandhoff–Jatzkewitz-betegség

A tünetek hasonlóak a Tay-Sachs-betegséghez, de a viscerális tárolás fokozott és a progresszió rapidabb

GM2 gangliozid, globozid

Hexózaminidáz A és B

Generalizált GM1 gangliozidózis

Mentális retardáció, regressio, hepatomegalia, csontok érintettek

Gangliozid GM1

GM1 gangliozid: p-galaktozidáz

Niemann–Pick-betegség (infantilis forma)

Máj- és lépmegnagyobbodás, tüdőinfiltráció, myoclonusok, mentális retardáció

Sphingomyelin

Sphingomyelináz

Krabbe-betegség (globoid leukodisztrófia)

Mentális retardáció vagy regressio, neuropathia, izomhypotónia, myelin hiánya

Galaktocerebrozid

Galaktocerebrozidáz

Gaucher-betegség

Hepatosplenomegália,

csonteltérések, infectióhajlam, tctpaenia

Glukozilceramid

Glukocerebrozidáz

imiglucerase, velaglucerase

Metakromáziás leukodisztrófia

Mentális retardáció, dementia, az idegrostok cresyl-kékkel sárgás-barnára festődnek (metakromázia)

Szulfatid

Arilszulfatáz A

Fabry-betegség

Angiokeratómák, cornea-lencsehomály, paraesthesia, szívérrendszeri tünetek, vesetünetek

Glikoszfingolipid

a-galaktozidáz

agalsidase-a agalsidase-|3


(Táblázatmagyarázat: specifikus kezelés alatt enzimpótló kezelés értendő humán rekombináns enzimmel)

GM2-gangliosidosisok

Olyan betegségcsaládot tömörítenek, amelyekben a GM2-gangliosidok és annak származékai halmozódnak fel. Biokémiailag a GM2-gangliosidok hidrolíziséhez egy specifikus kofaktor, a GM2-aktivátor is szükséges. A kofaktornak komplexet kell képeznie a gangliosidokkal ahhoz, hogy a hidrolízis végbe mehessen. A hexózaminidáznak két izoenzimje létezik. Csak a hexózaminidáz A szubsztrátja a GM2-gangliosidnak a GM2-aktivátorral képzett komplexe.

Biokémiai alapon három főbb típus különíthető el:

a Tay–Sachs-betegség, amelyek esetében a hexózaminidáz A enzim aktivitása jelentősen csökken vagy elvész, de a hexózaminidáz B funkciója normális marad;

a Sandhoff-betegség, amelyben a hexózaminidáz A és B enzimek együttesen csökkent aktivitásúak vagy működésképtelenek;

Tay–Sachs AB variáns, amelyben a GM2-aktivátor génjében mutáció következik be, aminek aktivátordeficientia és klinikailag tárolási betegség a következménye, de ugyanakkor in vitro normális a hexózaminidáz A és B aktivitása.

Összességében mindhárom csoport klinikai tünettana nagyon hasonló, leszámítva, hogy a Sandhoff-típusban a visceralis tárolás rendkívül kifejezett. A sejtekben a nagymértékű idegszöveti tárolás cytoplasmaticus membranosus testek megjelenésével jár.

A Tay–Sachs-betegség infantilis formája klinikailag az első életévben kezdődik, a gyors progresszió miatt ötéves kor előtt halálos kimenetelű. A mozgás ügyetlen, széteső és szegényes, az izomzat hypotoniás. Nevetési rohamokra emlékeztető epizódok lehetnek. A görcs gyakori, a nervus opticus atrophiája miatt vakság alakul ki, szemészeti vizsgálattal a maculán cseresznyepiros folt látható, ami hozzávetőlegesen a betegek 90%-ában fellelhető. Az agyban meglévő fokozott tárolás miatt a koponya nagysága is megnő, macrocephalia alakul ki. Késői megjelenésű formája is ismert.

GM1-gangliosidosis

A GM1 gangliosid-β-galaktosidáz defectusa. A β-galaktosidáz hibája két különböző klinikai phenotypusban nyilvánulhat meg, mint a GM1-gangliosidosis, vagy pseudo-Hurler-betegség és a Morquio B betegség (MPS IVB, ld. mucopolysaccharidosisoknál). Az enzim a GM1 gangliosidról hasít le egy galaktóz oldalláncot, hiánya következtében a neuronokban elsődlegesen GM1-gangliosid, a visceralis szervekben annak terminalisan elhelyezkedő galaktosidja halmozódik fel. Nevezik még emiatt viscerális tüneteket mutató Tay–Sachs-betegségnek is. A klasszikus formában a tünetek általában már megszületéskor vagy korai csecsemőkorban kezdődnek, a súlygyarapodás és növekedés lelassul, majd a megszerzett képességek is leépülnek. Hepatosplenomegalia észlelhető, scoliosis, illetve csontrendszeri dysplasia lehetséges. Az agykoponya nagy, az arc durva megjelenésű, vaskos szemöldökkel, hosszú szempillával. Macroglossia és hirsutismus észlelhető. Gyakori a köldök- és lágyéksérv. A dysmorphia a kor előrehaladtával egyre szembeszökőbb. Cseresznyepiros folt a maculán előfordulhat. A visceralis szervek közül a máj, a vese, a lép és a csontvelő is érintett.

Niemann–Pick-betegségcsalád

A Niemann–Pick-betegségcsalád A és B típusa a sphingolipidosisokhoz, C és D típusa a lipidosisokhoz sorolható.

A Niemann–Pick-betegség A és B típusai a savas sphingomyelináz enzim csökkent aktivitására visszavezethető neuronopathiás és nem-neuronopathiás kórformák. A betegség sokban hasonlít a Gaucher-betegségre, itt is a jellegzetes szekunder tárolási sejt a macrophag. A betegség klasszikus formáját A típusként vagy infantilis formaként említik. Ebben a típusban tárolás észlelhető a neuronalis szövetekben és a visceralis szervekben is. A betegség korán kezdődik, a betegek zöme kis súllyal születik, enyhe fokú hepatosplenomegalia már a megszületéskor is jelen lehet. A növekedés rendkívül lassú; a has azonban fokozatosan elődomborodik. A cerebralis sphingomyelin-tárolás miatt strabismus jelentkezhet, a maculán cseresznyepiros folt lehetséges, ami vaksággal társulhat. Myoclonusos görcs előfordul. A tüdőben történő tárolás miatt radiológiailag diffus infiltratio, opálosság észlelhető. A betegek fél- és hároméves kor között meghalnak. A B típusban a központi idegrendszer nem vagy csak mérsékelten károsodik, de a visceralis tünetek az A típushoz hasonlóak. A betegek megérik a felnőttkort is, a tüdőinfiltratio visszatérő tüneteket okoz. A sphingomyelináz aktivitása csökkent: a B kórformában 5–10%, míg az elsőként említett A típusban <5% a normálishoz viszonyítva.

A betegség diagnosztikájában az enzimaktivitás mérés mellett jól felhasználható a szerzők után Niemann– Pick-sejtként emlegetett tárolási aggregátumok jelenléte a monocyta–macrophag sejtekben. Valamennyi mononuclearis fagocitáló szervben jelen lehetnek. A jellegzetesen habos lipid depositumot mononuclearis sejtek, avagy a csontvelőben vörösvértestek veszik körül, Szudán-feketével festhetők. Jelenleg nincs még elérhető specifikus terápia, azonban komoly klinikai kutatások folynak a macrophagokba célzott humán rekombináns savas sphingomyelináz kifejlesztésére.

A Niemann–Pick-betegség C és D típusa a lipidosisokhoz tatozik, az NPC1 és NPC2 lizoszomális fehérjék defectusa révén az intracelluláris koleszterin és koleszterin-észterek transzportzavara áll fenn. A betegség icterus képével jelentkezhet a csecsemőben vagy nagyobb gyermekekben, azonban a kezdeti hepatopathia később javul, majd megszűnik. Később lépnek fel a kórkép idegrendszeri tünetei: ataxia, görcsök, supranukleáris tekintési gyengeség és progresszív, diffúz kortikális sérülések. A kórkép progresszív neurológiai leépüléshez, s a 3–4. évtizedben rendszerint halálhoz vezet. A koleszterin-anyagcserét befolyásoló szokásos gyógyszerek, így a sztatinok hatástalannak bizonyultak a kezelésében, azonban kedvező kutatások folynak egy szubsztrát inhibitorként és chaperonként működő iminocukorral (miglustat), mely a kórosan tárolt anyag mennyiségének a csökkentésével, valamint a reziduális enzimaktivitás fokozásával a neurológiai leépülést lassíthatja (részletesen ld. A kezelési elvek c. részben).

Krabbe-betegség (globoid sejtes leukodystrophia)

Infantilis formája 3–6 hónapos kor között kezdődik és gyors progresszió után korai halálhoz vezet. A kezdeti aspecifikus tünetek után a kórkép előrehaladásával súlyos mentalis és motoros károsodás jelei mutatkoznak. Kezdetben fokozott izomtónus és csökkent ínreflexek észlelhetők, az egyidejű súlyos peripheriás neuropathia miatt. Később súlyos izomhypotonia alakul ki. Vakság és süketség gyakori. Jellemzője az agyi fehérállomány progresszív elvelőtlenedése, jellegzetesek a PAS-pozitív gömbszerű histiocyták, a globoid sejtek. Az enzimdefectus a galaktosil-ceramid-β-galaktosidázt, röviden a galaktocerebrosidázt érinti.

Gaucher-betegség

A Gaucher-betegségben a glucocerebrosidáz (β-glukosidáz) enzim defectusa következtében a glucocerebrosidok lebontása szenved zavart. A betegség korábbi klasszifikációja 3 altípust különített el az első manifesztáció megjelenése, a központi idegrendszer érintettsége, valamint a várható élettartam alapján. Ma már nem alkalmazzák ezt a besorolást, mert számos beteg intermedier phenotypussal bír, mely egyik alcsoportba sem volt pontosan besorolható. A jelen klasszifikáció egy nem-neuropathiás formát (a klasszikus 1. típust), valamint egy neuropathiás formát, azon belül egy akut neuropathiás megjelenést (a korábbi 2. típus) és egy krónikus neuropathiás formát (a korábbi 3. típus) különíti el. A nem-neuropathiás kórforma a leggyakoribb, a komolyabb neurológiai érintettség hiányában különbözik a többi formától, a tünetek bármely életkorban jelentkezhetnek. Hepatosplenomegalia, thrombocytopenia, anaemia, leukopenia, fokozott infectióhajlam és csontlaesiók kísérik. A metaphysisekben, főleg a femur distalis végén, kiszélesedés alakul ki, emellett osteopaenia, osteonecrosis, krónikus csontfájdalom és akut csontkrízisek, patológiás csonttörések, gyermekkorban növekedési elmaradás jellemzik a csontérintettséget. A tüdő és az egyéb visceralis szervek esetleges érintettségeinek patológiai alapja közös, a kóros tárolás. A nem-neuropathiás típusban a progresszió lassú, relatíve hosszú életkort is megérhetnek a betegek. A betegek mononuclearis phagocytasejtjeiben megtalálhatók a tárolási képződmények, melyeket Gaucher-sejteknek neveznek.

Az acut neuropathiás forma (korábban 2. típus) elő-fordulása jóval ritkább, korai kezdetű és a 2. életévig általában halálhoz vezet. Két-három hónaposan etetési nehézséggel kezdődik, pszichomotoros retardatio, hy-potonia, gyakori légúti fertőzések, hepatosplenomegalia észlelhetők, a második félévben spasticitas, dysphagia, stridor alakul ki bulbaris jelekkel.

A krónikus neuropathiás formában (korábbi 3. típus) a kórlefolyás elhúzódóbb. A variábilis tünetek a születés és 14 éves kor között kezdődhetnek. Lassan fokozódó hepatosplenomegalia, megmagyarázhatatlan lázkiugrások, vérzési hajlam, visszatérő infectiók észlelhetők. A neurológiai tünetcsoport eléggé változatos lehet, jellemző a horizontális supranucleáris tekintési gyengeség vagy tekintési apraxia (horizontális szakaszos szemmozgászavar), emellett enyhe mentalis retardáció, viselkedési zavarok, choreoathetosis, és görcsök léphetnek fel, azonban normális intelligencia is fennmaradhat.

A Gaucher-sejtek felismerése a csontvelői kenetben vagy a máj-, illetve lépbiopsiás anyagban, nagyban segíthet a diagnózis felállításában. A sejtek jól elkülöníthetőek a Niemann–Pick-sejtektől: a Gaucher-sejtek rácsos, hálózatos cytoplasma alapháttérrel bírnak (tehát itt nem habos alapszerkezetű a cytoplasma), ami kékesszürkére festődik a szokványos May–Grünwald– Giemsa-festéssel. A diagnózis felállításában a klinikai gyanújelek (hepato-, splenomegalia, pancytopaenia, csontérintettség) mellett számos laboratóriumi paraméter kórjelző lehet, így a thrombocytopaenia, anaemia mellett az emelkedett tartarátrezisztens savas foszfatáz-szint, szérum-ferritin-szint, lyzosim, és ACE-szint utalhatnak a betegség fennállására. A konfirmációs diagnózist a leukocytákban mért β-glukocerebrosidáz aktivitásának meghatározása jelenti (leukopenia esetén bőrbiopsziából nyert fibroblastokban), így a diagnózis megerősítéséhez nem szükséges csontvelő, máj- vagy lépbiopszia elvégézése. A β-glukocerebrosidáz kódoló génje az 1. kromoszómán helyezkedik el. A gén mutációjának számos változatát (eddig több mint 200 mutációját) írták le, a genotypus–phenotypus korreláció sajnos nagyon gyenge. A számos mutáció miatt a prenatalis diagnosztika arany standardja az amniocentezis.

A Gaucher-kór volt az első lizoszomális tárolási betegség 1991-ben, ahol a helyettesítő enzimterápia rendelkezésre állt. Jelenleg a standard kezelést a nem-neuropathiás és a krónikus neuropathiás formákban a humán rekombináns β-glukocerebrosidáz jelenti (mára már több ilyen készítmény is ismert, pl. imiglucerase, velaglucerase, taliglucerase). Az ismételt intravénás infúzióként adandó készítmény a makrofágokba jut és itt fejti ki katalitikus aktivitását. A helyettesítő enzimterápia mellett a kóros tárolási anyag keletkezését csökkentő szubsztrát inhibíciós terápia is elérhető már a betegségben, a miglustat nevű iminocukor 2002 óta indikált enyhe és mérsékelt nem-neuropathiás felnőtt Gaucher-betegek kezelésében, akik valamilyen ok folytán nem alkalmasak enzimpótló kezelésre.

Metachromasiás leukodystrophia és a multiplex szulfatázdeficientia

A galaktocerebrosid-szulfát a myelinhüvely alkotó-eleme mind a perifériás idegekben, mind a központi idegrendszerben. Metachromasiás leukodystrophiában galaktosil-szulfatid, azaz galaktocerebrosid-szulfát halmozódik fel a központi idegrendszer fehérállományában és a peripheriás idegekben demyelinizációt eredményezve. Tárolás észlelhető a vesében, a húgyhólyagban és kisebb mértékben a béltractusban is, a húgyúti tárolás következtében galaktosil- (és kisebb mennyiségben laktosil-) szulfát ürül a vizelettel. A felhalmozódott anyag a szövetekben metachromasiásan festődik, innen a betegség elnevezése.

A multiplex szulfatázdeficientia a betegség ritka formája, jellegzetessége, hogy az említetteken kívül a mucopolysaccharidosisok bizonyos vonásait is hordozza: a beteg gyermeknek durva arcvonásai, hepatosplenomegaliája, csontelváltozásai vannak.

A metachromasiás leukodystrophia bármely életkorban kezdődhet. Az infantilis megjelenésű forma általában a második életévben kerül felismerésre, 5 hónaptól 8 évig tart a kórlefolyás, mely halállal végződik. A juvenilis típus 6–10 éves korban jelentkezik, míg a felnőttkori típusban a kórjelek a serdülőkorban indulnak. Szokványos kezdeti tünet a járászavar, mely ataxia és alsó végtagi pyramis laesio következménye. Ezt mentalis hanyatlás követi. Fontos tünet a spasticitas mellett jelen lévő hyporeflexia, mint a peripheriás neuropathia jele, a különböző típusú leukodystrophiákban fordul elő. Bár valamennyi típusban lehetséges, a juvenilis típusban gyakori a vakság, a beszédkészség elvesztése, paresisek kialakulása, peripheriás neuropathia, valamint görcsök jelenléte. A felnőttkori típusban gyakori differenciáldiagnosztikai probléma, hogy a betegség sze-gényes tünetekkel jár, viselkedészavar és dementia áll az előtérben, a progresszió lassú, a további tünetek akár egy évtizeden keresztül sem jelennek meg. Hatékony kezelés ebben a betegségben sem áll rendelkezésre.

A cerebrosid-szulfát hidrolízissel metabolizálódik emberben, a folyamatot katalizáló enzim az arilszulfatáz A, a katalízishez szükséges egy nem enzimatikus kofaktor, a szapozin B is. Mindhárom betegség altípusban az enzimaktivitás drámai csökkenése figyelhető meg. Néhány betegben szapozin B deficientiát is leírtak, a betegek a juvenilis csoportra jellemző tünetekben szenvedtek, az arilszulfatáz A aktivitásuk normális volt. A multiplex szulfatázdeficientiában egyéb szulfatázok (aril-szulfatáz B és C) aktivitása is csökkent. Fontos tudni, hogy a keringő arilszulfatáz aktivitása néha egészséges és egyben tünetmentes emberben is rendkívül alacsony lehet. A jelenség magyarázata az arilszulfatáz gén normálisan meglévő polymorphismusa. Komoly diagnosztikai nehézséget jelenthet ez bizonyos esetekben, hiszen atípusos klinikai tünetek és csökkent enzimaktivitás együttes előfordulása esetén hamis diagnózis születhet. Ennek megfelelően, tanácsos izolált leukocytákban vagy tenyésztett fibroblastokban is mérni az enzimaktivitást.

Fabry-betegség (angiokeratoma corporis diffusum)

A betegség a glikosphingolipid katabolizmus genetikai bántalmának következménye az β-galaktosidáz hiányos működése miatt. Nemhez kötötten öröklődik, az érintett férfiakban az enzimaktivitás alig mérhető, a hordozó nőkben csökkent. Az enzimhiba a glikosphingolipid (főleg globotriaosylceramide, Gb3) lerakódásához vezet az erek simaizomsejtjeiben és endothelsejtjeiben, a ganglionsejtekben, a szívizomsejtekben, a glomeruláris endothelsejtekben, a glomerulusok és tubulusok epithelsejtjeiben, a szemben és a központi idegrendszerben. A betegség első tünete általában az alsó végtagban jelentkező erős fájdalomkrízisek (acroparaesthesia), melyet hőmérsékletváltozás válthat ki, majd hypohydrosis, lázkiugrások, emellett angiokeratomák megjelenése a glutealis tájékon, alhason és scrotumon. Cornea- és lencsehomály korán kifejlődhet. Később a veseérintettség miatt proteinuria, progresszív tubuláris funkciózavar, majd veseelégtelenség alakul ki hypertoniával és uraemiával. Az előbbieken kívül cardiovascularis és cerebrovasculáris tünetek, thrombophiliás szövődmények, valamint hasmenés, súlycsökkenés és zavart hőérzékelés fordulhatnak elő.

Néhány esetben a heterozygota nők is megbetegedhetnek (acroparaesthesia és angiokeratoma), noha egyébként a hordozók többsége a csökkent enzimszint ellenére tünetmentes. A betegség génlocusa Xq22. A konfirmációs diagnosztikát az α-galaktosidáz aktivitásának mérése jelenti leukocytákban vagy tenyésztett fibroblastokban. A praenatalis diagnosztikában a chorionboholy csökkent enzimaktivitása XY karyotypus mellett kórjelző értékű.

Eddig csak palliatív kezelés állt rendelkezésre (pl. antikonvulzív terápia az acroparaesthesiákra, dialysis veseelégtelenségben), azonban ma már elérhető oki terápia a betegség kezelésében humán rekombináns α-galaktosidáz enzimmel. Enzimpótló kezelésként eddig két készítmény került engedélyezésre, agalsidase-α és agalsidase-β, melyek kéthetente adott infúzióban a hiányzó enzim működését helyettesítik. Emellett próbálkozások folynak farmakológiai chaperonként működő iminocukrokkal is, melyek bizonyos α-galaktosidáz enzimvariánsok reziduális aktivitását stabilizálhatják.

Mucopolysaccharidosisok

A mucopolysaccharidosisok (MPS) a lizoszomális tárolási betegségek olyan csoportját alkotják, amelyben a glükózaminoglikánok (GAG) lebontása károsodott. A glükózaminoglikánok az extracelluláris mátrix és a sejtmembránok alkotói, a kötőszövetek, beleértve az ízületek, csontok, szív- és fő artériák fontos strukturális alkotóelemei. Az enzimdefectus jellege szerint károsodhat a dermatán-szulfát, a heparán-szulfát vagy a keratán-szulfát catabolismusa külön-külön vagy kombinációban, valamint involvált lehet a kondroitin-szulfát lebontása is. Általánosságban a GAG-felhalmozódás visceromegaliához, csontdeformitáshoz, ízületi merevséghez, corneahomályhoz és alacsonynövéshez vezet.

A betegségek hátterében 10 enzimhiba lehetséges, a kórképeket hat típusba soroljuk (13.3. táblázat: I–VII. típus; egyezményesen V. típust nem különítünk el).

2.81. táblázat - 13.3. táblázat. Mucopolysaccharidosisok összefoglaló jellegzetességei

MPS típus

Enzim-de-fektus

OMIM szám

Glukózami -noglikán *

Szerzői név

Jellemző klinikai tünetek

Specifikus kezelés

I. H

a-L-iduro-nidáz

607014

DS, HS

Hurler-szindróma

Kétéves kor előtt lehet diagnózis, corneahomály , kyphoscoliosis, mentalis retardáció, 10 éves korig lethalis

csontvelő

transzplantáció

laronidase

I. H/S

607015

Hurler-Scheie-szindróma

2–5 éves életkorban felállítható diagnózis, enyhétől súlyos sceletalis érintettség, corneahomály

laronidase

I. S

607016

Scheie-szindróma

Késői corneahomály, normál intellektus, viszonylag hosszú életkor

laronidase

II.

Iduronát 2-szulfatáz

309900

DS, HS

Hunter-szindróma (súlyos)

Hunter-szindróma (enyhe)

4 éves kor előtti diagnózis, corneahomály és kyphoscoliosis hiánya, mentális retardáció, 15 éves kor előtt exitus

Corneahomály és kyphoscoliosis hiánya, enyhe csontrendszeri és respiratorikus érintettség, intellektuális érintettség nincs vagy enyhe, felnőttkort megérik

idursulfase idursulfase

III. A.

Heparán N-szulf-atáz (Szulfa-midáz)

252900

HS

Sanfilippo-szindróma A típus

Diagnózis 2 éves kor után, minimális fizikális eltérések, pro g r esszív demencia

III. B.

a-N-acetil glukóza-minidáz

252920

HS

Sanfilippo-szindróma B típus

Megegyezik az A típusnál leírtakkal

III. C.

Acetil-CoA: a-glukóza-minid N-acetil-transzferáz

252930

HS

Sanfilippo-szindróma C típus

Megegyezik az A típusnál leírtakkal

III. D.

N-acetil-glukó-zamin 6-szulfa-táz

252940

HS

Sanfilippo-szindróma D típus

Megegyezik az A típusnál leírtakkal

IV. A.

Galaktóz 6-szulfatáz

253000

KS

Morquio-szindróma A típus

A kórlefolyás változó, súlyos csontdeformitások lehetnek, corneahomály, elvékonyodott fogzománc, progresszív gerincvelői károsodás lehetséges

IV. B.

p-galakto-zidáz

253010

KS

Morquio-szindróma B típus

A kórlefolyás változhat, corneahomály, progresszív gerincvelői károsodás lehetséges

VI.

N-acetil-galak-tó--zamin 4-szu-lfatáz

253200

DS

Maroteaux–Lamy-szindróma

A lefutás változó, kyphoscoliosis, corneahomály, cardiopulmonális elégtelenség, normális intellektus, változó idejő túlélés

galsulfase

VII.

p-gluku-ro-ni-dáz

253220

DS, HS, CS

Sly-szindróma (neonatális forma)

Hydrops fetalis, újszülöttkori elhalálozás

Sly-szindróma (infantilis forma)

Mentális retardáció, mérsékelt sceletális érintettség

Sly-szindróma (juvenilis forma)

Enyhe fokú mentális retardáció


* A tárolt és a vizeletben excesszív mennyiségben jelenlévő anyagok rövidítései: DS: dermatán-szulfát; HS: heparán-szulfát; KS: keratán-szulfát; CS: kondroitin-szulfát. Specifikus kezelés alatt enzimpótló kezelés értendő humán rekombináns enzimmel.

A glükózaminoglikánok lebontásában lizoszomális hidrolázok, négy glukosidáz és öt szulfatáz, és egy nem hidrolizáló transzferáz vesz részt.

Mucopolysaccharidosis I. (MPS I)

A mucopolysaccharidosisok közül a leggyakoribb betegségcsalád, a heparán- és dermatán-szulfát lebontásában szerepet játszó α-L-iduronidáz enzim csökkent vagy hiányzó működésére vezethető vissza. A lebontatlan GAG-k felhalmozódása jóformán minden szövetben megtalálható, ennek következtében progresszív sejt-, szövet- és szervdiszfunkció alakul ki, mely egy adott ponton túl irreverzíbilissé válhat. A klinikai megjelenés rendkívül széles variabilitást mutat, így a betegség alcsoportjai jelen elképzelésünk szerint inkább egy folytonos spektrum részeként értékelhetők, a legsúlyosabb klasszikus formától a nagyon enyhe, attenuált formáig, mintsem izolált, jól elkülönülő entitásokként. Az egyszerűség kedvéért azonban a klasszikus alcsoportokat mutatjuk be az alábbiakban. Szűrő jellegű diagnosztika a vizelet össz- és frakcionált GAG-meghatározása, mely felvetheti MPS gyanúját, és a GAG-ürítés mintázata utalhat a kórformára is. Azonban a konfirmációs diagnosztikát itt is az α-L-iduronidáz enzimaktivitásának mérése jelenti leukocytákban, plasmában vagy tenyésztett fibroblastokban.

13.1. ábra. MPS I-ben szenvedő fiúgyermek (a) és leánygyermek arca (b). Az arcon jellegzetes a mélyen ülő orrgyök, széles orr, markáns ajkak és elődomborodó homlok mellett előreugró vagy a homlok miatt annak tűnő szemöldök, ami karakterisztikus megjelenést kölcsönöz. A congenitális inguinális sérv miatt műtét történt; az izomzat hypotóniás, tömege megfogyott. Kezdődő csont- és ízületi deformitások jelei már kivehetőek, a mellkas deformitása úgyszintén látható

A korábban a súlyos formában kizárólagos oki terápiát jelentő csontvelő-transzplantáció kiegészült az enzimpótló kezelés lehetőségével. Enzimpótló kezelés 2003 óta Európában, 2004 óta hazánkban is rendelkezésre áll már MPS I.-ben (laronidáz, humán rekombináns α-L-iduronidáz hetenként adott intravénás infú-zióban), és az eddigi eredmények a lizoszomális tárolás javulásáról számolnak be a legtöbb szervben a központi idegrendszer kivételével. Bár jelenleg a rekombináns enzim nem képes a vér–agy gáton jelentős mennyiségben átjutni, így a neurondegeneráció progreszióját megakadályozni, számos próbálkozás folyik a központi idegrendszeri tárolás csökkentésére (intrathecalis enzimterápia, kis molekulák, génterápia). A klinikai adatok MPS I. kezelésében egyértelműen a minél korábban elkezdett terápia hatékonyságát mutatják, így a korai diagnózis drámai jelentőségű ebben a betegségcsoportban.

Mucopolysaccharidosis I. H (MPS I. H) (Hurler-kór)

A betegségcsalád egyik jellegzetes phenotypussal járó, kezelés nélkül korai, általában az első évtizedben halálhoz vezető, súlyos szervi dysfunctiókban megnyilvánuló formája. A betegek születéskor normális külleműek lehetnek, azonban gyakori az inguinalis vagy köldöksérv. Általában a tünetek 6–24 hónapos korra jelentkeznek, ezek a hepatosplenomegalia, csontrendszeri deformitások, macrocephalia és jellegzetes arcvonások. Rendkívül karakterisztikusak a markáns és a betegségre eléggé jellemző arcvonások: előugró homlok, lapos, széles orr, megvastagodott, felfelé álló orrlyukak, vastag ajkak, fülcimpák, macroglossia. Emellett vastag bőr, durva, egyenes szálú, vaskos hajzat, dús, összenövő szemöldök, csontérintettségként a bordák kiszélesedése, szabálytalan, ovoid csigolyatestek, rövid, széles, szabálytalan kontúrú hosszú csöves csontok és metacarpusok, proximalisan széles ujjpercek jellemzőek. Az ízületek feszesek, contracturák alakulnak ki. Csak minimális beszédkészség fejlődik ki; a somaticus fejlődés elmaradása mellett súlyos mentalis retardatio jellemző. Gyakoriak a visszatérő légúti infectiók, otitisek. A későbbiekben cardialis komplikációk jelentkeznek (patológiás megvastagodott billentyűk, cardiomyopathia, arrythmiák), gyakran coronaria insufficientia alakul ki. A corneahomály jellegzetes. A folyamat előrehaladtával a csontrendszeri eltérések egyre inkább szembeszökők, a képet domináló ízületi elmerevedés a funkciót rendkívül beszűkíti, ezt szokás multiplex dysostosis névvel jelölni, gerincvelő-kompresszió is kialakulhat. A koponya nagy, a kutacsok korán záródnak, a sella kimélyedt, a fogak távol ülnek egymástól. Hydrocephalus alakul ki, shunt beültetése válik szükségessé.

Mivel jelenleg a rekombináns enzim nem képes a vér–agy gáton jelentős mennyiségben átjutni, így a neurondegeneráció progreszióját megakadályozni, Hurler-kórban még mindig a csontvelő-transzplantáció tekinthető az elsőként választandó, standard kezelésnek, azonban enzimpótló kezeléssel kombinálva (pre- és poszttranszplant kezelés) a transzplantáció sikere jelentősen növelhető. Azon esetekben, ahol nem kivitelezhető a csontvelő-transzplantáció, enzimpótló-kezelés megpróbálható.

Mucopolysaccharidosis I. H/S (MPS I. H/S) (Hurler–Scheie-betegség)

A phenotypus az MPS I. spektrum két vége között képvisel átmenetet. A kezdeti tünetek 3–8 éves kor között jelentkeznek, a betegek többsége a felnőttkort megéri. A somaticus tünetek kifejezettek, akár az előbb említett dysostosis is kialakulhat, azonban az intellektus alig vagy egyáltalán nem érintett. Corneahomály, ízületi deformitások, halláskárosodás, sőt süketség is kialakulhat, a szívbillentyűk funkcionális zavarai gyakoriak. A micro-gnathia macroglossiával társul, és ez jellegzetes arcmegjelenést kölcsönöz a betegnek. A variábilis tünetek miatt ezen betegek gyakran nem vagy későn kerülnek csak felismerésre. A leggyakoribb téves diagnózisok az alábbiak: juvenilis rheumatoid arthritis, arthrogryposis, degeneratív rheumatoid betegség, porcbetegség, kötőszöveti betegség, pl. scleroderma, autoimmun betegség.

Mucopolysaccharidosis I. S (MPS I. S) (Scheie-szindróma)

Az MPS-nek relatíve enyhe formája, ötéves kor után kezdődik. A dysmorphia enyhe, az intellektus a betegek többségében normális. A neurológiai tünetek a gyakran előforduló alagút- (carpal tunnel) szindrómára korlátozódnak, azonban corneahomály itt is jellemző. Az utóbbi két betegség (MPS I. H/S és S) esetében a várható élettartam közel normális lehet. Enzimpótló terápia (laronidase) az utóbbi két attenuált betegségcsoportban (MPS I. H/S és S) csökkenti a tüneteket, képes lassítani a betegség progresszióját, és jelentősen javítja az életminőséget.

Mucopolysaccharidosis II. (MPS II.) (Hunter-szindróma)

Hunter-kórban az iduronát-szulfatáz enzim működése károsodik, dermatán- és heparán-szulfát felhalmozódását okozva. A klinikai kép alapján két csoportját különítik el, mint a súlyos és az enyhe formát. A súlyos típusban a központi idegrendszer mindig érintett. Szemben az egyéb MPS-típusokkal, a Hunter-szindróma öröklődésmenete X-kromoszómához kötött recessiv. Az MPS I. sok tünete felfedezhető az MPS II-ben, de a corneahomály és a kyphoscoliosis utóbbiban hiányzik. A súlyos típusban durva arcvonások, ízületi contracturák, alacsony növés, csontdeformitások, alagút-szindróma és mentalis retardatio észlelhető. A betegség 2–4 éves fiúkban kezdődik. Krónikus diarrhoea lehetséges, amit részben az autonom idegrendszer érintettsége magyaráz. Hét–nyolc éves kor körül kezdődnek a mentalis regresszió tünetei, később beszédvesztés, majd járászavar alakul ki, 7–10 éves korban a hydrocephalus már markánsan látható. Az enyhe formában az intellektus alig vagy nem érintett, de a somaticus tünetek kifejezettek. A tünetek később jelentkeznek, mint a súlyos típusban, a betegség lefolyása elhúzódó, a betegek akár a hetedik évtizedet is megérhetik.

Enzimpótló kezelés (idursulfase) MPS II.-ben is elérhető már.

Mucopolysaccharidosis III. (MPS III.) (Sanfilippo-betegség)

A hibás enzimek a következők: heparán-N-szulfatáz (A típus), N-acetilglükóz-aminidáz (B típus), acetil-CoA: glükózaminid-N-acetil-transzferáz (C típus) és N-acetil-glükózamin-6-szulfatáz (D típus); a betegségben tárolt, valamint a veséből a vizeletbe kiválasztott anyag a heparán-szulfát. A betegség jellemzője, hogy a központi idegrendszeri tünetek súlyosak, a somaticus eltérések enyhék, a corneahomály hiányzik. A klinikai tünetek 2–6 éves kor között jelentkeznek viselkedészavarral, agresszivitással. Hirsutismus, feltűnően dús, vastag szálú, lenőtt haj, néha már csecsemőkorban feltűnő sűrű, részben összenövő szemöldök figyelhető meg. A csontrendszeri tünetek ritkák és enyhék. A beszéd fejlődése késik, sok gyermek nem is tanul meg beszélni. A halláskárosodás enyhe nagyothallástól süketségig terjedhet. Súlyos dementia alakul ki, miközben a beteg somaticus és fizikai állapota kielégítő. A betegek többsége nem éli meg a 30 éves kort. A phenotypusok meglehetősen hasonlóak, függetlenül attól, hogy a betegséget melyik enzim hibája okozza.

Mucopolysaccharidosis IV. (MPS IV.) (Morquio-betegség)

A betegséget a keratán-szulfát lebontásának hibája okozza. Két enzimdeficientia vezethet Morquio-szindróma kialakulásához: az N-acetil-galaktózamin-6-szulfatáz hiánya okozza az A típust, míg a β-galaktosidáz hiánya vezet a B típus kialakulásához. Mindkét típus jellemzője a súlyos csontdeformitásokkal társuló nanosomia és a depositumokból fakadó corneahomály, az intellektus megtartott. A csontrendszeri eltérések teljes kialakulásuk után súlyossá válnak. Az első tünetek 1–3 éves kor között jelentkeznek. Ezek lehetnek genu valgum, kyphosis és a növekedés lelassulása. A végső kép 3–15 éves kor között alakul ki: törpenövés megrövidült és deformált mellkassal, a dens epistrophei hypoplasiája, ky-phosis, hyperlordosis, scoliosis, a csigolyák deformatiója, genu valgum, a csuklóban ulnaris deviatio, a metacarpusok deformitásai megrövidült phalanxokkal, a hosszú csöves csontok epiphysis deformitasai, kiszélesedett metaphysisek és osteoporosis. Az ízületekben kóros mozgathatóság jöhet létre a rögzítő szalagrendszerek lazasága miatt, ugyanakkor a nagyobb ízületek (csí-pő, térd) mozgáskorlátozottá válnak a deformitások miatt. A dens epistrophei hypoplasiája miatt életveszélyes állapot alakulhat ki, mivel a laza rögzítés atlantoaxialis luxatiót okoz, mely komprimálhatja a gerincvelőt.

A halál a 4. évtizedben következik be, oka a mellkasdeformitás következtében létrejövő cor pulmonale; az intellektus mindvégig ép marad.

Mucopolysaccharidosis VI. (MPS VI.) (Maroteaux–Lamy-betegség)

A betegséget 1963-ban ismerték fel, egy Hurler-szindrómás küllemű, de normális intellektusú betegben, akinek a vizeletében dermatán-szulfát ürült. A lizoszomális arilszulfatáz-B (vagy N-acetil-galaktózamin-6-szulfatáz) hiánya okozza. A somaticus tünetek tehát a Hurler-szindrómára emlékeztetnek. Általában az újszülöttek külleme normális, esetleg a koponya nagyobb és a mellkas deformált lehet, köldök- és lágyéksérv fordulhat elő. A növekedés kezdetben megfelelő, de 5–8 éves kor körül lelassul. A corneahomály réslámpával felfedezhető. Az ízületi mozgások beszűkülése térdben, csí-pőben és könyökben az első életévben kezdődik, ké-sőbb a beteg jellegzetes, részlegesen flektált csípővel és térddel áll. A kezek karomtartásban rögzülnek, sebészi korrekció szükséges. A beteg arca néha alig rendelle-nes, azonban durva, Hurler-betegségre emlékeztető is lehet. Hepatomegalia csaknem mindig, splenomegalia a betegek felében alakul ki. Az aorta és a mitralis billentyűk megvastagodnak és meszesek, a halált szívelégtelenség okozza. Enzimpótló kezelés rendelkezésre áll MPS VI.-ban (galsulfase) is.

Mucopolysaccharidosis VII. (MPS VII.) (Sly-szindróma)

A legritkább MPS-típus. Három altípusa különíthető el, a leggyakoribb az infantilis forma. A betegség leggyakrabban az MPS I. és II. phenotypusára emlékeztet, hepato-splenomegalia, mellkasdeformitás, köldöksérv, enyhe mentalis retardatio észlelhető. A corneahomály gyakori. Jellemző a granulocytákban durva, metachromasiásan festődő granulatio, mely a szokványos peripheriás kenetben is felismerhető lehet. A betegséget leképező állatmodellben kedvező választ írtak le enzimpótló kezelés alkalmazása során.

Lizoszomális glikogenosisok

Pompe-kór

A II-es típusú glikogéntárolási betegség (Pompe-kór) esetén hiányzik vagy csökkent a savas alfa-glukozidáz enzim aktivitása, melynek következtében a lizoszomákban a glikogén lebontása nem megy végbe. A glikogén felszaporodása az izmokban, elsősorban a proximális izmokban gyengeséghez, a légzőizmokban légzési nehézséghez és a szívben cardiomyopathiához vezet.

A csecsemőkori kezdetű forma (infantilis vagy „klasz-szikus” Pompe-kór) tünetei a cardiomyopathia, cardiomegalia, hypotoniás izomzat („floppy baby”), csökkent izomerő mellett a megvastagodott nyelv, areflexia, pangás okozta hepatomegalia, nyelési/szopási/etetési nehézség. Jellegzetessége, hogy a betegség gyorsan progrediál, és a betegek rendszerint nem érik meg az egy-éves kort.

A késői kezdetű (gyermekkori vagy juvenilis) forma a szívet nem érinti, a betegség progressziója bár lassabb ütemű, de folyamatos és az idő előrehaladtával gyorsul. Progresszív proximális izomgyengeség, bizonytalan, lábujjhegyen-járás, csökkent mélyreflexek, Gower-jel, lordosis, scoliosis, alvási apnoe, orthopnoe, terhelési dyspnoe, légúti infekciók, hepatomegalia, etetési nehezítettség, rágási és nyelési nehézségek jellemzik. A betegség-specifikus enzimpótló kezelést a kéthetente infúzióban adott alglukozidáz alfa és béta jelenti.

Mucolipidosisok

A mucolipidosis fogalmát Spranger és Wiedemann vezették be egy olyan betegségcsaládot leválasztva az addig ismert lizoszomális eredetű csoporton belül, melyek viselik mind a mucopolysaccharidosisok, mind a sphingolipid-tárolási betegségek bizonyos klinikai és biokémiai vonásait.

I-sejt-betegség (mucolipidosis II.) és pseudo-Hurler-polidystrophia (mucolipidosis III.)

Rokon képviselői az egyébként is meglehetősen ritka mucolipidosis betegségcsaládnak. Mindkettő phenotypusa erősen emlékeztet a Hurler-betegségre, vagy azzal megegyezhet; azonban nem kíséri kóros mucopolysaccharid-ürítés. Biokémiai alapjuk, hogy bizonyos lizoszomális enzimek, melyek normálisan a cytoplasmában de novo szintetizálódnak, nem a lizoszómákba transzportálódnak a membránokon keresztül, hanem az extracellularis mediumba, így azok nem tudják a megfelelő helyen kifejteni aktivitásukat. Emiatt az érintett sejtek kóros oligosaccharid-tárolást mutatnak, inclusiós testek jelennek meg, amiket I-sejteknek is neveznek.

Lizoszomális glikoprotein degradatio károsodás (glycoproteinosisok)

A következő két betegséget szintén a lizoszomális betegségek speciális csoportjának lehet tekinteni: ezekben a lizoszomális glikoprotein degradáció károsodott.

Fucosidosis

A fucosidosis oka az egyik lizoszomális hidroláz, a fukosidáz hiánya, aminek következtében több olyan glikoproteint, glikolipidet és oligoszacharidát tárolnak a sejtek, melyek fukosid-csoportot tartalmaznak. Több phenotypus csoportra különíthető el a mutáció jellege alapján. A legsúlyosabban érintett betegek tünetei egyéves kor előtt kezdődnek, psychomotoros retardatio, dysostosis multiplex, durva arcvonások jellemzik, angiokeratoma lehetséges.

Sialidosis

A sialidosis két csoportja különíthető el: az I. típus a betegség enyhébb formáját képviseli; a maculán cseresznyepiros folt észlelhető, tízéves kor után generalisalt myoclonusok jelennek meg. A súlyosabb II. típus korábban kezdődik, a mucopolysaccharidosisok több vonása ismerhető fel a markáns visceralis tárolás miatt. A neuraminidáz hibája okozza.

Mannosidosis

Az α-mannozidáz enzim hiánya okozza, ez a mannózban gazdag oligoszacharidok neurális tárolásához vezet. Súlyos kisgyermekkori formája a Hurler-kórhoz hasonlít sceletalis deformitásokkal, durva arcvonásokkal, mentális retardációval és süketséggel. A juvenilis forma enyhébb tünetekkel jár, komolyabb sceletalis deformitások, durva arcvonások nem jellemzőek, azonban nyelési nehézséggel és halláscsökkenéssel társul. 2001-től α-mannosidosisban is elérhető enzimpótló terápia.

Általános gondolatok, kezelési elvek

Mivel a legtöbb lizoszomális tárolási betegség esetében nincs elérhető oki terápia, a kezelés sokszor a szupportív és palliatív kezelésekre szorítkozik. A lizoszomális betegségekben kezelést igényelhetnek a hydroce-phalus, a szemészeti eltérések, a halláskárosodás, az ortopédiai eltérések, a kézen kialakuló alagút-szindróma, a tüdő- és szívelváltozások. Sok esetben a korai diagnózis nehéz. A jellemző tünetek megjelenése után nagy segítség a klinikai kép és a kórlefolyás sajátosságainak ismerete. A radiológiai vizsgálat a betegség gyanúja esetén elengedhetetlen. Ezt követően mucopolysaccharidosis gyanúja esetében a vizeletben az össz-glükózaminoglikán-ürítést kell meghatározni, majd a vizelet frakcionált vizsgálata következik a kórosan ürített GAG-típus meghatározására. Ennek eredménye a klinikai és radiológiai leletekkel együtt a diagnózist az esetek többségében megadja, legalábbis az egyes csoportok egymástól elkülöníthetőek. A pontos diagnózis felállítása az egyes enzimek aktivitásának meghatározásával történik. Valamennyi aktivitás mérésére felhasználható a fibroblast vagy a leukocytaszeparátum, szérum vagy plazma magában is alkalmas MPS I., II., III. B és VII. kizárására vagy megerősítésére. A praenatalis diagnosztika lehetséges amnionsejtekből vagy chorionboholy-mintából. A hordozói státus megállapítása a hagyományos aktivitásmérések segítségével esetenként lehetséges.

A betegségcsaládra vonatkozó genetikai ismeretek folyamatosan bővülnek, szinte valamennyi génre vonatkozólag megoldható a molekuláris biológiai diagnosztika. Az egyes betegségekben a hiányzó gén plazmid vektor segítségével történő bejuttatására tett kísérletek hatalmas irodalmi anyagot ölelnek át, azonban a génterápiás próbálkozások a gyakorlatban nem terjedtek el. Az enzimpótló terápia rekombináns technikával előállított, módosított, vénásan bejuttatható, a makrofág rendszerbe és egyéb sejtek lizoszómáiba eljutó, és ott hatást mutató enzim segítségével bizonyos betegségek esetében rendelkezésre áll (MPS I., II., VI., Fabry-kór, Gaucher-kór, Pompe-kór, α-mannosidosis), más esetekben előrehaladott stádiumú fejlesztésekről lehet értesülni (ld. Genzyme honlapja).

Az enzimpótló terápia mellett intenzív kutatás tárgyát képezi egyéb enzimaktivitást fokozó, illetve a kóros tárolást csökkentő farmakológiai terápiák kifejlesztése. A farmakológiai chaperonok célja, hogy a mutáns lizoszomális enzim aktív centrumához kötődve segítsék a fehérje megfelelő sejtkompartmentbe, a katalitikus aktivitás kifejtéséhez szükséges helyre való jutását. Számos iminocukor-vegyülettel folynak klinikai tanulmányok Gaucher-, Fabry-, és Niemann-Pick C betegségben, egyik előnyük az enzimpótló kezeléssel szemben, hogy oralisan adható készítmények. A másik terápiás próbálkozás, szubsztrát-inhibíciós terápia, célja a kórosan tárolt anyag csökkentése a szintézis enzimlépéseinek gátlásával. Bizonyos iminocukor-vegyületekről derült ki, hogy a glikosphingolipidek bioszintézisének kezdeti lépését szelektíven képesek gátolni, így képesek csökkenteni a felhalmozódó sphingolipid mennyiségét a sejtben. Főleg a központi idegrendszert érintő sphingolipidosisokban lehet ennek a terápiának a későbbiekben jelentős szerepe.

A mitochondrialis DNS és az oxidatív foszforiláció

Az első mitochondrialis betegséget Luft írta le 1962-ben, majd 1981-ben Anderson munkatársaival szekvenálta a mitochondrialis DNS-t (mtDNS). A mitochondriumok szerepének kutatása a humán pathogenesisben ezután hatalmas lendületet vett: az évszázad utolsó, nem egészen 20 évében létrejött egy virágzó, a mai napig lendületes szakterület, amit mitochondrialis medicinaként is emlegettek.

A mitochondriumok épsége elengedhetetlen a sejtek egészséges működéséhez. Ez a metabolikus sokrétűség fakad abból is, hogy a sejt 104 különböző típusú fehérjéjéből 103 típus, azaz a sejt fehérjefajtáinak 10%-a a mitochondriumokban is, vagy több enzim esetében kizárólagosan csak a mitochondriumokban található meg. A mitochondrialis fehérjék nagy többségét nuclearis, kisebb hányadát mitochondrialis DNS kódolja. A nuclearis genom 3x109 bázispár nagyságú információkészletével szemben a cirkuláris mitochondrialis DNS 16569 bázispár nagyságú. A mtDNS, szemben a nuclearis genommal, rendkívül ökonomikus, alig tartalmaz át nem íródó intronszekvenciákat. A mtDNS egy kicsi (12S) és egy nagy (16S) ribosomalis RNS-t, valamint 22 transfer RNS-t kódol, amelyek az intramitochondrialis fehérjeszintézishez szükségesek. Kódolja a légzési lánc, illetve az oxidatív foszforiláció 13 fehérjéjét. Míg a somaticus sejtekben a nuclearis genom standard számú kromoszómába tömörülve található meg, a mtDNS száma sejtenként változó. Egy mitochondrium 5–20 cirkuláris DNS-t tartalmaz, és egy sejt százas nagyságrendben tartalmaz mitochondriumot, így a mtDNS sejtenkénti kópiaszáma ezres nagyságrendben mozog. Az oocitákban ez eléri a százezres nagyságrendet. Az átörökített mtDNS kizárólag maternalis eredetű.

A szövetek a mtDNS mutációira, illetve annak következményeire különböző mértékben érzékenyek: leg-érzékenyebb a központi idegrendszer (ezen belül is a nagyagy), kevésbé a harántcsíkolt izomzat, majd a szívizom, a vérképző szervek, a vese és ritkán a máj. A jelenség magyarázata, hogy minél nagyobb jelentőségű az oxidatív foszforiláció egy szövet energiatermelésében, funkciója annál hamarabb károsodik az oxidatív energiatermelés insufficientiája miatt.

Amikor a mtDNS mutációja megtörténik, az egészséges és a mutáns alakok egy sajátságos polymorph keveréke jön létre a sejteken belül, amit heteroplasmiának nevez az irodalom. Somaticus sejtosztódás után a leánysejtekben a mutáns és az egészséges alakok random módon oszlanak meg, az egymást követő generációkban egyre inkább elkülönülnek azok a sejtek, melyekben csak vagy döntő többségben mutáns, valamint más sejtek, melyekben főleg egészséges alakok dominálnak. Az egynemű alakok jelenlétét homoplasmia néven jelölik, függetlenül attól, hogy az elnevezéssel normális vagy kóros variánsokat illessenek. Rendkívül tarka kép alakulhat ki sejtről sejtre, illetve szövetről szövetre különböző fokú heteroplasmia miatt. Az egyes sejtek egyedi sajátosságainak eredője együttesen határozza meg az adott szövettípus biokémiai arculatát, azaz a szintetizált fehérjék aktivitását és a következményes funkcióbeli sajátosságait. Miután a heteroplasmia folyamatosan változik a sejtélet során, egy konkrét egyedre vonatkozólag is változik betegség esetén a klinikai kép. A mtDNS mutációi lehetnek pontmutációk, deléciók, duplikációk és inverziók. A betegségokozó mtDNS-mutációk előfordulása hozzávetőlegesen 1:5000–10000, egészséges egyénekben 1:200 a polimorfizmusok gyakorisága.

A mitochondriális betegségek a leggyakoribb öröklött metabolikus betegségek csoportjába sorolhatók, amelyek a vázizomzat, a szívizom és a központi idegrendszer betegségét jelentik. A tünetek ennek megfelelően e szervek betegségét tükrözik: izomhypotónia, szívizom funkcionális zavarok és a központi idegrendszer megbetegedései. Azt mondhatjuk, hogy e szervek (külön-külön vagy együttes érintettsége) betegségei jelentik a klinikai betegségek több mint 90%-át. Azonban a mtDNS rendellenességei bármely szervben, bármely életkorban kialakíthatnak eltéréseket, a primér mitochondriális betegségek klinikai prezentációja általában változatos. A klinikai tünetek sok esetben nem specifikusak, és a felmerülő mitochondriális betegség csak egy a különböző, lehetséges diagnózisok közül. A mitochondriális betegségek pontos diagnosztizálása a mai napig nehézkes, a tünetek rendkívül nagy variabilitása, a mitochondriális betegségek molekuláris háttere és az átörökítés mintázatának sokfélesége miatt. A tünetek értelmezésében az anyai ágú családtagok bevonása és a beteg különböző szöveteinek vizsgálata nagy segítséget nyújthat. A diagnózis függ a betegen elvégzett rutin vizsgálatok (hisztokémiai, biokémiai) eredményétől is.

A napjainkban mitochondriális betegségként elkülönített entitások száma több ezres nagyságrendben mozog és folyamatosan gyarapszik. Hátterükben számos, a respirációs rendszer és az oxidatív foszforiláció defektusát okozó eltérések állnak. Mivel a mitochondriális metabolizmusban és a mitochondriális működések szabályozásában a nukleáris genomban kódolt fehérjék is részt vesznek, a mitochondriális betegségek döntő többségét a nukleáris génekben bekövetkezett mutációk okozzák. A nukleáris géndefektus következtében kialakult kórképek mendeli öröklésmenetet mutatnak. A mitochondriális betegségek kisebb hányadát a mtDNS eltérései okozzák. Ezek a kórképek maternálisan öröklődnek (13.2. ábra). Az alábbiakban csupán néhány gyakrabban előforduló és klasszikusnak tekintett mitochondrialis betegséget ismertetünk, melyek hátterében a mtDNS variánsai állnak (13.4. táblázat).

13.2. ábra. A mitochondriális betegségek csoportosítása és dignosztikus algoritmusa (Az EFNS ajánlása alapján, módosítva; ld. Ref 4.)

2.82. táblázat - 13.4. táblázat. A klinikai betegségek kialakításában szerepet játszó mtDNS mutációk

Betegség (OMIM azonosító)

Klinikai fenotípus

Genotípus

Érintett gén(ek)

Megjelenési forma

Öröklődés

Kearns-Sayre-szindróma (530000)

progresszív myopathia, cardiomyopathia, ophthalmoplegia

nagy kiterjedésö (4977 bp) mitochondriális deléció

ATP8, ATP6, COlll, TRNG, TRNR.TRNH, TRNS, TRNL, ND3-5

heteroplazmiás

sporadikus

heteroplazmiás

sporadikus

Pearson-szindróma (557000)

pancytopenia, laktát-acidózis

heteroplazmiás

sporadikus

MELAS (540000)

myopathia, eneephalopathia, laktát-aeidózis, stroke-szerő epizódok

A3243G, T3271C

TRNL

heteroplazmiás

maternális

MERRF (545000)

myoclonusos epilepszia, myopathia

A8344G, T8356C

TRNK

heteroplazmiás

maternális

NARP (516060)

neuropathia, ataxia, retinitis pigmentosa

T8993G

ATP6

heteroplazmiás

maternális

MILS (256000)

az agyban található spongiosus elváltozások

T8993C

ATP6

heteroplazmiás

maternális

MIDD (520000)

diabetes, süketség

A3243G

TRNL

heteroplazmiás

maternális

LHON (535000)

opticus neuropathia

G11778A, G3460A, T14484C

ND1.4, 6

homoplazmiás, kis részben heteroplazmiás

maternális

Myopathia és diabetes

myopathia, izomgyengeség, diabetes

T14709C

TRNE

homo- és heteroplazmiás

maternális

Szenzorineuronális hallásvesztés (580000)

süketség

A1555G, A7445G

RNR, TRNS

homo- és heteroplazmiás

maternális


PEO: progresszív externalis ophtalmoplegia; MELAS: mitochondriális myopathia-encephalopathia, laktát-acidosis, stroke-szerű epizódok; MERRF: myoclonusos epilepsia, csapzott vörös rostok; NARP: neuropathia, ataxia, r etinitis pigmentosa; MILS: anyai ágon öröklődő Leigh-szindróma; MIDD: anyai ágon öröklődő diabetes és süketség; LHON: Leber-féle herediter opticus neuropathia; ATP6, 8: adenozin-trifoszfatáz enzim 6-os, 8-as alegysége; COlll: citokróm-c oxidáz 3-as alegysége; TRN*: tRNS gének, ahol G: gliein; R: arginin; H: hisztidin; S: szerin2; L: Ieuein2; E: glutamat; ND1-6: NADH-dehidrogenáz enzim 1-6 alegységeit kódoló gének; RNR: 12S rRNS

A mitochondriális DNS pontmutációi okozta kórképek

Mitochondriális myopathia

Még mindig használatos ez az egyébként gyűjtőfogalomként kezelendő megjelölés. Általában azokban az esetekben használják, amikor egyéb jelek vagy markerek alapján a mitochondriumok érintettsége az adott betegségben triviális, de nincs mód a további osztályozásra. Mitochondriális myopathia kezdődhet bármely életkorban izolált myopathia képében vagy a mitochondrialis betegségek egyéb tüneteivel. A laktát-acidosis lehet enyhe, ami izommozgásra kifejezettebbé válik. Az újszülöttkori citokróm-C-oxidáz (komplex IV.) hiány által okozott forma korai súlyos vagy enyhe myopathiát okoz légzészavarral és laktát-acidosissal. Amikor egyéb szövet érintettsége is társul, a diagnózisban ezt jelezzük (pl. mitochondriális myopathia-encephalopa-thia stb).

Melas-szindróma

Mitochondriális myopathia, encephalopathia, laktát-acidosis, stroke-szerű epizódok, bármely életkorban kezdődhet, az általában megtalálható mitochondriális tünetek mellett a sajátosság a periodikusan megjelenő, bénulásra emlékeztető, stroke-szerű tünetek fellépése. Mentalis retardatio vagy regresszió és magatartászavar megjelenése jellegzetes. Gyakran myopathia kíséri, ami lehet enyhe. Előfordulhat alacsony növés, diabetes mellitus, hallászavar, enyhe retinadegeneratio és cardialis érintettség. A szérum és a liquor tejsavszintje magas, agyi atrophia lehetséges. A harántcsíkolt izomban csapzott vörös rostok (ragged red fibres, RRF) láthatók Gömöri trichróm festés mellett; a nemzetközi irodalomból átvéve erre a „ragged red fibers” elnevezés terjedt el. A betegség hátterében többnyire a mt tRNS-eket kódoló gének mutációi állnak. Az esetek döntő többségében (80%) a leucin-tRNS-t kódoló gén A3243G transitióját azonosították heteroplazmiás formában, de a betegséggel összefüggésbe hozták a T3271C, G3252A pontmutációkat is. Ezek mellett egyéb átrendeződés, pl. deléció is okozhatja a tüneteket.

MERRF-szindróma

Myoclonusos epilepsia, ragged red fibers szindróma, melyet ataxia és mitochondriális myopathia kísérhet. Jellemző tünetek lehetnek még: grand mal rohamok, halláskárosodás, dementia, opticus atrophia, pan-cytopenia. A szérum és a liquor laktátszintje enyhén emelkedhet. Az izombiopszia feldolgozásával csapzott vörös rostok láthatók. A szindróma hátterében leggyakrabban a lizin-tRNS-t kódoló gén A8344G pontmutációja állhat.

Leber-féle herediter opticus neuropathia

A Leber-féle herediter opticus neuropathia (LHON) leginkább a második vagy harmadik évtizedben jelentkezik a látóideg atrophiája miatt kialakuló hirtelen látásvesztéssel, azonban nagyon ritkán gyermekkorban is kifejeződhet. A betegség látótérkieséshez és vaksághoz is vezethet. Ezen kívül néhány betegnél szívritmuszavarok is felléphetnek. A betegség kialakulásában több mitochondriális mutáció is felelőssé tehető, amelyek leginkább a NADH-dehidrogenáz enzim alegységeit kódoló mitochondriális géneket érintik. Az eddig azonosított körülbelül húsz mtDNS LHON-mutáció közül a három leggyakoribb mtDNS eltérés: G3460A, G11778A, T14484C, amelyek a LHON-betegek 90%-ában jelen voltak.

NARP-szindróma

Neuropathia, ataxia, retinitis pigmentosa vezető tünetekkel járó kórkép. Vaksághoz is vezethet. Hisztokémiai vizsgálata során myopathiára utaló jelek nem mutathatók ki. A tünetek hátterében leggyakrabban az ATP szintáz enzim 6-os alegységét kódoló gén T8993G transzverziója áll.

Leigh-féle subacut nekrotizáló encephalomyopathia

A jellemzőnek mondható neuropathiás történés jelenléte alapján különül el az egyéb mitochondrialis betegségeken belül: az agytörzsben és a basalis ganglionok környékén spongiosus elváltozás észlelhető capillaris proliferatióval. Az infantilis forma a leggyakoribb, mely az első két életévben kezdődik. Acut, subacut és krónikus formában táplálási nehézség, hányás előzi meg az agytörzsi és cerebellaris tüneteket: ataxia, szemmozgás-zavar, légzészavar jellemzőek. Dystonia, pyramis jelek, opticus atrophia gyakori. Az acut fulminans forma gyors progresszió után légzészavarral vezet halálhoz. Későbbi formák bármikor felléphetnek. Mendeli és maternalis öröklésmenetet is leírtak a sporadikus esetek mellett, ami egyébként egyéb mtDNS-t érintő betegségekben is előfordulhat. A kórkép rendkívül nagy genetikai heterogenitással bír. Hátterében a respirációs komplexrendszer tagjait (I-IV) kódoló génekben találtak eltéréseket. Leggyakrabban a T8993G és T8993C mutációkat azonosították, a kórképet azonban okozhatja deléció is. A differenciáldiagnózis sok progresszív vagy akut neurológiai betegséget magába foglal.

Valamennyi mitochondriális betegségre vonatkozólag fennáll, hogy a kezelési lehetőségek egyelőre szegényesek. Menadiontól, ami a légzési lánc protontúlterhelését csökkentve javíthatja a károsodott ATP-képzést, várható javulás. Karnitin adását javasolhatjuk, mely acil-karnitin-képzéssel csökkenti az acilcsoportok okozta citrátköri gátlást. A somaticus génterápiához viszonyítva relatív elmaradás mutatkozik a mtDNS-kezeléssel. A sejtekbe juttatott vektorokat nem veszi fel a mitochondrium, ezért megközelítésképpen olyan klónokat igyekeznek előállítani, melyek a mtDNS szótárát átírják a nuclearis genom értelmezésére.

A mitochondriális DNS nagy átrendeződései okozta kórképek

A mitochondriális DNS nagy átrendeződései közé mtDNS-deléciók, -duplikációk tartoznak, melyeket Kearns–Sayre-szindróma (KSS), Pearson-szindróma és progresszív externalis ophthalmoplegia (PEO) hátterében azonosítottak. Ezek a kórképek általában sporadikusan fordulnak elő. A defektusok valószínűleg az oogenezis során keletkeznek. A mtDNS nagy átrendeződéseit KSS és PEO esetében kizárólag izomból, Pearson-szindróma esetében kizárólag vérből lehet kimutatni.

Kearns–Sayre-szindróma

Olyan tünetegyüttest takar, aminek része progresz-szív externalis ophthalmoplegia és szívérintettség (pl. vezetési zavar, cardiomyopathia), valamint retinitis pigmentosa, ptosis, liquorfehérje-emelkedés és esetenként cerebellaris dysfunctio. Lehetséges még halláskárosodás, peripheriás neuropathia, myopathia, mentalis retardatio, illetve a növekedés visszamaradása is. A tünetek 20 éves kor alatt alakulnak ki. A nők megbetegedése gyakoribb. Változó mértékű laktát-acidosis előfordulhat. Izombiopsziás mintában módosított trichróm festéssel csapzott vörös rostok (ragged-red fibres, RRF) láthatók.

Pearson-szindróma

A szindróma vezető tünetei: sideroblastos anaemia, pancytopenia, exokrin pancreas dysfunctio. A plazmában emelkedett lehet a laktát/pyruvát aránya. A tünetek kora gyermekkorban alakulnak ki, gyakran halálos kimenetelű. Szövettani képe a mitochondriális myopa-thiáénak felel meg.

Mitochondriális depletiós szindrómák

A szindrómák autoszomális recesszív öröklésmenetet mutató formái két csoportba sorolhatók: amelyek vezető tünete a myopathia és a hepatopathia. Mindkét formája érinthet más szöveteket is (agy, vese, szív) széles fenotipikus spektrumot kialakítva. A myopathiás forma egy-két éves kor körül manifesztálódik és lassan progrediál. A hepatopáthiás forma esetében a tünetek újszülöttkorban jelennek meg és pár hónap alatt halált okoznak. Mindkét formára jellemző lehet laktát-acidosis, aminoaciduria, emelkedett kreatin-kináz szint. A myopathiás forma esetében a vázizomszövetben 14–45%, a hepatopathiás forma esetében a májban 99% mtDNS-depletio, illetve a respirációs rendszer mitochondriális kódolású alegységeinek csökkent enzimaktivitása mutatható ki. A szindrómák hátterében a 16. kromoszómán található thymidine kinase gén defektusát azonosították. Izombiopsziás mintában módosított trichróm festéssel csapzott vörös rostok (ragged-red fibres, RRF) láthatók.

A mitochondriális zsírsav-oxidáció rendellenességei

A mitochondriális β-oxidáció folyamata normális körülmények között fontos szerepet játszik az energiatermelésben; éhezés során a legnagyobb energiaszolgáltatóink a lipidek. Számos szövet, mint a harántcsíkolt izom és a szívizom nyugalmi energiaigényét zsírsavak égetésével fedezi. Maga a folyamat összetett, több mint 20 lépésből áll: a zsírsavak felvétele a sejtbe, aktivációjuk CoA-észterekké, transzészterifikációjuk acil-karnitinné, átjutás a mitochondrium membránján, re-észterifikációjuk acil-CoA-vá, majd ezt követi az intramitochondriális β-oxidációs spirál. A folyamat során redukált NAD képződik, a termelődött elektronok flavoproteinekre tevődnek át, majd égnek el a terminalis oxidáció során. A májban a keletkezett acetil-CoA ketontestekké alakulhat a máj redox státusa függvényében. A zsírsav-oxidációs spirálon belül minden lépést más enzim katalizál, valamint külön enzimek találhatók a telítetlen zsírsavak oxidációjára is.

Medium chain (közepes szénatomláncú) ACIL-CoA-dehidrogenáz- (MCAD-) hiány

Az egyik legáltalánosabban előforduló β-oxidációs károsodás. Elsősorban a hepaticus zsírsav-oxidáció betegsége, de a harántcsíkolt izomzat is érintett lehet. Leggyakoribb tünete az éhezés által provokált epizodikus hypoketotikus hypoglycaemia, mely 1–2 éves életkorban jelentkezik, ami gyakran hányással és comáig progrediáló tudatzavarral jár. Az epizódok között a MCAD-hiányos betegek egészségesnek mutatkoznak, ugyanakkor az esetek egy részében az első epizód is halálos lehet. Hepatomegalia és mérsékelt májfunkció-pozitivitás gyakori lelet, ezért Reye-szindróma-szerű képben is jelentkezhet. A vizelet szerves sav profil kóros, másodlagos karnitinhiány alakul ki.

Multiplex ACIL-CoA-dehidrogenáz-deficientia (II. típusú glutársav-acidaemia)

Hypo- vagy nonketonaemiás hypoglycaemiával, metabolikus acidosissal, a máj zsíros degeneratiójával, renalis tubuluskárosodással és myocardiumérintettséggel jár. A betegségben az elektrontranszport flavoprotein-rendszer károsodott. Benignus vesecysta-képződés és vesedysplasia is kísérheti. Bár a betegséget több enzimalegység hibája is okozhatja, a klinikai kép csaknem ugyanaz. A vizeletben sokféle volatilis, rövid szénláncú szerves sav ürül, nagyobb mennyiségben (valeriánsav, izovaleriánsav, glutársav, etilmalonsav, adipinsav, szuberát és szebacát). Újszülöttkori formája súlyos metabolikus acidosissal, hypoketoticus hypoglycaemiával, hyper-ammonaemiával, hypotoniával és görcsökkel jár. Legtöbbször néhány napon belül halálhoz vezet, ha nem, súlyos encephalopathia alakul ki. A betegség enyhe formájában visszatérő hányások, coma, az epizódok között izomgyengeség észlelhető.

Karnitin-palmitoil-transzferáz- (CPT) hiány

A mai ismeretek szerint a CPT két lokalizációban fordul elő. A CPT I. a belső mitochondrialis membrán külső oldalán, a CPT II. a külső membrán belső oldalán helyezkedik el, azokon a pontokon, ahol a két membránrendszer egymással érintkezik. Az irodalom elkülönít CPT I. és II. defectust, biokémiailag két külön CPT-gén ismert. A CPT I. hiány főleg hypoketotikus hypoglycaemia, hepatomegália, esetleg coma tüneteivel jelentkezik, amit éhezés vagy lázas betegség vált ki. Ismétlődő esetben már akár Reye-szindróma-szerű epizódok léphetnek fel emelkedett ammóniával és transzaminázokkal.

A CPT II. hiány összetettebb kép formájában jelentkezhet. Lehet pár napos korban fatális kimenetelű hepato-encephalo-cardiomyopathia a megjelenés: a képet a szívérintettség (szívelégtelenség, vezetési zavarok) és a központi idegrendszeri tünetek (apathia, görcs) uralják. Az infantilis formában az előzőek mellett még a harántcsíkolt izomzat betegségére utaló tünetek is megtalálhatók, myoglobinuria is észlelhető.

A CPT II. késői, felnőttkori formája a leggyakoribb előfordulású. Késő gyermekkorban, fiatal felnőttkorban jelentkezik visszatérő rhabdomyolysis formájában, amit fizikai megerőltetés, lázas betegség vagy éhezés provokál. Myoglobinuria nagyon jellegzetes, a CPK-szint markánsan emelkedett lehet.

Egyik kórformában sincs specifikus szövettani eltérés a szövetekben, és meglepő módon egyáltalán nem látható kóros lipid depositio, ami a gátolt zsírégetést tükrözné. A definitív diagnózis az enzim aktivitásának meghatározása alapján lehetséges; a két enzim hiányának hatalmas genetikai irodalma van a rendkívül összetett mutációspektrum miatt.

Primer karnitinhiány

Az utóbbi pár év tette világossá, hogy a karnitin-transzport-defectus, az OCTN2 hiány jelenti a valódi primer karnitinhiányt. A betegség elsődlegesen a szívet és a májat érinti, tehát egy hepato-cardiális tünetegyüttes képében jelenik meg. A szöveti (elsősorban szív, máj és izom) és a keringő karnitinszint jelentősen csökkent. A betegek említett szerveiben a karnitinhiány miatt microvesicularis steatosis észlelhető.

Klinikailag gyermekkorban jelentkező cardiomyopathia vagy májérintettség a vezető tünet, esetleg izomfájdalom és -gyengeség észlelhető, de nem kötelező. Reye-szindrómára emlékeztető hepatocerebrális attackok lehetségesek. Az infectióhajlam fokozott, de az a beteg állapotát jelentősen ronthatja is, akár acut exacerbatio tünetei is felléphetnek. Hirtelen csecsemőhalál lehetséges. A betegek közvetlen karnitinterápiára azonnal reagálnak. A képet domináló cardialis tünetek is mérséklődnek vagy akár szanálódhatnak is.

A differenciáldiagnózis szempontjából tudnunk kell, hogy sokkal gyakoribb a másodlagos karnitinhiány, ami számos betegséghez társulhat (pl. organikus aciduriák), illetve okozhatja bizonyos gyógyszerek alkalmazása is (pl. valproát, pivalát).

Peroxysomalis kórképek

A peroxysomák részt vesznek a zsírsavak β-oxidációjában, az igen hosszú szénláncú zsírsavak, a többszörösen telítetlen zsírsavak, egyes dikarboxi-zsírsavak, a prosztaglandinok és a koleszterin-oldalláncok főként vagy kizárólagosan a peroxysomákban oxidálódnak. Ugyanitt történik a plazmalogén-bioszintézis kezdőreakciója. A plazmalogének viniléterkötést tartalmazó foszfolipidek, a myelin alkotórészei. Az epesavképzésnek is van peroxysomalis fázisa. Az organellum szerepet játszik a hidrogén-peroxid-képzésben és -eliminálásban.

Zellweger- (cerebro-hepato-renalis) szindróma

A leggyakoribb és legsúlyosabb peroxysomalis rendellenesség. Alapja a peroxysomák képződésének zavara, a ma már közel tucatnyi nagyságrendben ismert különféle gének (peroxin1-26, PEX1 stb.) hibája miatt. Jellemző dysmorphiás jelek kísérik, mint magas homlok, lapos agyalap, magas szájpad, micrognathia, glaucoma, nystagmus, lencsehomály, külsőfül-deformitás. A vezető tünet az igen súlyos izomhypotonia, melyet általában már az első életnapon kezdődő görcsök, retinadegeneratio, pszichomotoros retardatio kísérnek. Az első hónap során hepatomegalia alakul ki, polycystás vese észlelhető, radiológiailag a patellán és a csípőízületi vápán meszesedés mutatható ki. Az EEG mindig kóros, multifocalis görcsjeleket tartalmaz. A betegek túlnyomó többsége nem éri meg a féléves életkort. A genetikai diagnózis rendkívül bonyolult a sokrétű etiológia miatt.

X-kromoszómához kötött adrenoleukodystrophia

Klinikailag számos phenotypusmegjelenés tartozik ide: a gyermekkori cerebrális forma, az adrenomyeloneuropathia (AMN), az adolescens variáns, a felnőttkori, a csak az Addison-kór formájában megjelenő típus és a neurológiai tünetek nélküli betegek biokémiai eltéréssel. Az ABCD1 gén hibája okozza, biokémiailag a peroxisomális β-oxidáció hibája miatt nagyon hosszú szénláncú zsírsavak akkumulálódnak. Elsődlegesen a mellékvese cortex, a központi idegrendszeri myelin és a testisek Leydig-sejtjei érintettek.

A klinikai kép spektruma rendkívül széles, akár egy családon belüli betegek között markáns eltérések mutatkozhatnak meg. A mellékvese-érintettség tünetei mellett, ami megfelelhet a klasszikus Addison-betegségnek, idegrendszeri és viselkedési zavarok jelentkezhetnek, látás- és hallásromlás, az iskolai teljesítmény hanyatlása, progresszív dementia, majd ataxia, görcsök léphetnek fel. A neurológiai tünetek megjelenése után a progresszió rendkívül gyorssá válik.

Refsum-betegség

Alapja lehet a fitanoyl CoA hidroxiláz vagy a peroxin-7 (PEX7) hibája, ami kóros szöveti fitánsav-akkumulációhoz vezet. Ezen ritka elágazó szénláncú sav (3,7,11,15-tetramethyl-hexadekánsav) mennyisége megemelkedik a fentiekben tárgyalt egyéb peroxysomalis betegségekben is; az emelkedett fitánsavszint mellett a betegség differenciáldiagnosztikája a klinikai képre épül. Elsődlegesen neurológiai tünetek uralják a betegséget, mint peripheriás polyneuropathia, cerebellaris ataxia, retinitis pigmentosa, neurogen süketség; ezek mellett ichthiosis, valamint nem specifikus kardiológiai eltérések vagy akár malformatiók is lehetségesek. Multiplex epiphysealis dysplasia lehet szembetűnő az érintett betegekben.

Rézanyagcsere-zavarok

A réz számos metalloenzim esszenciális kofaktora, így normális anyagcsere megfelelő rézbevitel nélkül elképzelhetetlen. Ugyanakkor fokozott bevitel esetén a réz toxikus is lehet, de kóros tárolás következményeként is betegség alakul ki. A Wilson-féle hepatolenticularis degeneratióban elsődlegesen hepaticus és agyi tárolás történik; a betegséget részletesen a gastroenterológiai fejezet tárgyalja.

Menkes-betegség

Menkes-betegségben a Cu2+-transport ATPase szintézise gátolt. A Menkes-betegségben komplex réz-transzportzavar van, a réz felszívódási zavara okoz rézhiányos betegséget, ugyanakkor a réz a mucosasejtekben lerakódik. A réz eljutása a réz kofaktorú enzimekhez gátolt, ami az idegrendszert és a kötőszövetet érintő betegséghez vezet. Ezzel párhuzamosan, ugyanannak a hibának a kapcsán a réz intracellularis felvétele károsodott egyéb szövetekben is, ami a terápiás parenteralis beviteli kísérletek eredménytelenségét okozza. A tünetekért a réz kofaktorú enzimek működésének zavara a felelős. Jellemző a színtelen, erősen göndör haj, hypo-thermia és a laza bőr. Újszülött- és pár hónapos életkor között görcsök jelentkeznek, izomhypotoniával. Osteoporosis, metaphysealis fracturák, húgyúti diverticulumok a betegség szokványos kísérői. Subduralis effusio nem ritka. A betegség 2 éves kor előtt halálos.

A klinikai diagnózist megerősíti a haj mikroszkópos vizsgálata: pili torti (csavarodott hajszálak), esetleg trichorrhexis nodosa (törések a hajszálak tengelye mentén). A szérum réz- és -cöruloplazminszint alacsony, a fibroblastok rézfelvétele fokozott.

A betegségért felelős gén lokalizációja Xq12-q13; az öröklésmenet X-kromoszómához kötött recessiv. Ugyanennek a génnek a betegsége okozza az occipitális horn szindrómát, amit a Menkes-betegség phenotypus variánsának tartanak.

Purinanyagcsere-zavarok

Lesch–Nyhan-szindróma

A betegség a purinváz anyagcseréjében részt vevő enzim, a hipoxantin-guanin-foszforibosil-transzferáz (HGPRT) részleges vagy teljes hiányának a következménye. Tünetei a hyperurikaemia, choreatetosis, spasticitas, mentalis retardatio és az öncsonkítási kényszer; később köszvényes arthropathia és vesekövesség. A betegek megszületéskor normális külleműek, a növekedés féléves kor körül kezd visszamaradni, izomhypotonia, pszichomotoros retardatio, majd dystonia jelentkezik. A HGPRT 217 aminosavból álló fehérje, a kódoló gén az X-kromoszómán helyezkedik el (Xq26-27). A betegséghez vezető mutációk heterogének. A nők tünetmentes hordozók, a diagnosztikában segítség az enzimaktivitás meghatározása erythrocytában. Kezelésében a xantin-oxidázt gátló allopurinol csökkenti a keringő húgysavszintet, ami javít az ízületi panaszokon.

Vitaminmetabolizmus-zavarok

Több vitamin metabolizmusának zavara ismert: így ismertek a folsav transzportjának és metabolizmusának zavarai, a kobalamin anyagcseréjének veleszületett hibái, valamint a biotinmetabolizmus zavarai.

Biotinidázhiány (multiplex carboxilázhiány)

A betegség klinikai tünetei között izomhypotonia, epileptiform görcsök, ataxia, opticus atrophia, halláskárosodás, egyéb bőrtünetek mellett alopecia és a somaticus fejlődés elmaradása szerepelhet. Kezdődhet néhány (3–5) hetes korban, de ritkábban később is. A betegekben laktát-ketoacidosis fejlődik ki, amit organikus aciduria (laktát, β-hidroxiizovalerát, β-metilkrotonil-glycin, β-hidroxipropionsav, metilcitrát) kísér. A definitív diagnózis az enzimaktivitás mérésével lehetséges a szérumban. A betegség szűrése a hazai újszülöttkori anyagcsere-szűrőprogram része.

Köszönetnyilvánítás

Köszönettel tartozom Méhes Károly és Kosztolányi György akadémikus uraknak a fejezet eredeti struktúrájának megírásához nyújtott tanácsaikért. Köszönettel tartozom Komlósi Katalin és Maász Anita kolléganőimnek a fejezet átdolgozásához nyújtott segítségükért.

Irodalom

Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G (2000): Inborn Metabolic Diseases. Heidelberg. Springer-Verlag.

Finsterer J, Harbo HF, Baets J, Van Broeckhoven C, Di Donato S, Fontaine B, De Jonghe P, Lossos A, Lynch T, Mariotti C, Schöls L, Spinazzola A, Szolnoki Z, Tabrizi SJ, Tallaksen CM, Zeviani M, Burgunder JM, Gasser T. EFNS guidelines on the molecular diagnosis of mitochondrial disorders. Eur J Neurol. 2009 Dec;16(12): 1255–64.

Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, et al (2004): Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. www.ommbid.com. New York, McGraw-Hill.

Warrel D, Firth J, Cox TM (2009): Lysosomal diseases. New York. Oxford University Press. 1–24 pp.