Ugrás a tartalomhoz

Gyermekgyógyászat

László, Maródi (2013)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

12. Klinikai genetika

12. Klinikai genetika

Oláh Éva

Az emberi genom megismerése, a molekuláris genetikai technikák fejlődése lehetővé tette a genetikai betegségek hátterében álló eltérések pontos megismerését, a genetikai eltérés és a klinikai kép (genotípus–fenotípus) összefüggésének tanulmányozását, az azonosnak látszó kórképek genetikai heterogenitásának feltárását, és a betegségekre jellemző eltérések meghatározása mellett számos betegségben a betegségre való hajlam genetikai hátterének tisztázását is. Egyre több adat szól amellett, hogy genetikai komponens szinte minden emberi betegségben fellelhető, s ezek az eltérések egyre pontosabban vizsgálhatók. A betegségek hátterében álló génmutációk, kromoszóma-rendellenességek mellett mind több gyakori felnőttkori, ún. komplex betegségben határozhatók meg hajlamosító génmutációk/ génpolimorfizmusok. A betegségek genetikai hátterének, a klinikai kép és a genetikai eltérések összefüggésének pontosabb megismerése a jövőben várhatóan a betegségek genetikai alapon történő új osztályozását teszi lehetővé. Mindezek mellett a korszerű molekuláris genetikai módszerek alkalmasak a normális fejlődés genetikai szabályozásának és a megkésett gyermekkori fejlődés genetikai okainak megismerésére is.

A genetikai betegségek az öröklődésért felelős anyag, a DNS megváltozásával (mutáció) vagy a genetikai kód megvalósulásának akadályozottságával, zavarával függnek össze. A genetikai változás jelentheti a mag-DNS vagy a mitochondriális DNS kóros megváltozását (génmutáció, géndeléció, triplet expanzió, a gén kifeje-ződésének pl. metiláció okozta megváltozása stb.) vagy a kromoszómák számbeli és/vagy szerkezeti eltéréseit. Attól függően, hogy a genetikai változás az egyed ivarsejtjében vagy szomatikus sejtjében és az utóbbi az egyedfejlődés korai vagy későbbi periódusában lép fel, eltérő következményekkel kell számolnunk. Míg az ivarsejtben bekövetkező mutáció a genetikai károsodást elszenvedő egyedben rendszerint nem vezet betegséghez, az utódban az öröklött kóros genom veleszületett (congenitális) betegséget/rendellenességet vagy betegségre való hajlamot eredményez. Ebben az esetben a genetikai eltérés az egyed minden sejtjében jelen van. Az egyedfejlődés során, a pre- vagy posztnatális életben a szomatikus sejteket érintő mutációk csak az érintett sejtben és annak utódsejtjeiben jelennek meg, kóros és normális sejtpopulációk egyidejű jelenlétét, ún. mozaikosságot eredményezve (szomatikus mutáció). A kóros sejtpopuláció nagysága a mutáció idejétől függ (a zigóta korai osztódásainak megzavarása okozta mitótikus rendellenesség nagyszámú kóros sejtet és veleszületett rendellenességet eredményezhet). Ha a genetikai változás a sejtproliferációt és -differenciálódást, a sejtciklus szabályozását, a DNS-károsodást javító, repair mechanizmust vagy a sejtelhalást, az apoptózist érinti, kóros sejtszaporodás okozta malignus klón, daganat keletkezhet. Az egyed intrauterin fejlődését, az egyébként normális genetikai kód megvalósulását, a morfogenezist megzavarhatják prenatálisan ható környezetiártalmak (teratogének), amelyek a terhesség idejétől függően zigopátiát (vetélést), embriopátiát (veleszületett rendellenességet) vagy fötopátiát (veleszületett betegséget) okoznak. Az öröklött kóros genom és a prenatálisan szerzett eltérések együttesen a születéskor meglévő (már ekkor vagy csak később felismerhető) eltérésekhez, veleszületett (connatalis) rendellenességekhez és betegségekhez vezetnek. Az intrauterin szerzett kóros sejtproliferációt kiváltó vagy arra hajlamosító szomatikus mutációk a gyermekkori, rendszerint hatéves kor előtt fellépő leukémiákban és daganatokban manifesztálódhatnak.

Az örökletes anyag megváltozása (mutáció) vagy a genetikai kód megvalósulásának zavara a fentiek alapján

veleszületett rendellenességben és betegségben,

megkésett gyermekkori fejlődésben,

reprodukciós zavarban,

daganatos betegségben,

daganatos betegségre és más gyakori felnőttkori betegségre való hajlamban manifesztálódhat (12.1. ábra).

12.1. ábra. A genetikai betegségek csoportosítása keletkezésük szerint

E fejezetben csupán a veleszületett rendellenességekkel és betegségekkel foglalkozunk. Az onkológiai betegségek genetikai jellemzői a megfelelő fejezetekben találhatók.

Veleszületett fejlődési rendellenességek és betegségek

Veleszületett (connatalis) rendellenességek a megtermékenyítéstől a születésig terjedő időszakban manifesztálódó öröklött (congenitális) vagy a terhesség alatt ható ártalmak (teratogének) hatására keletkező, illetve az intrauterin fejlődéshez szükséges normális feltételek hiánya miatt kialakuló szerzett rendellenességek, amelyek születéskor közvetve vagy közvetlenül felismerhetők. Jelentőségüket gyakoriságuk (70–80‰: ezer élveszületésre 70–80 jut) mellett az adja, hogy a csecse-mőhalálozásnak több mint 20%-áért felelősek, és nagymértékben hozzájárulnak a koraszülöttek számának növekedéséhez is. Mivel többségében súlyos, stationaer állapotokról van szó, amelyek nem kezelhetők, legfeljebb a tünetek progressziója lassítható, súlyos lelki, fizikai és anyagi terhet jelentenek az egyén, a család és a társadalom számára egyaránt.

A veleszületett rendellenességek osztályozása

Aveleszületett rendellenességek osztályozása történhet súlyosság, patogenezis, megjelenés és etiológia szerint.

Súlyosság szerinti osztályozás

Súlyosság szerint megkülönböztetünk major és minor rendellenességeket.

Major rendellenesség : a beteg életkilátásait, ill. életminőségét jelentősen befolyásoló állapot, amely lehet letális, súlyos vagy enyhe.

Minor rendellenességek (informatív morfogenetikai variánsok): ártalmatlan, sem funkcionálisan, sem esztétikailag hátrányt nem jelentő morfológiai eltérések, amelyek patogenetikailag minor malformációk (négyujj-redő, epicanthus, számfeletti hajforgó stb.), vagy antropometriai variánsok lehetnek. Utóbbiak méréssel objektíve igazolható jellegek, amelyek a populáció szélsőséges variánsaiként értékelhetők. Egyéni vagy családi halmozódásuk komolyabb belső szervi rendellenességre hívhatja fel a figyelmet.

Patogenezis szerinti osztályozás

Patogenezis szerint a veleszületett rendellenességek lehetnek primer vagy szekunder rendellenességek.

Primer rendellenességről beszélünk, ha a fejlődési folyamatot (morfogenezist) meghatározó genetikai kód kóros. Primer rendellenesség a malformáció és a diszplázia.

Malformáció: egy szervnek, a szerv egy részének vagy a test nagyobb részének primer morfológiai defektusa.

Diszplázia: a sejtek szövetekbe való szerveződésének kóros folyamata, ill. az ily módon kialakuló morfológiai rendellenesség.

Szekunder rendellenesség keletkezik, ha a morfogenezis, a fejlődés normális menete külső vagy belső tényezők hatására másodlagosan módosul. Ide tartozik a deformáció és a diszrupció.

Deformáció: a test egy részének külső (intrauterin kényszertartás, oligohydramnion) vagy belső (beidegzési zavarok) mechanikai hatások által okozott kóros alakja vagy kóros helyzete, pl. congenitális csípőficam, dongaláb, arthrogryposis stb.

Diszrupció: egy szervnek, a szerv egy részének vagy a test nagyobb részének a normális fejlődési folyamatot követően fellépő szekunder destrukciója. Bekövetkezhet az intrauterin élet bármely szakaszában mechanikai, vaszkuláris vagy kémiai hatások, esetleg infekció következtében (pl. mechanikai hatásra: amnionszalag-lefűző-dés, kémiai: Contergan okozta végtagredukció, vaszkuláris: porencephalia, infekció: ependydimitis okozta porencephalia).

Megjelenés szerinti osztályozás

Megjelenésükszerint megkülönböztetünk izolált vagy többszörös fejlődési rendellenességeket.

Izolált rendellenesség: egy szerv vagy szervrendszer egyetlen rendellenessége vagy rendellenességei. Lehet primer: malformáció vagy szekunder: deformáció, diszrupció (ld. korábban).

Többszörös rendellenesség : két vagy több, anatómiailag és fejlődéstanilag egymástól független szerv függetlenül kialakuló rendellenessége. Ide tartozik: aszindróma, a szekvencia, az asszociáció és a véletlen társulás.

Szindróma: patogenezisüket tekintve közös okra visszavezethető többszörös rendellenességek együttese. Etiológiai szempontból megkülönböztethető csoportjai:

–egy génpár által meghatározott ártalmak, beleértve a triplet expanzión, valamint az uni-parentális diszómia és genomikus imprinting jelenségén alapuló állapotokat is,

–kromoszómaeltérések,

–teratogén ártalom okozta,

–ismeretlen etiológiájú kórképek.

Szekvencia: megjelenésük szerint többszörös, de patogenetikailag egymással összefüggő rendellenességek.

Malformáció-szekvencia: egy adott rendellenesség következményeként létrejött rendellenesség-láncolat (pl. Robin-szekvencia1[1], hernia diaphragmatica következményes tü-dőhypoplasiával, spina bifida hydrocephalussal stb.).

Diszrupció-szekvencia: amnionszalag-szekvencia, ADAM-tünetegyüttes2[2].

Deformáció-szekvencia: olygohydramnion okozta kényszertartások.

Asszociáció: olyan többszörös rendellenességek, amelyek létrejötte közös kiváltó okkal nem magyarázható, közöttük következményes láncolati sor sincs, társulásuk azonban gyakoribb, mint az az egyes rendellenességek gyakorisága alapján várható lenne, pl. VACTERL-asszociáció: vertebrális, analis, cardiális, tracheo-oesophageális, renális és végtag (limb) malformációk társulása.

Etiológia szerinti osztályozás

Etiológia szerint a veleszületett rendellenességek lehetnek genetikailag meghatározottak (öröklött – a genetikai kód kóros) vagy környezeti ártalmak (teratogének) hatására keletkező intrauterin szerzett eltérések (az örökölt genetikai változások kiváltásában is meg-előzőleg (az elődökben) környezeti károsító tényezők játszottak szerepet).

A fentiek alapján a veleszületett rendellenességeknek az alábbi etiológiai csoportjai különböztethetők meg:

Genetikailag meghatározott rendellenességek

egy génpár által meghatározott rendellenességek,

–hagyományos: génmutáció, deléció stb. okozta kórképek,

–uniparentális diszómia és genomikus imprinting okozta állapotok,

–triplet expanzión alapuló kórképek (anticipáció),

kromoszóma-rendellenességek,

mitokondriális kórképek.

Genetikai és környezeti hatások együttesen

Komplex öröklődésű kórképek (poligénes vagy génpolimorfizmuson alapuló multifaktoriális kórképek).

Teratogének okozta szerzett rendellenességek

A veleszületett rendellenességekhez sorolandók a teratogének okozta szerzett rendellenességek is, mivel

–azok gyakran genetikai rendellenességek képében jelentkeznek (fenokópia);

–a csecsemők és gyermekek egyes rendelle-nességeit anyai genetikai betegség, pl. phenyl-ketonuria vagy diabetes mellitus okozza;

–a magzat teratogénekre adott válaszát genetikai tényezők éppúgy befolyásolják, mint az ismert hagyományos környezeti faktorok, így a teratogén típusa, a dózis, az expozíció ideje, a károsító anyagok placentáris átjutásának mértéke.

Veleszületett rendellenességek és betegségek egyes etiológiai csoportjainak genetikai és klinikai jellemzői

Egy génpár által meghatározott kórképek

Hagyományos, egy génpár által meghatározott kórképek

Az egy génpár által meghatározott örökletes rendellenességre és betegségekre családi halmozódás jellem-ző, amely halmozódás meghatározott törvényszerűséget mutat. Aszerint, hogy a betegségért felelős génpár autoszómán vagy nemi kromoszómán helyezkedik el, és domináns vagy recesszív módon hat, e betegségek négyféle egyszerű mendeli öröklődési módot követnek:

autoszomális domináns (AD)

autoszomális recesszív (AR)

X-kromoszómához kötött recesszív (XR)

X-kromoszómához kötött domináns (XD)

Egy adott monogénes betegség öröklődési módja egy családon belül a családfavizsgálattal tisztázható. Több mint 5000 mendeli öröklődésű kórkép ismert. Többségük ritka betegség (kevesebb mint 1:2000 incidencia), azonban együttesen a morbiditás és mortalitás egyik fontos okát adják és a kórházi felvételek mintegy 5%-áért felelősek. A monogénes öröklődésű betegségeket a McKusick-katalógus foglalja össze (Victor A. McKusick: Mendelian inheritance in man. The John Hopkins University Press, Baltimore–London, 11. kiadás, 1994). Egyre nő azoknak a monogénes öröklődésű rendellenességeknek és betegségeknek a száma, amelyekben a felelős gén ismert és mutációja azonosítható. A mutáns gén és az általa kódolt fehérje funkciójának megismerése a terápia számára is új lehetőségeket tár fel. A mutáció ismeretében végzett prenatális genetikai vizsgálat segítségével újabb beteg utód születése megelőzhető.

Autoszomális domináns öröklődésű (AD) kórképek

Az ide tartozó betegségek heterozigóta állapotban, azaz egy kóros gén jelenlétében is manifesztálódnak. A felelős gének a 22 autoszóma egyikén helyezkednek el, így a betegség nőket és férfiakat egyformán érinthet.

A domináns öröklődésmenet jellemzői:

A betegség homo- és heterozigótákban egyaránt manifesztálódik.

Az érintett egyed egyik szülője beteg (kivéve az új mutáció okozta eseteket).

Bármelyik nemű beteg (heterozigóta) utódai 50%-os eséllyel nemüktől függetlenül betegek.

A család egészséges tagjainak vagy a beteg egészséges utódainak gyermekei (az új mutációt és csökkent penetranciát nem számítva) nem lesznek betegek.

Ha a gyermek betegsége új mutáció eredménye, a következő gyermek kockázata nem nagyobb, mint az átlag populációban (kivéve ivarsejtek mozaikossága).

Férfiak és nők egyenlő arányban és egyforma súlyossággal betegedhetnek meg.

A kóros állapot az egymást követő generációknak vertikálisan átadódik, azaz a betegség minden generációban megjelenik, a családfán nemzedékátugrás nincs (12.2. ábra).

Ugyanazon családon belül a betegség súlyossága változó lehet.

Az új mutációk száma az apa életkorával párhuzamosan nő (pl. achondroplasia, Marfan-szindróma, Apert-szindróma).

Az AD öröklődésű betegségek születéskori prevalenciája a monogénes öröklődésű betegségek között a legmagasabb, 10/1000 (1%).

Az így öröklődő betegségek quo ad vitam nem súlyosak.

12.2. ábra. Az autoszomális domináns öröklődés jellemző családfája: a betegség minden generációban megjelenik

Látszólag egészséges szülők beteg gyermeke esetén diagnosztikus problémát okozhat és megnehezíti a genetikai tanácsadást az új mutáció, a csökkent penetrancia és a változó expresszivitás.

Új mutáció: a domináns öröklődésű betegségek bizonyos eseteiben a szülő egészséges, a betegség az utódnak továbbadott egyetlen ivarsejtben bekövetkező új mutáció eredménye.

Csökkent penetrancia esetén a kóros gén jelen van a genomban, ez azonban a klinikai képben nem manifesztálódik.

A változó expresszivitás a betegség enyhébb vagy súlyosabb, esetleg eltérő formában való megjelenését jelenti, ami esetenként megnehezíti a felismerését. Jó példa erre az osteogenesis imperfecta vagy a multiplex endokrin neoplázia-peptikus fekély szindróma. Ezekben a betegségekben az azonos kóros gént hordozó családtagok klinikai tünetei jelentős különbségeket mutatnak.

Az ivarsejtek mozaikossága: a megtermékenyítést követően a fejlődő szervezet egy-egy sejtjében bekövetkező mutáció két vagy több eltérő genotípusú sejtvonal keletkezéséhez, mozaikossághoz vezethet. Az ivarsejteket érintő mozaikosság esetén a reproduktív korban lévő felnőtt egyidejűleg rendelkezhet normális és kóros allélt hordozó gamétákkal. Amennyiben ismételten kóros gaméta vesz részt a megtermékenyítésben, egészséges szülőknek több mint egy beteg gyermeke születhet.

Számos AD öröklődő kórképre jellemző a betegség késői életkorban, harmadik–negyedik évtizedben való megjelenése, pl. Huntington chorea (oka: triplet expanzió!), felnőtt típusú policisztás vese stb. Ezekben a betegségekben felmerül a kóros gén kimutatásának szükségessége a betegség manifesztálódása és az utódoknak való továbbörökítése előtt (preszimptomatikus diagnózis). Erre a molekuláris genetikai módszerek ma már számos betegség esetében lehetőséget nyújtanak, de a vizsgálatok elvégzése a nem gyógyítható betegségek esetében komoly etikai dilemmát vet fel.

A domináns mutációk olyan géntermékeket érintenek, amelyek már akkor is klinikai tüneteket eredményeznek, ha csupán 50%-uk kóros (heterozigóták). A domináns betegségek mutáns génjei kulcsfontosságú struktúrfehérjéket vagy olyan fehérjéket kódolnak, amelyek összetett anyagcsere-folyamatokat szabályoznak (pl. membránreceptorok). Az alap biokémiai defektust egyre több dominánsan öröklődő betegség esetében ismerjük.

Néhány gyermekgyógyászati szempontból fontos dominánsan öröklődő betegség: achondroplasia, craniosynostosisok, osteogenesis imperfecta, Marfan-szindróma stb. Ma már valamennyi említett esetben a betegségért felelős gén ismert és mutációi kimutathatók (12.3.A, B ábra).

12.3. ábra. A. Achondroplasia: láthatók a rövid végtagok (főleg a proximális hosszú csöves csontok, a femur és a humerus) és a nagy koponya.

12.3. ábra. B. Apert-szindróma: craniosynostosis, syndactylia

Nem teljes dominancia. Ha a domináns génre nézve heterozigóta egyén tünetmentes, vagy a homozigóta betegnél enyhébb tüneteket mutat, nem teljes (inkomplett) dominanciáról beszélünk.

Codominantia. Ebben az esetben adott lókuszon több domináns allél is előfordul, s ezek egyforma erősséggel érvényesülnek a fenotípusban. A jelenséget az AB0-vércsoportrendszer és a HLA-rendszer örök-lődése példázza. A 9-es kromoszóma AB0- vércsoportot determináló lókuszán három fő allél IA, IB és i hat genotípust és négyféle vércsoportot határoz meg (12.1. táblázat). Az IA és IB allélok egyformán dominánsak (codominánsak) az i recesszív génnel szemben.

2.75. táblázat - 12.1. táblázat. A genotípus és a fenotípus összefüggése az AB0-vércsoport-rendszerben

Allél

Vércsoport

iAiA

A

IAi

A

IBIB

B

IBi

B

IAIB

AB

ii

0


HLA- (Humán Leukocyta Antigén)-rendszer: a HLA-rendszer a gerincesekre jellemző fő hisztokompatibilitási rendszer (Major Histocompatibilitási Complex: MHC) emberben előforduló géncsaládja, amely a 6-os kromoszóma rövid karjára lokalizálódik. Lókuszai három osztályba sorolhatók:

I. osztály: HLA-A,-B,-C,-E lókuszok, amelyek a sejtfelszínen megjelenő dimer molekula nehéz láncát kódolják.

II. osztály: HLA-DR,-DQ,-DP: a sejtfelszíni dimer molekula mindkét láncát kódoló gének lókuszai.

III. osztály: egyes komplementkomponensek polimorfizmusáért felelős lókuszok: C4A, C4B, C2, Bf.

A sejtfelszínen megjelenő HLA dimer molekulákra nagy variábilitás jellemző, amit az egyes lókuszok allotípus varációi magyaráznak. Az allotípus-variációk blokkban (A, B stb. lókusz alléljei együtt) öröklődnek, s így egy anyai és egy apai haplotípus határozza meg az egyén fenotípusát (a haplotípusok codominánsan érvényesülnek). A HLA-sajátosságok meghatározása a korábban elterjedt immunszerológiai módszer helyett ma már az egyes lókuszok alléljeinek DNS-szekvencia-vizsgálatával történik.

Számos betegségre jellemző, hogy a vártnál gyakrabban társul bizonyos HLA fenotípusokkal. Ez arra utal, hogy egyes HLA-determinánsok befolyásolják a betegségre való hajlamot, ezért a társulások ismerete segítséget jelent a genetikai tanácsadásban.

Autoszomális recesszív öröklődésű (AR) kórképek

Azok az örökletes rendellenességek, amelyek a felelős génpár mindkét tagjának mutációja esetén, azaz homozigóta állapotban jelennek meg, recesszív öröklődésű betegségek. A felelős gének az autoszómákon helyezkednek el, így nők és férfiak egyformán érintve lehetnek.

Az autoszomális recesszív öröklődés jellemzői:

A betegség homozigótákban manifesztálódik (kivéve: uniparentális diszómia – ld. később!).

A beteg szülei klinikailag egészségesek (genetikailag rendszerint heterozigóták).

Ha a házaspár mindkét tagja heterozigóta az adott génre nézve, az utódok 25%-a homozigóta egészséges, 25%-a homozigóta beteg és 50%-a heterozigóta génhordozó lesz.

Beteg egyed gyermekei, ha a másik szülő nem beteg és nem heterozigóta, nem lehetnek betegek (kivéve uniparentális diszómia).

A családfán horizontális elrendeződés figyelhető meg, a betegség váratlan, előzmény nélküli megjelenése a jellemző (12.4. ábra). (Ha egy beteg egyed heterozigótával köt házasságot – mi vérrokonság esetén előfordulhat –, a gyermekek 50%-a lesz beteg, s a családfa a domináns öröklődésre jellemző képet utánozza. Ha mindkét szülő beteg, minden gyermekük beteg lesz – ez ritkán, csupán enyhe betegség esetében lehetséges).

A betegség mindkét nemben egyforma gyakoriságú és súlyosságú.

Ugyanazon családon belül általában egyforma az expresszivitás.

Vérrokonházassággal a betegség gyakorisága nő.

Az AR öröklődő betegségek születési prevalenciája nem magas: 2,5/1000 (0,25%).

Az így öröklődő betegségek quo ad vitam súlyosak.

12.4. ábra. Autoszomális recesszív öröklődésre jellemző családfa

Az autoszomális recesszíven öröklődő kórképek klinikailag egyformán súlyosak és korán manifesztálódnak. Számos összetett malformációs szindróma és a súlyos anyagcsere-betegségek többsége ide tartozik. Autoszomális recesszív kórképre van gyanúnk, ha egészséges szülőknek több beteg gyermeke van. A recesszív kórképek az egységes klinikai kép alapján és a legtöbbször rendelkezésre álló biokémiai tesztek segítségével akkor is diagnosztizálhatók, ha nincs több érintett családtag. A legtöbb recesszív kórkép esetében ismert az alapvető biokémiai eltérés: a mutáció enzimfehérjék kóros megváltozását eredményezi. A heterozigóta egyed klinikailag rendszerint egészséges. Mindkét allél károsodásakor (homozigóta állapotban) azonban a funkciókiesés betegséghez vezet: a blokk előtti metabolit felhalmozódik, a blokk mögötti pedig hiányzik vagy csökkent mennyi-ségben keletkezik.

Az érintett enzimek egy része a szervezet katabolikus folyamataiban játszik szerepet. Feladatuk bizonyos, a táplálékkal felvett organikus molekulák, mint a galaktóz (galactosaemia), fenilalanin (phenylketonuria: PKU), vagy fitánsav (Refsum-betegség) lebontása. E katabolikus betegségek egy speciális csoportjában, a liszoszomális tárolási betegségekben a mutáció a liszoszómákban működő savi hidroláz aktivitását károsítja. Ezekben az esetekben a szubsztrát (rendszerint összetett lipid vagy poliszacharid) felhalmozódik az egyes szervek makrofágjainak liszoszómáiban, a sejteknek habos megjelenést kölcsönözve. Ilyen liszoszomális betegségek pl. a mukopoliszaharidózisok, mukolipidózisok, glikogén tárolási betegségek stb.

Az AR öröklődésű kórképek többségében a pontos diagnózist a biokémiai vizsgálatok mellett a génmutáció molekuláris genetikai módszerrel történő igazolása biztosítja. A módszer lehetőséget nyújt a heterozigótaság kimutatására és a betegség prenatális diagnosztizálására.

Cisztikus fibrózis. A leggyakoribb autoszomális recesszíven öröklődő kórkép, amely leginkább a pancreas, a tüdők, a belek, az epehólyag és az epididymis nyáktermelését érinti. A betegség lényege, hogy a termelt szívós váladék az említett szervek mirigyeinek kivezető csöveit elzárja, a parenchima cisztikusan degenerálódik. Klinikailag a betegség meconium ileusban, besűrűsödött epe szindrómában, krónikus légúti obstrukcióban, sűrű, nyúlós köpet ürítésében és a pancreas exokrin funkciójának elégtelenségére visszavezethető emésztési zavarban nyilvánul meg. Jellemző a magas ionkoncentráció a verejtékben (Cl: 45 mmol/l fölött) és a növekedésbeli elmaradás. A súlyos klinikai tünetek igen korán, legkésőbb a második–harmadik évtizedben halálhoz vezetnek.

A diagnózis az említett klinikai tünetek (meconium-ileus, maldigestio–malabsorptio, krónikus tüdőbetegség) mellett a verejték vizsgálatán alapul. A betegség molekuláris genetikai jellemzőinek ismeretében a felelős gén mutációjának kimutatására, a heterozigótaság igazolására és a betegség prenatális diagnosztikájára is lehetőség van.

A betegségért felelős gén, a cisztás fibrózis transzmembrán regulátor gén (CFTR) a 7-es kromoszóma hosszú karjára (7q31) lokalizálódik. A gén által kódolt CFTR fehérje szerepe a sejtmembránon keresztül történő iontranszport szabályozása. A 27 exonból álló gén nukleotid szekvenciája ismert. A gén betegséghez vezető leggyakoribb mutációtípusa a ΔF508, amely a gén 10-es exonjában három bázispár (CTT) delécióját jelenti. A deléció következtében a CFTR gén fehérje termékének 508. aminosava, egy fenilalanin kiesik. A deléción kívül a mutációk egyéb típusai (inszerció, splice-mutáció, egyetlen bázis cseréje stb.) is ismertek. A génmutáció kimutatása polimeráz láncreakcióval (PCR) történik. A módszer a diagnózis megerősítése mellett a heterozigótaság kimutatására és prenatális diagnosztikára is alkalmas. A génhordozók gyakorisága 1/25, így minden 625. házasságkötés két heterozigóta között történik. E házasságokból 25–25%-os valószínűséggel születhet beteg vagy egészséges és 50%-os eséllyel heterozigóta hordozó gyermek. A szülők génhordozó volta csak egy beteg gyermek születése után derül ki. Ezért a prevenció legcélravezetőbb módja a prenatális diagnosztika.

Phenylketonuria (PKU). A klasszikus PKU az L-fenilalanin-L-tirozin átalakulást katalizáló fenilalanin-hidroxiláz enzim hiánya okozta megbetegedés. Az enzimet kódoló gén a 12q24.1 régióba lokalizálódik. A gén mutációja okozta enzimhiány a fenilalanin és egyéb fenil-származékok (pl. fenilpiruvát) felhalmozódásához és a tirozin hiányához vezet. A felhalmozódott termékek a vérben és vizeletben kimutathatók. A betegség születéskori prevalenciája 1/10 000, heterozigóta gyakorisága 1/50.

A hyperphenylalaninaemia mértéke és a fenilalanin-mentes diétára való érzékenység igen változó. Ez arra utal, hogy minden bizonnyal egynél több allél határozza meg a betegségre jellemző anyagcserezavart.

A PKU atípusos, II. típusában a hiányzó enzim a dihidropteridin-reduktáz, amelynek génjét a 4p15.31-be térképezték, míg a betegség III. típusa a dihidropteridinszintetáz hiányára vezethető vissza. Az utóbbi kórképekben a dopamin és szerotonin neurotranszmitterek bioszintézise is kóros. A klasszikus forma a hyper-phenylalaninaemia kimutatásán alapuló újszülöttkori szűréssel, az atípusos formák a vizeletben ürülő pterinek (neopterin/biopterin) arányának megváltozása alapján diagnosztizálható.

A klasszikus PKU klinikai tünetei az első életévben válnak szembetűnővé: a fejlődés lelassul, hányások jelentkeznek, a fejkörfogat növekedése és a mentális fejlődés visszamarad. A gyermek nyugtalan, izomzata spasztikussá válik, hiperkinézis, myoclonusos görcsök, destruktivitás és beszédfejlődési zavar jelentkeznek. Jellemző az ekcémára és staphylococcus infekciókra való fokozott hajlam. A melaninszintézis zavara következtében hajuk világosszőke, szemük halványkék. A nem kezelt esetekben egyre súlyosbodó mentális retardáció és neurológiai károsodások alakulnak ki, s a beteg 1–2 évtizeden belül meghal.

A diagnosztika eszköze az aminosavkromatográfia és az újabban alkalmazott tömegspektrometria. Újszülöttkori szűrésre az eddig alkalmazott mikrobiológiai inhibíciós tesztet, a Guthrie-tesztet is a tömegspektrometria váltotta fel. A szűrővizsgálatra az újszülöttkor 5–6. napján, szűrőpapírra vett vérmintából kerül sor. A teszt 0,240 mmol/l (4 mg/100 ml) fenilalaninszint felett pozitív. Így a teszt találati aránya 99%. A betegség prenatálisan a magzatvízsejtek vizsgálatával nem diagnosztizálható, mivel a fenilalanin-hidroxiláz kizárólag a májsejtekben van jelen.

A kezelés lényege a fenilalanin-szegény, megfelelő mennyiségű tirozint tartalmazó diéta: 150–200 mg fenilalanin/nap, tirozinbevitel, ill. fehérjepótlás (fenilalanin-mentes hidrolizátum vagy aminosav-keverék formájában) mellett. A fenilalanin szérumszintje az első két évben 0,4 mmol/l alatt tartandó, majd 0,7 mmol/l, később 1,0 mmol/l szintig emelhető. A kezelés alatt a fenilalaninszint ellenőrzése szükséges. A PKU-s anya diétás kezelésének elkezdése már prekoncepcionálisan szükséges, egyébként az anyai hyperphenylalaninaemia teratogén hatása miatt magzati fejlődési rendellenesség (10%-ban microcephalia, 10%-ban szívrendellenesség és 90%-ban mentális retardáció) alakul ki. (A fogamzás után elkezdett diéta már elkésettnek számít, mivel a magas fenilalaninszint az oogenezist is megzavarja.)

Ismert a PKU kialakulásáért felelős fenilalanin-hidroxiláz gén pontos kromoszomális lokalizációja. Ennek birtokában restrikciós fragment hossz polimorfizmus (RFLP) segítségével (a módszert ld. a molekuláris genetika fejezetben) a PKU-s családok 90%-ában mód van a betegség és a heterozigótaság meghatározására. Az újszülöttkori szűrés mellett ez a prevenció eszköze.

X-kromoszómához kötötten öröklődő kórképek

Az X-kromoszómához kötötten öröklődő betegségek felelős génjei az X-kromoszómán helyezkednek el, ezért a betegség kockázata és súlyossága a két nemben különbözik. Mivel a nők két X-kromoszómával rendelkeznek, ők a mutáns génre nézve heterozigóták és homozigóták egyaránt lehetnek, így esetükben mind a domináns, mind a recesszív öröklődésmód érvényesülhet. A férfiak ezzel szemben egy X-kromoszómával rendelkeznek, így egy kóros gén esetében a teljes klinikai kép kialakul tekintet nélkül arra, vajon az adott gén nőkben dominánsnak vagy recesszívnek bizonyult. Eszerint az X-kromoszómához kötött domináns (XD) vagy recesz-szív (XR) öröklődés megkülönböztetésének csak nők-ben van értelme. A betegség súlyossága az XR és XD esetekben eltérő: Az XR relatíve enyhébb, míg az XD súlyos, fiúkban gyakran letális.

Az X-kromoszómához kötött recesszív öröklődés (XR) jellemzői:

A betegség döntően hemizigótákban manifesztálódik.

A beteg szülei klinikailag egészségesek (anyja hordozó).

Heterozigóta (hordozó) nő és egészséges férfi utódai között a lányok 50%-a hordozó, a fiúk 50%-a beteg lesz. (A családfán az érintett családtagok „ferdén” helyezkednek el: a beteg fiú (III/2) hordozó lánytestvérének (III/3) fia (IV/1) lesz beteg.) (12.5. ábra).

Beteg férfi gyermekei – ha a feleség nem heterozigóta – nem lehetnek betegek, lányai obligát heterozigóták.

A család egészséges férfi tagjai nem viszik tovább utódaikra a betegséget.

Beteg (homozigóta) nő csak beteg férfi és hordozó nő házasságából születhet (manifesztálódhat nőkben a betegség a homológ X-kromoszómán bekövetkező új mutáció, egyidejű Turner-szindróma, X/autoszóma transzlokáció vagy a normális X-kromoszómát érintő inaktiválódás esetében is).

A betegség új mutációként is felléphet.

Heterozigóta nők a betegség enyhe tüneteit mutathatják (ld. haemophilia A).

Ugyanazon családon belül férfiakban állandó, nőkben változó expresszivitás (random X-inaktiváció miatt).

Az XR öröklődő betegségek születési prevalenciája relatíve nem magas: 1,5/1000 (0,15%).

Az így öröklődő betegségek quo ad vitam egy-aránt lehetnek enyhék vagy súlyosak (12.6. ábra).

12.5. ábra. X-kromoszómához kötött recesszív öröklődés jellemző családfája A családfán az érintett családtagok „ferdén” helyezkednek el: a beteg fiú (III/2) hordozó lánytestvérének (III/3) fia (IV/1) lesz beteg

12.6. ábra. Mukopoliszacharidózis II. típusában (Hunter-kór) szenvedő gyermek. A jellemző „gargoyl” arc látható (X-kromoszómához kötött recesszív öröklődés)

Haemophilia A és B. Klinikailag teljesen azonos, vérzékenységgel járó két betegség, amely a VIII. és IX. alvadási faktor veleszületett hiányára vezethető vissza.

Mindkét alvadási faktor génje az X-kromoszómán található. A haemophilia A ötször gyakoribb, mint a B, születéskori prevalenciája fiú újszülöttekben 1/25 000. Ennek valószínű oka, hogy a VIII. alvadási faktort kódoló gén nagy mérete a mutációk előfordulási valószínűségét növeli. A IX. faktort kódoló gén kisebb mérete elősegítette e gén mutációinak pontos megismerését. A mutáció típusa és a klinikai kép súlyossága között szoros összefüggés igazolható. A VIII. alvadási faktort kódoló gén mutációi kevésbé ismertek, ezért e betegség molekuláris diagnosztikája RFLP segítségével biztosítható.

A megelőzést a prenatális diagnosztika biztosítja. A vizsgálat elvégzésére biztosan hordozó anya esetén van szükség (biztosan hordozó a haemophiliás férfi lánya, az az anya, akinek legalább két haemophiliás fia van, vagy egy haemophiliás fiú anyja, ha a családban más haemophiliás rokon is van).

Duchenne és Becker musculáris dystrophia. A progresszív izomdystrophia két klasszikus típusa, amelyek a dystrophin nevű fehérjét kódoló gén eltérő mutációjának következményei.

A betegség diagnosztikáját a klinikai tünetek, a pusztuló izomrostokból felszabaduló kreatin-foszfokináz (CPK, CK) mindkét formában igen magas értéke (10–20 000 E), a myoglobin vérszintjének emelkedése, az EMG-vizsgálat (alacsony amplitúdójú myogén potenciálok) és az izom szövettani képe (kaliberingadozás, atrophia, zsír- és kötőszövet-felszaporodás) biztosítják.

A betegség genetikai alapja az X-kromoszóma rövid karjára (Xp21.2) lokalizálódó dystrophin gén defektusa. A dystrophin génje az eddig ismert legnagyobb gén, amely 2,5 millió bázispárból áll (2,5 Mb), 99%-át nem kódoló szakaszok, ún. intronok alkotják.

A betegség születéskori prevalenciája 1/2600–2700 fiú újszülött, a heterozigótaság gyakorisága 1/2000 nő. Ilyen heterozigóta gyakoriság mellett elméletileg 1/4000 születési prevalencia várható. A magasabb tényleges gyakoriságot az oogenezis és spermiogenezis során fellépő új mutációk nagy száma okozza. Az új mutációk gyakori létrejöttét a gén nagy méretéből fakadó fragilitás magyarázza. A mutáció az esetek 65%-ában exon-deléció, 6%-ban duplikáció, de pontmutáció is lehet. A deléciók a gén 5’ és 3’ végén, az 1–10 közötti, ill. a 60 fölötti exonokban kumulálódnak. A gén mutációja Southern blot technikával vagy PCR módszerrel igazolható.

Az újszülöttek szűrésére, az obligát és fakultatív heterozigótaság meghatározására, valamint a prenatális diagnosztikára a CK- és myoglobinmeghatározás jöhet szóba.

A kezelés lehetőségei igen korlátozottak. A szteroidterápia gyulladáscsökkentő hatása, a pentoxyphillin és béta-agonisták vérellátást javító hatása lassíthatja a progressziót.

X-kromoszómához kötött domináns (XD) öröklődés

Ha a betegségért felelős domináns gén az X-kromoszómán helyezkedik el, X-hez kötött domináns öröklő-désről beszélünk. Jellemzői:

A betegség (jelleg) a hemizigóta férfiakban és a heterozigóta nőkben egyaránt manifesztálódik (így a nők kétszer olyan gyakran érintettek, mint a férfiak).

A beteg (jelleghordozó) egyik szülője szintén beteg.

Heterozigóta nők gyermekei nemtől függetlenül 50% eséllyel betegek.

Beteg férfi minden lánya beteg lesz, fiai egészségesek.

A betegség heterozigóta nőkben kevésbé súlyos, mint hemizigóta férfiakban, és nőkben változó expresszivitás jellemzi.

A családfán az esetek függőleges elhelyezkedésűek, a betegség minden generációban előfordul (nincs nemzedékátugrás) (12.7. ábra).

Vérrokonság nem befolyásolja előfordulásukat.

Új mutáció lehetőségével számolni kell.

Az így öröklődő betegségek (jellegek) összesített populációs gyakorisága igen alacsony.

E betegségek quo ad vitam igen súlyosak, gyakran (főleg hemizigóta férfiakban) már in utero letálisak.

12.7. ábra. X-kromoszómához kötött domináns öröklődésre jellemző családfa

X-kromoszómához kötött domináns módon örök-lődik az Xg(a+) vércsoport jelleg, valamint a következő betegségek: D-vitamin rezisztens rachitis (hypophos-phataemiás rachitis), pseudohypoparathyreosis, incontinentia pigmenti, orofaciodigitális szindróma, Goltz-szindróma, a hyperammonaemiára hajlamosító és mentális retardációval járó ornithin-transzkarbamiláz-hiány és a Rett-szindróma stb. A hemizigóta férfiakban többnyire letális betegség csak heterozigóta nőkben jelenik meg. Ilyenkor a beteg anya lányainak 50%-a beteg. A beteg anyák esetében gyakori a spontán vetélés, ami a beteg fiút hordozó terhességeknek felel meg. Ezekben az esetekben kevesebb lesz a férfi a családban a vártnál, de ők valamennyien egészségesek, míg a túlsúlyban lé-vő nők fele beteg. Az X-kromoszómához kötötten örök-lődő betegségek nőkben változó súlyosságúak. E variábilitás hátterében az X-kromoszóma embrionális életben bekövetkező inaktivációja (lyonizáció) áll.

Rett-szindróma. A betegség az X-kromoszómán lokalizálódó MECP-2 (metil-CpG kötő fehérjét kódoló) gén mutációja okozta, fiúkban letális, csak lányokban manifesztálódó betegség. Az érintett lányokra korai normális fejlődés után 6–18 hónapos kor között kezdődő regresszió, fokozatos leépülés, kommunikációs zavarok autisztikus vonásokkal és demencia jeleivel a jellemző. Szerzett microcephalia, inadekvát arcmimika, a hasznos kézmozgások elvesztése, jellegzetes sztereotipiák („kézmosó”, kéztördelő, tapsoló kézmozgások), a kéz harapdálása, törzsataxia, időnként hyperventiláció, fogcsikorgatás figyelhető meg. Gyakori az epilepsia, amely már csecsemőkorban jelentkezhet. Előrehaladott állapotban a betegek alsó végtagi spasticitás és kontrakturák miatt járásképtelenné válnak. Feltételezik, hogy a neurotranszmitterek (dopamin) anyagcserezavara áll a kórkép hátterében.

A diagnózis 3–5 éves kor között csak valószínűsíthető. Az EEG alvásban, majd ébrenlétben meredek, illetve tüske burstökat mutat. A diagnózist a génmutáció kimutatása biztosítja.

Y-kromoszómához kötött öröklődés

az emberi Y-kromoszóma szerepe az indifferens gonádtelep testiculáris szövetté történő differenciálódásának irányítása. Betegségek öröklődésében való részvétele nem ismert. Mindössze egyes jellegek (12E7 sejtfelületi antigén, szőrös fül, ujjak közötti redő) átörökítésében játszott szerepéről tudunk (12.8. ábra).

12.8. ábra. Y-kromoszómához kötött domináns öröklődésre jellemző családfa

Uniparentális diszómia – genomikus imprinting

A génexpresszió megváltozásának a hagyományostól eltérő mechanizmusa, amely látszólag ellentmondva az ismert mendeli szabályoknak, egyes egy génpár által meghatározott betegségek családon belüli váratlan, szabálytalan megjelenéséhez vezet.

Uniparentális diszómia. A mechanizmus lényege, hogy a gyermek az egyik szülő homológ kromoszómapárjának mindkét tagját (heterodiszómia) vagy a kromoszómapár egyik tagjának két kópiáját (izodiszómia) kapja, míg a másik szülő ugyanazon kromoszómájából egyet sem örököl, azaz egy homológ kromoszómapár mindkét tagja az egyik szülőtől származik. Az ok meiotikus non-diszjunkció. Az izodiszómia azt eredményezi, hogy a gyermek az adott kromoszóma minden génjére nézve homozigóta lesz. Ha ez a kromoszóma egy recesszív állapotért/betegségért felelős gént hordoz, az utód homozigóta lesz annak ellenére, hogy csak az egyik szülő heterozigóta. Így fordulhat elő pl. cystás fibrosis a gyermekben az anya heterozigóta volta és az anyai 7-es kromoszóma uniparentális diszómiája esetén.

Genomikus imprinting. A genomikus imprinting egy olyan folyamat, amely a gén eltérő expresszióját eredményezi attól függően, hogy a genetikai anyag az apától vagy anyától származik. Az inaktív allél az „imprinted” allél, amely – az aktív allélpárjához hasonlóan – mendeli módon öröklődik. Több olyan gén ismert, amelynek normális körülmények között csak az egyik allélje expresszálódik. Ha ez a mintázat – akár az inaktív allél reaktiválódása, az aktív allél aktivitásának elvesztése vagy az aktív vagy inaktív allélt hordozó kromoszóma uniparentális diszómiája révén – megváltozik, betegség/rendellenesség alakul ki (pl. a Prader–Willi-szindróma hátterében az apai aktív gén elvesztése vagy az anyai inaktív megduplázódása: funkcionális nulliszómia áll, míg Angelman-szindrómában az apai aktív gén megduplázódása vagy az anyai reaktiválódása, azaz: két expresszálódó allél vezet a betegséghez).

A genomikus imprinting további klinikai következménye, hogy egy adott egyedet, aki pl. egy dominánsan öröklődő betegséget meghatározó génnel rendelkezik, a gént nem expresszáló hordozóvá alakít úgy, hogy az továbbra is képes a kóros gént átadni az utódának, akiben a betegség – látszólag egy generáció átugrása után – újra megjelenik.

A genetikai imprinting egyik központi eleme a DNS metilációja, amely kikapcsolja az érintett lókusz expresszióját, s ezáltal meghatározza a gén aktív vagy inaktív voltát. Nőkben bizonyos DNS-régiók metiláltak (ezáltal nem expresszálódnak, inaktívak), míg férfiakban nem (azaz expresszálódnak, aktívak). Emberben az imprinting a 7-es, 11-es, 15-ös és 16-os kromoszómák egyes génjeit érinti és szerepet játszik az uni-parentalis diszómia okozta fenotípusos változások létrehozásában.

Anticipáció – tripletexpanzió

A jelenség lényege, hogy egy betegség az egymást követő generációkban egyre korábban manifesztálódik és progresszíve egyre súlyosabb formában jelentkezik. A jelenség biológiai alapja, hogy a betegség okát képező génmutáció egy ismétlődő trinukleotida szekvencia, amely a gén nem transzlálódó régiójában van. Ez a szegment átíródik mRNS-be, de nem transzlálódik fehérjébe. Az ismétlődő szekvenciák (repeatek) száma növekedhet az egymást követő generációkban, és ez a szám direkt összefüggést mutat a betegség súlyosságával. E tripletexpanziónak nevezett jelenség pontos mechanizmusa nem ismert, a tripletek száma azonban fontos az ismétlődési kockázat megítélésében és a súlyosság előrejelzésében.

Triplet expanzión alapuló betegségek:

fragilis-X-szindróma (CGG tripletexpanzió),

dystrophia myotonica (CTG tripletexpanzió),

spinális és bulbáris musculáris atrophia (Kennedy-féle betegség),

Huntington-chorea (4p16.3: CAG tripletexpanzió),

spinocerebelláris ataxia 1-es típusa,

FRAXE mentális retardáció.

Fragilis-X-szindróma. X-kromoszómához kötött domináns módon öröklődő, főleg fiúkban, de – változó expresszivitással – lányokban is manifesztálódó kórkép mentális retardációval és jellemző klinikai tünetekkel (Martin–Bell-szindróma). A betegség hátterében az X-kromoszóma q27.3 régiójának veleszületett törékenysége áll, amely folsavmentes tápfolyadékban való tenyésztés mellett a sejtek 4–60%-ában citogenetikailag igazolható. Születéskori prevalenciája: 1/1000 fiú újszülött. A mentális retardációhoz vezető második leggyakoribb ok a Down-szindróma mögött. A klinikai kép legfontosabb összetevői: mentális retardáció, a motoros fejlődés késése, a beszéd késése, hyperaktivitás, autizmus, neurológiai tünetek, nagy fej, hosszú arc, nagy fülek, elődomborodó homlok, hyperextendálható ízületek, fiúkban macroorchidismus.

A kórkép jellemzője, hogy a heterozigóta nők is mutathatnak tüneteket (pl. korai ovariumelégtelenség) és a tünetmentes férfiak is átvihetik a betegséget. E jelenségre a betegség molekuláris genetikai háttere ad magyarázatot. A kórkép kialakulásáért az FMR-1 (Fragilis Mentális Retardáció) gén a felelős, amely az X-kromoszóma fenti régiójába lokalizálódva annak fragilitását okozza. A gén 5’, nem átíródó részén egy instabil CGG repetitív szekvencia található, amelynek ismétlődési száma és metilációjának foka határozza meg a gén működését. A normális egyénekben a CGG-szekvencia átlagosan 29-szer (20–50) ismétlődik. A ritkán bekövetkező első (ún. pre- vagy founder-) mutáció esetében az ismétlődő tripletek száma 52–200. Ez a tripletszám még mentális retardációval rendszerint nem jár, de alapul szolgál a teljes (full-) mutáció bekövetkezéséhez. Utóbbi esetben a CGG tripletek száma drámaian emelkedhet, 600–2000 körülire vagy még magasabbra. Míg az előmutáció leginkább tünetmentes nőkben fordul elő, a teljes mutáció már súlyos mentális retardációval jár majd minden férfiben és a nők egyharmadában. Minél nagyobb a CGG-amplifikáció, annál súlyosabb az intellektuális károsodás. Ez elsősorban a férfiakra érvényes, mivel nőkben az X-kromoszóma random inaktiválódása a klinikai képet módosíthatja. A premutáció incidenciája: 1/400. A full-mutáció döntően női hordozók férfi utódaiban lép fel, ezért feltételezik, hogy az első mutációból a teljes mutációhoz vezető tripletexpanzió az oocyta érése során következik be. A full-mutációt hordozó férfiakban a mentális retardáció kockázata 100%, nőkben 30–50%. A CGG triplet amplifikációját az FMR-1 lókuszhoz közeli promóter régió hipermetilációja és transzkripciójának hiánya kíséri. Valószínű, hogy a fenotípus-változásért az Xq27.3-ba lokalizálódó FMR-1 gén funkciókiesése, a géntermék hiánya a felelős. A tripletexpanzió molekuláris genetikai módszerrel (Southern blot, PCR) igazolható.

A FRAXE mentális retardáció klinikailag megkülönböztethetetlen a Fra Xq27.3 fragilitása okozta Fra-X szindrómától (FRAXA). A FRAXE a Xq28 lókusszal van összefüggésben.

Kromoszómaaberrációk

A kromoszómaaberráció a kromoszómakészlet olyan többletével, hiányával vagy átrendeződésével jár, amely elég nagy ahhoz, hogy fénymikroszkóppal látható és vizsgálható legyen.

A kromoszómakészlet többletével vagy hiányával rendelkező egyéneket kromoszomálisan kiegyensúlyozatlanoknak nevezzük, míg ha a genomban a teljes kromoszomális anyag jelen van, de szerkezetileg átrende-ződött formában, kromoszomális kiegyensúlyozottságról beszélünk. A kiegyensúlyozott aberrációk klinikai következménnyel általában nem járnak, a legtöbb kiegyensúlyozatlan eltérés azonban mentális retardációt és többnyire súlyos morfológiai eltéréseket eredményez.

A kromoszómaaberrációk a veleszületett fejlődési rendellenességek legsúlyosabb formái, amelyek az élettel gyakran összeegyeztethetetlenek, ezért többségük már az intrauterin életben kiszelektálódik. Születéskori prevalenciájuk 6,5‰. Az eltérések nagyjából egyenlően oszlanak meg az autoszómák (1–22) és a nemi kromoszómák (X és Y) aberrációi között. Az autoszómák rendellenességei közel egyenlő arányban lehetnek számbeli és szerkezeti eltérések, míg a nemi kromoszómák aberrációi döntően számbeli rendellenességek (12.9. ábra).

12.9. ábra. Kromoszómaaberrációk megoszlása

Számbeli kromoszómaeltérések (numerikus aberrációk)

A számbeli eltérések jelenthetik a haploid kromoszómaszám egész számú többszörösét (polyploidia), vagy eltérhetnek attól (aneuploidia). A polyploidia leg-gyakoribb formái a triploidia (3n) és a tetraploidia (4n). Az aneuploidiát egy vagy több kromoszóma többlete (triszómia) vagy hiánya (monoszómia) okozhatja.

A klinikai gyakorlatban látott aneuploidák közel egyenlő számban oszlanak meg a 22 autoszóma és a két nemi kromoszóma között. A 22 autoszómára jutó eltérések aránytalanul kisebb számát az magyarázza, hogy legtöbbjük, így a nagy kromoszómák triszómiái és a monoszómiák az élettel összeegyeztethetetlenek, ezért intraueterin kiszelektálódnak. Így a megszületést követő-en csupán a legkisebb testi kromoszómák, a 21-es, a 13-as és 18-as triszómáival (Down-, Patau- és Edwards-szindróma) s ritkán a nagyobb kromoszómák (pl. 8, 14, 15) mozaik triszómiáival találkozunk. A nemi kromoszómák számbeli eltérései az életet nem veszélyeztetik, ezért születéskori prevalenciájuk nagyobb.

Autoszomális triszómiák

Down-szindróma. A Down-szindróma a mentális retardációk 3–5%-áért felelős. Diagnosztikus és terápiás lehetőségeink bővülésével e triszómiás betegek életkilátásai jelentősen javultak, várható élettartamuk megnőtt, ellátásukat mind orvosi, mind társadalmi szempontból biztosítanunk kell. A betegség születéskori prevalenciája 1/700, de megfelelő preventív intézkedések reális lehetőséget nyújtanak e prevalencia csökkentésére.

Az esetek túlnyomó része (95%-a) citogenetikailag egyszerű 21-triszómia (12.10A ábra), míg 3–4%-ban a transzlokációs formával találkozunk. Utóbbi esetben a 21-es kromoszóma egy másik akrocentrikus kromoszómára, leggyakrabban a 14-esre vagy 22-esre transzlokálódik. Míg a szabad triszómia új mutációként jelenik meg, a transzlokációs formát általában egy kiegyensúlyozott transzlokációt hordozó szülő adja át gyermekének. A Down-szindrómás, betegek 1%-a igazolhatóan mozaik, azaz 21-triszómiás és normál sejtvonalak egyidejűleg fordulnak elő. Ez posztmeiotikus (mitótikus) non-diszjunkció eredménye.

12.10. ábra. Down-kór

A Down-szindróma tünetegyüttese annyira jellem-ző, hogy a diagnózis a klinikai kép alapján is felállítható (12.10B ábra): brachycephalia, lapos arcél, ferde szemrések, szivárványhártya-pontozottság (Brushfield-foltok), epicanthus, hypertelorismus, kis, mélyen ülő fülkagylók, az orr kicsi, az orrgyök benyomott, a szájzug lefelé néz, a nyelv kilóg a szájból. Az újszülött bőre a tarkóján redőkbe emelhető. A kéz rövid és széles, négyujj-redő az esetek 50%-ában, clinodactylia szintén 50%-ban látható. Az izomtónus csökkent, az ízületi szalagok lazák, az ízületek hyperflexibilisek. Az újszülöttkori icterus rendszerint elhúzódó. Gyakori a strabismus, ké-sőbb a cataracta kifejlődése. Veleszületett szívhiba az esetek 40–60%-ában fordul elő, a duodenum atresia 30-szor gyakoribb, mint az átlag populációban. A Down-kóros gyermekekben gyakrabban fejlődik ki leukaemia, és fertőzésekre is hajlamosak. A felsorolt szomatikus tüneteket mentális retardáció kíséri. A Down-kóros fel-nőtt betegekben Alzheimer-típusú demencia alakul ki évtizedekkel korábban, mint a normális populációban. Az agyban amiloid plakkok lerakódása figyelhető meg.

A típusos klinikai kép ellenére a kromoszómavizsgálat elvégzése elengedhetetlen a citogenetikai eltérés tisztázására, a transzlokációs esetek familiaritásának igazolására vagy kizárására. A betegség ismétlődési kockázata a transzlokáció anyai hordozásakor 10%, apai hordozás esetén 2–3%. Ezért transzlokációs Down-szindróma esetében újabb terhesség esetén a prenatális kromoszómavizsgálat elvégzése indokolt. A szabad triszómiához vezető non-diszjunkció gyakoribb előrehaladott anyai életkor esetében, sőt újabban az apai életkor szerepét is bizonyították. A genetikai kockázat az anya életkorával párhuzamosan nő, 40 éves kor felett kétszer olyan nagy, mint az alatt, és szintén legalább kétszeres az ugyanilyen korú apák esetében. A Down-szindrómások mintegy 30%-át 35 évnél idősebb anyák szülik. Ezért a 35 év feletti életkorú anyák terhességében a prenatális kromoszómavizsgálat elvégzése javallt. Nagyon fiatal anyák esetében (20 év alatt) a kockázat szintén magasabb, de ez nem éri el a prenatális citogenetikai vizsgálat javallatának mértékét (1% alatt).

A Down-szindróma genetikája és a klinikai kép közötti összefüggés tanulmányozása intenzív kutatások tárgya. Számos gént térképeztek a 21-es kromoszómára, amelyek szerepet játszhatnak a betegség patogenezisében és a jellemző tünetek kialakulásában (12.11. ábra, 12.2. táblázat).

B. Down-kóros, akut lymphoid leukemiában szenvedő leány: a Down-kór jellemző arcjegyei mellett látható a hepatosplenomegalia okozta nagy has

2.76. táblázat - 12.2. táblázat. A Down-szindrómában érintett gének és funkciójuk

Gén

Funkció

GART

purinszintézis (mentális retardáció)

CRY A1 SOD 1

alfa-A crystallin protein (szemeltérések) korai öregedés, mentális retardáció

Ets-2 gén

protonkogén (leukaemia)

APP gén

amiloidprekurzor, az Alzheimer-kór génje

AD 1

familiaris Alzheimer-kór


Patau-szindróma : oka 13-triszómia, születéskori prevalenciája 0,7/1000 élveszülött. Többnyire non-diszjunkció következménye, alacsony ismétlődési kockázattal. A nagyobb ismétlődési kockázattal járó transzlokációs esetek szintén előfordulnak. A legtöbb újszülött órákon vagy heteken belül meghal. A kórkép fő jellemzője a súlyos mentális retardáció; ehhez az agy szerkezeti rendellenessége: microcephalia és holoprosencephalia (az előagy fejlődési zavara), koponyán csontdefektus, ajak- és szájpadhasadék, polydactylia, szem- és veserendellenességek társulnak (12.12A, B, C ábra).

12.12. ábra. Patau-szindróma

Edwards-szindróma. A 18-as kromoszóma triszómiája, születéskori prevalenciája: 0,12/1000 élveszülött. A Down-szindrómához hasonlóan a legtöbb eset non-diszjunkció következménye és az incidencia (a keletkező új esetek száma) nő az emelkedő anyai életkorral. Az ismétlődési kockázat alacsony, kivéve, ha szülői transzlokáció áll a háttérben. Az érintett csecsemők rendszerint néhány héten vagy hónapon belül meghalnak, de néha több évig is élnek. A jellemző klinikai tünetek: alacsony születési súly, jellemző arckaracter (lecsapott homlok, pici szemek, kiugró occiput), ökölbeszorított kezek, a II., IV. és V. ujjak fedik a III. ujjat, kiugró sarok, növekedési elmaradás, mentális retardáció, szív- és veserendellenességek (12.13A, B ábra).

C. Patau-szindrómás csecsemő arca: hypertelorismus, ajak- és szájpadhasadék

A nemi kromoszómák számbeli eltérései

Az X- és Y-kromoszóma számbeli eltérései a magzat életét nem veszélyeztetik, ezért születéskori prevalenciájuk magas (2,5–3‰). Leggyakoribb kórképek:

Turner-szindróma: X-monoszómia: 45, X

Klinefelter-szindróma: 47,XXY

Tripla-X-szindróma: 47,XXX

Dupla-Y-szindróma: 47,XYY

Turner-szindróma. A leggyakoribb nemikromoszóma-eltérés. A felismert terhességek 1,5%-ában, a spontán abortuszok 10%-ában fordul elő. Születéskori prevalenciája: 1‰. X-monoszómia esetében (az összes eset 60%-a) hiányozhat az apai vagy anyai eredetű X- vagy apai eredetű Y-kromoszóma. Gyakran a második nemi kromoszóma nem hiányzik teljesen, hanem azt egy szerkezetileg átrendeződött X vagy Y helyettesíti, leggyakrabban az X-kromoszóma hosszú karjának izo-kromoszómája (15%), és rövid karjának deléciója (10%). Mozaikosság: 45,X/46,XX vagy 45,X/47,XXX stb. is gyakori (15%) (12.14A, B, C, Dábra).

12.13. ábra. Edwards-szindróma A. A 18-as kromoszóma triszómiája B. Néhány napos Edwards-szindrómás újszülött: szembetűnő a lecsapott homlok, a pici szemek, a hypertelorismus, és a micrognathia. Sejthető a bal kéz jellemző tartása (II., IV. és V. ujj fedi a III. ujjat)

A diagnózis a külső megjelenés jellegzetességei, a kariotípus, a laparoscopiával és esetleg biopsziával igazolt csíkgonad és a jellemzően magas gonadotropin és alacsony szexuálszteroid értékek alapján állítható fel (12.3. táblázat). Differenciáldiagnosztikai szempontból az ovarium hypoplasia, az ún. késői pubertás és a hypo-physeális eredetű törpeség említhető. A monogénes meghatározottságú Noonan-szindrómában a külső jelek hasonlóak, de a gonadok normálisak. Jellemző eltérés az arteria pulm. stenosisa, enyhe értelmi fogyatékosság kísérheti. Újabban a XII. faktor hiánya okozta haemostasis eltéréseket is leírják.

2.77. táblázat - 12.3. táblázat. A Turner-szindróma klinikai tünetei

Tünet megjelenési helye, betegség

Tünet

általános tünet

növekedési retardáció

nyak

nyaki redő

mellkas

pajzs alakú mellkas távol ülő mellbimbó

genitalis traktus

csíkgonad

hormonális változások

szexuális infantilismus

gyér szőrzet

gyengén fejlett,

infantilis pszichoszomatikus nem

fej, arc

micrognathia epicanthus alacsonyan ülő fül lenőtt haj

bőr

cutis laxa, keloidok, pigmentfoltok, körömhypoplasia

vázrendszer

osteoporosis

cubitus valgus

IV. metacarpus rövid

szervi rendellenességek

hypertonia

lymphoedema

coarctatio aortae

septumdefectus

patkóvese

Hashimoto-thyreoiditis

intestinalis teleangiectasiák

gyakori betegségek

középfülgyulladás húgyúti infekció gastrointestinalis vérzés aneurysmaruptura

foetusban

cysticus hygroma a nyakon

újszülöttben

lábháti oedema nyaki redő


A Turner-szindrómások kezelésének legfontosabb része a korszerű hormonpótlás. A méh, a hüvely és az emlők növekedésének biztosításához a hiányzó oestrogén pótlása a legfontosabb, amit 10–12 éves kor körül célszerű elkezdeni. Az oestrogénszubsztitució progeszteronnal és a növekedés serkentésére növekedési hormonkezeléssel egészítendő ki. Utóbbi hatását szinergista módon serkenti az anabolikus hatású oxandrolon. Rekombináns humán növekedési hormon–oxandrolon kombinációval jelentős növekedés érhető el. Legnehezebb feladat az infertilitás kezelése. Kellő hormonális előkészítést követően petedonációval in vitro fertilizáció végezhető. Előfordul, hogy a 45,X kariotípusú nők kimutatható mozaikosság nélkül is menstruálhatnak és teherbe eshetnek. Fogamzásaik megoszlása elméletileg: 25–25%-ban XX, XY, XO és YO. Emellett esetükben a 21-triszómia előfordulása is gyakoribb. Ezért a ritkán bekövetkező spontán terhességek esetében az utódok fokozott genetikai kockázata miatt prenatális kromoszómavizsgálat javallt.

A csökkent testmagasság, de méginkább az ovarium hiányának és az infertilitásnak a tudata komoly pszichés terhelést jelent e betegeknek. A pszichológiai gondozás kezelésük nélkülözhetetlen része.

Az interszexuális állapotoknak számos további formája ismert. E helyen gyakorisága miatt csupán a Klinefelter-szindrómát emeljük ki.

Klinefelter-szindróma. Születéskori prevalenciája: 1/1000 fiú újszülött. Létrejötte anyai életkor-specifikus.

Kromoszómális nem: 47,XXY vagy 48,XXXY. Az esetek 15%-ában 46,XY/47,XXY, vagy egyéb mozaikosság fordul elő.

Gonadális nem: a herék hypoplasiásak, csökkent az androgéntermelés, a spermatogenezis hiányzik vagy jelentősen károsodott.

Genitális nem: férfi, a külső nemiszervek rendszerint hypoplasiásak.

Pszichoszomatikus nem: nőies alkat, gyér szőrzet, gynecomastia, esetleg magas növés, cubitus valgus. A plazma tesztoszteron-szint alacsony, FSH-LH normális, vagy magas. Pszichoszexuális érdeklődésük az egészséges férfiakra jellemző: házasságot kötnek, az erectio, coitus és ejaculatio problémamentes. Mentálisan általában épek, személyiségük nem károsodott (12.15A, B, C ábra).

12.15. ábra. Klinefelter-szindróma

A tripla-X-szindrómaés azXYY-szindróma esetében a klinikai kép nem utal kromoszómaeltérésre. Az előbbi esetben enyhe mentális retardáció, utóbbiban esetenként fokozott agresszivitás, csökkent intelligencia, antiszociális magatartás figyelhető meg.

A kromoszómák szerkezeti rendellenességei

A szerkezeti eltérések oka mindig kromoszómatörés. Egy részüköröklött, mások új mutációként keletkeznek.Az újmutációk oka nem ismert. Feltételezzük, hogy azok részben spontán, részben az ivarsejtekre, a zigótára vagy a korai embrióra ható környezeti ágensek, vegyi ártalmak, ionizáló sugárzás hatására keletkeznek. Az újonnan keletkező átrendeződések többsége apai eredetű.

A létrejött szerkezeti eltérések lehetnek stabilak, amelyek a sejtoszlások során sejtről sejtre átadódnak, és labilisak, amelyek a sejtoszlás során elvesznek. Stabil szerkezeti eltérések: deléció, transzlokáció, inverzió, inszerció. Labilis eltérések: acentrikus fragment, gyűrű-kromoszóma, dicentrikus kromoszóma. (A gyűrűkromoszóma stabil eltérésként is megjelenhet, jellemző klinikai tünetegyüttest, főleg növekedési elmaradást eredményezve.)

A mindennapi gyakorlatban a deléciós szindrómák és a kiegyensúlyozatlan transzlokációk változatos tü-netegyütteseivel találkozunk.

Kromoszómaanalízis indikációi a klinikai gyakorlatban

A mindennapi orvosi gyakorlatban a következő esetekben kell kromoszómavizsgálatot végezni:

I. Diagnosztikus céllal a probandban:

Többszörös (több csíralemezt érintő) fejlődési rendellenesség esetén, főleg ha az mentális retardációval társul.

Ismert kromoszómaaberrációnak megfelelő klinikai kép, pl. Down- szindróma esetében.

Arcdysmorphia észlelésekor (3 éves kor alatt, mivel a dysmorphiás tünetek az életkor előre haladtával fokozatosan eltűnnek).

Egyéb okkal nem magyarázható mentális retardáció esetén, különösen, ha az minor rendelle-nességekkel társul.

Növekedésbeli elmaradás okának kiderítésére.

A nemi differenciálódás zavara esetében.

Malignus betegség, ill. annak gyanúja esetén a daganatsejtekből a szomatikus mutáció igazolására.

II. Preventív céllal a hozzátartozókban:

Kiegyensúlyozatlan kromoszómaeltérést hordozó gyermek szüleiben a kiegyensúlyozott kromoszómaeltérés (hordozás) kimutatására.

Kiegyensúlyozott kromoszómaeltérést hordozó szülők klinikailag egészséges gyermekeiben (hordozás kimutatására).

Ismételt vetélések és halvaszületések előfordulása esetén.

Infertilitás esetén.

III. Prenatális kromoszómavizsgálat indikációi:

Kiegyensúlyozott kromoszómaeltérést hordozó szülők terhessége esetén.

35 évnél idősebb anya terhessége esetén.

Amennyiben az intrauterin UH-vizsgálat és az anyai szérummarkerek alapján felmerül a magzat kromoszómaeltérésének gyanúja.

Mitochondriális öröklődés

A cytoplasmában lévő mitochondriális DNS (mtDNS) 37 gént tartalmaz, amelyek több mint 50 mag-DNS-t tartalmazó génnel együtt felelősek az oxidatív foszforiláció, az ATP termelő anyagcsereút enzimjeinek meghatározásáért. A mtDNS mutációja összefüggésbe hozható több krónikus degeneratív betegséggel. Mivel csak a petesejt visz mitochondriumokat a megtermékenyítésbe, a mtDNS mindig anyai eredetű. Ezért egy olyan betegség, amit részben vagy teljesen a mtDNS mutációja okoz, anyai ágon öröklődik. A mtDNS mutációs rátája nagy, a betegségekre a heterogenitás, az extrém változó expresszivitás (heteroplasmia) a jellemző. A betegség különböző korban és eltérő súlyossággal léphet fel, de lehet tünetmentes is. Minél súlyosabb a betegség, annál nagyobb a genetikai terheltség, és annál nagyobb a többi rokon kockázata. A mtDNS mutációja azokat a szerveket érinti legsúlyosabban, amelyek leginkább energiaigényesek. A leg-gyakrabban károsodott szervrendszerek a központi idegrendszer, az izom és a szív. Az érintett betegek éhezési periódus után kómába eshetnek, csökken a ketontestképző képességük. További tünetek a cardiomyopathia, izomgyengeség.

A mitochondriális betegségek családfája gyakran zavaros. Sok mitochondriális hiba sporadikus. Az örök-lődő formák jellemző mintát mutatnak (anyai vagy cyto-plasmatikus öröklődés). Lényege, hogy ezekben a családokban a beteg nő minden gyermeke megkapja a mutáns mitochondriális gént. Ezzel szemben a beteg férfi egyetlen gyermeke sem érintett.

Mitochondriális öröklődésű betegségek: Leber-féle opticus neuropathia, myoclonusos epilepsia, Kaerns–Sayre-szindróma (ophtalmoplegia, retinopathia, AV-blokk, izomgyengeség), MELAS: mitochondriális encephalopathia, lactát acidosis, stroke-szerű epizódok.

A diagnózis felállításához több szövetből nyert biopsziás anyag egyidejű vizsgálatára, enzimmeghatározásokra és DNS-analízisre van szükség.

Multifaktoriális eredetű genetikai kórképek

Azokat a betegségeket, amelyek létrejöttében genetikai és környezeti tényezők együttesen játszanak szerepet, multifaktoriális kórképeknek nevezzük. A patogenezis lényege, hogy sok génpár kis, de additív hatása együttesen hajlamosítja az egyént a környezeti faktorok által kiváltott betegségre. (A Hirschsprung-kór, egyéb tünetekkel társulva, monogénes szindrómákban is résztünet.)

Minél több a kóros gén, annál nagyobb a genetikai terheltség mértéke. A populáció tagjai a genetikai terheltség szempontjából a Gauss-görbe mentén helyezkednek el. Balról jobbra haladva a görbe mentén a genetikai terheltség nő. A kóros gének meghatározott száma egy küszöbértéket jelent. A betegség e küszöbérték körül manifesztálódik (12.16A, B ábra).

C., D. Klinefelter-szindrómás 5 éves fiú: figyelemre méltó a törzset érintő kövérség, a cubitus valgus

A multifaktoriális öröklődésű tulajdonságok lehetnek minőségi (discontinuus) jellegűek, ezek meghatározott fenotípussal járnak (pl. szájpadhasadék, bélatresiák) vagy mennyiségi (continuus) tulajdonságok, amelyekhez megkülönböztető fenotípus nem társul (testmagasság, vérnyomás) (12.4. táblázat). Minőségi jellegek esetén a betegség vagy jelen van, vagy nincs, ha igen, úgy változó súlyossággal. Pl. az ajak- és szájpadhasadék, amely lehet egy- vagy kétoldali, érintheti csak az ajkat vagy a szájpadot, súlyos esetben mindkettőt. A szülők többnyire egészségesek. Számos multifaktoriális öröklődésű kórképre, az ún. felnőttkori komplex betegségekre (essentiális hypertensio, coronaria szívbetegség, diabetes mellitus, ulcusbetegség, schizophrenia stb.), valamint veleszületett rendellenességekre (ajak- és szájpadhasadék, spina bifida, congenitális szívbetegség stb.) jellemző, hogy egy-egy családon belül halmozódnak, bár a családfán semmiféle szabályszerűséget nem lehet megfigyelni.

2.78. táblázat - 12.4. táblázat. Multifaktoriális öröklődésű tulajdonságok

Mennyiségi jellegek

Minőségi jellegek

– testsúly

Veleszületett rendellenességek:

– testmagasság

– ajak- és szájpadhasadék

– intelligencia

– veleszületett szívbetegségek

– vörösvérsejtméret

– velőcső-záródási rendellenesség

– vérnyomás

– pylorusstenosis

– bőrszín

Gyakori felnőttkori betegségek*:

– rheumatoid arthritis

– epilepsia

– mániás-depresszív elmebetegség

– sclerosis multiplex

– diabetes mellitus

– hyperthyreosis


* Egyre több felnőttkori komplex betegségben igazolódik a multifaktoriális jelleg fentiektől eltérő értelmezése: ezekben az esetekben a betegségre való hajlamot egy vagy több major génpár allélpolimorfizmusa jelenti, amelyhez környezeti tényezők provokatív szerepe járul hozzá

Empirikus megfigyelések szerint az elsőfokú rokonok kockázata 1–5%, ritkán 15% is lehet. Az ismétlődési kockázat családról családra változik. Több beteg gyermek, a szülők érintettsége, valamint a betegség súlyosabb megjelenése esetén a kockázat nagyobb. A genetikai és környezeti tényezők részvételét a betegség létrehozásában ikervizsgálatokkal tanulmányozzák és a heritábilitási indexszel (H) fejezik ki.

Egyes multifaktoriális kórképek a két nemben eltérő gyakorisággal fordulnak elő. Így pl. a pylorus stenosis ötször (5:1000), a Hirschsprung-kór háromszor (3:1000) gyakoribb fiúkban, mint lányokban (1:1000), míg a veleszületett csípőficamban a lányok hatszor gyakrabban betegszenek meg. Ilyenkor a rokonok kockázata nagyobb a ritkábban érintett nemben előforduló betegség esetén (nagyobb számú szülői kóros gént feltételez).

A multifaktoriális kóreredet jellemzői:

A betegség (rendellenesség) sok gén és a környezet kölcsönhatása eredőjeként alakul ki.

Az egyik szülő 1–5%-ban maga is beteg.

A betegség ismétlődési kockázata egészséges szülők esetén 1–5%.

A beteg egyén gyermekei, ha a másik szülő egészséges, 1–5%-ban lesznek betegek.

A betegség a két nemben sokszor eltérő gyakoriságú.

A betegség ugyanazon családon belül változó súlyosságú.

A családfa nem jellegzetes.

A vérrokonsággal a genetikai terheltség és a betegség gyakorisága nő.

A multifaktoriális kórállapotok összesített populációs gyakorisága magas:

–veleszületett fejlődési rendellenességek: 12/1000 (1,2%)

– komplex betegségek: 150/1000 (15%)

Az így öröklődő betegségek néhány súlyos fej-lődési rendellenességet nem számítva – quoad vitam – nem súlyosak, a szokásos sebészi vagy gyógyszeres terápiával befolyásolhatók (12.17A, B, C, D ábra).

12.17. ábra. Néhány multifaktoriális öröklődésű betegség A. Bőrköldök B. Szájpadhasadék C. Spina bifida a lumbalis szakaszon D. Omphalokele

Az I-es típusú (inzulindependens) diabetes mellitus heterogén betegség, amelynek legfőbb patológiai jellemzője a pancreas inzulintermelő bétasejtjeinek szelektív károsodása. A betegség genetikája nem ismert eléggé. Incidenciája 3/1000. A genetikai prediszpozíció fontos, de a monozigóta ikreknek csak az 50%-a szenved egyformán a betegségben (konkordáns). A testvérek kockázata 6%, ez HLA-identikus testvérekben 12%-ra nő, ami arra utal, hogy a betegség kiváltásában környezeti tényezők (pl. egy vírusinfekció) szintén szerepet játszanak. A betegségre való genetikai hajlam mintegy 60–70%-ban HLA által meghatározott, 30– 40%-ban a HLA-régión kívül eső génekkel függ össze. A DR3 és DR4 II. osztály antigénjeivel való összefüggés igazolt: a betegek 95%-a rendelkezik egyik vagy mindkét antigénnel, szemben a normális populáció 50–60%-os arányával. Bizonyítékok vannak arra, hogy más, a DQB1 gének alléljei által kódolt II. osztályhoz tartozó antigének is szerepet játszanak a DR3 és DR4-gyel társuló érzékenység meghatározásában. Ugyanakkor bizonyos HLA- szerotípusok, így a DRW6, a DR2 és DR7 védelmet jelentenek a diabetessel szemben. Eszerint az IDDM az MHC II. osztálya molekuláinak rendellenes struktúrájával függ össze.

Újabb linkage analízisek azt igazolták, hogy a DQ bétalánc molekuláin kívül legalább két további, nem HLA-gén is szerepet játszik a hajlam kialakításában. E gének más kromoszómákon és az MHC-komplextől távol lokalizálódnak (Idd-3 az 1-es vagy 4-es kromoszómán, az Idd-4 a 17-esen). Emellett a 11p15-be lokalizálódó inzulin gén 5’ végén kimutatható polimorfizmus is járhat IDDM-al. A gén genomikus imprinting általi inaktivációját is igazolták. A 19-es kromoszómán lokalizálódó inzulinreceptor gén, valamint a szénhidrát-anyagcserében részt vevő enzimeket kódoló gének mutációjának szerepe sem zárható ki a betegség létrejöttében.

Teratogének okozta rendellenességek

A terhesség alatt ható endogén és exogén környezeti tényezők (teratogének) magzati következményeivel a teratológia foglalkozik. A gesztáció első 2–4. hete a preembryonális időszak, amely alatt kialakul az embryopajzs és a három csíralemez. Ezt a terhesség 5–10. hetéig tartó embryonális periódus követi, ami a szervek kialakulásának, az organogenezisnek a szakasza. A terhesség végén, a 11–40. hét között foetális magzati periódusról beszélünk. Ezalatt a már kialakult szervek továbbfejlődése, érése történik.

A terhesség alatt ható környezeti ártalmak hatása az ártalom jellegétől és erősségétől, a behatás időtartamától, a gesztációs időtől, valamint az anya és a magzatgenotípusa és a környezeti faktorok közötti kölcsönhatástól függ. A teratogének zavart okozhatnak a sejtek szaporodásában és/vagy sejtpusztulást idézhetnek elő. Klinikai következményük lehet vetélés, növekedési retardáció, magzati fejlődési rendellenesség, gyulladás, daganatkép-ződés, valamint az agy in utero fejlődésének zavara miatt kialakuló mentális retardáció, magatartászavar.

A teratogén típusa

Lehet:

intrauterin infekció: rubeola, cytomegalia, toxo-plasmosis,

fizikai ágens: ionizáló sugárzás, ultrahang, hő, mechanikai hatás,

kémiai ágens: gyógyszerek, vegyi anyagok,

anyai betegség és anyagcserezavar: diabetes mellitus, PKU, autoimmun betegség (myasthenia gravis), dystrophia myotonica, alultápláltság, alkohol, anaemia.

Intrauterin infekció. A terhesség korai szakaszában elszenvedett anyai infekció a központi idegrendszer szerkezeti károsodását eredményezi, ami neurológiai rendellenességekhez: látáskárosodáshoz, süketséghez vezet egyéb abnormalitások, pl. congenitális szívbetegség mellett. Ha az anyai infekció a terhesség késői szakaszában következik be, a kórokozó könnyebben átjut a placentán, ezért az újszülött aktív infekció tüneteivel (hepatitis, thrombocytopenia, haemolytikus anaemia, csonttünetek és pneumonitis) születik.

Gyógyszerek. Néhány gyógyszer (anticoagulánsok, antimetabolitok, antiepilepticumok, lithium, higany stb.) magzati károsító hatása bizonyított, mások ártalmatlannak tűnnek, mégis az a követendő politika, hogy a terhesség alatt minden gyógyszer adását kerülni kell.

Napjaink leggyakoribb teratogénje az alkohol. Egyes tanulmányok szerint az alkohol miatt károsodott csecsemők száma 1:300–1:1000-re tehető. A foetalis alkohol szindrómás gyermekekre pre- és postnatális növekedési retardáció, mentális károsodás, microcephalia és jellemző arckarakter: rövid szemrés, elsimult philtrum, vékony felső ajak jellemző. Gyakran figyelhető meg az újszülöttkorban elvonási tünetként értékelhető remegés.

A hatás erőssége és időtartama . Minél erősebb, tartósabb vagy gyakoribb a hatás, annál súlyosabb következménnyel kell számolnunk.

A gesztáció ideje . A prenatális fejlődés egyes stádiumaiban ható ártalmak jellegzetes morfológiai következményekkel járnak. Az ivarsejtek genetikai állományának kóros eltéréseit gametopathiának, a preembryonális fejlődés rendellenességeit blastopathiának nevezzük. A terhesség 5–10. hete között ható ártalmak embryopathiát, a terhesség utolsó periódusában hatók pedig foetopathiát okoznak

Gametopathiák: a hím- és a női ivarsejt teratogénekre bekövetkező károsodása. A petesejt szaporodása döntően az embryonális életben lezajlik, és a leánygyermek megszületése után egy éven belül teljesen befejeződik. Ezután növekedési és érési periódusok következnek. A petesejt csupán az érési periódusok alatt érzékeny a teratogén hatásokra. Ezzel szemben a hímivarsejtek szaporodása egész életen át tart, így azok ki vannak téve teratogén ártalmaknak. Az érett spermium ugyan érzéketlen a teratogén ártalmakra, a spermiogenezis során azonban károsodhat. Ezért a megtermékenyítés előtt 75 nappal (a spermiogenezis fordulóidejével) a „férfivédelem” is szükséges. Az ivarsejtekre ható ártalmak mutációt, azaz genetikai károsodást okoznak.

Blastopathiák/zygopathiák: a zigóta első osztódásai alatt ható ártalmak nem vezetnek fejlődési rendellenességhez. E fázisban a „minden vagy semmi” törvény érvényesül, miszerint vagy elpusztul a károsodott zigóta, vetélést okozva (megkésett menstruáció, inapparens terhesség), vagy az épen maradt, még omnipotens sejtjei átveszik az elpusztultak funkcióját.

Embryopathiák: a terhesség 2. hetétől a 8–12. hétig terjedő periódus alatt, az intenzív organogenezis fázisában ható ártalmak az éppen differenciálódó sejtcsoportokat károsítják, s így azoknak a szerveknek a súlyos fej-lődési rendellenességét okozzák, amelyek az adott fá-zisban intenzíven fejlődnek (leggyakrabban a szem, szív és a fül károsodik). Súlyos ártalom az embrió pusztulásához és spontán abortuszhoz vezethet.

Foetopathiák: a terhesség 8–12. hetétől a születésig terjedő időszakban ható ártalmak hatására keletkeznek, amikor a magzat intenzív növekedése és érése van elő-térben. Mivel az idegrendszer fejlődése még ebben az időszakban is folyik, és tart a sejtszintű és molekuláris differenciálódás, a foetopathiák az idegrendszer károsodásában és a sejtek posztnatális működési zavaraiban nyilvánulnak meg. A legtöbb foetopathia intrauterin fertőzés (toxoplasmosis, rubeola, cytomegalia stb.) okozta gyulladásos reakció következtében alakul ki. A jellemző klinikai tünetek: microcephalia, icterus, hepatomegalia, thrombocytopenia, purpurák, chorioretinitis stb.

A veleszületett fejlődési rendellenességek és betegségek társadalmi jelentősége.

Teendők genetikai betegségek esetén.

Megelőzés

A veleszületett fejlődési rendellenességek társadalmi jelentőségét több tényező adja:

E rendellenességek legtöbbje súlyos, stationaer állapot, amely nem gyógyítható, legfeljebb a tünetek progressziója lassítható, vagy a szövődmények előzhetők meg (kivéve az időben felismert anyagcsere-betegségek diétás kezelését, valamint a sebészileg korrigálható izolált rendellenességeket).

A veleszületett rendellenességek a csecsemő-mortalitás több mint 20%-áért felelősek.

A koraszülöttséghez vezető egyik legfontosabb okot képezik.

A súlyos rendellenességben szenvedő egyén ellátása, ápolása, gyógyítása súlyos anyagi, fizikai, erkölcsi és lelki terhet jelent a család és a társadalom számára.

E betegek számának és a betegség okozta terheknek a csökkentése csupán hatékony megelőzéssel, pontos diagnosztikus munkával és a betegek folyamatos ellen-őrzésével, gondozásával, támogatásával lehetséges. E szerteágazó munka multidiszciplináris megközelítést igényel. Ebben az együttműködésben a genetikai tanácsadóknak van központi szerepe.

A megelőzés lehetőségei:

genetikai tanácsadás – prekoncepcionális gondozás, heterozigótaszűrés,

prenatális szűrés és diagnosztika,

újszülöttek szűrővizsgálata.

Genetikai tanácsadás

A genetikai tanácsadás célja a veleszületett rendellenességek primer és szekunder prevenciója. A megelő-zés lehet retrospektív és prospektív. Amennyiben egy családban a már előforduló rendellenesség ismétlődését kívánjuk megakadályozni, retrospektívprofilaxisról beszélünk. A prospektív profilaxis célja az első rendellenességes gyermek megszületésének megelőzése. Utóbbit célozza a gyakori rendellenességek populációs szűrése, valamint az idős anyáknál kötelezően elvégzen-dő prenatális kromoszómavizsgálat.

A genetikai tanácsadás feltételei:

a rendellenesség/betegség pontos ismerete (diag-nózis),

az adott betegség várható prognózisának és lehetséges terápiájának ismerete,

a genetikai kockázat ismerete.

Az adott terhesség kockázatának megítélésekor figyelembe kell vennünk:

az adott betegségre jellemző általános, ún. populációs vagy háttér kockázatot,

az adott családban, adott betegségre jellemző, az ismétlődés veszélyét jelentő specifikus kockázatot,

az adott terhességre érvényes aktuális kockázatot.

Genetikai tanácsadás indokolt, ha

a családban fejlődési rendellenességgel született vagy értelmi fogyatékos gyermek van;

ha az anya 35 évnél idősebb;

ha a családban habituális vetélés vagy infertilitás fordul elő;

ha a terhesség alatti szűrővizsgálatok a magzat rendellenességének lehetőségét vetik fel;

ha az anyát teratogén hatás érte.

A tanácsadás helyes módja a házaspár felvilágosítása a várható kockázatról, a kezelés lehetőségeiről és a prognózisról úgy, hogy a döntést mindezek ismeretében a házaspár hozza meg (információval irányított döntés).

Prenatális diagnosztika

Az átlagosnál nagyobb specifikus kockázat esetén az aktuális kockázat megállapítására prenatális diagnosztika végzendő. A prenatális diagnosztikai vizsgálat jelenthet kromoszómavizsgálatot, biokémiai, ill. molekuláris genetikai vizsgálatot. Amennyiben az aktuális kockázat 5–10% közötti, kis, 10–20% között közepes, 20% fölött nagy kockázatról beszélünk.

Az egyébként nem rizikóterhességek esetében a veszélyeztetett terhességek kiszűrésére a rendszeres ultrahangvizsgálat mellett a terhesség első és második trimeszterében meghatározott anyai szérummarkerek (alfafoetoprotein: AFP, béta-choriogonin, integrin, terhesség-asszociált placentáris fehérje: PAPP) használhatók. Mind a magasabb, mind a csökkent AFP-szint bizonyítottan értékes segítséget nyújt azoknak a terhességeknek a kiválasztásában, ahol gerinchasadékra (magasabb) vagy kromoszóma-rendellenességre (csökkent) van gyanú. Azokban a terhességekben, ahol intrauterin retardáció, kóros ultrahanglelet, poly- vagy oligohydramnion észlelhető, kromoszómavizsgálatot kell végezni, akár az utolsó trimeszterben is. Megtartott terhesség esetén teendőinket befolyásolhatják az adott genetikai betegségre vonatkozó ismereteink.

Teendők újszülöttkorban

Szűrővizsgálatok újszülöttkorban. A szűrés a fel nem ismert betegség kimutatása olyan időpontban, amikor a betegség még megelőzhető, ill. a tünetek kialakulása még megakadályozható. A szűrésre alkalmas periódus (szűrési idő) az az időtartam, amely a betegség szű-rőteszttel való legkorábbi felismerhetősége és a diagnózis szokásos ideje között telik el. A szűrővizsgálatnak tehát meg kell előznie a diagnózis szokásos idejét.

A szűrés feltétele, hogy az adott betegség kimutatására olcsó, tömegméretekben is megbízható, specifikus és érzékeny teszt álljon rendelkezésünkre. Azt a betegséget érdemes szűrni, ami az adott népességben gyakori, súlyos és felismerése esetén kezelhető.

A fenti feltételeknek eleget tevő betegségek spektruma országról országra változik. Hazánkban biokémiai és molekuláris genetikai módszerekkel a következő betegségek populációs szűrése történik: PKU, galactosaemia, hypothyreosis, biotinidáze-hiány. A cystás fibrosis célzott szűrésére az érintett családok veszélyeztetett tagjaiban, illetve diagnosztikus célú vizsgálatra a klinikai tünetek és a kóros verejtékteszt alapján az érintettekben kerül sor. A cystás fibrosis a kaukázusi populáció leggyakoribb genetikai betegsége, 1:2000–1:1600 incidenciával. A heterozigótafrekvencia: 1:20. A szűrés és diagnosztika legfőbb nehézsége a betegség heterogenitása: a lehetséges mutációk száma: 300–400. A mutáns allélek mintegy 70%-a ΔF508. További 25–30 mutáció adja a mutáns allélok újabb 15–20%-át. A genetikai vizsgálat negativitása tehát – klinikailag típusos esetekben – nem zárja ki a betegséget.

Újszülöttkori diagnosztikus vizsgálatok. Közvetlenül a születés után meg kell állapítani egy ismert szindróma esetleges fennállását, a látott vagy feltételezett rendellenesség etiológiáját, tájékoztatni kell a szü-lőket és a kezelő orvost a felismert problémák ellátásának módjáról és a várható kimenetelről. Az időben felállított diagnózis sok felesleges vizsgálattól, bizonytalanságtól és költségtől menti meg a családot. A genetikai betegségben szenvedők ellátása: az interkurrens betegségek gyógykezelése, a betegek ellenőrzése egész életen át folytatódik.

Genetikai betegségek kezelése

Vannak olyan genetikai betegségek, amelyek tünetileg vagy akár kuratív jelleggel is kezelhetők. A kezelés spektruma a hagyományos gyógyszeres és sebészi kezeléstől a génterápia lehetőségéig terjed. A terápiás be-avatkozás szintjét az határozza meg, hogy mennyire ismerjük a primer genetikai defektust, annak következményét, a környezeti tényezőkkel való interakcióját és a befolyásolás lehetőségeit.

Hagyományos kezelési lehetőségek. A primer genetikai eltérés specifikus kezelésére ma még a legtöbb betegség esetében nincs mód. Ezért a hagyományos terápia, amely a tünetek enyhítését és a szövődmények megelőzését szolgálja, ma is változatlanul fontos és többnyire multidiszciplináris megközelítést igényel. Pl. a Duchenne musculáris dystrophia kezelése – a gyógyszeres próbálkozások mellett – magában foglalja a neurológiai és ortopédiai kezelést, a fizioterápiát, a légúti infekciók és cardiális elégtelenség kezelését, a mozgásképesség segítését, az otthoni környezet átalakítását, az iskoláztatás megoldását, a család segítését, azaz mindazon beavatkozásokat, amelyek elviselhetőbbé teszik a betegség okozta súlyos terheket. A családokkal és az egészségügyi ellátással szorosan együttműködő hospice szolgálatok e tekintetben sokat segíthetnek.

Nem hagyományos kezelési lehetőségek. A hagyományos kezelés mellett a genetikai betegségek molekuláris és biokémiai alapjainak egyre jobb megismerése új terápiás lehetőségeket kínál, sőt esetenként a prenatális kezelést is lehetővé teszi. A terápiás beavatkozás történhet génszinten, a géntermék (fehérje) szintjén, illetve a géntermék sejten belüli működésének befolyásolásával.

Génterápia. A genetikai betegségek génterápiával való gyógyításának lehetősége intenzív kutatások tárgya és a szakmai viták középpontjában áll. Elméletileg a genetikai betegségek génszintű gyógyításának két megközelítési módja van:

egyrészt direkt módon késztethetjük a genomot a genetikai defektus kijavítására,

másrészt funkcionáló donorgént vihetünk be a megfelelő recipiens őssejtbe.

Számos kísérletes adat bizonyítja, hogy géntransfer lehetséges. Elérésének egyik módja, amely ma még emberben nem alkalmazható, hogy a gazdasejteket megfertőzzük a donor-DNS-t hordozó retrovírusokkal. Ahhoz, hogy a transfer sikeres legyen, a donor-DNS-nek stabilan be kell épülni a gazdasejt genomjába és megfelelő mértékben ki kell fejeződnie a fertőzött sejtben. Az inszerció okozta mutagenezis veszélyével számolni kell: a beépült donorgén a gazdagén sérülését okozhatja, s ezáltal egyik genetikai betegség helyett egy másikat indukálhat vagy daganatos betegség kockázatát növelheti. A humán genom manipulációjának etikai vonatkozásai is vannak, különösen az idegen DNS ivarsejtekbe juttatása kíván megfontolást. Más, nem vírus vektorok előállításán dolgoznak a kutatók: a mesterséges kromoszómával mint vektorral végzett állatkísérletek és a preklinikai vizsgálatok sikerrel kecsegtetnek.

A géntermék pótlása. Agenetikai hiba kijavításának egyszerűbb módja a hiányzó géntermék pótlása. Ez a stratégia akkor hatásos, ha a géntermék egy keringő peptid vagy fehérje. Ez a pótlás a standard terápia haemophiliában és növekedési hormon hiányban. A hiányzó intracelluláris enzimek direkt pótlása ma már számos liszoszomális betegségben (Gaucher-kór, MPS 1-es típus, Fabry-, Pompe-, Niemann-Pick bizonyos típusa) elérhető. E kórképekben a hiányzó enzim célzottan juttatható be a macrophagokba a molekula mannóz-terminális részének a macrophagok mannózreceptoraihoz való kapcsolódása révén. A géntermék pótlásának további lehetőségét a szerv- vagy sejttranszplantáció jelenti, amely a hiányzó génterméket folyamatosan termelő forrást biztosít.

Az anyagcsere-eltérések befolyásolása. Az enzimhiány okozta veleszületett anyagcsere-betegségek kezelésére az alábbi lehetőségek állnak rendelkezésünkre:

enzimaktivitás fokozása: pl. phenobarbiturát indukálja a máj glukoronil-transzferáz enzimjét, s így csökkenti a keringő nem konjugált bilirubin koncentrációját Crigler–Najjar-szindróma 2-es típusában. A vitaminok bizonyos enzimreakciókban kofaktorként működnek, és hatásosak lehetnek, ha a fiziológiás szükségletnél nagyobb dózisban adjuk őket: így pl. homocystinuria javul a B6-vitamin kezelésre, a karboxiláz-hiány biotinra.

Alternatív anyagcsereút stimulálása: pl. a pyruvát-karboxiláz hiányban a tiamin a pyruvát-anyagcserét a pyruvát-dehidrogenáz felé tolja el.

A blokk előtti szubsztrát bevitelének korlátozása: pl. PKU-ban a fenilalanin bevitelének korlátozása vagy galactosaemiában galaktóz-mentes diéta.

A felhalmozódott veszélyes szubsztrát kiürítésének elősegítése: pl. a réz kiürítésének fokozása Wilson-kórban a kelátképző penicillamin adásával; organikus acidózisban peritoneális dialízis vagy hemodialízis végezhető; hyperuricaemiában a húgysav-exkréció fokozható probenicid adásával, vagy a termelése csökkenthető a xanthin oxidáz allopurinollal.

A hiányzó végtermék pótlása: congenitális adrenalis hyperplasia (CAH) különböző formáiban az adreno-corticalis steroidok bioszintézisének defektusai kezelhetők cortisol vagy – a sóvesztő formában – cortisol és aldosteron egyidejű adásával. Congenitális hypothyreosis tiroxin pótlással kezelhető. Egyes betegségekben azonban, pl. oculocutan albinismusban, ahol a melanintermelés hiánya a betegség lényege, a hiányzó végtermék pótlása nem lehetséges.

Kiváltó környezeti tényezők módosítása. Egyes genetikai betegségek tünetei csökkenthetők az ismert kiváltó környezeti tényezők elkerülésével. Bizonyos gyógyszerek, így akut intermittáló porphyriában az antikonvulzív szerek, oestrogének, barbiturátok és szulfonamidok, porphyria cutanea tardaban az oestrogének és az alkohol porphyriás rohamot váltanak ki. A prima-quine és dapsone, valamint a favabab hemolízist okoznak glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiányban. Suxame-thonium nem adható pszeudo-kolineszteráz hiányban, és veszélyeztetik az altatást myotoniás dystrophiában. A napsugár kerülendő xeroderma pigmentosumban (DNS-repair betegség) és oculocutan albinismusban a bőrrák kockázatának növekedése miatt.

Sebészi kezelés. A sebészi megoldás nemcsak a kongenitális malformációk megoldásában játszik fontos szerepet, hanem a genetikai rendellenességek kezelésében is. A congenitális adrenális hyperplasiában (CAH) szenvedő lányok virilizációs tünetei az androgén szteroidok in utero fokozott termelésének következményei, és sebészi korrekciót igényelnek. Vannak betegségek, amelyekben a strukturális eltérések csak később alakulnak ki, mint pl. az aorta dilatáció Marfan-szindrómában. Sebészi beavatkozás válhat szükségessé azokban a genetikai betegségekben is, amelyek daganatra hajlamosítanak, pl. multiplex endocrine neoplasia szindrómák. Ezek-ben az esetekben a veszélyeztetett családtagok szűrése korai beavatkozást tesz lehetővé, ami javítja a prognózist. A már in utero felismert rendellenességek esetében, pl. hátsó urethrabillentyű észlelésekor prenatális sebészi beavatkozás végezhető.

A sikeres diagnózis, a tanácsadás és a genetikai betegségben szenvedő gyermekek és családjuk folyamatos ellátása a háziorvos, a gyermekgyógyász, a klinikai genetikus, a genetikai tanácsadó orvos és számos specialista együttműködését igényli.



[1] Robin-szekvencia: mandibulahypoplasia, micrognathia, glossoptosis, lágyszájpad-hasadék

[2] amniotic deformity, adhesion, mutilation