Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

10. fejezet - X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok

10. fejezet - X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok

44. Nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és köszvényellenes szerek

45. Helyi hormonok (autakoidok)

44. Nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és köszvényellenes szerek

Gyires Klára

A gyulladásos megbetegedések gyógyszeres terápiájának célja kettős: egyrészt a fájdalom és a gyulladás csökkentése, másrészt a gyulladásos folyamat progressziójának lassítása, illetve megállítása. A fájdalom csökkentése elsősorban a gyulladásos folyamat gátlásával érhető el. A két legfontosabb gyulladásgátló vegyületcsoport: a nem szteroid gyulladásgátlók és a szteroid gyulladásgátlók, a glukokortikoidok. A nem szteroid gyulladásgátlók széles körben használt rövidítése a NSAID („Non-steroid antiinflammatory drugs”). A nem szteroid gyulladásgátlók – néhány vegyület kivételével – elsősorban a vascularis fázist gátolják, és kevéssé vagy egyáltalán nem hatnak a celluláris fázisra. Csökkentik a fájdalmat és a gyulladást mind akut, mind krónikus gyulladásos folyamatokban. A glukokortikoidok igen erős gyulladásgátlók, több ponton hatva gátolják a gyulladás mind a vascularis (oedema, hyperaemia), mind a celluláris (kemotaxis, fagocitózis) fázisát. Tartós adagolásukat súlyos mellékhatásaik erősen korlátozzák. Krónikus gyulladás esetén (például rheumatoid arthritis) a tüneti terápia mellett a kezelés másik célja a szövetdestrukcióval járó gyulladásos folyamat lassítása, illetve megállítása. A betegség lefolyását lassító vegyületek az ún. lassan ható rheumaellenes, illetve a betegség lefolyását módosító vegyületek. Hatásmódjuk nem teljesen ismert, toxicitásuk lényegesen nagyobb, mint a nem szteroid gyulladásgátlóké.

A gyulladás mediátorai

A gyulladás patofiziológiai jelentősége kettős: egyrészt védelmi funkciót tölt be, melynek célja a külső károsító ágens eliminálása. Ez a szervezet számára „hasznos”, célszerű reakció. Másrészt a gyulladás során felszabaduló endogén anyagok szövetkárosító hatásúak, például arthritis esetén a gyulladás előrehaladtával csont-, illetve porckárosodás, valamint az ízület egyéb elemeinek destrukciója jöhet létre. Ez utóbbi a szervezet számára káros hatás, és ezért célszerű gátolni.

A gyulladásban három fázis különíthető el:

Akut vascularisfázis, melyet lokális vasodilatatio és a kapillárispermeabilitás fokozódása jellemez.

Szubakut celluláris vagy immunfázis, melyben fehérvérsejtek és fagocitáló sejtek infiltrációja figyelhető meg.

Krónikus, proliferatív fázis, amikor szöveti degeneráció és fibrosis dominál.

A gyulladásos folyamat elindításában különböző exogén vagy endogén ingerek vehetnek részt. Az inger hatására hízósejtekből és basophil leukocytákból hisztamin, valamint a sejtmembránból a foszfolipáz-A2 enzim hatására arachidonsavszabadul fel. Az arachidonsavból a ciklooxigenáz enzim hatására rövid életidejű, fájdalomkeltő, szövetkárosító és vasoconstrictiót okozó endoperoxidokképződésén keresztül szintetizálódnak a prosztaglandinok, melyek közül a PGE1 és PGE2 kiemelkedő szereppel bír a fájdalom, a gyulladás és a láz mediálásában, illetve potencírozza egyéb, a gyulladásos reakció során felszabaduló mediátorok – hisztamin, bradykinin, szerotonin – hatását. Az 5-lipoxigenáz enzim hatására alakulnak ki a leukotriének. A leukotriének közül az LTB4kemotaktikus hatással rendelkezik, és a fagocitákat stimulálva azokból szabad oxigéngyökök (O2, H2O2, HOCl) és lizoszomális ezimek felszabadulását eredményezi. Az LTC4 (mely bronchusconstrictiót is okoz), az LTD4 és az LTE4 fokozza az erek permeabilitását és elősegíti az oedema kialakulását.

Az 1990-es évek elején ismerték fel, hogy a ciklooxigenáz (COX) enzimnek két típusa létezik, az egyik az indukálható COX-2, mely a gyulladásban szerepet játszó prosztaglandinokat szintetizálja, és citokinek, mitogének, endotoxinok hatására aktiválódik a gyulladásos szövetekben (macrophagokban, synovialis szövetekben), a másik a konstitutív COX-1, mely a szervezet egyéb szöveteiben (például gyomorban, vérlemezkékben, vesében, kisebb mennyiségben az erekben) az élettani funkciók szabályozásában szerepet játszó prosztaglandinok szintéziséért felelős.

A COX-2 indukcióját gátolják a gyulladásgátló hatású citokinek (IL-4, IL-10) és a glukokortikoidok. Az utóbbi évek kutatásai bizonyították, hogy szemben az eredeti feltételezéssel, a COX-2 konstitutív funkciót is betölt, így megtalálható kis mennyiségben a gyomorban, a vesében, a központi idegrendszerben, a méhnyálkahártyában és nagyobb mennyiségben az erekben. Valószínűleg jelentőséggel bír a megtermékenyített petesejt implantációjában, továbbá a szülés folyamatában. Ugyanakkor a COX-1 is bizonyos mértékben szerepet játszik a gyulladásos folyamatokban.

Az akut gyulladásos folyamatok mediátorai között meg kell említeni a nitrogén-monoxidot (NO) is. Keletkezésében az NO-szintáz indukálható formája játszik szerepet, mely jelen van különböző gyulladásos sejtekben (macrophagokban), és citokinek, illetve bakteriális lipopoliszacharidok hatására indukálódik (lásd a Vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet). Ezenkívül a hisztamin, a bradykinin és a szerotonin NO-t szabadít fel az endothelből, mely vasodilatatiót, permeabilitást fokozó hatásával növeli az akut gyulladásos reakciót, valamint stimulálja a prosztaglandinok képződését. Az NO gyulladásgátló hatással is rendelkezik; gátolja a neutrophil sejtek és a vérlemezkék adhézióját és az utóbbiak aggregációját.

A leukocyták, a vérlemezkék és az endothelsejtek gyulladásos gócban történő akkumulációjában fontos szerepet játszanak az ún. sejtadhéziós molekulák, például a különböző szelektinek, az intercelluláris adhéziós molekulák (ICAM1), a vascularis sejtadhéziós molekula (VCAM1) és leukocyta integrinek. Az utóbbi időben ezen molekuláknak fokozott jelentőséget tulajdonítanak a gyulladás kialakulásában, és a gyulladásgátlók kutatásának egyik új iránya épp a sejtadhéziós molekulák gátlásának lehetőségeit vizsgálja. Néhány NSAID vegyületről is kimutatták, hogy gátolja az adhéziós molekulák expresszióját.

A felsorolt endogén anyagokon kívül fontos szerepet töltenek be a gyulladásban a komplementrendszerelemei, melyek a sejtsérüléskor felszabaduló lipopoliszacharidok hatására aktiválódnak, és alapvető szerepük van a gyulladás számos történésének (permeabilitás fokozódása, kemotaxis, opszonizáció, fagocitózis stb.) létrejöttében.

A PAF(platelet activating factor, vérlemezke-aktiváló faktor) fokozza az erek permeabilitását, a fehérvérsejtek aggregációját és kemotaxisát, valamint a lizoszomális enzimek liberációját.

A citokinek – például interleukinek (IL-1α és IL-1β, IL-2, IL-6. IL-8, IL-12, IL-18), a tumornekrózis-faktor α és β (TNF-α, TNF-β) és az interferon-γ (IF γ) – a gyulladásos folyamat számos lépéséhez kapcsolódnak; fokozzák a kemotaxist, a lizoszomális enzimek liberációját, a „killing” mechanizmust, a chondrocytákban csökkentik a proteoglikán-szintézist és fokozzák a kollagenázaktivitást stb. A proinflammációs citokinek mellett antiinflammációs citokinek is ismertek (például IL-1Ra, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13) (lásd még a Helyi hormonok című fejezetet).

A granulocyta–macrophag kolóniastimuláló faktor (GM-CSF) a granulocyták, macrophagok aktiválódását, a vérlemezke eredetű növekedési faktor(platelet derived growthfactor; PDGF) a fibroblastok kemotaxisát, a proliferációs folyamatot serkenti, valamint az újabb kutatások szerint új COX enzim képződését indukálhatja.

A synovialis folyadékban nagy lehet a P-anyag koncentrációja, mely szintén szerepet játszhat a gyulladásos fájdalom kialakulásában.

A mediátorok egymással bonyolult kölcsönhatásban vannak; így például a citokinek fokozzák a PAF, a PGE2, a leukotriének, a tromboxán felszabadulását, az endoperoxidok – egy adott koncentrációig – fokozzák a ciklooxigenáz aktivitását, a PGE2 gátolja a leukocyták aktiválódását, a lizoszomális enzimek felszabadulását, az interleukinok képződését, a komplementrendszer tagjai serkentik vasoactiv aminok, reaktív oxigéngyökök, prosztaglandinok, PAF felszabadulását stb. A gyulladás önerősítő folyamata tehát a felsorolt anyagok közti kölcsönhatás eredményeként jön létre.

A gyulladásos mediátorok hatásának ellensúlyozására a gyulladásos területen számos gyulladásgátló hatású anyag képződik, így például a már említett interleukin-1-receptor antagonista (IL-1ra), az interleukin-10 (csökkenti a citokinek, prosztaglandinok képződését), az interferon-γ (myelosuppressziv hatása mellett gátolja a kollagén szintézisét és a macrophagok kollagenáztermelését). A krónikus gyulladásos folyamatok – például rheumatoid arthritis – gátlásának egyik új és igéretes útja az anti-citokin hatású vegyületek kifejlesztése.

Nem szteroid gyulladásgátlók és nem opioid fájdalomcsillapítók

Hatásmechanizmus

A nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID) három legfontosabb terápiás hatása:

Gyulladásgátlás.

Fájdalomcsillapítás.

Lázcsillapító hatás.

1971-ben John Vane és munkatársai kimutatták, hogy az aspirin és az indometacin kis koncentrációi meggátolják a prosztaglandin- (PG-) bioszintézist a ciklooxigenáz enzim gátlása révén, amely enzim az arachidonsavból a ciklikus endoperoxidok, illetve PG-ok képződését katalizálja (44.1. ábra). Vane ezért a felfedezésért Nobel-díjban részesült (1982). A további kutatások igazolták, hogy a különböző kémiai szerkezettel rendelkező nem szteroid gyulladásgátló vegyületek hatásmódjukban megegyeznek: valamennyi gátolja a ciklooxigenáz (COX) enzimet.

44.1. ábra. A prosztaglandinok, a tromboxán, a prosztaciklin és a leukotriének bioszintézise

A kutatások következő fázisa igazolta (az 1990-es években), hogy a vegyületek többsége gátolja mind a konstitutív COX-1-et, mind az indukálható COX-2 enzimeket. A COX-2 gátlása eredményezi – legalábbis részben – a vegyületek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatását, míg a COX-1 gátlása a felelős elsősorban a vegyületek ulcerogén mellékhatásáért (44.2. ábra).

44.2. ábra. A ciklooxigenáz-1 és ciklooxigenáz-2 (COX-1, COX-2) enzim előfordulása és élettani, kórélettani szerepe

A ciklooxigenáz enzim gátlása lehet irreverzibilis (aspirin) és reverzibilis, kompetetív (például ibuprofen, piroxicam).

Az egyes vegyületek különböző mértékben hatnak a COX-1, illetve a COX-2 enzimre (44.1. táblázat):

10.1. táblázat - 44.1. táblázat NSAID-k felosztása COX-1-, COX-2-gátló hatásuk alapján

Csoport

IC50:COX-2/COX-1

(intakt sejtek)

1. Relatív szelektív COX-1-gátlók

aspirin

indometacin

sulindac

piroxicam

tolmetin

166

60

100

250

175

2. Kevéssé szelektív COX-1-gátlók

ibuprofen

15

3. COX-1-, COX-2-gátlók

flurbiprofen

nabumeton

diclofenac

1,3

1,4

0,7

4. Szelektív COX-2-gátlók

etodolac

meloxicam

nimesulid

celecoxib

rofecoxib

0,1

0,09

0,06

0,00034

< 0,00034


Az aspirin, az indometacin, a sulindac, a tolmetin, a piroxicam, a naproxen, a ketoprofen, a flurbiprofen és a ketorolac erősebben gátolja a COX-1-et, mint a COX-2-t. Hasonló, de gyengébb szelektivitást mutat a COX-1 iránt az ibuprofen és a mefenaminsav.

A diclofenac és a nabumeton (aktív metabolitja a 6-metoxi-2-naftilecetsav) valamivel erősebben gátolja a COX-2 enzimet, mint a COX-1-et.

Szelektív COX-2-gátló például az etodolac, a meloxicam, a nimesulid.

Lényegesen nagyobb a COX-2 iránti szelektivitása a coxiboknak, mint például a celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib (a parecoxib aktív metabolitja), lumiracoxib.

(Az egyes vegyületek COX-1-, illetve COX-2-gátló hatásának mértékében eltérések lehetnek a mérési közegtől függően, például intakt sejtek, teljes vér.)

Korreláció áll fenn a vegyületek gyulladásgátló és prosztaglandinszintézis-gátló hatása közt. A prosztaglandinszintézis gátlásán – mint legvalószínűbb hatásmechanizmuson — kívül egyéb hatások is szerepet játszanak e vegyületek gyulladásgátló hatásában. Többek között gátolják a szuperoxid-anion képződését, a leukocyták aggregációját és adhézióját, lizoszomális enzimek felszabadulását, a lymphocyták funkcióját. Például a phenylbutazon és a sulindac jelentős oxigéngyökfogó kapacitással rendelkezik, a ketoprofen stabilizálja a lizoszómamembránt, az indometacin gátolja a fehérvérsejt-migrációt, az aspirin pedig gátolja az NFκB expresszióját, melynek alapvető szerepe van a gyulladásos mediátorok képződésében.

A nem szelektív ciklooxigenáz-gátlók farmakológiai hatásai

Gyulladásgátlás. Mint az már a fentiekben említésre került, a gyulladásos folyamatban számos mediátor vesz részt, és a gyulladás különböző fázisaiban más és más mediátor bír kiemelkedő jelentőséggel. Ennek megfelelően a nem szteroid gyulladásgátlók a gyulladás azon fázisait, illetve típusait fogják gátolni, melyekben a PG-ok szerepet játszanak.

Az arachidonsavból a ciklooxigenáz enzim hatására képződő E típusú prosztaglandinok (PGE1, PGE2) elsődlegesen a gyulladás vascularis fázisában játszanak szerepet (vasodilatatiót, permeabilitásfokozódást és oedemát okoznak). Ebből következőleg a ciklooxigenáz enzim gátlói csökkentik a gyulladásos pírt, az oedemát és a fájdalmat, nem befolyásolják azonban általában a (LTB4-mediált) sejtmigrációt. (Néhány NSAID – különösen nagy dózisban – csökkenti a fehérvérsejtek akkumulációját, ez azonban az esetek többségében nem a lipoxigenáz enzim gátlásának az eredménye.)

A tartós adagolás során felléphet porckárosodás. Ennek patomechanizmusában többek közt szerepet játszhat a ciklooxigenázgátlók lokális keringésre kifejtett hatása. Ismert ui., hogy a gyulladt ízület (például a femurfej) keringése fokozott. Ennek gátlása – az értágító prosztaglandinok szintézisének csökkentésével – vérellátási zavart és következményes szövetkárosodást eredményezhet.

Terápiásan a NSAID vegyületeket gyakran alkalmazzák az ízületek gyulladásos folyamataiban, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondylitis ankylopoetica (Bechterew-kór), Reiter-szindróma kezelésében, mivel gyulladásgátló és analgetikus hatásuk révén csökkentik a mozgáskorlátozottságot, és javítják a beteg életminőségét. Hatásuk azonban elsősorban tüneti, a betegség szövetkárosodással járó progresszióját nem képesek megakadályozni.

Fájdalomcsillapító hatás. A nem szteroid gyulladásgátlók az enyhe és közepes erősségű fájdalmak csillapítására alkalmasak, különösen jó hatásúak a posztoperatív és a gyulladásos eredetű fájdalmakban. A gyulladásos eredetű fájdalomban a citokineknek és a bradykininnek különösen fontos szerepük van, ezek az anyagok ui. prosztaglandinokat liberálnak, melyek (PGE!) hyperalgesiát kiváltó hatásúak, vagyis egyébként hatástalan mechanikai vagy kémiai inger a PGE jelenlétében fájdalomkeltő hatásúvá válik. A NSAID szerek fájdalomcsillapító hatásának alapja, hogy a ciklooxigenáz enzim gátlása következtében nem keletkezik E típusú prosztaglandin sem, tehát a fájdalomérző receptorok szenzibilizálása egyéb fájdalomkeltő mediátorok iránt nem jön létre.

Jó hatásúak különböző gyulladásos eredetű fájdalmakban: az enyhe, közepesen erős fájdalommal járó ízületi gyulladásokban, izom, illetve ér eredetű fájdalmakban. Hatásosak lehetnek a fejfájások egyes típusaiban is, mivel az NSAID szerek gátolják a PG-ok cerebralis értágulatot okozó hatását. Analgetikus hatást fejtenek ki továbbá fogfájásokban, szülés utáni fájdalmakban, rákos folyamat csontmetasztázisa következtében fellépő fájdalmas állapotokban, valamint krónikus posztoperatív fájdalom esetén – tehát mindazon esetekben, melyekben feltételezhető a fokozott prosztaglandinszintézis. Maximális analgetikus hatásuk lényegesen elmarad az opioidok hatékonyságától, de ugyanakkor nem okoznak légzőközpont-depreszsziót és dependenciát.

Klinikai adatok szerint néhány NSAID – mint például indometacin, naproxen, diflunisal – hatásos lehet olyan súlyosabb fájdalom esetében is, melyek kialakulásában a PG-ok nem játszanak szerepet.

A vegyületcsoport nevében szereplő (és ma is gyakran használt) „nem kábító fájdalomcsillapító” terminológiát felváltotta a „nem-opioid fájdalomcsillapító” terminológia, ui. az opioidok között is vannak nem kábító származékok.

Lázcsillapító hatás. A homoioterm szervezetek a hőtermelés és a hőleadás egyensúlyozásával biztosítják az állandó testhőmérsékletet. A szabályozás bonyolult reflexfolyamat, melyet a köztiagyban lévő hőszabályozási központ irányít.

Láz kialakulhat mikroorganizmus, szövetkárosodás (infarctus, malignus folyamatok), gyulladás hatására. A fenti faktorok a leukocytákból interleukin-1 felszabadulását indukálják, mely a keringéssel bejutva az agyba a hypothalamus praeopticus területén elhelyezkedő szelektív érzékenységű idegelemeken fejti ki hőmérséklet-emelő hatását a PGE2-szintézis fokozása, illetve a PGE2-indukált cAMP-szint-emelkedés révén (44.3. ábra). A PGE2-nek a láz patomechanizmusában betöltött szerepére utal, hogy agykamrákba adott PGE2-infúzió ugyancsak lázat okoz.

44.3. ábra. A láz keletkezésének patomechanizmusa

A NSAID szerek a prosztaglandinok szintézisét gátolva csökkentik a lázat, de nem befolyásolják a normális testhőmérsékletet. Bár – a diflunisal kivételével – valamennyi vegyület rendelkezik lázcsillapító hatással, közülük számosat mellékhatásaik miatt nem használnak antipiretikumként (például phenylbutazon).

Hematológiai hatások

Antiaggregációs hatás. A vérlemezkékben termelődik a tromboxán-A2 (TXA2), mely az ereket összehúzza és fokozza a vérlemezkék aggregációját. A NSAID szerek a ciklooxigenáz (COX-1) enzim gátlásán keresztül csökkentik a tromboxán szintjét és gátolják a thrombocyták aggregációját (kivétel: a szalicilsav nem acetilált származékai és a szelektív COX-2-gátlók). Különösen kifejezett ez a hatás, ha az alkalmazott vegyület – például acetilszalicilsav – irreverzibilisen gátolja a ciklooxigenázt, ui. a thrombocytáknak nagyon kicsi a fehérjeszintetizáló képességük, így a ciklooxigenáz enzimet sem tudják regenerálni. Ezért az acetilszalicilsav enzimbénító hatásának időtartama azonos a thrombocyta élettartamával (8–11 nap) (lásd még A véralvadást befolyásoló szerek című fejezet). Az antiaggregációs hatás részben terápiás értékű, amit kihasználnak az embolisatio profilaxisában, másrészt a vérzési idő megnyúlása mellékhatásként jelentkezhet.

Egyéb hematológiai hatások. A legveszélyesebb mellékhatásai a NSAID-nak az agranulocytosis és az aplasticus anaemia. Szerencsére igen ritkák, azonban az indometacin, aminophenazon és phenylbutazon esetében valamivel gyakrabban alakulhatnak ki.

A gyomor- és bélnyálkahártyára gyakorolt hatás. NSAID szedése során gyakori a hányinger, a hányás, a hasmenés, bár obstipatio is előfordulhat. Statisztikai adatok szerint a NSAID szert szedő betegek 30%-ánál jelentkezik valamilyen gastrointestinalis panasz, s több mint 10%-ánál alakul ki gyomorfekély. A nyálkahártya károsodása gyakran tünetmentes lehet. Ezért külön figyelemmel kell kísérni azokat a betegeket, akiknél fokozott a veszélye a gastrointestinalis nyálkahártya-károsodás kialakulásának. Ezek közé tartoznak elsősorban a fekélybetegek, az idősebb nőbetegek, a rheumatoid arthritisben szenvedők és a dohányosok. Magyarországon évente kb. 700 betegnél alakul ki fatális kimenetelű NSAID okozta gastrointestinalis vérzés.

A nyálkahártya-károsodás mechanizmusa. Csökkent prosztaglandinszintézis miatt (elsősorban a COX-1 gátlása következtében) csökken a gyomornyálkahártya védelmi funkciója, és erózió, fekély, vérzés alakulhat ki, függetlenül a bevitel módjától. A PGE2 gátolja ui. a gyomorsav-szekréciót, és szerepe van a gyomor védőnyáktermelésében, a gyomornyálkahártya barrier funkciójának fenntartásában, mely megakadályozza, hogy a sav visszadiffundáljon a gyomor lumenéből a submucosalis szövetekbe, ahol azokat károsíthatja. A NSAID szerek gyomorkárosító hatásában a szisztémás okok mellett szerepet játszik a vegyületek lokális, direkt irritatív hatása is, hisz kémiai szerkezetüket tekintve a NSAID-hoz tartozó szerek döntő többsége szerves sav. Savas karakterüknél fogva a gyomor erősen savas pH-értékén nem ionizált formában vannak jelen, így könynyen felszívódnak. A felszívódást követően a mucosasejtekben azonban a pH sokkal magasabb, a vegyületek ionizált állapotba kerülnek, így a membránokon nem képesek passzívan átdiffundálni, következésképp a mucosalis sejtekben koncentrálódnak. Ennek következtében megváltozik a sejtek permeabilitása, és a H+ a gyomorlumenből visszadiffundál a sejtekbe, ahol azok károsodását okozza. Ha a gyomornyálkahártya-károsodás relatív kockázati értékét vizsgáljuk, nagy az eltérés az egyes vegyületek között. (A relatív rizikó az az érték, amely megmutatja, hogy hányszor nagyobb az adott tünet megjelenésének valószínűsége a gyógyszert szedő csoportban a kontrollcsoporthoz képest.) Legnagyobb a relatív kockázat az azapropazon, a piroxicam és a ketoprofen, kisebb az indometacin, a naproxen és a diclofenac, legkisebb az ibuprofen esetében. A legkisebb a gastrointestinalis nyálkahártya-károsodás – mint az várható – a szelektív COX-2-gátló vegyületek esetében (44.4. ábra).

A nyálkahártya-károsodás csökkentése. A gyomornyálkahártya lokális károsodásának csökkentésére több lehetőség van:

44.4. ábra. A különböző NSAID szerek gastrointestinalis kockázata (ibuprofen = 1)

A lokális, direkt károsító hatás csökkenthető a vegyület étkezés utáni, bő folyadékkal való bevételével, pufferolt készítmények alkalmazásával. A rectalis és parenteralis bevitellel csökkenthető a vegyület közvetlen gyomorkárosító hatása, de természetesen kialakulhat a szisztémás hatás következményeként is nyálkahátya-erosio, -fekély.

A gastroduodenalis nyálkahártya-károsodás megelőzésére és kezelésére leghatékonyabbak a protonpumpagátlók. Csökkentik a NSAID szedése során gyakran jelentkező dyspepsiát is. A hisztamin H2-receptor-blokkolók kevéssé hatékonyak (lásd A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei című fejezetet).

A szintetikus PGE1-analóg, a misoprostol (4 × 0,2 mg) védőhatással bír mind a gyomor-, mind a duodenalis fekélyekkel szemben, azonban a mellékhatások (például hasmenés, hasgörcsök) határt szabnak alkalmazásának.

A vesére gyakorolt hatások. Mivel a prosztaglandinok a vese fiziológiájában számos szerepet játszanak, a NSAID szerek:

Csökkenthetik a vesefunkciókat a vesekeringés befolyásolása révén.

Csökkenthetik a folyadékkiválasztást.

Nephrotoxicus hatásúak lehetnek.

A vesefunkciók csökkenése. A NSAID szerek egészséges egyéneken, normális vesekeringés mellett nem befolyásolják a vesefunkciókat. A vesében termelt, vasodilatatiót okozó prosztaglandinoknak alapvető szerepük van a vesekeringés és a glomerularis filtráció fenntartásában, ha a vese vérellátása valamilyen okból csökkent (például szívelégtelenség, krónikus vesebetegség, májcirrhosis, idős kor). Ebben a folyamatban a COX-2-nek van jelentős szerepe. Ilyen esetekben, ha a beteget NSAID-dal kezelik, kiesik a PG-ok kompenzatorikus, keringésfenntartó hatása, csökken a glomerularis filtráció, és akut veseelégtelenség alakulhat ki. Az említett megbetegedésekben, illetve a vesekeringés egyéb okból történő esetleges csökkenése (például hypovolaemia) esetén szükséges a vesefunkciók rendszeres ellenőrzése a NSAID-dal való kezelés alatt.

Só- és vízretenció alakulhat ki, ami oedemaképződésben manifesztálódhat. A PG-ok ui. szerepet játszanak a diurézisben, mivel gátolják a klór visszaszívását és az antidiuretikus hormon hatását. Hiányukban fokozódik a klór és a víz visszaszívása és az ADH hatása. Hyperkalaemia is kialakulhat, mivel gátlódik a prosztaglandinok által indukált renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer aktivitása. (Egyes adatok szerint a sulindac nem befolyásolja a vesében a PG-szintézist, így adható vesebetegségben.)

Nephrotoxicus hatás. Elsősorban a különböző NSAID szerek kombinációja esetén fejlődhet ki súlyos, esetenként irreverzibilis vesekárosodás, melynek formái a krónikus interstitialis nephritis, a papillanekrózis, illetve akut veseelégtelenség. Igen ritka, főleg azokban a betegekben alakulhat ki, akik éveken keresztül ismételten szednek nagy dózisú NSAID szert (például rheumatoid arthritisben). Hatásmechanizmusa nem ismert, feltételezik, hogy szerepet játszhat kialakulásában a veseischaemia, ami a lokális vazodilatatív hatású prosztaglandinszint-csökkenés következménye. Gyakrabban alakul ki nőbetegekben. (Korábban a phenacetint tették felelőssé e nephropathia kialakulásáért, ez a feltételezés azonban nem igazolódott.)

Méhre, terhességre, szülésre. magzatra gyakorolt hatás

Az E és F típusú prosztaglandinoknak erős méhösszehúzó hatásuk van. Menstruáció alatt az endometriumból nagy mennyiségű prosztaglandin szabadul fel, ami az uterus kontraktilitásának nagymértékű fokozódását és méhgörcsök kialakulását eredményezi. Ez az alapja a nem szteroid gyulladásgátlók terápiás hatásának dysmenorrhoeában.

Terhesség alatti hatások. A PGF- és a PGE-származékok szintézise a szülést megelőző órákban drámaian megnő. Ezért próbálták a PG-szintézis-gátlókat – például az indometacint vagy acetilszalicilsavat – koraszülés megelőzésére (32. terhességi hét előtt) alkalmazni. Azonban a prosztaglandinszintézis-gátlás a magzati ductus arteriosus idő előtti záródásához vezethet, ami a perinatalis mortalitás veszélyét fokozza. Ezért NSAID szereket terhesség alatt tartósan nem szabad adni. (A szelektív COX-2-gátlók bevezetése nagy reményeket keltett a koraszülés kezelése terén, ui. az volt a feltételezés, hogy ezek a vegyületek csökkentik a méhkontrakciókat okozó prosztaglandinok szintézisét anélkül, hogy csökkentenék a magzatban a ductus arteriosusban is jelen lévő konstitutív COX-1 aktivitását. Azonban igazolást nyert, hogy a ductus arteriosus tónusának szabályozásában a COX-2 is részt vesz, tehát a mellékhatás a szelektív COX-2-gátlók alkalmazása során is felléphet.)

A szülésre gyakorolt hatás. Szülés előtt adva fokozódhat a vérzés szülés alatt, a csökkent méhtevékenység miatt szülési komplikációk alakulhatnak ki, és a szülés elhúzódhat.

Amennyiben terhesség alatt NSAID szedésére szükség van, kis dózisú aspirin a legbiztonságosabb (nagy dózisban teratogén lehet), szülés előtt azonban szedését mindenképpen abba kell hagyni.

Magzati hatás. A prosztaglandinoknak alapvető szerepük van a ductus arteriosus nyitott állapotának fenntartásában, és a terhes anyák indometacinnal, acetilszalicilsavval való kezelése a ductus idő előtti zárásához vezethet. Másrészt a PG-szintézis-gátlóknak e hatását a terápiában is felhasználják: ha szülés után a ductus nyitott marad, sebészi megoldás helyett megpróbálkoznak indometacin vagy acetilszalicilsav adásával.

Hiperszenzitív reakció. A nem szteroid gyulladásgátlók szedése esetén rhinitis, asthma bronchiale, angioneuroticus oedema, generalizált urticaria jelentkezhet. Gyerekeken ritka, elsősorban középkorúaknál figyelhető meg a már említett tünetegyüttes; az orrpolip, az asthma, a krónikus urticaria prediszponáló tényező. A jelenség mechanizmusa nem ismert, kialakulásában az immunrendszer nem játszik szerepet, feltételezik, hogy a ciklooxigenáz enzim gátlása miatt fokozódik az arachidonsav lipoxigenáz enzim által katalizált metabolizmusa, melynek eredményeként fokozottan képződnek leukotriének (LTC4, LTD4, LTE4, az SRS-A komponensei). Ezek a leukotriének alapvető szerepet játszanak az allergiás, anaphylaxiás folyamatokban.

A nem szteroid gyulladásgátlók legfontosabb terápiás hatásai

A NSAID-k terápiás hatása a ciklooxigenáz enzim (elsősorban a COX-2) gátlásának a következménye, melynek eredményeként a prosztaglandinszintézis csökken. A három legfontosabb terápiás hatás:

Gyulladásgátló hatás, mely a vasodilatatiót, a permeabilitásfokozódást és a következményes oedemát indukáló prosztaglandinok (PGE2, prosztaciklin) csökkent képződésének a következménye. A gyulladásos sejtek akkumulációja azonban nem csökken.

Fájdalomcsillapító hatás, mivel a prosztaglandinszint-csökkenés eredményeként csökken a nociceptív idegvégződések érzékenysége a fájdalomkeltő vegyületek (például bradykinin, szerotonin) iránt.

Lázcsillapító hatás, mivel a hypothalamusban a testhőmérséklet emelkedésében alapvető fontosságú, pyrogenek indukálta prosztaglandinszint-emelkedés elmarad.

Bőrreakciók leggyakrabban a mefenaminsav, illetve a sulindac alkalmazása után alakulhatnak ki. Ritkán jelentkezik a súlyos Stevens–Johnson-szindróma (pirazolidinszármazékok, ritkábban piroxicam szedése kapcsán).

Az egyes gyulladásgátlók között keresztérzékenység figyelhető meg, azaz ha az egyik szedése során a hiperszenzitív tünetek megjelennek, várható, hogy a többi nem szteroid gyulladásgátló szedésekor is hasonlóképp reagál a beteg. Tehát ha például az aspirinnel szemben hiperszenzitív reakciók léptek fel, kontraindikált bármely egyéb NSAID adása, mivel életveszélyes anaphylacticus shock alakulhat ki.

A 44.2. táblázat a nem szteroid gyulladásgátlók prosztaglandinszintézis-gátlás következtében kialakuló mellékhatásait foglalja össze.

10.2. táblázat - 44.2. táblázat Nem szteroid gyulladásgátlók prosztaglandinszintézis-gátlás következtében létrejövő mellékhatásai

Szervrendszer, folyamat

Hatás

Mechanizmus

Gyomor–bél

erosiv gastritis, fekély

PGE2-szintézis gátlása, ui. a PGE2 csökkenti

a savszekréciót és fokozza a mucosalis védelmet

Vérlemezke-

aggregáció gátlása

megnyúlt vérzési idő

tromboxán-A2-szintézis gátlása

a vérlemezkékben, ui. a TXA2 fokozza a vérlemezke-aggregációt, és érszűkítő hatású

Vese

nátrium-, vízretenció,

hyperkalaemia, oliguria,

anuria

renalis PG-szintézis-gátlás, mely szerepet játszik

a vese véráramlásában, a Na+- és H2O-kiválasztásban,

a reninfelszabadulásban

Hiperszenzitív reakciók

bronchusspasmus, rhinitis,

bőrkiütés

a ciklooxigenáz gátlása miatt fokozódik

a lipoxigenáz-aktivitás

Méh

elhúzódó szülés,

csökkent méhtónus

a prosztaglandinok simaizom-összehúzó hatásának

hiánya


A nem szteroid gyulladásgátlók legfontosabb mellékhatásai

Gastrointestinalis panaszok, például dyspepsia, hányinger, hányás. Tartós szedés esetén gyomornyálkahárya-erosiók, vérzés, fekélyek kialakulása, melynek oka a mucosalis protektív hatású prosztaglandinok szintézisének csökkenése.

Renalis mellékhatások egyik formája a reverzibilis veseelégtelenség, mely azokon a betegeken alakulhat ki, akiknek a vesekeringése csökkent, és a NSAID szedése következtében kiesik a kompenzatorikus PGE2-mediált veseértágító hatás. Só-víz visszatartás következtében oedemák léphetnek fel. Nagy dózisok tartós szedés esetén nephropathia alakulhat ki, melynek mechaniznusa nem ismert.

Bőrreakciók, bronchospasmus.

Ritkábban májkárosodás, csontvelő-depresszió.

A szelektív ciklooxigenáz-2-gátlók farmakológiája

Kémia. A szelektív COX-2-gátlók közül a legjelentősebb csoport, az ún. coxibok kémiailag nem egységes csoport. A kémiai szerkezetben közös, hogy egy heterociklikus maghoz 2 szubsztituált fenilgyök kapcsolódik (kivétel a lumiracoxib, amely diclofenacszármazék).

A fenilgyökhöz történő szubsztitúció alapján elkülöníthetők a szulfonamid-származékok (celecoxib és valdecoxib) és a metilszulfon-származékok (rofecoxib és etirocoxib). Arilecetsav-származék a lumiracoxib.

Farmakológiai hatások. A szelektív COX-gátlók legtöbb farmakológiai hatása megegyezik a nem szelektív COX-gátlókéval, kivéve, hogy nem gátolják a thrombocytaaggregációt, és kevéssé okoznak gyomornyálkahártya-károsodást. Rendelkeznek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és antipierikus hatással, azonban nem hatékonyabbak, mint a nem szelektív COX-gátlók. Terápiás felhasználásuk feltehetőleg további indikációkkal bővül. Ugyanakkor a mellékhatások terén is újabb, nem várt hatások léphetnek fel a szelektív COX-2-gátlók alkalmazása során (44.3. táblázat).

10.3. táblázat - 44.3. táblázat Nem szelektív COX-gátló és a szelektív COX-2-gátló mellékhatásainak összehasonlítása

Mellékhatás

Nem szelektív COX-gátlók

Szelektív COX-2-gátlók

Gyomor-bél fekély

igen

nem, illetve ritkábban

Vérlemezkefunkció-gátlás

igen

nem

Szülési tevékenység gátlása

igen

igen

Vesefunkciók gátlása

igen

igen

Hiperszenzitív reakciók

igen

vizsgálata folyamatban


A lzheimer-kór megelőzése. Megfigyelték, hogy az Alzheimer-kór előfordulási gyakorisága kb. a felére csökkent a tartósan NSAID-ot szedő populációban. Ennek magyarázata az lehet, hogy az Alzheimer-kórban kialakuló gyulladásos folyamatok szerepet játszhatnak a betegség létrejöttében. Jellemző ui. a plakkok területén β-amyloid megjelenése, microglia-aktiváció, citokinek és egyéb gyulladásos mediátorok felhalmozódása. A szelektív COX-2-gátlók terápiás jelentősége elsősorban a tünetmentes, de genetikailag nagyobb kockázatú egyének kezelésében rejlik. Ezen egyéneknél a kezelés a klinikai tünetek megjelenését késleltetheti, illetve megelőzheti. Újabb adatok szerint a COX-1 is szerepet játszik az Alzheimer-kór patomechanizmusában, így a nem szelektív COX-gátlók adása indokolt.

Malignus folyamatok gátlása. A COX-2-gátlók alkalmasak lehetnek malignus folyamatok megelőzésére, illetve kezelésére. Számos praemalignus és malignus szövetben (például vastagbél, gyomor, pancreas, epeutak, tüdő, hólyag, prostata) ui. fokozott COX-2-képződést mutattak ki. A fokozott COX-2-expresszió – döntően PGE2-termelésen keresztül – procarcinogen hatású. A PGE2 ui. egyrészt fokozza a tumorsejt-proliferációt (elsősorban az angiogenesis stimulálása révén), másrészt számos immunfunkciót csökkent (például a tumornövekedést gátló T- és B-lymphocyták proliferációját, az NK-sejt-aktivitást, az INF-γ és az IL-2 szekrécióját). Ezek alapján a COX-2-gátlók adása indokolt a familiáris adenomatosus polyposisban (mely a colorectalis carcinomák 1%-áért felelős). Továbbá felvetődik, hogy a hagyományos daganatterápiás protokollokat kiegészítsék COX-2-gátlók adásával.

Gastrointestinalis mellékhatások . A szelektív COX-2-gátlók jelentős előnye, hogy lényegesen kisebb arányban okoznak gyomornyálkahártya-károsodást. Enyhébb panaszok azonban a betegek 10–30%-ánál előfordulhatnak, mint például dypepsia, hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás.

Felvetődött, hogy a szelektív COX-2-gátlók csökkentik a gyomorfekély gyógyulását. A fekélyes terület szélén ui. megnő a COX-2 mRNS-expressziója, és a képződő PGE2 szerepet játszik a gyógyulás folyamatában (például növekedési faktorok képződésének stimulálásával). Mivel a szelektív COX-2-gátlók egyik terápiás indikációja a posztoperatív fájdalmak csökkentése, tisztázandó kérdés, hogy hogyan befolyásolják e vegyületek a sebgyógyulást.

Cardiovascularis szövődmények. Mivel a COX-1-mediált vérlemezke-aggregációt a szelektív COX-2-gátlók nem befolyásolják, nem okoznak vérzéses szövődményeket. Azonban az utóbbi években számos – elsősorban cardiovascularis – mellékhatás megjelenése teszi kérdésessé a szelektív COX-2-gátlók további sorsát.

A cardiovascularis szövődmények alapja, hogy a vérlemezkék által termelt, vérlemezke-aggregációt indukáló tromboxán képződését a COX-1 enzim katalizálja, míg az érfalban képződő értágító prosztaciklin szintéziséért elsősorban a COX-2 enzim a felelős. Míg a tradicionális NSAID szerek gátolják mind a tromboxán, mind a prosztaciklin képződését, a coxibok nem vagy igen kis mértékben hatnak a tromboxán képződésére (COX-1), ugyanakkor meggátolják a prosztaciklin képződését (COX-2), aminek eredményeként vérnyomás-emelkedés, fokozott atheromaképződés, és thrombosiskészség léphet fel a coxibok szedése során (44.5. ábra a, b).

44.5. ábra. Az érfalban termelt prosztaciklin és a vérlemezkékben termelt tromboxán

Mindezek alapján cardiovascularis kockázattal rendelkező betegeknek kontraindikált – különösen nagy szelektivitású – COX-2-gátlók adása.

2004 szeptemberében a rofecoxibot kivonták a forgalomból, mivel a colorectalis polip profilaxisának elemzésére indított klinikai (APPROVe) vizsgálat során igazolódott, hogy a rofecoxibot szedőknél megnőtt a súlyos thromboemboliás szövődmények gyakorisága a placebóval kezelt csoporthoz képest. Ugyancsak 2004-ben került visszavonásra a valdecoxib thromboemboliás kockázatot növelő hatása miatt.

A vesefunkciók befolyásolása. Fokozott mértékben vetődik fel, mivel a vese élettani funkcióinak fenntartásában a COX-2 által szintetizált prosztaglandinok alapvető szereppel bírnak, különösen olyan betegeken, akiknél a vesekeringés valamilyen okból csökkent (például vese-, májbetegség, szívelégtelenség, volumendepléció, időskor stb.). Bár ilyen esetekben a szelektív COX-2-gátlók alkalmazásánál a beteg fokozott ellenőrzése ajánlatos, a klinikai vizsgálatok nem találtak szignifikáns különbséget a vesemellékhatások tekintetében a coxibok és egyéb, hagyományos NSAID alkalmazása esetén.

Hiperszenzitív reakciók . Acelecoxib és a valdecoxib szerkezetében található szulfonamidgyök jelenléte miatt allergiás reakciót válthat ki a szulfonamid antimikrobás szerekre allergiás reakciót mutató egyéneken – hasonlóan az egyéb, szulfonamid szerkezetű vegyületekhez (például furosemid, hydrochlorothiazid, sulfanylurea). Alkalmazásuk ezért kontraindikált azon betegeken, kiknél az antibakteriális szulfonamidokra súlyos, illetve életveszélyes allergiás reakciók lépnek fel.

Reprodukciós rendszer. Kísérleti adatok szerint COX-2 enzimmel nem rendelkező („knock-out”) egereken csökkent a reprodukciós készség.

A nem szteroid gyulladásgátlók farmakokinetikája

A NSAID-k gyenge savak, pK-értékük 5 alatt van. Oralis adagolás során jól felszívódnak. Lipidoldékonyak, és erősen kötődnek a plazmafehérjékhez. Különbség köztük a felezési időben van (lásd később). A NSAID-k inaktiválódása a májban történik, elsősorban glukoronidkonjugációval. Veseelégtelenség esetén ezek a labilis metabolitok lassan ürülnek, és könnyen visszaalakulhatnak az eredeti molekulává (reciklizáció), ezzel fokozva a toxicitás veszélyét. A sulindac, diclofenac, meclofenamat és indometacin jelentős mértékben ürül az epével és a széklettel. Időskorban a vese-clearance csökkenése miatt NSAID szerrel a kezelés különösen nagy odafigyelést igényel; csökkent clearance-értéket figyeltek meg naproxen, ketoprofen, sulindac, diflunisal és ibuprofen esetében.

Interakciók

Nem szteroid gyulladásgátlók egyéb gyógyszerekkel való együttadásakor számos farmakokinetikai és farmakodinámiai interakció jöhet létre. Farmakokinetikai interakciók közül kiemelendő, hogy a gyulladásgátlók nagymértékben kötődnek a plazmafehérjékhez, ennek következtében számos gyógyszerrel versengenek a plazmafehérje kötőhelyeiért, illetve a már kötődött gyógyszert onnan kiszoríthatják (pl. oralis antidiabetikumok, oralis antikoagulánsok). Másrészt számos gyógyszer kiválasztása csökkenhet a NSAID vegyületekkel való együttadásakor (pl. litium, aminoglikozidok, methotrexat).

A nem szteroid gyulladásgátlók és nem opioid analgetikumok felosztása

A nem szteroid gyulladásgátló, nem opioid (a korábbi terminológia szerint nem-kábító) fájdalomcsillapító és lázcsökkentő vegyületek felosztása több szempont szerint lehetséges.

Felosztás kémiai szerkezet szerint. Leggyakrabban a kémiai szerkezetük szerinti felosztást használják, amelyet a44.4. táblázat mutat be. Az egyes csoportokra jellemző kémiai szerkezetek a 44.6. ábrán láthatók.

10.4. táblázat - 44.4. táblázat Nem szteroid gyulladásgátlók, lázcsökkentők és nem opioid fájdalomcsillapítók kémiai szerkezet szerinti felosztása

Nem szelektív COX-gátlók

Szalicilátok

–acetilszalicilsav, acetilszalicilsav-kalciumkarbo-nát, natrium salicylat, diflunisal, salicylamid, cho-lin salicylat, cholin magnesium trisalicylat, sal-salat, methylsalicylat, 5-amino-szalicilsav, sul-fasalazin

Arilpropionsav-származékok

–ibuprofen, naproxen, tiaprofensav, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen, indoprofen, dexibuprofen, dexketoprofen, tiaprofensav

Indol- és indénecetsav-származékok

–indometacin, acemetacin, sulindac, etodolac

Heteroarilecetsav-származékok

–tolmetin, diclofenac, aceclofenac, ketorolac

Enolsavak (oxicamok)

–piroxicam, tenoxicam, lornoxicam, meloxicam

Pirazolonszármazékok

–phenylbutazon, oxyphenbutazon, sulfinpyrazon, kebuzon, tribuzon, azapropazon, phenazon, aminophenazon, metamizol (noraminophenazon)

Antranilsav-származékok (fenamatok)

–mefenaminsav, meclofenaminsav, nifluminsav, flufenaminsav, tofenaminsav, etofenamat

Alkanonszármazékok

–nabumeton

Para-aminophenol- (anilin-) származékok

–paracetamol, phenacetin

Egyéb szerkezet

–proquazon

Szelektív COX-2-gátlók

Szubsztituált diaryl heterocyclicus származékok

–szulfonamid-származékok

–metilszulfon-származékok

celecoxib, valdecoxib, parecoxib

rofecoxib, etoricoxib

Heteroarylecetsav-származék

–lumiracoxib

Sulfonanilid

–nimesulid


Felosztás hatástartam alapján. A felezési idő alapján a NSAID szerek az alábbi 2 nagy csoportra oszthatók:

Rövid (6 óránál rövidebb) felezési idejű NSAID szerek: aspirin, indometacin, diclofenac, tolmetin, etodolac, ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, flufenaminsav, nifluminsav, tiaprofensav és a proquazon.

Hosszú (10 óránál hosszabb) felezési idejű NSAID szerek: phenylbutazon, ketophenylbutazon, tribuzon, piroxicam, tenoxicam, naproxen, azapropazon, nabumeton, sulindac, szalicilát, meloxicam.

A rövid felezési idejű NSAID szereket általában 6–8 óránként kell adni, gyorsan elérik a maximális plazmaszintet.

Felosztás gyulladásgátló hatékonyságuk alapján:

Analgetikus hatás és erős gyulladásgátlás: szalicilátok, ecetsavszármazékok, oxicamok, egyes pirazolonszármazékok (phenylbutazon), azapropazon.

Analgetikus hatás, közepesen erős–gyenge gyulladásgátlás: propionsav-származékok, fenamátok.

Analgetikus hatás és minimális gyulladásgátló hatás: paraaminophenol-származékok.

Néhány gyakrabban alkalmazott gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsökkentő vegyület felezési idejét és fontosabb jellemzőit a 44.5. táblázat foglalja össze.

10.5. táblázat - 44.5. táblázat Néhány gyakrabban használt NSAID és nem opioid analgetikum összehasonlítása

Vegyület

Plazma felezési idő (h)

Megjegyzés

Nem szelektív COX-gátlók

aspirin

0,3 (3–5)*

irreverzibilis COX-gátló, fájdalom-, láz-, gyulladáscsökkentő, thrombocytaaggregáció gátló, GI panaszok, vérzés; kisebb fájdalmakban elsőnek választandó szer; gyerekeken vírusfertőzésben Reye-szindróma veszélye

diflunisal

8–13

aspirinnál kevesebb GI irritáció, hosszabb hatástartam

ibuprofen

2

elsőnek választandó gyulladásgátló, legkedvezőbb mellékhatásprofil

naproxen

14

ibuprofennél hatékonyabb, kedvező mellékhatásprofil

mefenaminsav

4

gyengébb gyulladásgátlás, hasmenés, haemolyticus anaemia, bőrreakciók

nabumeton

24*

prodrug, kevesebb mellékhatás, mint az aspirinnél, jelentős antipiretikus hatás

paracetamol

2–4

biztonságos fájdalomcsillapító enyhébb fájdalmakban, lázcsillapító, minimális gyulladásgátló hatás; túladagolása májkárosodást, tartósan adása vesekárosodást okoz, nem ulcerogén, de 2 g felett előfordulhat gyomornyálkahártya-irritáció

diclofenac

1–2

közepesen erős gyulladásgátlás és enyhébb GI mellékhatás

sulindac

7(18)*

prodrug, indometacinhoz hasonló, de kevéssé hatékony és kevéssé toxikus

indometacin

2

erős ciklooxigenáz-gátlás, ulcerogen hatás mellett számos egyéb mellékhatás, például fejfájás, hematológiai problémák

tolmetin

5

ibuprofenhoz hasonló hatékonyság, kevés mellékhatás

piroxicam

45

20% gyakorisággal GI mellékhatások, fülzúgás, kiütés

tenoxicam

72

az állandó plazmakoncentráció 2 hét múlva alakul ki

etodalac

7

kevesebb GI mellékhatás

meloxicam

20

kevesebb GI mellékhatás

Szelektív COX-2-gátlók

celecoxib

11

kevesebb GI mellékhatás, thromboemboliás kockázat fokozódhat


GI: gastrointestinalis

* az aktív metabolit felezési ideje

E vegyületek közül kiválasztani egy adott készítményt fájdalomcsillapításra vagy lázcsökkentésre általában nem okoz problémát. Nehezebb a választás, ha a cél a gyulladásgátlás.

Igen nagy egyéni különbségek lehetnek a terápiás hatásban, még szerkezetileg egész közel álló készítmények esetében is. Egy hét (más javallat szerint 4 hét) általában elég annak megítélésére, hogy egy adott gyógyszer hatásos-e vagy nem. Ez idő alatt rendszerint a mellékhatások is megjelennek, kivéve a gastrointestinalis tüneteket, melyek sokszor csak később fejlődnek ki. Amennyiben nem sikerült elérni kellő terápiás hatást egy hét alatt, másik gyógyszerrel kell próbálkozni.

Fájdalomcsillapításra elsődlegesen választandó szer az aspirin, illetve származékai, alternatív gyógyszer (az aspirinadás kontraindikációja esetén) a paracetamol.

Gyulladásgátlásra elsőként valamelyik propionsav-származékot (ibuprofen!) érdemes megpróbálni.

44.6. ábra. A különböző nem szteroid gyulladásgátlók kémiai szerkezete

Nem szelektív ciklooxigenáz-gátlók

Szalicilsav-származékok

Ősi idők óta ismeretes, hogy a fűzfák kérge lázcsillapító hatású. Az egyik fűzfafaj (Salix alba) kérgéből 1827-ben egy szalicinnek elnevezett, keserű glikozidot vontak ki. A szalicin hidrolízise során szalicilalkohol (szaligenin) szabadul fel, melyből oxidáció útján Piria állította elő 1838-ban a szalicilsavat. A szalicilsav metilészter formájában a Gaultheria procumbens illóolajának is alkotórésze. A Gaultheria-olajból 1844-ben állították elő a szalicilsavat. 1860-ban Kolbe és Lantemann kidolgozta a szalicilsav nagyüzemi szintézisét fenolból, ez tette lehetővé a szalicilátok széles körű terápiás alkalmazását. 1876-ban fedezték fel jó hatását heveny rheumás lázban (Stricker és MacLegan), és húgysavürítést fokozó hatását is megfigyelték (Sée). 1879-ben alkalmazták először köszvény kezelésére (Campbell). Származékai közül a máig leghasználatosabb acetil-szalicilsavat 1853-ban állították elő (Gerhardt). Kiváló fájdalomcsillapító és hőcsökkentő hatását Dreser ismerte fel 1899-ben, és a szalicilsav régen használt elnevezése (acidum spiricum) alapján, Aspirin néven hozták forgalomba.

Kémia. A szalicilsav• kémiailag o-oxi-benzoesav. Az orto-helyzetben lévő OH jelenléte a szalicilátion jellegzetes gyógyszertani hatásában fontos szerepet játszik. A para- és a metaszalicilsav hatástalan. A szalicilsavat terápiásan a bőrgyógyászatban alkalmazzák.

Belsőleg a szalicilsav olyan származékait használjuk, amelyek kevésbé izgatják a gyomornyálkahártyát.

Acetilált származék az acetilszalicilsav• (acidum acetylsalicylicum, aspirin) és kalciumsója, az acetilszalicilsav-kalciumkarbonát•, mely az aspirinnél jobban oldódó vegyület.

Nem acetilált származékok. A nátrium-szalicilát (natrium salicylicum, szalicilsavas nátrium), diflunisal, salsalat, cholin salicylat, cholin magnesium trisalicylat. Kevéssé használatos a hőcsökkentő salicylamid és csak külsőleg, rheumás fájdalmak ellen, bedörzsölésre alkalmazzák az erős vérbőséget okozó methylsalicylatot (szalicilsavas metilészter). Az 5-aminoszalicilsav• és a sulfasalazin• gyulladásos bélbetegségekben terápiás szer.

Hatásmechanizmus. Az aspirin acetilálja a ciklooxigenáz enzimet, aminek következtében az enzim irreverzibilisen bénul. Egyéb hatásai, melyek hozzájárulhatnak az aspirin hatásához: a lizoszomális membrán stabilizálása, a fehérvérsejtek migrációjának, illetve az érfalhoz tapadásának gátlása, valamint a kallikreinrendszer gátlása.

Főleg a gyulladás krónikus formájában lehet jelentősége annak, hogy az antitestképződést, az antigén–antitest reakciót és a kötőszövet mukopoliszacharid-szintézisét, illetve összetételét olyan irányba változtatják, hogy barrier jön létre az infekció és a gyulladás tovaterjedésének meggátlására.

Farmakológiai hatások

Fájdalomcsillapító hatás. A szalicilátok elsősorban az enyhe–közepesen erős fájdalmakkal járó állapotokban (fejfájás, arthralgia, myalgia, fogfájás, szülés utáni fájdalmak) hatékonyak, kevéssé csökkentik a zsigerekből kiinduló fájdalmakat, néha azonban heves fájdalmakban is (migrén, neuralgia, tumoros eredetű fájdalom) hatékonyak lehetnek.

Fájdalomcsillapító hatásuk elsősorban perifériás támadáspontú, azonban hatásukban valószínűleg centrális komponens is szerepet játszik.

Lázcsillapító hatás. Lázcsökkentő hatásukat hasonlóan a többi NSAID-hoz centrális támadásponttal fejtik ki a hypothalamus praeopticus területén. A szalicilátok nagyobb terápiás dózisokban fokozzák az oxigénfelhasználást és az anyagcserét, így toxikus dózisban paradox módon lázat, izzadást váltanak ki, ami dehidrációhoz vezethet (lásd szalicilátmérgezés).

Gyulladásgátló hatás. A szalicilátok (főleg a nátrium-szalicilát) hosszú ideig az akut rheumás láz kezelésében alapvető fontosságú vegyületek voltak. A terápiás hatás kifejtéséhez nagy adagokra volt szükség (5–8 g/nap). A szalicilátkezelés a klinikai tüneteket, valamint a hisztológiai képet is nagymértékben javítja, a folyamat progresszióját és a következményes szöveti károsodást (például szív) azonban nem képes meggátolni.

Húgysavürítésre gyakorolt hatás. A szalicilátok húgysavürítést befolyásoló, így köszvényellenes hatása dózisfüggő. 1–2 g napi dózis esetén a húgysavkiválasztás csökken és nő a plazma urátszintje. 2–3 g napi dózis nem befolyásolja az urát kiválasztását, míg 5 g-nál nagyobb napi dózis esetében erőteljesen fokozódik a húgysav ürítése, azonban ezt a nagy dózist a betegek már rosszul tolerálják.

Hematológiai hatások. Aspirin hatására megnő a vérzési idő, például 0,65 g aspirin egészségeseken kb. kétszeresére nyújtja meg a vérzési időt. Ennek oka, hogy az aspirin irreverzibilisen gátolja a ciklooxigenáz enzimet a vérlemezkékben. A hatás időtartama tehát azonos a vérlemezkék életidejével, ami 8–11 nap.

Mivel megnő a vérzési idő, aspirint tilos adni súlyos májkárosodásban, K-vitamin-hiányban, haemophiliában, valamint ha lehetséges, abba kell hagyni a szalicilát szedését műtéti beavatkozás előtt 1 héttel. Ugyanakkor az aggregációgátló hatást terápiásan is ki lehet használni coronaria- és agyi thrombosisok, embolisatio, érelzáródás megelőzésére.

Az aspirin dózisát elméletileg úgy kell megválasztani, hogy az gátolja a TxA2 szintézisét, de csak kismértékben befolyásolja a prosztaciklin szintjét. Az optimális dózis nincs meghatározva, a különböző adatok szerint terápiás hatású lehet napi 40–325 mg aszpirin; leggyakrabban 75–100 mg napi dózisban alkalmazzuk thrombocytaaggregáció-gátlásra. Napi 5 g-nál nagyobb szalicilátdózisok esetében csökkenhet a protrombinszint, mely hatás K-vitaminnal antagonizálható. A hatás oka valószínűleg a szalicilátok és K-vitamin közti kompetíció.

A szalicilátok a vér alakos elemeinek számát normális körülmények közt nem befolyásolják. Igen ritkán thrombocytopeniát, aplasticus anaemiát, agranulocytosist okozhatnak.

Gyomor–bél rendszer. A szalicilátok hányingert, hányást okozhatnak, ami részben lokális nyálkahártya-irritáció következménye, részben nagy szalicilátdózisok után a kemoszenzitív triggerzóna izgatásának az eredménye. Gyomorfekély, vérzés, korábbi fekély fellángolása jellemző gastrointestinalis tünetei a szalicilátoknak, ezért ha az anamnézisben fekélybetegség szerepel, kerülendő adása. Napi 3–4,5 g aspirin, mely a gyulladásgátló dózis, tartósan adva a széklet normális napi 0,6 ml vérvesztését 3–8 ml/nap értékre emeli. Különösen nagy a nyálkahártya-károsodás veszélye a rosszul oldódó preparátumok (például aspirin) alkalmazása esetében, amelyek részecskéi a gyomor redői közé ékelődve irritálják a gyomornyálkahártyát. A nem acetilált származékok kevesebb gastrointestinalis mellékhatást okoznak. A krónikus vérzés vashiányos anaemia kialakulását okozhatja, illetve halálos kimenetelű vérzést is előidézhet. (A nyálkahártya-károsodás mechanizmusát és a csökkentésére irányuló próbálkozásokat lásd előbb.)

Légzés. A szalicilátok fokozzák a légzést direkt és indirekt úton. Terápiás dózisban fokozzák az oxigénfelhasználást és a CO2-produkciót, mivel szétkapcsolják az oxidatív foszforilációt. A fokozott CO2-termelés eredménye a légzőközpont stimulálása. Eközben a légzőközpontot direkt is izgatják a szalicilátok, és e hatások együttes eredményeképpen hyperventilatio jön létre. Toxikus dózisok esetén a légzőközpont depressziója következik be.

Sav–bázis egyensúly. Kezdetben a légzés fokozódása következtében respiratorikus alkalosis alakul ki. Ezt a szervezet kompenzálja fokozott bikarbonátkiválasztással, amit Na+- és K+-exkréció kísér, és a vér pH-értéke normális értéket ér el. Ez a fázis gyakran látható intenzív szalicilátterápiában részesülő betegeken.

Toxikus dózisok esetén metabolikus acidosis jön létre, amit respiratorikus acidosis is kísér, a légzőközpont depressziója következtében.

Vese. Mint azt már a korábbiakban említettük, a szalicilátok is só- és vízretenciót, valamint szívbetegség, hypovolaemia estén akut veseelégtelenséget okozhatnak. A szalicilátok még tartós kezelés esetén is ritkán okoznak vesekárosodást, azonban kombinációkban (például phenacetinnel) tartós, nagy dózisokat alkalmazva papillarnekrózist, interstitialis nephritist válthatnak ki.

Máj. A májkárosodás egyik formája dózisfüggő, nagyobb dózisú szalicilát tartós szedése során alakulhat ki. Általában tünetmentes, a májenzimértékek nagyobb volta jelzi a máj érintettségét. Az esetek kb. 5%-ában májmegnagyobbodás, hányinger, sárgaság alakulhat ki, ekkor a szalicilát szedését abba kell hagyni. Ezért is célszerű kerülni a szalicilátok szedését krónikus májbetegség esetén.

Szénhidrát-anyagcsere. A szalicilátok csökkenthetik a vércukorszintet, azonban nagyobb dózisok alkalmazása esetén hyperglykaemia alakulhat ki, ami részben a fokozott glikogenolízis, részben az aerob glikolízis csökkenésének, valamint a glukokortikoidok fokozott szekréciójának következménye.

Oxidatív foszforiláció. A szalicilátok nagyobb, gyulladásgátló dózisokban szétkapcsolják az oxidatív foszforilációt, hasonlóan a 2,4-dinitrofenolhoz. Ennek következményeképpen nő az oxigénfelvétel, fokozódik a szén-dioxid-termelés, és emelkedik a testhőmérséklet. Ez az oka a toxikus szalicilátdózisok esetében fellépő testhőmérséklet-emelkedésnek.

Központi idegrendszeri hatások. Nagyobb dózisú szalicilát szedése esetén kezdetben fülzúgás, (reverzibilis) halláscsökkenés, szédülés, ritkábban a kemoszenzitív triggerzóna stimulációjának a következményeként hányinger, hányás, továbbá zavartság jöhet létre (salicylismus). A központi idegrendszerre toxikus; kezdetben annak izgalma (görcsök), majd depressziója következik be. Delirium, coma szintén kialakulhat.

Terhesség és szalicilátok. Tartós szalicilátszedés a terhesség alatt az újszülött testtömegének szignifikáns csökkenését eredményezheti. Továbbá kifejezetten nagyobb mértékű a perinatalis mortalitás, szülés előtti, utáni vérzések alakulhatnak ki, és a szülés elhúzódóvá válik, főleg a harmadik trimeszterben való tartós szalicilátszedés esetén.

Farmakokinetika

Felszívódás. A szalicilátok oralis adagolás során jól szívódnak fel. Felszívódásuk részben a gyomorban, de főleg a vékonybélben megy végbe. A szalicilsavas nátrium felszívódása gyorsabb, mint az acetil-szalicilsavé. Maximális vérszintjüket a beadást követő kb. 2 órában érik el. A szalicilsav a bőrről is felszívódik.

Eloszlás. A szalicilátok megtalálhatók az összes váladékban (nyál, epe, tej, valamint az ízületi savóban, a placentában, a cerebrospinalis folyadékban stb.); átjutnak a placentán is. A gyulladásgátló dózis alkalmazásánál a szalicilát plazmakoncentrációja 20–30 mg/100 ml, ami kb. 6-szorosa a fájdalomcsillapításhoz szükséges dózisnak. Az aspirin a plazmában gyors hidrolízis révén biológiailag aktív szaliciláttá alakul.

A szalicilát 80–90%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Rheumatoid arthritisben a betegek hypalbuminaemiásak, így a plazmában magasabb a szabad szalicilátszint. A szalicilátok számos gyógyszerrel versengenek a plazmafehérje kötőhelyeiért (például oralis antidiabetikumok, nem szteroid gyulladásgátlók, probenicid, penicillin, húgysav, bilirubin, phenytoin stb.).

Biotraszformáció. Az aszpirin a szöveti és plazmaészterázok hatására gyorsan hidrolizál (szérum felezési idő 15–20 perc) ecetsavra és szalicilátra. A májban a szalicilát legnagyobb része glicinnel konjugálódik, és kialakul a szalicilursav (75%). További metabolitjai észter- és éter-glukoronidok (15%), valamint az oxidáció révén keletkezett gentizinsav (1%). A szalicilát egy része (kb. 10%) szabad szalicilsav formájában ürül (44.7. ábra).

44.7. ábra. Az aspirin és a szalicilát metabolizmusa

Kiürülés. E metabolitok a vizelettel ürülnek. Újabban emberen a gentizinsav glicinnel konjugált formáját is kimutatták a metabolitok között.

A kiürülő szabad szalicilsav mennyisége nagymértékben függ a vizelet kémhatásától. Erősen lúgos vizeletben akár 80%-ra is megnőhet a szalicilsav-ürítés, míg a savas vizeletben 5%-ra csökkenhet.

Mellékhatások. A szalicilátok mellékhatásai a leírt hatásokból következnek, és nagy részük megegyezik a többi nem szteroid gyulladásgátló okozta mellékhatásokkal (a gastrointestinalis nyálkahártya károsodása, vesével kapcsolatos mellékhatások, vérzések, vérzési idő megnyúlása stb. (lásd 44.2. táblázat).

További mellékhatások:

Hiperszenzitív reakciók. Asthmásokon, bőrkiütésben szenvedőkön gyakrabban jelentkeznek, és olyan betegeken is kialakulhatnak, akik korábban nem voltak aspirinre érzékenyek. A nem acetilált származékok kevéssé okoznak allergiás tüneteket.

Központi idegrendszeri hatások. Hyperventilatio és respiratorikus alkalosis nagyobb, tartósan alkalmazott szalicilátdózisok következményeként jelentkezik (44.8. ábra).

44.8. ábra. Összefüggés a plazma szalicilátszintje és a mellékhatások megjelenése között

Máj. Érintettsége mint aszimptomatikus hepatitis jelentkezhet.

Reye-szindróma. Kialakulásáért a szalicilátokat teszik felelőssé. Elsősorban gyerekeken jön létre. Tünete súlyos májkárosodás és encephalopathia. A ritka, de gyakran fatális szindróma bárányhimlő vagy influenza, illetve egyéb vírusfertőzésekben alakulhat ki a szalicilátok szedése során. Bár a szalicilátok szerepe, mint oki tényező, a súlyos kórkép kialakulásában nem bizonyított, az epidemiológiai összefüggés igen kifejezett. Épp ezért bárányhimlő és influenzavírus-fertőzés esetén gyerekeknek tilos szalicilát adása.

Terápiás indikációk

Lázcsillapítás, fájdalomcsillapítás, gyulladásgátlás. A szalicilátokat alkalmazzák fájdalom- és lázcsillapításra (4 óránként 325–600 mg) és gyulladásgátlásra: rheumatoid arthritis, degeneratív ízületi megbetegedések (például osteoarthritis), akut rheumás láz, lupus erythematosus enyhébb formáinak és egyéb rheumatoid kórképek kezelésében. A gyulladásgátló hatás elérésére magas, napi 3–4,5 g feletti összdózisra van szükség (20–30 mg/100 ml plazmaszint).

Antiaggregációs hatás. Elsősorban az acetilszalicilsavat használják vérlemezkeaggregáció-gátlásra: coronariamegbetegedések, mélyvénás thrombosis megelőzésére, illetve kezelésére, napi 40–325 – leggyakrabban 75–100 – mg-os dózisban.

Egyéb indikációk

Terhességi hypertonia, praeeclampsia, mely kórképben a TxA2 relatív túlprodukciója figyelhető meg a PGI2-höz képest. Ilyenkor napi 60–100 mg aspirin terápiás értékű.

A colon- és rectumcarcinomák incidenciáját csökkenti az aspirinnal való tartós kezelés.

Alzheimer-kór kialakulásának kockázatát csökkenti az aspirin.

A besugárzás okozta hasmenés ugyancsak csökken az aspirin hatására.

Helyi hatás: a szalicilsav 10%-os koncentrációban keratolitikus hatású, amit felhasználnak tyúkszemek, gombás fertőzések, ekzemás dermatitisek kezelésében.

Interakciók. Az alkohol fokozza a gyomorvérzés veszélyét. Az aspirin számos gyógyszert kiszorít a szérumfehérje-kötésből (például tolbutamid, chlorpropamid, egyéb NSAID, phenytoin, probenicid, methotrexat). Gátolja a sulfinpyrazon, valamint a probenicid köszvényellenes hatását. A szalicilátok és a penicillin közt kompetíció áll fenn a vesében a tubularis kiválasztásért. A kortikoszteroidok csökkentik a szalicilátok vérszintjét. Acetazolamid és ammónium-klorid fokozza a szalicilát okozta intoxikációt.

Szalicilátmérgezés. A tartós nagy adag szalicilátbevitel (plazma-szalicilátszint 50–70 mg/100 ml) enyhe toxikus tüneteket okozhat, ezenkívül a szalicilátokat gyakran alkalmazzák öngyilkossági méregként. Kezdetben a már említett tünetek jelentkeznek, fülzúgás, halláscsökkenés, fejfájás, zavartság, hyperpnoe, alkalosis. Nagyobb dózisok után (75 mg/100 ml) a légzőközpont depressziója, acidosis, hyperpyrexia, dehidráció, protrombinszint-csökkenés, tüdőoedema, görcsök, coma alakulhat ki. Lázas, dehidrált gyerekek esetében fokozott a szalicilátintoxikáció veszélye, már relatíve kis dózisok alkalmazása esetén is. Gyerekeken 4 éves kor alatt nem alakul ki a kezdeti respiratorikus alkalosis, hanem – nagyobb terápiás dózisok esetében – rögtön a súlyos metabolikus acidosis jön létre. A szalicilátok halálos adagja 10–30 g, bár ennél sokkal nagyobb dózis (130 g) bevitelét is túlélték. A halál a légző- és a vasomotorközpont bénulásának a következménye.

Ha a mérgezést bélben oldódó szalicilátpreparátum okozta, sokkal hosszabb megfigyelésre van szükség, mivel a vegyület felszívódása is sokkal később (6 óra) kezdődik.

Metilszalicilát esetében a domináns tünetek: centrális izgalom, hyperpnoe, hyperpyrexia.

Terápia. 1,2 mol/l (10%-os) iv. nátrium-bikarbonát és 0,55–1,1 mol/l (10–20%-os) glukózinfúzió adása a legfontosabb.

Készítmények és jellemzőik
Acetilált származék

Az irreverzibilis ciklooxigenáz-gátló acetilszalicilsav• (acidum acetylsalicylicum, aspirin) és kalciumsója az acetilszalicilsav-kalciumkarbonát•, amely az aspirinnél jobban oldódó vegyület.

Nem acetilált származékok

Nátrium-szalicilát (Natrium salicylicum). A szalicilsav nátriumsója, az aspirinnél kb. 1/3-szor gyengébb fájdalom-, lázcsillapító és gyulladásgátló.

Diflunisal. A szalicilsav difluor-fenilszármazéka. A ciklooxigenáz enzimet – szemben az aspirinnel – reverzibilisen bénítja. Az aspirinnél erősebb gyulladásgátló és fájdalomcsillapító, ellenben lázcsillapító hatása minimális.

Cholin magnesium trisalicylat. Gyengén gátolja a ciklooxigenáz enzimet, gyulladásgátló hatású. Nem gátolja a thrombocytaaggregációt. Minimális a gastrointestinalis és a vesére gyakorolt mellékhatása.

Salsalat (szalicilszalicilsav). 2 molekula szalicilsavvá metabolizálódik, gyengén gátolja a ciklooxigenáz enzimet. Rosszul szívódik fel, akut fájdalomcsillapításra nem adják, főleg rheumatoid arthritis kezelésére alkalmazzák.

Metilszalicilát. Lokálisan alkalmazzák mint hyperaemizáló szert.

5-aminoszalicilsav• (5-ASA, mesalamin, mesalazin). A gyulladásos bélbetegségek kezelésére használatos. Oralis adagolás mellett igen gyengén hat, próbálkoztak rectalisan, szuszpenzióként való alkalmazásával.

Sulfasalazin• (salazosulfapyridin). A vegyületben az 5-aminoszalicilsav kovalensen kötődik a sulfapyridinhez. Rosszul szívódik fel, a colonban a baktériumok hatására lehasadó 5-aminoszalicilsav terápiás hatású gyulladásos bélbetegségekben (lásd A gyulladásos bélbetegségekben alkalmazott gyógyszerek című fejezetet).

Arilpropionsav-származékok

A propionsav-származékok viszonylag új csoportja a nem szteroid gyulladásgátlóknak. A betegek jobban tolerálják, mint a szalicilátokat, az indometacint és a pirazolonszármazékokat, jóllehet ezek a vegyületek is rendelkeznek a nem szteroid gyulladásgátlókra jellemző mellékhatásokkal. Különösen előnyös a mellékhatások szempontjából az ibuprofen.

Fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és hőcsökkentő hatásuk mellett néhány származék (naproxen) gátolja a fehérvérsejtek migrációját is. Köszvényben – gyulladásgátló hatásuk révén – szintén hatásosak. Hasonlóan a többi nem szteroid gyulladásgátlóhoz, a propionsav-származékok is nagymértékben kötődnek a szérumfehérjékhez (99%). A vegyületcsalád több tagja átjut a placentán, és bejut az anyatejbe, szoptatás alatt ezért adásuk nem javasolt (például naproxen, ibuprofen).

Hasonlóan a többi NSAID-hoz, a gyógyszerkölcsönhatás alapja a propionsav-származékok szérumfehérjékhez való nagyfokú kötődése. Azonban szemben a többi NSAID szerrel, a propionsav-származékok nem befolyásolják az oralis antidiabetikumok és a warfarin hatását. Ennek ellenére a warfarinnal együtt adni csak óvatosan szabad, mivel a warfarin, mint alvadásgátló, fokozhatja a GI vérzéseket. Mind az ibuprofen, mind a naproxen aspirinnel való kombinálása a gyulladásgátló hatások csökkenését eredményezi.

Ibuprofen•

Farmakokinetika. Az ibuprofen lassan penetrál az ízületi résbe, és ott tartósan nagy koncentrációt ér el, aminek következtében hatása tartósabb, mint az rövid felezési ideje (2 óra) alapján várható volna. 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Mellékhatások. A gastrointestinalis panaszok a leggyakoribbak, bár ezek sokkal enyhébbek a szalicilátokéhoz képest. Továbbá bőrkiütést, fülzúgást, ritkán asepticus meningitist okozhat (főleg lupus erythematosusban szenvedő betegeken).

Indikáció. Gyulladásgátlóként (rheumatoid arthritis, osteoarthritis) és analgetikumként (például dysmenorrhoea) alkalmazzák. A nyitott ductus arteriosus zárására is hatékonyabb és biztonságosabb, mint az indometacin.

Adagolás. Gyulladásgátlásra napi 2400–3200 mg, fájdalomcsillapításra 200–600 mg.

Interakció. Aspirinnel való együttadáskor csökken a gyulladásgátló hatása, valamint csökken az aspirin antiaggregációs hatása; tehát ibuprofen csökkenti az aspirin protektív hatását a thromboemboliás eseményekkel szemben.

Naproxen

A naproxen• az ibuprofennél jóval hosszabb felezési idővel rendelkezik (14 óra), időseken ez még duplájára emelkedhet.

Mellékhatásai. A gastrointestinalis és a központi idegrendszeri (fejfájás, szédülés, fülzúgás, depresszió stb.) tünetek, valamint a bőrkiütés a gyakoribb.

Terápiásan elsősorban gyulladásgátlóként használják ízületi gyulladásos folyamatokban. Fájdalomcsillapítóként gyulladásos fájdalmak (tendinitis, bursitis) és dysmenorrhoea kezelésére alkalmazzák.

Adagolás. Gyulladásgátlásra 2-szer 250–500 mg, köszvényben 3-szor 250 mg.

Acidum tiaprofenicum (tiaprofensav)

Az acidum tiaprofenicum• rendelkezik a nem szteroid gyulladásgátlók három fő hatásával: az analgetikus, a gyulladásgátló és az antipiretikus hatással.

Mellékhatásai hasonlóak a többi propionsav-származékéhoz, előnye, hogy kevéssé károsítja a vesét és a porcot.

Terápiásan elsősorban mint gyulladásgátlót (rheumatoid arthritis, osteoarthritis stb.) használják.

Adagolás. 2 × 300 mg.

Ketoprofen

A ketoprofen• gátolja a ciklooxigenáz mellett a lipoxigenáz enzimet is, stabilizálja a lizoszómamembránt és gátolja a bradykinin hatását. Ennek ellenére gyulladásgátló hatása nem nagyobb a többi NSAID-hoz képest.

Mellékhatásai általában enyhék, dyspepsia, gyomorpanaszok, folyadékretenció előfordulhat.

Terápiás alkalmazása az előbbi vegyületekével megegyezik.

Flurbiprofen

A flurbiprofen• nagy koncentrációt ér el a synovialis folyadékban, így elsősorban gyulladásgátlóként alkalmazzák. Gyulladásgátló hatása komplex, kísérletesen gátolja TNF-α és a nitrogén-monoxid szintézisét is. Használatos lágyrészléziók esetében is.

Fenoprofen

A fenoprofen „prodrug”, a szervezetben képződik belőle aktív metabolit, így a gyomornyálkahártyát kevéssé károsítja. Alkalmazása során az interstitialis nephritis gyakrabban lép fel.

Oxaprozin

Az oxaprozin igen hosszú felezési idővel rendelkezik (50–60 óra). A húgysavürítést kismértékben fokozza, így potenciálisan előnyösebb az alkalmazása köszvényben a többi NSAID-hoz képest.

Indol- és indénecetsav származékok

Indometacin (indometacinum, metindol)

Az indometacin• klinikailag nagyon erős antiflogisztikum, mely állatkísérletekben 10–20-szor hatékonyabb, mint a phenylbutazon.

Farmakológiai hatások. A ciklooxigenáz enzimet igen hatékonyan gátolja, gyulladásgátló hatása erősebb, mint amely a ciklooxigenáz gátlásából következik.

Gátolja a foszfolipáz A-t és C-t, valamint a fehérvérsejtek migrációját.

Rendelkezik analgetikus, hőcsökkentő és köszvényellenes (bár nem fokozza a húgysavürítést) hatással is.

Farmakokinetika. Az indometacin felezési ideje 3–11 óra. Vizelettel és széklettel ürül.

Mellékhatások. Megjelenésük gyakorisága igen nagy (35–50%).

A gyomor–bél rendszer nyálkahártyáját károsítja, egyik legerősebb ulcerogen hatású gyulladásgátló vegyület, diarrhoeát is okozhat.

Központi idegrendszeri mellékhatásként súlyos fejfájás jelentkezhet (a tartósan indometacint szedő betegek 25–50%-ában), továbbá szédülés, zavartság szintén előfordulhat.

A vérképzőrendszer szintén károsodhat (neutropenia, thrombocytopenia, aplasticus anaemia). Az indometacinkezelés elfedheti az interkurrens fertőző folyamatok jeleit, latens bakteriális folyamatok fellángolhatnak.

Hiperszenzitív reakciók szintén jelentkezhetnek, adása kontraindikált orrpolip, angiooedema, illetve asthmás anamnézis esetén.

A mellékhatások gyakorisága és súlyossága miatt az indometacint analgetikumként nem célszerű alkalmazni és gyerekeknek sem szabad adni.

Terápiás indikációi

Gyulladásgátló hatását használják ki elsősorban, alkalmazzák akut köszvényes roham, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, spondilitis ankylopoetica és egyéb gyulladásos ízületi megbetegedések kezelésére. Nem ízületi gyulladásban is használatos (például pericarditis, pleuritis).

Lázcsillapítónak általában nem használjuk, kivéve a Hodgkin-kórban kialakuló lázat, amely ellen a többi hőcsökkentő hatástalan.

Ductus arteriosus zárására az acetilszalicilsav mellett az indometacint alkalmazták koraszülötteken, a kezelés az esetek 70%-ában hatásos, azonban az indometacin mellékhatásai korlátozzák ez irányú alkalmazását. Indometacin helyett alkalmas lehet az ibuprofen is a ductus arteriosus zárására.

Adagolás. 2–3-szor 50 mg, maximum 200 mg naponta.

Interakciók. Az indometacin csökkenti az ACE-gátlók, a β-blokkolók és a diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatását. A probenicid növeli az indometacin vérszintjét.

Sulindac

Az indometacinhoz szerkezetileg sok hasonlóságot mutató sulindac „prodrug”, szulfidmetabolitja aktív. Erős gyulladásgátló hatású, hatása az indometacin hatékonyságának kb. a fele.

Terápiásan posztoperatív fájdalmakban és ízületi gyulladásos folyamatokban alkalmazzák. Újabb adatok szerint gátolja a familiáris intestinalis polyposist, valamint a colon, a vastagbél és a prostata malignus daganatainak kifejlődését. Erősebben gátolja a COX-2-t, mint a COX-1-et.

Adagolás. Analgetikumként 2 × 200 mg.

Heteroarilecetsav-származékok

Diclofenac

A diclofenac• rendelkezik a NSAID szerek klasszikus hármas hatásával, így gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító. A COX-2 enzimet valamivel erősebben gátolja, mint a COX-1-et.

Farmakokinetika. Jól felszívódik oralis adagolást követően, rövid a felezési ideje (1–2 óra). Mivel azonban akkumulálódik a synovialis folyadékban, terápiás hatása ennél jóval hosszabb tartamú.

Mellékhatások. A gastrointestinalis hatások a leggyakoribbak. Ezenkívül a májenzimértékek növekedhetnek, központi idegrendszeri tünetek, bőrkiütés és folyadékretenció léphet fel. Terheseknek, gyerekeknek és szoptatás alatt nem javasolt szedése.

Terápiásan rheumatoid arthritis, osteoarthritis, illetve spondylitis ankylopoetica kezelésére használják elsősorban. Alkalmazzák ezenkívül akut fájdalmas állapotokban mint analgetikumot (például bursitis, posztoperatív fájdalmak, dysmenorrhoea). Szemészetben is alkalmazzák a műtétek utáni gyulladás csökkentésére.

Adagolás. Napi 100–200 mg.

Ketorolac

Bár a ketorolac rendelkezik a NSAID-okra jellemző hatásokkal, elsősorban mint analgetikumot használják enyhe–közepesen erős fájdalmakban. Jelentős analgetikus hatása révén a morphin szubsztituálására is alkalmas (például posztoperatív fájdalmak).

Tolmetin

A tolmetin a szalicilátoknál erősebb, de az indometacinnál, phenylbutazonnál gyengébb gyulladásgátló. Rövid a felezési ideje. Terápiásan elsősorban rheumatoid arthritisben, valamint annak juvenilis formáiban használják. Köszvényben hatástalan.

Mellékhatások 25–40%-ában fordulnak elő, hasonlóak a többi NSAID mellékhatásprofiljához.

Enolsavak

Oxicamszármazékok

Az oxicamszármazékok hatékony gyulladásgátlók. Mivel felezési idejük hosszú, elég napjában egyszer adni őket.

Piroxicam

A piroxicam• gyulladásgátló hatása eléri az indometacin és az aspirin hatékonyságát, s bár a gyomorkárosító hatása kifejezett, a betegek jobban tolerálják, mint a szalicilátokat vagy az indometacint. Gátolja a leukocyták aktiválódását. Fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatása is van.

Farmakokinetika. Oralisan tökéletesen felszívódik, 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, plazma felezési ideje 48–50 óra.

Terápiásan elsősorban mint gyulladásgátlót használják, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondylitis ankylopoetica kezelésére, esetenként alkalmazzák mint analgetikumot is (például posztoperatív szakban, dysmenorrhoeában).

Adagolás. Napi 20 mg egyszerre vagy két részre elosztva.

Tenoxicam

A tenoxicam• hasonló a piroxicamhoz, de plazma felezési ideje még hosszabb, 70 óra.

Adagolás. Napi egyszeri 20 mg.

Meloxicam

A meloxicam• COX-2 enzim iránt – különösen kis terápiás dózisokban – szelektivitást mutat, bár a szelektivitása sokkal kisebb a coxibokhoz viszonyítva. Ennek megfelelően kevesebb a gastrointestinalis mellékhatása, és még a terápiás dózisoknál nagyobb dózistartományban sem gátolja a vérlemezkék aktivitását.

Pyrazolonszármazékok

Phenylbutazon

A phenylbutazon• gyulladásgátló hatása igen erős, analgetikus és antipiretikus hatása gyengébb, mint a vele egy csoportba tartozó aminophenazonnak. Gátolja a húgysav tubularis reabszorpcióját. Toxicitása miatt indikációs területe erősen korlátozott.

Farmakokinetika. Oralisan teljesen felszívódik. Több mint 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, felezési ideje igen hosszú, 55–65 óra. Egyik metabolitja, az oxiphenylbutazon, farmakológiailag szintén aktív, és tartós adagolás során akkumulálódik.

Mellékhatások. A phenylbutazon szedését a betegek rosszul tűrik. A kezeltek 10–45%-ában alakul ki valamilyen mellékhatás:

Gastrointestinalis panaszok, (dyspepsia, peptikus fekélyek kialakulása vagy fellángolása, vérzések).

A vérképzőrendszer károsodása (aplasticus anaemia, agranulocytosis, ez lehet dózisfüggő és reverzibilis vagy idiosyncrasián alapuló irreverzibilis).

Idegrendszeri tünetek (fejfájás, szédülés, álmatlanság, eufória, idegesség).

Só- és vízretenció miatt oedemák (a plazmatérfogat 50%-kal is nőhet, ezért szívbetegeknek, magas vérnyomásban szenvedőknek adása kontraindikált).

Hiperszenzitív reakciók.

Terápiás indikáció. Köszvény, rheumatoid arthritis és egyéb arthritisek akut, fájdalmas szakának rövid időtartamú kezelése. Alkalmazzák továbbá felületes thrombophlebitis kezelésére, amennyiben egyéb gyulladásgátlók nem voltak hatásosak. A kezelés megkezdése előtt gondosan kell mérlegelni a kezelés kockázatát, 1 hétnél tovább nem szabad adni, kivéve a spondylitis ankylopoetica súlyos formáiban. Lokális gyulladásgátlásra kenőcs formájában használják.

Adagolás. Napi 400 mg általában elegendő a terápiás hatáshoz. Időseknek, valamint gyerekeknek adása nem ajánlott.

Kombinációs készítmények: prednisolonnal szokták kombinálni.

Gyógyszer-interakciók. A plazmafehérjékről egyéb, már lekötődött gyógyszereket (antikoagulánsok, szulfonamidok, egyéb gyulladásgátló vegyületek) leszoríthat, így azok farmakológiai és toxikus hatásai fokozódhatnak.

Oxyphenbutazon

A phenylbutazonnal azonos értékű, annak egyik aktív metabolitja, az N1 helyen oxyphenylcsoportot tartalmazó oxyphenbutazon. Hatásai, mellékhatásai, terápiás indikációi azonosak a phenylbutazonéival.

Kebuzon (ketophenylbutazon)

A kebuzon mint gyulladásgátló kerül terápiás felhasználásra mozgásszervi megbetegedésekben és akut köszvényben napi 1200 mg-os dózisban.

Tribuzon

A tribuzon hatékony gyulladásgátló, krónikus gyulladásokban a phenylbutazonnál lényegesen erősebb hatásúnak bizonyult. Alkalmazzák akut köszvény kezelésére is.

Mellékhatásai hasonlóak a többi pirazolonszármazék (phenylbutazon) mellékhatásaihoz.

Adagolás. 4-szer 250 mg naponta, amennyiben javulás lépett fel, a dózis csökkenthető napi 250–500 mg-ra.

Azapropazon (apazon)

Az azapropazon hatásspektruma a phenylbutazonéhoz hasonló, tehát gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, lázcsillapító, valamint köszvényellenes hatással rendelkezik.

Lassan diffundál a synovialis folyadékba. A ciklooxigenáz enzimet gyengén gátolja. Sokkal kevésbé toxikus, mint a phenylbutazon.

Mellékhatások. Azonosak a többi NSAID mellékhatásaival. Szemben a vegyületcsoport többi tagjával, az azapropazon nem okoz agranulocytosist.

Terápiásan rheumatoid arthritis, osteoarthritis, akut köszvény kezelésére használják.

Adagolás. Napi 900–1200 mg több részre elosztva, akut köszvényes roham esetén a kezdő adag 2400 mg, ami csökkenthető 1800 mg, illetve 1200 mg dózisra.

Sulfinpyrazon

A sulfinpyrazon erős húgysavürítő hatással rendelkezik, ezért köszvény ellen használatos (lásd Köszvényellenes szerek).

Phenazon, aminophenazon, noraminophenazon

Farmakológiai hatások. A phenazon• (azophen, antipyrin), aminophenazon• (aminopyrin, amidopyrin, amidazophenum), metamizolum natricum• (noraminophenazon) vegyületek erőteljes hőcsökkentő és analgetikus hatásúak, valamint rendelkeznek gyulladásgátló hatással is. A húgysavürítést nem fokozzák. Az aminophenazon sokkal hatásosabb analgetikum és antipiretikum, mint a phenazon, 0,1–0,5 g-os dózisban erősen és tartósan (5–8 óra) csökkenti a lázat. A noraminophenazon az egyik legerősebb nem kábító fájdalomcsillapítónk.

Mellékhatások. A vegyületeknek számos toxikus hatása van, émelygés, hányás, étvágytalanság, urticaria, herpes labialis mellett legfőbb mellékhatásuk, hogy agranulocytosist okoznak, melynek gyakorisága szerencsére kicsi (kisebb mint 0,01%). Nagy dózisok tartós alkalmazása fokozott rizikót jelent, bár tény, hogy arra érzékeny egyéneken nem szükséges túl tartós adagolás e mellékhatás kialakulásához. Számos országban ezért e vegyületek már nincsenek forgalomban. Nagyobb adagokban a központi idegrendszert izgatják, görcsöket okozhatnak. 8–10 g halálos.

Terápiásan elsősorban mint fájdalomcsillapítók és hőcsökkentők kerülnek alkalmazásra.

Adagolás. Az aminophenazon 0,1–0,5 g-os, a noraminophenazon 0,5–1 g-os dózisokban hat. A noraminophenazon parenteralisan is (például iv.) adható, dózisa ebben az esetben 1–1,25 g. Intravénásan lassan kell adni a shock veszélye miatt.

Kombinációk. Az aminophenazon gyakori alkotórésze különböző hőcsökkentő, fájdalomcsillapító kombinációknak, főleg phenacetinnel és szedatív dózisú barbituráttal, illetve koffeinnel kombinálják.

Antranilsav-származékok (fenamátok)

Az antranilsav-származékok az ötvenes évektől ismertek, azonban sem terápiásan, sem mellékhatás szempontjából nem bizonyultak előnyösebbnek a többi nem szteroid gyulladásgátlónál.

Érdekes hatásuk, hogy a prosztaglandinszintézis gátlásán kívül a prosztaglandinok egyes hatásait is antagonizálják (főleg a meclofenaminsav).

Ebbe a csoportba tartozó vegyületek:

mefenaminsav• (acidum mefenamicum),

meclofenaminsav (acidum meclofenamicum•),

flufenaminsav (acidum flufenamicum).

nifluminsav (acidum niflumicum).

Mellékhatásaik. Kiemelkedő a diarrhoea, amely esetenként súlyos lehet, ezenkívül dyspepsia, fekély szintén kialakulhat. A meclofenaminsav adása terheseknek, a mefenaminsav gyerekeknek ellenjavallt.

Farmakokinetika. Rövid hatású gyógyszerek, felezési idejük 2–4 óra.

Terápiásan a mefenaminsavat elsősorban mint analgetikumot alkalmazzák, jó hatásúak dysmenorrhoeában. A meclofenaminsav gyulladásgátló hatását rheumatoid arthritis, osteoarthritis kezelésére használják.

Adagolás. A napi dózis mefenaminsav esetében 4-szer 250 mg (1 hétnél nem hosszabb ideig), a meclofenaminsavnál pedig 3–4 × 50 mg, maximum napi 400 mg.

Nifluminsav (acidum niflumicum•)

Mellékhatásai. Első helyen állnak a gastrointestinalis panaszok.

Terápiásan ízületi és nem ízületi gyulladásos folyamatok kezelésére használják.

Adagolás. 3-szor 250 mg, javulás esetén csökkenthető napi 250–500 mg-ra.

Alkanonszármazékok

Nabumeton

A nabumeton• nem savas vegyület, in vitro gyengén gátolja a ciklooxigenáz enzimet.

„Prodrug”, a szervezetben hatékonyabb savas metabolittá (6-metoxi-2-naftilecetsav) alakul, mely erősebben gátolja a COX-2-t, mint a COX-1-et. Az aktív metabolit hatástartama hosszú, felezési ideje 24 óra.

Mellékhatások. Fejfájást, fülzúgást, szédülést, bőrkiütést, viszketést okozhat. A gyomor–bél rendszer részéről sokkal kevesebb a mellékhatás, ami részben magyarázható a vegyület „prodrug” karakterével, részben, és ez a fontosabb, a nabumaton COX-2-t szelektívebben gátló tulajdonságával.

Terápiásan rheumatoid arthritis, osteoarthritis kezelésére használják.

Adagolás. 1000 mg naponta egyszer.

Para-aminophenol- (anilin-) származékok

Ebbe a csoportba tartozik az acetanilid, a phenacetin és mindkét vegyület aktív metabolitja, a paracetamol.

Az anilinszármazékok analgetikus és hőcsökkentő hatása a szalicilátokéhoz hasonló, ezzel szemben nincs gyulladásgátló és köszvényellenes hatásuk. nem (vagy csak igen magas dózisokban) okoznak gastrointestinalis mellékhatásokat, nem hatnak a vérlemezkék aggregációjára.

Acetanilid

Az acetanilid – mint minden anilinszármazék – erős vérméreg, terápiásan nem használják.

Phenacetin

A phenacetin• kevésbé okoz methaemoglobinképződést, mint az acetanilid, haemolyticus anaemia, methaemoglobinaemia mégis előfordulhat a kezelés során. Emellett vesekárosodást – tubularis necrosist – okozhat. A phenacetin euforizáló hatása gyógyszerabúzus forrása lehet. Elvonásakor nyugtalanság, izgatottság alakulhat ki. Terápiásan 0,5–1 g-os adagban 48 órán keresztül hat. Elsősorban analgetikus kombinációk alkotórésze (44.9. ábra).

44.9. ábra. A phenacetin és a paracetamol kémiai szerkezete

Paracetamol (acetaminophen)

A phenacetin aktív metabolitja a paracetamol•, mely az etilgyöknek a májban történő lehasadásával képződik. A paracetamol gyengén gátolja a ciklooxigenáz enzimet. Nem ismert pontosan, mi az oka annak, hogy csökkenti a lázat, a fájdalmat, de nem befolyásolja a gyulladásos folyamatot.

Ennek egyik lehetséges magyarázata, hogy a paracetamol a periférián nem vagy csak gyengén gátolja a prosztaglandinszintézist, ezzel szemben az agyban gátolja a ciklooxigenáz enzim aktivitását – vagyis az agyi ciklooxigenáz enzim (COX-3?) érzékenyebb lenne a paracetamolra.

A másik lehetséges magyarázat, hogy gyulladásos folyamatokban – a fagocitózis következményeképp – nagy a peroxidok koncentrációja, ami fokozza a ciklooxigenáz aktivitását, így azt a paracetamol nem képes gátolni, mivel a ciklooxigenáz enzim aktivitását csak kismértékben csökkenti.

Paracetamol

Hatékony fájdalom- és lázcsillapító, de minimális a gyulladásgátló hatása.

Nem károsítja a gyomornyálkahártyát (napi 2 g alatti dózisban).

Toxikus dózisok (12 g/nap) esetén 24–48 óra után súlyos – gyakran fatális –májkárosodás alakul ki, aminek oka, hogy a nagy dózisok hatására kimerül a máj normális konjugációs kapacitása, és oxidázok hatására N-acetyl benzoquinon képződik. Ha az N-acetyl benzoquinon nem konjugálódik glutathionnal, a májsejtek pusztulását eredményezi.

A glutathionszint emelkedését okozó vegyületek (N-acetylcystein, methioin) korai adása (per os) megelőzheti, illetve csökkentheti a májkárosodást.

Farmakokinetika. Felszívódása gyors és tökéletes, egyenletesen eloszlik valamennyi testnedvben, plazmafehérjéhez való kötődésük 30–50% közt mozog. Legnagyobbrészt (60%) glukuronsavas és szulfát- (35%) konjugációval inaktiválódik, kis részéből a citokróm P-450 hatására (N-hidroxilációval) N-acetil-p-benzoquinon képződik, egy igen reakcióképes vegyület. A paracetamol felezési ideje kb. 2 óra.

Mellékhatások. Ritkák, néha allergiás bőrreakciók alakulhatnak ki. A szalicilátérzékeny betegek ritkán érzékenyek a para-aminophenol-származékokra.

A legnagyobb problémát a maximális terápiás dózis két-háromszorosánál jelentkező súlyos – esetenként végzetes – májkárosodás okozza. (Alkoholistáknál már napi 4–6 g is toxikus lehet.) A májkárosodás oka, hogy a nagy paracetamoldózisoknál a máj normális metabolizáló (konjugáció) kapacitása kimerül, és az oxidázok hatására fokozott mértékben képződik a toxikus N-acetil-p-benzoquinon. Az N-acetil-p-benzoquinon glutathionnal történő konjugálás révén inaktiválódik. Ha a rendelkezésre álló glutathion elhasználódik, felhalmozódik a toxikus metabolit, mely a májsejtfehérjék SH-csoportjaival lép reakcióba, és a májsejtek pusztulását okozza. A paracetamol túladagolás tünetei kezdetben hányinger, hányás. A májkárosodás tünetei 24–48 óra múlva jelentkeznek. Ha a mérgezést időben felismerik, megelőzhető a májkárosodás: vagy a glutathionképződés fokozásával (például acetilcisztein oralis vagy intravénás adásával), vagy a konjugáció serkentésével (metionin, cisztein). E vegyületeket 12 óra eltelte után nem szabad adni, mivel ekkor a májkárosodás már nem előzhető meg, de fokozódhat májcoma kialkulásának a veszélye.

Újabban leírtak gyomornyálkahártya-irritációt nagyobb paracetamoldózisok (4 g) esetében.

Terápiás indikáció. A paracetamolt fájdalom- és lázcsillapítóként alkalmazzák, különösen értékes gyógyszer azokban az esetekben, mikor szalicilátok adása kontraindikált (például gyomorfekély, alvadási zavar, asthma esetén).

Adagolás. Az egyszeri dózis 325–1000 mg, a maximális napi dózis 4 g.

Napi 4 g paracetamol azonos analgetikus hatást fejt ki, mint az ibuprofen (300–600 mg). Gyerekeknek az egyszeri dózis 40–480 mg közt van, kortól és testsúlytól függően. 10 napon túl csak igen indokolt esetben szabad adni.

Kombinációk. A phenacetin és a paracetamol számos analgetikus gyógyszer-kombináció része, pirazolonszármazékokkal, esetleg codeinnel, illetve etyl-morphinnal kombinálják.

Egyéb szerkezek

Proquazon

A proquazon nem savas karakterű vegyület, így lokális károsító hatása kisebb, mivel nem koncentrálódik a mucosalis sejtekben. Ennek következtében kevéssé okoz gyomornyálkahártya-léziókat. Gyulladásgátló, analgetikus és antipiretikus hatása van.

Mellékhatások. Gastrointestinalis, vérképzési zavarok és allergiás tünetek jelentkezhetnek.

Terápiás indikációk. Az ízületek fájdalmas, gyulladásos megbetegedése, valamint extraarticularis gyulladásos folyamatok (bursitis, tendinitis).

Dózis. Napi 600 mg, több részre elosztva, kivételes esetekben 1200 mg-ig emelhető.

Szelektív COX-2-gátlók

Coxibok

A coxibok szelektív COX-2 enzim gátlók. A COX-2 enzim iránti szelektivitási sorrendjük a következő:

celecoxib<valdecoxib (parecoxib aktív metabolitja) <rofecoxib<etoricoxib<lumiracoxib (a legszelektívebb, egyetlen savas karakterű coxib).

Először a celecoxib, a rofecoxib és a valdecoxib került humán forgalmazásra, közülük a rofecoxib és a valdecoxib a cardiovascularis kockázat növekedése miatt 2004 őszén, illetve 2005 tavaszán kivonásra került, a celecoxib ma is forgalomban van. Magyarországon a celecoxib mellett a parecoxib és lumiracoxib rendelhető.

A thromboemboliás szövédmények kialakulásának veszélye miatt coronaria-, illetve cerebrovascularis megbetegedés esetén alkalmazásuk ellenjavallt.

A fontosabb coxibok kémiai szerkezetét a 44.10. ábra tartalmazza.

44.10. ábra. Coxibok szerkezeti képlete

Celecoxib

Mivel a celecoxib• szulfonamidcsoportot tartalmaz, szulfonamid-érzékenység esetében kontraindikált.

Farmakokinetika. Jól szívódik fel oralisan, felezési ideje 11 óra, metabolizmusában a citokróm P-450 rendszer szerepet játszik.

Indikáció: rheumatoid arthritis, osteoarthritis

Adagolás. 2 × 100–200 mg

Parecoxib/valdecoxib

A parecoxib• prodrug, aktív metabolitja a valdecoxib, az első injekciós készítmény a szelektív COX-2-gátlók között. Fokozott thromboemboliás kockázat és Stevens–Johnson-szindrómát okozó hatása miatt szintén kivonásra került az USA-ban, más országokban forgalomban van.

Lumiracoxib

Az lumiracoxib diclofenacszármazék, egyetlen savas karakterű, legszelektívebb COX-2-gátló vegyület. Több országból kivonták elsősorban májkárosító hatása miatt.

Nimesulid

A nimesulid• gyenge sav. Forgalomba hozatala után derült ki, hogy erősebben gátolja a COX-2-t, mint a COX-1-et. Csökkenti a szabad oxigéngyökök keletkezését, és gátolja a foszfolipáz-A2 enzimet. Gátolja a porcdestrukciót. Oralisan adva jól felszívódik. 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Mellékhatásként ritkán súlyos májkárosodás léphet fel.

Terápiás indikációk. Akut fájdalmak, primer dysmenorrhoea.

Kontraindikált alkalmazása májbetegség esetén, gyerekeken, terheseken és szoptatás alatt.

Adagolás. 2-szer 100 mg.

Meloxicam

A meloxicam• kevéssé szelektív COX-2-gátló (lásd az oxicamszármazékoknál).

A szelektív COX-2-gátlók és a nem szelektív COX-gátlók közti különbségek

Gastrointestinalis mellékhatásaik sokkal enyhébbek, mivel nem gátolják a gyomormucosa integritásában szerepet játszó konstitutív ciklooxigenáz (COX-1) enzimet.

A COX-2-gátlók nem befolyásolják a thrombocyta-funkciót, mivel nem gátolják a tromboxánszintézisért felelős konstitutív ciklooxigenáz (COX-1) enzimet.

A COX-2-gátlók fokozhatják a thromboemboliás kórképek kialakulásának veszélyét, különösen coronaria- vagy cerebrovascularis megbetegedésben szenvedők esetében, mivel gátolják az érfalban a konstitutív funkciót betöltő COX-2 enzimet, mely felelős a vasodilatator prosztaciklin szintéziséért.

Rheumatoid arthritisben alkalmazott vegyületek

A rheumatoid arthritis (RA) kezelésében három nagy vegyületcsoportnak van jelentősége:

Nem szteroid gyulladásgátlók.

Kortikoszteroidok.

Betegség lefolyását módosító antireumatikumok, lassan ható antireumatikumok, remittív szerek, illetve a bázisterápiás szerek összefoglaló néven emlegetett gyógyszercsoport. (A betegség lefolyását módosító vegyületcsoport széles körben alkalmazott röviditése: DMARD (disease modifying antirheumatic drug).

Ez utóbbi vegyületcsoport alkalmazása akkor vetődik fel, ha NSAID szerrel végzett kezelésre nem javul a beteg állapota, és a gyulladásos folyamat súlyos (ízületi destrukció progrediál, több ízület érintett, az aktív synovitis perzisztál, illetve extraarticularis manifesztációk lépnek fel). Mivel azonban a porckárosodás és a csonterosiók a betegség első két évében alakulnak ki, újabban felvetődött ez utóbbi vegyületcsoport adásának szükségessége a betegség egész korai szakában, a diagnózissal egyidejűleg (elsősorban methotrexat).

Jellemző, hogy a terápiás hatás csak hetek-hónapok múlva jelenik meg – szemben a nem szteroid gyulladásgátlók és a kortikoszteroidok hatásának gyors, esetenként promt kialakulásával. A kezeléstől a betegség progressziójának lassulása, esetleg megállása várható.

Ehhez hasonló a glukokortikoidok indikációs területe, de szemben a lassan ható antireumatikus szerekkel, a glukokortikoidok hatása azonnali és drámai, de nem befolyásolják a betegség lefolyását. A legújabb adatok szerint a kis dózisú, krónikus glukokortikoidkezelés azonban szintén lassíthatja a csontelváltozások progreszióját.

Nem szteroid gyulladásgátlók

A vegyületek csökkentik az akut gyulladást és következésképpen a fájdalmat. Számos nem szteroid gyulladásgátló áll rendelkezésre, a megfelelő dózisban alkalmazva hatékonyságuk közt nincs számottevő különbség, egyik vegyületről sem mondható el, hogy jobb antireumatikum, mint a másik. Azonban a betegek részéről igen nagyok az individuális különbségek a terápiás hatásban. Ha 4 hetes kezelés után sem észlelhető kielégítő terápiás hatás, a kezelést egy másik nem szteroid gyulladásgátlóval kell folytatni.

Glukokortikoidok

A glukokortikoidok terápiás hatásában mind gyulladásgátló, mind immunrendszerre gyakorolt hatásuk szerepet játszik. Adásuk akkor vetődik fel, ha a gyulladásos folyamat súlyos, belső szervi manifesztációk (például vasculitis), akut polyarthritises shubok jelennek meg, és ha a betegek nem reagálnak a NSAID szerrel folytatott terápiára. A glukokortikoidok a legsúlyosabb gyulladásos folyamatban is drámai hatásúak. Az eddigi álláspont szerint nem befolyásolják a betegség lefolyását, így az ízületi és a porckárosodás folytatódik. Azonban újabb adatok szerint kis dózisú glukokortikoid tartós adása a csont- és ízületi elváltozások progresszióját – radiológiai megfigyelések alapján – lassítja.

A terápia megkezdése előtt mérlegelni kell azt is, hogy a szteroidok kevés betegen hagyhatók el a tünetek súlyosbodása nélkül.

Hatásmechanizmus. A glukokortikoidok gátolják a gyulladás valamennyi fázisát: a vascularis, a celluláris és a kötőszöveti, reparációs fázist. Gyulladásgátló hatásuk részben annak köszönhető, hogy gátolják az arachidonsav felszabadulását a foszfolipidekből. Újabb adatok szerint szelektíven gátolják a COX-2 enzim expresszióját, a cytokinek, adhéziós molekulák és az indukálható NO képződését és fokozza a gyulladásgátló hatású annexin-1 szintézisét. Csökkentik a fibroblastok proliferációját.

Mellékhatások. Kis dózisú glukokortikoid (5–10 mg/nap prednisolon) kezelés esetén is felléphet súlynövekedés, cushingoid tünetek, nő a cardiovascularis kockázat és az osteoporosis kialakulásának veszélye (lásd a Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik című fejezetben).

Adagolás. A kezelést kis dózissal (5–10 mg/nap prednisolon) érdemes elkezdeni. Bár lehet a kezdő dózis nagyobb is (15–20 mg), néhány hét múlva célszerű a dózist 10 mg alá csökkenteni. A napi dózist ajánlott egy adagban bevinni, ekkor ui. kevesebb mellékhatás lép fel, mint ugyanazon dózis több adagban való bevitele esetén.

Lassan ható antireumatikumok (a betegség lefolyását módosító vegyületek)

Ebbe a csoportba a következő vegyületek tartoznak:

Immunszuppresszív és immunmodulátor szerek

Citotoxikus szerek

– methotrexat

– leflunomid

– mycophenolat mofetil

– azathioprim

– cyclophosphamid

– chlorambucil

Cyclosporin

Anticitokinek

– TNF-gátlók etanercept infliximab adalimubab

– IL-1-receptor antagonista anakinra

T-sejt aktivációjának gátlása

– abatacept

CD20 B-lymphocyta-ellenes szerek

– rituximab

Szintetikus származék

– levamisol

Egyéb szerek

– antimaláriás szerek hydroxychloroquin chloroquin

– aranysók

– D-penicillamin

– sulfasalazin

(Az egyes szerek részletes tárgyalása Az immunrendszert befolyásoló szerek, A daganatos megbetegedések gyógyszerei és a Protozoonellenes szerek című fejezetben található.)

Citotoxikus szerek
Methotrexat

A methotrexat• az RA terápiájának egyik legfontosabb elsővonalbeli vegyülete. Hatása viszonylag korán (4–6 hét alatt) megjelenik, a betegek jól tolerálják, és az egyetlen vegyület a lassan ható antireumatikumok közül, melynek szedését a betegek 5 éven túl is tolerálják. A methotrexatkezelés megfontolandó perzisztáló aktív folyamat esetén, különösen, ha a prognosztikai jelek nem kedvezőek. Hatékony dózisa sokkal kisebb malignus betegségekben alkalmazott kemoterápiás dózisánál.

Hatásmechanizmus. A methotrexat citotoxikus vegyület, folsav-antagonista, gátolja a dihidrofolsav-reduktázt. Ez a hatása azonban nem valószínű, hogy összefügg az RA-ban észlelt kedvező hatásával, mivel az RA-ben alkalmazott hatékony dózisban valószínűleg nem rendelkezik immunszuppresszív hatással. Rheumatoid arthritisben kifejtett kedvező hatása összefügghet aminoimidazolkarboxamid- (AICAR-) transzformiláz és a timidiált szintázt gátló hatásával, aminek következménye a kemotaxis gátlása.

Mellékhatás. Mellékhatásprofilja kedvezőbb, mint a többi citotoxikus szeré.Hányinger és a nyálkahártyák ulceratiója a leggyakoribb, továbbá dózisfüggő májkárosodás alakulhat ki, ami a májenzimértékek emelkedésében manifesztálódik, cirrhosis azonban ritkán alakul ki (1%). Előfordul a csontvelő depreszsziója. Az eddigi adatok alapján nem carcinogen.

Kontraindikáció. Vese-, májbetegség, alkoholizmus, leuko-, thrombocytopenia, terhesség.

Adagolás. Leggyakrabban 15–17,5 mg/hét dózisban alkalmazzák, 30–35 mg/hét dózisig emelve a terápiás hatás nő. E dózisok csökkentik az újabb erosiók megjelenését.

Leflunomid

A leflunomid• új, hatékony vegyület, kémiailag isoxazolszármazék. Hatásáért elsősorban metabolitja felelős. Hatékonysága a methotrexatéhoz hasonló, alternatív szerként alkalmazható, ha a beteg a methotrexatkezelést a mellékhatások miatt nem tolerálja. Kombinálása methotrexattal kedvező terápiás hatást eredményez.

Hatásmechanizmus. Gátolja a dihidroorotat-dehidrogenázt, aminek eredményeként csökken a ribonukleinsav-szintézis, csökken a stimulált sejtek növekedése, így a T-sejtek proliferációja és a B-sejtek által termelt autoantistestek mennyisége. Továbbá megfigyelhető a gyulladásgátló hatású interleukin-10-receptor mRNS növekedése, és a proinflammatorikus interleukin-8 receptor A típusának mRNS-, valamint a TNF-α-függő NFκβ csökkenése.

Farmakokinetika. A vegyület aktív metabolitjának felezési ideje 15 nap. Mind a leflunomid, mind metabolitja nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez. A hatás kifejlődésének időtartama 4–8 hét, valamivel gyorsabb, mint a methotrexat esetében. (A hatásmechanizmust és a vegyület kinetikáját részletesebben lásd Az immunrendszert befolyásoló vegyületek című fejezetben.)

Mellékhatás. A betegek elég jól tolerálják, elsősorban gastrointestinalis panaszokat, a májenzimértékek emelkedését, bőrkiütést, alopeciát okozhat, valamint teratogén hatású.

Kontraindikáció. Májbetegség, terhesség.

Adagolás. az első három nap telítőadagként napi 100 mg per os, ezt követően napi 20 mg javasolt fenntartó dózisként.

Mycophenolat mofetil

A mycophenolat mofetil• aktív metabolitja a mycophenolsav, mely gátolja a citozin-monofoszfát-dehidrogenázt és szekunder módon a T-lymphocyták proliferációját. Gátolja továbbá a fehérvérsejt endothelhez történő adhézióját az E- és P-szelektin, valamint az intracelluláris adhéziós molekula 1 gátlásával.

Mellékhatásai az azathioprin mellékhatásaihoz hasonlók; a gastrointestinalis rendszer károsodása, a máj és a vérképzőrendszer károsodása léphet fel.

Rheumatoid arthritisben nap 2 g dózisban fejthet ki hatást.

Egyéb citotoxikus szerek

Az egyéb citotoxikus szerek alkalmazására a reumatikus betegségek csak súlyos, egyéb kezelésre nem reagáló, reverzibilis formáiban, illetve életveszélyes komplikációk megjelenése esetén kerül sor.

A vegyületek mellékhatásai általában súlyosak, például fokozzák a malignus betegségek kialakulásának esélyét, csontvelő-depressziót és májkárosodást okoznak. Potenciális carcinogen hatásuk miatt különösen megfontolandó fiatalabb korban való alkalmazásuk.

Az azathioprin• és a cyclophosphamid• igen hatásos, toxikus szer. Hatásukra csökken az újabb ízületek megbetegedése. Jellemző, hogy a gyulladásos tünetek csökkentése helyett inkább lelassítják – esetleg megállítják – a folyamatot. Egyidejű szteroidszedés esetén csökkentik a beteg szteroidszükségletét. A chlorambucil• szintén hatásos, de igen toxikus szer, a csontvelő szuppressziója mellett azoospermia és amenorrhoea alakulhat ki, valamint nő a malignus betegségek kialakulásának veszélye (leukaemia létrejöttének rizikója 10-szer nagyobb). Alkalmazására minden egyéb terápiás próbálkozásra rezisztens esetekben kerül sor.

Cyclosporin

A cyclosporin• kifejlesztése igen jelentős lépés volt, mivel szelektivebb és specifikusabb hatású és a lymphocyták egy szubpopulációjára hat. Így mellékhatásai, bár jelentősek, enyhébbnek mondhatók az immunrendszert befolyásoló egyéb citotoxikus szerekénél. Elsősorban a sejtes immunválaszt csökkenti. Gátolja többek közt a stimulált T-lymphocyták indukálta IL-2 és IL-3, valamint az INF-γ gének transzkripcióját.

Oralis adagolás során változó mértékben szívódik fel, a grapefruit juice nagymértékben fokozza a cyclosporin biológiai hozzáférhetőségét.

Mellékhatásai közül kiemelendő vesekárosító hatása. Nephrotoxicitasa fokozódik egyidejű nem szteroid gyulladásgátló szedése esetén. Szemben a többi immunszuppresszív vegyülettel, nem károsítja a csontvelőt. Hypertoniát, hyperglykaemiát szintén kiválthat.

Rheumatoid arthritisben kis (7,5 mg/nap vagy ennél kevesebb) dózisban adva hatásos.

Anticitokinek

A legtöbb RA ellen használatos szer több támadásponttal rndelkezik, még a viszonylag T-sejt-specifikus szerek (cyclosporin, leflunomid) hatása sem korlátozódik egy citokin hatásának felfüggesztésére. Intenzív kutatás folyt/folyik a RA immunterápiás, ún. biológiai terápiás kezelésének kifejlesztésére. Ennek a kutatási koncepciónak a lényege, hogy egy patomechanizmus egy-egy konkrét pontját (például egy citokint, annak receptorát, adhéziós molekulát stb.) célozzák meg, elsősorban biológiai molekulákkal és nem egy kémiai vegyülettel. Ennek szép példája a TNF-α-antagonisták kifejlesztése.

Ezt a koncepciót nemcsak a gyulladásos betegségek gyógyszerfejlesztési stratégiájában alkalmazzák, hanem például malignus daganatok, infekciók kezelésére fejlesztendő vegyületek esetében is.

TNF-antagonisták

A TNF-α (proinflammatorikus citokin) nagy mennyiségben található a rheumatoid arthritises ízületekben, a synovialis macrophagok és a lymphocyták termelik. Ennek alapján vetődött fel, hogy a TNF-antagonisták hatékony vegyületek lehetnek az RA terápiájában – amit a klinikai gyakorlat bizonyított is, különösen olyan esetekben, melyekben a klasszikus antireumatikus szerek nem voltak hatásosak.

Alkalmazásuk azonban számos problémát vet fel, így a legfontosabb az infekciók kialakulásának veszélye, illetve hosszú távon kérdés, nem fokozódik-e a tumorok kialakulásának rizikója. Költséges voltuk szintén korlátozhatja alkalmazásukat.

Etanercept. Humanizált TNF-α receptor-fúziós fehérje, 2 szolubilis TNF-receptor p75 formájából áll, és ez kötődik humán IgG1 fc szakaszához.

Hatásmechanizmus. Szolubilis TNF-receptor, mely megköti a TNF-α-t a szérumban, és ezáltal azt biológiailag inaktiválja, mivel megakadályozza, hogy a TNF-α reakcióba lépjen a sejt felszínén lévő receptorokkal. Klinikai vizsgálatok szerint kedvező terápiás hatású, minimális mellékhatásspektrummal.

Farmakokinetika. Csak parenteralisan adható, hosszú a felezési ideje (70 óra).

Mellékhatások. Enyhék, a felső légúti megbetegedések gyakorisága fokozódhat.

Adagolás. 25 mg sc. hetente kétszer; mind monoterápiában, mind methotrexattal kombinálva alkalmazzák.

Infliximab•. TNF-α-ellenes monoklonális antitest, kötődik a keringésben lévő és valószínűleg a membránhoz kötött TNF-α-hoz is.

Hatásmechanizmus. A keringésben megköti a TNF-α-t, és így megelőzi, hogy kötődjön a gyulladásos sejtek felszínén lévő TNF-α-receptorokhoz. Hasonlóan az etanercepthez, az infliximab is gátolja a TNF-α aktivitását. Eredetileg Crohn-betegség kezelésére alkalmazták, az utóbbi időben terjesztették ki terápiás alkalmazását a rheumatoid arthritisre.

Mellékhatás. Mivel az ellenanyag 25%-ban tartalmaz egérre jellemző szekvenciát, ellenanyag termelődése következhet be, ami csökkenti az infliximab hatását. Súlyos fertőzések (sepsis, tbc) léphetnek fel.

Adagolás. 3 mg/kg iv. infúzióban, ami ismétlendő az ezt követő 2. és 6. héten, majd adása 8 hetente szükséges. Methotrexattal kombinálva szokták alkalmazni.

Adalimumab•. Rekombináns humán TNF-ellenes monoklonális antitest, így meggátolja a TNF-α kötődését a sejtfelszíni receptorokhoz. Ennek következtében gátolja a T-sejt- és macrophagfunkciókat. Hatékony mind monoterápiaként, mind methotrexattal kombinálva.

Mellékhatásként a többi TNF-antagonistához hasonlóan gyakoribbá válhat infekciók (tbc!) kialakulása.

Szolubilis IL-1-receptor antagonista

Anakinra. 100 mg/kg sc. dózisban gátolja a gyulladásos tüneteket, javulás mutatkozik a radiológiai elváltozások tekintetében. Infekciók, sepsis veszélye fokozódik alkalmazása során. Hatékonyságának értékeléséhez még hiányzik a nagyszámú betegen végzett tartós kezelés hatásának elemzése.

T-sejt aktivációjának gátlása
Abatacept

Az abatacept gátolja az antigénprezentáló sejtek T-sejtet aktiváló funkcióját azáltal, hogy kötődik az antigénprezentáló sejtek felszínén lévő CD80/86-hoz, melynek alapvető szerepe van a T-sejt aktivációjában (lásd Az immunrendszert befolyásoló szerek című fejezetet).

Monoterápiában vagy egyéb betegség lefolyását módosító szerrel kombinálva alkalmazzák középsúlyos vagy súlyos rheumatoid arthritisben, ha az egyéb rheumaellenes szerre nem alakul ki kellő terápiás hatás.

Mellékhatásként az infekciók gyakorisága nőhet. Ellenjavallt TNF-α-antagonistákkal kombinálni, mivel fokozódhat a súlyos fertőzések veszélye.

Adagolás: infúzióban a 0., 2. és 4. héten 500 mg-os (60 kg testsúlyig), ill. 750 mg-os dózisban (60–100 kg) esetén.

CD20 B-lymphocyta-ellenes antitest
Rituximab

Kiméra monoklonális antitest, inaktiválja a B-lymphocyták sejtfelszíni CD20-t. Ennek eredményeként csökken az antigénprezentáció és következményképp csökken a proinflammációs citokintermelés (lásd a Daganatos megbetegedések gyógyszerei című fejezetet).

Alkalmazása középsúlyos vagy súlyos rheumatoid arthritisben indokolt, mikor a TNF-α-antagonisták nem eredményeztek kellő terápiás hatást. Methotrexáttal kombinál-ják.

Mellékhatásként a kezelés kezdetén a betegek 30%-ánál kiütés léphet fel.

Dózis: 2 × 1000 mg 2 hetes különbséggel.

Szintetikus származék
Levamisol•

Hatások. Kezdetben a levamisolt• féreghajtóként alkalmazták. Immunmodulator hatással rendelkezik. Levamisol hatására a celluláris immunrendszer csökkent válaszkészsége visszatér a normális szintre. Hatására fokozódik a kemotaxis, a fagocitózis és a T-lymphocyták aktivitása. Rheumatoid arthritisben – paradox módon – hatásos, bár alkalmazására ritkán kerül sor.

Mellékhatások. Kiütések, a vérképzőrendszer károsodása, hányás, szájnyálkahártya-fekélyek.

Adagolás . Napi 40–50 mg az első héten, a második héten 80–100 mg, majd a harmadik héttől 120–150 mg. Az aranyvegyületekhez és penicillaminhoz hasonlóan hatásának megjelenése 3–4 hónap után várható.

Egyéb szerek
Antimaláriás szerek

Az antimaláriás szerek közül a chloroquin•(chloroquin phosphat) (4-aminokinolin) és a hydroxychloroquin használatos rheumatoid arthritisben. Terápiás alkalmazásuk a tüneteket enyhíti, de a betegség folyamatát nem állítja le. Alkalmazzák lupus erythematosus kezelésére is. Kevésbé toxikusak, de kevésbé hatásosak, mint a penicillamin vagy az aranysók, a betegek kb. fele reagál a kezelésre.

Hatásmechanizmus. Pontosan nem ismert, immunszuppresszív hatásúak, gátolják a T-sejt-aktivációt, a mitogénindukált lymphocytaproliferációt, a kemotaxist, a lizoszómamembránt stabilizálják, gátolják a toxikus oxigéngyökök képződését, valamint az interleukin-1 termelődését.

Farmakokinetika. Felszívódásuk után számos szervben lerakódnak, így például a retinában, a tüdőben, a májban, a vesében. E szervek megbetegedése esetén adásuk kontraindikált.

Mellékhatás. Legjellegzetesebb mellékhatásuk – elsősorban a chloroquinnal való kezelés során – a retinakárosodás (fényérzékenység, esetleg vakság), mivel a retinában akkumulálódnak. Ezenkívül bőrléziókat, idegrendszeri tüneteket, leukopeniát, gastrointestinalis panaszokat is okozhatnak.

Adagolás. A chloroquin napi dózisa 250 mg, a hydroxychloroquiné napi 2 × 200 mg. Javulás 3–6 hónap után várható (lásd Protozon elleni szerek című fejezet).

Aranysók

Az aranysók (aurothiomalat, aurothioglucos) a legutóbbi ideig elsővonalbeli antireumatikumnak számítottak, azonban mellékhatásaik és a beadással kapcsolatos kényelmetlenség (évekig tartó, kezdetben hetenkénti, majd havonta beadás intramuscularisan) miatt alkalmazásuk háttérbe szorult; adásuk olyan krónikus perzisztáló formákban vetődik fel, melyek egyéb, kevéssé toxikus szerekre nem reagálnak. Magyarországon jelenleg nincs forgalomban aranypreparátum.

Hatásmechanizmus. Terápiás hatásukban valószínű szerepet játszik fehérvérsejt-migrációt, fagocitózist gátló és lizoszómamembránt stabilizáló hatásuk, valamint az interleukin-1 termelésének gátlása. Az aranysók gátolják a betegség progresszióját, egyéb gyulladásos folyamatban gyakorlatilag hatástalanok.

Farmakokinetika. Oralis adagolás során felszívódásuk rossz és ezért parenteralisan – intramuscularisan – adagolják. Erősen kötődnek a szérumfehérjékhez, majd a különböző szövetekben koncentrálódnak (ízületek synovialis sejtjeiben, macrophagokban, a máj, a vese és a mellékvesekéreg sejtjeiben). Felezési ideje igen hosszú (1 hónap, ami tovább emelkedhet tartós adagolás során).

Mellékhatások. Gyakoriak, a betegek egyharmadánál kialakulnak. Leggyakrabban a bőr és a nyálkahártyák károsodása (viszketés, erythema, exfoliativ dermatitis, stomatitis, pharyngitis, colitis stb.) jelentkezik. Károsítják ezenkívül a vesét (nephrosis), a májat és a vérképzést. Hiperszenzitív reakció, encephalopathia, neuropathia szintén kialakulhat. Valamelyest csökkenthető a mellékhatások súlyossága, ha a kezelést növekvő dózisokkal végzik. Amennyiben a kezelést megszakítják az első toxikus tünetek megjelenésekor, csökken a súlyosabb elváltozások kialakulásának veszélye.

Adagolás. A kezdeti im. 50 mg/hét dózis lassan 1 g/hét dózisig emelhető. Fenntartó dózisa 50 mg/hét, mely évekig adható. Ha a kezelés 4 hónapig nem hoz kellő javulást, át kell térni más rheumaellenes szerre.

Penicillamin

A penicillamin• d-módosulatát használják antireumatikumként. A betegek 75%-a reagál a penicillaminnal folytatott kezelésre. A hatás megjelenése hetek múlva kezdődik, javulás hónapok után következik be. Toxicitása miatt ritkán használják.

Hatásmechanizmus. A vegyület módosítja az immunfolyamatokat; gátolja a kollagén szintézisét, a macrophagok tevékenységét, és ennek következtében az interleukin-1 felszabadulását. Gátolja a komplementaktiválódást és az immunglobulin-termelődést.

A penicillamin erősen reaktív vegyület, fémionokkal kelátot képez. Ezt a tulajdonságát használják ki a Wilson-kór kezelésében, melyben réz akkumulálódik az agyban, a vesében és a májban.

Mellékhatások. Kezdetben gastrointestinalis tüneteket (hányinger, hányás, anorexia) és ízérzésváltozást okozhat, később ezek a tünetek mérséklődhetnek. Bőr- és nyálkahártya-léziók, vérképzőrendszer- és vesekárosodás (proteinuria, a betegek 20%-ában), valamint tartós szedése esetén myasthenia gravis kialakulhat.

Adagolás. A kezelést szintén emelkedő dózisokkal végzik. A kezdeti napi 250 mg 13 hónap múlva 500, maximum 750 mg-ra emelhető. Aranysókkal nem szabad kombinálni, mivel kelátképző tulajdonsága miatt az aranyat megköti.

Sulfasalazin (salazosulfapyridin)

Hatásmechanizmus. A sulfasalazint• (sulfapyridin és szalicilát kombinációja) elsősorban a bél gyulladásos megbetegedéseiben használják (például colitis ulcerosa). A bélben 5-amino-szalicilsav és sulfapyridin képződik belőle, és míg a bélgyulladás gátlásáért az 5-amino-szalicilsav, addig az antireumatikus hatásért valószínűleg elsősorban a sulfapyridin komponens a felelős (lásd Az emésztőrendszer gyógyszertana című fejezetet).

Rheumatoid arthritisben a penicillaminnal és az arannyal azonos mértékű hatást fejt ki, azonban a hatásos dózis nagyobb, mint amit colitis ulcerosa terápiájára használnak.

Hatásmechanizmusában szerepet játszhat, hogy csökkenti az IgM és IgA rheumatoid faktor képződését.

Mellékhatások. Gastrointestinalis tünetek mellett a haemopoeticus rendszer zavara (anaemia, leukopenia), vese- és központi idegrendszeri (fejfájás, szédülés, hallucináció) problémák, valamint hiperszenzitív reakciók léphetnek fel. Férfiakon átmeneti infertilitást okozhat. Nem teratogén.

Farmakokinetika. Oralis adagolás esetén rosszul szívódik fel. A hatás 6–10 hét alatt, gyorsabban alakul ki, mint a többi lassan ható antireumatikum esetében.

Dózis. 500 mg/nap, ami hetente emelhető 500 mg-mal, maximum 3 g napi dózisig.

Köszvényellenes szerek

Embereken a nukleoproteinek anyagcsere-végterméke a húgysav; rosszul oldódó vegyület. Purinmentes étrenden tartott egészséges emberek vizeletében napi 1,5–2,9 mmol (0,3–0,5 g) húgysav található. Emlősállatokban az urokináz enzim a húgysavat allantoinná alakítja, ami sokkal jobban oldódó végtermék. A magas húgysavszint és a köszvény oka lehet:

A húgysav csökkent kiválasztása a vesében, ami vagy a vese valamilyen elváltozásának, vagy bizonyos gyógyszerek (diuretikumok, kis dózisú szalicilát, nikotinsav, alkohol) húgysavürítést gátló hatásának a következménye.

A húgysav fokozott képződése, aminek oka részben enzimdefektus következtében létrejövő fokozott purinszintézis. Köszvényes betegek szervezetében nemcsak nukleoproteinekből, hanem például glicinből, glutaminból is képződik húgysav. A húgysav fokozott képződését ezenkívül nagyfokú sejtpusztulás (például citosztatikumokkal való kezelés) is kiválthatja.

A köszvény klinikailag mint hyperurikaemia és ízületi gyulladás jelentkezik. Ha a vérben a húgysavszint két-háromszorosára emelkedik, akkor az az ízületek környékén, a porcszövetben az igen rosszul oldódó húgysavas nátrium formájában válik ki. Így keletkeznek a tophusok.

A kivált húgysavas nátriumkristályokat a synoviocyták, illetve a fehérvérsejtek fagocitálják, és a fagocitózis során degeneratív enzimek, kemotaktikus vegyületek és savas anyagok szabadulnak fel. Az így kialakuló savas pH kedvező miliőt jelent az újabb kristályok kiválásához. A fokozott kristályképződés eredményeképp az ízületben fokozódik a fagocitózis, így újabb destruktív és savas kémhatású anyagok szabadulnak fel, minek következtében a gyulladásos folyamat tovább fokozódhat. Így önmagát erősítő folyamat alakul ki (44.11. ábra).

44.11. ábra. Patofiziológiai folyamatok a köszvényes ízületben

Ezek alapján tehát a köszvény két fő tünete a hyperurikaemia és az ízületi gyulladás. A terápia ennek a két tünetnek a megelőzésére, illetve megszüntetésére irányul.

A köszvény ellen alkalmazott vegyületek:

A fehérvérsejtek migrációjának a gátlása: colchicin.

A gyulladásos reakciót gátló vegyületek: például indometacin, piroxicam, ibuprofen, naproxen, azapropazon, kortikoszteroidok.

A húgysavszintézist gátló vegyületek: allopurinol.

A húgysav ürítését fokozó vegyületek: probenicid, sulfinpyrazon.

A fehérvérsejtek migrációjának gátlása

Colchicin

A colchicin• antipiretikus, analgetikus, illetve antireumatikus hatással nem rendelkezik, nem fokozza a húgysavürítést sem, mégis már napi 3–7 mg összadagban jól gátolja a fájdalmas heveny köszvényrohamot, és annak kiújulását is megakadályozza. Hatása annyira specifikus a köszvényre, hogy hatékonysága esetén a kórt diagnosztizálni lehet. Adagolása nagy óvatosságot igényel, mert veszélyes méreg.

Hatásmechanizmus. Gátolja a leukocyták migrációját a gyulladásos gócba, és ennek következtében nem jön létre fagocitózis, így a gyulladás önmagát erősítő folyamata megszakad. A colchicin ugyanis a fehérvérsejtekben kötődik a tubulin fehérjéhez, aminek következtében az nem polimerizálódik mikrotubulusokká, és így gátlódik a fehérvérsejtek migrációs és fagocitáló tevékenysége.

Farmakokinetika. A colchicin oralis adagolás esetén jól felszívódik. Részben a gastrointestinalis rendszerben, részben a vesében választódik ki.

Mellékhatások. Súlyosak lehetnek: hasi fájdalom, hasmenés, hányás, hajhullás, csontvelő-depresszió, vesekárosodás alakulhat ki. A tünetek megjelenésekor a kezelést abba kell hagyni a még súlyosabb mellékhatások elkerülése céljából. Nagy dózisok 1–2 nap alatt okoznak légzés- és szívbénulásos halált.

Adagolás. A colchicint akut köszvényes roham gátlására kezdetben óránként, majd kétóránként 0,5–0,6 mg-os dózisban adjuk addig, amíg a fájdalom nem csökken kellő mértékben, illetve míg a súlyos hasmenés nem szab határt a további kezelésnek. Általában az összdózis 1,83 mg, a maximális tolerálható dózis általában 6–7 mg. Profilaktikusan alkalmazva elég 0,5–1,5 mg dózis naponta, illetve másodnaponta.

A gyulladásos reakciót gátló vegyületek

Nem szteroid gyulladásgátlók. A NSAID köszvényellenes hatása a gyulladásban fontos mediátor funkciót betöltő prosztaglandinok szintézisének gátlásából adódik. Ezenkívül az indometacin és a phenylbutazon gátolja az urátkristályok fagocitózisát. Az indometacin a colchicin mellett alternatív szer a köszvény kezdeti terápiájában, amennyiben a colchicin hatástalan, vagy mellékhatásai miatt a beteg nem tolerálja. Kezdetben napi 3–4 × 50 mg adása szükséges, ami hatásosság esetén csökkenthető 3–4 × 25 mg-ra. A kezelés időtartama általában 5–7 nap.

A többi NSAID is hatásos akut köszvényes rohamban (az aspirin is, a tolmetin kivételével).

Glukokortikoidok. Alkalmazásukra az említett vegyületek hatástalansága esetén kerül sor. A prednisolon kezdeti dózisa 40 mg, amelyet aztán tanácsos mielőbb csökkenteni. A prednisolon elhagyásakor relapszus lehetséges, ezért már a szteroidterápia alatt célszerű profilaktikusan colchicint is adni.

A húgysavszintézist gátló vegyületek

Allopurinol

A xantin-oxidáz katalizálja a hipoxantin (6-oxipurin) átalakulását xantinná (2,6-dioxipurin), majd húgysavvá (2,6,8-trioxipurin). Az allopurinol• szerkezete hasonló a hipoxantinéhoz, így a xantin-oxidáz alloxantinná metabolizálja.

(Rövidítések – PG: prosztaglandin; L-1: interleukin-1; LTB4: leukotrién B4; PMN: polimorf magvú leukocyta; MNP: mononukleáris fagocita)

Az allopurinol és metabolitja, az alloxantin (oxipurinol) nem kompetitíven gátolja a xantin-oxidázt, következésképpen a húgysav képződését (44.12. ábra). Adására évekig, esetleg egész életen át szükség van. Napi 300 mg-os dózisban csökkenti a plazma urátkoncentrációját, az urátkoncentráció csökkenése pedig elősegíti a már kialakult tophusok feloldódását.

44.12. ábra. Az allopurinol hatása a húgysavszintézisre

Farmakokinetika. Oralis adagolás során az allopurinol kb. 80%-ban felszívódik. A xantin-oxidáz metabolizálja. A keletkező termék, az alloxantin felezési ideje – szemben az allopurinol 40 perces felezési idejével – hosszú, 18–20 óra, így elégséges naponta egyszer bevenni.

Mellékhatások. Leggyakoribb a hiperszenzitív reakciók fellépte, néha a súlyos exfoliativ dermatitis is kialakulhat. A kezelés első heteiben fokozódhat a köszvényes rohamok gyakorisága, ilyenkor colchicin vagy indometacin profilaktikus adására lehet szükség. Előfordulnak még gastrointestinalis panaszok, hányinger, hányás, hasmenés. Ritkábban csontvelő-depresszió, vasculitis és perifériás neuritis is kialakulhat.

Adagolás. Kezdetben napi 100 mg, amelyet 3 hét alatt kell emelni a hatásos napi 300 mg-ig.

Interakciók. A 6-mercaptopurin és az azathioprim metabolizmusát a xantin-oxidáz gátlása miatt csökkenti, így azok dózisát 50–70%-kal csökkenteni kell.

A húgysavürítést fokozó szerek

A húgysav reabszorbeálódik a proximalis tubulusokban, majd a distalisokban szekretálódik, és itt újabb reabszorpció is végbemegy. A húgysavürítést fokozó két terápiás szer a probenicid és a sulfinpyrazon.

Hatásmechanizmus. Mindkettő a húgysavhoz hasonlóan szerves sav. Ennek megfelelően versengenek a húgysavval a vesében mind az aktív reabszorpcióért, mind a tubularis szekrécióért. A húgysavürítést fokozó szerek kis dózisban a szekréció gátlásával csökkentik a húgysavkiválasztást, és paradox módon emelik a szérum húgysavszintjét. Ezért kezdetben, amíg a vegyületek el nem érik a vesében a reabszorpció gátlásához szükséges koncentrációt, gátolják a húgysav ürítését, és akut rohamot provokálhatnak. Ezért a terápia kezdetén célszerű kis dózisú colchicint is adni. Nagyobb dózisban a (jelentősebb) reabszorpció gátlásával fokozzák a kiválasztást, és csökkentik a szérumban a húgysav mennyiségét.

Terápiás indikáció. A húgysavürítést fokozó szerek adására akkor kerül sor, ha a szervezet uráttartalmának a csökkentése szükséges. Például ha a tophusok megjelentek, ha az akut köszvényes roham gyakorisága fokozódik és ha a plazmahúgysavszint olyan magas, hogy szöveti károsodás veszélye fenyeget. Kedvező hatás esetén a tophusokban lerakódott urátok reabszorbeálódnak, csökken a gyulladásos tünet, és a csont remineralizációja megindul. Azoknak a betegeknek, akiknél eleve fokozott a húgysavkiválasztás, húgysavürítő vegyületeket nem célszerű adni, mivel nő az uráttartalmú vesekövek képződésének veszélye.

Probenicid

Gátolja a szerves savak tubularis transzportját. Egyrészt napi 0,5–1 g-os dózisban gátolja a húgysav visszaszívódását a proximalis tubulusokba, ezért köszvényben jó hatású. Másrészt, mivel a húgysav a proximalis tubulusokban is szekretálódik, és a probenicid kis dózisban – hasonlóan a kis dózisú szalicilátokhoz – ezt a folyamatot is gátolja, csökken a húgysavürítés, ezért kis adagok alkalmazása köszvényben kedvezőtlen lehet. Mivel nem rendelkezik analgetikus és gyulladásgátló hatással, az akut rohamban hatástalan. Gátolja a penicillin tubularis szekrécióját is, aminek következtében nő a penicillin vérszintje.

Farmakokinetika. A probenicid oralis adagolást követően teljesen felszívódik, 90%-a kötődik a plazmafehérjékhez, felezési ideje 58 óra.

Mellékhatás. Gastrointestinalis panaszokat, allergiás tüneteket okozhat.

Adagolás. Az első héten napi 0,5 g, amit aztán napi 12 g-ra kell emelni. Kezdetben nagymértékben fokozódik az urátürítés, és a vizeletben urátkristályok jelenhetnek meg. Ezért a vizelet pH-értékét 6 vagy 6 fölé kell emelni (például 5–10 g nátrium-bikarbonáttal), és bőséges folyadékbevitelt kell biztosítani a kőképződés megelőzésére.

Gyógyszer-interakció. Gátolja az indometacin, néhány cephalosporin, a tiazidok és a penicillinek tubularis szekrécióját, mely utóbbi kölcsönhatást terápiásan is kihasználják a penicillin vérszintjének emelésére. Aspirinnel nem szabad kombinálni, mivel a két szer egymás hatását antagonizálja.

Sulfinpyrazon

Az oxphenylbutazon származéka, mely a probenicidnél valamivel gyengébben gátolja a húgysav tubularis reabszorpcióját, valamint gátolja szekrécióját is. Húgysavszintet csökkentő hatása mellett csökkenti a vérlemezkék aggregációját is. Ennek terápiás jelentősége az infarctusterápiában vizsgálat alatt áll. Gyulladásgátló hatása kisebb, mint a phenylbutazoné.

Mellékhatás. Gyomor–bél panaszokat okozhat, csökkent vesefunkcióknál óvatosan kell adagolni. A vesekövek megelőzésére bő folyadékbevitelre van szükség.

Adagolás. Kezdetben 2 × 50 mg, melyet aztán szükség esetén emelni kell 4 × 100 mg-ra.

Interakció. Fokozza az oralis antidiabetikumok hypoglykaemizáló hatását. Az aspirinnal gátolják egymás hatását. Terápiás értékű a sulfinpyrazon és probenicid kombinálása, mivel húgysavürítő hatásaik összeadódnak.

Irodalom

Brodánszky V., Czirják L., Geher P. és mtsai: A rituximab szerepe a rheumatoid arthritis kezelésében. Orvosi Hetilap 148/40:1883–1893, 2007.

Brune, K., Hinz, B.: Selective cyclooxygenase-2 inhibitors: similarities and differences. Scand. J. Rheumatol. 33:1–6, 2004.

Burke, A. et al., Analgesic-antipyretic, and anti-inflammatory agents; Pharmacology of gout. In: Brunton, L. L. et al. (eds.): The Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th Ed. pp. 671–716, McGraw-Hill, New York, Chicago, San Fransisco, Lisboa, London, Madrid, Mexico City, 2006.

Celotti, F., Laufer, S.: Anti-Inflammatory Drugs: New multitarget compounds to face an old problem. The dual inhibition concept. Pharmacological Research 43:5, 2001.

Cryer, B.: COX-2-specific inhibitor or proton pump inhibitor plus traditional NSAID: Is either approach sufficient for patients at highest risk of NSAID-induced ulcers? Gastroenterology 127:1256–1262, 2004.

Finckh, A., Aronson, M. D.: Cardiovascular risks of cyclooxygenase-2 inhibitors: Where we stand now. Annals of Internal Medicine 3:212–214, 2005.

FitzGerald, G. A.: Coxibs and cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 351:1709–1711, 2004.

Frölich, J. C.: A classification of NSAIDs according to the relative inhibition of cyclooxygenase isoenzymes. TIPS 18:30–31, 1997.

Furts, D. E. et al.: Non-steroidal antiinflammatory drugs, disease modifiying drugs, antirheumatic drugs, non-opioid analgesics and drugs used in gout. In: Katzung, B. G., Masters, S. B., Trevor, A. J. (eds): Basic and Clinical Pharmacology 11th Edition pp. 1067, 1095. Lange Medical Books, McGraw Hill Medical, New York, Chicago, San Francisco, Lisboa, London, Madrid, 2009.

Goldbach-Mansky, R., Lipsky, P. E.: New concepts in thetreatment of rheumatoid arthritis. Annu. Rev. Med. 54:l97–216, 2003.

Hawk, E. T. Viner, J. L., Umar, A. et al.: Cancer and the cyclooxygenase enzyme (Implication for treatment and prevention). Am. J. Cancer 1:27–55, 2003.

Hoozemans, J. J., Veerhuis, R., Rozemuller, A. J.et al.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase in Alzheimer,s disease. Curr. Drug Targets 4:461–468, 2003.

McAdam, B. F., Catealla-Lawson, D., Mardini, I. A. et al.: Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase-2, the human pharmacology of selective inhibitor of COX-2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96:272–277, 1999.

Rang, H. P., Dale, M. M.: Antiinflammatory and immunsuppresants. In: Pharmacology. Sixth edition. pp. 226–247. Elsevier, 2007.

Sgev, G., Katz, R. J.: Selective COX-2 inhibitors and risk of cardivascular events. Hospital Physician, February, 39–46, 2004.

Sheng, H., Shao, J., Morrow, J. D. et al.: Modulation of apotosis and Bcl-2 expression by prostaglandin E2 in human colon cancer cell. Cancer Res. 58:362–366, 1998.

Subbramaiah, K., Dannenberg, A. J.: Cyclooxygenase-2: a molecular target for cancer prevention and treatment. Trends Pharmacol. Sci. 24:96–102, 2003.

Topol, E. J.: Arthritis medicines and cardiovascular events – “House of COXibs”. JAMA, 3:366–388, 2005.

Xu, X. C.: COX-2 inhibitors in cancer treatment and prevention a recent development. Anti-Cancer Drugs 13:127–137, 2002.

Warner, T. D , Giuliano, F., Vojnovic, I., Bukasa, A., Mitchell, J. A., Vane, J. R.: Nonsteroid drug selectivities for cyclooxygenase-1 rather than cyclooxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: A full in vitro analyses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96:7563–7568,1999.

Willoughby, A. D, Moore, R., Adrian, N., Colville, R. P.: COX-1, COX-2, COX-3 and the future treatment of chronic inflammatory disease. Lancet 355:646–648, 2000.