Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

30. Antipszichotikus hatású vegyületek (neuroleptikumok)

30. Antipszichotikus hatású vegyületek (neuroleptikumok)

Timár Júlia

A központi idegrendszerben erős gátló hatást kifejtő vegyületcsoport tagjait – mint az antipszichotikum név mutatja – különböző eredetű pszichotikus állapotok, schizophrenia mellett pl. bipoláris depresszió, pszichotikus depresszió, szenilis pszichózis stb.kezelésére alkalmazzák.

Az eredeti trankvilláns (csendesítő) elnevezés a vegyületek szedatív hatására, a neuroleptikum elnevezés pedig a szedatohipnotikus szerekétől eltérő központi idegrendszeri hatásra utal. Ezek a vegyületek már kis adagban jellegzetes nyugalmi állapotot, indifferens magatartást, az érdeklődés csökkenését eredményezik, ugyanakkor még nagyobb adagban sem hipnotikusak, és nem hoznak létre narkózist. A neuroleptikus kezelés hatására a pszichotikus beteg izgatottsága, zavartsága csökken, a jellegzetes pszichotikus tünetek (hallucináció, téveszmék stb.) többnyire mérséklődnek vagy megszűnnek. A neuroleptikum elnevezés ugyanakkor arra is utal, hogy ezek a szerek egyéb neurológiai hatásokkal is rendelkeznek. Állatkísérletben nagyobb dózisok jellegzetes immobilis állapotot (katalepsiát) váltanak ki. Emberen e szerek tartós alkalmazása extrapyramidalis mellékhatásokat eredményez. Az antipszichotikum és a neuroleptikum elnevezést egyaránt használják a csoporthoz tartozó régebbi, ún. típusos (lásd később) vegyületek jelölésére. Az újabb atípusos vegyületek kevesebb extrapyramidalis mellékhatással rendelkeznek, ezeket inkább antipszichotikumnak nevezik. Újabban a két csoportot 1. és 2. generációs antipszichotikumként is említik.

Az eredetileg húgyúti fertőzések kezelésére, majd féreghajtóként alkalmazott fenotiazin kemoterápiás hatásának elemzése során fedezték fel egyes származékainak jellegzetes trankvilláns, továbbá narkózispotencírozó és antihisztamin tulajdonságát, melyek alapján Laborit 1950-ben mesterséges hibernációban akarta felhasználni őket. Ezek a kutatások vezettek azután el a chlorpromazin szintéziséhez (Charpentier). A chlorpromazin és az antihipertenzív szerként alkalmazott reserpin speciális, az addig ismert szedatívumoktól eltérő farmakológiai sajátosságainak, majd az ötvenes évek végén a fluor-butirofenon vegyületek trankvilláns hatásának a felismerése (Janssen) teremtette meg a pszichofarmakológia alapjait, számtalan új vegyület kifejlesztését indította el, és jelentékenyen megváltoztatta a pszichiátriai terápiás gyakorlatot.

A schizophrenia patomechanizmusa

A schizophrenia a populáció 1%-ában előforduló betegség, melynek oka, patológiai háttere máig nem tisztázott. A megbetegedés családon belül halmozottan jelentkezik, az öröklődés inkomplett. Az utóbbi idők genetikai vizsgálatai szerint, bár a genetikai háttér kétségtelen, valószínűleg nem egyetlen gén, hanem többszörös géneltérés kombinációja játszhat szerepet a betegség kialakulásában.

A betegség neurokémiai hátteréről bővebb ismeretekkel rendelkezünk.

Dopaminhipotézis

A dopamin- (DA-) antagonista neuroleptikumok klinikai hatékonysága adja az alapját a schizophrenia ún. dopaminhipotézisének, amely szerint a megbetegedés hátterében fokozott DA-aktivitás áll. A DA-hipotézist támogatja, hogy a rendszer működését stimuláló vegyületek (például a DA-prekurzor levodopa vagy a DA felszabadulását elősegítő amphetamin) schizophren betegek állapotát súlyosbítják, sőt nagyobb adagban egészséges emberen is schizophren paranoiára emlékeztető tünetek megjelenését provokálhatják. Ugyancsak a DA-hipotézis mellett szólnak azok a korábbi post mortem és újabb PET (pozitronemissziós tomographia) vizsgálatok, amelyek a DA-receptorok számának növekedését mutatták ki schizophren betegeken. Bizonyos adatok ugyanakkor arra utalnak, hogy a DA-rendszer zavara nem egységes; újabb adatok szerint csökkent corticalis és hippocampalis DA-aktivitás lehet felelős a betegség negatív tüneteiért és a kognitív funkció romlásáért (lásd később).

„Regulációs zavar” modell

Állatkísérleti adatok és terápiás tapasztalatok szerint azonban a megbetegedés hátterében egyéb transzmitterrendszerek zavara is szerepet játszik.

A glutamátrendszerszerepét bizonyítja, hogy egyes NMDA-receptor-blokkoló vegyületek, mint például a kábítószerek közé tartozó phencyclidin (lásd Kábítószer-abúzus című fejezetet), a schizophren pszichózishoz igen hasonló tüneteket váltanak ki. A glutamátrendszer jelentőségét támogatják továbbá azok a legújabb eredmények is, melyek schizophren betegek agyának post mortem vizsgálata során a glutamátreceptorok denzitásának és a glutamát agyi koncentrációjának a csökkenését mutatták ki.

A szerotoninrendszer szerepére utal, hogy az 5-HT-rendszeren keresztül ható, hallucinogén hatású LSD kábítószer schizophreniaszerű tüneteket vált ki. Az antipszichotikus vegyületek egy része 5-HT2- (elsősorban 5-HT2A-) antagonista hatással is rendelkezik (lásd később); az 5-HT2-gátlás szerepet játszhat az antipszichotikus hatásban.

Mindezek az eredmények vezettek el a schizophrenia ún. „regulációs zavar” modelljének a felvetéséhez, mely szerint a schizophrenia hátterében – a DA esetleges központi szerepe mellett – több transzmitter vagy neuromodulátor- (szerotonin, glutamát, GABA, kolecisztokinin stb.) egyensúlyának megbomlása áll, ami a bonyolult kölcsönhatások következményeként sokféle és számos esetben eltérő módon befolyásolható tünetegyüttest eredményez.

Az antipszichotikumok hatásmechanizmusa

Dopaminrendszer

Dopaminreceptorok

D 2 -receptor. A szerkezetileg meglehetősen különböző antipszichotikus vegyületek közös jellemzője a dopaminantagonista hatás. Minden, ez ideig alkalmazásra került antipszichotikum – kisebb-nagyobb mértékben – kötődik a D2-receptorhoz. Az antipszichotikus hatékonyság és a D2-receptorhoz való affinitás szoros korrelációt mutat (30.1. ábra). Míg az antipszichotikus hatás létrejöttében a mesolimbicus DA-erg rendszer D2-receptorainak gátlása játszik szerepet, a D2-receptor gátlása a nigrostriatalis rendszerben felelős a terápiás alkalmazás során igen komoly problémát jelentő extrapyramidalis, a tuberoinfundibularis rendszerben pedig a jellegzetes endokrin mellékhatásokért (lásd a Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába című fejezetet).

30.1. ábra. A neuroleptikumok klinikai hatékonysága és a D2-receptor-affinitás közötti korreláció

Az extrapyramidalis szimptómák (EPS) kialakulása elsősorban az erős dopaminreceptor-kötődés következménye, ha a basalis ganglionban található D2-receptorok 75–80%-a gátolt, a tünetek kialakulásának rizikója igen nagy. Újabban azonban nem csupán a gátlás erősségét, hanem a D2-receptorról történő disszociáció sebességét is összefüggésbe hozzák az EPS megjelenésével, a gyorsan disszociáló vegyületek kevésbé veszélyesek (lásd később).

D 1 -receptor. A D1-receptor szerepére, gátlásának következményeire vonatkozó tudásunk meglehetősen ellentmondásos. A D1-receptor szerepe az antipszichotikus hatás kialakulásában kérdéses, az antipszichotikus hatékonyság és a D1-receptorhoz való affinitás között nem mutatható ki a D2-receptorra jellemző korreláció. Míg a DA-erg végkészülékeken mind posztszinaptikus, mind preszinaptikus (autoinhibitoros) D2-, D3-receptorok találhatók, a D1-receptorok döntően posztszinaptikusak vagy preszinaptikus heteroreceptorok. Bőségesen találhatók posztszinaptikus D1-receptorok a prefrontalis kéregben, ezeknek a receptoroknak a stimuláltsága feltehetően lényeges szerepet játszik a kognitív funkciókban.

D 4 -receptor. D4-receptor jelenlétét ez ideig csupán a limbicus területen és a kéregben sikerült kimutatni, a D4-receptor iránti affinitás és az antipszichotikus hatás között azonban direkt korrelációt nem találtak.

Egyéb receptorok . Bár – mint említettük – minden antipszichotikumra jellemző a DA-receptorhoz való kötődés, az egyes vegyületek affinitása egyéb receptorokhoz (5-HT, α1, α2; H1, ACh) igen eltérő, ami számos, elsősorban a mellékhatások vonatkozásában jelentős különbséget eredményez. Így például az α1-gátlás a hipotenzív, az antihisztamin-hatás a szedatív mellékhatás kialakulásában játszik szerepet. Az antikolinerg hatás – a jellegzetes mellékhatások mellett – bizonyos EPS mellékhatások kialakulását csökkentheti, ugyanakkor ronthatja a kognitív funkciókat. Meg kell azonban jegyezni, hogy számos kutatási eredmény ellenére a receptorkötődési profil és a klinikai hatékonyság összefüggése máig nem egyértelmű.

Az antipszichotikumok farmakológiai hatásai

Terápiás hatások:

Antipszichotikus hatás. A vegyületcsalád legfontosabb hatása (lásd bevezetés és klinikai alkalmazás)

Hányáscsillapító hatás. Hányáscsillapító hatásukat elsősorban a kemoszenzitív triggerzóna DA-receptorainak gátlása révén fejtik ki, habár az antiemetikus hatásban az antikolinerg és az antihisztaminerg tulajdonság ugyancsak szerepet játszhat.

Mellékhatások:

A dopaminerg rendszer gátlásával összefüggő hatások (például extrapyramidalis tünetek, malignus neurolepticus szindróma, endokrin hatások).

Egyéb centrális hatások (például szedáció, toxikus confusio, a görcskészség fokozódása, testsúlynövekedés).

Cardiovascularis hatások (például orthostaticus hypotensio, a QT-idő megnyúlása.

A vegetatív idegrendszerre gyakorolt hatások (paraszimpatolitikus és α-adrenoceptor-blokkoló hatás).

Az antipszichotikumok csoportosítása

Csoportosítás a klinikai jellemzők alapján

Az antipszichotikumok csoportján belül – a hatékonyság és a jellegzetes mellékhatások alapján – ún. típusos (1. generációs) és atípusos (2. generációs) vegyületeket különítünk el.

1. generációs antipszichotikumok

Az 1. generációs antipszichotikumok, bár többnyire jól befolyásolják a schizophrenia pozitív tüneteit (hallucináció, téveszme, zavart, inkoherens gondolkodás, agitatio, pszichomotoros izgatottság stb.), számos közös hátrányos tulajdonsággal rendelkeznek, amelyek közül a legfontosabbak:

Extrapyramidalis tünetek kialakulása (striatalis D2-gátlás).

Hyperprolactinaemia (tuberoinfundibularis D2-gátlás).

Jellemzőik továbbá:

A betegek mintegy 25–30%-a nem javul megfelelően a terápia során.

Nem megfelelő a hatékonyságuk a negatív tünetekkel (érzelmi elsivárosodás, teljesítménycsökkenés, szociális kontaktusteremtési zavarok stb.), ill. a kognitív funkció romlásával szemben.

2. generációs antipszichotikumok

2. generációs antipszichotikumnak azokat a többnyire újabban kifejlesztett vegyületeket tekintik, amelyekre az extrapyramidalis tünetek kialakulása kevésbé jellemző. Ezeknek a vegyületeknek egy része emellett a típusos vegyületeknél hatásosabb a negatív tünetek kezelésében. Javíthatják a pszichotikus betegek kognitív funkcióit, és terápiás értékűek lehetnek egyes, korábban terápiarezisztensnek tűnt esetekben is. Mindemellett a schizophrenia tartós kezelése még nem tekinthető megoldottnak, az ideális, terápiásan kellőképpen hatékony, mellékhatásoktól mentes vegyület kifejlesztése még várat magára.

A 2. generációs antipszichotikumok jellemzői

EPS tünetek megjelenésének kockázata kisfokú.

Hatékonyság mind a pozitív, mind a negatív tünetekkel szemben.

Hatékonyság a hagyományos terápiára rezisztens esetekben (clozapin).

Kisebb hatás a prolaktinszintre (egyes vegyületeknél).

Az atípusos elnevezés, ill. a generációs beosztás tehát elsősorban klinikaikülönbséget jelent. E vegyületek hatásmódja nem egységes, az atípusos karakterért felelős mechanizmust vagy mechanizmusokat ez ideig nem sikerült tisztázni.

A 2. generációs vegyületek „atípusosnak” tekintett hatásának hátterében az alábbi hatásmechanizmusok állhatnak:

Kevert (5-HT/DA) antagonista hatás. Az atípusos vegyületek legtöbb képviselőjére jellemző. Ezek a vegyületek erősen kötődnek az 5-HT2A/C- (és esetleg 5-HT6,7-) receptorokhoz is; szerotoninantagonista hatékonyságuk kifejezettebb (clozapin, olanzapin, quetiapin, sertindol, ziprasidon) vagy legalább akkora (risperidon), mint D2-antagonista tulajdonságuk. 5-HT2A-receptorok a kéregben, az extrapyramidalis és a limbicus rendszerben egyaránt kimutathatók, mind a DA, mind a glutamát kiáramlást befolyásolják. A vegyületek egy része (aripiprazol, ziprasidon) kapcsolódik az 5-HT1A-receptorokhoz is, ez esetleg anxiolitikus hatást eredményezhet.

Szelektív antagonista hatás a D 2 -, D 3 -receptoron. Az atípusos vegyületek közé tartozó benzamidok sem a D1-, sem egyéb nem-DA-receptorhoz nem kötődnek. Feltételezések szerint a szelektív D2-, D3-receptor-gátlás, az autoinhibíció csökkentése révén növeli a prefrontalis területen a DA-kiáramlást, ez magyarázhatja a negatív tünetekkel szembeni jobb hatékonyságot. Újabban kifejlesztett, klinikai vizsgálat alatt álló D3/D2 antagonista (parciális agonista) vegyület a cariprazin, amely a D3-receptorhoz lényegesen nagyobb affinitással kapcsolódik, mint a D2-receptorhoz.

Parciális agonista hatás. Az aripiprazol a D2-receptoron parciális agonista hatást mutat. A parciális agonisták hatása az adott receptoron a transzmisszió aktivitásától függ, hiperaktivitás esetén antagonistaként, hipoaktivitás esetén pedig agonistaként viselkednek. Az elképzelések szerint a mesolimbicus területen – a DA-hiperfunkció következtében – érvényesülne, míg a többi DA-erg területen kevésbé jelentkezne a gátló hatás.

Kisebb affinitás a D 2 -receptorhoz. Az atípusos vegyületek egy részének (clozapin, olanzapin, quetiapin és a parciális agonista aripiprazol) Kd-értéke nagyobb, mint a többi vegyületé. Az utóbbi évek vizsgálatai szerint az eltérés oka, hogy e vegyületek disszociációja a receptorról lényegesen gyorsabb. Az endogén DA és a gyorsan disszociáló antagonisták között jobb a kompetíció lehetősége, mint a tartósan kötődő vegyületek és a DA között. A kisebb mértékű D2-gátlás magyarázhatja, hogy e vegyületeknél az extrapyramidalis tünetek és a hyperprolactinaemia kockázata csökkent.

Kifejezettebb hatás a mesolimbicus rendszerben. Az atípusos antipszichotikumok egy részének (olanzapin, quetiapin, sertindol) hatása, állatkísérleti és bizonyos humán adatok szerint kifejezettebb a mesolimbicus rendszerben, mint a többi DA-erg pályán; ezek a vegyületek kisebb EPS-kockázat mellett a prolaktinszintet is kevésbé befolyásolják.

Egyéb transzmitter vagy modulátorrendszerek (glutamát, glycin) befolyásolása. Ez az újabb lehetőségek közé tartozik, ilymódon ható vegyület azonban jelenleg még nincs forgalomban.

Csoportosítás a kémiai szerkezet alapján

1. generációs vegyületek

Fenotiazinok.

Tioxantének.

Butirofenonok.

Fenotiazinok

A fenotiazinmolekulák a D2-receptor mellett nagy affinitással kötődnek a D1-receptorhoz, valamint a D2-szerű receptorcsoport többi tagjához (D3, D4) is.

Kémia. Hatás–szerkezet összefüggések. A triciklikus fenotiazin-molekula központi idegrendszeri hatásához megfelelő szubsztitúció szükséges a 2. és a 10. helyen; az antipszichotikus hatás feltétele, hogy a gyűrű és az oldallánc N-atomja között 3 C-atom legyen. A 2-es helyen legjobban bevált szubsztituens például a klór, a trifluormetil vagy a metilmerkapto. A 10. helyen kapcsolódó bázikus oldallánc szerkezete alapján (30.2. ábra) megkülönböztethető származékok:

30.2. ábra. Néhány fenotiazinmolekula szerkezete

Dimetilamin-származékok.

Piperidinszármazékok.

Piperazinszármazékok.

A dimetilamin-származékok közepes vagy kis hatékonyságú vegyületek, amelyek jelentős α1-gátló, antihisztamin és antikolinerg tulajdonsággal rendelkeznek, kötődnek továbbá az 5-HT2-receptorokhoz is. Szedatív és hipotenzív hatásuk kifejezett lehet. A csoport jellegzetes képviselője a chlorpromazin• és a levomepromazin•. A chlorpromazint ma parenteralisan, akut pszichotikus állapotban és egyéb neuroleptikus indikációkban, pl. műtéti premedikációban (lásd később) alkalmazzák. Ugyancsak dimetilamin-származék a promethazin•, amelynek antipszichotikus hatása gyenge, viszont kifejezett szedatív és hisztamin-H1-receptor-antagonista hatással rendelkezik, terápiásan ez utóbbi hatását használjuk ki.

A piperidinszármazékok ugyancsak kis hatékonyságú vegyületek, melyek extrapyramidalis tüneteket – feltehetően erős antikolinerg hatásuk következtében – kevéssé okoznak. Jellegzetes képviselőjük a thioridazin és a pipotiazin•.

A piperazinszármazékok nagy hatékonyságú vegyületek, amelyekre az antikolinerg, szedatív és hipotenzív hatás kevésbé jellemző, az előző két csoportnál gyakrabban okoznak azonban extrapyramidalis tüneteket. A csoport tagja a fluphenazin•, a perfenazin és a trifluoperazin, valamint az elsősorban hányácsillapítóként alkalmazott prochlorperazin és thiethylperazin•.

A fluphenazin szabad OH-csoportja hosszú szénláncú zsírsavval (dekanoát) észteresíthető, az így nyert vegyület hosszú hatástartamú depókészítmény.

Tioxanténok

A fenotiazin-molekula 10-es helyen lévő N-atomja C-atommal helyettesíthető (30.3. ábra). Az így nyert tioxantén-származékokon belül ugyancsak megkülönböztetünk dimetilamin- és piperazinvegyületeket, amelyek a megfelelő fenotiazin-molekulák analógjai. Így a chlorpromazin tioxanténanalógja a jelentős antiszerotonin-hatással rendelkező chlorprothixen•, a perfenazin analógja a clopenthixol, illetve ennek hatékonyabb cisz-izomerje, a zuclopenthixol•. A flufenazin analógja a flupenthixol•. A tioxantén vegyületek affinitása a különböző receptorokhoz hasonló a megfelelő fenotiazin-analóg affinitásához.

30.3. ábra. Tioxanténszármazék (chlorprothixen) és butirofenonszármazék (haloperidol) szerkezete

A flupenthixol és a zuclopenthixol dekanoát észtere tartós hatású depóvegyület.

Butirofenonok (fenilbutilpiperidinek)

A csoport legjelentősebb képviselője az antipszichotikus kezelés egyik alapszerének tekinthető, nagy hatékonyságú és nagy extrapyramidalis kockázatú haloperidol•. Az 1. generációs antipszichotikumok csoportjában jelenleg a leggyakrabban alkalmazott vegyület, melynek dekanoát észtere depókészítményként van forgalomban. A butirofenonmolekulák (lásd 30.3. ábra) általában meglehetősen nagy szelektivitással kötődnek a D2-receptorokhoz, kötődésük az egyéb (D1, 5-HT, H1, α1 és kolinerg) receptorokhoz gyengébb (kivétel az jelentős α-gátló hatással is rendelkező droperidol).

A csoport másik jellegzetes képviselője a schizophrenia kezelésében kevésbé jelentős droperidol•, amelyet elsősorban neurolept analgézia során alkalmaznak (lásd az Általános érzéstelenítők című fejezetet).

A korábban antipszichotikumként is alkalmazott reserpint ma már a pszichiátriai gyakorlatban nem használják. A reserpin – a többi neuroleptikumtól eltérő módon – a vesicularis DA-visszavétel gátlása és ily módon a preszinaptikus DA-raktárak depletálása útján fejti ki hatását (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet).

2. generációs vegyületek
Dibenzepinek és egyéb triciklikus vegyületek

Hetes középső gyűrűt tartalmazó triciklikus vegyületek. A csoport tagjai, így a clozapin• (30.4. ábra), az olanzapin• és a quetiapin•, valamint a kissé eltérő szerkezetű, de a dibenzepinekhez számos vonatkozásban igen hasonló triciklikus vegyület, a zotepin,kevert DA/5-HT-antagonista antipszichotikum.

30.4. ábra. Néhány atípusos antipszichotikum szerkezete

A hatvanas években bevezetett clozapin alkalmazása erős csontvelő-károsító hatása miatt visszaszorult, és csak a nyolcvanas években került ismét igazán az érdeklődés középpontjába, amikorra számos tanulmány alapján egyértelművé vált, hogy ez a vegyület alig okoz extrapyramidalis tüneteket.

A clozapin viszonylag kis affinitással kötődik a D2-receptorhoz, jelentős viszont a kötődése a D4-, az 5-HT2A/C-, valamint az 5-HT6- és 5-HT7-receptorhoz. Az 5-HT2/D2 kötődési arány erősen eltolt az 5-HT2-receptor irányába. Ugyancsak kifejezettebb 5-HT2-kötődés jellemzi a quetiapint. Az olanzapin affinitása, bár erősen kötődik az 5-HT2-receptorokhoz, a D1- és D2-receptorhoz is kifejezett, az 5-HT2/D2 kötődési arány kisebb, mint a clozapin vagy a quetiapin esetében. A zotepint ugyancsak erős 5-HT2-kötődés jellemzi. Az eddigi eredmények alapján úgy tűnik, hogy az olanzapin és a quetiapin erősebben gátolja a mesolimbicus, mint a nigrostriatalis DA-transzmissziót.

A clozapin erős gátló hatást fejt ki a H1-, α1- és kolinerg receptorokon. A csoport többi tagjának kötődési profilja hasonló, bár a quetiapinnak az antikolinerg, az olanzapinnak pedig az α-receptor-gátló hatása kisebb. A zotepin affinitása a kolinerg receptorhoz viszonylag kicsi, emellett gátolja a NA-visszavételt, ez pedig részben ellensúlyozza α-receptor-gátló hatását.

Benzamidok

A benzamidok szelektíven kötődnek a D2- (és valószínűleg a D3-) receptorhoz; kisfokú EPS-kockázattal jellemezhető antipszichotikumok. A csoport klinikumban alkalmazott tagja a sulpirid• (lásd 30.4. ábra), a tiaprid• és az amisulprid•. A vegyületek affinitása a H1-, az α1- és a kolinerg receptorokhoz igen kicsi.

Egyéb heterociklikus vegyületek

A benzisoxazolszármazék risperidon• (lásd 30.4. ábra), ennek önálló készítményként forgalomban levő 9-OH-risperidon metabolitja, a paliperidon•, a benzothiazolszármazék ziprasidon• és az imidazindolszármazék sertindol• kevert típusú, DA/5-HT antagonista vegyületek. A risperidon speciális oldószerben oldva depókészítményként is alkalmazható.

A risperidon a D2- és az 5-HT2A/C-receptorokhoz egyforma affinitással kötődik, nagyobb dózisok alkalmazása esetén (többnyire 8 mg felett) az extrapyramidalis tünetek megjelenésének kockázata dózisfüggően nő. A ziprasidon 5-HT2A-kötődése nagyobb, 5-HT2C-kötődése megegyezik a D2-kötődésével. A sertindol 5-HT2-affinitása nagyobb, mint D2-receptor-kötődése; elsősorban a mesolimbicus DA-transzmissziót befolyásolja, endokrin hatása viszonylag kicsi.

A risperidon és a paliperidon jelentős α1-, α2- és H1-affinitással rendelkezik, a ziprasidon kevésbé kötődik az α1- és a H1-receptorhoz. Mindhárom vegyület jellegzetes és terápiás szempontból fontos jellemzője az igen kis fokú kolinerg affinitás. A ziprasidon kötődik az 5-HT1A-receptorhoz is, ahol parciális agonistaként funkcionál. A sertindol jól kötődik az α1-receptorhoz, igen gyengén kötődik viszont a H1- és a kolinerg receptorokhoz, cardialis hatásai miatt (lásd később) csak alternatív szerként, korábban már egyéb szerre nem reagáló beteg kezelésére alkalmazzák.

A legutóbbi időben bevezetett, dihidrokarbostiril-származék az aripiprazol•, amely 5-HT2A-antagonista hatása mellett parciális agonista a D2- és az 5-HT1A-receptoron. Az α1- és H1-receptorokhoz közepes affinitással kötődik, kolinerg kötődése elhanyagolható.

Az antipszichotikumok csoportosítása

1. generációs antipszichotikumok

– fenotiazinok

– tioxanténok

– butirofenonok

2. generációs antipszichotikumok

– dibenzepinek és egyéb triciklikus vegyületek

– benzamidok

– egyéb heterociklusos vegyületek

Az antipszichotikumok farmakokinetikája

Abszorpció

Az antipszichotikumok lipidoldékony vegyületek, nagy részük oralisan és parenteralisan egyaránt adagolható. Bár a gyomor–bél huzamból jól felszívódnak, gyógyszer-hozzáférhetőségüket oralis adagolásnál számos tényező, elsősorban a kifejezett first pass effektus csökkenti. Így például chlorpromazin esetében az oralis gyógyszer-hozzáférhetőség mindössze 25–35% és még a kevésbé metabolizálódó haloperidol esetén is csupán 65%.

Disztribúció

A legtöbb antipszichotikum nagyon erősen kötődik a plazmafehérjékhez (>90%) és a szöveti fehérjékhez, eloszlási térfogatuk nagy lehet (>10 l/kg). A vegyületek eloszlása gyors, az elimináció lassú, a plazma féléletidő általában 20–40 óra; az antipszichotikumok hatása többnyire 20–24 órán keresztül fennmaradhat.

A benzamidok és a risperidon eloszlása ettől eltérő; a risperidonnak mintegy 70–80%-a kötődik a plazmafehérjékhez, a benzamidok fehérjekötődése viszonylag kicsi. A benzamidok és a risperidon felezési ideje is rövidebb, ugyanakkor a risperidon aktív metabolitjának, a 9-OH-risperidonnak az eliminációs ideje lassú. Meg kell azonban jegyezni, hogy a vegyületek eliminációs ideje, terápiás és toxikus vérszintje igen nagy individuális eltérést mutat.

Metabolizmus

Az antipszichotikumok a májban, elsősorban mikroszomális oxidáció, majd az ezt követő konjugáció útján metabolizálódnak, a keletkezett metabolitok többnyire inaktívak.

Kivételnek tekinthető a thioridazin metabolitja, a mesoridazin, amely az anyavegyületnél hatékonyabb, a 7-OH-chlorpromazin, a fenotiazinok, a quetiapin és a clozapin néhány N-demetilált származéka, valamint a már előzőleg említett, gyógyszerként forgalomban levő 9-OH-risperidon. Aktív metabolitja képződik továbbá a sertindolnak is, ennek jelentősége a terápiás hatásban egyelőre kérdéses. A benzamidok nem vagy csak kismértékben metabolizálódnak.

Exkréció

A metabolizmus során keletkezett hidrofil vegyületek a vesén keresztül ürülnek, kisfokú kiválasztás az epe útján is végbemehet. A benzamidok nagy része változatlan formában ürül a vesén keresztül; vesekárosodás esetén adagjukat csökkenteni kell. Az antipszichotikumok a placentán keresztül bejutnak a magzatba, kiválasztódnak az anyatejbe is.

Az antipszichotikumok mellékhatásai

A dopaminrendszer gátlásával összefüggő mellékhatások

Az extrapyramidalis tünetek az antipszichotikumok legjellegzetesebb és legtöbb gondot okozó mellékhatásai. Kialakulásuk a nigrostriatalis dopaminreceptor-gátlás következménye. A mozgászavarok egy része a tartós terápia korai fázisában (1–2 hónap) megjelenik, míg mások csak hosszabb adagolást követően alakulnak ki. A korai tünetek általában reverzibilisek, a dózis csökkentésével vagy az adagolás megszüntetésével elmúlnak.

Korai tünetek. Ezek közé tartozik az akut dystonia (a fej, a nyak, a nyelv izmainak összehúzódása), az acathisia (motoros nyugtalanság) és a Parkinson-szindrómára (nyugalmi tremor, rigiditás és hypokinesia) jellemző tünetek. Az akut dystonia és a Parkinson-szerű tünetek rendszerint jól reagálnak a kolinolitikus antiparkinson-szerekre, sokszor az antipszichotikus kezelés folytatása során maguktól is csökkennek vagy megszűnnek.

Késői tünetek. Perioralis tremor, amely hónapok vagy akár évek múlva jelentkezik, antikolinerg szerekre jól reagál. A tardiv dyskinesia a neuroleptikus kezelés legsúlyosabb és leggyakoribb extrapyramidalis mellékhatása, amely az 1. generációs antipszichotikumokkal való tartós kezelés során a betegek 15–30%-ában kialakul. Az arc- és a száj körüli izmok akaratlan mozgása, choreiform mozgások megjelenése jellemzi. Oka máig nem tisztázott, egyes adatok szerint dopamin-szuperszenzitivitás és relatív kolinerg funkció csökkenés lehet a háttérben. Megfelelő terápia nincs, bár clonidin, propranolol, esetleg benzodiazepinek némely esetben mérséklik a tüneteket. Az antikolinerg szerek hatástalanok, sőt ronthatják az állapotot (pl. az antikolinerg hatású antiparkinson szerek, antidepresszánsok). Bár az antipszichotikum elhagyásakor a tünetek rosszabbodnak, ill. a dózis emelése vagy nagyobb hatékonyságú vegyület adagolása a tüneteket átmenetileg elfedheti, a tünetek megjelenésekor mégis az első teendő az adag csökkentése, vagy a szer elhagyása, ill. más vegyületre való cseréje.

Habár az EPS megjelenésének gyakorisága a 2. generációs antipszichotikumok alkalmazása mellett csökkent, a kezelés időtartamával és a dózis nagyságával arányosan az EPS-rizikó, különösen risperidon és perindopril esetén nő. Tardiv dyskinesia kialakulásának a rizikója clozapin és quetiapin esetén a legkisebb, szükség esetén ezen vegyületek alkalmazására lehet áttérni.

Malignus neurolepticus szindróma. Ritkán, leginkább nagy hatékonyságú antipszichotikum parenteralis vagy nagy dózisú adagolása során, EPS-tünetekre rendkívül érzékeny betegeken előforduló, igen súlyos mellékhatás, amelyet katatonia, durva tremor, izomrigiditás, stupor, labilis vérnyomás és láz jellemez. Kezelés nélkül az esetek 10%-ában halálos. Az antipszichotikum adagolását azonnal meg kell szüntetni, izomrelaxáns benzodiazepint, vagy dantrolent, posztszinaptikus DA-receptor-stimuláló bromocriptint kell adagolni, hűteni kell a beteget. Ilyen esetekben a kezelést 2. generációs antipszichotikummal kell folytatni, bár neurolepticus szindróma ezek adagolása során is előfordulhat.

A prolaktinszekréció fokozódása. A tuberoinfundibularis DA-transzmisszió gátlása következtében – már viszonylag kis dózisok alkalmazásakor is – fokozódik a prolaktinszekréció, ami nőkben amenorrhoeát, galactorrhoeát, infertilitást, férfiakon gynaecomastiát, impotenciát eredeményezhet. A fokozott prolaktinszekrécióhoz nincs jelentős tolerancia, a hatás azonban reverzibilis, a szer elhagyásakor hamar elmúlik. Bár a tartósan fennálló prolactinaemia és az emlőcarcinoma között nem mutatható ki összefüggés, emlőcarcinoma, különösen metastasis esetén az antipszichotikumok adagolását kerülni kell. A 2. generációs vegyületek közül a dibenzepineknek és az aripiprazolnak prolactinaemiát okozó hatása kisfokú.

Egyéb centrális mellékhatások

Szedáció, aluszékonyság. Elsősorban a H1- és α1-receptor gátló vegyületekre jellemző; a tartós alkalmazás során rendszerint hozzászokás figyelhető meg. Kialakulhat pszeudodepresszió, amit részben a gyógyszerek okozta akinesia okoz, antiparkinson szerekre jól reagál.

Toxikus confusio. Erős antikolinerg hatású vegyületek válthatják ki, jellegzetes lehet például clozapin adagolása során (elsősorban idős betegeken).

A görcskészség fokozódása. A kis hatékonyságú dimetilamin-fenotiazinok, a tioxantének, a haloperidol és a 2. generációs vegyületek közül a clozapin, az olanzapin és a sertindol a görcsküszöböt csökkenti; epilepsziás betegnek csak kontrollált kezelés mellett adhatók. Ugyancsak kerülni kell e vegyületek alkalmazását egyes kábítószerek (például amphetaminok, cocain) túladagolása esetén. Risperidonra, quetiapinra ez a mellékhatás kevésbé jellemző, bár adagolásuk epilepszia esetén ugyancsak óvatosságot igényel.

Testsúlynövekedés . A testsúly növelése az antipszichotikumok nagy részére jellemző, feltehetően a szerotonerg és a hisztaminerg hatással van összefüggésben. A testsúly növekedésének szerepe lehet abban, hogy az antipszichotikus kezelés során nő a diabetes mellitus (2-es típusú), illetve a metabolikus szindróma, valamint esetleg a cardiovascularis megbetegedések kialakulásának rizikója. A súlygyarapodás és az anyagcserezavar kockázata legkifejezettebb a dibenzepinvegyületeknél (clozapin, olanzapin), kisebb mértékű pl. halopridol, risperidon, amisulpirid alkalmazása esetén, ziprasidon és aripiprazol adagolása mellett pedig minimális. (Meg kell jegyezni, hogy tartós antipszichotikus kezelés során ritkántestsúlycsökkenés is előfordulhat.)

Egyéb hypothalamohypophysealis hatások. Az egyéb – ritkán jelentkező – endokrin tünetek közül említhető a glukóztolerancia csökkenése, Cushing-szindróma, gyerekeken pedig esetleg retardált növekedés. A fenotiazin-vegyületek rontják a hőszabályozást, így alkalmazásuk során, a külső hőmérséklettől függően, hypo- és hyperthermia egyaránt kialakulhat. A fenotiazinok e tulajdonsága használható fel bizonyos hibernációt igénylő műtéteknél.

Cardiovascularis mellékhatások

Orthostaticus hypotensio elsősorban az erős α1-gátló vegyületekre jellemző, ehhez a mellékhatáshoz a terápia folytatása során többé-kevésbé tolerancia alakulhat ki.

A QT-idő megnyúlása, és így esetleg súlyos kamrai arrhythmia (torsade de pointes) kialakulása az 1. generációs thioridazin mellett jellemző mellékhatása a 2. generációs sertindolnak is, de kisebb-nagyobb mértékben minden antipszichotikum előidézheti. A 2. generációs vegyületek közül, a sertindolon kívül, elsősorban a ziprasidon, a quetiapin és az amisulpirid rendelkezik ilyen hatással, ezen hatásra érzékeny betegeknek csak óvatosan adagolhatók.

Egyéb mellékhatások

Paraszimpatolitikus hatás következményeként obstipatiót, vizeletürítési nehézségeket, látászavarokat, glaucomás rohamot válthatnak ki. Az erős antikolinerg hatás elsősorban idős betegek kezelésénél jelent kifejezett problémát.

Vérképzőszervi zavarok, agranulocytosis. A clozapin agranulocytosist okozó mellékhatása igen kifejezett, ami az egyébként számos előnnyel rendelkező vegyület terápiás felhasználását korlátozza. Az agranulocytosis kialakulásának veszélye legkifejezettebb a kezelés első hónapjaiban. Az újabb dibenzepinmolekulák ezt a hematológiai mellékhatást kevéssé mutatják.

Sárgaság – elsősorban fenotiazin-adagolás mellett előforduló – ritkább mellékhatás.

Enzimek (például alanin-transzamináz, aszpartát-transzamináz, laktát-dehidrogenáz) szérumszintjének emelkedése.

Fotoszenzitivitás, bőrtünetek.

Terhesség: Bár az antipszichotikumok viszonylag biztonságos szerek terhességben, kis mértékben nőhet a teratogén hatás kockázta.

Dependencia („rebound”). Bár az antipszichotikumoknál gyógyszerfüggőség kialakulását nem figyelték meg, nagy dózissal végzett kezelés hirtelen felfüggesztése hányást, szédülést, remegést, erős rebound hatás miatt esetleg pszichózist, kolinomimetikus tüneteket válthat ki.

Az egyes antipszichotikumok tartós alkalmazása során jelentkező legjellegzetesebb mellékhatásokat hasonlítja össze a 30.1. táblázat. Az 1. generációs vegyületeken belül a nagy hatású szerekre elsősorban az extrapyramidalis, a kis és közepes hatású szerekre az antikolinerg, szedatív és hipotenzív mellékhatás a jellemző; a 2. generációs vegyületeknél ilyen összefüggés nem állapítható meg.

6.14. táblázat - 30.1. táblázat Néhány antipszichotikum összehasonlítása a legjellegzetesebb mellékhatások vonatkozásában

Antipszichotikum

EPS

Szedatív

Antikolinerg

Hipotenzív

Kis vagy közepes hatékonyságú

chlorpromazin

thioridazin

chlorprothixen

++

+

++

+++

+++

+++

+++

+++

+++

+++

+++

++

clozapin

quetiapin

sulpirid

ziprazidon

±

±

+

±

+++

+++

±

+

++

+

±

±

++

++

+

±

Nagy hatékonyságú

fluphenazin

trifluperazin

haloperidol

++++

+++

++++

+

+

+

+

+

+

+

+

±

risperidon

olanzapin

aripriprazol

+*

±

±

+

++

±

±

++

±

+

+

±


* Dózisfüggő

Hatás: ++++ nagyon erős; +++ erős; ++ közepes; + kicsi; ± nagyon kicsi

(Rövidítés – EPS: extrapyramidalis tünetek)

dőlt betűs – 1. generációs antipszichotikumok

álló betűs – 2. generációs antipszichotikumok

Az antipszichotikumok legfontosabb mellékhatásai

EPS

–korai

–késői

Prolactinaemia

Cardiovascularis tünetek

–hypotensio

–a QT-idő megnyúlása

Paraszimpatolitikus tünetek

Szedatív hatás

Testsúlynövekedés


Az antipszichotikumok terápiás alkalmazása

Az antipszichotikumok pszichiátriai indikációi

Schizophrenia . Az antipszichotikumok tartós adagolásának óriási jelentősége van a schizophren betegek hosszú távú kezelésében, a relapsusok megelőzésében, a betegek életminőségének javításában. A 2. generációs vegyületek elsősorban a mellékhatások (és így közvetve az életminőség javítása, a relapsusok csökkentése) szempontjából térnek el az 1. generációs antipszichotikumoktól, alkalmazásuk az utóbbi időben előtérbe került, egyre inkább első választandó vegyületnek tekintik őket.

Egyéb pszichotikus állapotok. Az antipszichotikumok alkalmazhatók akut pszichotikus állapotok, így schizophren pszichózis, műtét utáni deliriumos állapot, időskori dementiához, Alzheimer-kórhoz társuló pszichózis kezelésére, továbbá alkoholfüggő betegek elvonási tüneteinek mérséklésére, agitáltságának csökkentésére (ez utóbbira jól alkalmazható a tiaprid). Kábítószerek használata, ill. elvonása során kialakuló pszichózis kezelésére csak azok a vegyületek alkalmazhatók, amelyek a görcskészséget nem fokozzák (risperidon, quetiapin). Parkinson-kóros betegen az l-dopa által kiváltott pszichózisban kis dózisú clozapin alkalmazható, újabban a parkinsonos tremor csökkenéséről is beszámoltak clozapinkezelés kapcsán.

Schizoaffectiv betegségek, bipoláris depresszió. Alkalmazhatók ún. schizoaffectiv betegségekben (amikor schizophrenia és affektív megbetegedés tünetei egyaránt megjelennek), ill. (elsősorban a 2. generációs szerek) a bipoláris affektív megbetegedés mániás fázisának kezelésére is. Újabb vizsgálatok szerint egyes 2. generációs vegyületek (pl. clozapin, olanzapin, quetiapin, risperidon, aripiprazol) hatékonyak lehetnek egyéb szerre rosszul reagáló bipoláris depressziós betegek önálló vagy kiegészítő hangulatstabilizáló kezelésére is.

Kényszermozgások. Egyes antipszichotikumok, így például a haloperidol, és a 2. generációs tiaprid felhasználhatók bizonyos mozgászavarral társuló neuropszichiátriai kórképek (Gilles de la Tourette-szindróma, Huntington-chorea, tic) kezelésére.

Az antipszichotikumok nem pszichiátriai indikációi

Míg a 2. generációs antipszichotikumokat jelenleg kizárólag pszichiátriai megbetegedések kezelésére alkalmazzák, az 1. generációs antipszichotikumoknak (neuroleptikumoknak) egyéb indikációi is vannak.

Hányás , csuklás , szédüléses kórképek . Egyes fenotiazinok, valamint a haloperidol használatos hányáscsillapításra (valamint a csillapíthatatlan csuklás kezelésére). A fenotiazin származék thiethylperazint és promethazint antipszichotikumként nem, hányáscsillapítóként és szédüléses kórképekben (Ménière-szindróma, röntgencsömör, tengeribetegség) viszont alkalmazzák.

Műtéti premedikáció. Antikolinerg, hányáscsillapító és szedatív hatásuk miatt egyes fenotiazinok (chlorpromazin, promethazin) használhatók műtéti premedikációra, ill. posztoperatív fájdalom adjuváns kezelésére. A droperidolt az általános érzéstelenítés speciális formájának, a neurolept analgéziának a kivitelezésére alkalmazzák (lásd az Általános érzéstelenítők című fejezetet).

Egyéb indikációk

Fájdalomcsillapítás. A chlorpromazin és kivételes esetkben a haloperidol is alkalmazható neuralgiás fájdalmak, daganatos betegségek kiegészítő terápiájára.

Allergia. A promethazin antihisztaminhatása igen jelentős, allergiás állapotok, anaphylaxia kiegészítő kezelésére alkalmazható.

Legfontosabb terápiás alkalmazások

Schizophrenia (akut és hosszú távú kezelés)

Egyéb pszichotikus állapotok

Schizoaffectiv betegségek, bipoláris depresszió

Hányáscsillapítás

Műtéti premedikáció

Az antipszichotikumok terápiás kontraindikációi

Antipszichotikumok alkalmazása kontraindikált vese- és májelégtelenség, granulocytopenia, súlyos cardiovascularis megbetegedés, organikus agykárosodás esetén; óvatosan adhatók epilepsziás betegeknek. Lehetőleg kerülni kell az antikolinerg hatással rendelkező vegyületek alkalmazását minden olyan esetben, amikor az antikolinerg hatás kifejezett veszélyekkel járhat (glaucoma, prostatahypertrophia stb.).

Idős betegeknek – mivel érzékenyebbek az extrapyramidalis tünetek, a szedatív és az antikolinerg hatások iránt – ugyancsak fokozott elővigyázatossággal adhatók.

Nem ajánlatos alkalmazásuk egyes kábítószerek szedése során kialakuló pszichotikus állapotok kezelésére, mivel a görcskészséget fokozzák.

Bár állatkísérletekben közvetlen magzatkárosító hatást nem mutattak ki, de a terhesség utolsó trimeszterében alkalmazott antipszichotikumok extrapyramidalis neurológiai zavarokat eredményezhetnek a magzatban. Terhességben az antipszichotikumok csak indokolt esetben, az előnyök és a kockázatok gondos mérlegelése után adhatók. Szoptatás alatt, mivel az anyatejbe bejutnak, nem adhatók, ha adagolásuk feltétlenül szükséges, a szoptatást abba kell hagyni.

Az antipszichotikumok adagolása

Az antipszichotikumok oralisan és parenteralisan egyaránt adagolhatók. Parenteralis adagolás esetén általában intramuscularisan adják őket. Hányáscsillapításra, műtéti premedikációra, szédüléses kórképekben kisebb adagokat alkalmazunk, schizophrenia kezelésekor viszont nagyobb, igen tág határok között mozgó dózisok adagolása is szükséges lehet. A kis vagy közepes hatékonyságú vegyületek napi dózisa általában 100–800 mg között van, a nagy hatású szerek napi adagja kisebb. Akut pszichotikus állapotban általában nagy hatású szert alkalmazunk, ilyenkor igen nagy adagok beadására is sor kerülhet. Tartós terápia során a kezelés rendszerint kisebb dózissal kezdődik, majd az adagot fokozatosan emelve a kezdő dózis többszöröse is adható, ez azonban növeli az EPS-kockázatot. A kezdeti napi 2–3-szori adagolás után az esetek nagyobb részében át lehet térni a napi dózis egy adagban (általában este) történő adására. Fenntartó kezelésre rendszerint kisebb dózist alkalmazunk. A terápiás hatás eléréséhez szükséges adagolás azonban igen nagy individuális eltérést mutat.

A pszichotikus betegek fóbiája a gyógyszerekre is kiterjedhet, amit a gyógyszerszedés során kialakuló kellemetlen mellékhatások csak erősítenek. Éppen ezért a tartós kezelés során nagy jelentősége van a lassú felszívódású vagy lassú biotranszformációjú ún. depókészítményeknek, melyekkel általában 2–4 hétig tartó hatás biztosítható. A 2. generációs vegyületek esetén, éppen a kedvezőbb mellékhatás profil miatt a betegek együttműködése jobb, a relapszusok számának csökkenése részben ezzel is magyarázható.

Az antipszichotikumokat általában monoterápiában alkalmazzuk, kombinációra csak ritkán, elsősorban a mellékhatások csökkentése céljából kerül sor. 2. generációs vegyületet 1. generációs szerrel – az előnyök elvesztése miatt – semmiképpen sem ajánlatos kombinálni.

Az antipszichotikumok toxicitása

Az antipszichotikumok hatásszélessége meglehetősen nagy, túladagolás esetén a központi idegrendszeri depresszió tünetei a jellemzőek, coma, légzésdepresszió csak igen nagy adagok mellett alakul ki. Mérgezés esetén (többnyire öngyilkosság) – mivel igazi antidotum nincs – a megfelelő toxikológiai ellátás, az életfunkciók fenntartása szükséges. Az erős plazmafehérje kötődés miatt dialysis nem jár megfelelő eredménnyel. A QT-idő megnyúlását okozó vegyületek túladagolásakor kamrai tachyarrhythmia léphet fel.

Gyógyszeres interakciók

Farmakodinámiás interakciók. Az antipszichotikumok fokozzák a centrális depresszív vegyületek (opioid fájdalomcsillapítók, H1-antihisztaminok, benzodiazepinek és egyéb nyugtatók), a MAO-gátló vegyületek, valamint az alkohol centrális hatásait. Csökkentik a levodopa hatékonyságát Parkinson-kórban. Egyéb DA-antagonista hatású vegyület (például metoclopramid) egyidejű alkalmazása az extrapyramidalis kockázatot növeli. A vérnyomáscsökkentő vegyületek hipotenzív hatását általában erősítik. A QT-idő megnyúlását okozó antiarrhythmiás szerekkel együtt adva megnő a kamrai ritmuszavar veszélye. Egyéb antikolinerg szerrel való együttadáskor mind a perifériás, mind a centrális kolinolitikus hatások fokozódnak. Szükségessé válhat az antidiabetikus és az antiepileptikus kezelés ismételt beállítása.

Farmakokinetikai interakciók. Carbamazepin, phenytoin, valamint a barbiturátok – enzimindukáló hatásuk révén – meggyorsítják egyes antipszichotikumok lebontását, és ily módon csökkentik a hatékonyságot. Kompetitív antagonizmus útján csökkentik az antipszichotikumok lebontását – és növelik a toxicitását – az antidepresszánsok, különösen a szelektív szerotoninvisszavétel-gátló (SSRI) vegyületek, valamint számos egyéb, májban metabolizálódó vegyület (például propranolol, cimetidin, erythromycin). Számos antipszichotikum fokozza az oralis antikoaguláns vegyületek lebontását, és így csökkenti azok hatékonyságát.

Irodalom

Coyle, J. T.: Glutamate and schizophrenia: Beyond the dopamine hypothesis. Cell. Mol. Neurobiol 26:365–384, 2006.

Kapur, S., Seeman, P.: Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new hypothesis. Am. J. Psychiatry 3:360–369, 2001.

Reynolds, G. P.: Receptor mechanisms in the treatment of schizophrenia. J. Psychopharmacology 3:340–345, 2004.

Seamans, J. K., Yang, C. R.: The principle features and mechanisms of dopamine modulation in the prefrontal cortex. Progr. Neurobiol. 74:1–58, 2004.

Tamminga, C. A., Carlsson, A.: Partial dopamine agonists and dopaminergic stabilizers in the treatment of psychosis. Currents Drug Targets 1:141–147, 2002.

Tomen, M., Vieta, E.: Antipsychotic agents int he treatment of bipolar depression. Bipolar. Disord. 11: 45–54, 2009.

Meltzer, H.: Antipsychotic Agents and Lithium. In: Katzung, B. G., Masters, S. B., Trevor A. (eds): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp. 487–508, McGraw Hill Medical, New York, 2009.