Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

29. A neurodegeneratív betegségek gyógyszertana

29. A neurodegeneratív betegségek gyógyszertana

Magyar Kálmán, Szökő Éva

A központi idegrendszer neuronjai kevés kivételtől eltekintve sem osztódni, sem regenerálódni nem képesek. Az idegsejtek pusztulása irreverzibilis változásokat eredményez, emiatt ez a terület nem kedvező a gyógyszeres terápia számára. Ez alól bizonyos fokig kivétel a Parkinson-kór, amelyben a gyógyszeres kezelés, ha gyógyulást nem is eredményez, egy ideig a tünetek jelentős javulását biztosítja. A neurodegeneratív betegségek gyakorisága miatt intenzív, sokrétű kutatás folyik ezen a területen, némelyik kecsegtető eredménnyel.

Az idegrendszeri károsodás mechanizmusai

Az idegrendszeri károsodás két általános mechanizmussal jön létre: izgató (excitátoros) aminosavak hatására (excitotoxicitás), illetve oxidatív stressz hatására (29.1. ábra).

29.1.ábra. Az excitotoxicitás mechanizmusa (Rövidítések – KA: kainsav; PL: foszfolipáz; AA: arachidonsav; arg: arginin; OONO–: peroxinitrit)

Excitotoxicitás

A glutaminsav minden idegsejtben előforduló neurotranszmitter, ugyanakkor sejtkultúrában már kis koncentrációja is elpusztítja az idegsejteket. Ez a hatás főleg az N-metil-D-aszpartát (NMDA) típusú ionotrop glutamátreceptoron keresztül valósul meg, és a károsodás NMDA-antagonistákkal kivédhető.

Kísérletesen a kainsav lokális injekciója glutaminsavat szabadít fel a neuronokból, ami az NMDA-receptoron keresztül sejtpusztuláshoz vezet. Ebben szerepet játszanak a glutaminsav metabotrop receptorai is.

A glutamát által okozott (NMDA-receptor mediálta) károsodás az intracelluláris szabad Ca++ koncentrációjának növekedésével jár együtt.

Ennek folyamán a glutamát először aktiválja az AMPA-receptorokat, ezek depolarizálják a neuronokat. A depolarizáció a feszültségfüggő Ca++-csatornák nyitását ereményezi. A metabotrop receptorok pedig az endoplazmatikus retikulumból szabadítanak fel Ca++-t. Gyakori vagy tartós glutamátfelszabadulás aktiválja az NMDA-receptorokat is, amelyeken keresztül szintén Ca++ áramlik be a sejtbe. A depolarizáció gátolja a glutamát visszavételét, növelve ezzel extraneuralis szabad koncentrációját. A mechanizmus hasonló a szívizom ischaemiás károsodásához, vagyis a neurodegeneráció úgy is felfogható, mint az agy „infarctusa”.

A tartósan nagy intracelluláris Ca++-koncentráció (Ca++-overload) legalább négy folyamatot indít el:

Károsítja a mitokondrium energia- (ATP-) termelő funkcióját. Ezáltal károsodik a Ca++ felvétele az endoplazmatikus retikulumba, valamint a kifelé irányuló Ca++-membránpumpa.

Növekszik a Ca++-függő proteázok (kalpainok) és lipázok aktivitása.

Aktiválódik az NO szintézise, amelynek kis koncentrációja neuroprotektív, míg a nagy neurodegeneratív hatásokat indít el.

Fokozódik a foszfolipáz A2 aktivitása, így az arachidonsav-felszabadulás és a prosztaglandinszintézis.

A glutamát által kiváltott reakciók növelik a szabad gyökök mennyiségét, amelyek a sejtek nekrotikus vagy apoptotikus elhalását okozzák.

A glutamát toxicitása ellen normális körülmények között számos közömbösítő mechanizmus működik. Legfontosabb a mitokondrium energia- (ATP-) termelő képességének megtartása, mely részben fenntartja a membránpotenciált, részben működteti a kifelé irányuló Ca++-pumpát, valamint fokozza a Ca++ felvételét az endoplazmatikus retikulumba, ezzel csökkentve annak intracelluláris szabad koncentrációját. Az excitáció káros szerepe egyértelmű az epilepsziások neuronkárosodásában is, amikor az izgalmi görcsöt követően súlyos neuronpusztulás jön létre.

A természetben is előfordulnak glutamátszerű anyagok. A domoinsav kagylókban, a β-metilaminoalanin pálmafélékben fordul elő, melyek neurodegeneratív típusú mérgezéseket okozhatnak. A mononátrium-glutamát ételízesítőnek való használata is veszélyes lehet. Ismeretes az időleges nyaki merevséggel és mellkasi fájdalommal járó, ún. „kínai vendéglő szindróma”, amelynek az oka a fokozott glutamátfogyasztás lehet.

Excitotoxicitás és oxidatív stressz

Az excitátoros aminosavak (EAA, például glutamát, aszpartát) szövettenyészetben sejthalált idéznek elő (excitotoxicitás).

Az excitotoxicitás az NMDA-receptoron kiváltott agonista hatás következménye, de más EAA-receptorok is részt vesznek benne (AMPA, kainát, metabotrop receptorok).

Az EAA-agonisták növelik az intracelluláris Ca++ koncentrációt (Ca++-overload).

Az excitotoxicitást előidézheti agyvérzés, epilepszia, kemikáliák (kainsav), melyek glutamátfelszabadítást idéznek elő.

Nagy Ca++-koncentráció növeli a szabad gyök képződést, károsítja a mitokondrium energiatermelését, aktiválja a szöveti proteázokat (kalpainok), a lipidperoxidációt, a NO szintézisét és az arachidonsav metabolizmusát (prosztaglandinszintézis).

Számos védekező mechanizmus aktiválódik az excitotoxicitással szemben: kifelé irányuló Ca++-transzport, fokozott energiatermelés, Ca++-raktározódás az endoplazmatikus retikulumban, szabad gyököket semlegesítő folyamatok aktiválása (SOD, kataláz, glutathionrendszer).

A reaktív oxigéngyökök akkumulációja a neuronokat érzékenyíti az EAA-val szemben.

Környezeti tényezők, toxinok növelik a neurodegeneráció kialakulását.

Az excitotoxicitás mértéke csökkenthető glutamátantagonistákkal, Ca++-csatorna-gátlókkal, szabadgyök-fogókkal. Ezek klinikai hatékonysága még nem bizonyított.

Az NMDA-agonisták által kiváltott mechanizmusok gyógyszeres befolyásolása (gátlása) terápiás lehetőségeket kínál a neuronok védelmére. Ilyenek a Ca++-aktivált-proteáz-gátlók, a kalciumantagonisták, az NO-szintézis-gátlók, citokinek, az antiapoptotikus stratégia. Az Alzheimer-kór kezelésében a gyenge NMDA-receptor antagonista memantint használják. Elméletileg megalapozott az NMDA-antagonista riluzol előnyös hatása amyotrophiás lateralsclerosisban (ALS), mivel a vegyület egyaránt gátolja a glutamát felszabadulását és posztszinaptikus hatását.

Oxidatív stressz

Az agy szinte összes energiáját a glukóz metabolizmusán alapuló mitokondriális oxidatív foszforilációból nyeri, amely ATP-t termel, és közben a molekuláris O2-ből redukció révén H2O keletkezik. Bizonyos körülmények között ilyenkor reaktív szabad gyökök (O2 és OH, valamint H2O2) keletkeznek. Más biokémiai reakciók is fokozott szabadgyök-képződéshez vezethetnek. Ilyen lehet a mikroszomális gyógyszer-oxidáció, sőt a biogén aminok lebontásában szerepet játszó enzim, a monoamin-oxidáz (MAO) is termel H2O2-t (lásd reakcióegyenlet).

A MAO enzim, mely a mitokondrium külső falán rögzül, heterogén természetű, MAO-A és MAO-B formája létezik (lásd az Antidepresszív és antimániás szerek című fejezetet). A MAO-B enzim aktivitása az életkorral nő, ezáltal szaporodik az enzim által termelt H2O2 mennyisége is, vagyis fokozódik a neuronokat érő oxidatív terhelés, növelve a neurodegeneratív károsodás esélyét. A MAO-A enzim aktivitása közvetlenül születés után a legnagyobb, majd a pubertásig megfeleződik, és ezen a szinten marad az élet során.

A szabad gyökök számos kulcsmolekulát károsítanak: enzimeket, membránlipideket, DNS-molekulákat. Az Fe++ és a melanin jelenléte különösen kedvez a szabadgyök-képződésnek (Fenton-reakció). Az oxidatív károsodást előidéző szabad gyökök és a H2O2 ellen ugyanakkor hatásos védőmechanizmusok is működnek a szervezetben. Ilyen a szuperoxid-dizmutáz (SOD), a kataláz, az antioxidáns vegyületek, mint az aszkorbinsav (C-vitamin) és az α-tokoferol (E-vitamin). A szabadgyök-közömbösítő mechanizmusban a glutathionrendszer játssza a főszerepet. A termelő- és a védőmechanizmusok egyensúlyának megbomlása az előző javára szerepet játszhat a neurodegeneratív kórképek létrejöttében.

Az excitotoxicitás, valamint az oxidatív károsodás – mértékétől függően – apoptózishoz vagy súlyosabb esetben nekrózishoz vezet.

Apoptózis

Az apoptózis során a sejtek zsugorodnak, a sejtmag kondenzálódik, majd az apoptotizált sejteket a macrophagok felfalják. Ilyenkor a sejttartalom nem jut a sejt környezetébe, így az általános reakciók (gyulladás, láz) elmaradnak.

A szervezetben naponta a sejtek milliárdjai semmisülnek meg apoptózissal, miközben ugyanennyi újratermelődik, biztosítva a szervezet homeosztázisát.

Az apoptózis által elsődlegesen eliminálódó sejtek a bélfalnyálkahártya sejtjei, az emlőmirigysejtek laktáció idején, a neutrophilek, az immunrendszer sejtjei, neuronok. Az apoptózis biztosítja a fölösleges sejtek eltávolításával a szervek formatartását az embryogenesis során. Az apoptózis – mint az első védekező mechanizmus – felelős a daganatsejtek elpusztításáért.

Az apoptózis folyamatában főszereplők a cisztein-proteázok vagy kaszpázok, melyek az ép sejtekben inaktív formában találhatók (29.2. ábra). Egyesek (kaszpáz 8, 9) az apoptózis iniciátorai, és az effektor kaszpázt (kaszpáz 3) aktiválják. Újabban más fehérjék (apoptosis initiating factor; AIP) szerepe is igazolt, melyek a mitokondriumokból származnak, és elindítják a programozott sejthalált.

29.2. ábra. Az apoptózis mechanizmusa

Számos antiapoptotikus faktor is létezik a szervezetben (citokinek, hormonok, adhéziós faktorok, integrinek). Ezek összerendezettsége teremti meg az egyensúlyt a sejttúlélés és -elhalás között. A folyamat irányításában fontos szerepet játszanak a sejt környezetében termelődő parakrin mediátorok is. A nekrózis és az apoptózis folyamatában szinte csak az utóbbi az, amely gyógyszeresen befolyásolható.

Nekrózis

A nekrózis esetében, szemben az apoptózissal, a sejt duzzad, oedemásodik. Az egy-egy agyterületet érintő keringési zavar komplex folyamatot indít el. Ilyenkor a sejtmembrán felszakad, kijutnak a proteolitikus enzimek (lizoszóma) a sejtekből, megváltozik az ioneloszlás, a pH, fokozódik az NO- és az arachidonsav-szintézis, szabad gyökök képződnek, oedema jön létre, ami végül a károsodott terület neuronjainak irreverzíbilis pusztulásához vezet. A jelenséget általános tünetek, gyulladás, láz kísérik.

Neurodegeneratív kórképek

A három leggyakoribb neurodegeneratív kórkép:

Ischaemiás agykárosodás.

Alzheimer típusú dementia.

Parkinson-kór.

Ischaemiás agykárosodás (stroke)

A szívbetegség és a rák után a stroke a harmadik leggyakoribb halálok Európában és Észak-Amerikában. A stroke folyamán nekrózis (lásd előbb) lép fel. A sejthalál kialakulásához mintegy 3–6 órára van szükség. Ennyi idő áll rendelkezésre a betegség némi gyógyszeres befolyásolására. Az ischaemia depolarizálja a neuronokat, ami nagy mennyiségű glutamát felszabadulásához vezet. A glutamát növeli a Ca2+ belépését a neuronba, míg az NMDA-receptor-antagonisták vagy a kalciumantagonisták kísérleti körülmények között gátolják a kalciumszint emelkedését és a neuronkárosodás kialakulását.

A nifedipin (kalciumantagonista) azonban nem csökkentette a klinikai tünetek kialakulását, sőt értágító hatása miatt még fokozta is a vérzés esélyét. A károsodásban feltehetőleg az L típusú kalciumcsatornán kívül más típusú csatornák (N) is szerepet játszanak.

NMDA-antagonisták hatásosak állatkísérleti modellen, de még nem vizsgálták hatásukat emberen. Sajnos ezek a vegyületek az állatkísérletek alapján megjósolhatóan súlyos pszichés tüneteket váltanának ki emberen, de – ha igazán hatásosak lennének – ez nem gátolná alkalmazásukat életveszély esetén.

Az adenozin-A2A-receptor-antagonisták preszinaptikusan gátolják glutamát felszabadulását, így hasznosak lehetnek a neurotoxicitás mérséklésére.

A stroke esetén a leglényegesebb annak szemmel tartása, hogy terápiás hatásra csak az érelzáródás és a neuronelhalás közötti időben számíthatunk (terápiás ablak). A thrombolyticus terápiáról a plazminrendszer kapcsán A vér és a vérképzés gyógyszertana című fejezetben lesz szó.

Ischaemiás agykárosodás (agyvérzés, stroke)

A stroke thrombosis, ritkábban agyvérzés következménye, ami a neuronok gyors nekrotikus elhalását okozza a történés centrumában. A centrumtól távolodva a környező sejtek csökkenő mértékű degenerációja látható (penumbra). Oka excitotoxicitás, szabad gyökök és gyulladás.

A spontán regeneráció foka kismértékű és változó.

NMDA-antagonisták csökkentik a penumbra kiterjedését állatkísérletekben, de humán vizsgálatok ezt még nem erősítették meg.

Plazmin vagy plazminogénaktivátorok adása 3 órán belül előnyös lehet (thrombolysis).

Alzheimer típusú dementia

Az intellektuális képesség korfüggő csökkenése normális folyamatnak tekinthető, melynek sebessége azonban egyénileg rendkívül változó. Alzheimer-kórnak korábban a preszenilis dementiát nevezték, de kiderült, hogy – az életkortól függetlenül – azonos patológiai folyamatok húzódnak meg a betegség hátterében. Alzheimer-kórnak tekintjük a dementiának azt a típusát, amikor megnevezhető ok (agyvérzés, trauma, alkohol) nem található az anamnézisben.

Gyakorisága nagy, 65 éves életkorban mintegy 5%, de 95 év fölött akár 90%-os gyakoriságú. Leggyakrabban idiopathiás jellegű, de a nyolcvanas évek óta genetikailag determinált molekuláris mechanizmusok szerepét is hangsúlyozzák a betegség kialakulásában. A klinikai tünetek fő jellemzői a közelmúltra vonatkozó feledékenység (amnesia), beszédzavar (dysphasia) és a komplex mozgások kivitelezésének nehézsége (dyspraxia).

A betegség hátterében a neuronok pusztulása áll, ami főleg a hippocampusban és a basalis előagyban kifejezett. Szövettanilag a betegségre amyloid plakkok extracelluláris megjelenése, valamint a neurofibrillumok intracelluláris előfordulása jellemző. Az előbbi β-amyloid fehérjéből áll (Aβ), míg az utóbbi a mikrotubulusok fehérjéiből képződik (τ-fehérje).

Az Aβ-amyloidok kisebb számban egészséges agyban is megtalálhatók. Prekurzorfehérjéből képződnek (APP). Főleg az Aβ40,42 megjelenése karakterisztikus a betegségre. Ezek fehérjebontó enzimek, szekretázok termékei, amelyekből α, β és γ típus ismeretes. Elsősorban a γ-szekretáz felelős az Aβ42 képződéséért, aminek túlprodukciója Alzheimer-kórban bizonyított. Mind az Aβ40, mind az Aβ42 megjelenése (az utóbbi jobban) elősegíti az apoptózist. A τ-fehérjék is a neuronok normális alkotóelemei, melyeknek hiperfoszforilált származékai képezik a patológiás filamentumokat. Ezek gátolják a gyors axonális transzportot. A τ-fehérjék oki összefüggése a neurodegenerációval nem teljesen ismert, de a foszforiláció gátlása, mint terápiás beavatkozás, megkísérelendő, ugyanakkor a fehérjék aggregációját gátló ún. széles spektrumú antiaggregátorok után is intenzív kutatás folyik.

A hatékony gyógyszerek kidolgozását nehezíti az emberi betegséget utánzó állatkísérleti modell hiánya. Az állatok élettartama rövidebb, mint a kór kifejlődésének az ideje. Az Alzheimer-kór etiológiai tényezői között gyanítják a „slow” vírus infekciót, továbbá az alumínium-anyagcsere zavarát. Ezek szerepe azonban meggyőzően még nem bizonyított.

Az Alzheimer-kór patológiája és tünetei

Az Alzheimer-kór (AD) korfüggő dementia, elkülönítendő a vascularis típusú elbutulástól.

Patológiája: amyloidplakkok (Aβ), neurofibrillumok megjelenése, különösen a kolinerg neuronok pusztulása a basalis előagyban.

Az Aβ-plakkok fehérjefragmentumból állnak, amelyeket a membrán normális alkotórészéből, az amyloidprekurzor fehérjéből (APP) az α-, a β- és a γ-szekretázok képeznek.

Az AD-re jellemző a nagyfokú Aβ-40, -42 képződés (neurotoxikusak).

A familiáris AD ritka, az APP vagy a preszenilin gének mutációja révén jön létre.

A neurofibrillumok a mikrotubulusok fehérjéinek hiperfoszforilált származékai.

A kolinerg neuronok pusztulása arányos a memóriadeficittel.

A gyógyszeres terápia lehetőségeit a 29.1. táblázat mutatja.

Klinikai tünetei: memóriazavar (amnesia), komplex feladatok kivitelezési zavara (dyspraxia), beszédzavar (dysphasia).

Az Alzheimer-kórra elsősorban a kolinerg neuronok pusztulása jellemző, ennélfogva a farmakológiai intervenció lényege a kolinerg funkciók fokozása. A kolin-acetil-transzferáz aktivitása is főleg a hippocampusban csökken (30–70%-ra); kismértékű az acetil-kolineszteráz aktivitása is. A muszkarinerg receptorok száma alig, míg a nikotinerg receptoroké jelentősen csökken.

Alzheimer-kórban főleg a kolin-észteráz-gátlók hatása bizonyított, de még számos más gyógyszer is használatos, illetve kutatás alatt áll a terápiában (29.1. táblázat).

6.12. táblázat - 29.1. táblázat Az Alzheimer-kór farmakoterápiás lehetőségei (elméleti és gyakorlati)

Gyógyszercsoport

Hatásmód

Vegyület

Kolin-észteráz-gátlók

enzimgátlás

rivastigmin, galanthamin, donepezil,

(tacrin)

Kolinergagonisták

nikotinerg receptor stimuláció

galanthamin

NMDA-antagonisták

NMDA-receptor gátlása

memantin

Antioxidánsok

oxidatív károsodás kivédése

selegilin (L-deprenyl), α-tocopherol,

C-vitamin, Ginkgo biloba készítmény

Nootropikumok

vasoprotectiv hatás

piracetam, nicergolin, vinpocetin,

Ginkgo biloba készítmény

Nem szteroid gyulladásgátlók

gyulladásgátlás

indometacin, ibuprofen

Ösztrogének

antioxidáns, trophicus hatás

ösztrogén, tamoxifen

Kalciumcsatorna-gátlók

sejthalál kivédése

nimodipin

Komplexképzők

Mg++, Zn++ megkötése

clioquinol

Ampakinek

AMPA-receptor-moduláció

fejlesztés alatt

Neuropeptidek

interneuronalis kapcsolatok fenntartása

fejlesztés alatt

Trophicus faktorok

neuroprotectiv hatás

cerebrolysin, NGF

β- és γ-szekretáz-gátlók

β-amyloid-40–42 szintézis gátlása

fejlesztés alatt


A tacrin volt az első szintetikus kolin-észteráz-gátló, amely a betegek mintegy 45%-ában javította a kognitív funkciókat. Ennek ellenére a tacrin, rövid felezési ideje és mellékhatásai (hányinger, hasmenés, májkárosodás) miatt kikerült a terápiából.

Manapság néhány új kolin-észteráz-gátló használatos, melyek kevesebb mellékhatással rendelkeznek. Ilyen a donepezil• (nem májtoxikus), a rivastigmin• (hosszabb felezési idő), a galanthamin (gyenge direkt nikotinreceptor-agonista aktivitással is rendelkezik).

Nootrop vegyületek (piracetam,nicergolin, vinpocetin, Ginkgo biloba) állatkísérletekben javítják a memóriát. Kedvező hatásuk az emberi terápiában sajnos nem bizonyított.

A gyenge NMDA-receptor-antagonista memantin csökkenti a tartós receptoraktiváció okozta excitotoxicitást, ugyanakkor nem gátolja jelentősen a glutamát normális funkcióját, mely fontos a memória kialakulásában.

Számos kísérletet tettek új hatásmódú vegyületek előállítására, melyek transzgenikus állatokon kedvező hatással rendelkeznek. Így klinikai vizsgálat alatt állnak a β- és γ-szekretáz-gátlók. Reménykeltőnek tűnt, hogy az Aβ fehérje ellen immunizált transzgenikus állatokon nemcsak az Aβ apoptotikus aktivitása veszett el, hanem már meglévő plakkok is feloldódtak. Sajnos a beavatkozás a központi idegrendszer gyulladását idézi elő, ami miatt a kísérletek abbamaradtak.

Az epidemiológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy az ibuprofen és azindometacin előnyös Alzheimer-kórban, ugyanakkor az acetilszalicilsav vagy a prednisolon hatástalan, ami felveti, hogy az előző szerek előnyös hatása nincs összefüggésben a ciklooxigenáz-gátlással. Úgy tűnik, hogy kedvező hatásuk a γ-szekretáz aktivitásának gátlásán alapul.

Ezért olyan szerkezetmódosított származékok előállítására törekednek, melyek csak a γ-szekretáz működését gátolják anélkül, hogy gátolnák a ciklooxigenáz aktivitását. Így az Alzheimer-kórra kifejtett kedvező hatásuk mellett elmaradnának a gyomor–bél traktusban megjelenő mellékhatások.

Ugyanakkor a felsorolt adatokkal szemben ismételten felvetődik a COX-2 enzim és az általa termelt gyulladásos mediátorok (PGE2) szerepe a Alzheimer-kór patomechanizmusában. A szelektív COX-2-gátlók egyik terápiás indikációja épp az Alzheimer-kór lehet (lásd A gyulladás farmakológiája című fejezetet), jóllehet újabban a COX-1 enzim szerepe is felvetődik a betegség patomechanizmusában.

Parkinson-kór

Klinikai tünetek

A Parkinson-kór három fő klinikai tünete:

Nyugalmi tremor, amely a kézen kezdődik, és „tollfosztó” mozgássá súlyosbodhat, de az akaratlagos mozgások idején csökkenő tendenciát mutat.

Izommerevség, amely a passzív mozgatással szemben is megnyilvánul.

Az akaratlagos mozgások csökkenése (hypokinesia, bradykinesia). A mozgások elindítása, ugyanúgy, mint megállításuk is, akadályozott.

Jellemző továbbá a betegek csoszogó járása. A betegséget gyakran kíséri dementia, ami nem feltétlenül a kór következménye, hanem sokkal inkább a központi idegrendszer más régióinak degenerációjára vezethető vissza. A betegségnek legtöbbször nincs nyilvánvalóan kimutatható oka, vagyis idiopathiás jellegű, de kiválthatja vírusos encephalitis, szén-monoxid-mérgezés, trauma, neuroleptikumok, endogén vagy exogén neurotoxinok. Feltételezik autoimmun eredetét is. A betegség progresszív jellegű.

A Parkinson-kór patológiája

A basalis ganglionok (substantia nigra, striatum) progresszív degenerációja, a DA-szint csökken.

Gyakran idiopathiás, de lehet stroke, vírusfertőzés, antipszichotikumok következménye.

Neurotoxinok (MPTP) kiválthatják, genetikai tényezők elősegíthetik.

Endogén, a betegséget előidéző dopaminerg neurotoxin léte nem bizonyított.

Tünetei: nyugalmi tremor, izommerevség, mozgásszegénység.

Patofiziológia

Neurokémiai változások

Dopamin. Parkinson-kórban a basalis ganglionok dopaminszintje kórosan, akár a normális érték 10%-a alá csökken. A csökkenés a corpus striatum dopaminerg idegvégződéseinek, majd ezt követően a substantia nigra dopaminerg neuronjainak szelektív degenerációja révén jön létre. A noradrenalin- és a szerotonintartalom szintén csökken Parkinson-kórban, de ezek érintettségének mértéke nem fogható a dopaminerg rendszer károsodásához. A dopaminerg gátlás csökkenése a striatumban lévő kolinerg neuronokra azt eredményezi, hogy a basalis ganglionok kolinerg–dopaminerg egyensúlya elbillen a kolinerg rendszer javára. A substantia nigra dopaminerg neuronjait normális körülmények között gátolják a striatumban lévő GABA-erg neuronok. Ez a gátlás károsodik Huntington-choreában (29.3. ábra).

29.3. ábra. Az extrapyramidalis rendszer regulációjának sémája. A sérülés helye Parkinson-kórban és Huntington-choreában (Rövidítések – DA: dopamin; GABA: g-aminovajsav; ACh: acetilkolin)

A kutatások azt mutatták, hogy a Parkinson-kór klinikai jelei akkor kezdődnek, amikor a dopamintartalom 20–40%-ra csökken. A dopaminerg tónus csökkenésével leginkább a hypokinesia függ össze.

A dopaminerg neuronok degenerációját legalább három ellenregulációs mechanizmussal kompenzálja a szervezet:

Megnő a megmaradó dopaminerg neuronok dopaminszintézisének turnovere.

A dopaminerg receptorok száma és érzékenysége növekszik (denervációs érzékenységfokozódás; „up-regulation”).

Az idegvégződések degenerációja miatt csökken az azokba történő dopamin-visszavétel, így a dopamininaktiváció.

E mechanizmusok hatékonysága miatt jelennek meg későn a parkinsonismus klinikai tünetei.

Más transzmitterek. Az izommerevség és a tremor komplexebb neurokémiai zavar következménye, amelyben a dopaminon kívül más transzmitterek (acetilkolin, noradrenalin, 5-HT, GABA) is részt vesznek.

Neurotoxinok

MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin). 1982-ben Kaliforniában a pethidinhez hozzászokott kábítószeres fiatalokon a parkinsonismus maradandó tüneteit észlelték. Azt tapasztalták, hogy az opioid fájdalomcsillapító pethidin (meperidin) MPTP-szennyezést tartalmaz, és a kialakuló parkinsonismus a szennyezésnek tulajdonítható.

Felismerték, hogy az MPTP indirekt úton, aktív metabolitja, az MPP+ révén károsítja a nigrostriatalis dopaminerg rendszert, és az átalakulást a MAO-B enzim katalizálja. A pozitív töltésű MPP+-t a dopaminerg sejtek szelektíven, aktív mechanizmussal veszik fel a basalis ganglionokba. A neurotoxin károsítja a mitokondrium anyagcseréjét, ATP-termelését. Az MPTP csak a basalis ganglionok dopaminerg neuronjait károsítja, aminek az oka mindmáig ismeretlen.

A dopaminerg neuron sérülés mechanizmusának ismeretén alapulva kísérleti úton bizonyították, hogy MAO-B-gátló vegyületekkel és/vagy uptake-gátlókkal az MPTP-toxicitás kivédhető. Különösen hatásos e tekintetben a selegilin (deprenyl), amely egyrészt szelektív MAO-B-bénító hatásánál fogva meggátolja a pretoxin (MPTP) toxinná (MPP+) történő átalakulását, másrészt az eredeti vegyület, de különösen metabolitjai (amphetamin, methamphetamin) gátolják MPP+ felvételét a dopaminerg idegvégződésekbe.

Az exogén MPTP ez ideig az experimentális Parkinson-szindróma kiváltására a legjobb modellvegyület. Exogén jellegénél fogva azonban nem tehető felelőssé az idiopathiás Parkinson-kór kiváltásáért. Intenzív kutatás folyik az endogén dopaminerg-szelektív neurotoxinok után, melyeknek szerepük lehet az idiopathiás Parkinson-kór kiváltásában.

Más neurotoxinok. Feltételezik, hogy a biogén aminokból képződő N-metil-tetrahidro-izokinolin vagy a dopaminból képződő salsolinol endogén neurotoxin lehet, de ezek a kutatások még nem vezettek meggyőző eredményre.

A Parkinson-kór terápiája

Az alkalmazható szerek hatásmódja:

A dopaminszintet befolyásoló vegyületek:

–levodopa,

–dopaminreceptor-agonisták (bromocriptin, pergolid, pramipexol, ropinirol, apomorphin, rotigotin),

–amantadin,

–monoaminoxidáz-gátlók (selegilin, rasagilin),

–katekol-O-metiltranszferáz-gátlók (entacapon).

Centrális kolinolitikumok.

A noradrenalinhiány pótlása.

Levodopa

A Parkinson-kór kezelésének „aranystandardja”, a levodopa•, mindmáig főszerepet játszik a terápiában. A dopamin nem, csak közvetlen prekurzora, a levodopa jut át a vér-agy gáton, amelyből a központi idegrendszerben dekarboxiláció révén dopamin keletkezik. A dopamin a striatum dopaminerg receptoraira hat, melyeknek öt típusa ismeretes (lásd 29.2. táblázat, valamint a Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába című fejezetet).

Bár a D2-receptorok stimulációja elsődleges szereppel bír a Parkinson-kór gyógyításában, a maximális terápiás hatás eléréséhez D1-receptorok stimulációjára is szükség van.

A levodopa farmakokinetikája. A levodopa gyorsan felszívódik a vékonybélből, a táplálék késlelteti a felszívódását. Fehérjegazdag táplálékok aminosav-tartalma gátolni képes a levodopa intestinalis felszívódását és agyi penetrációját is. Mindkét folyamatban ugyanis részt vesz aktív transzport is. A plazma csúcskoncentrációja oralis adagolás után 1–2 óra múlva jön létre, a vegyület felezési ideje a plazmában 1–3 óra, nagy individuális eltérésekkel.

A vizelettel főleg a metabolitok (3-metoxi-4-hidroxi-fenilecetsav; homovanillinsav, HVA; dihidroxi-fenilecetsav, DOPAC) ürülnek. A per os beadott levodopának mindössze 1–3%-a jut be a központi idegrendszerbe, a többi a periférián dekarboxilálódik. Emiatt a vegyületet nagy dózisban kell adni, hiszen rendkívül rossz hatásfokkal hasznosul. Ha a levodopát együtt adjuk perifériás eloszlású dekarboxilázgátlóval, úgy akár 75%-kal is csökkenteni lehet a levodopa napi dózisát. Ilyen dekarboxilázgátló a carbidopaés a benserazid.

A levodopaterápia hatásfoka idővel csökken. Már a terápia kezdetén a betegek harmada jól, harmada kevésbé, harmada szinte egyáltalán nem reagál a levodopa-kezelésre.A levodopa-terápia első néhány évében kiváló eredmények érhetők el, általában azonban 3–4 éves kezelés után csökken a szer hatékonysága, függetlenül attól, hogy az indulásnál kiváló vagy jó érzékenységet tapasztaltak. A terápia hatásfokának csökkenése minimum két okra vezethető vissza. Ezek közül egyik, hogy a betegek egy részénél a kezelés során egyre súlyosabb mellékhatások alakulhatnak ki, ami miatt redukálni kell a levodopa kezdetben jól tolerált, hatásos dózisát. A mellékhatások fokozatos kialakulásának a pontos oka nem ismert, de a dopaminreceptorok kifejlődő szuperérzékenysége szerepet játszhat benne. A másik ok, hogy a betegek egy nagy csoportjánál a levodopa kezdetben hatásos dózisai elveszítik hatékonyságukat. Ennek magyarázata lehet a betegség progressziója, amelyet nem lassít a levodopa-kezelés. Előfordul, hogy a levodopa teljesen elveszíti hatását a kezelés során, feltehetően a dopaminerg sejtek progresszív pusztulása miatt. A levodopakezelés csak szubsztitúciós terápiát jelent.

A Parkinson-kór terápiája

A terápia alapja a dopaminhiány pótlása vagy a kolinerg aktivitás gátlása.

A betegség progresszióját bizonyítottan gátló vegyülettel nem rendelkezünk.

A leghatékonyabb gyógyszer a levodopa, amelyet dopa-dekarboxiláz-gátlóval (carbidopa,benserazid) adnak együtt. A kombináció harmadik tagjaként alkalmazható COMT-gátló entacapon szintén gátolja a levodopa extraneuronalis metabolizmusát.

A levodopa kezdeti hatékonysága 3–4 éves kezelés után csökken vagy megszűnik.

A levodopa-kezelés mellékhatásai: hányinger, hányás, orthostaticus hypotonia, pszichotikus zavarok, spontán mozgások, „on-off” szindróma. Használt gyógyszerek még: dopaminagonisták, a MAO-B-gátló selegilin, amantadin és kolinolitikumok. Az utóbbiakat tremordomináns esetekben vagy antipszichotikus kezelés során adják.

A MAO-B-gátlók vagy a dopaminagonisták elsődlegessége kezdő terápiaként még vitatott.

A különböző hatásmódú antiparkinson-szerek kombinációja megalapozott.

Kombináció során az egyes gyógyszerek dózisait csökkenteni kell.

A szükséges dózist mindig fokozatosan kell felépíteni.

A legutóbbi in vitro kísérletek amellett szólnak, hogy a dopamin szövettenyészetben még károsítja is a dopaminerg neuronokat, azonban toxicitása in vivo még nem bizonyított.

Mellékhatások

Perifériás mellékhatások

Gastrointestinalis mellékhatások. Amikor a levodopát nagy dózisban dekarboxilázgátló nélkül adták, a betegek 80%-ában étvágytalanságot, hányingert, hányást idézett elő. Kisebb dózisokban és többször adva vagy táplálkozás után bevéve csökken ez a mellékhatás. Carbidopával minimalizálni lehet. A hányinger a dopaminnak a vér-agy gáton kívül elhelyezkedő hányásközpontot stimuláló hatására jön létre.

Cardiovascularis hatások. Leírtak arrhythmiát (tachycardia, kamrai extrasystole, pitvarfibrillatio) is. Ezeket a mellékhatásokat is csökkenteni lehet dekarboxilázgátlókkal. A kisebb dózisú kombináció még Parkinson-kórban szenvedő szívbetegeknek is adható. Orthostaticus hypotoniát is leírtak a kezelés során.

Centrális mellékhatások

A dyskinesia dózisfüggően jelenik meg, és gyakoribb dekarboxilázgátlóval együtt adott levodopa esetén. Ha sikerül csökkenteni a levodopa dózisát, javul a dyskinesia, sajnos legtöbbször az antiparkinson-kezelés hatásfokának rovására. Dopaminantagonisták (butirofenonok) javítják a dyskinesiát, de súlyosbítják a Parkinson-kór klinikai tüneteit. A dyskinesia nagyon változatos lehet: chorea, ballismus, myoclonus, tic.

Viselkedési zavarok. Nagyon változatosak lehetnek: depresszió, izgatottság, alvászavar, hallucináció, eufória. Gyakoribb kombinált kezelés esetén, mint ha csak levodopát kap a beteg. A dózis csökkentése vagy kihagyása (drug holiday) terápiás hatású.

Egyéb mellékhatások. Mydriasis, glaucomás és köszvényes roham, a nyál, a vizelet barnás elszíneződése is előfordulhat.

A terápiás hatás fluktuációja. A levodopa terápia legsúlyosabb mellékhatása két formában jelenik meg:

Az egyik a beadást követően akkor jön létre, amikor lecsökken a levodopa vérszintje. Ez az „end-of-dose” akinesia.

A másik nem függ össze szorosan a beadás idejével („on-off” jelenség). A folyamat hátterében a dopaminerg sejtek pusztulása áll. A striatumban csökken a neuronok dopaminfelvétele és raktározása, valamint szabályozott leadása. Ezért a gyógyszer terápiás sávja beszűkül, a bevételét követő magas dopaminszint gyakran okoz dyskinesiát, amelyet a vérszint csökkenése miatt gyors hatáscsökkenés, hypokinesia követhet (off periódus). Segíthet a kisebb dózisú kombináció gyakoribb beadása, továbbá előnyös lehet programozott felszabadítású készítmények vagy dopaminagonisták alkalmazása is.

A mellékhatások csökkentése érdekében a levodopa adagolásának kihagyása rövidebb-hosszabb időre (lásd korábban) visszaállíthatja a gyógyszer iránti érzékenységet és csökkentheti a mellékhatásokat. Az elhagyás csak fokozatos lehet, és optimális időtartama, számolva az egyéni érzékenységi különbségekkel, 1–3 hét lehet. A terápia visszaállításának is, fele dózissal indulva, fokozatosnak kell lennie. Legkisebb sikert a „drug holiday” alkalmazása az „on-off” jelenség gyógyításában éri el.

Adagolás. A levodopát ma általában perifériás DOPA-dekarboxiláz-gátlóval (carbidopa• vagy benserazid•) együtt adják. A dekarboxilázgátló vegyület aránya a levodopához 1:10 vagy 1:4 a készítményekben. A terápiát a kisebb dózissal (25 mg carbidopa vagy benserazid, 100 mg levodopa) kezdik, naponta háromszor. A dózist fokozatosan emelik. A legtöbb beteg átlagosan 3–4 tablettát igényel naponta a nagyobb hatóanyag-tartalmú preparátumokból (25 mg carbidopa vagy benserazid és 250 mg levodopa). Esetenként a mellékhatások csökkentése céljából a kisebb dózisú kombinációval kezelnek, és mellé dopaminerg agonistát adnak. Újabban a mozgásszegény, nyelési nehézségekkel küszködő beteg számára előnyben részesítik a levodopa folyékony készítményeit. A levodopa-kezelés különösen a bradykinesiát gyógyítja jól, kevésbé hat az izomrigiditásra és a tremorra.

Kontraindikációk. A levodopa adása kontraindikált pszichotikus betegeknek, zárt zugú glaucomásoknak, ulcusban a vérzés veszélye miatt és malignus melanomában. Mivel a dopamin a melanin prekurzora, hipotetikusan melanoma fellángolását idézheti elő.

Interakciók. A B6-vitamin növeli a dekarboxilázaktivitást, és így a levodopa perifériás dekarboxilációját. MAO-A-gátlók után levodopa adása növeli a hypertoniás krízis esélyét.

Dopamin-receptor-agonisták

Parkinson-kórban a dopaminszintézisben szerepet játszó enzimek megfogyatkoznak, ezért exogén dopaminagonisták adása indokolt. Felszívódásukat, agyi penetrációjukat nem gátolják az aminosavak, nem hatnak minden dopaminreceptoron (szelektív agonisták), továbbá nem kell átalakulniuk – mint a levodopának – aktív metabolittá. Számos hatékony agonista ismert, és többet közülük sikerrel alkalmaznak a terápiában (29.2. táblázat). A bromocriptin•, és a pergolid ergolinvázas vegyületek, a pramipexol•, a ropinirol•, a rotigotin és az apomorphin• nem tartozik az ergolinvázas csoportba.

6.13. táblázat - 29.2. táblázat Dopaminagonisták

Agonista

D 1

D 2

D 3

D 4

D 5

bromocriptin*

++

++

+

+

lisurid*

+

++

?

?

?

pergolid*

+

+++

++++

+

+

cabergolin*

0

+++

?

?

?

ropinirol

0

++

++++

0

0

pramipexol

0

++

++++

++

?

apomorphin

++++

++++

0

0

0


* ergolin-vázas vegyületek

A dopaminagonisták közül az ergotalkaloid típusú bromocriptin mezilátsóját használták először a Parkinson-kór gyógyítására. Kívüle a nem-ergolin típusú vegyületek közül a ropinirol, a pramipexol, valamint transdermalis rotigotin készítmény van forgalomban hazánkban. Ezek a D2-receptor agonistái. A bromocriptint a hyperprolactinaemia kezelésére is használják.

Farmakokinetika. A dopaminagonisták viszonylag jól felszívódnak a gyomor–bél traktusból. Csúcskoncentrációjukat 1–2 óra múlva érik el a plazmában. A vizelettel, az epével és a széklettel ürülnek. Táplálkozás után adva a gyomor–bél panaszok (hányinger) kevésbé jellemzőek.

Mellékhatások. A gastrointestinalis, cardialis, mentális zavarok és a dyskinesiák megegyeznek a levodopa mellékhatásaival. Jellemző még rájuk a nappali fáradtságérzet, az álmosság. Előfordul még fejfájás, tüdőinfiltráció (ergolinvázasok).

Klinikai alkalmazás. Jelenleg a dopaminagonistákat tartják a levodopa után a legfontosabb antiparkinson-szereknek. Különösen hatásosak motoros fluktuációban („on-off”, „end-of-dose” dyskinesia). Sikeresen alkalmazhatók levodopa + dekarboxilázgátlóval együtt. Ilyenkor a levodopából kisebb dózis szükséges. Együtt adhatók amantadinnal és antimuszkarin típusú vegyületekkel is.

A dopaminagonisták dózisa nagy egyéni ingadozást mutat. Vese- és májkárosodás az adható dózist jelentősen befolyásolja. Az adagolást fokozatosan kell felépíteni, közben a korábbinak legalább felére csökkentve a levodopa mennyiségét. Leggyakoribb a vérnyomáscsökkenés és a collapsus a kezelés kezdetén. Emiatt fekvőbetegeken kell a terápiát elkezdeni.

Kontraindikációk. A bromocriptin kerülendő perifériás érbetegségekben, pszichotikus betegeken, myocardialis infarctus után. A nem ergolinvázas vegyületek némileg eltérő farmakokinetikai tulajdonsága célszerű lehet a hatáskezdet és a hatástartam szempontjából. A dopaminagonisták alkalmazását kerülni kell terhességben.

Az apomorphin – mint a 29.2. táblázatból látható – a legerősebb és legszelektívebb D1- és D2-receptor-agonista, ennélfogva kiváló lenne a Parkinson-kór terápiájában, de alkalmazását hánytató hatása korlátozza. Perifériás dopaminantagonista vegyületek (domperidon) együttadásával újabban sikeresen próbálkoztak apomorphinnal.

Amantadin

Az amantadin• antivirális vegyület, amelynek antiparkinson-hatását véletlenül fedezték fel.

Hatásmódja komplex. Fokozza a dopaminfelszabadulást az idegvégződésekből, és gátolja a dopamin visszavételét. Nem kompetitív NMDA-antagonista és antikolinerg hatással is rendelkezik.

Kinetika. Oralisan jól felszívódik, plazma-csúcskoncentrációját 1–4 óra alatt éri el, plazma felezési ideje 2–4 óra. Vesén keresztül, változatlan formában ürül.

Mellékhatás. Központi idegrendszeri zavarokat (hallucináció) már terápiás dózisban is okozhat, nagy dózisban görcsöket idéz elő. Fejfájás, keringési zavarok, vizeletretenció, hányinger, hányás is előfordulhat a kezelés során. Epilepsziás és szívbetegek nem kaphatják. Elhagyása csak fokozatos lehet.

Adagolás. Napi 100 mg dózisban javítja a Parkinson-kór tüneteit, főleg a rigort és a hypokinesiát.

Monoaminoxidáz- (MAO-) gátlók

A dopamin a MAO-A és a MAO-B enzim közös szubsztrátja. Ennélfogva mindkét izoenzim gátlószerei potenciálisan előnyösek Parkinson-kórban. Az irreverzibilis MAO-A-gátlók azonban ún. „sajtreakciót” idézhetnek elő, ezért nem használatosak a terápiában.

Selegilin•(deprenyl). A MAO-B enzim szelektív gátlószere, és mint a MAO-B gátlók általában, nem okoz „sajtreakciót”, így jó hatású Parkinson-kórban. A selegilin eredeti magyar gyógyszer, melyet számos országban, így az USA-ban is törzskönyveztek és gyógyszerként forgalmaznak.

Hatásmechanizmus. A selegilin kedvező hatása Parkinson-kórban csak részben magyarázható enzimgátló hatásával, hozzájárul dopaminfelszabadító és uptake-gátló hatása is. E tekintetben metabolitjai (amphetamin, methylamphetamin) az alapvegyületnél is hatékonyabbak. A selegilin csökkenti az oxidatív károsodást, mivel gátolja a H2O2 termelődését. Ennélfogva a betegség korai fázisában önmagában is terápiás értékű.

A selegilin olyan kis koncentrációban is neuroprotektív, amilyenben MAO-B-gátlást nem idéz elő.

Szövetkultúrában (10–9–10–13 M koncentrációtartományban, hatékonyan gátolja az ektodermalis eredetű sejtek (PC12, melanocyta) neurotoxinnal vagy táplálékmegvonással kiváltott apoptózisát, valamint a kaszpáz 3 (proapoptotikus faktor) aktivitását. Számos fehérje szintézisét megváltoztatja. Így a Bcl-2-család protektív tagjainak termelését fokozza. A vegyület neuroprotectiv hatása szövetkultúrában meggyőző, de in vivo még nem bizonyított.

A vegyületet antiapoptotikus hatása miatt érdemes lenne kis dózisban preventíve adni Parkinson-kórra hajlamos egyéneknek. Ehhez azonban olyan laboratóriumi jelre lenne szükség, amely a klinikai tüneteket megelőzve jelezné a dopaminerg sejtek kezdődő degenerációját. Sajnos ilyen korai jel a kiterjedt kutatások ellenére sem ismert.

A selegilin antioxidáns hatásához hozzájárul, hogy tartós adagolása növeli a szuperoxid-dizmutáz (SOD), valamint a kataláz enzim aktivitását is. Az előbbi a szuperoxidgyök (O2•–) közömbösítésében, az utóbbi a H2O2 semlegesítésében játszik szerepet. Az oxidatív károsodás kivédésére gyökfogók (E-vitamin) terápiás alkalmazása is szóba kerül Parkinson-kórban.

Multicentrikus klinikai vizsgálatokat végeztek E-vitaminnal és selegilinnel kezelt, a betegség korai fázisában lévő parkinsonos betegeken. A vizsgálatok azt bizonyították, hogy csak a selegilinnel való kezelés késlelteti a levodopa-terápia indításának szükségességét (Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism, DATATOP study). A selegilin levodopával és carbidopával is kombinálható. Ilyenkor csökkenteni kell a levodopa dózisát. Az E-vitamin a DATATOP vizsgálat szerint hatástalannak bizonyult, ami feltehetőleg penetrációs problémákra vezethető viszsza. Néhány retrospektív és prospektív klinikai vizsgálat szerint a levodopával kombinált selegilinterápia megnyújtotta a kombinációk hatékonyságának időtartamát és javította a betegek életminőségét. A kombinált terápia során, amikor a MAO-B enzim bénítása, az uptake-gátlás és a release kiváltása is cél, a selegilin 2 × 5 mg/nap per os dózisa ajánlatos.

Említést érdemelnek az új MAO-B-gátló rasagilinnel kapcsolatos vizsgálatok. Az enzimgátlást illetően tízszer hatásosabb, mint a selegilin. Előnyének gondolják, hogy az indanilvázas vegyület metabolizmusa során nem képződik belőle amphetaminszerű metabolit. A selegilinhez viszonyítva a neuroprotektív teszteken szinte minden tekintetben hasonlóan viselkedett. Az objektív összehasonlítás selegilinnel azonban még várat magára.

A MAO-A reverzibilis gátlószere, a moclobemid nem idéz elő „sajtreakciót”, ezért terápiás dózisban használhatónak látszik Parkinson-kórban. Ezen a téren még számottevő klinikai tapasztalat szükséges a vegyülettel, amelyet jelenleg antidepresszánsként alkalmaznak.

Katekol-O-metiltranszferáz- (COMT-) gátlók

Entacapon•. A dopa-dekarboxiláz enzim gátlása kompenzatorikusan a COMT enzim aktivitásának fokozódását eredményezi, amely 3-O-metildopát képez (3OMD). Amíg a MAO a biogén aminok intraneuronalis metabolizmusáért, addig a COMT a biogén aminok extraneuronalis metabolizmusáért felelős. Előnytelen a terápia szempontjából, hogy a 3OMD magasabb szintje kompetitíve gátolja az l-dopa aktív felszívódását a béltraktusból és aktív transzportját a központi idegrendszerbe. Ezért intenzív kutatás folyt Parkinson-kórban alkalmas COMT-gátlók kifejlesztésére. A tolcapon sikeres COMT-gátlónak látszott, májtoxicitása azonban korlátozza alkalmazhatóságát. Az entacapon mentes ettől a mellékhatástól, a periférián gátolja a COMT enzimet, ezzel potenciálja a levodopa hatását, megnyújtja hatástartamát. Kedvezően alkalmazható a levodopa mellett az „end-of-dose” akinesia mérséklésére. Széles körben alkalmazzák a levodopa, carbidopa és entacapon hármas kombinációját (Stalevo). A kombináció előnye mellett nehezíti azonban az individuális dózis megválasztását.

Centrális kolinolitikumok

Történelmileg az atropin volt az első antiparkinson-szer. A kolinerg-antagonisták hatása azonban a levodopával összehasonlítva limitált. Nem javítják lényegesen a hypokinesiát, az izommerevséget, csökkentik viszont a tremor intenzitását. Mellékhatásaik – szájszárazság, székrekedés, fényiszony, látási zavarok, vizeletürítési nehézségek – szinte elviselhetetlenek. Használatuk főleg a dopaminantagonista antipszichotikumok által kiváltott mozgászavarok gátlására jön szóba skizofrén betegeknél. A benzatropin•, abiperiden•, a metixen•, a procyclidin•perifériás hatásai gyöngébbek, szédülés, konfúzió azonban előfordul. A betegek nem minden antikolinerg vegyületre reagálnak jól, nagyok az egyéni érzékenységbeli különbségek.

A noradrenalinhiány pótlása

Feltételezik, hogy a noradrenalin hiánya is közrejátszik a kezelt parkinsonismusban megjelenő bradykinesiákban. Ilyenkor változó sikerrel a noradrenalin prekurzorát (d,l-treo-3,4-dihidroxifenilszerin) adják.

Újabb terápiás próbálkozások

1982-ben foetalis sejteket iniciáltak parkinsonos betegek striatumába. A siker változó volt, de egyes esetekben morfológiai vizsgálatokkal a szinaptikus transzmisszió kiépülését tapasztalták. Súlyos dyskinesia is előfordult, feltehetőleg dopamintúlprodukció következtében. Újabb próbálkozás a spheramin-terápia, amikor l-dopa-termelő retinalis pigment tartalmú epithelialis sejteket gelatin mikrohordozóhoz kötve juttatnak a striatumba. Ilyenkor szinapszisok nem épülnek ki, de a sejtek dopamintermelése néhány esetben terápiás értékűnek bizonyult emberen.

A Parkinson-kór terápiás stratégiája

A Parkinson-kór terápiájában számos egymástól eltérő protokollkoncepció érvényesül. A betegség multifaktoriális eredetű, progresszív jellegű és terápiája is sokoldalú. Meglepő, hogy mintegy 35 éves tapasztalat után a leghatékonyabb gyógyszer, a levodopa esetében sincsen kiforrott terápiás koncepció. A fő kérdés, hogy mivel kell kezdeni és mivel kell folytatni, illetve kiegészíteni a terápiát? Egyértelmű azonban az álláspont atekintetben, hogy a szükséges dózist valamenynyi gyógyszerből fokozatosan kell felépíteni. Leghatékonyabb gyógyszer a levodopa, annak ellenére, hogy tartós kezelés során hatása csökken és mellékhatásai, főleg a mozgászavarok (dyskinesiák) fokozódnak.

Az in vitro adatok és a levodopakezelés hatásának időbeni csökkenése vagy megszűnése, valamint a mellékhatások, mozgászavarok szaporodása azt a felfogást erősíti, hogy a levodopakezelést minél későbben és minél kisebb dózisban kell indítani. Az enyhe Parkinson-kór szimptomatikus levodopakezelését egészen addig, amíg komoly mozgászavarok nem jelentkeznek, érdemes elkerülni.

Többféle hatásmódú gyógyszer áll rendelkezésre, melyek együttadása teoretikusan elfogadható. A korai fázisban inkább a neuroprotektív hatású selegilin-kezelés indokolt, mely kiegészíthető amantadin adagolásával. Vitatott a dopaminagonisták szerepe a terápia kezdetén. Sokan a dopaminagonistákat tartják elsődlegesnek, megelőzve a selegilint. A végső fegyver mindenesetre a levodopa, dekarboxilázgátlóval együtt adva. Az entacapon levodopamegtakarító hatása miatt szintén szóba jön. A tremor csökkentésére az antimuszkarin vegyületek hatásosabbak. A kombinatív kezelés során az együtt adott szerek dózisa csökkentendő. A parkinsonos betegek gyógyszeres kezelésének hazánkban elfogadott protokollját a 29.4. ábra szemlélteti.

29.4. ábra. A Parkinson-kór terápiájának felépítése (az American Academy of Neurology 2002-es ajánlása szerint) (Rövidítések – S: selegilin; A: amantadin; DA: dopaminagonista; COMT: katekol-O-metiltranszferáz; PD: Parkinson-kór)

Teoretikus megfontolásból a jövőben még számos gyógyszer alkalmazása jöhet szóba a Parkinson-kór terápiájában. Így a reverzibilis MAO-A-gátló moclobemid, NMDA-antagonisták, Ca++-csatorna-gátlók, NO-szintézis-gátlók, adenozin A2A-receptor antagonisták, Fe++-komplex-képzők, antioxidánsok is teret nyerhetnek a terápiában. Sebészeti eljárások is bővítik a mozgászavarok gyógyítását [deep brain stimulations (DBS)]

Egyéb neurodegeneratív betegségek és mozgászavarok

A Parkinson-kór is a centrális eredetű mozgászavarok egyik formája, de rajta kívül egyéb kórformák is idetartoznak.

Huntington-betegség

A Huntington-kór örökletes (autoszomális domináns) megbetegedés, az agy progresszív degenerációja. Felnőttkorban indul, és gyorsan halálhoz vezet. A neurodegeneratív betegségben a specifikus gén CAG szekvenciájának ismételt előfordulása jellemző. Gyakoriságával összefügg a betegség gyorsabb lefolyása. A kórképben mutáns huntingtin fehérje termelődik, amely a kéreg és a striatum progresszív degenerációját idézi elő dementiával, „choreiform” mozgászavarokkal együtt. A dopaminkoncentráció a striatumban normális vagy nagyobb, csökkent viszont a glutamin-dekarboxiláz aktivitása, ami együtt jár a csökkent GABA-szintézissel.

A betegség a Parkinson-kór tükörképe. Levodopa és dopaminagonisták rontják, míg chlorpromazin vagy GABA-agonisták (baclofen) javítják az állapotot. Természetesen ezek a gyógyszerek a betegség lefolyását nem befolyásolják, tüneti kezelést biztosítanak. Távlatilag NMDA-antagonisták, neurontranszplantáció jöhet szóba.

Wilson-betegség

A Wilson-betegség herediter megbetegedés, lényege a rézanyagcsere zavara (lásd a Méregtan című fejezetet is). A szérum rézszintje ugyan alacsony, de magas a szintje a zsigerekben és a központi idegrendszerben. A terápia lényege a réz kiürítésének fokozása és felszívódásának gátlása.

Fő terápiás eszköz a penicillamin, amely a rézzel komplexet képez, és fokozza a kiürülését. Újabb komplexképző vegyületekkel – mint például a trientin – is próbálkoznak. A komplexképző vegyületek veszélye, hogy a vasat is kiürítik, ami vérképzési zavarhoz vezethet. Enyhébb esetben cink-acetát adható, ami csökkenti a réz felszívódását és lerakódását.

Prionbetegség

A spongiform encephalopathia mind emberen, mind állatokon megjelenő neurodegeneratív betegség. Fertőzéssel terjed, de általában nem lépi át a fajok közötti határokat. Intenzív kutatás folyik a szarvasmarhán észlelt betegség (BSE) terén, mely kivételesen emberre is átterjedhet. Hasonló a Creutzfeldt–Jacob-betegség (CJD), melynek új variánsa az nvCJD, amely fertőzött szarvasmarhahús fogyasztásával terjed. Egy másik formája a kuru, ami Pápua Új-Guinea területén kannibál törzseknél fordult elő. Fertőzött szarvasmarhákból készült tápok birkákon is előidézhetik a kórt. Az inkubációs idő ismeretlen, nagyon hosszú is lehet. A betegség oka a fehérje természetű prion, melynek előanyaga a sejt normális alkotóeleme (PrPC). Ez alakul át infektív anyaggá (PrPSc). PrP-knockout egereken a betegség nem jön létre, hiányzik az autokatalitikus enzim, amely a PrPSc-t generálja. A PrP gén mutációja miatt veszíti el a betegség fajspecificitását. A terápiában a komplexképző clioquinolt és dopamin-antagonistákat használnak, de a betegség gyógyíthatatlan.

Tremor

Fiziológiás tremor. A tremor az izmok ritmikus oszcillációja. A fokozott szimpatikus izgalom fiziológiás tremort vált ki. Ezt gátolja a β1- és a β2-receptor-antagonista propranolol, de nem gátolja a β1-szelektív-receptor gátló metoprolol, arra utalva, hogy a fiziológiás tremorban a β2-receptor játszik fontosabb szerepet.

Essentialis tremor. Némileg hasonló a fiziológiás tremorhoz – mind a propranolol, mind a metoprolol gátolja, vagyis kialakulásában elsősorban a β1-receptor izgatása játszik szerepet.

Intenciós tremor. Főleg alkoholistákon, phenytoinnal kezelt epilepsziásokon jelenik meg. Nincs megfelelő gyógyszeres kezelése, de az előidéző szer elhagyása javulást hozhat.

Nyugalmi tremor. Az intenciós tremor ellentéte a nyugalmi tremor, amely Parkinson-kórban lép fel.

Tic

Hirtelen, koordinált jellegű, abnormális, ismétlődő mozgások főleg az arcon, a fejen. Akaratlagosan csak rövid ideig befolyásolhatók. Ha komolyan zavarja a beteg életritmusát, kezelendő, bár terápiásan meglehetősen rezisztens mozgászavar.

A leghatásosabb terápiája a haloperidol, amelyet kis dózissal kezdenek (0,25 mg/nap), és fokozatosan emelnek 38 mg/napig. Ha a haloperidol hatástalan, fluphenazin, clonazepam, clonidin vagy carbamazepin adásais megkísérelhető.

Tardiv dyskinesia

Változatos, abnormális mozgászavarok jellemzik, melyek neuroleptikumokkal való tartós kezelés során jönnek létre. Furcsa, hogy a neuroleptikumok elvonása súlyosbítja a mozgászavart, míg a dózis emelése enyhíti a tüneteket.

A betegség pontos magyarázata még nem ismert. Nem tisztázott, hogy a dopaminerg mechanizmusok zavaráról van-e szó, amelyet a neuroleptikumok először gátolnak, majd a gátlás következtében a receptorok szuperérzékenysége jöhet létre, ami lehet a denervációs érzékenységfokozódás vagy a csökkent dopamin-visszavétel következménye.

A nigrostriatalis rendszer szabályozásában fontos szerepe van a GABA-nak, amely gátolja a dopaminerg transzmissziót. A muscimol (GABA-agonista) penetrál a központi idegrendszerbe, esetenként hatékonyan befolyásolta a tardiv dyskinesiát. Súlyos mellékhatásai miatt azonban terápiásan nem alkalmazható. Próbálkoztak a kolinerg rendszer aktivitásának növelésével (kolin, deanol adagolása), azonban ez sem hozott megfelelő eredményt. A mozgászavar kezelésére az antipszichotikumok hatásosak. Minthogy azonban itt egy terápiás spirálról van szó, praktikusan a tardiv dyskinesia nem kezelhető hatásosan. Neuroleptikumok tartós adásakor lehetőleg meg kell előzni a kialakulását.

Irodalom

Wichmann, T., Delong, M.: Neurotransmitters and Disorders of the Basal Ganglia. In: Siegel, G. J., Albers, R. W., Brady, S. T., Price, D. L. (eds): Basic Neurochemistry. Molecular, cellular and medical aspects. 7th Ed. Elsevier, Amsterdam, 2006.

Wong, P. C., Li, T., Price, D. L.: Neurochemistry of Alzheimer’s Disease. In: Siegel, G. J., Albers, R. W., Brady, S. T., Price, D. L. (eds): Basic Neurochemistry. Molecular, cellular and medical aspects. 7th Ed. Elsevier, Amsterdam, 2006.

Magyar, K., Pálfi, M., Tábi, T., Kalász, H., Szende, B., Szökő, É.: Pharmacological aspects of (–)-deprenyl. Current Medical Chemistry 11:2017–2031, 2004.