Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

25. Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek. Alkohol

25. Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek. Alkohol

Barthó Loránd

Szorongásoldók, nyugtatók, altatók (anxiolitikumok, szedatohipnotikumok)

Az éberségi állapot mesterséges befolyásolásának igénye, a nyugtatás, a szorongás oldása, az alvás elősegítése igen ősi törekvés. Az alkoholt és az ópiumot több ezer éve használják ilyen célokra (orvosilag ma már nem rendeljük őket, de az „öngyógyításban” használnak például alkoholt elalvás elősegítésére), emellett nyugtató hatást tulajdonítanak például a macskagyökérnek (Valeriana officinalis) és számos más növénynek is.

A XX. század első felében még csak az ún. szedatohipnotikumok (például barbiturátok) álltak rendelkezésre. A XX. század hatvanas éveitől kezdve rendelkezünk specifikusabb anxiolitikumokkal (szorongáscsökkentőkkel), amelyeket hipnotikumként is használnak. A leggyakrabban használt ilyen vegyületcsoport a benzodiazepinek (BDZ-k).

A központi idegrendszeri hatások tekintetében jelentős különbség van a két fő csoport dózis–hatás görbéi között (25.1.ábra); míg a régebbi szerek: a barbiturátok (vagy az alkohol) dózis–hatás görbéje többé-kevésbé lineáris (nyugtató hatás; az alvás elősegítése; általános anesztézia: sebészi narkózis; coma; halál), addig az újabb típusú szerek (benzodiazepinek, valamint a nem-BDZ új típusú altatók) esetében a dózis–hatás görbe nem lineáris, azaz ezek a szerek csak jóval nagyobb dózistartományban idéznek elő alvásnál mélyebb centrális depressziót (például általános anesztézia, coma), tehát biztonságosabb vegyületek.

25.1. ábra. Egy hipotetikus barbiturát és egy vele kb. egyenlő hatáserősségű benzodiazepin dózis–hatás összefüggésének összehasonlítása. Megjegyzendő, hogy a benzodiazepinek által létrehozott általános anesztéziaszerű állapot nem ugyanolyan (egyszerűsítve: nem olyan mély), mint a barbiturátanesztézia

Mindezek alapján érthető, hogy az utóbbi csoportba tartozó szerek majdnem teljesen kiszorították a szedatohipnotikumokat a szorongás és az álmatlanság kezeléséből, elsősorban nagyobb terápiás szélességük miatt.

Meg kell jegyeznünk, hogy a szedatohipnotikumok és az anxiolitikumok elkülönítése nem egyszerű – bár van alapja a hatásmechanizmus tekintetében is (lásd később) –, és ismerünk olyan mértékadó forrásokat is, amelyek minden ilyen szert szedatohipnotikumnak neveznek, mindazonáltal hangsúlyozzák pl. a BDZ-k eltérő hatásspektrumát.

Néhány fogalom rövid meghatározása: szedatív hatás: nyugtató, de egyben álmosító is. Altató (hipnotikus) hatás: a szer elősegíti a többé-kevésbé „normális” alvást, megrövidíti latenciáját, megnyújtja tartamát. Általános anesztézia (sebészi narkózis): reverzibilis öntudatvesztés, melyben az egyébként fájdalmas ingerek sem tudatosulnak, és reflexeket sem váltanak ki (lásd az Általános érzéstelenítők című fejezetet). Szorongásoldó (anxiolitikus) hatás: csökken a félelemérzet és a szorongás, lehetőleg minél kevesebb álmosító, a szellemi teljesítményt rontó effektus mellett. Centrális izomrelaxáns: olyan szer, amely csökkenti a vázizomzat tónusát, de – szemben a perifériás izomrelaxánsokkal – nem teszi lehetetlenné a koordinált akaratlagos mozgásokat.

A szedatohipnotikumok, anxiolitikumok hatásmechanizmusa

A GABAA-receptor szerepe

Mind a BDZ-k, mind a barbiturátok legfontosabb hatásmechanizmusa a gamma-amino-vajsav (GABA) hatásának fokozása az ionotrop GABAA-receptorokon (pozitív moduláció). A receptor aktiválódása Cl-csatorna-megnyílást, Cl-beáramlást eredményez, ami a legtöbb neuron membránján hiperpolarizációt hoz létre (25.2. ábra). A GABA, a BDZ, illetve a barbiturátok külön-külön helyen kötődnek a receptorhoz. A BDZ kötődését kompetitíven gátló vegyület a flumazenil.

25.2. ábra. Az 5 alegységből álló GABAA-receptor sematikus ábrázolása. A receptor aktiválása Cl–-csatorna megnyílását eredményezi, ami a legtöbb sejtben a membrán hiperpolarizációját váltja ki. A benzodiazepinek (BDZ-k) és a barbiturátok elősegítik a GABA hatását

A GABAA receptorfehérje 5 alegységből áll. Ezeknek (hasonlóan például az acetil-kolin nikotinreceptorához) több típusuk van (α, β, γ…), amelyek szintén nem egységesek. Ez elméletileg igen nagy strukturális változatosságot eredményez [bár nem minden kombináció stabil és néhány, pl. a központi idegrendszeri (α1)22)2γ2 sokkal gyakoribb, mint mások]. Az agy különböző területei is más és más szerkezetű GABAA-receptorokat expresszálhatnak, amelyeken az egyes anxiolitikumok kötődési sajátságai eltérők lehetnek. Igazából még csak részben ismerjük a natív GABAA-receptorok alegység-összetételét. Ez a változatosság molekuláris alapot képezhet a különböző vegyületek némileg eltérő hatásspektrumához, és további kutatásokra ösztönöz (momentán úgy tűnik, hogy egéren a szedatív és altató hatáshoz az α1-alegység megléte szükséges, a szorongásoldó hatáshoz pedig a β2).

A BDZ-kötőhelyet szokás benzodiazepinreceptornak is nevezni, bár valójában egy nagy receptorkomplexumon belüli modulációs helyről van szó. Ennek a szerkezetében is lehet változatosság, ami összhangban van BDZ-receptor-altípusok kimutatásával hagyományos farmakológiai módszerekkel (BZ1-, BZ2- = ω1-, ω2-receptorok). Léteznek BDZ-receptor inverz agonista anyagok, amelyek csökkentik a Cl-beáramlást, így növelik a neuronalis aktivitást (negatív modulátorok); ezek a vegyületek szorongást és a görcskészség növekedését váltják ki. Számos endogén BDZ-receptor-ligandumot mutattak ki; élettani-kórélettani szerepük még nem világos. A flumazenil inverz agonista, amelyet a gyakorlatban antagonistaként használnak.

A BDZ-k önmagukban még viszonylag nagy koncentrációban sem hozzák létre a GABA-receptorok izgalmát. Modulációs hatásuk abban nyilvánul meg, hogy az ioncsatornák GABA kiváltotta megnyílási frekvenciája nő (a megnyílások átlagos tartama vagy a csatorna Cl-konduktanciája viszont nem változik). A barbiturátok modulátor hatásának jele, hogy jelenlétükben a Cl-csatorna átlagos megnyílási tartama nő meg. A barbiturátok viszonylag nagy koncentrációban önmagukban is képesek létrehozni a Cl-csatorna megnyílását. A membránok kevésbé specifikus befolyásolása (amivel régebben az egész barbituráthatást magyarázták), továbbá a glutamáterg neurotranszmisszió gátlása szintén hozzájárulhat központi idegrendszeri hatásaikhoz. A Cl-csatorna gátlószere, a picrotoxin, illetve a GABA-kötődést gátlóbicucullin görcskeltő hatású.

A GABAA-receptor szerepet játszik vagy játszhat számos más gyógyszer vagy kábítószer központi idegrendszeri hatásaiban (például általános anesztetikumok, mint a propofol, halothan, továbbá egyes kábítószerek és az alkohol hatásaiban is (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet).

Anatómiailag nem könnyű meghatározni a BDZ-k támadáspontját, illetve -pontjait. A gátló hatások (viszonylag kis koncentrációban, illetve dózisokban) a neuraxis sok helyén kimutathatók, a gerincvelőtől az agykéregig. (Ez nem is csodálható, figyelembe véve a GABA-erg – feed-back és feed-forward – gátlás elterjedtségét a központi idegrendszerben.) Valószínű, hogy az egyes hatások szempontjából a központi idegrendszer más és más területei a legfontosabbak. Mikroinjekciós állatkísérletekben az amygdalából, a hippocampusból, sőt a középagy substantia grisea centralisából is kiváltható anxiolitikus(nak tekintett) hatás, míg az alvást elősegítő hatásban talán a praeopticus area is fontos szerepet játszik. A BDZ-k hatásaiban a GABAA-receptortól független mechanizmusok is részt vehetnek. Biológiailag releváns BDZ-koncentrációk kiváltanak olyan hatásokat is, amelyek nem gátolhatók bicucullinnal vagy picrotoxinnal. Ezekről a hatásokról még keveset tudunk. Kimutattak interakciókat a GABAB-receptorokkal, leírták a feszültségfüggő Na+- és Ca++-csatornák gátlását stb.

A szedatohipnotikumok, anxiolitikumok terápiás indikációi

Álmatlanság (insomnia). Átmeneti időre, a körülmények által kiváltott vagy testi, lelki betegségeket kísérő álmatlanság kezelésére használhatunk altatót. Az elalvás elősegítésére, valamint hajnali felébredés esetén újraaltatónak gyors hatású és rövid hatástartamú, több mint 3-4 órás hatás elérésére közepes hatástartamú szert célszerű választani. Lehetőleg kerülni kell a kifejezetten hosszú hatástartamú szereket, mert erősen befolyásolják a másnapi teljesítményeket (álmosságot, dysphoriát, mentális, illetve motoros depressziót okozhatnak – „hangover”). Az altatók „paradox hatásokat”, nyugtalanságot okozhatnak egyes emberekben. Az ilyen hatások leggyakrabban geriátriai, esetleg dementált betegekben lépnek fel. Altatók, nyugtatók szedése kerülendő terhességben és szoptatás alatt.

Az altatók hatásai az alvás fázisaira. Jóllehet az altatókat használók többnyire az alvás minőségének javulását tapasztalják, a BDZ-k, de még inkább a barbiturátok deprimálják az alvás REM- és lassú hullámú fázisát, és egyéb változásokat is előidéznek az alvás struktúrájában (utóhatásaikban ez is szerepet játszhat). Megvonáskor többnyire átmeneti „visszacsapási” („rebound”) álmatlanság lép fel, illetve a REM-fázis túltengése jön létre („REM-rebound”).

Alvási apnoe. A BDZ-k és más altatók önmagukban is, de különösen alkohol hatásával kombinálva az obstruktív alvási apnoe szindrómára (OSAS) hajlamot mutató páciensekben az éjszakai légzési zavart gyakoribbá teszik, az apnoés-hypopnoés periódusok hosszát megnyújthatják, amivel akut és krónikus keringési rendellenességet, kisvérköri hypertensiót okozhatnak. Ez nyilván kihat az alvás minőségére és fázisaira is (például mikro-ébredések), és pszichés zavarokhoz (egyebek közt ingerlékenységhez vagy akár szorongáshoz is) vezethet. Hasznos heteroanamnézis felvétele, valamint az élettani paraméterek regisztrálása alváslaboratóriumban. Horkolókban a részleges légúti obstrukció alvási apnoéba mehet át altatók hatására. (OSAS-ra utal 10 másodpercet meghaladó légzésszünetek bizonyos számon felüli jelenléte, miközben a légzőmozgások megmaradnak.) A mechanizmusban a felső légúti izomzat ellazítása valószínűleg szerepet játszik. Centrális apnoéban, amikor a légzésszünetek kapcsán nincsenek légzőmozgások, szintén erősen meggondolandó, hogy kaphat-e a beteg altatót.

„Alvási higiéné”. Az alvászavarok szakemberei gyakran javasolják az alvási szokások megváltoztatását. Rendszeresség a lefekvés és felkelés időpontjában (a hét minden napján!), nyugodt környezet, az alvásidő szándékos lerövidítése fél-egy órával, relaxációs technikák alkalmazása stb. mind hozzásegíthet az altatók használatának elkerüléséhez vagy minimalizálásához. Használ a testmozgás, de nem közvetlenül lefekvés előtt; nem jó sem az éhség, sem a nehéz vacsora; rossz hatású a bóbiskolás, különösen estefelé. A hálószobát lehetőleg csak alvásra használjuk (ne asszociáljuk a munkával). Késő délután és este kerülendők az izgató hatású szerek (efedrin, koffein, teofillin, nikotin, fogyókúrás szerek, de még az alkohol is – lásd külön fejezetben). Az alvászavarok egyes esetei komoly diagnosztikai procedúrát igényelnek, esetenként „alvási laboratórium” segítségével (poliszomnográfia). Másodlagos (testi vagy lelki betegségeket kísérő) álmatlanság esetén az okokat föl kell deríteni és ki kell küszöbölni. Egyes gyógyszerek is ronthatják az alvás minőségét, például bizonyos antidepresszánsok, pajzsmirigyhormonok, kortikoszteroidok, antiparkinson-szerek, egyes antihipertenzív szerek stb.

Narcolepsia: általános alvás–ébrenléti instabilitással járó betegség; feltűnő nappali aluszékonyság mellett fragmentált éjszakai alvás jellemzi. Tüneti kezelésében mind pszichostimulánsokra, mind altatókra szükség lehet.

Szorongás. Az anxiolitikumok hatásosak különböző élethelyzeteket kísérő túl erős félelem, szorongás és feszültség enyhítésére, ill. olyan pszichiátriai kórképekben, ahol a szorongás, félelemérzet (például pánikroham formájában) lehet a vezető tünet, illetve panasz (fóbiák, mint agoraphobia, szociális fóbia, neophobia, továbbá poszttraumás stressz szindróma, pánikzavar, generalizált szorongás stb.). A szorongásoldók segíthetnek az elmegyógyászati exploratióban is. Bizonyos kábítószerek (pl. amphetaminok és hasonló pszichostimulánsok, vagy a phencyclidin) által kiváltott izgatottság tüneti kezelésére is alkalmasak. Altatóként ritkán használnak még barbiturátokat is, szorongásoldóként azonban szinte kizárólag BDZ-k vagy még újabb típusú vegyületek jönnek szóba.

Anxiolitikumok alkalmazása más szerekkel együtt. A szorongással, félelemérzettel járó vegetatív tünetek csillapítására elsősorban az adrenerg β-receptor-antagonisták váltak be, főleg szociális fóbiában (csökkentik a tachycardiát és a palpitatiót, izomremegést, amelyek nemcsak következményei, hanem fenntartói is a szorongásnak). „Nagy pszichiátriai kórképek” kezelésére alapvetően antipszichotikumokat, mánia-, illetve depresszióellenes szereket használnak, de ezek mellett alkalomszerűen vagy hosszabb-rövidebb kúra formájában szükséges lehet anxiolitikumok adása (emlékeztetünk arra, hogy például az antidepresszánsok hatása több hetes latenciával érvényesül). Ugyanakkor a szorongással járó kórképek, sőt a krónikus álmatlanság hosszabb távú kezelésére is egyre inkább antidepresszánsokat, esetleg „hangulatstabilizáló szereket” használnak.

Általános anesztézia. Létrehozására rövid hatású barbiturátokat használnak intravénásan. BDZ-ket kiterjedten alkalmaznak általános anesztézia előkészítésére, illetve elősegítésére (lásd az Általános érzéstelenítők című fejezetet.)

Görcsgátlás. Szinte minden fajta görcsös állapotban (például pszichostimuláns-túladagolás, tetania, status epilepticus) adható és viszonylag biztonságos szer a diazepam (10 mg iv., szükség szerint ismételve). A clonazepam,lorazepamszintén antiepileptikus gyógyszerek (lásd az Antiepileptikumok című fejezetet).

Centrális izomrelaxáns hatás. A BDZ-k alkalmasak lehetnek különböző eredetű vázizomspasmusok kezelésére; az izomtónus csökkentése a feszültségoldó hatásban is szerepet játszhat, és esetenként csillapíthatja az ún. tensiós fejfájást (lásd: Harántcsíkolt izmokra ható szerek: Centrális izomrelaxánsok című fejezetet).

A szedatohipnotikumok és anxiolitikumok felosztása

Benzodiazepinek (pl. diazepam, clonazepam, midazolam, alprazolam) és benzodiazepinreceptoron ható nem-benzodiazepin struktúrák (pl. zopiclon, zolpidem).

„5-HT1A-receptor parciális agonisták”: (pl. buspiron) – anxiolitikumok, minimális szedatív hatással.

Barbiturátok: szedatohipnotikumként már nem vagy csak igen ritkán, de iv. anesztetikumként, illetve antiepileptikumként ma is használt vegyületek. Kábítószerként is fogyasztják őket.

Egyéb szedatohipnotikumok, pl. glutethimid, meprobamat.

Melatonin receptor agonisták : ramelteon.

Benzodiazepinek és benzodiazepin-receptoron ható nem-benzodiazepinek

E vegyületek forradalmasították az anxiolyticus és biztonságosabbá tették a hipnotikus kezelést. A BDZ-kre jellemző héttagú gyűrűs szerkezetet véletlenül szintetizálták. Az „-azolam”-ra végződő szerek egy további (triazol) gyűrűt is tartalmaznak (25.3. ábra).

25.3. ábra. Két (eltérő szerkezeti alaptípushoz tartozó) benzodiazepin, valamint a barbitursav szerkezeti képlete. A barbitursav farmakológiailag sokkal kevésbé aktív, mint szubsztituált származékai

A benzodiazepinek farmakodinámiája

Hatásspektrumukra jellemző:

Kis adag: szorongásoldó hatás. Általában kevésbé álmosítanak, mint a szedatohipnotikumok, a szellemi funkciókat is kevésbé befolyásolják. Görcsgátló (antiepilepsziás) és centrális izomrelaxáns hatásuk is van.

Közepes és nagyobb adagok: a felsorolt hatások fokozódása. Altató (hipnotikus) hatás. Egyeseken eufória is kialakul. Anterograd amnesia (a szer hatásának tartamára; ez orvosilag kihasználható kellemetlen beavatkozások esetén). A dózis emelésével a légzésdepresszió veszélye csak enyhén fokozódik; a terápiás szélesség jóval nagyobb, mint a szedatohipnotikumoknál (lásd 25.1. ábra).

A BDZ-k szorongó betegben általában javítják, egészségesben némileg rontják a szellemi teljesítményeket. Még nem eldöntött kérdés, hogy a feszültségoldó és szedatív, illetve altató hatás aránya azonos vagy lényegesen eltérő-e a különböző vegyületeknél.

A legszelektívebb feszültségoldónak általában az alprazolamot tartják, számos más vegyületet pedig szinte kizárólag az alvás elősegítésére használnak. Olyan álláspont is van azonban, hogy mindegyik vegyület alkalmas mindegyik indikációra, és az orvosi felhasználást csak a hatástartam és a rendelési szokások befolyásolják. A csoportosításnak egy másik formája egyes BDZ-k kiemelése mint „nagy potenciálú” szerek (főleg az alprazolam és a clonazepam). Ez részben az érintett gyógyszerek viszonylag nagy hatáserősségével (potencia, angolul: potency), tehát kis dózisával függhet össze, de többek szóhasználata szerint azt is jelenti, hogy e szerekkel nagyobb súlyú klinikai problémák oldhatók meg (nagy hatékonyság, angolul: efficacy, lásd az Általános gyógyszertan című fejezetet).

A benzodiazepinek farmakokinetikája

E vegyületek per os felszívódása általában jó; a vérszint többnyire 1-2 órán belül eléri a csúcsát. Bár plazmafehérjékhez való kötődésük jelentős, evvel kapcsolatban fontosabb interakciókra nem kell számítani. A szerek jó lipoidoldékonyságuk révén bejutnak a központi idegrendszerbe (szintjük a liquorban hasonló a plazma fehérjéhez nem kötött frakciójának szintjéhez). A szerek bizonyos fokú felhalmozódási hajlamot mutatnak a zsírszövetben (az agyból való eliminációjukban a redisztribúció is szerepet játszhat). A BDZ-k és a hasonló szerek bejutnak a magzatba és az anyatejbe is.

A BDZ-k metabolizmusában – vegyületenként változó mértékben – részt vesznek oxidációs és konjugációs folyamatok; a konjugált metabolitok általában hatástalanok, és a vizelettel ürülnek. Egyes metabolitok (citokróm P-450-katalizált oxidációs reakciók termékei) farmakológiailag aktívak (például a diazepamnak több aktív metabolitja is van, ami jelentősen megnyújtja a hatástartamot, mivel egyikük, a nordiazepamvagy nordazepam lassan eliminálódik) (25.4. ábra). Emiatt az anyavegyület eliminációs t1/2-e nem mindig mérvadó a hatástartam tekintetében. A hosszú hatástartamú szerek kumulálódhatnak. A rövid hatástartamú BDZ-k vagy nem rendelkeznek aktív metabolitokkal, vagy azok is rövid hatásúak.

25.4. ábra. A diazepam metabolizmusa

Idős betegekben a BDZ-elimináció lassul, miközben az érzékenység általában nő (különösen a confusio tekintetében); ez szükségessé teheti a dózis megfelezését, valamint különös óvatosságot a hosszú hatástartamú szerekkel kapcsolatban.

A benzodiazepinreceptoron ható szerek osztályozása hatástartam szerint
Rövid hatástartamú szerek

Midazolam• (hatástartam <6 óra). El- és visszaaltatónak, továbbá általános anesztézia előkészítésére, illetve „bázisnarkotikumnak” használják. Altatónak per os dózisa 7,5–15 mg lefekvés előtt. Esetenként az amnesticus hatást tudatosan kihasználják.

Triazolam•. Szintén rövid hatástartamú BDZ (t1/2: 2–4 óra). Egyes betegekben confusiót, hajnali szorongást válthat ki. Előfordult gátlástalan viselkedés, agresszió is. Valószínű, hogy az esetek, illetve tünetek egy részénél rendszeresen föllépő megvonási tünetekről van szó. Összességében a triazolam valószínűleg nem annyira „rossz”, mint a híre, legalábbis mérsékelt adagokban alkalmazva.

Zolpidem•és zaleplon•. Ultrarövid hatásúak (hatástartam <4 óra). El- és visszaaltatók, szintén rendelkeznek amnesiát okozó hatással. A zolpidemből duplex tabletta is készül, amely így valamivel hosszabb hatású.

A „Z-szerek”: a zolpidem, zaleplon, zopiclon (az utóbbit lásd lejjebb) szerkezetileg nem BDZ-k, de ugyanazon a receptoron hatnak (preferálják az α1-alegységet); antidotumuk szintén a flumazenil. Izomrelaxánsnak vagy görcsgátlónak valószínűleg nem alkalmasak, altatóként viszont egyre népszerűbbek. Utóhatásaik általában csekélyek, így veszélyes munkát végzőknek is engedélyezhetik őket.

Közepes hatástartamú szerek

Alprazolam•. Anxiolitikumnak (rohamokban jelentkező vagy tartós szorongásban) és alvást elősegítő szernek használják. Egyszeri adagja 0,25–0,5 mg (súlyosabb esetben nagyobb is lehet). Eliminációs felezési ideje átlagosan kb. 10 óra, de van aktív metabolitja is. A pszichiátriában gyakran alkalmazzák per os retard készítményét.

Brotizolam• és a nem-BDZ szerkezetű zopiclon•. Főként altatónak használt szerek. A zopiclon sztereoizomerje az esopiclon.Adagja kb. a fele az előbbiének. Az esopiclon előnyei a zopiclonhoz képest még nem világosak.

Hosszú hatástartamú szerek

Diazepam•. Per os vagy injekcióban nyugtatónak, iv. antikonvulzívumnak adható. Im. felszívódása nem egészen megbízható, de nyugtatónak szokták így is alkalmazni. Hatástartama akár a 2 napot is meghaladhatja. Hatásai és hosszú hatástartama alkalmassá teszi BDZ-k, szedatohipnotikumok, illetve alkohol megvonási tüneteinek kezelésére.

Nitrazepam•.Altató (de t1/2-e ≥ 20 óra!), nyugtató; egyes országokban görcsgátlóként is használják.

Clonazepam• (t1/2: kb. 50 óra). Antiepileptikum, szorongásoldó, kombinációban depressziós eredetű szorongás kezelésére is használják.

További BDZ-származékok: a legelső, de ma is használt szer a chlordiazepoxid•, továbbá flurazepam,halazepam, lorazepam, medazepam•, nordazepam(nordiazepam), oxazepam, temazepam•. Összesen kb. 20-féle BDZ van forgalomban a világon. A BDZ-khez hasonló szerkezetű vegyület a tofisopam•. Nálunk és néhány más országban feszültséggel járó állapotok kezelésére használják, különösen ha azok depresszív jellegűek.

A benzodiazepinek mellékhatásai és interakciói

Álmosító hatás. Anxiolyticus alkalmazásnál hátrányos. Egyénenként erősen változó mértékben dózisfüggő motoros inkoordináció, mentalis confusio fordulhat még elő.

Amnesia. Az amnesticus hatás abban is megnyilvánul, hogy a gyógyszer hatása alatt új információk megértése, illetve megtanulása nehezebbé válik, miközben a régebbiek előhívása esetleg alig károsodik.

Gyengeség, fejfájás, szédülés. Viszonylag gyakori mellékhatások.

Ritkább pszichés hatások. Nyugtalanság, gátlástalan viselkedés, esetleg depresszió, paranoid gondolatok.

Vérnyomáscsökkenés. A BDZ-k dózisfüggő módon csökkentik a vérnyomást.

Elvonási tünetek. A mellékhatásként érzékelt tünetek, panaszok egy része feltehetően a vérszint csökkenésével összefüggésben rendszeresen megjelenő megvonási tünet, mint például hyperacusis,szorongás verejtékezéssel, figyelemzavar (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet).

Interakciók. A BDZ-k és az alkohol, illetve más központi idegrendszeri depresszánsokhatásai additívak vagy akár szupraadditívak (potencírozás, potencírozó szinergizmus), ez is egyéni változatosságot mutat. Súlyos légzőrendszeri betegségek, továbbá hypovolaemia vagy szívelégtelenség mellett is megnő az altatók használatának kockázata.

Akut túladagolás

Bár a BDZ-k viszonylag biztonságos szerek, jelentős túladagolásuk kapcsán coma és légzésdepresszió is előfordulhat. Mesterséges lélegeztetés szükségessé válhat, különösen kevert mérgezéseknél. A BDZ-k alkohollal vagy más központi idegrendszeri depresszánsokkal való kombinálása növeli a súlyos mérgezés veszélyét. Shock, acidosis fellépése esetén a szokásos kezelési eljárásokat kell alkalmazni. Szintúgy az általános szabályok érvényesek a gyomor-bél huzamból való felszívódás csökkentésére. Gyermekek általában érzékenyebbek BDZ-kre, mint a felnőttek. Az általános anesztézia állapotából a beteg idővel spontán is felépülhet; súlyosabb esetben flumazenil-t kell adni, iv. A flumazeniltől csak kb. 1 órás hatás várható, így ismételt adásra lehet szükség. A BDZ-k légzésdeprimáló hatásának megszüntetésére nem mindig alkalmas. Mellékhatásai: nyugtalanság, hányinger; kevert mérgezés esetén (különösen, ha triciklusos antidepresszánsokat is vett be a beteg) a flumazenil súlyosabb tüneteket, akár görcsöket és arrhythmiát is kiválthat.

Benzodiazepintolerancia és -dependencia

A BDZ-k hatásaihoz bizonyos fokú farmakodinámiai tolerancia kifejlődhet (például a receptorszám csökkenése alapján). Valamelyes kereszttolerancia (és keresztdependencia is) kimutatható alkohollal, más központi idegrendszeri nyugtatókkal és egyéb depresszánsokkal. Mind a pszichés, mind a fizikai dependencia egyénenként nagyon eltérő fokú lehet. Még nagy, esetleg állandóan emelkedő adagok rendszeres használata (abúzus) kapcsán is ritkák a görcsökig fokozódó súlyos megvonási tünetek (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). Gyakoribb a nyugtalanság, szorongás, hyperreflexia, izomgyengeség, orthostaticus hypotensio. A hosszú hatású szereknél a megvonási tünetek általában enyhébbek, mivel a lassú elimináció a fokozatos megvonáshoz hasonló helyzetet teremt. (A BDZ-ket rendszeres, főleg nagyobb dózisú használat után célszerű fokozatosan megvonni.) Dependenseken flumazenil akut megvonási tünetegyüttest vált ki.

„Szerotonin 5-HT1A-receptor parciális agonisták”

Buspiron•

Hatásmechanizmus. A buspiron hatásmódja nincs egészen tisztázva: valószínű legfontosabb hatása, hogy parciális agonista a szerotonin-5-HT1A-receptoron, de kötődik a dopamin D2-receptorokhoz is, és metabolitja antagonista hatást fejt ki az adrenerg α2-receptorokon. Tekintve a hatás lassú kezdetét, valószínű, hogy az inkább valamilyen másodlagos, kompenzácós változással függ össze, semmint a receptorok akut befolyásolásával (lásd antidepresszánsok, „atípusos” antipszichotikumok). Veszélyes együtt adni MAO-bénítókkal. (A képletét lásd a 45.2. ábrán.)

Farmakológiai hatások. A buspiron az eddigiekétől teljesen eltérő hatástípust képvisel. Hatása lassan, hetek alatt fejlődik ki. Mérsékli a generalizált szorongást, nincs viszont altató, szedatív, mozgáskoordinációt gátló, izomrelaxáns vagy görcsgátló hatása. Nem mutat keresztdependenciát a BDZ vagy barbiturát típusú nyugtatókkal. Akut szorongásos rohamok kezelésére nem alkalmas.

A buspiron származékainak, mint a gepironnak, ipsapironnak klinikai hatékonysága még vizsgálat tárgya. Kutatások folynak az 5-HT1-receptorokra ható más szerekkel, a glutamátrendszerre ható anyagokkal, a cholecystokinin (anxiogennek tartott neuropeptid) antagonistáival, adenozin-visszavétel-gátlókkal és számos más hatásmechanizmusú szerrel állatkísérletes szorongásmodellekben, illetve a szorongás klinikai kezelésében. Megemlíteném, hogy az utóbbi időben felértékelődni látszanak a – korábban lenézett – kevert hatásmechanizmusú szerek.

Barbiturátok

A barbiturátok a barbitursav származékai (lásd 25.4. ábra). Szedatohipnotikumként való alkalmazásuk erősen visszaszorult. Egyes képviselőiket használjuk antiepileptikumként, illetve általános anesztézia létrehozására. Gyakori az illegális előállítás és az abúzus.

Farmakodinámia

A barbiturátok hatásspektrumára jellemző:

Kis adag. Szedatív (azaz nyugtató) és anxiolitikus, illetve görcsgátló (antiepileptikus) hatás. Mellékhatásként jelentősen álmosít, a pszichés, szellemi funkciókat lassítja.

Közepes adag. Hipnotikus (az alvást elősegítő) hatásúak; továbbá inkoordinációt, bizonyos fokú interograd amnesiát, kifejezett görcsgátló hatást, eufóriát hozhatnak létre.

Nagy adag. Általános anesztézia (sebészi narkózis). Mérsékelt légzésdepresszió. (Általános anesztézia létrehozására egyes rövid hatástartamú barbiturátok a legalkalmasabbak.)

Még nagyobb (toxikus) adag. Coma, nyúltvelői légzésdepresszió (a CO2-érzékenység csökken, a légzés vezérlésében nő a hipoxia szerepe); periodikus légzés; a spontán légzés leállása; vasomotoros bénulás. Ez már a hipnotikus adag kb. 10-szeresénél bekövetkezhet.

Gyakorlati szempontból a barbiturátok hatástartamuk, illetve orvosi felhasználásuk alapján osztályozhatók.

A barbiturátok felosztása hatástartam szerint
Lassú, hosszú hatástartamú szerek

Ilyen például a phenobarbital•.Aphenobarbitalt ma elsősorban antiepileptikumként használják (lásd a megfelelő fejezetet). Altatónak túl hosszú hatású (t1/2: 4–5 nap!), nyugtatónak bizonyosan idejétmúlt. (Rutinszerű kombinálása másféle hatású szerekkel, például simaizom-görcsoldókkal vagy fájdalomcsillapítókkal kerülendő.)

Gyors hatású, közepes-hosszú hatástartamú szerek

Ilyen például az amobarbital•, a pentobarbital. Az el- és átalvást elősegítő szerek; használatuk világszerte visszaszorulóban van. Viszonylag gyors hatáskezdetük miatt kábítószerként is használatosak (nagy adagban euforizálnak), ezért illegálisan is szintetizálják őket. Az eliminációs t1/2 még ezeknél a szereknél is meghaladhatja az 1 napot.

Gyors, rövid hatástartamú szerek

Ilyen például a hexobarbital, a thiopental•. A hexobarbital per os használata szóba jöhet el- és visszaaltatóként (régebben iv. általános anesztetikumként is adták). A thiopentalt (amely az ún. tiobarbiturátok közé tartozik) iv. alkalmazzák, általános anesztetikumként, például más szerrel létrehozott anesztézia bevezetésére, vagy nagyon rövid beavatkozások előtt (lásd az Általános érzéstelenítők című fejezetet). A gyors hatású barbiturátok is kiválthatnak eufóriát.

A barbiturátok farmakokinetikája. A barbiturátok gyenge savak. Felszívódásuk per os adás után általában jó. Tekintve, hogy az euforizáló hatás (itt éppúgy, mint más kábítószereknél) általában a szer agyi szintjének gyors emelkedésével esik egybe, a lassú hatáskezdetű barbiturátokkal kevesebb a visszaélés. Bejutnak a magzatba és az anyatejbe is. A barbiturátok hatásának terminálásában számos mechanizmus szerepet játszhat. A legtöbb barbiturát metabolizálódik a májban, és inaktív konjugált metabolitjai ürülnek ki a vesén át. Az ismertebb barbiturátok közül egyedül a phenobarbital ürül számottevően (10–30%-ban) a vizelettel változatlan formában (a vizelet lúgosításával ez az arány növelhető). Ugyanakkor a rövid hatású szerek, különösen a thiopental agyi szintjének csökkenése nagyban a redisztribúció függvénye (az agyhoz képest lassabb felhalmozódás a zsír- és izomszövetben). Míg a thiopental szokásos dózisai által létrehozott általános anesztézia tartama 5–8 perc, az eliminációs t1/2 a vérszintgörbe második (β) fázisában már átlag kb.12 óra. A hexobarbital felezési ideje rövidebb.

A barbiturátok, különösen a phenobarbital, nagy adagban tartósan alkalmazva enziminduktor hatást fejtenek ki a májban (gyorsítják a maguk és más szerek metabolizmusát, lásd Általános farmakológia). Növelik az oxidázok és a glukuronil-transzferáz aktivitását. Ez csökkentheti például a kumarinszármazékok vagy a fogamzásgátlók hatását, fokozza viszont a bilirubin konjugációját (ezt felhasználták például koraszülöttek hyperbilirubinaemiájának kezelésére). Minden barbiturát kontraindikált porphyriában, mivel fokozzák a δ-aminolevulinsav-szintetáz aktivitását is.

Tolerancia és dependencia

A barbiturátok iránti toleranciában a hatástani tolerancia játssza a főszerepet.

Tolerancia fejlődik ki mind az altató, mind az euforizáló hatáshoz (abúzus!), de valószínűleg jóval kevésbé a légzésdeprimáló hatáshoz. A használók a hatások csökkenése miatt hajlamosak emelni az adagot, ami légzésdepressziót eredményezhet. A barbiturátok valamelyes kereszttoleranciát mutatnak alkohollal és más központi idegrendszeri depresszánsokkal.

Kábítószerként a barbiturátokat főleg per os, néha iv. használják. A pszichés függőség jelentős. A barbiturátok opioidokkal vagy etanollal kombinálva fokozzák azok hatását és mérséklik a megvonási tüneteket. Amphetaminokkal kombinálva a barbiturátok elősegítik az eufóriát, ugyanakkor a két szer kölcsönösen csökkentheti egymás nem kívánt hatásait (az álmosító hatást, ill. a pszichomotoros nyugtalanságot). Az akut barbiturátbevitel hatásai az enyhe-középsúlyos részegség tüneteit utánozzák. Hosszú távon neurológiai tünetek fejlődhetnek ki. Fizikai függőség: megvonási tünetek tekintetében a barbiturátok (az etilalkoholhoz és az opioidokhoz hasonlóan) a legveszélyesebb szerek közé tartoznak. A megvonás során akár görcsök, hipertermia, delírium és kiszámíthatatlan keringési reakciók is létrejöhetnek. A megvonási tünetek rossz általános állapotú betegen halállal is végződhetnek. Hosszú hatású szereknél a megvonási tünetek általában enyhébbek, mivel a lassú elimináció fokozatos megvonást utánoz.

Barbituráttúladagolás

E szerek terápiás szélessége kicsi. Fő veszélyük a légzésdepresszió, de okozhatják a keringés összeomlását is. Veseelégtelenség is kifejlődhet. A myocardium károsítása tüdőoedemát, az eszméletlenség aspiratiót és tüdőgyulladást vonhat maga után. A mérgezés kezelése tüneti. Az állapot időben elkezdett intenzív ellátást igényel (addig is a légutakat szabaddá kell tenni stb.). Tartós idegrendszeri károsodások maradhatnak vissza. Jellegzetes szövődmény még toxikus bullák, nekrózis kifejlődése a bőrben.

A barbiturátokkal gyakoriak voltak a végzetes balesetek, illetve öngyilkosságok (például Marilyn Monroe és „Jimi” Hendrix halálát is barbituráttúladagolással hozzák összefüggésbe). A túladagolás egyik lehetséges oka az „automatizmus” (a zavarttá váló beteg szándékolatlanul az egyik altatóadagot veszi be a másik után); ebben az amnesia fontos szerepet játszhat. Szükség lehet forszírozott diuresisre, hólyagkatéterezés mellett. Szerenként változó, hogy hemodialízis vagy hemoperfúzió segítségével mennyire hatékonyan távolíthatók el a plazmából.

Egyéb szedatohipnotikumok

Methohexital: ultrarövid hatású barbiturát, iv. adásra. Eliminációs t1/2-e lényegesen rövidebb a thiopentalénál.

Secobarbital,butabarbital: közepes-hosszú hatástartamú barbiturátok.

Glutethimid•: Elaltatónak használják, egyre ritkábban. Szerkezetileg a thalidomiddal (régi készítménye: Contergan) áll rokonságban. Mérgezése során az akut légzésdepresszió mellett rövidebb vagy hosszabb távon a keringés összeomlása is felléphet. Addiktív. Számos országban a metaqualonis forgalomban van.

Bromisoval:brómozott karbamidszármazék, mamár ritkánhasználják.

Meprobamat•: egyre ritkábban használt, nyugtató és centrális izomrelaxáns hatású szer. Enziminduktor, és dependenciát is okozhat.

Chloralhydrat: az első szintetikus altató volt. Prodrug, a belőle keletkező 2,2,2-triklór-etanol a hatásos vegyület.

Paraldehid: csak kórházban alkalmazzák, egyre ritkábban.

Első generációs hisztamin-H 1 -receptor-antagonisták. Álmosító hatásukat korábban nemspecifikus mechanizmusokkal magyarázták, ma azonban főleg központi idegrendszeri hisztamin-H1-receptorok gátlására vezetik vissza (lásd a megfelelő fejezetben). Újabban nyugtató, alvást elősegítő nem vényköteles (OTC) kombinált készítményekben használják őket, szerencsére kis mennyiségekben.

Egyéb, nehezen besorolható hipnotikumok. A clomethiazol• a BDZ-knél ritkábban használt altató- és nyugtatószer. A melatonint több időzónán való átrepülést kísérő alvászavar („jet-lag”) kezelésére sokan hasznosnak találják. A tervezett elalvás előtt 1 órával szokás bevenni.

Újabban a melatoninreceptor-agonista ramelteont használják elalvás elősegítésére. Hatása független a GABA-rendszertől.

Egyéb gyógyszerek szedatív mellékhatása

Néhány kivételtől eltekintve (például a szívinfarktusban adott morphin) a szedáció nem kívánt mellékhatásnak számít. Szedatív hatása van a hisztamin-H1-receptor-antagonistáknak (lásd fent), a muszkarinreceptor-antagonista szkopolaminnak (ez amnesiát is okoz), opioid fájdalomcsillapítóknak, számos antidepresszánsnak, természetesen a hagyományos antipszichotikumoknak, antiepileptikumoknak és – egyénileg változó mértékben – sok más gyógyszernek (sőt bizonyos fokig a placebónak is). Az adrenerg α2-receptor-izgatók is rendelkeznek szedatív-anxiolitikus hatással. Több tanulmány hasznosnak találta a clonidint szorongásos állapotok kezelésére. A szert kábítószer-megvonás tüneteinek enyhítésére is használják. Egy másik adrenerg α2-receptor-izgató, a xilazin állatgyógyászati nyugtató.

Szedatohipnotikumok és anxiolitikumok

A szedatohipnotikumok (nyugtató-altató szerek, például phenobarbital) és anxiolitikumok (szorongáscsökkentő és altatószerek, például alprazolam, midazolam, zolpidem) két, egymástól élesen el nem különülő gyógyszercsoport.

Ma elsősorban az anxiolitikumokat, ezen belül a benzodiazepineket és hasonló hatású szereket használják. Indikációik: alvászavarok, szorongás, kábítószer-megvonás, görcsök.

Rövid hatású barbiturátokat használnak iv. általános anesztetikumnak, benzodiazepineket pedig általános anesztézia elősegítésére.

A barbiturátok és a benzodiazepinek hozzászokást okozhatnak.

Hatásmechanizmusuk legfontosabb eleme a GABAA-receptorok pozitív modulálása (a GABA hatásának elősegítése), ezen keresztül a neuronok membránjának hiperpolarizálása.

Mellékhatásaik: motoros inkoordináció, keringési hatások, légzésdepresszió (különösen a barbiturátok esetében) amnesia. A mellékhatásokat alkohol és számos gyógyszer fölerősíti.

Az altatók egyik leggyakoribb ellenjavallata az alvási apnoe, de kerülendők terhességben és szoptató anyákban is.

A benzodiazepinek antidotuma a flumazenil.

A buspiron és származékai az anxiolitikumok külön csoportját képezik, hatásuk lassan fejlődik ki.

Szorongásos állapotok hosszabb távú kezelésére gyakran használnak antidepresszánsokat is.

Az anxiolitikumokat nem tanácsos néhány hétnél hosszabb ideig alkalmazni.

Irodalom

Bitter I.: Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek. In: Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia. 2. kiadás. 338–353. old. Medicina, Budapest, 2004.

Bogan, R. K.: Treatment options for insomnia – pharmacodynamics of zolpidem extended-release to benefit next-day performance. Postgrad. Med. 120:161–171, 2008.

Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L. (eds.): Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th Ed. McGraw-Hill, New York, 2006.

Füredi J., Németh A., Tariska P., Belső N., Treuer T. (szerk.): A pszichiátria magyar kézikönyve. 3. kiadás. Medicina, Budapest, 2003.

Katzung, B. G., Masters, S.B., Trevor, A. J. (eds.): Basic & Clinical Pharmacology. 11th Ed. McGraw-Hill-Lange, 2009.

Panossian, L. A., Avidan, A. Y.: Review of sleep disorders. Med. Clin. N. Amer. 93:407-425, 2009.

Ramakrishnan, K., Scheid, D. C.: Treatment options for insomnia. Am. Fam. Physician 76:517-526, 2007.

Stein, M. B., Stein, D. J.: Social anxiety disorder. Lancet 371(9618): 1115–1125, 2008.

Szűcs A., Janszky J.: Az alvászavarok kezelése. Orv. Hetil. 146:659–664, 2005.

Alkohol

Élvezeti, tudatmódosító szerként az emberiség a történelem előtti időktől fogva használ alkoholt sör és bor formájában. Több mint 1000 éve már lehetővé vált töményebb szesz előállítása is desztillálás útján. Bár az etanol hatástanilag a nyugtató-altató szerekhez áll közel (és a „preanesztetikus” érában használták például amputációk előtti bódításra is), ilyen célokra orvosilag ma már nem alkalmazzuk. Az „öngyógyításban” azonban ma is felhasználják feszültségoldó, elalvást elősegítő hatását, ám ez a hozzászokás veszélyét rejti magában. Általában úgy tartják, hogy az alkoholt fogyasztók kb. 10–20%-a nem tudja limitálni az ivást (alkoholabúzus). Ezek egy része komoly szenvedélybeteg (alkoholista), aki folytatja az alkoholizálást annak ellenére, hogy az nyilvánvaló egészségügyi, illetve szociális problémákkal jár. Az alkoholbetegség nehezen gyógyítható, és kihat a következő generációra is.

Gyógyszertani értelemben az etanol nagyon kis hatáserősségű szer, hiszen hatásos adagja igen nagy. Egy „átlagos”, „standard” ital (például egy pohár – 1,5 dl – bor) az emberek jelentős részében már hatásokat vált ki. Ez az ital kb. 15 g etanolt tartalmaz, ami megközelítően 1/3 mólnyi mennyiség. (Egy „bajor korsó” sörben – kb. 1 liter – tehát kb. 1 mól alkohol van. Összehasonlításul: 1/3 mólnyi mennyiség például atropinból kb. 100 g-os, phenobarbitalból kb. 77 g-os egyszeri dózisnak felelne meg, amely mennyiségek messze meghaladják a potenciálisan halálos dózisokat. Etanolból 100–300 g akut bevitele okozhat súlyos mérgezést, esetleg halált. A fatális esetekben mért vérszint átlagosan kb. 4–5 g/l (4–5‰; 400–500 mg/100 ml, azaz mg%).

Hatásmechanizmus

Egysejt-szinten az alkohol hatásai gátló jellegűek (a tüzelés, ill. transzmitter-felszabadulás gátlása). Korábban az alkohol hatásait nemspecifikus mechanizmusokkal magyarázták (interakció az idegsejtek lipidmemránjaival). Ma, hasonlóan például a barbiturátok vagy számos általános anesztetikum hatásaihoz, az etanol akut idegi hatásaiért is inkább fehérje természetű célmolekulákat tesznek felelőssé: kimutatták a GABA hatásának potencírozását GABAA-receptorokon, a glutamát-NMDA-receptorok (és valamivel nagyobb koncentrációban az AMPA-receptorok) funkciójának csökkenését, az acetil-kolin nikotinreceptorai és a szerotonin 5-HT3-receptorai izgatásának elősegítését, továbbá számos ioncsatorna-hatást, például a feszültségfüggő (N és P/Q típusú) Ca++-csatornák gátlását, valamint enzimeken kifejtett hatásokat (Na+/K+-ATPáz, adenilát-cikláz stb.). Az ionotrop receptorok etanolérzékenységét nagyban befolyásolja e molekulák foszforilációjának mértéke. Az alkohol hatásaiban endogén opioidok is szerepet játszhatnak, amire abból következtetünk, hogy az opioid antagonista naltrexon csökkenti az alkohol iránti vágyat.

Említésre méltó, hogy GABAA-receptor-agonisták (például a gombaméreg muszcimol) részegséghez hasonló tüneteket váltanak ki, és hogy GABAA-receptor-antagonistákkal bizonyos fokig felfüggeszthetők az etanol hatásai. Ez utóbbi vegyületek azonban görcskeltők, és terápiás használatuk etanolintoxikáció kezelésére nem volna biztonságos. Mint minden eufóriát, illetve pozitív megerősítést okozó szernél, az etanolnál is felvetődik a mesolimbicus dopaminerg rendszer szerepe az akut hatásokban (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). A szellemi funkciókra kifejtett akut gátlással egybevág, hogy kísérleti körülmények közt az etanol gátolja a „long-term potentiation”-t. Érdekesség, hogy az alkohol szenzoros idegeken izgató hatást is ki tud fejteni, de ehhez az in vivo vérszintek valószínűleg nem elegendők. A tömény italok létrehozta hipotermiában azonban szerepet játszhat szenzoros idegvégződések izgatása az emésztőtraktus felső részében.

Etanol

Hatástanilag a szedatohipnotikumokhoz áll közel, de nincs ilyen orvosi felhasználása.

Hatásmechanizmusában szerepet tulajdonítanak a GABAA-, nikotin- és szerotoninreceptorokon kifejtett potencírozó, valamint a glutamát NMDA-receptorait és a feszültségfüggő Ca++-csatornákat gátló hatásának.

Pszichés hatásai viszonylag magas, 0,3–1 g/l-es vérszint mellett jelentkeznek; 4–5 g/l-es vérszint halálos légzésdepressziót és vasomotorközpont-bénulást okoz.

Súlyosabb akut intoxikáció kihűlést, comát okozhat. Az alkohol toxicitását fokozzák más központi idegrendszeri depresszánsok. Intoxikációban hypoglykaemia, a folyadék- és elektrolit-háztartás felborulása, akut alkoholos gastritis jöhet létre.

Hazánkban az alkoholfogyasztás járművezetőknek nincs megengedve („zéró-tolerancia”), és szándékos bűncselekményt követ el az, aki 0,8 g/l-nél magasabb véralkoholszint mellett járművet vezet.

Farmakokinetika

Invázió. Az etanol szerves oldószer; mind apoláros oldószerekkel, mind vízzel jól elegyedik, de alapvetően hidrofil (lipoid–víz megoszlási hányadosa alacsony). Kis molekulamérete lehetővé teszi a biológiai membránokon való viszonylag gyors átjutását.

Felszívódás. Per os bevitel után az etanol felszívódása már a gyomorban megkezdődik, de átlagos körülmények között a vékonybélből való felszívódás kvantitatíve jelentősebb. A vérszint alakulását a gyomorürülés sebessége jelentősen befolyásolja. A vér csúcskoncentrációja azonos mennyiség bevitelekor üres gyomor esetén akár kétszerese is lehet annak, mint tele gyomor esetén. Üres gyomorra elfogyasztott alkohol általában 30 percen belül csúcsvérszintet produkál. A gyomornyálkahártya képes az alkohol egy részét metabolizálni (alkohol-dehidrogenáz-aktivitás). Ez a működés nőkben általában gyengébb, mint férfiakban.

A portalis keringésbe felszívódott alkohol egy része nem jut be a szisztémás keringésbe, „first-pass” metabolizmus miatt. Ennek százalékos aránya függ a bevitt mennyiségtől, illetve a portalis vérben elért koncentrációtól, mivel a metabolizmus telítődik (lásd lejjebb). Részben ez az objektív oka annak, hogy üres gyomorra bevitt alkohol hevesebben hat. Tele gyomorra bevitt ugyanolyan mennyiség tehát:

Valamivel kisebb arányban jut be a szisztémás keringésbe.

Jóval kisebb csúcskoncentrációt hoz létre a szisztémás keringésben.

A vérben és az agyban lassabban növekvő koncentrációt produkál. (Nagyobb mennyiségek bevitelénél azonban az első pont jelentősége csökken.)

Eloszlás. Az alkohol a teljes víztérben oszlik meg, viszonylag gyorsan. Bejut a központi idegrendszerbe (a vérszint és agyi koncentráció kiegyenlítődése gyors és csaknem teljes), a magzatba és az anyatejbe is. A vérszint csökkenésében redisztribúció is szerepet játszik (felvétel a kisebb vérátáramlású szövetekbe).

Egy „átlagos” ital („standard drink”), azaz kb. 15 g alkohol bevitele (70 kg tömegű emberben) átlag kb. 0,3 g/l (0,3‰; 30 mg/100 ml, 30 mg%) vérszintet eredményez, de ez nagyban függ nem csak a gyomorürüléstől, de a nemtől is (nőkben magasabb vérszintek jönnek létre, mint férfiakban) és számos más tényezőtől. A két nem átlagos kinetikai eltéréseit az alkohol-dehidrogenáz-aktivitáson kívül az összvíztér különbözőségével magyarázzuk (férfiakban ezt közelítőleg átlag 0,7 l/kg-nak, nőkben 0,6 l/kg-nak szokás venni).

Metabolizmus. A bevitt alkohol több mint 90%-a oxidálódik, döntő mértékben a májban. A reakciók nagy része már viszonylag alacsony véralkoholszint mellett telítődik, így az elimináció nulladrendű kinetikát követ, azaz időegységenként azonos mennyiség (átlagos felnőtt férfiban óránként kb. 7–10 g) eliminálódik. A vérszint csökkenése is azonos időegységenként (átlag kb. 0,15-0,2 g/l óránként). Az etilalkohol metabolitjai: az acetaldehid és az ecetsav:

CH3–CH2–OH → CH3–CHO → CH3–COOH

A lebontásért felelős enzimek a következők:

Alkohol-dehidrogenáz (rövidítve ADH; nem tévesztendő össze az antidiuretikus hormonnal). Citoszolikus enzim, a májon kívül, kis részben más szövetekben is előfordul. Kofaktora a NAD+, amely NADH-vá alakul. Mivel a NAD+ korlátozottan hozzáférhető, a reakció 0-rendű kinetikát követ (lásd az előző bekezdésben). Az esetek többségében az ADH bontja le a bevitt alkohol túlnyomó részét. Az enzimet a fomepizol nevű vegyület gátolja. Ez a szer enyhítheti a metilalkohol-, ill. etilénglikol-mérgezés tüneteit, amelyekért szintén a toxikus metabolitok felelősek (lásd. később). E célra nagy dózisú etanolt is használnak.

Aldehid-dehidrogenáz (ADDH, ALDH). Az acetaldehidet oxidálja ecetsavvá, miközben NAD+ NADH-vá alakul. Mitokondriális enzim, főleg a májban található. Nevezetes gátlószere a diszulfiram, de gátolja számos más gyógyszer is (lásd interakcióknál). Ha ezekre a szerekre a beteg alkoholt fogyaszt, kellemetlen – esetenként veszélyes – tünetegyüttes jön létre (antabuse-reakció; acetaldehid-szindróma), ezért ezeket a szereket „alkohol-szenzibilizálóknak” is nevezik. Fomepizol hasznos lehet erős antabuse-reakció kezelésére.

A disulfiram alkoholbetegek leszoktatásában ma is használatos, bár visszaszorulóban van (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). A reakciót (valószínűleg enyhébb fokban) kis mennyiségű alkohol is kiválthatja, amennyi például gyógyszerek oldószerével bekerülhet a gyomorba. Érdekesség, hogy ADDH-gátló anyagok a természetben is előfordulnak, például néhány gombafajban; ezek csak alkohollal együtt mérgezők. Bizonyos (főleg ázsiai származású) emberekben a mitokondriális ADDH működése eleve gyönge; körükben ritka a mértéktelen ivás. (Az ázsiaiak egy másik, kisebb populációjában kicsi az ADH-aktivitás; köztük viszont gyakori a habituális ivás.)

Az antabuse-reakció, amelyet tehát a felhalmozódó acetaldehid hoz létre, az esetek többségében csak kellemetlen (fejfájással, az arc és a mellkas kipirulásával, hányingerrel, szívdobogásérzéssel, szédüléssel, szorongással, hyperventilatióval jár), rossz általános állapotú betegben azonban veszélyes is lehet (főleg a szív-, érrendszeri hatások miatt).

Mikroszomális oxidáció. Az etanolt a „kevert funkciójú oxidáz” rendszer is oxidálja. Jelentősége megnő magas vérszint mellett, amikor is a bevitt alkoholmennyiség számottevő részét oxidálja, NADPH segítségével. (A keletkezett acetaldehidet az aldehid-dehidrogenáz, kis részét az extrahepaticus aldehid-oxidáz továbbalakítja ecetsavvá.) Az alkohol akutan lassíthatja más szerek kevert funkciójú oxidáz általi metabolizmusát. Az alkohol induktor hatású is; dózis- és időfüggő módon növeli a CYP2E1 citokróm P-450 izoenzim mennyiségét a májban. Ily módon erős ivókban számos gyógyszer metabolizmusa mérsékelten felgyorsul (természetesen súlyos alkoholos májkárosodás esetén ez már nem érvényes). Más enziminduktorok gyorsítják az etanol metabolizmusát, de ez a befolyás nem túl jelentős, mivel az ADH-ra nem terjed ki.

Exkréció. Mint ismeretes, az alkohol megjelenik a kilégzett levegőben. Kvantitatíve ez a bevitt mennyiség 2–3%-át jelentheti; 1–2% a vizelettel is ürül (ezt nem használják kimutatásra). Kisebb mennyiségek a verejtékben is megjelennek.

A kilégzett (alveolaris) levegő etanolkoncentrációja a vérkoncentrációnak valamivel kevesebb mint 1/2000 része. Kis mennyiségű alkohol elfogyasztása után rövid idővel a kilégzett levegőben jelen lehet még a szájüregből, garatból stb. származó etanol is, ami öblögetéssel eltávolítható.

Az etanol farmakokinetikája

Az etanol kis molekulamérete révén jól átjut a biológiai membránokon, így gyorsan felszívódik a gyomor–bél huzamból és a teljes víztérben oszlik meg.

Megjelenik a kilégzett levegőben és a vizeletben, de több mint 90%-a metabolizmus útján eliminálódik a májban.

Metabolitjai a mérgező acetaldehid és az ecetsav. A lebontás nagy részét az alkohol-dehidrogenáz és az aldehid-dehidrogenáz enzim végzi.

Az aldehid-dehidrogenáz gátlószerei (például a disulfiram) ún. antabuse-reakciót váltanak ki.

Az etilalkohol metabolizmusa nulladrendű kinetikát követ. Átlagos felnőtt 7–10 g etanolt tud bontani óránként. Nagy egyéni különbségek vannak az alkohol- és aldehid-dehidrogenáz aktivitásában, aminek részben öröklött, részben szerzett alapjai vannak (például súlyos májbetegség).

Az etilalkohol vagy az alkohol-dehidrogenáz-gátló fomepizol lassítja a toxikus metabolitok keletkezését metanol- vagy etilénglikol-mérgezésben.

Az etanol akut hatásai

Központi idegrendszer. Mérsékelt alkoholbevitel akut hatásait a legtöbb ember kellemesnek találja. Nyugtató, feszültségoldó hatás lép fel, a kedélyállapot többnyire javul, a gátlások csökkennek. Legtöbben hangosabbá, nyíltabbá válnak, de vannak, akik morózusak, visszahúzódóbbak lesznek. Alapos elemzés kimutathatja a motoros teljesítmények és az ítélőképesség romlását. Az alvásra az alkohol összetett hatásokat fejt ki. Sokakban segíti az elalvást (bár az alvásra „fragmentáló” befolyással lehet), másokat inkább stimulál.

Cardiovascularis rendszer. A vérnyomás mérsékelt alkoholbevitel hatására általában csak enyhén változik, a bőrben a vérátáramlás nő. Súlyos intoxikációban a keringésszabályozás elégtelenné válik, és a szívizom kontraktilitása is csökken.

Gastrointestinalis rendszer. Nagyobb alkoholmennyiségek elfogyasztása után akut alkoholos gastritis léphet föl. Mechanizmusában számos tényező szerepet játszhat: az alkohol – különösen tömény italok formájában – károsítja a gyomorban a nyákbarriert, fokozza a gyomorsav-elválasztást, emellett a gyomornyálkahártyában és a májban keletkező acetaldehid is hozzájárulhat a gastritis tüneteinek kiváltásához perifériás és centrális támadásponton egyaránt. Magas véralkoholszint mellett csökken a nyelőcső perisztaltikája és a cardiasphincter tónusa.

Urogenitalis rendszer

A vizeletelválasztás nő alkohol hatására, amiben az antidiuretikus hormon szekréciójának csökkenése, ugyanakkor az atrialis natriureticus peptid vérszintjének növekedése egyaránt szerepet játszhat.

Szexuális funkciók. A gátlások alkohol okozta csökkenése fokozott nemi késztetéssel járhat, ami promiszkuitáshoz vezethet; nő a nem kívánt terhesség, illetve nemi úton terjedő betegségek kockázata. Az alkohol erekciós problémákat, illetve az orgazmus csökkenését okozhatja; Shakespeare szavaival: „felpiszkálja a vágyat, de cserbenhagy a végrehajtásnál”.

Uterus. Az etanol elernyeszti a méhet, valamint gátolja az oxitocinfelszabadulást. Korábban alkoholinfúziót alkalmaztak fenyegető koraszülés kezelésére, de ezt ma már nem használják, többek közt azért, mert a szükséges magas anyai vérszint árthat a magzatnak (például légzésdepresszió az újszülöttben, ha a szülés mégis bekövetkezik).

Metabolikus hatások. Súlyos alkoholmérgezésben csökkenhet a vércukor- és a foszfátszint, ketosis jöhet létre. Felléphet kiszáradás, a sav-bázis egyensúly és az ionháztartás egyéb zavarai.

Alkohol és járművezetés

Pszichológiai kísérletek is bizonyítják, hogy már mérsékelt alkoholbevitel is károsan hathat a járművezetésre.

Bólyákkal szimulált helyzetekben alkohol hatására buszvezetők szűkebb helyeken kíséreltek meg áthaladni, mint józanul, és ettől függetlenül a hibák aránya is nőtt.

Országonként/államonként eléggé eltérő a hivatalos „tolerancia”; általában azonban a megengedett véralkoholszint nem magasabb 0,8–1 g/l-nél (0,8–1‰; 80–100 mg/100 ml; 80–100 mg%), Németországban például 0,5 g/l. Hazánkban és sok más európai országban „zéró-tolerancia” van, de a következmények szempontjából nem mindegy, hogy milyen fokú az alkoholos befolyásoltság.

0,81 g/l vérszintnél és afelett szándékos bűncselekményt követ el az, aki a közlekedésben részt vesz, alatta szabálysértést. A laboratóriumok 0,20 g/l-ig gyakorlatilag negatívnak mondják az eredményt, a mérési hibahatár miatt; 0,21 és 0,50 g/l közt „italt fogyasztott, de nem befolyásolt” az illető; 0,51 és 0,80 g/l között: „igen enyhe fokú alkoholos befolyásoltság állapotában van”. Továbbá: 0,81 és 1,50 g/l között enyhe, 1,51 és 2,50 g/l között közepes, 2,51 és 3,50 g/l között súlyos, efölött igen súlyos fokú alkoholos befolyásoltságról beszélünk. Ez viszonylag jó egyezést mutat egy amerikai retrospektív tanulmánnyal, amely szerint 0,5 g/l-es véralkoholszintig nem volt statisztikailag kimutatható a balesetek valószínűségének növekedése, 0,8 g/l-nél azonban már négyszeresére, 1,5 g/l-nél pedig már 25-szörösére emelkedett a valószínűség. Nyilván nehéz figyelembe venni az egyéni tűrőképességet; egy komplex teszt jelentős intoxikációt mutatott ki már 0,5–1 g/l-es vérszintnél a vizsgáltak 30%-ában, míg 1,5 g/l felett a vizsgáltak 90%-ában, tehát 10% elég jól tűrte/kompenzálta még ezt a vérszintet is.

Viszonylag kis alkoholbevitel is létrehozhat ún. patológiás részegséget (hirtelen személyiségváltozással, agresszivitással, amnesiával) arra hajlamos emberekben.

Akut alkoholos intoxikáció

Magasabb véralkoholszint mellett már kifejezettek az intoxikáció tünetei, úm. vérnyomás-süllyedés, tachycardia, beszédzavarok, ataxia, szédülés, nystagmus (hányingerrel, hányással), inkoordinált mozgás, a reakcióidő megnyúlása, hangulati hullámzás, gátlástalanság, esetleg agresszivitás. Kivéve az életveszélyesen magas vérszinteket, az alkohol inkább stimulálja a légzést, így respiratorikus alkalosist hozhat létre. Még magasabb véralkoholszintek (átlag kb. 3 g/l) általános anesztéziát, illetve comát okoznak, de nem sokkal több már vasomotor- és légzőközpont-bénulást hoz létre. Részegekben természetesen a traumák és aspiráció veszélye is fennáll. A súlyos alkoholmérgezés összetéveszthető más eszméletlenséggel járó állapotokkal; szükség lehet alkoholszonda használatára.

Az életveszélyhez az is hozzájárul, hogy súlyos alkoholintoxikációban károsodik a hőszabályozás – különösen a hideg elleni védekezés –, részben hypothalamicus hatások miatt, részben a hőleadás növekedése következtében (vasodilatatio a bőrben). Az evvel kapcsolatos melegérzet a hőtermelés csökkenését is kiválthatja. Töményebb italok a tápcsatorna felső részén is „hamis” melegérzetet okoznak, érző idegvégződések ingerlése révén. A hideg érzékelése is csökken. Végső soron tehát a maghőmérséklet süllyed, kihűlés következhet be.

A véralkoholszint mellett az is befolyásolja az alkoholmérgezés tüneteinek erősségét, hogy milyen az agyi etanolkoncentráció emelkedésének az üteme, milyen hosszan áll fenn a magas vérszint, milyen fokú a tolerancia, és van-e jelen más központi idegrendszeri depresszáns a szervezetben.

Kezelés. Az alkoholmérgezésnek specifikus terápiája nincs. A további felszívódás megakadályozására gyomormosást szoktak alkalmazni. Életveszély esetén az alkohol hemodialízissel eltávolítható. A légzést, a keringést, a sav-bázis egyensúlyt, a kellő plazmavolument, a megfelelő vércukor- és foszfátszintet, testhőmérsékletet fönn kell tartani. Az idegrendszeri szövődmények megelőzésére thiamint kell adni. Az esetleg fellépő nagyfokú izgatottságot haloperidollal szokták kezelni (clomethiazol vagy benzodiazepinek alkohollal együtt jelentős légzésdepressziót hozhatnak létre, ezért használatuk nem ajánlható).

Interakciók

Az alkohol felerősítheti számos központi idegrendszeri gyógyszer hatását, különösen a szedatohipnotikumokét, bizonyos antidepresszív és antipszichotikus szerekét, opioidokét. Antihipertenzív gyógyszerekkel kombinálva fokozott collapsushajlam léphet fel. Antabuse-reakciót válthat ki a metronidazol, egyes cephalosporinok (cefoperazon), a trimethoprim, a nitrofurantoin, egyes sulfonylurea antidiabetikumok és néhány más gyógyszer és alkohol együttes használata.

Krónikus, nagy mennyiségű alkoholfogyasztás hatásai

Az alkoholizmus az egyik leggyakoribb megelőzhető halálok, és a munkaképtelenségnek is egyik leggyakoribb megelőzhető oka. A szervi toxicitás mellett indirekt módon, baleseteken, erőszakos cselekedeteken, öngyilkosságokon keresztül is ölni tud. Az egyén mellett a család, az utódok életminőségét, egészségét is rontja.

Központi idegrendszer. A kognitív funkciók romlanak, személyiségváltozás következik be; az ítélőképesség, az ethosz csökken, agresszivitás, paranoid eszmék, hangulati hullámzás lehet jelen. Az alkohol a dementia egyik leggyakoribb oka. Morfológiailag zsugorodás mutatható ki az agynak mind a szürke-, mind a fehérállományában, beleértve a kisagy szöveteit is. Perifériás neuropathia is létrejöhet. Nem nagyon gyakori, de jellegzetes, súlyos kórkép a Wernicke-encephalopathia (bénulásokkal, comáig fokozódó confusióval), illetve a Korszakov-pszichózis (súlyos memóriazavarral, konfabulációval).

Az idegi károsodások oka valószínűleg részint maga az etanol, illetve metabolitja, az acetaldehid, részint a rossz minőségű táplálkozás, amely a kalóriaigényt szinte teljesen az alkohol útján fedezi, és emiatt vitaminokban (például tiaminban), fehérjékben és egyéb fontos anyagokban szegény. Szennyezők (pl. metanol) is közrejátszhatnak.

Cardiovascularis rendszer. Az alkoholizmushoz gyakran társul hypertensio.A hatás mechanizmusa nem ismert, megvonásos jelenségek is hozzájárulhatnak. Mindenesetre ismert cardiovascularis betegség, korábbi cerebrovascularis történés esetén általában teljes absztinenciát javasolnak a betegnek.

Ismeretlen eredetű arrhythmiák hátterében gyakran az alkohol áll. A ritmuszavarok megnyilvánulási formái: megnyúlt QT-távolság; pitvari tachyarrhythmiák; pitvarlebegés és -fibrillatio; kamrai tachycardia. Hirtelen halál is bekövetkezhet. Minél régebben áll fenn a probléma, annál nehezebb gyógyszeresen befolyásolni.

Gyakori az alkohol okozta cardiomyopathia. Az ivás teljes elhagyásával a helyzet általában részlegesen javul. Ha azonban a beteg a diagnózis felállítása után tovább iszik, átlag kb. 50% esélye van annak, hogy a következő 5 év során meghal. A cardiotoxicus hatásban szerepet tulajdonítanak az alkoholból és zsírsavakból keletkező etilésztereknek is. Romlik a mitokondriumok és az endoplazmatikus retikulum működése.

Mind az ischaemiás, mind a vérzéses stroke gyakorisága nő erős ivóknál (valószínűleg elsősorban a „binge” típusú ivóknál).

Gastrointestinalis rendszer. A szájüreg, a garat (és a gége) daganatainak valószínűsége nő erős ivókban, és a dohányzás tovább növeli a tumorok esélyét. Gyakoriak a nyelőcső-dysfunctiók (mozgászavar, reflux) és elváltozások: oesophagitis, Barrett-oesophagus. Nő a nyelőcsőrák előfordulási valószínűsége, különösen ha a beteg dohányzik is (a rizikó dohányos erős ivóban kb. tízszerese az absztinens nem dohányzóénak). Gyakori a krónikus gastritis. A gyomorfekély előfordulási aránya nem mutat szoros összefüggést az alkohollal, de nyugvó fekély aktiválódhat, továbbá az ulcus és a H. pylori fertőzés lassabban gyógyul erős ivókban. Májcirrhosis közismert szövődménye a veszélyes nyelőcsővarix-ruptura. Gyakoriak a bélnyálkahártya elváltozásai és a krónikus hasmenés.

Hasnyálmirigy. A hasnyálmirigy heveny, visszatérő heveny, illetve krónikus gyulladása egyaránt gyakoribb erős ivókon. A mirigy exokrin működése mellett a hormonelválasztás is károsodhat. Nő a kőképződés valószínűsége is.

Máj. Közismert az alkohol dózis- és időfüggő májkárosító hatása (steatosis alcoholica, alkoholos májgyulladás, cirrhosis). A nők valamivel érzékenyebbek a férfiaknál. A kiváltó okok közt tartják számon az alkohol és az acetaldehid direkt májsejtkárosító hatását, a NADH-túlprodukciót, a lipidperoxidációt, a már említett étrendi hiányokat stb. Hepatitis B vagy C egyidejű fennállása sietteti a cirrhosis kifejlődését. Súlyos alkoholos májcirrhosis csak transzplantációval orvosolható. Alkoholistákban a nem-opioid fájdalomcsillapító paracetamol szedése veszélyesebb lehet az átlagosnál, mert az enzimindukció miatt a reaktív metabolit (lásd ott) keletkezési üteme gyorsabb, és a glutationdepléció miatt a metabolit a májsejtek makromolekuláihoz kötődik.

Anyagcserezavarok. A vitaminok, ásványi anyagok anyagcseréjének sokrétű zavarai fordulnak elő alkoholistákban. Fontos vegyületek bevitele és felszívódása csökken (B-vitaminok, folsav, aminosavak stb.). Ez szerepet játszhat az idegrendszeri károsodásban is. Gyakori a hypocalcaemia, csökkenhet a D-vitamin aktiválódása és az osteoblastműködés.

Hormonok. Mind férfiban, mind nőben gyakoriak a nemi dysfunctiók. Gonadatrophia, impotencia, gynaecomastia (részben a megnövekedett tesztoszteronmetabolizmus miatt), a ciklus zavarai és a termékenység csökkenése szokott előfordulni. A zavarok, illetve elváltozások részben reverzibilisek. A plazma hidrokortizonszintje általában megnövekedett, részben a nagyobb ACTH-elválasztás, részben a csökkent hidrokortizonmetabolizmus miatt. Hormonális hatásokkal állhat összefüggésben a mellrák emelkedett rizikója is erős alkoholfogyasztókban.

Hematológiai, immunológiai elváltozások. A vérzések, hiányállapotok és a csontvelőműködés általános depressziója miatt az anaemiák változatos formái, leuko-és thrombopeniák fordulnak elő. Csökken az immunglobulin-képződés, a leukocytaimmigráció, a T-sejt-funkciók. Nő a fertőző betegségekkel szembeni fogékonyság (tuberculosis, listeriosis, Klebsiella-pneumonia, HIV-fertőzés stb.)

Magzati hatások. A terhesség alatti jelentős alkoholfogyasztás megnöveli a spontán abortus valószínűségét, illetve változatos testi és szellemi károsodásokat, elváltozásokat hozhat létre, amelyeket teljes kifejlődésük esetén foetalis alkohol szindrómának (FAS) neveznek; ez az alkoholista anyák gyermekeinek akár 30%-át is érintheti.

Kis fejkörfogat és más craniofacialis és agyi alaktani eltérések, prae- és postnatalis növekedési-fejlődési visszamaradás jellemzi. Szívfejlődési rendellenesség is előfordul. A gyermek- és felnőttkorban az egészségesekénél alacsonyabb IQ-ban, tanulási, hallási, beszéd-rendellenességekben, figyelemzavarban/hiperaktivitásban, társadalmi integrációs zavarokban nyilvánulhat meg. Egyes részelemei gyakrabban jelen vannak, mint a teljes szindróma. Különösen az idegrendszeri károsodások gyakoriak. Az alkoholos magzati károsodás nem orvosolható, bár a készségek természetesen fejleszthetők bizonyos fokig.

A foetalis alkoholhatások előfordulása és súlyossága függ az alkoholbevitel mértékétől, és valószínűleg számít a csúcskoncentrációk nagysága is. Nem lehet azonban kizárni, hogy kis mennyiségű bevitel is növeli a rizikót, bár egyes adatok szerint napi kevesebb mint 15 g alkohol káros hatására nincs statisztikai bizonyíték. Nem ismert pontosan a kritikus periódus sem, tehát lehet, hogy korai, még fel nem ismert terhességben történő alkoholexpozíció is káros. Az arcfejlődés rendellenességei (például rövid philtrum, kis pofacsontok) szempontjából az első trimeszter a meghatározó, de az idegi károsodás szempontjából valószínűleg a terhesség egész tartama kritikus periódusnak tekinthető, tehát mind teratogén, mind foetotoxicus hatásokkal számolni kell. Valószínűleg zavart szenved az agyi sejtes elemek migrációja és nyúlványképzése, fokozódik az apoptotikus neurodegeneráció. Epidemiológiai adatok szerint alacsony szocioökonómiai státus, illetve a terhes nő idősebb kora a foetalis alkoholhatások megnövekedett rizikójával jár együtt.

A krónikus alkoholbevitel hatásai

Mérsékelt mennyiségben az alkohol rendelkezik bizonyos kedvező szív-, érrendszeri hatásokkal.

Nagy mennyiségek tartós bevitele egyértelműen káros.

Változatos idegrendszeri tüneteket hoz létre (például dementia); más szervrendszerekben is sok betegség (elsősorban cardiomyopathia, májcirrhosis, daganatok, pancreatitis) előfordulása növekszik habituális erős ivókban.

Egyes betegségek patomechanizmusában az etanolnak, az acetaldehidnek, a zsírsavésztereknek, továbbá hiányoknak (tiamin és más vegyületek) tulajdonítanak szerepet. Nő a fertőzések iránti fogékonyság is.

Az alkohol katasztrofális magzati hatásokat okozhat (testi és szellemi visszamaradás).

Mérsékelt rendszeres alkoholbevitel hatása az erekre; „a francia paradoxon”

A koszorúér-betegségek előfordulása a franciák körében kisebb arányú, mint az a telített zsírok bevitele alapján várható volna. A jelenséget a vörösborok rendszeres fogyasztásával magyarázták (bizonyos vörösborok, illetve kékszőlőlevek tartalmaznak is antioxidáns, gyökfogó vegyületeket), majd kiderült, hogy az etanol önmaga is bizonyos védőhatással rendelkezik. Így kevés (napi 20–30 g) alkoholt rendszeresen fogyasztókban a cardiovascularis halálozás szignifikánsan alacsonyabb, mint az absztinensekben (a csökkenés akár 30%-os is lehet). A különbség különösen férfiakban és postmenopausalis nőkben látható, praemenopausalis nőkben – akikben a szív-, érrendszeri halálozás amúgy is csekély – alig mutatható ki. (A legjelentősebb védőhatásra valószínűleg a magas LDL-koleszterin-szinttel rendelkező férfiak számíthatnak.) Lényegesen nagyobb alkoholbevitel esetén a védőhatás eltűnik, sőt a szív-, érrendszeri halálozás az absztinensek szintje fölé emelkedik („J alakú görbe”). A csökkenésben a koszorúserekkel összefüggő problémák, az emelkedésben a nem coronaria eredetű szív-, érrendszeri halálokok (cardiomyopathia, arrhythmiák, stroke) játsszák a főszerepet.

Nem állítható, hogy a védőhatás mechanizmusa(i) egyértelműen ismert(ek). A legvalószínűbb magyarázat az etanolnak a szérum-lipidfrakciókra kifejtett kedvező hatása: emeli a HDL- (leginkább a HDL2-) szintet. Az említett antioxidánsok ugyanakkor csökkentik az oxidált LDL képződését és endotheldependens vasodilatatiót okoznak. (A lipidfrakciókkal kapcsolatban lásd az arteriosclerosis gyógyszereivel foglalkozó fejezetet.)

Felvetődik a kérdés, vajon ajánlható-e például a mérsékelt borfogyasztás absztinenseknek. Erre több szaktekintély ad nemleges, mint igenlő választ, mivel:

Nem állnak rendelkezésre széles körű prospektív vizsgálatok, a retrospektív tanulmányok eredményeit (például a kontrollok kiválasztásának módját) nem mindenki tartja meggyőzőnek.

Az illetőknek esetleg jó okuk van a teljes absztinenciára (például alkoholista a családban; kábítószeres múlt stb.).

Ha a nem érrendszeri kockázatokat is figyelembe vesszük, a helyzet már nem is olyan jó stb. stb.

Tolerancia és dependencia

Az alkohol mind toleranciát, mind pszicológiai és fizikai dependenciát létrehoz.

Az alkohol iránti tolerancia nagyrészt hatástani jellegű, és valószínűleg kompenzációs mechanizmusokkal magyarázható. Gyors toleranciajelenségek szinte minden pohár italnál kimutathatók, amennyiben a hatások a vérszint felszálló szakaszában intenzívebbek, mint a leszálló szak ugyanolyan szintjei mellett. Ezen felül komoly tolerancia lassúbb ütemben is kifejlődik. A pszichés dependencia erősségét mutatja a magas visszaesési arány, a megvonási tünetegyüttes pedig a legintenzívebbek közé tartozik (hallucináció, epileptiform görcsök, delirium tremens és más tünetek). Fontos a szérum K+, Mg2+,PO42– szintjének normalizálása, valamint tiamin adása.A megvonási tünetek csökkentésére főleg benzodiazepineket (mind a kumulációt, mind a túl alacsony plazmaszintet el kell kerülni),az esetleges agresszivitás elnyomására butirofenonokat használhatnak, de tekintettel kell lenni a görcskészségre. A leszoktatásban használható szerek közül a disulfiram az averzív terápia eszköze, a naltrexon pedig csökkenti az alkohol euforizáló hatását és az iránta való beteges vágyat. Európában az acamprozat nevű NMDA-receptor-antagonistát is hasznosnak találták a visszaesések számának csökkentésében. A leszoktatás szerves része a pszichoszociális megközelítés, társbetegségek – pl. depresszió – felkutatása stb. (Az alkoholdependenciáról bővebben lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet.)

Az etilalkohol orvosi alkalmazása

A 70%-os etanol, illetve alkoholos jód- és szalicilsavoldatok hatásairól lásd a fertőtlenítőkről szóló fejezetet. A tömény etanol expozíció idegrostkárosító hatását az idegsebészetben alkalmazzák neuralgiák kezelésére. Az alkohol pszichés hatásait ma már nem szokás orvosilag felhasználni, bár megesik, hogy habituális ivónak mérsékelt alkoholfogyasztást engedélyeznek a kórházban, hogy a megvonási tüneteket elkerüljék.

Etilalkohol mint antidotum. Az alkohol-dehidrogenáz szubsztrátja a toxikológiai jelentőségű metanol és etilénglikol is. Mivel az etilalkohol kompetitív módon gátolja ezek biotranszformációját mérgező metabolitokká (formaldehiddé, hangyasavvá, illetve glioxilsavvá és oxálsavvá), az etanol antidotumként adható metanol- és etilénglikol-mérgezésben. Fontos a magas etanolszint folyamatos fenntartása, ezért a szert intézeti körülmények közt iv. adják (célszerű addig is per os alkalmazni). Használható az alkohol-dehidrogenáz aktivitását gátló fomepizol is.

Irodalom

Ábel T., Fehér J.: A mérsékelt alkoholfogyasztás hatása az inzulinérzékenységre. Orv. Hetil. 150:2218–2221, 2009.

Bayard, M., McIntyre, J., Hill, K.R., Woodside, J. Jr.: Alcohol withdrawal syndrome. Amer. Fam. Physician 69:1443–1450, 2004.

Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L. (eds.): Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th Ed. McGraw-Hill, New York, 2006.

Grønbæk, M.: The positive and negative health effects of alcohol – and the public health implications. J. Intern. Med. 265:407-420, 2009.

Lindberg, M. L., Amsterdam, E. A.: Alcohol, wine, and cardiovascular health. Clin. Cardiol. 31:347–351, 2008.

Lobo, I. A., Harris, R. A.: GABA(A) receptors and alcohol. Pharmacol. Biochem. Behav. 90:90–94, 2008.

Paton, A.: ABC of Alcohol: Alcohol in the body. BMJ 330:85–87, 2005.

Patra, Y.: Alcohol and Global Health 1: Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders. Lancet 373:2223–2233, 2009.

Petersen, O. H., Tepikin, A. V., Gerasimenko, J. V., Gerasimenko, O. V., Sutton. R., Criddle, D. N.: Fatty acids, alcohol and fatty acid ethyl esters: Toxic Ca2+ signal generation and pancreatitis. Cell Calcium 45:634–642, 2009.

Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower, R. J. : Pharmacology. 6th Ed. Churchill Livingstone–Elsevier, Philadelphia, 2007.

Rehm, J., Mathers, C., Popova, S., Thavorncharoenshap, m., Teerawattananan, Y., Ritson, B.: ABC of Alcohol: Treatment for alcohol related problems. BMJ 330:139–141, 2005.

Szalay F.: Alkohol okozta emésztőszervi betegségek. Orv. Hetil. 144:1659–1666, 2003.

Vonghia, L., Leggio, L., Ferrulli, A., Bertini, M., Gasbarrini, G., Addolorato, G. – Alcoholism Treatment Study Group: Acute alcohol intoxication. Eur. J. Intern. Med. 19:561-567, 2008.