Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

7. Kolinerg transzmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: direkt és indirekt kolinomimetikumok

7. Kolinerg transzmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: direkt és indirekt kolinomimetikumok

Vizi E. Szilveszter, Szabó Csaba

Acetilkolin (ACh)

Az acetilkolin szintézise és felszabadulása

Az ACh a kolin ecetsavas észtere, az összes kolinerg neuron természetes ingerületátvivő anyaga (7.1. ábra).

6.4. ábra. Preszinaptikus gátlás a bél Auerbach-plexusában (Rövidítések – ACh: acetilkolin; AChE: acetilkolin-észteráz; M2: muszkarinos receptor; a2: alfa2-receptor)

Az acetilkolin négy – morfológiai és funkcionális tulajdonságaiban különböző – helyen szerepel bizonyított módon ingerületátvivő anyagként:

a vegetatív ganglionokban;

a neuromuscularis junctio motoros véglemezén;

a paraszimpatikus postganglionalis végkészüléken;

a központi idegrendszer kolinerg szinapszisaiban.

Ahol az acetilkolin ingerületátvivő anyagként szerepel, igen élénk az acetilkolin szintézise, valamint a raktározása is kimutatható. A kolin-acetiláz a sejttestben termelődik, és axonalis transzporttal (16 mm/nap) jut el az axon terminalisba. A neuron kolin-acetiláz-tartalmának nagy része az axonban és az axon terminalisban található.

A kolin-acetiláz a citoszolban oldott formában mutatható ki, és nem kötődik a vezikula membránjához. A kolinacetiláz vizsgálatát nehezíti, hogy nem ismerünk specifikus enzimgátlót. Egyes sztirilpiridin-származékokkal gátolni lehet az enzimet, de ezek acetilkolin-észteráz-gátló aktivitással is rendelkeznek. Az ACh előanyaga, a kolin, a májban termelődik: foszfatidiletanolamin metilálódását követően foszfatidilkolin képződik. Az agyban kolinszintézis nincs. A májból a kolin szabad és foszfolipid formában a vérrel a kolinerg neuronokhoz jut. A kolinerg idegvégződések a kolint egy nagy és egy kis affinitású felvevőrendszer segítségével veszik fel. Fiziológiás körülmények között csak a nagy affinitású felvevőrendszer működik. Nagy koncentrációban (10 mM) az ACh is gátolja a kolinfelvételt. A felvett kolint a kolin-acetil-transzferáz enzim egy acetil-KoA molekulából származó acetilcsoporttal kapcsolja össze, és így acetilkolint készít belőle, vagy foszforilkolin formájában tárolja. Az acetil-KoA molekulákat a mitokondriumok állítják elő.

Az ACh nagy része vezikulákban tárolódik.

A vezikula membránja az ACh-transzporteren kívül ATP-transzportert és protonpumpát is tartalmaz, amelyek működésének eredményeképpen a vezikula belsejében a pH-érték 5,5 körüli, az ACh koncentrációja kb. 100 mM, az ATP-é kb. 10 mM. Az ACh felvételéhez a protongradiens a hajtóerő: a transzport kifelé irányuló protontranszporttal jár együtt. Egy vezikulában kb. 10 000 acetilkolin-molekula tárolódik.

A vezikulumokból exocitózis útján kerül az ACh a szinaptikus résbe. Az exocitózis folyamata ATP-függő, és specializált kontraktilis fehérjéket (úgynevezett SNARE-fehérjéket) igényel. A botulinumtoxin a SNARE fehérjék hasadását okozza, és ezáltal gátolja az acetilkolin exocitózisát (mind a paraszimpatikus idegvégződésen, mind a neuromuscularis junctióban).

A felszabadult acetilkolin a posztszinaptikus membránban elhelyezkedő receptoraihoz diffundál. Ez az út a 20 nm széles szinaptikus résben 1 ms-nál is kevesebb időt vesz igénybe. Az ACh átlagosan 2 ms ideig marad a receptorhoz kötve.

Ezt követően az acetilkolin-észteráz enzim elbontja. Az acetilkolin-észteráz az egyik legnagyobb aktivitású enzim, és mind a pre-, mind a posztszinaptikus membránon megtalálható. Az enzim az acetilkolin-molekulák kb. 30%-át még a receptor elérése előtt elbontja.

A felszabaduló ACh hidrolízise során a képződő kolin 35–50%-a a nagy affinitású felvevőrendszer segítségével visszakerül a preszinaptikus végkészülékbe, és új acetilkolin-molekulák szintézisére használódik fel. A visszamaradó kolin részben metabolizálódik betainné, részben foszfolipidbe épül be. A végkészülék depolarizációja fokozza a nagy affinitású kolinfelvételt. A kis affinitású (20–100 μM) felvevőrendszer a kolin foszforilkolinba való beépülésében játszik szerepet. A vérplazmában 10 μM, a cerebrospinalis folyadékban 15 μM a kolin koncentrációja, ami arra utal, hogy a szinaptikus résbe jutott acetilkolint a pre- és posztszinaptikus membránhoz kötött kolin-észteráz elbontja, és kolin, illetőleg acetát keletkezik.

A kolint a végkészülék felveszi, és vagy acetilkolint készít belőle, vagy foszforilkolin formájában tárolja. A paraszimpatikus idegrendszerben a felszabaduló ACh aktiválja a posztszinaptikus kolinerg receptorokat, és egyidejűleg izgatja a preszinaptikus membrán M2 típusú acetilkolin-receptorait is (amelyek a további acetilkolin-felszabadulást gátolják) (7.2. ábra).

7.1. ábra. Az acetilkolin, a muszkarin és a nikotin kémiai struktúrája

A kolinerg idegvégződésekben gyakran szerepel kotranszmitterként a nitrogén-monoxid (NO) és a vazoaktív intestinalis peptid (VIP).

Az acetilkolin metabolizmusa

Az ACh lebontását a kolin-észterázok végzik. A folyamatban 1 molekula acetilkolinból 1 molekula ecetsav, 1 molekula kolin és 1 molekula víz keletkezik. A reakcióban kétféle kolin-észteráz vehet részt: az acetilkolin-észteráz (AChE; valódi kolin-észteráz) és a butirilkolin-észteráz(pszeudo-kolin-észteráz). A kolin-észteráz e két formája közöttszámos különbség mutatható ki.

Az acetilkolin-észteráz az ACh-t gyorsabban bontja, mint a butirilkolint, míg a butirilkolin-észterázra az ellenkezője igaz. Az acetilkolin-észteráz hasítja az acetil-β-metilkolint, míg a butirilkolin-észteráz nem.

Nagy szubsztrátkoncentráció (ACh, butirilkolin) alkalmazásával az acetilkolin-észteráz gátolható, míg a butirilkolin-észteráz nem.

A neuronalis szövet acetilkolin-észterázt tartalmaz, míg a butirilkolin-észteráz nem idegszövetben fordul elő. Ez alól azonban kivételt is ismerünk, például a vegetatív ganglion, a máj, a tüdő mindkét kolin-észterázt tartalmazza. A vérben a vörösvérsejtek acetilkolin-észterázt, a plazma butirilkolin-észterázt tartalmaz.

A mediátorként ható acetilkolin-molekulát a valódi kolin-észteráz hasítja el, ez az enzim tehát döntő szerepet játszik mindenütt, ahol az acetilkolin viszi át az ingerületet. A pszeudo-kolin-észteráz szerepe kevésbé tisztázott, de farmakológiailag jelentős, mivel bizonyos gyógyszereket ez az enzim metabolizál. A szérumban lévő enzim talán excesszív acetilkolin-mennyiségek bontásában játszik szerepet.

Az acetilkolin hatásmódja

A neuromuscularis junctióban az ACh az idegsejt és a harántcsíkolt izomrost közötti pontos és gyors ingerületátvitelt teszi lehetővé. Az autonóm idegrendszer kolinerg effektor végződéseiben, ahol ekkora pontosság és gyorsaság nem szükséges, a szinapszisok kevesebb vezikulát tartalmaznak, és a posztszinaptikus membrán nem nikotinos, hanem muszkarin típusú receptorokkal van felszerelve. Ez veszteséget jelent a sebesség tekintetében, viszont sokkal gazdaságosabb. Az acetilkolin kötődése nem közvetlenül hat a csatornákra; a muszkarinreceptor konformációváltozása G-fehérjékre hat (7.3. ábra), amelyek másodlagos hírvivő molekulákon keresztül módosítják a sejten belüli folyamatokat, például a simaizom működését.

(Rövidítések – ACh: acetilkolin; AChE: acetilkolin-észteráz; Gq: stimuláló G-fehérje; Gi: gátló G-fehérje; IP3: inozitol-1,4,5-trifoszfát; cAMP: ciklikus AMP)

Az enzimatikus mechanizmus a hatás sokszorozódását is jelenti, egy megkötött acetilkolin-molekula tehát itt sok ioncsatorna nyitását okozhatja, és természetesen mód van a sejt folyamatainak (például szekréció) módosítására az ioncsatornák modulálásától függetlenül is.

Az acetilkolin hatása az effektorsejtekre általában izgató jellegű (kivéve az M2/4 közvetítette hatásokat, például a szívben). Hasonló izgató hatást a vegetatív ganglionban és a mozgató véglemezen a nikotin vált ki, a paraszimpatikus végkészüléken pedig a muszkarin. Az első két hatást ezért „nikotinszerű”-nek, míg a végkészüléken kialakuló hatásokat „muszkarinszerű”-nek nevezzük. A központi idegrendszerben mind a két fajta receptor megtalálható. Fontos megemlíteni, hogy habár a vegetatív ganglionban a fő postganglionalis receptor nikotinos, emellett muszkarinos receptorok is előfordulnak (lásd később).

Az acetilkolin az effektorsejt aktivációját oly módon okozza, hogy az effektorsejtmembrán felületének (a ganglion esetében a postganglionalis neuron idegsejtmembránjának, a motoros végkészüléken az izomsejt szarkolemmájának, a paraszimpatikus végkészüléknél a simaizom- vagy mirigyhámsejt membránjának) depolarizációját okozza. Az ACh depolarizáló hatása az érintett effektorsejt ingerületbe jutását jelenti. Így a vegetatív ganglionban az ingerület átvezetését eredményezi a praeganglionalis rostról a postganglionalis rostra, a motoros végkészülék az izomsejt kontrakcióját váltja ki, a paraszimpatikus végkészülék pedig a megfelelő effektorsejten a paraszimpatikus izgalomnak megfelelő sejtműködési állapotot indukálja, tehát a simaizomelemen általában összehúzódást, mirigysejten szekréciófokozódást idéz elő. Azon ritka esetekben, amikor az acetilkolin gátló hatású (például az M2/4 receptorok aktiválása), hiperpolarizációt okoz. Ilyen hatás előfordul például a szívben és a központi idegrendszerben.

2.2. táblázat - 7.1. táblázat Muszkarinszerű receptorok beosztása és ligandjaik

Receptor elnevezése

Receptorok lokalizációja

Agonisták

Antagonisták

Antagonisták klinikai felhasználása

M1 „neuronalis”

vegetatív ganglion, gyomor, központi idegrendszer

acetilkolin, oxotremorin, McN-A 343

atropin, pirenzepin

gyomorfekély

M2 „cardialis”

szív, pre- és poszt-szinaptikus idegelemek, simaizom

mint az M1

atropin, tripitramin, gallamin

paraszimpatikus túlsúllyal járó kórképek gyógyítása

M3 „glandularis”

exokrin mirigyek, simaizom, endothelsejt

mint az M1

at ro pin, da ri fe na cin, AF-DX 116

nincs

M4

központi idegrendszer

(cortex, striatum),

simaizom (méh)

mint az M1

atropin, dicycloverin, ipratropium?

nincs asthma?

M5

központi idegrendszer (substantia nigra), nyálmirigyek, iris

mint az M1

atropin, dicycloverin, ipratropium?

nincs asthma?


2.3. táblázat - 7.2. táblázat Nikotinszerű receptorok beosztása, alegység-összetételük és ligandjaik

Nikotinreceptorok lokalizációja

Receptor elnevezése

Alegységek

Agonisták

Antagonisták

Antagonisták klinikai felhasználása

harántcsíkolt izom

Nizom

(α1)2β1δε

feniltrimetilammónium nikotin

(+)-tubocurarin (+)-tubocurarin elapid α-bungarotoxin

izomrelaxáció

központi idegrendszer

N

α2–α9 és β2–β4 különféle kombinációi

dimetilfenilpiperazin nikotin epibatidin

mecamylamin

nincs (?)

ganglion (szimpatikus és paraszimpatikus)

Nideg

α2–α9 és β2–β4 kombinációi:

(2 α- és 3 β-alegység)

nikotin epibatidin

trimetaphan

ganglionbénítás


Amint a 7.1. és a 7.2. táblázat mutatja, az ACh hatását a négy különböző típusú effektorstruktúrán különböző szerkezetű vegyületekkel lehet gátolni:

A vegetatív ganglionban a ganglionbénítók gátló hatásúak.

A neuromuscularis junctión a kuráre és a hozzá hasonló hatásmódú vegyületek gátlók.

A paraszimpatikus végkészüléken az atropin és az egyéb paraszimpatikus-bénítók hatnak.

A központi idegrendszer szinapszisaiban a muszkarinszerű receptorokon az atropin, a nikotinszerű receptorokon pedig a mecamylamin fejt ki gátló hatást.

Kolinerg transzmisszió

Az acetilkolin szintézise egyrészt kolint igényel, amely a neuronba karriermediált transzporttal jut be, másrészt a kolin acetilációját igényli, amely acetil-koenzim A felhasználásával megy végbe, és a kolin-acetiláz enzim végzi. A kolin-acetiláz citoszolikus enzim, amely kizárólag a kolinerg neuronokban található.

Az acetilkolin raktározása: a szinaptikus vezikulumokban nagy koncentrációban raktározódik. A vezikulumba karriermediált transzporttal jut be.

Az acetilkolin felszabadulása kalciumfüggő exocitózissal révén megy végbe.

Az acetilkolint felszabadulása után acetilkolin-észteráz enzim bontja el.

A kolinerg transzmisszió farmakológiai gátlása: a kolinfelvétel gátlása, az acetilkolin-felszabadulás gátlása, a posztszinaptikus acetilkolin-receptorok gátlása, valamint hosszan tartó posztszinaptikus depolarizáció.

Az acetilkolin hatásai különféle szerveken

Szem. A paraszimpatikus idegek a ganglion ciliaréból induló postganglionalis rostok, a m. sphincter pupillaet idegzik be, és a felszabaduló ACh muszkarinreceptorok izgatásán keresztül az izmot összehúzza, így miosist okoz. Paraszimpatikus izgalom esetén kezdetben az alkalmazkodás megkönnyebbedése miatt a tárgyakat távolabb levőnek látjuk, és ezért nagyobbaknak becsüljük (macropsia). Az erős és tartós miosis alkalmazkodási görcsöt okoz, a szem a közelpontra van beállítva. A pupillaszűküléssel megnyílnak a fontana-űrök és a Schlemm-csatorna, meggyorsul a csarnokvíz elfolyása, és ha a szem belnyomása fokozott volt (glaucoma), akkor az a paraszimpatikus izgalom hatására csökken, míg a normális belnyomású szemé alig változik.

Simaizom. Parasympathicotonia esetén fokozódik a hörgők, a gyomor–bél huzam, az epehólyag és az epevezeték, a húgyhólyag és az ureter simaizomelemeinek tónusa. A hörgők erős összehúzódása asthmás rohamot válthat ki. A gyomor–bél tónus annyira megnövekedhet, hogy a keverőmozgások megszűnnek. Az epehólyag összehúzódik és kiürül. Hasonlóképpen kiürül a húgyhólyag is. A záróizmok a gyomor–bél huzamban, valamint az epe- és a húgyutakban megnyílnak.

Cardiovascularis hatások. Az erek tágulnak, a vérnyomás süllyed. Az erek endothelsejtjeiből a muszkarinreceptorok izgatására egy endogén relaxáló faktor, a nitrogén-monoxid szabadul fel, amely vasodilatatiót eredményez. A tüdőben a vér torlódik, dyspnoe támad. Pulzusgyérülés, a szív ingervezetésének meglassúbbodása jön létre, esetleg a szív diastoléban megáll. Az acetilkolin hatására csökken a szívizom kontraktilitása, a systole gyengül, a diastolés elernyedés fokozódik, ezáltal a szív hatásfoka parasympathicotoniában javul. Mindezen – kontrakciót befolyásoló – hatások élettanilag főleg a pitvari és nem a kamrai működés szintjén mutathatók ki, mivel a paraszimpatikus ideg (n. vagus) a pitvarokat és az atrioventricularis csomót idegzi be, a kamrákat nem. Hatására a pitvarok szintjén csökken a refrakter idő (lásd 6.1. táblázat).

Szekréció. A szekréció fokozódik, nő a nyál-, a gyomornedv- és a hasnyálmirigynedv-termelés. A nagy mennyiségű híg váladék szárazanyagban szegény. Fokozódik az epetermelés, a verejték- és a nyálmirigyek tevékenysége is.

Ivarszervek. Az erekció paraszimpatikus folyamat, amelyet azonban nem közvetlenül acetilkolin, hanem a nitrogén-monoxid szabad gyök (egy non-adrenerg, non-kolinerg transzmitter) hoz létre.

Az acetilkolin-receptorok. A muszkarin- és nikotinreceptorok és heterogenitásuk

Az ACh a kolinerg muszkarin- és nikotinreceptorokon keresztül fejti ki a hatását (lásd 7.1, 7.2 táblázat). A muszkarinreceptorok az ún. metabotropikus neurotranszmitter receptorok csoportjába tartoznak. Ezeken a receptorokon a transzmitter kötődése G-fehérjén keresztül, enzimek és intracelluláris messenger molekulák (például IP3) segítségével fejti ki hatását. A nikotinreceptorok az ún. ionotropikus receptorok közé tartoznak, amelyekre jellemző, hogy a transzmitterkötődés közvetlen hatása egy ioncsatorna működésének és ezáltal egy vagy több ion permeabilitásának megváltoztatása (lásd 7.3. ábra). Az ionotropikus receptorok a metabotropikus receptoroknál jóval gyorsabb ingerületátvitelt tesznek lehetővé.

A kolinerg receptorok közötti különbségre utal, hogy az egyes ingerületáttevődési helyeken az ACh hatását eltérő vegyületekkel lehet szimulálni, illetve felfüggeszteni (lásd 7.1., 7.2. táblázat). Ez az eltérő tulajdonság az alapja az aránylag szelektív gyógyszeres befolyásolhatóságnak, a receptorok heterogenitásának. A 7.4. ábra mutatja az ACh két teljesen ellentétes hatását: a nikotinreceptor izgatása depolarizációt okoz, és ezáltal Na+ és Ca++ lép be a sejtbe, az M2 vagy M4 típusú muszkarinreceptoré pedig hiperpolarizációt okoz. Az előbbi fokozza a Na+ belépését, az utóbbi G-fehérjén keresztül K+-csatornát nyit, és fokozza a sejtből a K+ kilépését.

7.4. ábra. Az acetilkolin nikotinos, illetve M2 vagy M4 típusú muszkarinos receptorokon érvényesülő hatása a membrán nyugalmi potenciáljára és ionpermeabilitására

Muszkarinreceptorok

Öt muszkarinreceptort kódoló gént találtak (m1, m2, m3, m4 és m5). A szövetekben jelen lévő receptorokat nagybetűvel – M1, M2, M3, M4, és M5 – jelölik.

A receptormolekula hét transzmembrán régiót, köztük három extra- és három intracelluláris hurkot tartalmaz. Az agonista a transzmembrán domének extracelluláris régiói és az extracelluláris hurkok szomszédos régiói által közösen alkotott mélyedésben köt, míg a G-fehérje kötésért a harmadik intracelluláris hurok felelős. Ugyancsak a harmadik intracelluláris hurkon találhatók azok a szerin- és treoninoldalláncok, amelyek foszforilációja a receptor szabályozására nyújt módot, és valószínűleg a G-fehérje lekapcsolása útján okozza a receptor deszenzitizációját.

Az ACh-érzékeny receptorok közül az M1, M3 és M5 receptorok a pertussistoxin-inszenzitív G-fehérjén keresztül a foszfolipáz C-t ingerlik, amely inozitol-trifoszfát-mediált Ca++-kiáramlást vált ki az endoplazmatikus retikulumból, illetve a protein-kináz C enzimet aktiválja. Az így keletkező intracelluláris Ca++-szignál eredménye simaizom-kontrakció, exokrin mirigy szekréció, illetve neuronalis szöveteken az excitabilitás fokozódása lehet.

Az M2 és M4 receptorok általában az adenilát-cikláz enzimet gátolják, a pertussistoxin-szenzitív G-fehérjén keresztül, amely elsődlegesen gátló jellegű hatásokat közvetít, leggyakrabban K+-csatorna nyitása által okozott membrán-hiperpolarizáció révén: a sejtszintű hatás ez esetben neuronalis kisülés és a neurotranszmitter-felszabadulás gátlása, a szívfrekvencia csökkenése lehet (lásd 7.1. táblázat).

Nikotinreceptorok

A nikotinreceptorok pentamer szerkezetűek és eltérő alegység-összetételűek lehetnek (lásd 7.2. táblázat). A vegetatív ganglionok, a neuromuscularis junctio és a központi idegrendszer is nikotinreceptorokkal rendelkezik. Az ACh hatása ezeken a helyeken nikotinnal utánozható (7.3. táblázat).

2.4. táblázat - 7.3. táblázat Az autonóm idegrendszer legfontosabb acetilkolin-érzékeny receptorainak szignáltranszdukciós és másodlagos hírvivő mechanizmusai

Receptor

Mechanizmus

Főbb funkciók

M,

Gq-hez kapcsolt

↑IP3, DAG-kaszkád

M2

Gi-hez kapcsolt

↓cAMP, K-csatorna nyitása, hiperpolarizáció, IPSP

M3

Gq-hez kapcsolt

↑IP3, DAG-kaszkád

M4

Gi-hez kapcsolt

↓cAMP, K-csatorna aktiválása

M5

Gq-hez kapcsolt

↑IP3, DAG-kaszkád

Nideg

ioncsatorna

depolarizáció, EPSP, akciós potenciál

Nizom

ioncsatorna

depolarizáció, EPSP, akciós potenciál


(Rövidítések – Gq: stimuláló G-fehérje; Gi: gátló G-fehérje; cAMP: ciklikus AMP; IP3: inozitol-trifoszfát; DAG: diacilglicerin; EPSP: excitatory post-synaptic potential, serkentő posztszinaptikus potenciál)

A nikotinra érzékeny receptorok izgatása ioncsatornákat nyit meg, amelyeken keresztül Na+ és Ca++ lép be, és depolarizálódik a membrán. A nikotinos receptorok által közvetített válasz rendkívül gyors, ms nagyságrendű.

A harántcsíkolt izom nikotinreceptorok (N izom ). A harántcsíkolt izom receptorainak tisztítása során kiderült, hogy öt alegységből állnak, amelyek közül kettő azonos. Az alegységeket a görög ábécé betűivel nevezték el. Az izom receptorait (α1)2 βγδ pentamerként írták le. Az öt alegység virágsziromszerűen helyezkedik el, közösen alkotva középen az ioncsatornát. Az acetilkolin megkötéséért az α felelős. Az ioncsatorna nyitásához mindkét α-alegységnek meg kell kötnie egy acetilkolin-molekulát.

A nikotinreceptor alegysége négy transzmembrán doménnel rendelkezik (TM1, TM2, TM3 és TM4), mind a C-, mind az N-terminális extracellulárisan helyezkedik el. Az N-terminálishoz közeli nagy extracelluláris doménen található az acetilkolin kötőhelye, az ebben részt vevő aminosavakat is pontosan feltérképezték. A receptoron több alloszterikus kötőhely is található.

A 7.1, 7.2. táblázat összefoglalja az eddig ismert receptorokat, amelyek közös vonása, hogy az endogén agonistára, az acetilkolinra érzékenyek, de különböző vegyületekkel gátolhatók.

Neuralis nikotinreceptorok (N ideg ). A neuralis receptorok működőképessége ugyancsak alfa-alegység jelenlétéhez kötött, hiszen csak ez az alegységtípus rendelkezik ACh-kötőhellyel. A többi alegységtípus közül egyedül a β található meg az idegsejteken.

Acetilkolin-receptorok

Megkülönböztetünk nikotinos és muszkarinos acetilkolin-receptorokat.

A nikotinos receptorok direkt kationcsatornához kapcsoltak, és gyors excitációs szinaptikus transzmissziót közvetítenek a neuromuscularis junctióban, a vegetatív ganglionokban és a központi idegrendszer számos területén.

Amuszkarinos acetilkolin-receptorok G-fehérjéhez kapcsolt receptorok, amelyek a következő hatásokat közvetíthetik:

–Foszfolipáz C-aktiváció (inozitol-trifoszfát és diacilglicerin keletkezik mint másodlagos hírvivő).

–Az adenilát-cikláz gátlása.

–Káliumcsatornák aktivációja vagy kalciumcsatornák gátlása.

A muszkarinos acetilkolin-receptorok mediálják az acetilkolin hatását a paraszimpatikus postganglionalis szinapszisban (szív, simaizom, mirigyek). A központi idegrendszer sok területén is megtalálhatók. A vegetatív ganglionban kisebb számban muszkarinos receptorok is előfordulnak.

A muszkarinos acetilkolin-receptorok három fő típusa:

–M1 receptor („neuralis típusú”): a ganglion késői excitatorikus válaszáért felelős, pirenzepinnel gátolható.

–M2 receptor („cardialis típusú”): elsősorban a paraszimpatikus szívhatásokért (bradycardia, a szívpitvar kontraktilitáscsökkenése) felelős, preszinaptikusan is előfordul, ahol gátló hatású.

–M3 receptor („glandularis típusú”): a szekréciót fokozza, a visceralis simaizom kontrakcióját stimulálja, és az érsimaizom-tónust csökkenti.

Mind a nikotinos, mind a muszkarinos acetilkolin-receptorok megtalálhatók prae- és postjunctionalisan is. A praejunctionalis receptorok modulálják a transzmitterek felszabadulását.

Az összes muszkarinos receptor gátolható atropinnal.

Kolinomimetikumok

A paraszimpatikus-izgatók (paraszimpatomimetikumok) azok a vegyületek, amelyek a paraszimpatikus végkészüléken az ingerületáttevődést szelektív módon serkentik.

Paraszimpatikus-izgató hatást háromféle mechanizmussal lehet kiváltani:

A paraszimpatomimetikum a természetes mediátorhoz, az acetilkolinhoz hasonlóan izgatja az effektorsejten a muszkarinreceptorokat, tehát maga is úgy hat, mint a paraszimpatikus postganglionalis neuron ingerlése (direkt izgatók). E csoportba tartozik az acetilkolin, a hozzá hasonló hatású kolinészterek, továbbá néhány természetesen előforduló, muszkarinreceptort izgató, agonista hatású alkaloid, mint a muszkarin, a pilocarpin és az arekolin.

A paraszimpatomimetikum fokozza a természetes ingerületátvivő anyag, az acetilkolin hatását a muszkarinreceptorokon. Idetartoznak azok a vegyületek, amelyek a paraszimpatikus végkészüléken az acetilkolin lebomlását katalizáló enzimet, a kolin-észterázt bénítják, ezzel a mediátor hatékony koncentrációját növelik és időben tartósítják (indirekt izgatók). Ilyen vegyületek többek között a physostigmin, a neostigmin és számos alkilfoszfát.

Paraszimpatomimetikus hatást el lehet érni a paraszimpatikus ganglionban a postganglionalis neuron sejttestén, dendritjein lévő nikotinreceptorok izgatásával. A ganglionizgatók (például a nikotin) okoznak ilyen hatást. Mivel az acetilkolin a fő neurotranszmitter mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionokban, ganglionizgatók hatására paraszimpatikus és szimpatikus tünetek egyszerre jelentkeznek.

Direkt kolinomimetikumok

Kolinészterek

A kolin észterei között az acetilkolin mellett igen nagy számmal vannak olyanok, amelyek az acetilkolinhoz hasonlóan képesek kötődni az effektorsejt muszkarinreceptoraihoz, és azokat hatékonyan izgatják. A paraszimpatomimetikus kolinészterek közül fiziológiai szempontból természetesen az acetilkolin a legfontosabb, gyógyszerként azonban, igen gyors inaktiválódása miatt, alig használható.

Azok a kolinészterek, amelyek az acetilkolinnal hatásmódjukban megegyeznek, de kevésbé vagy egyáltalán nem bomlanak, terápiásan is használható paraszimpatikus-izgatók. Az acetilkolin gyors inaktiválódása miatt kifejlesztettek olyan észtereket is, amelyek a paraszimpatikus végkészüléken az acetilkolin hatásával megegyező módon hatnak, de nem bomlanak. Néhány paraszimpatomimetikus kolinészter szerkezetét mutatja a 7.4. táblázat.

2.5. táblázat - 7.4. táblázat Klinikailag használt kolinészterek és természetes alkaloidok acetilkolin-receptorokon kifejtett hatásai

Szerkezeti képlet

Vegyület

Kolin-észteráz bontó hatása

Receptora

muszkarin

nikotin

szív

bél

szem

kolin

igen

acetilkolin

igen

++

++

+

++

metacholin (acetil-

β-metilkolin)

kismértékben

+++

++

+

+

carbachol

(karbaminsavas

kolin)

nem

+

+ + +

+ +

+ + +

bethanechol (karbamin-savas

β-metilkolin)

nem

+

+ + +

+ +

muszkarin

nem

+ +

+ + +

+ +

pilocarpin

nem

+

+ + +

+ +


Metacholin (acetil-béta-metilkolin). Az acetilkolinhoz hasonlóan hat a paraszimpatikus végkészüléken, de kevésbé hat a nikotinreceptorokon. Hatása sokkal tartósabb, mint az acetilkoliné, mivel a kolin-észteráz lassan bontja. Oralisan is hatékony.

Az acetil-béta-metilkolinhoz hasonló hatású származék a furthretonium (furfuriltrimetil-ammónium). A húgyhólyagra hat, valamint bronchialis hiperreaktivitás (asthma bronchiale) diagnózisában használatos.

Carbachol (karbaminsavas kolin). 50–100-szor erősebb paraszimpatikus-izgató, mint az acetilkolin. A kolin-észteráz egyáltalán nem bontja. Különösen erős hatást fejt ki a gyomor–bél és a hólyagizomzatra. Hatásai megegyeznek az erős kolin-észteráz-bénítókéval. Nikotinszerű hatása jelentős. Ma már csak szemcseppként használják.

Karbaminsavas béta-metilkolin (bethanechol). A karbaminsavas kolinnal egyenértékű paraszimpatikus-izgató. A kolin-észteráz nem bontja, hatása nagyon tartós. A nikotinreceptorokon nem hat. Posztoperatív abdominalis dystensio, gastroparesis és perioperatív vizeletretenció kezelésére használják.

A asthmás betegeken a kolinerg-agonisták súlyos mellékhatásokat (bronchoconstrictio, bronchospasmus) okozhatnak, ezért kontraindikáltak.

A kolinerg-agonisták túladagolása által kiváltott, muszkarinreceptoron kifejtett tünetek kolinerg antagonistákkal (atropin) hatásosan kezelhetők.

Alkaloidok

Néhány alkaloid az acetilkolinhoz hasonló módon izgatja a paraszimpatikus végkészüléket.

Muszkarin. Az Amanita muscaria (légyölő galóca) alkaloidja, amely szelektív módon izgatja a paraszimpatikus végkészüléket. Mivel nagyon erős méreg, terápiás jelentősége nincs, viszont toxikológiai szempontból fontos (lásd a Méregtan című fejezetet).

Farmakológiai hatását már 1869-ben megismerték, és kitűnt a hatás rendkívüli hasonlósága a vagusingerléskor észlelhető hatáshoz. Dixon már 1907-ben a muszkarin hatása alapján arra következtetett, hogy a vagus ingerlése egy „muszkarinszerű” anyag felszabadulása útján fejti ki hatását. Az acetilkolin farmakológiájának kialakulása során a paraszimpatikus végkészülékeken kifejtett hatást „muszkarinszerű” hatásnak nevezték el. A muszkarin nagy szerepet játszott a paraszimpatikus izgalom farmakológiájának kidolgozásában.

Pilocarpin. A Pilocarpus juborandi és a P. microphyllus nevű, Dél- és Közép-Amerikában honos cserje alkaloidja, amelyet 1871-ben izoláltak. Farmakológiáját 1876-ban dolgozták ki. Az acetilkolinhoz hasonló módon hat, de csak muszkarinszerű hatásokkal rendelkezik, tehát elektív paraszimpatikus-izgató. Nikotinszerű hatásai csekélyek.

Emberben 0,01–0,02 g a szekréciók rendkívül erős fokozódását váltja ki. Pilocarpininjekció után percek múlva erős nyálfolyás indul meg, amely több órán át tart. Rendkívül erősen megnő a gyomornedv termelése is; csak a hisztamin hatása éri el a pilocarpin hatását ebben a vonatkozásban. A légutak (orr, hörgők) mirigyei, valamint a könny- és verejtékmirigyek nedvtermelése maximálissá fokozódik. 0,02 g pilocarpin után 12 óra alatt 2-3 liter verejték termelődhet.

1-2%-os oldatban a pupillát erősen és tartósan szűkíti (miotikum). Ma már csak a szemészetben használatos gyógyszerként glaucomában, illetve xerostomiában. A pilocarpin miotikus hatásának tartósítására alkalmazzák azt az új technológiát, hogy a szembe helyeznek egy permeabilis membránfallal ellátott, pilocarpint tartalmazó mikrotartályt (ocuser), amelyből egy héten át óránként 20–40 μg hatóanyag áramlik ki, és egyenletesen szűkíti a pupillát.

Arekolin. Az Areca catechu (arékapálma) alkaloidja, amely a muszkarinhoz, illetve a pilocarpinhoz hasonlóan hat a paraszimpatikus végkészülékeken, de az acetilkolin nikotinszerű hatásával is rendelkezik. Emésztőnedv-elválasztást, nyálfolyást okoz. Enyhe euforizáló hatása miatt az indiaiak az arékapálma termését, a bételdiót ősidők óta élvezeti szerként rágcsálják.

Indirekt ható kolinomimetikumok: kolin-észteráz-bénítók

Azok a vegyületek, amelyek a valódi kolin-észterázt hatékonyan bénítják, jelentékeny paraszimpatikus izgalmat okoznak, mivel a paraszimpatikus végkészülékeken is meggátolják az acetilkolin enzimatikus hidrolízisét. Ezzel erősítik és tartósítják az endogén acetilkolin hatását az effektor sejteken. A kolin-észteráz-bénítók az acetilkolin nikotinszerű hatásait is potencírozzák.

Az acetilkolin-észteráz két aktív centrummal rendelkezik. Az anionos hely az ACh pozitív töltésű N+-jével képez kapcsolatot, a mintegy 0,5 nm-nyi (5 Å-nyi) távolságban lévő észterkötési hely az ACh karbonilcsoportjához kapcsolódik. (Az anionos hely egy –COOH csoportot tartalmaz glutamátból, míg az észterkötési pont egy szerinnel szomszédos hisztidinreziduumot foglal magába).

A kolin-észteráz-bénítók gátolják az acetilkolin kötődését az enzim aktív centrumaihoz, és ezzel megakadályozzák annak hidrolízisét. A kolin-észteráz felületén az acetilkolin a 7.5. ábrán látható séma szerint kötődik és hidrolizál. A kvaterner nitrogénatom elektrosztatikusan kötődik az enzim egy negatív töltésű, kitüntetett helyéhez („anionos hely”), és a karbonilcsoport elektrofil szénatomja egy hisztidin-szerin által képzett aktív helyhez („észterkötési hely”) kapcsolódik oly módon, hogy a szerin hidroxilgyökével jön létre a kapcsolódás.

7.5. ábra. A reverzibilis kolinészterázgátló (bal oldal) illetve az irreverzibilis kolin-észteráz-bénító (jobb oldal) szerek hatásmechanizmusa. A reverzibilis kolinészterázgátlók (például neostigmin) esetében a karbonilált enzim aktivitása visszatér a hidrolízis során. Ez a folyamat több percet vesz igénybe. A kolin-észteráz-bénítók (alkilfoszfátok, például DFP) esetén a kolin-észteráz irreverzibilisen foszforilálódik. Pralidoxim (Pr) hatására a foszfátcsoport leválik az enzimről, és ezáltal helyreáll az enzim aktivitása

A kolin-észteráz-molekula működése szempontjából az észter megfelelő illeszkedése az észterkötési helyhez elegendő ahhoz, hogy végbemenjen az enzimatikus hidrolízis. A valódi kolin-észteráz például ugyanolyan gyorsan bontja a dimetil-butilacetátot is, mint az acetilkolint. Ebben a vegyületben nincs kationfej, így csak az észteres helyhez tud illeszkedni.

Reverzibilis gátlás

A kolin-észteráz gátlásának legegyszerűbb formája, amikor a gátló vegyület az enzim anionos helyéhez és észterkötési helyéhez egyaránt reverzibilisenkötődik, az enzim és a gátló vegyület komplexe rövid életű, és a kötés eredményeként egyik sem szenved kémiai átalakulást. A nagyon rövid ideig tartó gátlásnak típusos példája az edrophonium kötődése a kolin-észterázhoz.

A neostigmin az acetilkolinhoz hasonlóan kötődik és hidrolizál a kolin-észteráz felületén (lásd 7.5. ábra). Mivel a karbaminsavas enzimkomplex lassan hidrolizál, így az enzim regenerációja lassú. A neostigmin mindazonáltal „reverzibilis” kolin-észteráz-bénító, mivel ha lassan is, de az enzim végül regenerálódik. A neostigminhez hasonló mechanizmussal gátolja az enzimet a physostigmin.

Irreverzibilis gátlás

A „reverzibilis” gátlókétól eltérő az ún. alkilfoszfátok (például DFP vagy Dyflos, illetve magyar forgalomban dimetoát, Bi58) hatása a kolin-észterázra. Ezek az „irreverzibilis” gátlók az észterkötési hely szerinjének OH-csoportjával reagálva foszforilálják az enzimet (lásd7.5.ábra jobb oldala). A foszforilált enzim inaktív, és spontán módon nem regenerálódik, mivel a foszfortartalmú gyök alig hidrolizál.

A foszforilált enzimet oly módon lehet regenerálni, hogy az elektrofil foszforatommal jól reagáló nukleofil oximcsoportot viszünk az enzim felületére. Az oximcsoportot olyan kvaterner ammóniumhoz kell kötni, amely az enzim anionos részével elektrosztatikusan kötődni tud. Ilyen vegyület például a pralidoxim, amely képes egy alkilfoszfát által foszforilált enzimet ismét regenerálni.

A kolin-észteráz-bénítók hatására az endogén acetilkolin a képződés minden helyén felszaporodik. Hatásuk ezáltal kiterjed a következő helyekre:

Paraszimpatikus végkészülékek.

A vegetatív ganglionokban történő ingerületáttevődés.

A mozgató véglemezek, és amennyiben bejut, a központi idegrendszer is.

A kolin-észteráz-bénítók farmakológiai hatásai

Paraszimpatikus-izgató hatásuk miatt miosist, bronchusconstrictiót, fokozott gyomor–bél működést (hasmenést), szekréciófokozódást, vérnyomáscsökkenést okoznak.

A motoros véglemez izgatása révén az egész harántcsíkolt izomrendszerre kiterjedő fibrillatiót váltanak ki, amelyet izomgyengeség követ, mivel depolarizációs blokk alakul ki.

A központi idegrendszerre izgató hatást gyakorolnak: nyugtalanságot, tremort, sőt pszichés zavartságot, hallucinációkat válthatnak ki. Súlyosabb mérgezésben, görcsök közepette, comatosus állapotban légzésbénulásos halál áll be. A központi idegrendszerre főleg az alkilfoszfátok veszélyesek, mivel ezek lipidoldékonyak, és könnyen bejutnak az agyba (lásd a Részletes méregtan című fejezetet).

Igen nagy dózis (2–4 mg) atropin, intravenásan adva, hatékonyan antagonizálja a perifériás muszkarinszerű hatásokat, és izgatja a deprimált légzőközpontot is. A nikotinszerű hatásokat (vegetatív ganglion, neuromuscularis junctio) az atropin természetesen nem befolyásolja.

Reverzibilis kolin-észteráz-bénítók

Physostigmin. A physostigmin (eserin) a Nyugat-Afrikában honos Physostigma venenosa barnásfekete, bab alakú magvának alkaloidja, amelyet a bennszülöttek ősidők óta istenítéletre használtak. 1864-ben vonták ki tiszta formában, és 1935-ben állították elő szintézissel. Tercier nitrogént tartalmazó vegyület, amely a kolin-észteráz erős, reverzibilis bénítója. Állaton és emberen egyaránt nagyon toxikus. Manapság leggyakrabban a szemészetben (0,25–0,5%-os oldatban), glaucoma kezelésére alkalmazzák. Kis dózisban (0,1 mg/nap) Alzheimer-kór során a betegség legjellemzőbb neurokémiai elváltozását, a kolinerg deficitet ellensúlyozza. Kognitív funkciózavarok, memóriakiesések tüneti kezelésében észleltek jó hatást.

Neostigmin. A neostigmin szintetikus vegyület, amely a physostigminhez hasonlóan kötődik a kolin-észteráz-molekulához, és reverzibilisen gátolja annak működését. Kvaterner nitrogént tartalmazó vegyület, így nem jut be a központi idegrendszerbe, és erősebb hatású, mint a tercier nitrogént tartalmazó physostigmin. Kolin-észteráz-bénító hatásának erősségét azonban nemcsak az dönti el, hogy a nitrogén tercier vagy kvaterner-e, hanem az is, hogy milyen természetű csoportok kapcsolódnak a nitrogénhez. Ha két neostigminmolekulát trimetilénlánccal összekapcsolnak, tízezerszer hatékonyabb kolin-észteráz-bénítót lehet előállítani, mint a neostigmin.

A neostigmin hatásspektruma szélesebb, mint a physostigminé. Erős paraszimpatikus izgalmi tüneteket vált ki, bár e tekintetben nem minden vonatkozásban éri el hatása a physostigminét. Szekréciófokozó, negatív chronotrop, vérnyomáscsökkentő és mioticus hatása ennél gyengébb, ugyanakkor erősebb a harántcsíkolt izmokra, valamint a bél- és hólyagfal simaizomtónusára kifejtett hatása. Kiemelendő, hogy a motoros véglemezen az effektor sejteket közvetlenül is izgatja, és nemcsak kolin-észteráz-bénító tulajdonságával hat. Ez magyarázza különösen hasznos voltát a harántcsíkolt izmok tónusának fokozásában. Valószínű, hogy a feniltrimetil-ammónium-ion az, amely a neostigminnek az acetilkolinhoz hasonló, közvetlen izgató hatásáért felelős.

Terápiásan metilszulfátját vagy bromidját (Neostigminium methylsulfuricum, illetve bromatum) használják, főleg myasthenia gravisban, továbbá bél- és hólyaghűdésben. Már 0,5–2 mg-ban jól hat injekcióban adva.

A demecarium,azambenonium és a distigminterápiásan is alkalmazott biszimmetrikus neostigminszármazék. A neostigminhez hasonló hatású vegyület a pyridostigmin, amely abban különbözik a neostigmintől, hogy a N gyűrűbe van zárva, és egy metilgyök kapcsolódik hozzá. Ennek biszimmetrikus származéka, a bispyridostigmin is terápiás értékű kolin-észteráz-bénító. Használatos egy olyan pyridostigminszármazék is, amelyben a N-hez benzilgyök kapcsolódik (benzpyrinium).

Az edrophoniumrövid hatástartamú (5–15 perc), főleg curareantagonistának használják.

Irreverzibilis kolin-észteráz-bénítók

Alkilfoszfátok. A foszforsav különböző alkoholokkal alkotott észterei között számos erős hatású kolin-észteráz-bénító van (isoflurophat [DFP], tetraethylpyrophosphat [TEPP], parathion, malathion). Ezeknek a vegyületeknek egy része extrém mértékben toxikus, és mint kontakt mérgek, növényvédő szerként, illetve harci gázként toxikológiai jelentőségűek; főleg az idegrendszert károsítják (idegmérgek, lásd a Részletes méregtan című fejezetet).

A kolin-észteráz-bénító alkilfoszfátok erős hatású, lipidoldékony vegyületek, könnyen bejutnak a központi idegrendszerbe. Nemcsak a kolin-észterázt, hanem számos más enzimet is bénítanak. Az alkilfoszfátok az acetilkolin muszkarin és nikotin típusú hatásait egyaránt fokozzák. Erős és tartós hatású paraszimpatikus-izgatók. Mérgezési tünetek: extrém mértékű paraszimpatikus izgalom, fibrillaris rángások, továbbá főleg központi idegrendszeri tünetek (nyugtalanság, tremor, ataxia, majd görcsök) és légzésbénulásos halál (lásd a Részletes méregtan című fejezetet). Főleg a glaucoma terápiája céljából igyekeznek előállítani olyan erős és tartós hatású irreverzibilis kolin-észteráz-bénítókat, amelyek rossz lipidoldékonyságuk okán nem hatolnak be a központi idegrendszerbe, tehát szelektívebb perifériás bénítóknak tekinthetők. Ezek közé tartozik az ecothiopat.

A kolin-észteráz enzim reaktiválása. Az alkilfoszfátok által inaktivált kolin-észteráz reaktiválására az előzőkben leírt módon hatékony a pralidoxim iodid (PAM), és még hatékonyabb a két pralidoximmolekulát egy oxigénhíddal összekötő obidoxim chlorid. Az enzimreaktiválás annál sikeresebb, minél rövidebb idő telt el a mérgezéstől számítva. A többségében két alkoxicsoportot tartalmazó alkilfoszfáttal mérgezett enzim egy idő után (percek vagy legfeljebb egy óra alatt) átalakul. Az enzimet foszforiláló gyökről egy alkil- vagy alkoxicsoport hasad le, és az így képződő foszforilált enzim már olyan stabil, hogy nem reaktiválható.

Vannak olyan alkilfoszfátok is, mint pédául az OMPA, amelyek az enzimet oximokkal reaktiválhatatlan módon foszforilálják.

Kolin-észteráz-bénító szerek

Kétféle kolin-észterázt különböztetünk meg: acetilkolin-észterázt (valódi kolin-észteráz) és butirilkolin-észterázt (pszeudo-kolin-észteráz).

Az acetilkolin-észteráz főleg membránhoz kötött, relatíve specifikus az acetilkolinra, és a kolinerg idegvégződésekben az acetilkolin gyors lebontását végzi.

A butirilkolin-észteráz nem szelektív, a plazmában és sok szövetben is megtalálható.

A kolin-észteráz-bénító szerek lehetnek:

– rövid hatásúak (edrophonium),

– közepes hatásúak (neostigmin, physostigmin),

– irreverzibilisek (organofoszfátok, DFP).

A három csoport tagjai más- és másféleképpen reagálnak a kolin-észteráz aktív centrumával.

A kolin-észteráz-bénítók fokozzák a kolinerg transzmissziót a paraszimpatikus kolinerg végződéseken, valamint a neuromuscularis junctióban. Azok a kolin-észteráz-bénítók, amelyek átjutnak a vér–agy gáton (például physostigmin, organofoszfátok), központi idegrendszeri hatásokkal is rendelkeznek.

A kolin-észteráz-bénítók vegetatív idegrendszeri hatásai közé tartozik:

– Bradycardia.

– Hypotensio.

– Bronchoconstrictio.

– Gastrointestinalis hypermotilitas.

– Az intraocularis nyomás csökkenése.

Neuromuscularis hatások: izomrángás, izomgörcs, és depolarizációs blokád.

A kolin-észteráz-bénítók terápiás felhasználása, adagolása

Paralyticus ileus, húgyhólyag-atonia, reflux-oesophagitis (neostigmin sc. (0,5–1,0 mg).

A glaucoma (például 0,5% physostigmin, 2–4% pilocarpin tartalmú szemcsepp).

Myasthenia gravis (neostigmint, pyridostigmint vagy ambenoniumot, diagnosztikus célból a rövidebb hatású edrophoniumot alkalmazhatják).

Atropin vagy atropinszerű anyagokkal történt mérgezés (0,5–2,0 mg physostigmin).

Alzheimer-kór: physostigmin; a tetrahydro-amino-acridin (tacrin), valamint az újabb, szelektívebb kolin-észteráz-bénítók (rivastigmin, donepezil) terápiás hatása csekély (lásd még a Neurodegeneratív betegségek című fejezetet).

Sebészi anesztéziában: a nem-depolarizáló izomrelaxánsok (curare) hatásának visszafordítására (iv. vagy im. neostigmin vagy edrophonium).

Supraventricularis tachycardia (edrophonium).

Ganglionizgatók

Mint korábban említettük, mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionban acetilkolin a neurotranszmitter, és a postganglionalis membránon a fő receptor a nikotinos acetilkolin receptor.

A ganglion gyógyszeres ingerlésének nincs terápiás jelentősége. A nikotinbifázisos választ vált ki a ganglionon: egy korai aktivációt, amelyet későbbi gátlás követ. A lobelin,a trimetilammoniumés a dimetilfenilpiperazinium (DMPP) szelektív nikotinreceptor-agonisták, amelyek csak kísérletesen használatosak. Mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionokat stimulálják, tachycardia, vérnyomás-emelkedés, változatos hatások a bélmotilitásra és a bélszekrécióra. Növelik a nyál-, a verejték- és a bronchusszekréciót.

Mivel nikotinos acetilkolin-receptorok a szervezetben sok helyen előfordulnak (chromaffinsejtek, a vázizom membránja a neuromuscularis junctióban), a nikotinos acetilkolin-receptor agonistái változatos biológiai hatásokat hoznak létre, például a mellékvesevelőből katekolaminokat mobilizálnak, valamint a vázizom kontrakcióját okozzák.

Irodalom

Caulfield, M. P., Birdsall, N. J.: International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors. Pharmacol. Rev. 1998 50:279–290.

Elfvin, L. G.: Autonomic ganglia. Wiley, 1983.

Foord, S. M., Bonner, T. I., Neubig, R. R., Rosser, E. M., Pin, J. P., Davenport, A. P., Spedding, M., Harmar, A. J.: International Union of Pharmacology. XLVI. G protein-coupled receptor list. Pharmacol. Rev. 57:279–288, 2005.

Neal, M. J.: Rövid Farmakológia. 8. fejezet, 24. old. Springer Hungarica Kiadó, Budapest, 1995.

Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed., Cholinergic transmission. pp. 136–143. Elsevier, London, 2003.

Taylor, P.: Anticholinesterase Agents. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 175. McGraw-Hill, New York, 2001.