Ugrás a tartalomhoz

Az orvosi élettan tankönyve

Attila, Fonyó (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

30. fejezet - A mellékvesekéreg működése

30. fejezet - A mellékvesekéreg működése

A két, egyenként 4-5 g tömegű mellékvese különböző eredetű és funkciójú szövetekből összeállt anatómiai képlet, multifunkciós belső elválasztású mirigy. Belső része a neuroectodermalis eredetű mellékvesevelő, amely az ereken és kötőszöveten kívül módosult, axon nélküli szimpatikus neuronokból áll, két katecholamin hormonja az adrenalin és a noradrenalin. A külső rész a szteroidhormonokat szintetizáló mellékvesekéreg, amely azonban az ontogenezis során három, szövettani szerkezetében, enzimösszetételében és hormonprodukciójában eltérő rétegre – zónára – differenciálódott. A mirigy vérellátásának különlegessége, hogy a vér a kéreg felől éri el a velőállományt; ezzel a velő sejtjeit magas szteroidhormon-tartalmú vér veszi körül, és a kéregben keletkezett glukokortikoidhormonok indukálják az adrenalinszintézisben utolsóként szereplő enzim (fenil-etanolamin-N-metiltranszferáz) expresszióját.

Az egyes zónákban a sejteknek nemcsak jellegzetes morfológiai megjelenése van (30-1. ábra), hanem a szteroidszintézis enzimei a zónákban differenciáltan helyezkednek el (30-2. ábra). A keskeny zona glomerulosa legkívül, közvetlenül a mellékvese kötőszövetes tokja alatt helyezkedik el. Emberben ez a zóna nem összefüggő, hanem szigetekbe tömörült sejtekből áll; a mellékvesekéregnek mindössze kb. 5%-át képezi. A zona glomerulosa a fiziológiás mineralokortikoidhormon, az aldoszteron (C21-szteroid) keletkezésének kizárólagos helye (l. a 15. fejezetet). Ebben a zónában sem glukokortikoid-, sem androgénszintézis nincs. A zona glomerulosán belül van a sugarasan rendezett sejtoszlopokból álló zona fasciculata, végül legbelül (a velőállományt körülvéve) található a zona reticularist alkotó sejtek hálózata. A zona fasciculatában főkéntglukokortikoidhormonok (szintén C21-szteroidok), a zona reticularisban főkéntandrogének, ill. androgénprekurzorok (C19-szteroidok) szintetizálódnak. (A magzati mellékvesekéreg, amely alapvető szerepet játszik a terhesség alatt a szteroidhormonok szintézisében, szöveti szerkezete eltér az előbbitől. Szerepére a 32. fejezetben térünk vissza.)

30-1. ábra . A mellékvesekéreg zónái . Felül az emberi mellékvese átmetszeti képe látható, lent az átmetszeti kép kinagyított részlete

30-2. ábra. A mellékvesekéreg zónáinak szteroidhormon-szintézise és enzimtérképe

A mellékvesekéreg eltávolítása egy sor állatfajban letalis. Mielőtt a kortikoszteroidhormonok hozzáférhetőkké váltak, emberben a mellékvesekéreg-elégtelenség, az Addison-kór feltétlenül halálos kimenetelű megbetegedés volt. A mellékvesekéreg-hormonok nélkülözhetetlenségéről vallott felfogásunk azonban az idő folyamán változott. Így mára ismertté vált, hogy adrenalectomia után a laboratóriumi állatok védett környezetben nem pusztulnak el, feltéve, hogy megfelelő mennyiségű NaCl-oldatot kapnak inni és táplálékuk rendszeresen tartalmaz szénhidrátot. A méhen belüli fejlődéshez azonban a mellékvesekéreg-glukokortikoidok nélkülözhetetlenek.

Szteroidszintézis a mellékvesekéregben

Kortikoszteroidok

A mellékvesekéreg szteroidhormonjai a C21-kortikoszteroidok és a C19-mellékvese-androgének (l. a 28. fejezetet). A kortikoszteroidok részben glukokortikoidok, részben mineralokortikoidok. Emberben a fő glukokortikoidhormon a kortizol, a szintén glukokortikoid hatású kortikoszteron szintézise a kortizolszintézisnek csak kb. egytizede (30-1. táblázat). (A rágcsálók közül patkányban és egérben nincs kortizolszintézis, és a fő glukokortikoidhormon a kortikoszteron.) A fő mineralokortikoid fiziológiás körülmények között az aldoszteron, egyes kóros állapotokban azonban a normálisan csak intermedierként keletkező dezoxikortikoszteron is szerephez jut (l. az enzimdefektusok leírását a fejezet végén).

A zónák hormontermelő specificitását a szintézisben szereplő enzimek differenciált expressziója teszi érthetővé (l. a 30-2. ábrát). A szteroidszintézis kezdetének enzimei (l. a 28. fejezetet) valamennyi zónában jelen vannak. Egyedül a zona glomerulosában fejeződik ki a CYP11B2 (aldoszteron szintáz), viszont ebben a rétegben nincs jelen a kortizolszintézishez nélkülözhetetlen CYP11B1. A másik két rétegben nem annyira teljes az elkülönülés, mint a zona glomerulosában. A kortizolszintézisben szereplő CYP11B1 főként a zona fasciculatában, a C21 → C19 átalakítást végző CYP17 főként a zona reticularisban fejeződik ki.

A zona glomerulosában a pregnenolon a 3β-HSD2 közreműködésével előbb progeszteronná alakul: ebben az átalakulásban a 3. pozícióban lévő OH-csoport ketocsoporttá oxidálódik, és ezzel egyidejűleg a pregnenolonban a B-gyűrű 5. és 6. szénatomja közötti kettős kötés (Δ5-szteroid) az A-gyűrű 4. és 5. szénatomjai közé helyeződik át (Δ4-szteroid, izomerizálódás). A progeszteronból azután 11-dezoxikortikoszteronon és kortikoszteronon keresztül végül aldoszteron képződik (l. a 30-2. ábrát).

A mellékvesekéreg ún. „mély rétegeiben”, a zona fasciculatában és reticularisban a pregnenolon alternatív utakon alakulhat tovább (l. a 30-2. ábrát). Az egyik úton – az előzőhöz hasonlóan – progeszteron, majd – az előzőtől már eltérően – 17-hidroxi-progeszteron (CYP17) képződik. A másik úton a pregnenolonból közvetlenül alakul ki a 17-hidroxi-pregnenolon (CYP17), majd ebből a 17-hidroxi-progeszteron (ekkor helyeződik át a B-gyűrű kettős kötése az A-gyűrűbe). Bármely úton is képződött a 17-hidroxi-progeszteron, ez továbbalakul előbb 11-dezoxikortizollá (az enzim CYP21A2), majd a végtermékké, kortizollá (az enzim CYP11B1).

Az eltérő utaknak az a magyarázata, hogy a zona glomerulosában hiányzik a CYP17 (tehát nem képződhet 17-hidroxi-pregnenolon, valamint 17-hidroxi-progeszteron), viszont jelen van a CYP11B2 enzim (aldoszteron-szintáz), amelynek 18-hidroxiláz, 18-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz és 11-hidroxiláz aktivitása van (trifunkcionális enzim), és ami kortikoszteron közti terméken keresztül katalizálja az aldoszteron keletkezését. A zona fasciculatában és reticularisban CYP17 fejeződik ki, amely a szteroidátalakulásokat a kortizolszintézis útjára tereli, és amely ugyanezekben a sejtekben az alábbiak szerint lehetővé teszi az androgénszintézist is.

9.11. táblázat - 30-1. táblázat . A mellékvesekéreg-hormonok átlagos napi szekréciója

Hormon

Szekréció mg/nap

Aldoszteron

Kortizol

Kortikoszteron

DHEA

0,15

20

1

20


DHEA: dehidroepiandroszteron

Mellékvesekéreg-androgének

A mellékvesekéreg zona reticularisában és fasciculatájában a keletkezett 17-hidroxi-pregnenolonnak és 17-hidroxi-progeszteronnak a kortizolszintézishez vezető út mellett egy másik átalakulási lehetősége is van (ez nagyobb mértékű a zona reticularisban és kisebb mértékű a zona fasciculatában): a 17-hidroxi-szteroidokból a CYP17 hatására19 szénatomos szteroidok, androgének keletkezhetnek (l. a 30-2. ábrát). A 17-hidroxi-pregnenolonból dehidroepiandroszteron (DHEA), a 17-hidroxi-progeszteronból androszténdion alakul ki: az átalakulásokat a kettős enzimfunkcióval rendelkező CYP17 katalizálja. Mind a DHEA, mind az androszténdion az ún. „gyenge androgének” közé tartozik. A DHEA a zona reticularisban szulfatálódik a prohormon dehidroepiandroszteron-szulfáttá (DHEA-S), amely más szövetekben alakulhat át további szteroidhormonokká.

Szabad és kötött glukokortikoidok; szállító fehérjék

A vérbe kerülő kortizol több mint 90%-a szállítófehérjékhez kötődik; a szabad és a kötött hormon egyensúlyban van. A specifikus, nagy affinitású szállítófehérje (Kd ≅ 10–7–10–8 mol/l) a transzkortin, más néven kortikoszteroidkötő globulin (CBG, corticosteroid-binding-globulin). Fiziológiás körülmények között a keringő kortizol legnagyobb része ehhez a fehérjéhez kötődik. Nagy kortizolkoncentráció esetén azonban a CBG telítődik, kötőkapacitása kimerül. Ebben az esetben a kortizol a lényegesen kisebb affinitású albuminhoz kötődik (Kd ≅ 10–3 mol/liter). A CBG affinitása az aldoszteron iránt sokkal kisebb, az aldoszteron főként albuminhoz kötődik.

A fehérjekötés megakadályozza a glukokortikoidok vesén keresztüli ürülését, minthogy a fehérjéhez kötött szteroid nem kerül a filtrátumba. Így a keringő kortizol “felezési ideje” lényegesen hosszabb, mint az aldoszteroné.

A szteroidhormonok lipidoldékonyak, és a szabad glukokortikoidok a sejtmembránon keresztül diffundálva jutnak a sejtbe. A szabad hormon sejtbe lépésével megbomlik a szabad : kötött glukokortikoid megoszlási egyensúlya, és a szállítófehérjéről folyamatosan disszociáló szabad glukokortikoid biztosítja a sejtek glukokortikoidszükségletét.

A glukokortikoidok szekréciójának szabályozása

A mineralokortikoid- és a glukokortikoidhormonok funkciója különbözik, így szekréciójuk szabályozása is eltér. A zona glomerulosa mineralokortikoidszekréciót szabályozó tényezőit a 15. fejezetben ismertettük: ebben a fejezetben a zona fasciculata és reticularis szabályozását írjuk le.

Mint általában a szteroidhormonokat termelő sejtekben, úgy a mellékvesekéreg sejtjeiben sincs jelentős raktározott hormonkészlet. Ennek következtében a hormonszekréció változása mindig a hormonszintézis pillanatnyi változását jelenti.

A hypothalamus-adenohypophysis-glukokortikoid tengely

A mellékvesekéreg glukokortikoid-szekréciója a kortikotrop sejtekben termelt hormontól, az ACTH-tól függ. Az ACTH fokozza a glukokortikoidhormonok termelését (a mineralokortikoidok szekréciójára kifejtett hatását l. a 15. fejezetben); emberben és különböző kísérleti állatfajokban a glukokortikoidszekréció – néhány perces késéssel – követi az ACTH-szekréció változásait, a vérplazma ACTH- és glukokortikoidkoncentrációi párhuzamosan változnak.

ACTH-hiányban a glukokortikoidszekréció nagyon alacsony szintre csökken (kísérleti állatban az adenohypophysis műtéti eltávolítása után már mintegy 2 órával a mellékvese glukokortikoidszekréciója a megelőző szekréciós szintnek csak 5%-a; ACTH adása helyreállítja a glukokortikoidszekréciót). Emberben a kortikotrop sejtek hiányában vagy funkciózavarában szintén jelentősen csökken a glukokortikoidelválasztás, bár egy bizonyos alapszintű szekréció megmarad, és a teljes glukokortikoidhiány következményei nem alakulnak ki.

Hypophysectomiát követően nemcsak a hormonszekréció csökken, hanem a mellékvesekéreg is sorvad. Az állománycsökkenés csak a zona fasciculata és reticularis sejtjeit érinti, a zona glomerulosa érintetlen marad. Szuprafiziológiás ACTH-szint – tartós adagolás esetén – a mellékvesekéreg hypertrophiájával és hyperplasiájával jár: a megnagyobbodott mellékvesekéreg több hormont is választ el. Mellékvesekéreg-hypertrophia és -hyperplasia következik be a kortikotrop sejtek kóros túlműködésekor is (l. a Cushing-kór leírását).

Magának az ACTH-nak az elválasztását egyrészt a hypothalamus két neurohormonja, a CRH és az AVP, másrészt – negatív visszacsatolással – maguk a glukokortikoidok szabályozzák.

A hypothalamus neurohormonjainak szerepe

A külső környezet hatásai, a napszakok változása (cirkadián ritmus) a hypothalamus közvetítésével jut el a kortikotrop sejtekhez és a mellékvesekéreghez. A nucleus paraventricularis kissejtes (parvocellularis) neuronjai mind CRH-t, mind AVP-t szintetizálnak és szecernálnak (l. a 28. fejezetet). A két neurohormon szerepe elkülönül. Nyugalmi körülmények között főként a CRH-szekréció felelős az ACTH-szekrécióért. Az AVP a stresszválaszban lép az előtérbe (l. alább): a CRH-val együttesen stimulálja az ACTH szekrécióját és gátolja a glukokortikoid-visszacsatolást, ezzel lehetővé teszi, hogy magas glukokortikoidszint mellett is létrejöhessen a fokozott ACTH-szekréció.

A glukokortikoidok negatív visszacsatolása

A glukokortikoidok koncentrációjukkal arányosan egyrészt közvetlenül, másrészt a hypothalamus CRH-szekréciójának visszaszorításán keresztül gátolják a kortikotrop sejtek ACTH-szekrécióját. Glukokortikoidok hatására csökken a kortikotrop sejtek CRH-érzékenysége. Ezzel a mechanizmussal emberben súlyos ACTH-hiány jöhet létre természetes vagy szintetikus glukokortikoidok nagy adagjával folytatott hosszan tartó kezelés során. Ebben az esetben a mellékvesekéreg zona fasciculatája és reticularisa egyaránt sorvad, az endogén glukokortikoid-elválasztás csaknem teljesen megszűnhet. Ha ebben az állapotban hirtelen megszüntetik a glukokortikoid adagolását, az ACTH-szekréció ugyan valamelyest növekszik, de a sorvadt mellékvesekéreg nem képes hormonszekrécióval reagálni az ACTH-ra, és a beteg akut glukokortikoidhiány állapotába kerül.

Ennek az állapotnak a tükörképe jön létre az endogén glukokortikoidelválasztás hiányában: a kortikotrop sejtekben fokozódik a proopiomelanokortin szintézise, az ACTH szintje a vérben jelentősen emelkedik, és különböző tüneteket okoz (l. alább, és a 28. fejezetet).

Az ACTH hatásai a mellékvesekéreg-sejtekre

A 28. fejezetben említettük, hogy valamennyi mellékvesekéreg-hormon koleszterinből keletkezik. Az ACTH a koleszterin-anyagcsere kezdeti lépéseinek befolyásolásán keresztül fokozza a hormonszintézist: fokozza a koleszterinforrásként szereplő lipoproteinek felvételét a sejtekbe, az intracelluláris koleszterinészterek hidrolízisét, és szükség esetén gyorsíthatja a koleszterin de novo szintézisét is. Azon túl, hogy az ACTH biztosítja a szükséges szabad koleszterinszintet, gyorsítja a hormonszintézis sebességmeghatározó lépését, a koleszterin oldallánc lehasítását, a koleszterin-pregnenolon átalakulást.

Az ismertetett akut hatások mellett a hosszan tartó ACTH-stimulálás a szteroidogenezis enzimeinek fokozott szintéziséhez vezet. Az ACTH ezt a hatását a génátírás szintjén fejti ki.

A glukokortikoidhormonok hatásai

A glukokortikoidok mindenek előtt a sejtek génátírását szabályozzák, egyes gének transzkripcióját fokozzák, másokét visszaszorítják (represszió). Ezzel az anyagcserében fontos enzimek szintjét változtatják, a sejtek proliferációját növelik vagy éppen apoptózisukat segítik elő. A genomra gyakorolt hatásaik mellett nem genomikus hatásaik is vannak.

Kortikoszteroidreceptorok és a gluko- és mineralokortikoidok hatásspecificitásának mechanizmusa

A kortikoszteroidreceptorok a nukleáris receptorok szupercsaládjához tartoznak (l. az 5. fejezetet). A célsejtekben két kortikoszteroidreceptor típus ismeretes. A hepatocytákban, izom- és lymphoid sejtekben és még néhány sejttípusban lévő receptornak magasabb a glukokortikoidok iránti affinitása, mint az egyéb C21-szteroidok iránti, beleértve a mineralokortikoidokat is. Ezt a receptort II. típusú receptor néven ismerjük, de az irodalomban gyakran említik glukokortikoidreceptorként is. Minthogy a glukokortikoidelválasztás intenzitása sokszorosa a mineralokortikoidokénak (l. a 30-1. táblázatot), és a II. típusú receptornak sokkal nagyobb a glukokortikoid- mint a mineralokortikoidaffinitása, a mineralokortikoidoknak normális körülmények között nincs hatásuk a glukokortikoidreceptorokra.

Az RU486 kódjelű vegyület a glukokortikoidreceptor specifikus gátlószere (a vegyület nem hat a mineralokortikoidreceptorra): a kétféle receptor szerepe az egyes kortikoszteroidhatásokban az RU486 kódjelű vegyület segítségével különböztethető meg.

Az I. típusú receptort mineralokortikoidreceptornak is nevezik: ez mineralokortikoid célsejtekben (és az idegrendszerben) kerül expresszióra. Ez a receptor hasonló affinitással köti a gluko- és a mineralokortikoidokat. A mineralokortikoid célsejtek (vese, nyálmirigy, vastagbél) viszont szelektíven csak a mineralokortikoidokra érzékenyek, a glukokortikoidok fiziológiásan előforduló koncentrációira nem: a szelektivitásért a sejtekben jelen lévő 11β-HSDH2 (2. típusú 11β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz) izoenzim felelős. Az enzim – szemben a 11β-HSD1-gyel – kofaktorként NAD-ot igényel, működése következtében a kortizol (és kortikoszteron) 11-oxoszármazékká alakul, vagyis helyileg hatástalanítja a glukokortikoidokat, miközben a mineralokortikoidokra hatástalan. (A mechanizmust „prereceptorspecificitás”-ként is említik.) A fiziológiás koncentrációban a mineralokortikoid célsejtekbe kerülő glukokortikoidok így gyorsan átalakulnak, és a keletkezett termék nem hat a mineralokortikoidreceptorra. Ezért ezek a sejtek normálisan mineralokortikoid szabályozozás alatt állnak. Kóros körülmények között azonban, akár exszesszív glukokortikoid-túlprodukció, akár glukokortikoidokkal való kezelés esetén a sejtbe jutó glukokortikoidok kimerítik az átalakító enzim kapacitását, és a nem átalakított glukokortikoidok mineralokortikoidhatást fejtenek ki.

Az I. típusú receptor többek között az agyban is megtalálható. Ezekben a sejtekben nem érvényesül a prereceptorspecificitás, és minthogy a glukokortikoidok szintje sokszorosan meghaladja a mineralokortikoidokét, a receptorok glukokortikoidhatásokat közvetítenek.

A májban lévő 11β-HSD1 az endoplasma-reticulum membránjában található, NADP(H)-val mint elektrondonorral működő oxidoreduktáz, elvben mind a kortizol-kortizon, mind a kortizon-kortizol átalakulást katalizálja (30-3. ábra). A májban a reakció egyensúlya a hidroxilálás (azaz a kortizolképzés) felé van eltolva. Ennek fő oka, hogy a májsejten belül a 11β-HSD1 és a glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz egy kompartmentben foglal helyet. Ez utóbbi működése következtében a helyi NADPH-koncentráció magas, így az enzim a redukció irányában működik. Az izoenzim élettani szerepére világít rá a 11β-HSD ritkán előforduló hiánya (kortizonreduktáz-hiány, “11β-HSD knockout állapot emberben”): a tünetek hasonlóak a kortizolszintézis zavaraihoz, ami arra mutat, hogy normálisan szükség van a kortizon visszairányítására a glukokortikoid funkcióba. A 11β-HSD1 a visceralis zsírszövetben is előfordul, és ott valószínűleg szerepet játszik a zsíranyagcsere szabályozásában.

30-3. ábra . Kortizol-kortizon átalakulás

Bár a hormonhatások specificitását – legalábbis részben – a receptor- és a prereceptorspecificitás, valamint a hormonok szintje biztosítja, a gluko- és a mineralokortikoidhormonok rokon kémiai szerkezete nem teszi lehetővé a teljes szelektivitást. A 30-2. táblázatban tüntetjük fel a mineralokortikoidok [aldoszteron és dezoxikortikoszteron (DOC)] relatív hatékonyságát a glukokortikoidhatásokban, valamint a glukokortikoidok (kortikoszteron és kortizol) relatív hatékonyságát a mineralokortikoidhatásokban. Ennek gyakorlati jelentősége a kortikoszteroidok gyógyszerként való alkalmazásakor van (l. alább). Kismérvű glukokortikoidhatása még az aldoszteronnak is kimutatható, bár ehhez fiziológiásan soha elő nem forduló nagy koncentráció szükséges.

9.12. táblázat - 30-2. táblázat . Természetes és szintetikus kortikoszteroidok gluko- és mineralokortikoidhatásai

Szteroid

Relatív hatásosság

Mineralokortikoidhatás

(vizelet Na+/K+ hányados)

Glukokortikoidhatás

(májglikogén-emelkedés)

Glukokortikoidhatás

(gyulladáscsökkentés)

Aldoszteron

1

0,15

––

DOC

0,03

0,02

––

Kortikoszteron

0,004

0,36

0,3

Kortizol

0,001

1

1

Dexametazon

0,001

17–250

25–169

9α-fluorkortizol

0,15

6–13

8–15


A vastagon nyomtatott szám (1) jelzi a vonatkoztatási alapot

A dexametazon és a 9α-fluor-kortizol szintetikus, terápiában használt glukokortikoidhatású szteroidok

A relatív hatékonyságok azonos adagolásra vonatkoznak. A glukokortikoidok hatékonyságát két különböző teszt alkalmazásával vizsgálták, minthogy a különböző tesztekben az egyes hormonok relatív hatékonysága eltérhet

DOC: dezoxikortikoszteron

Kémiailag módosított szteroidhormonok

A természetes kortikoszteroidokon kívül más, szintetikusan módosított szteroidoknak is van hormonhatásuk, és ez a hatás (tömegegységre számítva) sokkal nagyobb lehet, mint a természetes hormonoké. A glukokortikoidokat különböző betegségekben alkalmazzák [pl. autoimmun betegségek, allergiás állapotok, egyes leukaemiák gyógyítása, szervátültetés utáni szervkilökődés (rejectio) megelőzése]; ezért lényeges volt olyan származékok előállítása, amelyeknek a lehető legnagyobb a szervszelektivitása és csak minimális a mineralokortikoidaktivitása. A különböző sejteken, ill. szerveken az egyes természetes és szintetikus kortikoszteroidok relatív hatékonysága eltér. A kémiai szerkezet módosításával olyan szintetikus szteroidokat lehetett előállítani, amelyeknek aránylag szelektív hatása van bizonyos sejtekre és szervekre (pl. hatékonyabbak a nyirokszövetre, de sokkal kisebb hatásuk van a szénhidrát-anyagcserére). A 30-2. táblázatban a természetes hormonok mellett a szintetikus származékok relatív hatékonyságát is feltüntettük.

A glukokortikoidok anyagcserehatásai

Az anyagcsere endokrin szabályozását a 23. fejezetben ismertettük: röviden összefoglalva a „bőség” és a „szükség” egymást váltó szakaszai alatt a tápanyagok raktározását és mobilizálását egyik oldalról az inzulin (egyedül), a másik oldalról a mellékvesevelő és a szimpatikus idegek katecholaminjai, a glukagon, a növekedési hormon és a glukokortikoidok (együttesen) irányítják.

A raktározott tápanyagokat elsődlegesen mobilizáló hormonok a katecholaminok (együtt a szimpatikus idegekkel), a glukagon és a növekedési hormon rövid latenciával többé-kevésbé közvetlenül hatnak az enzimaktivitásokra. A glukokortikoidok azáltal támogatják a felsorolt hormonok hatását, hogy biztosítják a katabolikus hatás enzimes hátterét; a glukokortikoidoknak jelen kell lenniük, mielőtt a mobilizáló hormonok szekréciója megkezdődik (permisszív hatás); a glukokortikoidok felerősítik és meghossszabbítják az akutan ható hormonok hatásait. Ezen kívül azonban a glukokortikoidok önállóan is hatnak az anyagcserére, pl. antagonizálják az inzulin hatását.

A glukokortikoidoknak hyperglykaemizáló hatásuk van, a szénhidrát-anyagcsere több lépésére is hatnak. Ezek közül az egyik a glukoneogenezis elősegítése, ebben a hatásban a glukokortikoidok inzulinantagonisták. A glukoneogenezisben két tényező játszik szerepet. Az első, közvetlen tényező a glukoneogenezisben szereplő enzimek szintézisének fokozása a májban. A másik tényező indirekt: a magas glukokortikoidszint csökkenti az aminosavak beépülését az izomzat fehérjéibe, és növeli az izomfehérjék bontását. Ennek következtében a máj glukoneogeneziséhez több aminosav áll rendelkezésre. Ez a második hatás azonban csak emelkedett glukokortikoidszekréció esetén lép működésbe. A fokozott lipolízis (l. alább) is szabad glicerint bocsát a glukoneogenezis rendelkezésére.

A hyperglykaemizáló hormonok, mint az adrenalin és glukagon növelik a májban a cAMP-szintet, ezzel fokozódik a glikogenolízis és a glukoneogenezis. A glukokortikoidok felerősítik a cAMP hatását: az adrenalin és a glukagon hyperglykaemizáló hatása meghosszabbodik. Ennek tükörképeként, glukokortikoidhiányban a keletkezett cAMP képtelen a megfelelő celluláris választ létrehozni (a permisszív hatás hiánya).

A glukokortikoidokkal indukált hyperglykaemia egy további tényezője egyes szövetek, mindenekelőtt az izom- és zsírszövet glukózfelhasználásának csökkentése. Ebben a hatásban lényeges tényező a sejtek csökkent glukózfelvétele: a glukóztranszporterek áthelyeződnek a plazmamembránból az endosomákba. Ez egyben a glukokortikoid-inzulin antagonizmus egy további példája.

A glukokortikoidok csökkentik az inzulinreceptor-szubsztrát (IRS-1) szintjét az adipocytában és az izomsejtekben: ez – legalábbis részben – magyarázhatja az inzulinantagonista hatást.

A krónikus glukokortikoidtöbblet hyperglykaemiával jár. A hyperglykaemia ingerli az inzulinelválasztást, de minthogy a glukokortikoidok egy sor szövetben inzulinrezisztenciát okoznak, a fokozott glukoneogenezis és csökkent glukózfelhasználás a magas inzulinkoncentráció ellenére tartós.

A szénhidrát-anyagcserére kifejtett hatás mellett a glukokortikoidok a lipidanyagcserére is hatnak. Ennek egyik közvetett tényezője az adipocyták glukózfelvételének csökkenése, ami önmagában is mérsékli a lipogenezist. Emellett glukokortikoidok szükségesek a lipolitikus hormonok (katecholaminok és növekedési hormon) hatásához (permisszív hatás). (Kóros glukokortikoidtöbblet esetén emberben a fokozott lipolízis csak egyes anatómiai területekre, elsősorban a végtagokra korlátozódik, l. alább). A vérbe kerülő szabad zsírsavak éhezés során energiaforrást jelentenek, a glicerin pedig a glukoneogenezis szubsztrátja.

A glukokortikoidhormonok normális (alapszintű) szekréciója elégséges az éhezés során szükséges enzimek optimális szintjének fenntartásához: többletszekrécióra nincs szükség, és ez nem is következik be (azaz éhezés alatt a glukokortikoidelválasztás alapszinten van).

A glukokortikoidok anyagcserehatásai feltűnően mutatkoznak meg éhező glukokortikoidhiányos emberekben vagy mellékvesekéreg-hiányos kísérleti állatokban; a tünetek nemcsak teljes éhezés, hanem egyszerű szénhidrátmegvonás után is kialakulnak. Glukokortikoidhiányban a szervezet nem tűri az éhezést, energiadeficit és hypoglykaemia lép fel.

Cardiovascularis működés

A szimpatikus idegrendszer noradrenerg mechanizmussal folyamatosan szabályozza a szív perctérfogatát és az artériás vérnyomást (l. a 12. fejezetet). A noradrenerg beidegzés hatékonysága a glukokortikoidok jelenlététől függ, a hormonok permisszív hatást fejtenek ki.

A glukokortikoidok a noradrenerg beidegzés több összetevőjére is hatnak: növelik a receptorok számát, befolyásolják a receptorok kapcsolódását a G-fehérjéhez, valamint a katecholaminnal indukált cAMP-szintézist, továbbá meghosszabbítják a katecholaminok hatását a simaizomban. Mindezek következménye, hogy az érrendszer és a szív válaszkészsége a szimpatikus aktiválással szemben (vasoconstrictio és pozitív inotrop hatás) fokozódik. A glukokortikoidok jelenléte szükséges a normális vérnyomás fenntartásához. Az említett glukokortikoidreceptor-antagonista RU486 csökkenti patkányokban az erek noradrenalinra adott válaszát: ebből arra következtetünk, hogy a glukokortikoidok a II. típusú (glukokortikoid-) receptorokon keresztül fejtik ki hatásukat az érrendszerre.

A közvetlen hatáson kívül a glukokortikoidok közvetett módon is hatnak az érreakciókra: gátolják a prosztanoid vegyületek szintézisét, és ezzel a mechanizmussal megakadályozzák a prosztanoidokkal kiváltott értágulatot. Úgy tűnik, főként ez a mechanizmus felelős a glukokortikoid-túlprodukcióval járó Cushing-szindrómában a betegek hypertensiójáért (l. alább).

A glukokortikoidok hiánya okozza Addison-kórban vagy a mellékvesék eltávolítása után a betegek krónikusan alacsony vérnyomását (bár ennek okai között a mineralokortikoidok hiánya és a sóvesztés is szerepel). Ezek a betegek érzéketlenek a beadott katecholaminokkal szemben.

Víz- és elektrolitháztartás

Az excesszíven magas glukokortikoidkoncentrációnak – mint azt ismertetettük – az I. típusú receptorok közreműködésével mineralokortikoidhatásai is lehetnek, só- és másodlagos vízretenciót okoznak. Ezen az említett, nem fiziológiás hatáson kívül azonban a glukokortikoidok fiziológiás koncentrációja a II. típusú glukokortikoidreceptorokon keresztül is hathat a víz- és sóháztartásra. A glukokortikoidok gátolják az arginin-vazopresszin (AVP = ADH) gén átírását a hypothalamus supraopticus és paraventricularis magjaiban. Fiziológiás glukokortikoidkoncentráció mellett az AVP plazmakoncentrációja az ozmo- és volumenszabályozási követelmények szerint alakul. Glukokortikoidhiányban nem gátlódik az AVP gén átírása, és az ozmo- és volumenszabályozástól függetlenül magas a plazma AVP-koncentrációja: a következmény vízretenció. A normális vízdiuresis feltétele a megfelelő glukokortikoidszekréció (vagy annak mesterséges pótlása).

Az atriopeptint (ANP) szecernáló sejtekben is van glukokortikoidreceptor, és glukokortikoidok szükségesek az ANP gén átírásához. Ha – megtartott mineralokortikoidszekréció mellett – hiányoznak a glukokortikoidok, akkor a megnövekedett sóbevitelt nem követi a só kiürítése, sóretenció következik be.

A glukokortikoidok jelenléte szükséges a glomerulusfiltráció (GFR) normális értékének fenntartásához; glukokortikoidhiányban csökken a GFR. A hatás mechanizmusa azonban még nem ismert.

A glukokortikoidok hatása a csont- és kötőszöveti sejtekre

Mind az endogén glukokortikoid-túlprodukciónak, mind pedig az exogén glukokortikoidoknak jellegzetes hatásai vannak a csont- és a kötőszöveti sejtekre. A glukokortikoidhormonok gátolják az osteoblastok működését, és csökkentik a csontképződést. Ez az egyik oka a krónikus glukokortikoidtöbbletben fellépő csontállomány-csökkenésnek, az osteopeniának. Ehhez járul még, hogy csökken a kalcium felszívása a bélből, és növekszik a kalciumürítés a vesén keresztül. Így a szervezet kalciumdeficitbe kerül. Mindezek a glukokortikoidhatások valószínűleg szerepelnek az időskori csontállomány-csökkenés, az osteoporosis létrejöttében (l. a 16. és 32. fejezetet).

A glukokortikoidok gátolják a fibroblastokban a különböző makromolekulák szintézisét. Így gátlódik az extracelluláris mátrix fehérjéinek (mindenekelőtt a kollagéneknek) a szintézise és szekréciója. Nagyon valószínű, hogy a fibroblastokra kifejtett közvetlen hatás mellett a helyi növekedési faktorok, interleukinok és egyéb citokinek szekréciója is csökken (l. alább). Ennek következménye, hogy kevesebb macrophag vándorol egy esetleges sérülés helyére, így mérséklődik a sebgyógyulás alapjául szolgáló gyulladásos reakció, és elhúzódik a sebgyógyulás.

A kóros glukokortikoid-túlprodukció (vagy túladagolás) egyik jellemző tünete, hogy a bőr a bőr alatti zsírszövet lerakódásának helyein (csípő, has) elvékonyodik, áttetszővé válik, és a bőr alatti érhálózatok mint kékesvörös csíkok, striák láthatók.

A helyi növekedési faktorok szintézisének és szekréciójának gátlása áll a hátterében annak a növekedési visszamaradásnak, amely a növekedési periódusban tartósan két-háromszoros napi glukokortikoidszekréció mellett jelentkezik (l. a 28. fejezetet). Ez egyaránt érinti a csöves csontok, az izomzat, valamint egyes belső szervek növekedését (a máj kivételt képez).

A glukokortikoidok hatása az immunfolyamatokra és a gyulladásos reakcióra

A glukokortikoidok élettani és gyógyszertani hatásaira vonatkozó töretlen érdeklődés az 1940-es évek végén vette kezdetét: ekkor ismertették, hogy a glukokortikoidok – ebben az időben még csak a kortizolmetabolit kortizon volt hozzáférhető – időleges javulást hoznak létre egyes krónikus gyulladásos megbetegedésekben, így rheumatoid arthritisben. A fontos megfigyelés teljesen empirikus alapokon nyugodott. Amikor tisztázódott, hogy a glukokortikoidok hatásosan gátolják az immunfolyamatokat és a gyulladásos reakciókat, nélkülözhetetlen gyógyszerekké váltak a különböző autoimmun és allergiás betegségek, valamint egyes leukaemiaformák kezelésében. A glukokortikoidok megelőzik a szervátültetéseket követő szövetkilőkődést (rejectiót). A glukokortikoidterápia azonban kétélű kard: terápiásan használt nagy adagokban az immunműködések és gyulladásos reakciók bénítása fellobbanthatja az addig inaktív krónikus gyulladásokat, pl. tuberkulózist, ill. a fertőzés szóródását is okozhatja.

Immunszuppresszív hatások

A glukokortikoidok leglényegesebb hatásai közé tartozik a különböző citokinek (interleukinok, kolóniastimuláló faktorok és egyéb mediátorok) szintézisének, felszabadulásának és hatásosságának csökkentése; ezzel az immunsejtek működése, vándorlása és proliferációja gátlódik vagy megszűnik. A glukokortikoidok gátolják az antigénprezentálást és a II. osztályba tartozó major hisztokompatibilitási komplex (MHC II) fehérjék expresszióját.

A glukokortikoidok immunszuppresszív hatásának fontos eleme az immunkompetens sejt prekurzorok apoptózisának elősegítése a nyirokcsomókban és a thymusban. Emberben a glukokortikoidok csökkentik a keringő lymphocyták számát, mert a sejtek elhagyják az érpályát. Az érpályát elhagyó T- és B-sejtek főként a lépben, a nyirokcsomókban és a csontvelőben gyűlnek össze.

Gyulladáscsökkentő hatások

Különböző szövetkárosító tényezők, közöttük bakteriális fertőzések, égés vagy fagyás, mechanikai sérülés vagy kémiai anyagok röviddel a behatás után akut gyulladásos reakciót váltanak ki (l. a 12. és 26. fejezeteket). A gyulladást kiváltó tényezők hatására intercelluláris közvetítő molekulák (gyulladási mediátorok) jelennek meg a helyszínen. Aktiválódik a komplementrendszer, kininek keletkeznek, hisztamin szabadul fel a hízósejtekből, az immun- és más sejtek különböző citokineket szecernálnak. A sejteken belüli foszfolipáz A2 (PLA2) aktiválódására eikozanoidok (prosztanoid vegyületek) keletkeznek. A PLA2 a membrán foszfolipidjeiből arachidonsavat tesz szabaddá, ami vagy a ciklooxigenáz-2 úton prosztaglandinokká vagy tromboxánná, vagy a lipoxigenáz úton leukotriénekké alakul tovább.

A trauma vagy fertőzés következtében fellépő gyulladásos reakciót a glukokortikoidok elnyomják. Ez részben a citokinszintézis gátlására, részben a gyulladásos mediátorok (bradikinin, eikozanoidok, hisztamin, nitrogén-monoxid) keletkezésének csökkenésére vezethető vissza. Ezt egészíti ki, hogy a szövetdestrukcióért felelős aktivált enzimek (kollagenáz, elasztáz stb.) keletkezése is gátlódik.

Akut fázis reakció

A glukokortikoidok csökkentik az általános akut fázis reakciót (l. a 26. fejezetet). A reakció a traumákat és fertőzéseket követi, és az általános tünetek (láz stb.) mellett az ún. akut fázis fehérjék (mint pl. a C-reaktív protein) és egyes komplement-összetevők májbeli szintézisének megindulásával jár. Magas glukokortikoidszint mindezen fehérjék szintézisét gátolja (bár alapszintű glukokortikoidkoncentráció szükséges az akut fázis fehérjék szintézisének megindulásához, azaz a hatás bifázisos).

Az immunszuppresszív és gyulladáscsökkentő hatások biokémiai alapjai

A glukokortikoidok immunszuppresszív és gyulladásgátló hatásait a II. típusú glukokortikoidreceptorok közvetítik. A hatás mechanizmusában mindenekelőtt a ligandot kötött glukokortikoidreceptor és a transzaktiválásban szereplő sejtplazmafehérjék közötti fehérje-fehérje interakció áll (transzrepresszió). A hatás megértéséhez előbb az immun- és a gyulladásos folyamatok aktiválásával kapcsolatos biokémiai folyamatokat kell leírnunk. A különböző citokinek szintézisének és felszabadulásának, továbbá a gyulladásos mediátorok keletkezésében szereplő enzimek szintézisének aktiváló tényezői egyes intracelluláris, több alegységből álló fehérjék. Ezek közül kiemelt szerepet játszik az NF-κB névvel rövidített fehérje. (Teljes neve „nuclear factor-κB”, arra a fehérjefaktorra utal, amely aktiválja a B-sejtek immunglobulin κ-könnyű láncának szintézisét.) A több tagból álló fehérjecsalád (NF-κB/Rel család) kritikus szerepet játszik csaknem valamennyi immunfolyamatban: azok az ágensek, amelyek immunválaszt és gyulladást váltanak ki, valamennyien ezt a fehérjecsaládot aktiválják. A ligandjukat kötött glukokortikoidreceptorok kölcsönhatásba lépnek az aktivált NF-κB-fehérjékkel, és fehérje-fehérje kölcsönhatással meggátolják aktiváló hatásukat. A glukokortikoidreceptorok mutánsaival – amelyek megkötik a glukokortikoidokat, de nem képeznek dimert – ki lehetett mutatni, hogy a dimerképzés ezen hatáshoz nem szükséges, a monomer, ligandot kötött receptor képes végrehajtani a transzrepressziót.

Hasonló immunszuppresszív és gyulladáscsökkentő hatás alakul ki a sejtplazmában jelen lévő AP-1 aktiváló fehérje és a glukokortikoidreceptor fehérje-fehérje interakciója során.

A glukokortikoidok immunszuppresszív és gyulladásgátló hatása annyira alapvető, hogy több párhuzamos mechanizmus is kialakult, amelyek ezt a hatást biztosítják (bár, mint az emberi megbetegedések igazolják, a mechanizmusok együttesen sem nyújtanak tökéletes biztonságot). Az NF-κB–glukokotikoidreceptor mechanizmus fontosságát mutatja, hogy az immunszuppresszív és gyulladáscsökkentő hatásban egy járulékos út is létezik. Az NF-κB komplex csatlakozó gátló alegysége (neve I-κB) az aktiváláskor le kell váljon a komplexről. A glukokortikoidok, ezúttal a „szabályos” géntranszaktiválásos mechanizmussal (receptor hormonkötése → receptordimerizálás → a specifikus génszakasz GRE-hez való kötődés → transzaktiválás) az I-κB szintézisét indukálják, és ezen alegység emelkedett szintje gátolja az NF-κB komplex aktiválását.

A gyulladáscsökkentő hatásában szereplő további mechanizmus a lipokortinoknak nevezett fehérjék szintézise lehet. Ez a fehérjecsalád csökkenti az arachidonsav képződését, és ezzel elejét veszi az eikozanoidok szintézisének; ezzel megszakad az eikozanoidokkal kialakuló circulus vitiosus. (A lipokortinok felfedezése során ugyanazt a molekulát több különböző néven, így makrokortin, lipomodulin stb. is leírták.)

Van-e a fiziológiás glukokortikoidszintnek immunszuppresszív és gyulladáscsökkentő hatása?

A fiziológusokat évtizedekig próbára tevő kérdés volt, hogy a szervezetnek milyen előnye származhat a glukokortikoidok immunszuppresszív és gyulladáscsökkentő hatásából. Viszonylag hosszú ideig tartotta magát az az elképzelés, hogy ezek a hatások nem tartoznak a glukokortikoidok fiziológiás hatásai közé, hanem a magas glukokortikoidszint következtében fellépő farmakológiai hatások. Egy sor tény szól azonban amellett, hogy a glukokortikoidok fiziológiás védelmet nyújtanak az immunrendszer és a gyulladásos reakciók „túlaktiválódása” ellen.

Régen ismert volt, hogy a mellékvese eltávolítása érzékenyebbé teszi a tengerimalacokat a bronchusok anaphylaxiás reakciójával szemben (ez valamely antigén ismételt adására bekövetkező bronchoconstrictio, a tengerimalac különösen érzékeny az anaphylaxiás reakciókra). Az állatkísérletekkel összhangban, Addison-kóros betegek hajlamosak asthma bronchialera, különböző allergiás és autoimmun megbetegedésekre. Valószínű, hogy a glukokortikoidok csökkentik a nem indokolt autoimmun reakciókat. A gyulladást tekintve, a mellékvese eltávolítása kifejezettebb gyulladásos reakciókkal jár, amelyek során a citokinekre adott válasz is nagyobb (pl. a lázreakció). Ezek a tények amellett szólnak, hogy a glukokortikoidoknak fiziológiás szabályozó szerepük van az immunreakciókban és gyulladásos folyamatokban.

A tüdő méhen belüli fejlődése és a surfactantszekréció

A méhen belüli élet során a glukokortikoidok életbevágóan fontos szerepe a tüdő fejlődésében és a surfactant szekréciójában mutatkozik meg. Ezt koraszülöttek klinikai megfigyelése alapján már régebben sejtették; kísérletesen állatok (elsősorban egerek) genetikai manipulálásával lehetett bizonyítani. Valójában – stresszmentes állapotban – a glukokortikoidhiány egyetlen jól dokumentált letalis következménye a tüdő intrauterin fejlődésének zavara.

Egerekben törölni lehetett a CRH gént: a homozigóta CRH-törölt („knockout”) mutánsok születésük után 12 órán belül légzési elégtelenség következtében kivétel nélkül elpusztultak: tüdejük súlyos elváltozásokat mutatott. Amennyiben az anyát a terhesség alatt glukokortikoiddal kezelték, az utódokban nem fejlődött ki légzési elégtelenség: ez az egyik bizonyíték arra, hogy a glukokortikoidok nélkülözhetetlenek a prae- és perinatalis tüdőfejlődésben. Hasonló következtetésre lehetett jutni homozigóta glukokortikoidreceptor géntörölt egerekben (GR–/–): az utódok a születés után néhány órával légzési elégtelenség következtében pusztultak el.

A glukokortikoidok hatása a tüdő II. típusú pneumocytáira orvosi szempontból különösen fontos. A glukokortikoidok a terhesség utolsó időszakában hatnak a magzat tüdejében a surfactant szintézisére és szekréciójára. Koraszülöttekben az éretlen II. típusú pneumocytákban még nincs kellő surfactantszintézis/-elválasztás, az alveolusok kollapszusa a koraszülött légzési elégtelenségét okozza (l. a 8. fejezetet). A surfactantképzést megfelelő mennyiségben adott exogén glukokortikoiddal normalizálni lehet. A glukokortikoidhatás azonban kétfázisú: túlságosan nagy adagok már csökkentik a surfactant mRNS-szintet.

A stresszválasz

Az orvosi élettani kifejezések közül talán leginkább a Selye János által 1936-ban bevezetett „stressz” fogalma ment át a köztudatba és a köznyelvbe. A közgondolkozás ma ezen valamely pszichés vagy fizikai megerőltetést, ill. ezt követő állapotot ért. Orvosi és élettani vonatkozásban a fogalomnak sokkal szélesebb értelmezése van: stresszválasz követi a nagyobb sérüléseket, a fertőzéseket, szélsőséges hideg vagy meleg behatást, vérzést, nagyobb fizikai erőkifejtést, de jelentősebb lélektani fenyegetéseket is.

Selye ismerte fel, hogy kísérleti állataiban különböző természetű ártalmas behatások azonos választ (eredeti kifejezésével „alarmreakció”-t) váltanak ki. Az ártalmas tényezők között szerepeltek egyes vegyi anyagok (pl. formaldehid), sebészi trauma, égés, fertőzés, extrém fizikai munka, erős hideg és vérvesztés. Selye az állapotot „stressz” névvel illette, a kiváltó tényezőket pedig „stresszor”-oknak nevezte. Kimutatta, hogy mellékvese-eltávolításon átesett állatok nem élik túl azokat az ártalmakat, amelyeket ép állatok elviselnek. Ezen az alapon következtette, hogy a mellékvesekéregnek domináns szerepe van a stresszválasz kialakulásában.

Selye koncepciójának eredetisége abban áll, hogy felismerte az egyes, egészen eltérő jellegű ártalmakra bekövetkező válaszreakciók közös vonásait. Jelenleg azonban tudjuk, hogy bár a stresszállapotoknak közös vonásai is vannak, néhány ártalomra (pl. vérzés, folyadékvesztés) speciális hormonális és idegi válaszreakciók következnek be. Valójában a stresszártalom következményei sokkal kiterjedtebbek, mint az adrenocorticalis aktiválódás. Mindezek az ártalmak általános szimpatikus idegrendszeri aktiválást is kiváltanak. W. B. Cannon „vészreakciója” (Cannon eredetileg „fight and flight”, „harc és menekülés” reakciónak nevezte) sok közös vonást mutat egyes stresszállapotokkal. Egyes hormonok szekréciója aktiválódik, más hormonok elválasztása gátlás alá kerül.

A stresszválasz alatti hormonszekréciós változások és következményeik

A stresszorok többségére adott válaszreakciók néhány másodperctől néhány óráig terjedő idő alatt aktiválódnak. Az időben először bekövetkező válasz a mellékvesevelő katecholaminszekréciója és a szimpatikus idegrendszer általános aktiválódása (l. a 40. fejezetet). Néhány másodperccel ezt követően az endokrin hypothalamus CRH- és AVP-szekréciója is fokozódik, amit az adenohypophysis ACTH-szekréciója követ. A glukokortikoidelválasztás néhány perc múlva fokozódik (a megnövekedett glukokortikoidszint hatásai azonban csak órák múlva jelentkeznek). A változásokkal párhuzamosan megindul azoknak a hormonoknak az elválasztása, amelyeknek azonnali anyagcserehatásuk van: a glukagoné minden fajban és a növekedési hormoné a főemlősökben. A katecholaminok, a glukagon és a növekedési hormon célsejtjei azonnal válaszolnak a hormonokra: a tápanyagraktárakból megindul a tápanyagok mozgósítása, hyperglykaemia következik be. Ugyanakkor a glukokortikoidok gátolják az inzulinelválasztást. Mindezek elősegítik az izmok és az agy jobb szubsztrátellátását.

Ahhoz, hogy a leírt válaszreakciók többsége kialakuljon, a stresszor megjelenését megelőzően glukokortikoidok jelenléte szükséges: mind a glukagonelválasztás, mind a növekedési hormon anyagcserehatása glukokortikoidfüggő. Az előzőekben említettük a glukokortikoidok permisszív hatását az erek katecholamin- és ANG II-érzékenységére.

Valószínű, hogy – legalábbis részben – a bazális glukokortikoidszint ezen permisszív hatásai teszik lehetővé a szervezet túlélését a stresszválasz során. Glukokortikoidok hiányában (így Addison-kórban vagy emberben kényszerű adrenalectomiát követően), vagy az említett glukokortikoidreceptor-antagonista RU486 kódjelű vegyület kísérletes alkalmazását követően a stresszorokra bekövetkező gyors, ún. elsődleges válasz elmarad vagy gyenge. Összefoglalóan fontos megjegyezni, hogy a bazális glukokortikoidszint hiányában a szervezet reakciói már a stresszállapot legelső szakaszában sem elégségesek a stresszorokkal szembeni hatékony és elégséges válaszhoz.

A leírt aktiválásokkal egyidőben más endokrin funkciók a stresszállapot bekövetkezése után azonnal gátlódnak: ezek egy része a reproduktív aktivitással kapcsolatos. Így a hypothalamus GnRH-szekréciója csökken, amit a hypophysis gonadotropinelválasztásának csökkenése követ. A hormonszekréció csökkenését magatartásbeli változások követik, a szexuális funkciók mindkét nemben felfüggesztődnek, bár ennek inkább idegi, mint hormonális okai vannak. Egy további magatartásbeli változás az étvágy elvesztése és a táplálékfelvétel szünetelése.

A glukokortikoidok szerepe a stresszválasz egymást követő fázisaiban

A megnövekedett ACTH-szint percek alatt fokozza a glukokortikoidok elválasztását, azonban ezen utóbbi hormonok hatásainak többsége csak órákkal később jelentkezik. A hatásokat három csoportra bonthatjuk: 1. az előbbiekben ismertetett permisszív hatások, amelyek nem igényelnek fokozott glukokortikoidszintet; 2. a stimuláló hatások, amelyek dózis-hatás görbéje monoton (magasabb koncentrációnak nagyobb hatása van); végül 3. a szuppresszív hatások, amelyek egy adott választ csökkentenek vagy meggátolnak.

A glukokortikoidhatások stresszreakcióban játszott szerepének eredeti magyarázata szerint az emelkedett hormonszint által stimulált reakciók lennének a túlélés számára nélkülözhetetlenek. A stresszállapotban bekövetkezett anyagcsereválasz valóban az emelkedett glukokortikoidszint következménye: minél magasabb a glukokortikoidszint, annál kifejezettebb az anyagcsereválasz. Hogy ezek a feltűnő anyagcsere-változások, amelyek folyamatosan fenntartott glukoneogenezishez, hyperglykaemiához, inzulinrezisztenciához stb. vezetnek, valóban előnyösek-e a szervezet számára, még nem eldöntött.

Egyre nagyobb mértékű konszenzus alakul ki a glukokortikoidok stresszel szemben védő szerepének alternatív mechanizmusáról: ennek értelmében a szuppresszív hatások korlátozzák a stresszorok által létrehozott „védelmi” reakciókat, a stresszválasz mértékét, ezzel megakadályozzák azok ártalmas „túllövését”.

A stressz legtöbb típusa (fizikai sérülés, fertőzés, de lélektani stressz is) fokozott citokinszekrécióval jár(hat), ami lázas állapotot, általános elesettséget stb. okoz. Ezek a reakciók, ha nem érvényesülnének ellenük ható tényezők („ellenszabályozások”), halálhoz vezetnének. A glukokortikoidok szuppresszív hatása megelőzi a reakciók „túllövését”. Ezt egy példával szemléltetjük: mellékveséjüktől megfosztott kísérleti állatokban a bakteriális endotoxinokkal keltett láz sokkal súlyosabb, mint intakt mellékvesekéreg mellett. A sérülések vagy fertőzések következtében kialakuló citokinszintek glukokortikoid „ellenszabályozás” hiányában könnyen halálos mértéket érhetnének el.

Androgének a mellékvesekéregben

Születés után emberben a mellékvesekéreg zona fasciculatája és reticularisa mind kortizolt, mind androgéneket szintetizál; ahogy említettük, a kortizoltermelés főként a zona fasciculatában, az androgéntermelés főként a zona reticularisban folyik. A legnagyobb mennyiségben szintetizált androgén a dehidroepiandroszteron (DHEA) és szulfátszármazéka, a DHEA-szulfát (DHEAS). A DHEA szulfatálódása kizárólag a zona reticularisban megy végbe.

A korai gyermekkorban a mellékvesekéreg androgénszintézise alacsony szinten mozog, de az 5. életév után a szekréció fokozódik (adrenarche), és csúcsértékét a pubertás időszakában éri el. Az adrenarche alatt csak az androgének szekréciója növekszik, a kortizolszekréció változatlan. A szekréció 40-50 éves korig ezen a szinten marad, majd fokozatosan csökken.

A zona fasciculatában és reticularisban képződött androgének férfiban a teljes androgénszekréciónak csak kis hányadát jelentik; nőben azonban az androgéntermelés túlnyomó része a mellékvesekéregben folyik. A vegyületek nagy részének androgénhatása gyenge, de a perifériás szövetekben nagyon aktív androgénekké, tesztoszteronná és 5α-dihidrotesztoszteronná alakulnak tovább. Egyes perifériás szövetekben – pl. zsírszövetben – a jelen lévő aromatáz enzim hatására az androgénekből C18-szteroid ösztrogének is keletkeznek. Az androgéntermelést nem szabályozzák a gonadotrop hormonok (FSH-LH), és az ACTH szekréciójára az androgének nem hatnak vissza. Fokozott ACTH-szekréció növeli az androgének szintézisét és szekrécióját is (l. alább, a veleszületett mellékvesekéreg-hyperplasia leírásánál).

A magzati mellékvesekéreg, amelynek szerkezete és szteroidszintézise teljesen más, mint a születés utáni mellékvesekérgnek, kritikusan fontos szerepet játszik az androgén- és az ösztrogénszintézisben: erre a 32. fejezetben térünk vissza.

Kóros mellékvesekéreg-működés

A mellékvesekéreg funkciójának kutatását a 19. században Thomas Addison korszakos jelentőségű megfigyelése indította el; Addison írta le azt az állapotot, amely mindkét mellékvese pusztulását követi, és amit ma Addison-kór néven ismerünk. A mellékvesekéreg-hormonok élettani szerepe világosan rajzolódik ki a hiányuk következtében kialakuló tünetekből. Ezt a képet egészítik ki azok a tünetek, amelyeket az ellenkező irányú változás, a mellékvesekéreg-hormonok többletszekréciója okoz.

Mellékvesekéreg elégtelenség

Primer mellékvesekéreg-elégtelenség (Addison-kór)

A mindhárom zónára kiterjedő progresszív mellékvesekéreg-pusztulásra a gluko- és mineralokortikoidok hiánya, valamint a glukokortikoidhiány miatt bekövetkező ACTH-túlprodukció jellemző (primer mellékvesekéreg-elégtelenség). Jelenleg a primer mellékvesekéreg-elégtelenség leggyakoribb oka a mellékvesék autoimmun eredetű pusztulása.

A kortizolhiány miatt a szervezet hypoglykaemiára hajlamos. Minthogy az ellenálláserek katecholaminok iránti érzékenysége csökken, az artériás vérnyomás a normálisnál alacsonyabb(hypotensio, az alacsony vérnyomásban a mineralokortikoidhiány is szerepet játszik). A betegség jellemző tünete az egyre súlyosabbá váló gyengeség (adynamia), ami több tényezőre vezethető vissza, közöttük szerepelnek az anyagcserét, a vérkeringést és magát az izomszövetet érintő változások. A megterhelésekkel szembeni tűrőképesség („stressztűrőképesség”) rossz. A primer mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő betegben – még a betegség kezdeti szakában is – minden stressz, fertőzés akut mellékvesekéreg-elégtelenséghez vezethet.

A kortizolhiány miatt megszűnik a hypothalamus-adenohypophysis tengelyre gyakorolt negatív visszacsatolás, és fokozódik az ACTH szekréciója. ACTH magas koncentrációban az MC1-receptoron keresztül stimulálja a melanocytákat (l. a 28. fejezetet), ezért egyes jellegzetes helyeken a bőr pigmentálódik.

Az aldoszteronhiány következtében csökken a káliumürítés (K+-retenció), nő az extracelluláris folyadékban a K+-koncentráció (hyperkalaemia). A nátrium-visszaszívódás elégtelensége nátriumvesztéssel, az extracelluláris folyadék térfogatának következményes csökkenésével jár (hypovolaemia). Mindezek hozzájárulnak a vérnyomás csökkenéséhez és a keringési elégtelenséghez.

Részben az extracelluláris térfogat csökkenése, részben a glukokortikoidhiány miatt fokozódik az arginin-vazopresszin szintézise és szekréciója. Ennek következtében vízretenció jön létre; a nátriumvesztés és a vízretenció együttesen csökkentik az extracelluláris folyadék nátriumkoncentrációját (hyponatraemia). (A hyperkalaemia állandó, a hyponatraemia változó tünet.)

Szekunder mellékvesekéreg-elégtelenség

Csökkent CRH-szekréció vagy a kortikotrop sejtek működészavara (ACTH-hiány) úgy csökkenti a kortizolszekréciót, hogy közben az aldoszteron szekréciója megtartott. Ezen szekunder mellékvesekéreg-elégtelenség izolált glukokortikoidhiányhoz és nőben androgénhiányhoz vezet. (Minimális kortizolszekréció még teljes ACTH-hiányban is marad.)

Hosszan tartó ACTH-hiányban a zona fasciculata és reticularis sorvad (a zona glomerulosa nem). ACTH-hiányt okoz a negatív visszacsatolás következtében a tartós glukokortikoidkezelés is. Ilyenkor a hormonpótlásként beadott ACTH csak hosszabb idő elteltével állítja helyre a mellékvesekéreg-állományt és a kortizolszekréciót.

Veleszületett mellékvesekéreg-hyperplasia

A szteroidhormon-szintézis enzimeit kódoló gének hibásak lehetnek. Valamennyi enzimdefektus következtében sérül a mellékvesében a kortizolszintézis, ennek következtében megszűnik a kortizolnak az ACTH-szekrécióra gyakorolt gátló hatása (a negatív visszacsatolás). A megnövekedett ACTH-szekréció mellékvesekéreg-hyperplasiát hoz létre. Az egyes betegségformák tüneteit a glukokortikoid (és esetenként a mineralokortikoid) hiánya, és a túlzott androgénprodukció okozza. Egyes formákban a felszaporodó intermedierek mineralokortikoidaktivitása mineralokortikoidtöbbletet okoz. Az androgének a magzat méhen belüli fejlődésének zavarait okozzák.

A mellékvesekéreg-hyperplasia leggyakoribb oka (M90%) a CYP21A2 (21-hidroxiláz) hiánya (30-4. ábra A). Ebben az állapotban sem kortizol, sem aldoszteron nem keletkezhet; a blokk még a dezoxikortikoszteron keletkezését is megelőzi, így semmilyen mineralokortikoid képződésére nincs lehetőség (sóvesztéses forma). Ezzel szemben a blokk előtti intermedierek, köztük a 17α-hidroxi-progeszteron, 17α-hidroxi-pregnenolon és ezek prekurzorai, a progeszteron és pregnenolon fokozott mértékben keletkeznek. A prekurzorok felhalmozódása a krónikus ACTH-többlettel együtt jelentős androgénszekréciót eredményez. Ennek következtében a genetikailag nőnemű (XX) magzatok a méhen belül virilizált külső genitalékkal születnek, és a születést követően problémát jelent az újszülött nemének megállapítása.

A veleszületett mellékvesekéreg-hyperplasia második leggyakoribb oka a CYP11B (11β-hidroxiláz) hiánya (30-4B ábra). Ennél az enzimdefektusnál sem szintetizálódik kortizol és aldoszteron, de a dezoxikortikoszteron keletkezése megelőzi a blokkot, és a dezoxikortikoszterontöbblet a betegek egy részében sóretencióval és artériás hypertensióval jár. (A dezoxikortikoszteron gyenge mineralokortikoid, de nagy mennyiségben keletkezik, ezért hatása jelentőssé válik.) Az ACTH hiperszekréciója ebben az esetben is androgénszekréciót, leánymagzatokban virilizálódást okoz.

A mellékvesekéreg-hyperplasiával járó többi enzimdefektus előfordulása nagyon ritka. A CYP11A1 (koleszterin-oldalláncot hasító enzim,koleszterindezmoláz) defektusa esetén semmilyen szteroidhormon nem szintetizálódik, sóvesztés alakul ki, de nincs méhen belüli virilizálódás. Ezek a betegek általában rövid életűek. A CYP17 (17α-hidroxiláz)hiányában bezáródott mind a kortizol-, mind az androgénszintézis útja (nem képződik sem 17α-hidroxi-pregnenolon, sem pedig 17α-hidroxi-progeszteron), de nyitva áll a dezoxikortikoszteron- és a kortikoszteronszintézis útja. A fiúknál nem alakul ki maszkulinizálódás, a lányoknál nem következik be az ovarialis és az uterinalis ciklus. A dezoxikortikoszterontöbblet sóretencióhoz és magas vérnyomáshoz vezet.

30-4 ábra . Enzimhiányok következményei a mellékvesekéregben . A: 21-hidroxiláz- (CYP21A2-) hiány.

30-4 ábra . Enzimhiányok következményei a mellékvesekéregben . B: 11ß-hidroxiláz- (CYP11B-) hiány

Glukokortikoidtöbblet

A glukokortikoidtöbblet vagy primer kortizolhiperszekréció, vagy ACTH-, vagy CRH-túlprodukció (szekunder kortizoltöbblet) következménye, vagy – újabban egyre gyakrabban – glukokortikoidhormonok túladagolása következtében alakul ki.

Harvey Cushing (az idegsebészet egyik megalapítója) – még jóval a glukokortikoidhormonok és az ACTH felfedezése előtt – ismertette azokat a betegeit, akik az adenohypophysis “bazofil” (ma kortikokotrop) sejtjeinek adenomájában szenvedtek. A betegségnek ezt a formáját nevezzük ma Cushing-kórnak, míg a nem hypophysiseredetű, az előbbivel azonos tüneteket okozó glukokortikoidtöbblet a Cushing-szindróma. Cushing-kórban az ACTH-szekréciós pulzusok egész napon át folytatódnak. Az érintett kortikotrop sejteken nem érvényesül a glukokortikoidok ACTH-szekréciót gátló negatív visszajelentése.

A kialakuló tünetek nagy része a glukokortikoidok már előzőleg ismertetett hatásaiból következik. A vázizomzat sorvad, általános izomgyengeség jelentkezik. A lipolízis fokozott, de testszerte nem egyformán, csak a végtagok bőr alatti zsírszövetében érvényesül, a végtagok lesoványodnak. Ezzel éles ellentétben áll a zsírszövet lerakódása az arcon, nyakon és törzsön (centrális vagy centripetális elhízás). Valószínű, hogy az elhízás a glukokortikoidtöbbletet követő hyperglykaemiával és az ennek hatására fokozódó inzulinszekrécióval függ össze.

Jellegzetesek a kötőszöveti elváltozások. A bőr elvékonyodik, és a zsírlerakódás helyén lilásvörös striák jelennek meg. Sérülés után a sebgyógyulás lassú, és a bőr a szokásosnál sérülékenyebb. Az osteoblastok hiányos működése következtében a csontállomány csökken, osteoporosis alakul ki.

Az esetek egy részében artériás vérnyomás-emelkedés jön létre.

A fokozott ACTH-szekréció miatt nőbetegekben az androgének szekréciója is fokozódhat, mérsékelt virilisatio, hirsutismus (fokozott szőrzet) alakul ki.

Az említett központi idegrendszeri hatások miatt nem ritkák a pszichés zavarok.

Mérföldkövek

A kezdetek

1855: Thomas Addison 11 betegen végzett megfigyelés alapján leírja a később róla elnevezett betegséget, és helyesen következteti, hogy a betegséget a mellékvesék kétoldali pusztulása okozza. G. A. Harrop és A. Weinstein csak 1932-ben írja le, hogy Addison-kóros betegeikben mind az elektrolit-, mind a szénhidrát-anyagcsere károsodott.

1856: C. E. Brown-Sequard felfedezi, hogy a mellékvesék eltávolítása után a kísérleti állatok elpusztulnak.

1866: J. Arnold leírja a mellékvesekéreg három szövettanilag elkülönülő zónáját.

1908: Harvey W. Cushing amerikai idegsebész megállapítja, hogy a hypophysis mellső lebeny egyes daganatai elhízást, hypertrichosist (= hirsutismust) és amenorrhoeát okoznak. 1912-ben Cushing, hosszú évek idegsebészeti és kísérletes tapasztalata alapján megjelenteti a hypophysis működéséről és megbetegedéseiről szóló korszakalkotó könyvét (The Pituitary Body and Its Disorders). 1932-ben Cushing leírja az adenohypophysis bazofil sejtjeinek daganatos burjánzása következtében kialakuló betegséget („Cushing-kór”); Cushing felismeri, hogy az általa 1908-ban leírt tünetegyüttes esetén az adenohypophysis bazofil adenomája nem az egyetlen lehetséges oka a betegségnek. A kutatók később derítették ki, hogy a betegség hátterében ACTH-túlprodukció áll.

Stresszreakció és mellékvesekéreg

1936: Selye János (a nemzetközi irodalomban Hans Selye) leírja a nem specifikus ártalmakra bekövetkező mellékvesekéreg-hypertrophiát („alarmreakció”-t), amely megfigyelésből később kifejleszti stresszelméletét. (A syndrome produced by diverse nocuous agents. Nature 138. 32.; Thymus and adrenals in the response of the organism to injuries and intoxications. Brit. J. Exper. Pathol. 17. 234.)

Glukokortikoidhormonok

1927-29: Két kutatócsoport, J. M. Rogoff és G. N. Stewart, valamint J. J. Pfiffner és W. W. Swingle egymástól függetlenül és egyidőben fedezik fel, hogy a mellékvesekéreg lipidoldószeres kivonata („cortin”) meghosszabbítja a mellékvesekéregtől megfosztott kísérleti állatok életét.

1935-38: E. C. Kendall, Wintersteiner és J. J. Pfiffner, valamint tőlük függetlenül T. Reichstein tiszta állapotban állítják elő a különböző mellékvesekéreg-szteroidokat.

1949: P. S. Hench (belgyógyász), E. C. Kendall (biokémikus) és munkatársaik felfedezik, hogy rheumatoid arthritisben szenvedő betegeik kortizon- vagy ACTH-kezelés hatására időlegesen tünetmentessé válnak.

1986: R. Sen és D. Baltimore azonosítanak egy fehérjét, amely a B-sejtekben az Ig κ-könnyű lánc génje kifejezését szabályozza; a fehérjét NF-κB-nek nevezik el. Csak a későbbiekben derül ki, hogy ez az aktiváló fehérje pozitívan szabályozza egy sor olyan gén kifejezését, amelyek az immun- és gyulladásos válaszreakciókban szerepelnek. A glukokortikoidreceptor és az NF-κB-fehérje közvetlen interakciója szerepel a glukokortikoidok immunszuppresszív és gyulladásmérséklő hatásában.

Aldoszteron

1953: S. Simpson és J. F. Tait felfedezik, hogy a mellékvesekéregből előállított egyik szteroid különösen jelentős nátriumot visszatartó hatással rendelkezik. Az „electrocortin”-nak nevezett anyag szerkezetét a következő évben állapítják meg, és ma aldoszteron néven ismerjük. 1956: Jerome W. Conn és L. H. Louis leír egy betegséget (Conn-szindóma, primer hyperaldosteronismus), amelyben a magas vérnyomás a fokozott hormonszekrécióra vezethető vissza.

1958: F. Gross felveti a renin-angiotenzin rendszer szerepét a mineralokortikoidszekréció szabályozásában.