Ugrás a tartalomhoz

Belgyógyászati diagnosztika

Gyula, Petrányi (2009)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A legfontosabb hematológiai szindrómák és betegségek

A legfontosabb hematológiai szindrómák és betegségek

Anaemiák

Az anaemia nem betegség, hanem tünet: a hemoglobin koncentrációja kisebb, mint amennyi a kornak és a nemnek megfelel, és mint amennyi a szövetek optimális oxigénellátásához kell. A teljes vörösvérsejt- térfogat csökkenése (férfiakban kb. 32, nőkben kb. 25 ml/kg a határ), a hemoglobinkoncentráció kisebb lesz a kornak, nemnek megfelelőnél. Hogy milyen hemoglobinszintnél jelentkeznek klinikai tünetek, az az alapbetegségtől, az életkortól és az anaemia kialakulásának időtartamától függ.

A vörösvérsejtek mennyiségi csökkenése (anae- mia) esetében fáradékonyság, fejfájás, tachycardia, palpitatio, terhelésre dyspnoe léphet fel. Romolhatnak (megjelenhetnek) anginás panaszok, érszűkületre emlékeztető járászavar. Idősebb korban zavartságot is okozhat. A krónikusan kialakuló vérszegénységet a betegek jobban tolerálják, sokszor igen jelentős vérszegénység ellenére sincs dyspnoe, keringési elégtelenség vagy tachycardia. A hirtelen kialakuló anaemia (heveny vérvesztés) hypotoniát, collapsust, centrális („high cardiac output” típusú szívelégtelenség) vagy perifériás keringési elégtelenséget okozhat. Anaemia okozta kritikus cardialis elégtelenség általában 50 g/L hemoglobinszinten alakulhat ki.

17.3. táblázat - 16/3. táblázat. A perifériás vérkenet sajátságai és az anaemia jellemzése

Vörösvérsejt-morfológia

Magyarázat

Normochrom normocyta

heveny gyulladást kísérő anaemia

Hypochrom microcyta

vashiány, thalassaemiák, ólommérgezés, B6-vitamin-hiány, sideroblastos folyamatok, krónikus gyulladások

Macrocyta

cirrhosis, hypothyreosis, folsav- vagy B12-vitamin-hiány (macro-ovalocyták), újszülött

Target-sejt

thalassaemiák, hemoglobin C, E és S, májbetegségek, abetalipoprotei- naemia, postsplenectomiás állapot

Basophil punctatio

haemolyticus anaemiák, vashiány, thalassaemiák, ólommérgezés

Dacryocyta

(„könnycsepp” alakú vörösvérsejt)

myelofibrosis (extramedullaris vérképzés)

Fragmentocyta

TTP, HUS, DIC

Magvas vörösvérsejt

egészséges újszülött, súlyos haemolyticus anaemia, jelentős vérvesztés, myeloproliferativ betegség


A beteg bőre és conjunctivái sápadtabbak. Lehet mérsékelt szívnagyobbodás, accidentalis systolés zörej (általában ejectiós típusú). Egyes hiányanaemiák- nak vannak jellegzetes társult tünetei: például B12- hiány esetén glossitis, gyomoratrophia, polyneuropa- thia vagy a körmök töredezettsége vashiányban. Bizonyos myelo- vagy lymphoproliferativ betegségekben (de cirrhosisban is) az anaemia splenomegaliával is társul. A haemolyticus anaemiák jó része mérsékelt icterusszal, pleiochrom széklettel, sötét színű vizelettel (fokozott urobilinogén) társul.

A pallor szó sápadtságot, halványságot jelent. Ez függ a bőr alapszínétől is. A sápadtság lehet körülírt vagy kiterjedt, nem csak a bőrön, hanem a nyálkahártyákon is észlelhető. A sápadtságnak a gyakorlat szempontjából két fontos típusa van: az anaemia okozta és a vérszegénység nélküli. Nem minden sápadt ember anaemiás, és nem minden sápadtság jelent betegséget. A bőrerek tónuszavarából eredő csökkent vérellátás okozhatja az alkati eredetűnek vélt sápadtságot. Megtévesztő a sápadtság és az erythrocytosis egyidejű észlelése néhány gyermekkori szívhibában (cyanosis alba), így az aorta és mitralis billentyű bizonyos fejlődési zavaraiban.

A krónikus vesebetegség és a myxoedema is járhat sápadtsággal. Hevenyen alakul ki sápadtság típusos angina pectoris, phaeochromocytomás roham, hyper- toniás krízis (egy részében), migraine, Méniere-roham és hypoglykaemiás rosszullét során. Körülírt és átmeneti sápadtság jelenhet meg a perifériás erek keringészavaraiban.

Az anaemiás állapotokban a perifériás vérkenetben észlelhető jellegzetes vörösvérsejt-morfológiai eltéréseket (méret, alak, festődés) ismerteti a 16/3. táblázat, az anaemia okait pedig a 16/4. táblázat.

17.4. táblázat - 16/4. táblázat. Az anaemia okai

I. Csökkent vörösvérsejtképzés

• A hemoglobinszintézis zavara

- hyporegenerativ forma: vashiány – kis reticulocyta- szám, mikrocytás anaemia

- hyperregenerativ forma: thalassaemia, haemo- globinopathia, nagy reticulocytaszám, microcytás

- egyéb: sideroblastos anaemia, idült betegségeket kísérő anaemia

• A DNS-szintézis zavara (megaloblastos anaemiák)

- B12-vitamin hiánya (anaemia perniciosa)

- folsavhiányos anaemia

- egyéb ritkább anaemia (hyporegenerativ anaemiák, kis reticulocytaszámmal, macrocytosissal)

• Csontvelő-elégtelenség

- aplasticus anaemia

- myelofibrosis

- infiltráció (leukaemiás, lymphomás, carcinomás); ezek is hyporegenerativ anaemiák, kis reticulocyta- számmal

• Egyéb

- hormonhiány (hypothyreosis), gyakran macrocytás

- erythropoetinhiány (vesebetegség) stb.

II. Fokozott vörösvérsejt-pusztulás

• Haemolysis, hyperregenerativ anaemia, nagy reticulocytaszámmal

• Vérvesztés (legtöbbször vashiányos anaemia)


Vashiány

A vas a hemoglobin és számos más fontos metal- loprotein (például myoglobin) komponense. Felnőttben a vas a proximalis vékonybélszakaszokból szívódik fel, ennek üteme függ az aktuális vasigénytől, azaz vashiányban jelentősen fokozódik. A vér vas-transz- portfehérjéje a transzferrin, mely a táplálékból felszívódott vasból, de zömében az elöregedett, szétesett vörösvérsejtekből és a szöveti raktárakból naponta kb. 30 mg vasat visz az érésben lévő, már transzferrinre- ceptorral rendelkező erythroid progenitor sejtekhez. A szövetekben a vas a ferritin nevű vasraktárfehérjé- hez kötött állapotban tárolódik. A szérumferritinszint az így tárolt vas mennyiségével arányos, minden qg/l kb. 10 mg tárolt vasnak felel meg. Vashiányban megnő a transzferrinhez köthető vas mennyisége (teljes vaskötő kapacitás, TVK, TIBC), csökken a ferritin- szint, és a szérum szolubilis transzferrinreceptor-kon- centrációja is megnő. A vasraktárak kiürülése csontvelői vasfestéssel is kimutatható (sideroblastok hiánya).

Nem megfelelő vaskínálat esetében a normálisnál kisebb citoplazmájú, majd kisebb számú vörösvérsejt keletkezik, és hypochrom, microcytás, hyporegenera- tiv típusú (kis reticulocytaszámmal kísért) anaemia alakul ki. A vashiány-anaemia mindig tünet, önálló betegségként nem létezik, tehát a vashiányt előidéző okot minden esetben azonosítanunk kell. Idült gyulladásos betegségekben és malignus betegségekben is kialakulhat a vasanyagcsere zavara.

A vashiány teszi ki fiatalabb életkorúakban az összes anaemia túlnyomó részét. Fogamzásképes korú nőkön négyszer gyakoribb, mint a hasonló életkorú férfiakon.

A vashiány okai

• A táplálék vastartalma elégtelen (szélsőségesen fehérjehiányos étrend).

  • A vas felszívódásának zavara (elsősorban coeliakia, sprue).

  • A vasszükséglet növekedése (például terhesség, lactatio).

  • Vérvesztés krónikus formája (metrorrhagia, myo- ma uteri, hiatushernia, nodus haemorrhoidalis, örökletes vérzékenység, diverticulosis stb.).

  • Malignus betegségek fokozott vasfelhasználással és/vagy vérvesztéssel (például colorectalis tumor, gyomorrák stb.).

Az európai átlagos vegyes táplálkozás mellett a vasbevitel megfelelő. A vasfelszívódás zavarát felnőttkorban is leggyakrabban gluténszenzitív enteropathia idézheti elő, ennek sokszor a per os vasra sem javuló vashiány a vezető vagy éppen egyetlen tünete. Szeroló- giai vizsgálatok segítségével ismerhető fel (gliadin-, endomysium-, szöveti transzglutamináz antitestek jelenléte).

A vasszükséglet megnövekszik terhesség, szoptatás során. A krónikus vérvesztés leggyakoribb oka a túlzottan bőséges menstruatiós vérzés, nemegyszer myo- ma miatt. Ha a menses kiadós, és ez nőgyógyászati okkal nem magyarázható, gondolnunk kell mérsékelt fokú haemostasiszavarra is, elsősorban enyhe Wille- brand-betegségre (l. ott). Idősek krónikus vérvesztése leggyakrabban a tápcsatornából ered: hiatushernia, di- verticulosis a vastagbélben vagy vastagbél- (tipikusan coecum-) carcinoma és más tumorok.

17.5. táblázat - 16/5. táblázat. Avashiányos állapot fokozatai és laboratóriumi jellemzése

Stádium

Szérumferritin

Raktárvas

Vaskötő kapacitás

Szérumvas

Anaemia típusa

Vashiány anaemia nélkül

csökkent

jelentősen csökkent vagy hiányzik

fokozott

normális vagy alig csökkent

nincs

Vashiányos anaemia, korai

csökkent

hiányzik

fokozott

csökkent

normocytás,

normochrom

Vashiányos anaemia, manifest

erősen

csökkent

hiányzik

fokozott

csökkent

microcytás,

normochrom

Vashiányos

anaemia,

előrehaladott

alig mérhető

hiányzik, az enzimvas is csökkent

fokozott

csökkent

microcytás,

hypochrom


A vashiány tünetei

A vashiányos tünetcsoport az anaemia általános, valamint a vashiány nem hematológiai tüneteiből tevődik össze. Az utóbbiak: száraz bőr, hajhullás, száj- nyálkahártya-atrophia, nyelvégés, berepedések a szájzugban, nyelési zavar (Plummer-Vinson-szindróma). A köröm törékennyé válik, ellaposodik, koilonychia alakul ki.

A vashiány kialakulása során először a raktározott vas mennyisége csökken, megelőzve a szérum vas- és a transzferrinszintjének változását (praelatens vashiány). A szérumferritin koncentrációjának csekély volta jól és korán jelzi a raktárvas mennyiségének csökkenését. Ha a vasraktár teljesen kiürül, csökken a szérumvasszint is, és kompenzálóan nő a szérum- transzferrin (és a szolubilis transzferrinreceptor) szintje, és fokozódik a vas felszívódása, de még normális a hemoglobin (latens vashiány). A vashiány fokozatait a 16/5. táblázat mutatja be.

A microcytás vérképzéssel járó haemoglobinopa- thiák, a thalassaemia elkülönítése fontos feladat (l. ott).

A vasfelhasználás zavara

A vashiánynál jóval ritkább a vasfelhasználás zavarán alapuló anaemia (sideroachrestia jelensége). Veleszületett formája a sideroblastos anaemia. Egyik szerzett formája, a refrakter sideroblastos anaemia pedig a myelodysplasiás állapotok körébe tartozik.

Macrocytás anaemia, megaloblastos anaemia

Ha az átlagos vörösvérsejt-térfogat (MCV) meghaladja a 100 fl-t, az eryhtropoesis macrocytás jellegű, ha pedig anaemia is van, azt macrocytás anaemiaként értékeljük. A 65 év felettiekben a macrocytás vérszegénység a domináns anaemiaforma.

A megaloblastos anaemia B12-vitamin-, illetve fol- savhiányban fejlődik ki, a nukleinsavak anyagcseréje és a fejlődő sejtek magjainak fejlődése és funkciója szenved zavart. A B12-vitamin- és folsavhiányos eryth- ropoesisben a plazma fejlődése és a hemoglobinszintézis ép, de a plazma és a mag fejlettségének normális aránya megbomlik, így nagy prekurzorok, ún. prome- galoblastok és megaloblastok intenzív kékre festődő citoplazmával jelennek meg. Később a mitózis zavara miatt a megaloblastok osztódása elmarad, így a normális 12-16 érett vörösvérsejt helyett egyetlen prekurzor- ból csak egy érett macrocyta, vörösvérsejt képződik. A vörösvérsejtek másfelől nagy méretük miatt sérülékenyebbek, enyhe haemolysis alakul ki. Finomabb zavarok a granulo- és thrombopoesisben is észlelhetők.

B12-vitamin-hiány

A megaloblastos anaemia prototípusa az anaemia perniciosa: a B12-vitamin felszívódáshoz szükséges, a gyomor által termelt intrinsic faktor hiányán alapuló ritka betegség. Autoimmun mechanizmusú betegség, melyben a gyomormucosa parietalis sejt ellenes antitest- jei, esetleg az intrinsic faktor ellenes antitest súlyos mu- cosaatrophiát okoz. Az atrophia következtében előbb a savtermelés vész el, majd az intrinsic faktor képződés, és emiatt a B12 nem szívódik fel a terminális ileumban.

Jellemző az ötödik-hatodik évtizedben. A betegek gyakran az átlagosnál magasabb termetűek, világosabb hajszínűek (kék szemű, korán őszülő beteg is több van). Magát a fokozatosan súlyosbodó anaemiát a betegek általában jól tolerálják. Szinte mindig észlelhető glossitis (Hunter-glossitis, érzékeny, sima nyelv), nyelészavar. Jellemző a sensoros típusú polyneuropathia, a mélyérzészavar (funicularis myelosis), illetve a nehezített járás (csosszanó jellegű, bizonytalan lépés).

A betegek halványsárga árnyalatúan sápadtak, az anaemiához társuló enyhe haemolysis miatt ugyanis subicterus is észlelhető. A lép megnagyobbodik. Hőemelkedés is előfordul.

Jellegzetes a perifériás vérkép: igen alacsony a hemoglobin- és a haematocritérték. A vörösvérsejtek nagyok, az MCV-érték jellegzetesen 115 fl-nél is nagyobb. Jellemző a fehérvérsejtek és a thrombocyták számának mérsékelt fokú csökkenése is. A csontvelő hypercellularis, dominál a megaloblastos erythropoe- sis, jellegzetesek lehetnek az óriás stabok és a hyper- segmentált magvú neutrophilek. A szérum LDH enzim aktivitása magas, a vérplazma B12-vitamin-szintje 200 pg/ml alatti. Minden betegnél gastroscopiát is kell végezni: a gyomornyálkahártya atrophiája carcinomá- ra teremthet hajlamot!

A B 12 -vitamin hiányának ritkább okai:

  • Bélférgesség (a Dibothriocephalus latus vagy más néven Diphyllobothrium latum fertőzés; Magyarországon nem fordul elő).

  • Laktovegetáriánus étrend (vegán diéta).

  • Ritkán ileitis terminalis, ileumresectio, totalis gast- rectomia, súlyos malabsorptio.

  • AIDS.

Folsavhiány

A folsavhiány ugyancsak macrocytás, esetenként megaloblastos anaemiát eredményezhet. Okai: terhesség, antimetabolit (citosztatikum) szerek, egyes szul- fonamidok, májcirrhosis, sprue, diarrhoea, malabsorp- tiós szindróma.

Macrocytosis

Macrocytosisos állapotok (nem feltétlenül anae- miával):

Reticulocytosis, például regeneratio, haemolysis következtében. A reticulocyták mérete általában 120-140 fl is lehet, így ha számuk nagy, az MCV is jelentős értékű lehet.

Májcirrhosisban a membránproteinek szintézisnek zavara miatt vaskosabb falú, valamelyest nagyobb vö- rösvérsejtek képződnek. Alkoholos cirrhosisban a fol- sav hiánya ezt súlyosbítja.

Macrocytás anaemia alakulhat ki hypothyreosisban, veseelégtelenségben, myelodysplasiában, hyperhomo- cysteinaemiában is.

Haemoglobinopathiák

Szorosabb értelemben a globinszintézis veleszületett és szerzett hibái tartoznak ide. Génmutációk következtében (eddig több mint 1000 ismert) a globin- szintézis mennyiségi és minőségi zavarai léphetnek fel. A mennyiségi zavarokban (thalassaemiák) az avagy a P-lánc csökkent szintézise, a minőségi zavarokban a hibás szerkezetű globinmolekula (hemoglobin S, C, D, E) okozza a vörösvérsejtek sérülékenységéből eredő bajt. Egyes népcsoportokban történő halmozódásukat valószínűleg a hibás vörösvérsejteknek a malariával szembeni bizonyos mértékű rezisztenciája eredményezhette. A homozigóták az igen súlyos állapot (a major forma) miatt alig érik meg a felnőttkort. Az intermedier forma enyhébb betegséget jelent, a mi- nor forma (a heterozigóták, hordozók) enyhe, gyakorlatilag nem beteg állapottal jár, e személyek a betegségek heterozigóta hordozói. Ok örökítik át a hibás gént, a homozigóta személyek ugyanis betegségük következtében infertilisek.

α-thalassaemiák

A kelleténél kevesebb a-lánc képződik. A globin- molekula két a-láncát P- (P4 konfiguráció: hemoglo- bin-H) vagy y-lánc (y2P2, hemoglobin Bart) helyettesíti. A kevés a-láncot tartalmazó vörösvérsejtek sérülékenyek.

Leginkább Kínában, Délkelet-Ázsiában, ritkábban fekete bőrűekben fordul elő. A P-láncok teljes hiányában a magzat hydrops foetalisban elhal, a Hb-H túlsúly major thalassaemiát, a csak kevéssé csökkent a-lánc-termelődés esetei minor formát jelentenek (hordozók). Praenatalis DNS-vizsgálattal kimutatható.

β -thalassaemiák

A P-lánc képződési zavara a hemoglobin A termelését érinti, ennek csökkenésében-hiányában a normálisan csak kis mennyiségben keringő hemoblobinvál- tozatok szaporodnak fel (hemoglobin A2: a2ö2, hemoglobin F: a2y2 konfiguráció). Olaszokon, illetve a Földközi-tenger keleti medencéje vidékén élő népekben gyakori genetikai eltérés, Ázsiában és Afrika egyéb részein ritkább. A homozigótákon (major tha- lassaemia esetei) az első jelek a hemoglobin F elfogy- tával, hat hónapos kor után jelentkeznek, súlyos anae- miával. A keringésben a dominálóan hemoglobin A2-t tartalmazó vörösvérsejtek is sérülékenyek. A súlyos anaemia fejlődési zavarokat okoz. A betegek életben tartására adott sorozatos transzfúziók vastúlterhelést jelentenek, következményes haemosiderosis (vaslerakódás a szövetekben) a szervrendszerek fejlődését tovább rontja. A beteg csontvelő-transzplantáció nélkül ritkán éri meg a felnőttkort.

Szürkés-sápadt bőr és nyálkahártyák, subicterus, hepatosplenomegalia, alacsony termet, csontdeformitások, hypogonadismus jellemző. A súlyos, microcy- tás anaemiát a vashiányhoz képest is kisebb MCV (75 fl alatti), a kenetben jelentős aniso- és poikilocytosis és céltáblasejtek jellemzik.

A heterozigóta hordozók gyakorlatilag nem betegek, enyhe anaemiájuk panaszt alig okoz, olykor szürkésen sápadtabb a bőrük a gént nem hordozókéhoz képest. A vérkép vizsgálata során alacsonyabb Hb és haematocrit, emelkedett vvs-szám, igen alacsony MCV, a kenetben vvs-anomália: microcyták, aniso-, poiki- locytosis, céltáblasejtek, olykor basophil pettyezettség is észlelhető. A reticulocytaszám normális vagy emelkedett. Hemoglobin-elektroforézissel a Hb-A2-szint 1-8%, a Hb-F is lehet emelkedett, 1-5%. Az érintett vidékeken, illetve diaszpórájukban a házasság előtti genetikai tanácsadáshoz szűrővizsgálat ajánlott. Hordozók házasságát nem javasolják, mert ha terhesség következik be, 25% eséllyel a magzat homozigóta (thalassaemia major, azaz súlyosan beteg) lesz, ilyen terhesség esetén praenatalis DNS-tesztelés indokolt.

A hordozók enyhe, microcytás anaemiája miatt szóba jön a vashiánytól való elkülönítés. A céltáblasejt thalassaemiára jellemző, de a szérumvasszint a hordozókon is gyakran alacsony, viszont vashiány nélkül a ferritin normális. Vashiányban az erythropoesis hypo- regenerativ, azaz a reticulocytaszám kicsi. A két jelenség természetesen együtt is előfordulhat, ilyenkor a thalassaemiahordozó ferritinszintje is alacsony.

A hazánkban előforduló esetek a különféle tha- lassaemiák gyakorlatilag egészséges hordozói, felismerésük differenciáldiagnosztikai szempontból fontos, hiszen más betegség hiányában kezelésre nem szorulnak. A nagyon jelentős microcytosis, poikilocytosis, kisfokú anaemia kapcsán gondolni kell erre a lehetőségre. A microcytás anaemia miatt e betegek gyakran feleslegesen vaskészítményt is kapnak, de nem javulnak. A nagyon kis MCV melletti nagy reticulocyta- szám különíti el a vashiánytól (vashiányban kicsi a re- ticulocytaszám). A pontos tipizáláshoz hemoglobinanalízis (elfo, kromatográfia), genetikai vizsgálatok szükségesek. Homozigóta esetek nálunk rendkívül ritkák.

Sarlósejtes anaemia (drepanocytosis)

A P-globin láncon belüli egyetlen aminosavkódolá- si hiba révén kialakuló haemoglobinopathia. A kóros hemoglobin S oldhatatlan, alacsony oxigénnyomáson kristályokat képez, és a vörösvérsejt rigiddé válik. A vér ismét oxigéndús környezetbe jutván, a hemoglobin S újra oldódik, de a már károsodott vörösvér- sejtek a kiserekben fennakadnak, majd előbb-utóbb szétesnek: szöveti ischaemia és vérszegénység keletkezik. Súlyos formájára érelzáródások, ischaemia, funkcionális asplenia jellemző. Haemolyticus anae- mia, vascularis krízisek, lépnecrosis, fokozott fertőzéshajlam jellemzi.

Elsősorban Afrikában és Indiában fordul elő. Az első jelek a hemoglobin F elfogytával, hat hónapos kor után jelentkeznek A vérkenetben a sarlósejtalakok felfedezhetők. Praenatalis DNS-vizsgálattal kimutatható. A sarlósejtes jelleg enyhébb lefolyású variánst jelöl.

Haemolysisek

A vörösvérsejtek fokozott (intravascularis) szétesését haemolysisnek nevezzük. Anaemiával, indirekt bilirubin szaporulattal, fokozott vizelet-urobilinogénürí- téssel, nagyobb mennyiségű, festenyzett színű széklettel jár. Enyhe esetben az anaemia csekély fokú, súlyos esetben azonban a tünetegyüttes látványos.

Fontos, hogy elkülönítsük a döntően vörösvérsejtek hibáiból eredő corpuscularis vagy intrinsic haemoly- sist (például vörösvérsejt-enzimdefektus, haemoglo- binopathiák egy része) döntően plazmatikus tényezők (tipikusan antitest, immunhaemolysis) által okozott extrinsic formáktól. Akut haemolyticus krízishez gyakran bakteriális és vírusfertőzések, gyógyszerek (például szulfonamid), mérgezések, inkompatibilis transzfúzió vezethet.

A vörösvérsejtek fokozott szétesésére (haemolysis) jellemző laboratóriumi jelek és klinikai tünetek: reticu- locytosis, hyperregenerativ csontvelő, előtérben álló normoblastos erythropoesissel. A szérumban nő a szabad hemoglobin szint, a hemoglobint kötő fehérje, a szabad haptoglobin szintje csökken, haemoglobinuria, haemosiderinuria jelenhet meg. A szérumvas és az LDH-aktivitás nő, és emelkedik az indirekt bilirubin szintje (haemolyticus icterus). Megnő az epe és a duo- denumnedv epefesték-tartalma is (pleiochromia), uro- bilinogenuria van bilirubinaemia nélkül (acholuriás ic- terus). A fokozott vörösvérsejt-elimináció következtében gyakori a splenomegalia. Mivel a jól működő erythropoeticus rendszer akár 6-8-szoros produkcióra is képes, hosszabb ideig kompenzált a haemolysis, s akár jelentősebb vörösvérsejt-élettartam rövidülés is rejtve maradhat (occult vagy latens haemolysis). Ahhoz, hogy anaemia alakuljon ki, a vörösvérsejt élettartamának 30-40 nap alá kell csökkennie. Ha hevenyen indul a haemolysis, akkor a hirtelen fellépő haemolyti- cus krízis is kialakulhat. Haemolyticus krízis során aci- dosis, veseelégtelenség alakulhat ki, illetve növekszik a thromboemboliás szövődmények kockázata.

Haemolysissel járhatnak a haemoglobinopathiák (l. ott), illetve bizonyos ritka vörösvérsejtmembrán- enzimdefektusok (például glukóz-6-foszfatáz-hiány).

Autoimmun haemolyticus anaemia (AIHA)

IgG típusú inkomplett meleg antitestes haemolyti- cus anaemia: többnyire lappangva kezdődik. A heveny forma lázzal, haemolyticus krízisre utaló tünetekkel jár. Gyorsult a vörösvérsejt-süllyedés. A komplement- titer csökkent. Döntő diagnosztikus jel az IgG-anti- testek kimutathatósága Coombs-próbával: a direkt Coombs-teszt a vörösvérsejt felszínén lévő antitestek, az indirekt Coombs-teszt a szabad antitestek kimutatására alkalmas.

A szekunder haemolyticus anaemia az összes im- mun-haemolysiseknek legalább 75%-a. Gyakran ma- lignus lymphomához, autoimmun betegségekhez társul.

A gyógyszer okozta immun-haemolysis lehet „hap- tén” mechanizmusú (penicillin); az a-metil-dopa-keze- lés során a betegek 10-15%-ában lehet pozitív a direkt Coombs-teszt, a jelentős haemolysis azonban ritkább.

Hideg antitestek okozta haemolyticus anaemiák

Az idiopathiás (primer) hideg agglutinin betegségben az IgM típusú komplett hideg antitest okozza a haemolysist. Nagyon ritka. Az IgM-szaporulat itt mo- noklonális. Általában 40-60 éves kor között fordul elő. A szekunder formában poliklonális IgM-szaporu- lat van. Ilyen akut haemolysis mycoplasma-pneumo- niához, mononucleosis infectiosához társulhat. Az idült forma malignus lymphomákat is kísérhet.

Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria (PNH, Marchiafava-Michelli-anaemia)

A PNH ritka, szerzett őssejtbetegség, a vörösvérsejtek felszíni szabályozó proteinjeinek hiánya okozza az epizodikusan, a komplementaktiváció során fellépő haemolysist. A vörösvérsejtek membránja nagyon érzékeny különböző plazmahatásokra (például komplementaktiválódásra), a vér-pH enyhe savi irányú eltolódására. Gyakran ezek váltják ki a haemolyticus epizódot, a haemoglobinuriás paroxysmust, jellegzetesen hajnalban, fizikai megerőltetés hatására, de lehet napszaktól független is.

Az éjszaka kezdődő haemolysis reggeli haemoglo- binuriához vezet (barnásfekete vizelet). A lép általában nagyobb. Gyakori a pancytopenia, ez az egyetlen haemolysis, ahol ez előfordul. A granulocyta alkali- kus foszfatáz aktivitás (GAPA-score) kicsi. A vörös- vérsejtek ozmotikus rezisztenciája normális, de savi közegben provokálható a haemolysis (Ham-teszt). Ez a próba és a cukor haemolysis teszt lassan visszaszorul pontatlansága, nem kellő specificitása miatt. A klinikai gyakorlat számára a legfontosabb vizsgálat az áramlási citometria: az állapotot a sejtfelszíni CD55 és CD59 lokuszok expressziójának elemzésével igazoljuk.

A PNH-t gyakran kíséri fokozott thrombosishajlam, mely nagyobb mértékben érintheti a visceralis ereket, illetve a máj és a lép vénáit. Nemegyszer portalis hypertonia kapcsán ismerjük fel. Az esetek kis részében csontvelői elégtelenség (hypoplasia, esetleg aplas- ticus anaemia) vagy akut leukaemia is kialakulhat.

Egyéb corpuscularis haemolysisek

E csoportba sorolhatók a vörösvérsejtmembrán defektusai, bizonyos enzymopathiák és a hemoglobinképzés zavarai.

Sphaerocytosis (Minkowski-Chauffard-betegség). A vörösvérsejt-Na-pumpa öröklött működészavara, amelynek eredményeképp a vörösvérsejtek jelentős része gömb alakú, és e sejtek a lépben könnyebben elpusztulnak. Néha polydactylia, gótikus szájpad is kíséri. A némiképp hullámzó subicteruson és haemoly- sisen kívül a betegek állapota jó. Mérsékelt spleno- megalia észlelhető. Gyakori a cholelithiasis (biliru- binkő). Az eltérés a peripheriás vérkenetben ismerhető jól fel: a vörösvérsejtek közepe nem halvány, mint normálisan.

17.6. táblázat - 16/6. táblázat. Anaemiával járó nem hematológiai betegségek

Krónikus gyulladásos betegségek

  • rheumatoid arthritis

  • systemás lupus erythematodes

  • sarcoidosis

Krónikus infekciók

  • HIV-1-infekció

  • tuberculosis

  • pyelonephritis

  • osteomyelitis

  • krónikus gombainfekció

  • szubakut bakteriális endocarditis

Neoplasmák

  • malignus lymphoma

  • carcinoma

  • krónikus leukaemia

Előrehaladott stádiumú betegségek

  • krónikus vesebetegség

  • krónikus májbetegség

  • endokrin betegség


Glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz- (G6PD-) hiány. A corpuscularis haemolysist okozó enzimdefektusok közül a legfontosabb a vörösvérsejtek glikolízisében szerepet játszó G6PD hiánya. A manifest haemolysist egyes gyógyszerek szedése (szulfonamidok, antimalá- riás szerek) vagy egy, a Közel-Keleten termelt babfajta (Vicia faba, favismus) fogyasztása provokálja. Hasonló eltérés a piruvátkináz, illetve a glutation-reduk- táz- és -szintetáz-defektus kapcsán is előfordulhat.

Másodlagos anaemiás állapotokhoz társuló anae- miákat tüntet fel a 16/6. táblázat.

Terhesség és anaemia

Terhesség alatt a vörösvérsejt-térfogat 40-60%-kal, viszont a plazmavolumen csak 20-30%-kal növekszik. Az eredmény: haemodilutio, „hydraemia”. Így valódi terhességi anaemiáról 100 g/L alatti hemoglobin- és 0,30 haematocritérték alatt beszélünk.

A magzat testének felépítéséhez 600-800 mg vasra van szükség, a keringő vérmennyiség növekedéséhez további 400-500 mg használódik fel. A folsavigény napi 400-800 qg-ra emelkedik az intenziv nukleinsav- szintézis miatt.

A terhes nők kb. 50%-a anaemiás, ennek 90-95%- ban vashiány az oka, az anaemia microcytás. Ritkább a csak folsavhiány, ekkor az anaemia megaloblastos jellegű. Az esetek többségében a vas- és folsavhiány együtt lép fel, az anaemia ilyenkor esetleg normocytás megjelenésű is lehet.

A fehérvérsejtképzés betegségei

Leukocytosis

A fehérvérsejtek (granulocyta, monocyta, lymphocyta) számának növekedését – ha ez nem klonális mye- loproliferativ betegség következménye – leukocytosis- nak nevezzük. A leukocytosis leggyakoribb oka gyulladás, infekció. Ilyenkor a vérkép lehet egyben balra toltabb is, azaz fiatalabb érési alakok is megjelenhetnek a perifériás vérképben (általában Jugend és Stab, azaz metamyelocyták). Fertőzésben fokozott lehet a neutrophil segmentek plazmagranuláltsága (toxikus granulatio). Leukocytosissal járhat a szteroidkezelés, Cushing-szindróma, Cushing-kór is. A sepsist leukocytosis és leukopenia is kísérheti. Leuko(lympho)cy- tosis Epstein-Barr- és cytomegalovirusinfekció következtében is kialakulhat.

Egyes tumorokat, a tuberculosist ritkán nagy fehérvérsejtszám és erősen balra tolt vérkép kísérheti. Ezt leukaemoid reakciónak nevezzük. A krónikus myeloid leukaemiától való elkülönítésben a leukaemoid reakcióban normális vagy fokozott granulocyta alkalikus foszfatáz (GAPA) aktivitás segít, és persze a citogenetika negatív.

Az eosinophil, basophil sejtszám nagyobb lehet a myeloproliferativ betegségeken kívül krónikus májbetegségekben is. Jelentős, nem hematológiai okú eosino- philia lehet toxocariasisban, parazitás betegségekben, allergiában, vasculitisekben, valamint asthma, Loeff- ler-pneumonia, Loeffler-endocarditis stb. esetében is.

Leukopenia

A fehérvérsejtek számának csökkenése – nem hematológiai okból – sokféle betegségben előfordulhat. Jellemző hyperthyreosisra (leukopenia relatív lym- phocytosissal, ún. Kocher-féle vérkép), vírusfertőzésekre, vírushepatitisre; néha paraneoplasiás is lehet. Gyakori a fehérvérsejtszám-csökkenés aktív autoimmun betegségekben. Jelentős lymphopenia lehet irra- diatio után, disseminált tumorban és aktív tbc-ben.

A neutropenia a neutrophil segmentek számának csökkenését jelenti. Többféle hematológiai kórkép, cytopeniát okozó kezelés, nem hematológiai betegség, gyógyszerártalom, illetve örökletes betegség következménye lehet. Neutropenia akkor áll fenn, ha az abszolút neutrophilszám kisebb mint 1,5 G/l. A neutro- penia súlyos foka a fertőzések iránti védekezés gyors és szinte teljes elvesztése miatt rendkívül veszélyes lehet, ez a küszöb 0,4-0,5 G/l abszolút neutrophilszám- nál van.

Az újszülött- és gyermekkorban előforduló neutro- peniák hátterében sokféle eltérés állhat, a részleteket illetően a gyermekgyógyászati kézikönyvekre hivatkozunk. A felnőttkori neutropenia leggyakoribb oka a daganatokra adott kemoterápia, az immunszupp- resszív kezelés, irradiatio. Gyakori ok auotimmun betegség. Májbetegségben a hyperspleniás vérképzés (élénk csontvelői haemopoesis, pancytopenia a periférián) részeként alakul ki gyakran neutropenia. Az AIDS és az antiretrovirális kezelés (például zido- vudin) egyaránt hajlamosíthat neutropeniára. Súlyos neutropenia a vezető tünet agranulocytosisban és aplasticus anaemiában (l. később). Átmeneti leukopenia jelenhet meg az akut myeloid leukaemia korai fázisában (aleukaemiás fázis, l. ott). Folsav-, B12-, réz-, sőt néha a vashiány is okozhat neutropeniát. A fekete bőrű amerikaiak neutrophilszáma általában valamelyest kisebb. Ismert fogalom az idiopathiás krónikus neutropenia is, amikor okot nem tudunk megnevezni, az esetek egy részében neutrophilellenes antitest is detektálható. Egyes gyógyszerek mellékhatásaként is kialakulhat súlyos neutropenia.

Agranulocytosis

Az agranulocytosis izolált, akut neutropenia, amely súlyos, életveszélyes infektív állapotot eredményez. Az ok általában gyógyszer, mely hapténként reverzibilis immunreakciót, általában érésgátlást idéz elő a granulopoesisben. Az angolszász kézikönyvek inkább az akut/gyógyszeres neutropenia fogalmat használják. Az agranulocytosist a gyakorlatban mindig valamiféle gyógyszer idézi elő. Bár elméletileg szinte minden gyógyszer képes lehet erre, egyes gyógyszerek esetében a veszély mégis fokozott:

  • Thyreostaticumok: methimazol (Metothyrin), car- bimazol, kisebb mértékben propylthiouracil.

  • Chloramphenicol (Chlorocid): 20 g kumulatív dózis felett.

  • Ticlopidin (0,8% gyakoriság!), sokkal kisebb mértékben clopidogrel.

  • Amidazophenszármazékok, bizonyos antipszicho- tikumok (carbamazepin, clozapin).

  • Antihisztaminok.

Súlyos agranulocytosisban a szervezet védekezőképessége, az antigénprezentáció és a macrophagfunk- ció közel teljesen kieshet, és így fulmináns lefolyású súlyos infekciók, septikaemia alakulhat ki, melyek esetenként sajnos halálos kimenetelűek is lehetnek.

A tünetek általában a gyógyszerszedés viszonylag korai időszakában (4 héten belül) jelennek meg, és kb.

48-72 óra alatt bontakoznak ki. Láz, fejfájás, torokfájás, nyelési panaszok, majd oralis mucosaerosio vagy akár -ulcus (angina agranulocytotica) kíséri. A hemoglobinszint és a thrombocytaszám általában normális vagy alig változik. A perifériás vérképben érett segment, neutrophil nem vagy alig található.

A csontvelőben általában jó a cellularitas, de az érésgátlásnak megfelelően csak fiatal myeloid alakok látszanak, például csak myelocyta és annál érettebb sejt nem. Az abszolút granulocytaszám fontos a prognózis szempontjából: 0,5 G/l alatti abszolút granulo- cytaszám nagyon súlyos formát jelent.

Az agranulocytosist előidéző szer, kemikália in vit- ro tesztelése mindmáig megoldatlan, és a provokációs próba a gyanúsított szerrel tilos, így a diagnózis tekintetében ma is a legfontosabb az anamnézis, illetve a fokozottan veszélyeztető szerek ismerete.

Heveny csontvelői elégtelenség

Az idiopathiás aplasticus anaemia lényege a hae- mopoeticus őssejtek, a korai prekurzorok immunme- chanizmusú elpusztulása, ami súlyos esetben csontve- lő-hypoplasiát,-aplasiát eredményez. Az idiopathiás aplasticus anaemia valójában egyre kevéssé idiopa- thiás, hisz egyre többféle olyan ok válik ismertté, melynek szerepe jelentős a betegség hátterében.

Fontosabb okai:

  • Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria hypo- plasiás formája.

  • Hepatitis B és C vírus reconvalescens periódusa.

  • HIV-vírus-család.

  • Herpesvírusok, EBV, CMV.

  • Chloramphenicol, bár másodlagos forma, az aplas- ticus anaemiakénti klinikai megjelenés elég határozott.

  • Parvovirus B-19, elsősorban pure red cell aplasia.

A pancytopenia tünetei. Láz, torokfájás, fejfájás (granulocytopenia), sápadtság, gyengeség (anaemia), thrombocytopeniás tünetek lépnek fel, viszonylag rövid idő (néhány nap, hét) alatt. A fehérvérsejt- és az abszolút granulocytaszám nagyon kicsi, de az anaemia és a thrombocytopenia is jelentős. A kórkép súlyosságát, akárcsak agranulocytosisban, az abszolút granulocytaszám alapján, a csontvelői kép figyelembe vételével kell egységesen meghatározni.

Az aplasticus anaemia súlyossági fokozatai. A prognózis szempontjából az abszolút granulocytaszám a legfontosabb:

  1. Enyhe aplasticus anaemia: az abszolút granulocyta- szám 1,5-1,0 G/l közötti.

  2. Középsúlyos aplasticus anaemia: az abszolút granulocytaszám 0,5-1,00 G/l.

  3. Súlyos aplasticus anaemia: az abszolút granulocytaszám 0,5 G/l alatti.

  4. Nagyon súlyos aplasticus anaemia: az abszolút gra- nulocytaszám 0,2 G/l alatt.

A csontvelő-aspirátum és a csontvelőbiopszia az aplasticus anaemia diagnózisának elengedhetetlen feltétele. Típusos esetben jószerével csak zsírsejtek és néhány lymphocyta látható (ún. „sivatagi velő”). Enyhébb esetekben is a velő jelentősen hypocellularis (20%-os vagy kisebb sejttartalmú).

Akut leukaemiák

Akut myeloid leukaemia (AML)

Az akut myeloid leukaemia a myeloid blastsejtek klonális, heveny lefolyású proliferációja a csontvelőben, vérben, esetleg más szövetekben. A felnőttkori akut leukaemiás esetek mintegy 70%-a akut myeloid leukaemia (AML). A betegek medián életkora 60-65 év.

Panaszok és tünetek. Gyors állapotromlás, láz, anae- mia, gyengeség, vérzéses tünetek, a monocytoid mor- fológiájú (M4 típus) formákban gingivahyperplasia a bevezető tünetek. Néha szerény lymphadenopathia, illetve splenomegalia is felléphet. Jellemző a vérképben a nagy fehérvérsejtszám, myeloblastok a periférián. Jelentős a blastos infiltráció a csontvelőben. Általában súlyos, gyorsan romló anaemia és thrombocy- topenia észlelhető. Az esetek kb. egyharmada aleukae- miás fázisban kerül felismerésre, ekkor a perifériás vérképben még csak pancytopeniát látunk, a csontvelőben azonban ott van a myeloblastos infiltrátum. Később persze a periférián is emelkedik a fehérvérsejtszám. Az AML gyorsan proliferáló, gyorsan progre- diáló betegség, amely kezelés nélkül, különösen fiatalkorban 4-8 héttel a tünetek megjelenését követően a beteg halálához vezet. A 200 G/l feletti fehérvérsejtszám értékénél microcirculatiós zavar (leukostasis), súlyos, esetenként leukapheresist igénylő idegrendszeri tünetek is megjelenhetnek. A promyelocytás morfológiájú formában (M3 típus) súlyos akut disse- minált intravascularis coagulatio (DIC) alakul ki, rendkívül súlyos vérzékenységgel.

Az akut myeloid leukaemiák osztályozása. A kötelező diagnosztikus küszöbszint: 20% myeloblastszapo- rulat a csontvelőben. Az új osztályozási rendszerben a központi elem a prognosztika. Ezért került előtérbe elsődleges szempontként a citogenetikai (kariotípus) besorolás, és hasonlóképp a primer és a szekunder AML-ek (más tumor citosztatikus, irradiatiós kezelése utáni rossz prognózisú esetek) elkülönítése, és az előzetes (myelo)dysplasia kérdése (mely esetek ugyancsak rossz prognózisúak). A hagyományos FAB osztályozás (M0/1-7-ig) része maradt a rendszernek, de csak olyan formában, hogy a prognosztikus alapon besorolt (vagy esetleg nem besorolható) AML milyen morfológiai típusként nyilvánul meg.

A más daganatos betegség miatt adott kemoterápia, irradiatio egyértelműen növeli a betegség kockázatát. Az akut myeloid leukaemiás esetek jelentős része, főleg időskorban másodlagos: myelodysplasiából, mye- lofibrosisból, más krónikus myeloproliferativ betegségből (például polycythaemia) alakul ki.

A morfológiai klasszifikáció alapja a perifériás vér és a csontvelő mikroszkópos analízise. Elsődleges az akut leukaemia myeloid vagy lymphoid jellegének megállapítása. Az myeloid karakter többnyire a standard, May-Grünwald-Giemsa-festéssel megállapítható: nagy éretlen sejtek, a sejtmagban nukleoluszokkal, a plazmában granulatióval. Segíthetnek bizonyos citoké- miai reakciók a myeloid eredet meghatározásában (szudán- és mieloperoxidázfestés), döntő azonban a csontvelői sejtek immunfenotípusának (áramlási citometriás) vizsgálata. Az akut leukaemiás myeloblastok általában valamilyen kombinációban CD34-, CD33-, CD13-, CD14- (monocytás), illetve CD41- és FXIII- (megka- ryocytás), glikoforin- (erythroid típus) pozitívak.

A morfológiai fenotípus szerinti FAB- (French- American-British) osztályozást a 16/7. táblázat ismerteti.

A citogenetika (kariotípus vizsgálata) az AML-diag- nosztika központi eleme. A betegség felismerésekor a betegek mintegy 50-60%-ánál várható citogenetikai eltérés. A vizsgálat alapján a betegek háromféle prognosztikai csoportba sorolhatók:

  • Kedvezőek általában az úgynevezett minor abnor- malitások és a kiegyensúlyozott transzlokációk, például t8:21, t15:17, inv16 stb.

  • Kedvezőtlenek általában a numerikus vagy komplex (háromnál több eltérés) kariotípuseltérések: 5:5q-, -7:7q-, +13, kromoszómadeléciók stb.

  • A normál kariotípus vagy a fel nem sorolt eltérések az intermedier csoportot jelentik.

M0: differenciálatlan myeloblast, kis blastsejtek

M1: minimálisan differenciált, myeloid karakterű blastsejtek, peroxidáz-, esetleg szudán-pozitív citokémiai reakciókkal

M2: myeloid blastsejtek, jól felismerhető basophil granulatióval, erőteljes peroxidáz- és szudánpozitivitással

M3: promyelocytaszaporulat a csontvelőben, erőteljes basophil granulatio (Auer-pálcák) a plazmában, jellegzetes kariotípus (t15:17, azaz 15-17 transzlokáció), DIC-es tünetek; kiemelten jó prognózis

M4: myelomonocytoid blastok, amelyek a peroxidáz- és szudán-reakciók mellett a-naftil-acetát-észteráz glukuronidázfestésre is pozitívak; a gingivahyperplasia gyakori

M5: monocyta jellegű blastok, domináns a-naftil-acetát- észteráz, glukuronidáz-pozitivitással

M6: erythroid jellegű blastok (glikoforin-pozitivitás, magvas vörösvérsejtek a periférián)

M7: megakaryocyta tulajdonságú blastok, morfológiai felismerése nehéz, jellegzetes citokémia nem ismert; segít az immunfenotípus-vizsgálat; a prognózis általában kedvezőtlen

Felnőltkori akut lymphoid leukaemia

Az akut lymphoid leukaemia (ALL) klonális betegség, a korai B vagy T lymphoid progenitor sejt transzformációja idézi elő. A lymphoblastok infiltrálják a csontvelőt, megjelennek a vérben, de bármely szerv (máj, lép, idegrendszer stb.) érintett lehet. A felnőttkorban megjelenő akut lymphoid leukaemia klinikai lefolyása, prognózisa különbözik a gyermekkori, különösen a 10 év alattiakban fellépő esetektől. A felnőttkori esetekben a prognózis jóval kedvezőtlenebb, a relatíve jobban befolyásolható altípusokban sem haladja meg az ötéves túlélés a 40-45%-ot.

Az ALL B- vagy T-sejtes prekurzorsejtes agresszív lymphomának tekinthető, de a leukaemiás esetekben nem a nyirokcsomó-nagyobbodás, hanem a csontvelői infiltráció, a leukaemiás vérkép és a gyors lefolyás áll előtérben. Az esetek zöme B-sejtes.

Panaszok és tünetek. A betegség általában csontvelő-elégtelenség tüneteivel kezdődik. Az anaemia ismert tünetei mellett érzékenység, láz, illetve különböző infekciók jelennek meg. A csontvelői infiltráció a normális haemopoesis háttérbe szorulása miatt következményes anaemiát, thrombocytopeniát, valamint neutropeniát eredményez annak következményeivel. Mediastinalis tumor, nemritkán vena cava superior szindróma jellemzi a T-sejtes ALL-t. Meningealis érintettség gyakori, erre utal a fejfájás, a hányás, a látászavar. Fizikális vizsgálattal a bőr, a nyálkahártyák haemorrhagiás eltérései a leggyakoribbak, mérsékelt hepatosplenomegalia és lymphadenomegalia szintén előfordulhat, de a kifejezett megnagyobbodás nem jellemző ALL-re.

Laboratóriumi vizsgálatok. A laboratóriumi vizsgálatokkal legtöbbször anaemia, leukopenia, thrombocy- topenia (pancytopenia) mutatható ki. A húgysavszint és az LDH gyakran emelkedik. A diagnózis a csontvelő vizsgálatán alapul. A csontvelő infiltrált, a lym- phoblastok aránya meghaladja a 25%-ot. A lympho- blastok citoplazmája keskeny és granulációmentes („agranularis” blastok). Specifikus citokémiai marker- rel nem rendelkeznek, de a Sudan Black B- és a mie- loperoxidáz-negativitás, valamint a perinuclearis, gra- nularis jellegű PAS-pozitivitás a blastok lymphoid jellege mellett szól. A T-ALL-t az. ún. paranuclearis savi foszfatáz aktivitás jellemzi. A terminalis dezoxi- nukleotidil-transzferáz (TdT, nukleáris enzim) a lym- phoblastok biokémiai markere.

A blastsejtek citológiai vizsgálatán alapul a fran- cia-amerikai-brit osztályozás (FAB). A FAB szerint L1 (kis lymphoblastos, homogén), L2 (kis és nagy lymphoblastok, heterogén) és L3 (basophil és vakuo- lizált citoplazmájú ún. Burkitt-sejtek) különíthető el. Az L3 vagy Burkitt-leukaemia morfológiailag köny- nyen felismerhető, mindig B-sejt eredetű. Felszíni marker vizsgálatokkal megállapítható a lymphoblas- tok immunfenotípusa. Immunológiai osztályozással érett B-sejtes, prekurzor B-sejtes és T-sejtes ALL különíthető el. A prekurzor B-ALL-re többek között CD10-, CD19-pozitivitás, immunglobulin-génátren- deződés jellemző. A prekurzor B-ALL heterogén. A betegek többsége a common-ALL csoportba sorolható, ezeket common ALL antigén (CD10-) pozitivi- tás jellemzi. Egyéb altípusok (pre-B-sejtes, null-sej- tes) is elkülöníthetők, minthogy a T-ALL sem homogén. Rosszabb a prognózis ugyanis időskorban (60 év felett), 30 G/l-t meghaladó kiinduló fehérvérsejtszám, Philadelphia-pozitivitás (t/9;22/) esetében. Kedvezőbb a hiperdiploid ALL-ek prognózisa.

Krónikus myeloproliferativ betegségek

A krónikus myeloproliferativ betegségek a haemopoeticus őssejt klonális, proliferativ betegségei. Krónikus lefolyású megbetegedések, amelyekben egy vagy több csontvelői myeloid sejtvonal (granulopoeti- cus, erythropoeticus, megakaryopoeticus) proliferációjával jellemezhetők. A sejtproliferáció érett, differenciált leukocyták, vörösvértestek és thrombocyták felszaporodásával jár a csontvelőben, a perifériás vérben és/vagy az extramedullaris szervekben, leggyakrabban a lépben és a májban. A csoportba tartozó kórképek klinikai lefolyása alapvetően indolens, és idővel, betegségtípusonként jelentősen eltérő gyakorisággal myelofibrosisos vagy akut myeloid leukaemiának megfelelő blastos fázisba transzformálód(hat)nak.

További közös tulajdonsága a betegségcsoportnak, hogy a proliferáció indulásában, kialakulásában a tiro- zin-kináz rendszer mutációi játszanak meghatározó szerepet: krónikus myeloid leukaemiában a bcr/abl átrendeződés, polycythaemiában minden esetben a JAK-2 tirozin-kináz mutációja. A myelofibrosis és az essentialis thrombocythaemia eseteiben a JAK-2 mutáció ugyancsak gyakori.

A betegségcsoportba tartozó kórképek klinikai, laboratóriumi és morfológiai megjelenése gyakran átfedő jellegű lehet. A leukocytosis, thrombocytosis, megakaryocytaproliferáció, myelofibrosis, hepatosple- nomegalia szinte mindegyik kórkép velejárója lehet. Ennek megfelelően az egyes kórképek diagnózisához elengedhetetlen a betegség klinikai tüneteinek, a csontvelő szövettani megjelenésének, a tumorsejtek immunfenotípusának és genotípusának együttes értékelése és összevetése.

A négy klasszikus krónikus myeloproliferativ betegség:

  • Krónikus myeloid leukaemia (CML).

  • Polycythaemia vera (PV).

  • Krónikus idiopathiás myelofibrosis.

  • Essentialis thrombocythaemia (ET).

Krónikus myeloid leukaemia (CML)

Előtérben a myeloid sejtsor proliferációja áll. A betegség nyugodt, accelerált és blastos fázisokra tagolódik. A középkorúak betegsége, az incidencia az ötödik évtizedben tetőzik.

A 19-es és 22-es kromoszómán létrejövő transzlokáció, az. ún. Philadelphia-kromoszóma az elsőként felismert kariotípusabnormalitás, mely a betegség indikátora, és amely annak egyben legfőbb oka. A transzlokáció kapcsán a 9-es kromoszómán egymás mellé kerül az ún. bcr (breaking cluster region) és az abl (Abelson leukaemiavirus oncogen) lokusz. A bcr/abl kolokalizáció eredményeként az abl-dependens tirozin-kináz kóros aktivációja következik be, mely egy 210 kilodaltonos tumor-promoterfehérje termelését váltja ki.

A nyugodt vagy krónikus fázis 3,5-4,5 évig tart. Ezt követi a többlet citogenetikai abnormalitással, fokozódó eosinophiliával, basophiliával, a myeloblast- arány növekedésével járó metamorfózis, az accelerált fázis. Ebből hamar akut, (többnyire myelo)blastos leukaemiás fázis alakul ki.

Panaszok és tünetek. A CML kezdetben gyakorta (kb. 40%-ban) tünetszegény, véletlen fehérvérsejt-számolás, vérképvizsgálat, esetleg a megnagyobbodott lép tapintása hívhatja fel a figyelmet elsőként a betegség megjelenésére.

A splenomegalia kezdetben relatíve szerény, 50-100 G/l-es fehérvérsejtszám elérésekor azonban már gyakran a köldökig vagy az alá érhet a lép alsó széle. Később a lép egészen hatalmas méreteket ölthet, és előfordulhatnak fájdalmas, spontán necrosisok, lépinfarctusok. A betegség korai időszakában ritkán csontfájdalom, nagy thrombocytaszám esetén fokozott thrombosiskészség észlelhető.

Laboratóriumi vizsgálatok. A perifériás vérképben a nyugodt fázis során is felismerhető a közel teljes granulopoeticus sejtsor, jelentős a balra tolt jelleg: sok myelocyta, metamyelocyta (Jugend, Stab) észlelhető. Kezdetben is lehet mérsékelt eosinophilia és ritkábban basophilia. A csontvelő hypercellularis, a myelopoesis balra tolt, élénk, előtérben áll. A diagnózis elengedhetetlen eleme és egyben feltétele a transzlokáció vizsgálata, és annak megléte. Az esetek több mint 90%-ában a csontvelői citogenetika kimutatja a kario- típuseltérést és annak mértékét. A CML-re gyanús, de normális kariotípusú esetekben azonban tovább kell keresni a transzlokációt: erre alkalmas, érzékenyebb (és jóval kvantitatívabb) a FISH-technika, és még érzékenyebb a bcr/abl átrendeződés PCR technikájú vizsgálata. Hasznos kiegészítő adat a betegség aktivitását is jelző LDH-enzim aktivitás növekedése.

Polycythaemia (rubra) vera (PV, PRV)

Krónikus, klonális, myeloproliferativ betegség. Előtérben az erythroid sejtvonal proliferációja áll, melyet mérsékeltebb leuko-és thrombocytosis is kísér. A polycythaemiás erythroid sejtek erythropoetin nélkül is képesek kolóniát képezni. A betegségben gyakorlatilag minden esetben kimutatható a JAK-2 (Janus kináz, a citokinhatást közvetíti a sejtek számára) tiro- zin-kináz mutációja. A PRV súlyos keringési tüneteket okoz vagy idővel myelofibrosissá, akut myeloid leu- kaemiává alakulhat át. Kezeletlen esetben a beteg a súlyos hyperviscositas miatt általában 3-4 év alatt cerebro-, illetve cardiovascularis szövődményekben meghal. Kezelés mellett évtizedekig élhetnek a betegek, de az esetek mintegy 6-12%-ában 8-12 év után myelofibrosis, majd további néhány év elteltével akár akut myeloid leukaemia jelenhet meg.

Panaszok és tünetek. Jellemző a bőr és a nyálkahártyák feltűnő vérbősége, az ún. plethorás küllem. A ple- thora szó eredeti jelentése bőség, vérbőség, vérteltség, átvittebb értelemben hypervolaemia, a keringő vértérfogat növekedése. A plethora orvosi megjelölés általában magában foglalja a vérbőség külső jegyeit, a kissé erythemás színezetű, pirosas bőrszínt, a vértelt arcot és nyálkahártyákat. Gyakori a fejfájás, a szédülés, előfordul angina, ritkábban vénás thrombosis (v. portae, v. lienalis, v. hepatica is). A nagy thrombocytaszámmal járó esetekben thrombocytafunkció-zavar, vérzékenység is kialakulhat. Lehet pruritus, mely különösen meleg vizes fürdő alkalmával erősödhet. Egy-egy beteg tompa csontfájdalmat említ, főleg a nagy csöves csontoknál. Az esetek kétharmadában mérsékelt splenome- galia észlelhető. Gyakoribb a hypertonia, és érdekes módon gastritis, duodenalis ulcus, ulcus cruris is.

Laboratóriumi vizsgálatok. A vérkép minőségi összetétele nem jellegzetes. Mérsékelten emelkedett a fehérvérsejtszám és thrombocytaszám is. A csontvelő hypercellularis, mindhárom sejtvonal hyperplasiájával.

Szekunder polyglobulia (erythrocytosis)

A fokozott erythropoesist nem a csontvelő elsődleges betegsége, hanem az erythropoetinképzés egyéb okból bekövetkező fokozódása idézi elő. Ennek megfelelően a polyglobuliás tünetek (a plethorás küllem és habitus, a vöröses cyanosis, a hyperviscositas) keverednek a kiváltó ok tüneteivel.

Kiváltó okok. A fokozott erythropoetintermelés leggyakoribb oka a tartós hypoxia, ami krónikus légzési elégtelenség, jobb-bal shunttal járó szívanomália, alveolaris hypoventilatio, tartós anoxia (magaslati körülmények) következménye. Az erythropoetint termelő daganatok közül leginkább egyes vesedaganatok, néhány infratentorialis elhelyezkedésű tumor (főleg a Hippel-Lindau-szindróma haemangioblastomája) és igen ritkán egyes hepatomák szerepelnek. Az ún. fa- miliaris erythrocytosisban az erythropoetin termelése öröklötten fokozott, a betegség autoszomális recesszí- ven öröklődik. A leggyakrabban dohányzás okozta carboxyhaemoglobinaemia, esetleg más ritka abnormális hemoglobinvariáns (congenitalis methaemoglo- binaemia, az erős oxigénnaffinitású hemoglobin Ches- apeake) ugyancsak képes erythropoetintermelés serkentése réven erythrocytosis előidézésére.

Elkülönítés. A PRV-vel szemben szekunder poly- globuliákban a lépnagyobbodás rendkívül ritka, a fehérvérsejt- és a thrombocytaszám, illetve a GAPA általában normális (bár tbc-ben lehet emelkedett), az erythropoetin szintje magas, a csontvelőben csak erythroid hyperplasia észlelhető, a JAK-2 mutáció nem mutatható ki. Hypoxia esetén a vérgázanalízis igazolja a jellegzetesen alacsony oxigénszaturációt, a vesebetegséget vizelet- és vérvizsgálattal, képalkotó eljárásokkal keressük.

Myelofibrosis

A myelofibrosis alapvetően a haemopoeticus őssejt klonális proliferatív megbetegedése. A kórkép prae- fibroticus stádiumában előtérben a megakaryocyták, granulocyták, esetleg az erythroid sor proliferatív eltérései állnak, ez eredményezi a leukoerythroblastos vérképet. A későbbi fibroticus stádiumban a csontvelői haemopoesis károsodik, extramedullaris vérképzés (főként lép és máj) jelenik meg. Az esetek egy része akut myeloid leukaemiába megy át.

A károsodott vérképzés változatos tünetei mellett a nagyon jelentős splenomegalia (hepatosplenomegalia) mindig megtalálható. Előfordulhat hypermetabolis- mus, portalis hypertonia, illetve fokozott lehet a máj-, a lépvénák thrombosishajlama.

A perifériás vérben sejtszám-anomáliák, a kenetben igen jelentős poikilocytosis, könnycsepp alakú vörös- vérsejtek (dacryocyta), hasonlóképpen thrombocyta- morfológiai eltérések, óriás thrombocyták láthatók. A GAPA általában fokozott. A csontvelő-aspiratio jellegzetesen eredménytelen (punctio sicca). Csontvelő- biopsziával változó mértékű csontvelői fibrosis és extramedullaris haemopoesis mutatható ki. A JAK-2 tirozin-kináz mutációja valószínűleg e kórképben is gyakori eltérés.

Thrombocythaemia essentialis

Elsődlegesen a megakaryocyta sejtvonal proliferá- ciója, mely tartósan fennálló, jelentős mértékű throm- bocytosist (> 600 x G/l) eredményez. A thrombocyto- sis vascularis eltérésekkel jár, a thrombocyták funkciózavara thrombosisokhoz, olykor vérzésekhez vezet.

Panaszok és tünetek. Az essentialis thrombocythaemiát az esetek kb. felében tünetmentesen, rutin vérképvizsgálat során ismerik fel, vagy a fokozott thrombosiskészség, olykor vérzékenység vezet rá. Az esetek további részében vascularis occlusio, ritkábban vérzés kapcsán derül ki a nagy thrombocytaszám. A jellegzetes tünetek a kis artériák keringészavarából fakadnak: paraesthesia az ujjakban (esetenként komolyabb ischaemia, gangraena), zsibbadás, szédülés, fejfájás, angina, a coronariakeringés zavarai, cerebrovascularis kórképek. A vénás rendszer thrombosisa sokkal ritkább. A máj – és a lépvénák thrombosisa ugyancsak kialakulhat. Az esetleges vérzések többnyire mucosa típusúak (légút, gyomor-bél traktus) vagy éppen trauma (műtét) kapcsán keletkeznek. A vérzékenység annál jelentősebb, minél nagyobb a thrombocytaszám; a vérzés esetenként nagyon súlyos mértéket is ölthet. A thromboticus és a vérzéses szövődmények akár egy időben is megjelenhetnek. A lép az esetek kb. felében diszkréten nagyobb lehet.

Laboratóriumi vizsgálatok. A legjellemzőbb a perifériás vér thrombocytosisa. Kenetben a thrombocyták változó nagyságúak, kis formáktól az óriás alakokig minden méretben előfordulhatnak. A fehérvérsejtek száma normális. A csontvelő normocellularis vagy enyhén hypercellularis, a betegségre jellemző a me- gakaryocyta sejtvonal izolált hyperplasiája. Gyakori a JAK-2 tirozin-kináz mutáció.

Myelodysplasia

Heterogén betegségcsoport, melyben az erythropoesis, a granulopoesis, a thrombocytaképzés változó arányú dysplasiáját észleljük. A folyamat általában klonális jellegű, és gyakran transzformálódik (hónapok, évek alatt) akut myeloid leukaemiába (azaz a myeloblastarány eléri a 20%-ot). Az esetek közel felében a klonális eltérés kariotípusvizsgálattal is alátámasztható. Járhat hyper- és hypocellularis csontvelői képpel.

A betegek zöme idős. Refrakter anaemia, leukope- nia, thrombocytopenia kapcsán ismerjük fel. Jellegzetes altípus a refrakter sideroblastos anaemia, jelentősen fokozott vastárolással. Az 5q- kromoszómaeltéréssel járó szindróma macrocytás erythropoesissel és thrombocytaszaporulattal jár. E két formában és az izolált refrakter anaemiában az akut leukaemiás transzformáció ritka. A további altípusokban a blast- szaporulat jelentősebb (5-19%), komplex citogenetikai eltérések észlelhetők.

Lymphoproliferativ betegségek

A fizikális vizsgálat során akkor beszélünk nyirokcsomó-nagyobbodásról, ha az átlagos testfelépítésű személyen a nyakon, a tarkónál, supraclavicularisan, a hónaljban vagy inguinalisan, esetleg egyéb testtájon jól érzékelhető, nagyobb nyirokcsomót tapintunk. In- guinalisan 0,5-1 cm-es nyirokcsomó jelenléte általában nem tekinthető kórosnak, de egyéb praedilectiós helyen ismert ok nélkül megjelenő, 1 cm-nél nagyobb csomó patológiás is lehet. A nyirokcsomó tapintható- sága nem jelent mindig tényleges méretnövekedést, gyakran a tömöttsége révén válik észrevehetővé.

A nyirokcsomó-nagyobbodást valamelyik képalkotó vizsgálati módszer (ultrahang, CT, scintigraphia stb.) is felfedheti, ugyanakkor a lymphadenopathia gyanújának elvetéséhez elengedhetetlen a tájékozódó képalkotó vizsgálatok (általában mellkas-rtg, hasi ultrahang-, illetve CT-vizsgálat) elvégzése.

A nyirokcsomók megnagyobbodásának fontosabb mechanizmusai:

  • Antigénexpozíció hatására a nyirokcsomóban be- nignus lymphocyta-, macrophagszaporulat jön létre, amely a csomó térfogatát megnagyobbítja.

  • Gyulladásos folyamat eredményeként a nyirokcsomót a gyulladásos sejtes elemek infiltrálják, azaz lymphadenitis keletkezik.

  • A nyirokcsomóban a lymphoid rendszer malignus sejtjei, lymphoproliferativ kórkép részeként felszaporodnak (lymphoma).

  • A nyirokcsomókat malignus tumor metastasisai na- gyobbítják meg.

  • A nyirokcsomókat lipidtároló macrophagok infiltrálják, elsősorban lipidtárolási betegségekben.

A lymphadenomegalia kóros vagy ártatlan jellegéről bizonyos fokig az életkor is orientálhat. A gyermekkori lymphadenomegalia zömmel átmeneti, múlé- kony, infekciókra adott normális reakció. 30 év alatt még mindig kb. 80% a benignus elváltozás esélye, míg 60 év fölött már csak 40%.

Malignus lymphoma esetén a nyirokcsomó többnyire rugalmas, tömött, a többi csomóval összekapaszkodásra hajlamos (ún. paquette), fájdalmatlan.

A malignus tumor metastatisa okozta lymphadeno- pathia esetében a nyirokcsomó igen kemény, környezetével összekapaszkodik.

Akut lymphadenitisben a csomók fájdalmasak, néha egymással összekapaszkodhatnak, a regióban a bőr gyakorta erythemás.

Fontos a környezet mérlegelése. A fiatal diákotthoni tanuló lázas lymphadenopathiáját minden bizonynyal lymphotrop vírusfertőzés, például mononucleo- sis infectiosa okozza. Homoszexuális, vénás kábítószer-élvező beteg esetében inkább az AIDS diagnózisát kell számításba vennünk. Jelentős támpont a lokalizáció is. A tarkótájon és a nyak hátsó részén lévő nyirokcsomó-nagyobbodást rubeolában, toxoplasmo- sisban, a hajas fejbőr infekcióiban észlelhetjük gyakrabban. Toxoplasmosisban nem ritka a retroauricularis nyirokcsomó-láncolat tapinthatóvá válása. A fül előtti nyirokcsomók nagyobbodása a szemhéj és a conjunctiva gyulladásában figyelhető meg gyakrabban. Megnagyobbodott, gennyes, deformációval és sipollyal gyógyuló nyaki lymphadenopathia a ma már ritkán látott tuberculoticus scrofula. A jelentős, de féloldali jugularis vagy mandibularis adenopathia lymphoma vagy gégészeti tumor gyanúját kelti. A supraclavicularis nyirokcsomók vagy a scalenusok- nál érzett adenomegalia általában kóros, gyakran tüdő- vagy tápcsatornai, emlőcarcinoma metastasisa. Ennek klasszikus példája az ún. Virchow-mirigy, nagy tömött gyomorrákáttét a bal supraclavicularis nyirokcsomóban.

Féloldali axillaris lymphadenopathia kézsérülésben, helyi infekcióban, emlőrákban, brucellosisban, macskakarmolási lázban gyakoribb. A syphilis és a lymphogranuloma venereum rendesen féloldali ingui- nalis nyirokcsomó-nagyobbodást eredményez, míg a többi nemi betegség esetében az inguinalis lymphade- nopathia többnyire szimmetrikus. Az inguinalis nyirokcsomók megnagyobbodása igen gyakran jelentéktelen, távoli alsó végtagi kis sérülések következménye, de tudnunk kell, hogy a tartósabb vagy különösen a növekedési hajlammal jellemezhető inguinalis lymphadenopathia általában malignus eredetű.

A femoralis adenopathia Pasteurella pestis infekció, illetve gyakran lymphoproliferativ betegség következménye.

A hilaris, mediastinalis lymphadenopathia kompressziót, gyakran köhögést okoz.

17.7. táblázat - 16/8. táblázat. A lymphadenopathiák áttekintése

  1. Infekciók

  • Vírusos (hepatitisek, mononucleosis infectiosa, cytomegalovirus, rubeola, varicella-zoster vírus stb.)

  • Bakteriális (Streptococcus, Staphylococcus, Salmonella, Brucella, Francisella tularensis, Listeria monocytogenes, macskakarmolási láz stb.)

  • Gomba (coccidioidomycosis, histoplasmosis)

  • Chlamydia fertőzés (lymphogranuloma venereum, trachoma)

  • Mycobacteriumok (tuberculosis, lepra)

  • Paraziták (Trypanosoma, toxoplasmosis, filariasis)

  1. Immunológiai kórképek

  • Rheumatoid arthritis

  • Systemás lupus erythematosus

  • Dermatomyositis

  • Szérumbetegség

  • Gyógyszerreakciók (hydantoin, hydralazin, allopurinol)

  1. Malignus kórképek

  • Malignus hematológiai betegségek (Hodgkin-kór, non-Hodgkin-lymphoma, akut leukaemiák, krónikus lymphoid leukaemia)

  • Solid tumor nyirokcsomó-metastasisa

  1. Lipidtárolási betegségek

  • Gaucher-kór

  • Niemann-Pick-betegség

  1. Vegyes etiológia

  • Sarcoidosis

  • Amyloidosis

  • Mucocutan nyirokcsomó (Kawasaki-) szindróma

  • Whipple-kór


Ritkábban recurrens paresis, féloldali rekeszbénulás, dysphagia kísérheti. A fej-nyak duzzanatával, cya- nosisával, vénatágulatával járó vena cava superior szindrómát az esetek 2/3-ában malignus lymphoma idézi elő.

A szimmetrikus bilateralis hilaris lymphadenopa- thia sarcoidosisra jellemző, de gyakran hasonló megjelenésű az eltérés Hodgkin-kórban, különösen annak nodularis sclerosisos formájában. A féloldali hilaris adenopathia legtöbbször tüdő- vagy egyéb carcinoma áttéte.

A megnagyobbodott retroperitonealis nyirokcsomók gyakorta lymphoma (vagy más tumor) eredményeképp jelennek meg, a gyulladásos etiológia valószínűsége e helyen viszonylag kicsi. A mesenterialis lymphadenitist vírusok és tuberculosis is előidézheti.

A lymphadenopathia etiológiáját, betegségtársulását a 16/8. táblázat foglalja össze.

Lymphomák

Az esetek túlnyomó része (85-88%) B-sejtes, kisebb része T-sejt eredetű. Az esetek több mint háromnegyedében a folyamat a nyirokcsomókból indul ki, kisebb része extranodalis (gastrointestinalis, oropha- ryngealis, központi idegrendszeri, bőr stb.). Gyakoribb férfiakban, mint nőkben, illetve idősebb életkorban.

Laboratóriumi vizsgálatok. Valamennyi újonnan felismert, nyilvánvaló okkal nem magyarázható esetben célszerű azoknak a szerológiai vizsgálatoknak az elvégzése, amelyek révén a gyakoribb lymphotrop kórokozók okozta betegség diagnosztizálható. A legfontosabbak: Paul-Bunnel-reakció (még inkább az Epstein-Barr-vírus ellenes IgG- és IgM-titer mérése), cytomegalovirusellenes IgG és IgM, Toxoplasma sze- rológia, Yersinia, Leptospira, Brucella, tularaemia. A veszélyeztetett csoportokban gondolnunk kell HIV- szerotesztre is.

Képalkotó eljárások. A mellkasi lymphadenopathia kimutatására jó módszer a kétirányú mellkasfelvétel, szükség esetén rétegfelvétellel vagy CT-vel kiegészítve. A hasi ultrahang jó szűrővizsgálat, a CT jól kiegészíti. A PET-CT az extranodalis megjelenésről (például máj, lép, tüdő) ad jó információt, illetve ez biztosítja a remissio hatékony megítélését (nem maradt fokozott aktivitású terület).

A WHO lymphomaosztályozása. Két nagy csoportot különböztet meg, a Hodgkin-kórt és a non-Hodgkin lymphomákat. A non-Hodgkin lymphomákon belül külön csoportosítja a B-sejt és T-sejt eredetű lympho- mákat aszerint, hogy prekurzor (éretlen) sejtekből vagy érett (perifériás) sejtekből indulnak ki. A beteg kezelését a szövettani típus és a klinikai prognosztikus faktorok – mint például az International Prognostic Index (IPI) – határozzák meg.

Nem része az osztályozásnak a folyamat indolens vagy agresszív jellegének megadása, ez azonban a teendők szempontjából mégis fontos. A prekurzor B- és T- sejtes folyamatok mindig agresszívak, a perifériásak általában (de vannak fontos kivételek) indolens lefolyá- súak. A WHO-osztályozást a 16/9. táblázat ismerteti.

17.8. táblázat - 16/9. táblázat. A lymphoproliferativ betegségek egyszerűsített WHO-klasszifikációja

B-sejtes lymphoma

Prekurzor B-sejtes lymphoma

Prekurzor B-lymphoblastos leukaemia/lymphoma (prekurzor B-sejtes akut lymphoblastos leukaemia)

Perifériás (érett) B-sejtes lymphoma

- B-sejtes krónikus lymphocytás leukaemia/kis lymphocytás lymphoma és variánsai (prolymphocytás, hajas sejtes stb.)

- Lymphoplasmocytoid lymphoma (Waldenström- betegség)

- Plazmasejtes myeloma/plasmocytoma

- Extranodalis, nodalis marginalis zóna B-sejtes lymphoma (gyomor-MALT)

- Follicularis lymphoma

- Mantle cell lymphoma (köpenysejtes lymphoma)

- Diffúz nagy B-sejtes lymphoma és altípusai

- Burkitt-lymphoma/Burkitt-sejtes leukaemia

T- és NK-sejtes lymphoma

Prekurzor T-sejtes lymphoma

• Prekurzor T-lymphoblastos lymphoma/leukaemia (prekurzor T-sejtes akut lymphoblastos leukaemia)

Perifériás (érett) T-sejtes lymphoma

- T-sejtes prolymphocytás leukaemia

- T-sejtes, nagy granularis sejtes leukaemia

- Agresszív NK-sejtes leukaemia

- Adult T-sejtes lymphoma/leukaemia (HTLV1+)

- Extranodalis NK/T-sejtes lymphoma nasalis típus

- Enteropathiához társuló T-sejtes lymphoma

- Mycosis fungoides/Sézary-szindróma

- Anaplasticus nagysejtes lymphoma, T/null sejtes, primer cutan vagy systemás típus

- Angioimmunoblastos T-sejtes lymphoma

- Hodgkin-lymphoma (Hodgkin-kór, lymphogranuloma- tosis)

- nodularis lymphocyta predominanciás Hodgkin- lymphoma

- klasszikus Hodgkin-lymphoma

- nodularis sclerosis Hodgkin-lymphoma (grade 1 és 2)

- lymphocytagazdag klasszikus Hodgkin-lymphoma

- kevert sejtes Hodgkin-lymphoma

- lymphocytadepléciós Hodgkin-lymphoma


Az indolens csoportban lassú a progresszió, a betegek többsége azonban 12-15 év múlva már nem él, a betegek fokozatosan kerülnek progresszív stádiumba, meghalnak anélkül, hogy a kezelés megváltoztatná a betegség lefolyását, azaz a kemoterápia egymagában sosem gyógyítja meg a betegséget. Az agresszív NHL gyorsan progrediál, de jól reagál a kemoterápiára, és kb. 50(-75%)-ban a kemoterápiával (és monoklonális antitest kezeléssel, őssejtkezeléssel) gyógyulás érhető el (16/10. táblázat).

Lymphogranulomatosis, Hodgkin-lymphoma.

A B-lymphocyták klonális proliferációja, sajátos, relatíve indolens klinikai lefolyással. Tízéves kor alatt ritka, gyakori a 15 és 35 év közötti életkorban és talán 60 év fölött ismét (bár ezen esetek szövettani besorolása nehezebb, és talán nem mindegyik valódi Hodgkin). Enyhe férfi-predominancia (1,4 : 1) jellemzi.

A kezdeti eltérés a nyaki, a mediastinalis, körülírt, más esetben a szomszédos regiókra is propagáló lymphadenopathia. A nyirokcsomók rugalmasak, tömöttek, egymással összekapaszkodhatnak, fájdalmatlanok. Bőrpír, lokális gyulladás nem észlelhető. A hasi manifestatiójú Hodgkin-kór felismerése nehezebb, sokszor az általános tünetek hívják rá fel a figyelmet. Nem megbízható és egyáltalán nem kellően érzékeny tünet hasi lymphogranulomatosisban a töményebb szesz fogyasztását követő fájdalom.

17.9. táblázat - 16/10. táblázat. A WHO lymphoma-entitások prognosztikus csoportosítása

Prognosztikus csoportok

B-sejtes lymphoma

T-sejtes lymphoma mycosis

Indolens

B-sejtes CLL/SLL

lymphoplasmocytoid

follicularis, centrocytadominanciával

marginalis zóna/MALT

plasmocytoma/myeloma

mycosis fungoides

Mérsékelten agresszív

köpenysejtes, follicularis centroblastdominanciával

T-CLL/PLL

angioimmunoblastos

Agresszív

diffúz nagy B-sejtes

LGL agresszív NK-típus perifériás T-sejtes intestinalis T-sejtes ATL/L akut és lymphoid típus anaplasticus nagysejtes

prekurzorsejtes B-lymphoblastos Burkitt-ALL és –lymphoma

prekurzorsejtes T-lymphoblastos


A korán felismert esetekben az általános tünetek többnyire hiányoznak. Fontos általános tünet a fogyás (a testsúly l0%-a fél év alatt), a tartósabb vagy periodikus láz és az éjszakai izzadás. Ezek hiányában a klinikai stádium A-nak, meglétében B-nek minősül, e különbségtétel a terápia megválasztása szempontjából is fontos. A láz néha Pel-Ebstein típusú (lázas és láztalan periódusok váltakozása). Nem ritka az akár kínzó mértékű viszketés, ez azonban nem minősül B-tünetnek. Az egy régióra lokalizált betegség az I. stádiumnak felel meg. Ha két vagy több régió érintett, de csak a rekesz alatt vagy felett, ez a II. stádium. A III. stádiumban a rekesz alatti és feletti régiók egy időben érintettek. A IV. stádiumban a betegség disseminált, extranodalis érintettség (máj, csontvelő stb.) is van. Ez az ún. Ann Arbor klinikai stádiumbeosztás alapja, mely tovább finomítható, de a teendőket továbbra is elsődlegesen meghatározza (16/11. táblázat).

Kezdetben előfordulhat enyhe thrombocytosis. Általában mérsékelt fokú leukocytosis, monocytosis és lymphocytopenia, valamint eosinophilia (20%-ban) észlelhető.

A definitív diagnózis biztosítéka a szövettani vizsgálat. A lymphoid predominanciás altípus a legkedvezőbb lefolyású, a lymphoid depléció a legrosszabb prognózist jelzi. A nodularis sclerosisos és a kevert sejtes típusok prognózisa is viszonylag kedvező.

Nem-Hodgkin-lymphoma (NHL). A lymphoproliferativ betegségek meglehetősen heterogén csoportja, a lymphoid rendszer malignus proliferációja. Az NHL gyakoribb a Hodgkin-lymphománál, az életkor előrehaladásával megjelenésének esélye ugyancsak lassan növekszik.

17.10. táblázat - 16/11. táblázat. A klasszikus Ann Arbor-i klinikai stádiumbeosztás

Stádium

Kritériumok

I/A és I/B

egy nyirokcsomó-régió vagy egy extranodalis hely (IE) érintettsége

II/Aés II/B

két vagy több nyirokcsomó-régió vagy egy extranodalis terület és ennek regionális nyirokcsomóérintettsége (II) a rekesz azonos oldalán

III/A és III/B

nyirokszervi érintettség a rekesz mindkét oldalán

III/1

portalis, lépkapu, coeliaca menti csomók

III/2

paraaorticus, iliaca, inguinalis nyirokcsomók érintettsége

IV/A és IV/B

máj- vagy csontvelő-érintettség vagy kiterjedt más extranodalis szerv érintettsége (nem közvetlen ráterjedéssel)


A korszerű diagnosztikának szövettani, immunhisztokémiai (immunfenotípus), illetve molekuláris patológiai vizsgálatokon kell alapulnia.

A klinikai kép hasonlít a Hodgkin-kórban észlelhetőhöz, de a lymphadenopathia általában kiterjedtebb, generalizált, gyakoribb a splenomegalia és a B típusú tünetek korai megjelenése is. A vörösvérsejt-süllyedés gyorsult, a perifériás vérkép a klasszikus lymphomá- ban a korai időszakban sokszor nem jellegzetes, de később anaemia, thrombocytopenia is kialakulhat. Fontos a CRP és a P2-mikroglobulin-érték (B-sejtes NHL) valamint az LDH-aktivitás fokozódásának mértéke. A csontvelő vizsgálatakor diffúz vagy gócos lymphoid infiltráció deríthető fel. A másodlagos hyperurikaemia gyakori.

Eltérő klinikummal jár az ugyancsak a nem-Hodg- kin lymphoma csoportba tartozó néhány fontosabb, további betegség.

Krónikus lymphoid leukaemia (CLL). Lassú lefolyás, generalizált nyirokcsomó-nagyobbodás, sple- nomegalia, nagyobb fehérvérsejtszám jellemzi, az utóbbit az érettnek látszó, kis lymphocyták jelentős szaporulata okozza. Ezek a sejtek a B-sejtes CLL esetén per definitionem CD5/CD19 koexpresszióval jellemezhetők. Myeloma multiplexben a csontfájdalom és az osteolysis, nem egyszer patológiás törés, mo- noklonális immunglobulin-szaporulat (pontatlan, de gyakran említett nevén paraproteinaemia és parapro- teinuria), veseelégtelenség, csontvelői plazmasejt-sza- porulat áll előtérben, a lymphadenopathia ugyanakkor szerény vagy nem is észlelhető. A magas plazmapro- teinszint hyperviscositas-szindrómát (fejfájás, szédülés, zavartság, coma) eredményezhet. Bizonyos fokig hasonló tünetek észlelhetők a ritkább Waldenström- féle macroglobulinaemiában. Ekkor ritka az osteoly- sis, de gyakoribb a lymphadenopathia. A hajas sejtes (hairy-cell) leukaemia középkorú férfiakban gyakoribb, pancytopenia s olykor akár extrém mértékű sple- nomegalia hívhatja rá fel a figyelmet. Az NHL csoporton belül vannak jellegzetes bőrtünetekkel társuló lymphomák (mycosis fungoides, Sézary-szindróma) is.

A lép

Splenomegalia (lépnagyobbodás)

A lép az immunrendszer részeként elpusztítja a mikroorganizmusok és az idegen antigének egy részét, saját maga is részt vesz a cellularis immunválasz szabályozásában és az antitestek termelésében. Sequestrálja a vér elöregedett, kóros alakos elemeit (és kisebb mértékben a normális sejteket is). A lép érrendszere nagy vérvolument, poolt tartalékolhat, ilyen módon a portalis vérnyomást működése jelentősen befolyásolja. A myeloproliferativ betegségek egy részében az extramedullaris vérképzés (myelofibrosisban dominánsan erythropoesis, myelosclerosis-agnogen myeloid metaplasia esetében mindhárom csontvelői sejtvonal) a lépben jelenik meg és okoz jelentős splenomegaliát. A lép sokirányú élettani és kórélettani szerepe magyarázza, hogy számos betegségben és sokféle okból nagyobbodhat meg, és ezt gyakran kíséri a lép funkcióinak változása is, többnyire hypersplenia formájában.

A lép mérete egészséges felnőttben rendesen nem haladja meg a 12 x 7 cm-t. Ez átlagos felépítésű egyén esetében azt jelenti, hogy a lép alsó szélét a bal bordaív alatt mély belégzéskor sem tapintjuk, illetve a jobb oldalára fordulva fekvő beteg vizsgálatakor a lép abszolút tompulata nem terjed túl a 9. és a 11. bordaközön. A fizikális vizsgálat értéke azonban ismert módon korlátozott kövér és vastag hasfalú betegen, másfelől a hirtelen kialakult splenomegalia esetén a lép kezdetben még nem tömött (például septicus lép).

A lép valós méretéről, helyzetének, szerkezetének esetleges eltéréseiről jól és egyszerűen informál a hasi ultrahangvizsgálat, szükség esetén a CT. Az ultrahangos Doppler-vizsgálat és az MR- (CT-) angiogra- phia alkalmas lehet a lép, illetve a portarendszer áramlási viszonyainak, thrombosisának kimutatására is, kétséges esetben további információval az angiogra- phia és a CT-vizsgálat szolgálhat.

A splenomegalia izoláltan, egyetlen tünetként csak kivételesen fordul elő, ezért differenciáldiagnosztikájában alapvető fontosságú a tünettársulások felismerése. Akutan kialakuló, bal bordaív alatti fájdalommal kísért splenomegalia: traumás eredetű léptok alatti haematoma, esetleg primer vagy szekunder lépruptura gyanúját keltő tünetek. Hasonló klinikai eltéréseket a lépinfarctus is eredményezhet. Ez gyakran embolia következménye: szívüregi thrombus, endocardialis vegetatio talaján alakulhat ki szóródás, és a nálunk igen ritka sarlósejtes anaemiás krízisben is lehet számítani rá. Fájdalmas, kezdetben szerény méretű lép- duzzanat kísérhet bizonyos infekciókat, így például a mononucleosis infectiosát, néha az akut hepatitist, a typhus abdominalist és a malariát. Fájdalmas spleno- megaliát eredményezhet lépbeli metastasis necrosisa és lépcysta bevérzése is.

A perisplenitis a léptok fájdalmas fibrines gyulladása. Általában régebben fennálló és jelentős mértékű splenomegalia szövődménye. Ilyenkor a léptáji fájdalom esetenként a légvétellel összefügg. Az ultrahangvizsgálatok elterjedése óta tudjuk, hogy cirrhosisban, szívelégtelenségben, uraemiában nem ritka a léptok alatti kisebb folyadékgyülem megjelenése. Ez rendesen tünetmentes, és többnyire néhány nap múlva beavatkozás nélkül is eltűnik.

Akut lázas betegség és splenomegalia bakteriális endocarditis, mononucleosis infectiosa, tuberculosis és histoplasmosis gyanúját keltheti elsősorban.

  • Lázas állapot, kiütések, arthralgia, lymphadeno- és splenomegalia: a mononucleosis infectiosán kívül sarcoidosisra, Hodgkin-kórra, SLE-re vagy szérumbetegségre lehet jellegzetes.

  • Láz, anaemia, splenomegalia, esetleg vérzékenység: myeloproliferativ betegség, leukaemia.

  • Anaemia, indirekt bilirubinszaporulat, splenomegalia: haemolysis, esetleg anaemia pernicosa gyanúját veti fel.

  • Hepatosplenomegalia, icterus, ascites, csillagnaevusok, tenyéri erythema, suffusiók stb.: elsősorban májcirrhosis vagy egyéb krónikus májbetegségre jellemző.

  • Plethora, nagy haematocrit és splenomegalia; elsősorban polycythaemia rubra verára kell gondoljunk.

  • Gyermekkori vagy csecsemőkori jelentős hepatosplenomegalia esetén felvetődik: a veleszületett tárolási betegségek alapos gyanúja.

• Rheumatoid arthritis, pancytopenia jellemző a Felty- szindrómára.

Hypersplenia

A lép nagyobb mérete vagy megváltozott keringési dinamikája miatt a normálisnál nagyobb számú ép vö- rösvérsejtet, thrombocytát és fehérvérsejtet tárol és/vagy sequestrál, és így pancytopenia jön létre. Emellett a csontvelői haemopoesis fokozott, de legalább normális ütemű. Ennek megfelelően általában nagyobb a reticulocytaszám, kis balra tolódás észlelhető a granulocytasorban, több a fiatalabb keringő thrombocyta.

A hypersplenia a májcirrhosis gyakori kísérője és következménye. Szokás Felty-szindrómának nevezni a rheumatoid arthritis variánsát, amely pancytopeniával, splenomegaliával jár.

A haemostasis zavarai

Vérzékenység

Thrombocyta eredetű vérzékenység

Oka a thrombocytopenia, azaz a thrombocyták számának csökkenése vagy thrombocytopathia, a vérle- mezke-funkció zavara.

A 100 G/L alatti thrombocytaszám már thrombocy- topeniának nevezhető, de jó vérlemezke-funkciókkal és ép érrendszerrel a vérzékenység jeleit inkább csak 50 G/L vérlemezkeszám alatt észleljük. Kis inger is jelentős vérzést válthat ki, ha ez a szám 30 G/L alatti. Súlyos spontán vérzések várhatók, ha a thrombocytaszám kisebb mint 10 G/L.

A thrombocytopenia jellegzetesen petechiákkal jár. Kisebb ecchymosisok észlelhetők, főleg a korábbi beavatkozások, például vérvétel helyein. A Rumpell- Leede-próba pozitív. Petechia lehet a nyálkahártyán, a szemfenéken, és sokszor idegrendszeri tünetet okozva az agyban, de egyéb szervekben és a savós hártyákon is. Megnyúlik az Ivy-féle vérzési idő, illetve a PFA 100 thrombocytafunkciós eszközzel mérhető zárásidő. A tájékozódó coagulatiós vizsgálatok eredménye, azaz a protrombinidő (PI), az aktivált parciális trombo- plasztinidő (aPTI) és a trombinidő (TI) normális.

Immun (idiopathiás) thrombocytopeniás purpura (lTP). Gyermekkorban leginkább vírusinfekció után jelentkező heveny, általában spontán gyógyuló, felnőttkorban inkább krónikus betegség. A throm- bocytafelszínhez kötött külső antigén vagy a throm- bocyta saját felszíni struktúrantigénje ellen antitest termelődik. A thrombocyták sequestratiója fokozott, és így általában jelentős thrombocytopenia alakul ki. A csontvelőben megtartott vagy élénk a thrombocyto- poesis, azaz a szokottnál nagyobb számú a megaka- ryocyta.

A fizikális status általában negatív, petechiák, purpurák, nyálkahártyavérzések lehetnek. A súlyos thrombocytopenia nyálkahártya- és szemfenéki vérzéseken (nedves, „wet” purpura) kívül intracranialis vérzés veszélyével jár, különösen hypertonia, idősebb kor, rosszabb érrendszer esetében.

A coagulatiós próbák eredménye negatív. Specifikus laboratóriumi eltérés a thrombocytopenián kívül nincs. A thrombocytafelszíni antitestek in vitro kimutatása nem vált be a klinikai gyakorlatban.

Az ITP általában nem okoz tapintható splenomegaliát, illetve fordítva, a tapintható lépnagyobbodással járó thrombocytopenia legtöbbször nem ITP.

Egyéb eredetű immunthrombocytopeniák. Számos gyógyszer képes előidézni thrombocytopeniát; fontosabbak: digoxin, chinidin, aranykészítmények. Lényegében gyógyszer indukálta akut ITP-nek felel meg a patomechanizmus és ilyenek a talált eltérések is. A folyamat a gyógyszer elhagyása után egy-két hét alatt reverzibilis (az arany hatása tartósabb). A gyógyszeres thrombocytopeniák különösen fontos és veszélyes formája a heparin indukálta thrombocytopenia. A thrombosis kezelésére vagy megelőzésére szabályszerűen alkalmazott heparin adásának általában a 4-10. napja között léphet fel thrombocytopenia és vérzés, ezért a thrombocytaszám ellenőrzése heparinkezelés és –prophylaxis idején kötelező. Az ok: olyan hepa- rin-antitest komplexek jelenhetnek meg a heparinke- zelés során, amelyek a thrombocyták felszínén lévő Fc-receptorokhoz kötődve thrombocytaagglutinációt váltanak ki. A jelenség aggregométerben is jól vizsgálható (heparin jelenlétében a beteg thrombocytáinak aggregációja figyelhető meg). Sajátságos módon ez a folyamat előidézheti a vérlemezkék aktivációját is. Ilyenkor a thrombocytopeniás vérzékenységgel egy időben súlyos, nehezen befolyásolható, progresszív artériás thrombosis is felléphet. Ezért a heparinkeze- lés során észlelt vérzés vagy a thromboticus folyamat nem várt progressziója esetében egyaránt azonnali thrombocytaszámolást kell végezni!

Az ITP lehet másodlagos lymphoproliferativ, systemás immunpatogenezisü betegségekben (például SLE), manifest AIDS-betegségben, lymphomában (krónikus lymphoid leukaemia). A poszttranszfúziás purpura esetében 7-10 nappal a transzfúzió után a thrombocy- ta PLA-l antigén ellen termelt antitest okozza. Az im- munthrombocytopenia és az immunhaemolysis társulása az Evans-szindróma.

Egyéb eredetű thrombocytopeniák. A myelo- és lymphoproliferativ betegségekben, a csontvelőt infiltráló neoplasmák következtében súlyos thrombocyto- penia léphet fel. Enyhébb mértékű a vérlemezkeszám csökkenése cirrhosisban, hyperspleniában, illetve sep- sisben. Az akut disseminált intravascularis coagulatio (DIC, l. később) fontos tünete a thrombocytaszám csökkenése. Súlyos thrombocytopeniával jár a throm- boticus thrombocytopeniás purpura (TTP, l. később) is.

Thrombocytopathia-csoport. A thrombocyták működészavarán alapuló, heterogén patomechanizmu- sú vérzékenységcsoport. Legfontosabb közös vonás a normális thrombocytaszám, ugyanakkor megnyúlt vérzésidő.

Veleszületett thrombocytopathiák. Az autoszomális recesszív öröklésmenetű ritka Bernard-Soulier-beteg- ségben a thrombocyták Willebrand-faktort kötő Ib-receptorának hiánya miatt alakul ki a thrombocytamű- ködés zavara (a ristocetinaggregáció hiánya) és gyakran súlyos vérzékenység. A thrombocyták feltűnően nagyok. Nagyobbak a thrombocyták más genetikus vérlemezke-anomáliákban (May-Hegglin-, Chediak- Higashi-betegség) is. Genetikai okból valamennyi élettani thrombocytaműködés zavart szenvedhet. Hiányozhat a fibrinogént kötő és ilyen módon a throm- bocytaaggregációt biztosító glikoprotein Iib/IIIa receptor (Glanzmann-thrombasthenia), a kollagénkötő hely, és hasonló thrombocytopathia az athrombia es- sentialis is. A Glanzmann-thrombastheniára súlyos nyálkahártyavérzés jellemző.

Az örökletes thrombocytopathia ritka. A jóval gyakoribb Willebrand-betegségben a Willebrand-faktor nevű plazmatikus tényező hiánya vagy csökkent szintje, máskor kóros szerkezete okozza a thrombocytaad- hézió zavarát. A kórkép a plazmafaktor-hiányos állapotok köréhez tartozik, csak bizonyos ritka esetei sorolhatók a valódi thrombocytopathiák közé.

A szerzett thrombocytopathia sokkal gyakoribb, mint az örökletes formák. A legtöbb esetben gyógyszeres eredetű. Az aspirin irreverzibilisen gátolja a ciklooxigenáz enzimet, és ennek hiányában nem képződik az a tromboxán, amelynek a thrombocyta akti- vációjában és aggregációjában fontos szerepe van. Az aspirinnek ez a hatása az újonnan képződő throm- bocyták megjelenéséig, azaz kb. 4-6 napig tart. A többi nem szteroid gyulladásgátló (indometacin, ibupro- fen, diclofenac stb.) csak reverzibilis, rövidebb tartamú cikloooxigenázgátlást okoz: A tünetek közül a legfontosabb a gyomorerosiókból származó, akár tömeges felső tápcsatornai vérzés. A nem gyógyszer eredetű szerzett thrombocytopathia legjobb példája az uraemia, a kreatinin toxicus metabolitja által okozott vérlemezke-működészavar. Májcirrhosisban a thrombocytopeniához funkciózavar is társulhat. A parapro- teinaemiával járó betegségekben és ritkábban myeloproliferativ kórképekben is előfordul thrombocyto- pathia.

Coagulopathiák

A véralvadási fehérjéknek, a plazmafaktoroknak a veleszületett vagy szerzett hiánya, defektusa. A coagu- lopathia örökletes jellege miatt gyakoribb férfiakban, és ilyenkor fontos a családi anamnézis. Jellemző a beavatkozást (például foghúzás) követő ún. utóvérzés. Gyakoribb a mély szövetközti haematoma, például haemophiliában a haemarthros. A thrombocytaszám és a vérzési idő általában normális. A defektus jellegétől függően a protrombinidő (PI), a parciális trombo- plasztinidő (aPTI) vagy a trombinidő (TI) nyúlik meg. A PI megnyúlása a K-vitamin-dependens alvadásté- nyezők hiányát jelzi, az aPTI az intrinsic alvadási útról informál.

A veleszületett coagulopathiák legfontosabb képviselői a haemophilia és a von Willebrand-betegség.

Haemophilia. A haemophilia a VIII. és a IX. alva- dásfaktornak X-kromoszómához kötött, autoszomális recesszív öröklésmenetű hiánya vagy nagymértékben csökkent szintje, pontmutáció, deléció, illetve a regulátor gén mutációja következtében. A haemophiliás apa leányai biztosan hordozók, a fiúk egészségesek. A hordozó anya fiúgyermekeinek 50%-a lesz manifest haemophiliás, a leányok fele hordozó. Előfordulnak spontán mutációval magyarázott, családi anamnézis nélküli haemophiliaesetek is.

Súlyos vérzékenységet általában csak a jelentős faktorszintcsökkenés (1% alatt, 100% a normális szint) eredményez. A VIII. faktor hiánya a haemophilia A, a IX-esé pedig a haemophilia B.

Az 1% alatti faktorszinttel járó haemophiliás esetek súlyos spontán vérzékenységgel járnak, amely rendesen már 18 hónapos kor előtt (többnyire a járás tanulásakor, ízületi bevérzésként) felismerhető. Kis trauma és igénybevétel is könnyen szövetközti haematomá- val és ízületi bevérzéssel, haemarthrosszal jár, aminek az ismétlődése idővel jelentős ízületi deformitásokhoz és mozgáskorlátozottsághoz vezet. Jelentéktelen koponyatrauma is intracranialis vérzést okozhat. 1-5% közötti VIII. vagy IX. faktor szintnél a spontán vérzés ritka, az első tünetek megjelenése későbbre tolódik. Műtét vagy foghúzás esetén súlyos vérzés jelentkezhet. Az 5% feletti faktorszint enyhe betegséget jelez, inkább csak műtét vagy más beavatkozások kapcsán indokol teendőket.

A PI, a TI haemophiliában normális, az aPTI jelentősen megnyúlt, és ez a hiányzó VIII. vagy IX. faktor pótlásával in vitro és in vivo korrigálható.

A klinikai tünetek a kétféle haemophiliában rendkívül hasonlóak. A haemophilia A aránylag gyakori (kb. 5 : 100 000), a B ritka.

A faktorpótlást igénylő esetek 5-15%-ában faktorellenes inhibitor antitest (gátlótest) jelenhet meg. Ilyenkor az exogén szubsztitúció vált ki faktorellenes antitestképződést.

  1. faktor ellenes antitestek (gátlótestek) haemo- philia A nélkül is megjelenhetnek, és a haemophiliá- ban észlelthez hasonló, általában súlyos és nehezen kezelhető vérzékenységet eredményezhetnek. Ez az eltérés részben a post partum időszakban alakul ki, máskor systemás autoimmun betegség részeként jelenik meg.

Von Willebrand-betegség. Talán a leggyakoribb, többnyire autoszomális domináns öröklésmenettel jellemezhető vérzékenység. Nemi különbség nem észlelhető.

A von Willebrand-faktor (vWF) nagy molekulatömegű, heterogén méretű fehérje, amely a VIII. faktor része. Hordozza a VIII. faktor koagulánst, és emellett, különösen a vWF nagy molekulatömegű multimerjei, a thrombocytaadhézióhoz szükségesek. A vWF-faktor hiánya döntően ez utóbbi mechanizmussal hoz létre thrombocytopathiás jellegű vérzékenységet. A betegségben a thrombocytaszám normális, a vérzésidő megnyúlt, a vWF plazmaszintje struktúrája vagy aktivitása jelentősen csökkent mértékű vagy kóros. Az aPTI is általában megnyúlt. Ristocetinnel a vérlemezke-agg- regáció nem váltható ki.

A vérzékenység változó mértékű, gyakori a nyálkahártyavérzés (orrvérzés, gingivavérzés). Nem ritka a foghúzás utáni vérzés. A kor előrehaladtával a hae- morrhagiás készség mérséklődik, és hasonló a tapasztalat terhesség, oestrogenszedés során is. Az aspirin Willebrand-betegségben jobban fokozza a vérzéses eltéréseket, mint haemophiliában.

A von Willebrand-betegség nem egységes. A típusok elkülönítését illetően a kézikönyvekre hivatkozunk.

Egyéb örökletes coagulopathiák. E ritka kórképek általában autoszomális recesszív öröklésmenetűek.

A Xlll. faktor hiány rendkívül ritka. Okozhat komoly vérzékenységet, haemarthrost, amelyhez jellegzetesen a sebgyógyulás zavara (erőteljes keloidképző- dés) és habituális abortus társul. A diagnózis hagyományos, de nem mindig kellően érzékeny (FXIII ELI- SA technikára kell törekedni), alvadékoldékonyság- (8 M ureában) próba.

Az afibrinogenaemia súlyos, a heterozigóták hypo- fibrinogenaemiája enyhe tünetekkel jár. A VII. faktor hiánya (hypoproconvertinaemia a leggyakoribb ritka haemophilia) májbetegség nélküli, vénás K-vitamin- nal nem korrigálható, és egyben izolált PI-megnyúlás- sal jár. A spontán vérzés, köztük a tápcsatomai eredetű, nem ritka.

Örökletes a2-antiplazmin-hiány. A fibrinolysis fontos inhibitorának autoszomális recesszív öröklésmenetű hiánya, amely homozigótában súlyos, klinikailag a haemophiliára emlékeztető vérzékenységet okoz.

Szerzett coagulopathiák. A véralvadási zavar gyakran akut vagy krónikus májbetegség következménye. A veseelégtelenségben jelentkező vérzékenység főképp thrombocytopathiás jellegű. A dissemi- nált intravascularis coagulatio (DIC) heveny formájában igen súlyos vérzékenység jelentkezhet. Iatro- gén ártalom a heparin-, cumarinalkalmazás során fellépő kisebb-nagyobb vérzés. Szerzett coagulopathia egyéb ritka okok miatt is kialakulhat (például faktorellenes antitestek, a lupus-antikoaguláns egyes esetei stb.).

Májbetegség következtében kialakult haemosta- siszavar. Ez hazánkban az egyik leggyakoribb oka az alvadás zavarának. A májban képződik a VIII. faktor komplex molekula kivételével valamennyi alvadási faktor. Különösen érzékenyek a májparenchyma- funkció romlására a K-vitamin-dependens alvadásfak- torok, ezért a PI az aPTI-hez képest hamarabb és jelentősebben megnyúlik.

A K-vitamin-felszívódási zavart eredményező ob- structiv sárgaságban a vénásan adott K-vitamin korrigálja a PI-t, hepatocellularis icterusban a Konakion- injekció nem képes a PI rövidítésére (Koller-próba).

Csökkent faktorszintek, a nemegyszer jelentős mértékű thrombocytopenia és a fibrinolysis eltérései ellenére a súlyos vérzékenység krónikus májbetegségben viszonylag ritka. A coagulatio élettani inhibitorainak jelentős részét (antitrombin, protein C, protein S, heparin kofaktor II) ugyancsak a máj képezi, és ez valamelyest ellensúlyozhatja az alvadási proteinszintek csökkenését.

Az akut vírushepatitis eseteinek többségében a hae- mostasisparaméterek normálisak. Fulmináns esetben a

PI korán megnyúlik (gyorsan csökken a VII. faktor szintje), ami rossz prognózist jelez. Heveny májelégtelenségben (például paracetamolmérgezés) a faktorszint és a thrombocytaszám is csökkent.

Heparin-, cumarinadagolás mellékhatásaként létrejött vérzések. A heparinkezelés során fellépő vérzést alapvetően két tényező idézheti elő. A heparin- thrombocytopenia az alkalmazott dózistól független, nemegyszer progresszív artériás thrombosissal társul (részletesebb ismertetése a thrombocytopeniáknál). A heparin túladagolása is vérzéses jelenségeket idéz elő. A legfontosabb laboratóriumi eltérés a (csak a hagyományos, nem kismolekulatömegű) heparinhatást jelző túlzott aPTI-megnyúlás. A cumarinszármazé- kokkal (Syncumar) végzett thrombosisprophylaxis során gyakorta előfordulhat a PI túlzott megnyúlása és vérzés. A túlzott cumarinhatás kialakulása legtöbbször gyógyszer-interakció következménye. Ez is lehet kezdetben microhaematuria, később az egyedi adottságoknak megfelelően esetleg tápcsatomai vérzés is. A cumarinkezelteknek sem szabad intramuscularis injekciót adni. A 4 feletti INR-érték spontán vérzékenység veszélyét jelenti!

Egyéb okú szerzett coagulopathia. Olyan endogén anyagok keletkezhetnek, amelyek inaktiválják az alvadási faktorokat. Ez legtöbbször antitest. E csoportba sorolható a spontán jelentkező gátlótestes hae- mophilia is (lásd a haemophiliánál). Nem csak a VIII. faktor, hanem mindegyik alvadási tényező ellen ható antitest kialakulását leírták. A jelenség leginkább systemás immunbetegség része.

Vérzékenységet okozó szekunder fibrinolysis- zavarok. A primer hyperfibrinolysist magzatvíz-em- bolia, prostatacarcinoma műtéte stb. válthatja ki. A szerzett fibrinolyticus eredetű vérzékeny állapot egyik oka a terápiás fibrinolysis. A mélyvéna-thrombosis vagy infarctus kezelésére használt streptokinase nem fib- rinspecifikus. Így, bár nem ez a cél, hypofibrinoge- naemia, vérzés keletkezhet. A vérzés szerencsére ritka, de akkor súlyos, nehezen befolyásolható.

Vascularis vérzékenység

Az érfal betegségei a primer haemostasis zavarát eredményezhetik. A klinikai tünetek ennek megfelelően thrombocytopeniát sugallnak, bőr- és nyálkahártyavérzések, ecchymosisok állnak előtérben, innen a név: vascularis purpura. A vérzékenység csak igen kivételesen ölt súlyos mértéket.

Henoch-Schönlein-purpura. A vascularis, vascu litises haemorrhagiás eltérések prototípusa. A fiatalkori, immunkomplex eredetű vasculitist a végtagok extensor részén lévő petechiák és urticariform eltérések jellemzik. A Rumpell-Leede-teszt pozitív. A thrombocyta- szám és az egyéb haemostasispróbák eredménye normális. Gyakori tünet az arthralgia, esetleg hasi colica, illetve micro- vagy ritkán macrohaematuria. A haemat- uriát nem a vérzékenység, hanem a fokális glomerulo- nephritis okozza. Számos egyéb, vasculitist kiváltó infekció (pl. vírusok, rickettsiosisok, macskakarmolási láz) és gyógyszer (szulfonamid, allopurinol) ismert.

A hyperglobulinaemia poliklonális és monokloná- lis formái (Waldenström-féle hyperglobulinaemia, kryo- globulinaemia, Waldenström-macroglobulinaemia, plasmocytoma) is kiválthatnak vascularis purpurát, főképp az alsó végtagokon.

Skorbutban, Cushing-kórban a szöveti és a kapillá- risfragilitás szerzett zavara eredményez purpurát. Hasonló a senilis purpura patomechanizmusa is. Máskor örökletes kötőszöveti rendellenesség (például Marfan- szindróma, Ehlers-Danlos-szindróma) áll a háttérben. A hereditaer teleangiectasiában (Osler-kór) kialakuló, esetenként jelentős orr- vagy tápcsatomavérzés is vascularis eredetű, de a vérzékenység nem általános.

Fokozott thrombosishajlam

A fokozott thrombosishajlam örökletes vagy szerzett tényezők eredménye.

Örökletes thrombophilia

Jellemző a fiatal korban (<45-50 év előtt) bekövetkező vénás thromboembolia, a családi halmozódás, a thrombosisok recidivahajlama, és a defektusok egy részében a terhesség kihordása sem mindig sikeres. Bizonyos esetekben (antitrombinhiány, protein C deficit esetek nagy része) a homozigóta állapotban a zavar olyan súlyos, hogy a magzat intrauterin elhalásához vezet. A thrombophiliás esetek többségében azonban a gyermek- és serdülőkor tünetmentesen telik el, és az első thrombosisok 25-30 éves kor körül (vagy később) különféle provokációk (műtét, terhesség, hormonális fogamzásgátlók, immobilisatio stb.) kapcsán jelennek meg. Antitrombinhiányban jelentős a hepa- rinrezisztencia, a thrombosis heparinkezelése nem kellően hatékony. PC és PS deficitben jöhet létre a súlyos klinikai képpel járó bőr- vagy bél-cumarinnecrosis. Jellemző lehet a thrombosis szokatlan lokalizációja (visceralis vénák, agyi erek, sinus cavernosus stb.). A thrombophiliás állapotok egy részében az egyetlen tünet az ismétlődő (habituális) abortus. Felsorolásuk a 16/12. táblázatban látható.

17.11. táblázat - 16/12. táblázat. Fontosabb thrombophiliás állapotok és az általuk okozott thromboticus kockázatnövekedés mértéke

Thrombophilia

Gyakoriság (%)

Kockázat/

növekedés (×)

Antitrombindeficit

0,02

30

Protein C deficit

0,2

10-15

Protein S deficit

0,2

10

FV – Leiden-mutáció – heterozigóta

7-10

5-8

- homozigóta

0,1

50-60

Protrombin-polimorfizmus

(FII-G20210A)

- heterozigóta

2

2,5

- homozigóta

0,04

30


Thrombosisra hajlamosító szerzett állapotok

Heterogén csoport, mely közös jellemzője a fokozott készség thrombosis kialakulására. Fontos közös tényező az immobilis állapot, például myocardialis in- farctus, trauma vagy műtét miatt. Fokozza a thrombo- sishajlamot terhesség, oestrogenbevitel. A thrombosis- hajlam általában jelentősen megnő a malignus betegségben szenvedőkben, különösen ha kemoterápiát is kapnak (különösen kiegészítő hormonterápiával együtt!). Ismerten fokozza a thrombosishajlamot neph- rosis-szindróma, egyes leukaemiák, polycythaemia vera, essentialis thrombocythaemia is. A myeloma kezelésére használt thalidomid + dexamethason, illetve erythropoetin is fokozhatja a thrombosis kockázatát.

Az antifoszfolipid-szindróma (félrevezető, de népszerű nevén lupus-antikoaguláns) olyan immunme- chanizmusú eltérés, melyben antifoszfolipid-antites- tek fokozzák a vénás vagy artériás thrombosis kialakulásának kockázatát (katalitikus felszínt biztosítanak a koagulációs enzimeknek). Ez az állapot is gyakran habituális abortushoz vezethet. Megjelenhet autoimmun alapbetegség (például SLE) mellett, de gyakran anélkül is. Okozhat artériás, vénás thrombosist, fiatalkori stroke-ot, habituális abortust, máskor pedig egyiket sem.

Az állapotot többnyire úgy ismerjük fel, hogy a valamiféle ok (például thrombosis) miatt végzett aPTI- vizsgálat során jelentős (10 másodperc vagy több) megnyúlást észlelünk, mely normális plazma hozzáadására nem korrigálódik, azaz nem faktorhiány következménye. Az aPTI-reakcióval (például kaolinpor) technikailag interferál az antifoszfolipid-antitest a próba során, a beteg azonban valójában nem vérzékeny, hanem thrombosisra hajlamos. A gyanú tehát egyszerűen megállapítható: thromboticus klinikum és nem korrigálható megnyúlt aPTI, majd ezt követi a részletes háttéranalízis.

A hyperhomocysteinaemia vénás és artériás throm- bosisokat egyaránt okozhat. Gyakran társul nagy vö- rösvérsejtekkel, macrocytosissal (anaemia nélkül). Az 50 pmol/l feletti értékek tekinthetők súlyos mértékű hyperhomocysteinaemiának.

Thromboticus microangiopathia

A thromboticus microangiopathia gyűjtőnév, amely betegségcsoportba két nagy jelentőségű kórkép tartozik. A Moschcowitz-szindróma, thromboticus throm- bocytopeniás purpura (TTP) és a haemolyticus urae- miás szindróma (HUS) ismerete és felismerése, diagnosztikája azért kiemelten fontos, mert e kórképek gyakran egészséges fiatalokban lépnek fel, spontán halálozásuk pedig 90% vagy annál is nagyobb, de ha időben felismerjük, és adekvát kezelés indul, a betegek több mint 90%-a meggyógyul.

Moschcowitz 1924-ben ismertette egy fiatal leány alig két hét alatt halálhoz vezető betegségét, amelynek fő tünetei a haemolyticus anaemia, a vérzékenység, a láz, a veseelégtelenség és idegrendszeri tünetek voltak. Gasser írta le később a főképp gyermekkorban jelentkező haemolyticus uraemiás szindrómát (HUS). Veseelégtelenség és haemolysis, thrombocytopenia és enyhébb idegrendszeri tünetek a szindróma főbb összetevői. Mivel a TTP és a HUS patológiai képe lényegét tekintve azonos, a klinikai tüneteik is sok tekintetben megegyeznek, ma az ajánlott elnevezés a thromboticus microangiopathia vagy TTP-HUS komplex.

Előfordulás: a felnőttkori esetek száma évi 1-2/1 millió lakos. A HUS a gyermekkori akut veseelégtelenség egyik leggyakoribb oka.

A TTP-HUS komplex patomechanizmusában az endothelium thromboresistentiájának megszűnése, a kiterjedt akut endothelkárosodás, következményes thrombocytathrombus-képződés, fibrindepositio mic- roangiopathiás haemolysissel, veseelégtelenséggel a legfontosabb tényezők.

Korábban a legtöbb adat az enteralis infekció szerepét elemezte, elsősorban gyermekkorban, de ritkábban felnőttekben is. Egyes Shigella törzsek és az ente- rohaemorrhagiás E. coli (O157:H7) verotoxinja az akut gastroenteralis tünetek lezajlása után, mintegy második betegségként okozhat az arra fogékony egyénben HUS-t. Ismert a vírusinfekciók, elsősorban a HIV-vírus kiváltó szerepe is. Az elmúlt években derült ki, hogy a Willebrand-faktor multimerképzési hajlamát meghatározó hasítóenzim veleszületett (lehet autoszomális domináns vagy recesszív) vagy szerzett defektusa fontos szerepet játszik az örökletes és az ún. idiopathiás esetek kialakulásában egyaránt. A fehérjemolekula vagy funkciójának hiányában fokozottan ad- hezív, nagy Willebrand-faktor multimer struktúrák keletkeznek, és ez vezet a thromboticus microangiopa- thia kialakulásához. A Willebrand-proteáz aktivitása a familiaris esetekben jellegzetesen 10% alatti, és ugyanígy csökkent az antigén szintje is. A felnőttkori, idiopathiás esetek nagy többségében ugyan megtartott a Willebrand-proteáz antigén szintje, de az enzim aktivitása, többnyire antitestek miatt, blokkolt.

Gyakori a társulás autoimmun kórképekkel, malig- nus tumorokkal és bizonyos gyógyszerek, elsősorban cyclosporin A, illetve ticlopidin (ritkán clopidogrel) szedésével. Terhesség és szülés és talán a hormonális fogamzásgátlók is növelik az arra fogékony személyben a HUS kialakulásának hajlamát, veszélyét. A TTP-HUS komplex többnyire akut lefolyású, de gyakori a krónikus és a recidiváló-relapsusos forma is.

A TTP és a HUS közötti klinikai különbségek nem abszolút jellegűek. A HUS döntően a gyermekkor, a TTP pedig a felnőttkor betegsége. A veseelégtelenség dominál HUS-ban, de enyhe formában TTP-ben is jellegzetes eltérés. A súlyos idegrendszeri eltérések TTP- ben szoktak előfordulni.

Akut HUS csoport:

  • Klasszikus HUS: Verotoxin- (illetve Shigella toxin 1,2) termelő bélbaktérium okozza. Banális akut en- teralis betegséget napokkal követően, nagyobb számban a nyári időszakban, főként gyermekeken és fiatal felnőtteken megjelenő tünetegyüttes. E formákban a kórkép előterében a veseelégtelenség állhat. A prognózis általában kedvező, de kialakulhat tartós vesekárosodás is.

  • Pneumococcus-pneumonia utáni HUS is főleg fiatalokban jelentkező posztinfekciózus betegség, amelyben a pneumococcus termelte neuraminidáz játszhat kiváltó szerepet.

  • Jól elkülönül a többi formától a terhességben, illetve a szülés körüli időszakban megjelenő HUS. A HUS-t előidéző plazmatikus tényezők nem jutnak át a placentán, nem károsítják a magzatot. Az anyai mortalitás nem csökken a terhesség idő előtti befejezésekor, megszakításakor. A plazmaterápia, apheresis hatékony a graviditás során fellépő HUS- ban. A plazmaterápia előtti időszakban leírt esetek általában halálos kimenetelűek voltak, az egyébként ép magzatok halálához az anya rossz állapota, illetve halála vezetett. Komoly differenciáldiagnosztikai gondot jelent a terhesség harmadik tri- meszterében a HUS és a súlyosabb toxaemia, prae- ecclampsia elkülönítése. Az utóbbi különösen súlyos formájában haemolysis, thrombocytopenia, hyperurikaemia, LDH enzim emelkedés (HELLP- szindróma) is felléphet. A toxaemia-, HELLP-ese- tekben a terhesség befejezése az anya életét megmentheti, ha HUS áll fenn, nem származik belőle előny.

Akut TTP csoport:

  • Autoimmun betegséget kísérő formák: többféle systemás, illetve szervspecifikus autoimmun betegséget kísérhet TTP. Fontos szerepet játszhatnak e formákban az endotheliumellenes antitestek.

  • Malignus betegségeket kísérhet thromboticus mic- roangiopathia.

  • Bizonyos gyógyszerek (cyclosporin A, ticlopidin vagy ritkán clopidogrel).

  • Idiopathiás felnőttkori TTP: nincs ismert kiváltó ok.

  • Familiaris, örökletes TTP.

Krónikus, recidiváló esetek. Ismert, hogy az esetek jelentős részében TTP- vagy HUS-szerű recidiva léphet fel. Vannak ciklusosan recidiváló esetek, ekkor kb. 3-4 hetes szabályossággal követik egymást a reci- divák, amelyeket ultranagy méretű von Willebrand- faktor multimerek szaporulata előz meg.

A diagnózis döntően a klinikai tünetekre épül. A láz, a leukocytosis (a nagy leukocytosis kedvezőtlen prognosztikus jel), a hasi fájdalom nem specifikus, de fontos tünet. Emellett megakaryocytás thrombocyto- penia, nem immun haemolyticus anaemia, indirekt bilirubin szaporulat, illetve mérsékelt vagy néha súlyosabb veseelégtelenség, központi idegrendszeri tünetek jelentkeznek. Felnőttekben gyakran fejfájás, hullámzó mértékű (nemegyszer bizarr) zavartság melletti thrombocytopenia, subicterus kapcsán ismerik fel a betegséget. Az LDH enzim aktivitás emelkedése jelentős mértékű és prognosztikailag is jól értékelhető jel. A perifériás vérkenetben gyakran fragmentocyta észlelhető. Az új TTP-HUS kritériumokban az egyéb okkal nem magyarázható thrombocytopenia és a thromboticus microangiopathiás haemolyticus anae- mia együttes jelenléte szerepel. A Willebrand-proteáz szintjének, aktivitásának vizsgálata lenne a gyakorlat szempontjából a legfontosabb, de a bonyolult és még nem egységes mérési technika miatt még nem igazán elterjedt eljárás.

Diffúz intravascularis coagulatio (DIC szindróma)

A DIC klinikai megjelenésében két hagyományos, klasszikus kategóriába sorolható, de egyre markánsabb entitás a septicus DIC.

Az akut DIC drámai vérzésekkel és vérzékenységgel, nagy halálozással, faktorszintcsökkenéssel, thrombocytopeniával járó állapot. Károsodhat a szerv- perfúzió is. A krónikus DIC többnyire tumort kísérően lép fel, csekély mértékben fokozott az intravascularis coagulatio, a klinikai kép előterében a vénás thrombo- embolia (ritkábban artériás is lehet) áll. A PI, aPTI inkább rövidült, a thrombocytaszám normális. A septi- cus DIC klinikumának előterében a mikrocirkuláció, a szerv-, illetve végtag- (bőr-) perfúzió súlyos zavara áll. A mikrocirkuláció elégtelen volta többszervi funkciózavarhoz (MOD), majd elégtelenséghez (MOF) vezet. A súlyosabb általános vérzékenység, a faktorhiányt tükröző leletek ehhez képest sokszor késve jelennek meg, de a thrombocytopenia egyszerűen megállapítható korai és egyben prognosztikus jel is. A sep- ticus DIC legmarkánsabb típusa a Neisseria meningi- tidis septikaemia kapcsán jelenik meg. A klasszikus, fulmináns lefolyású mellékvesekéreg-vérzés és –nec- rosis (Waterhouse-Friderichsen-szindróma) mellett bőrnecrosis, szervperfúziós zavar, microthrombosisos eltérések állnak előtérben. A kép sokban emlékeztet a purpura fulminansra is, illetve a DIC és a micro- thrombosisok többszervi elégtelenséghez (multiorgan failure, MOF) is vezetnek vagy vezethetnek. Staphy- lococcus sepsisben gyakori a thrombocytopenia, és valószínűleg nem minden thrombocytopenia jelent DIC-et.

Krónikus DIC. A klinikai kép fokozott thrombo- siskészségként jelenik meg. Döntően vénás thrombo- emboliás események (esetleg migráló thrombophlebi- tis) ismétlődése várható, jóval ritkábban ezekhez társulva vagy önállóan artériás thromboticus occlusiv események is felléphetnek. Az ok az esetek döntő többségében malignus tumor, általában carcinoma (pancreas, gyomor, bél, tüdő stb.). A malignus tumor általános klinikai jelei általában a DIC megjelenésekor többnyire elég határozottak, bár az is előfordul, hogy a krónikus DIC felismerése kapcsán keressük és találjuk meg a daganatos alapbetegséget.

A laboratóriumi jelek krónikus DIC-ben tipikusan hypercoagulobilitasra jellemzőek. A PI, aPTI normális vagy megrövidült, a thrombocytaszám normális. A fibrinogénszint lehet normális, emelkedett, illetve ha a fibrinolysis is fokozott, akkor mérsékelt súlyossá- gú hypofibrinogenaemia is kialakulhat.

Akut DIC. Előtérben áll a drámai mértékű vérzékenység. Ez érinti a bőrt, a nyálkahártyát, a lágyrészeket, de okozhat központi idegrendszeri vérzést is. Gyakran haematuria vagy tápcsatornai vérzés is fellép. A vérzéses tünetek hirtelen kezdődnek, nagyon súlyosak lehetnek. Műtét közbeni DIC esetén diffúz parenchymavérzés indul meg. A bőrön haematoma (faktorhiány) és purpura (thrombocyta-, vascularis lae- sio) jelei egyként megfigyelhetők. Jellegzetes tünet az, hogy a néhány nappal korábbi punkciók, szúrások, injekciók stb. helyén spontán, akár jelentős vérzések indulhatnak meg.

Az akut DIC része lehet szervperfúzió-zavar, shock, többszervi dysfunctio vagy elégtelenség (MOD, MOF) is.

A laboratóriumi eltérések is jellegzetesek, riasztóan súlyosak lehetnek. A thrombocytaszám nagyon kicsi. A PI, aPTI, TI jelentősen megnyúlt. A D-dimer-teszt, a fibrindegradatiós próba pozitív. Sok fragmentocyta észlelhető. A fibrinogénszint gyakran 1 g/l alatti, bár a fibrinogénmérés eredménye akut DIC-ben nem megbízható, a fibrindegradációs termékek egy részét ugyanis a rutin módszerek többsége fibrinogénként érzékelheti. Az AT-aktivitás 60% alá csökken. Inkább csak didaktikus az alvadékmegfigyelési próba. Ekkor a beteg és egy egészséges kontroll vérét üvegcsőben 37 °C-os termosztátba tesszük. Az akut DIC-es beteg vére csak nagy késéssel alvad meg, az alvadék lágy, kocsonyás, kis méretű, és gyorsan fel is oldódhat. A dominánsan fibrinolyticus DIC esetében a hypofib- rinogenaemia különösen súlyos.

Septicus DIC. A klinikai lefolyás spektruma a kiváltó októl függően rendkívül széles. Lehet a vérzékenység tekintetében gyakran tünetszegény (ezért gyakran nem kerül felismerésre), de jól ismert a Neis- seria meningitidis sepsis kapcsán kialakuló fulmináns súlyosságú szervperfúziós károsodás és vérzés, egyfajta purpura fulminans, csaknem mindig végzetes kimenetelű mellékvesekéreg-necrosis és shock (Water- house-Friderichsen-szindróma), máskor súlyos többszervi elégtelenség (MOD, MOF). Jellegzetes a hypo- tonia, a shock, a szervi hypoperfusio, a csökkenő oxi- génszaturáció, a romló vesefunkció. Dyspnoe, zavart- ság, súlyos acrocyanosis ugyancsak jellemző tünet. Ekkor a thrombocytopenia általában már jelentős mértékű. A thrombocytopenia mértéke a DIC lefolyása szempontjából fontos prognosztikai paraméter.

A septicus DIC korai időszakában még nem észleljük a faktorconsumptiós, klasszikus akut DIC képet, és az erre jellemző laboratóriumi eltérések hiányozhatnak. Fontos azonban az AT III és a protein C aktivitásának drámai csökkenése.