Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A daganatok klinikai kérdései

A daganatok klinikai kérdései

A daganat általános tünettana és szakaszai

Dr. Eckhardt Sándor

Ha a beteg orvoshoz fordul, mindig valamilyen tényleges vagy vélt panasza van. Ez a panasz lehet meghatározott jellegű (pl. fájdalom egy ponton/területen, életműködés-beli változás: vérvizelés, melena stb.), amely hirtelen vagy rövid idő alatt jelentkezik, de lehet általános természetű is (fogyás, fokozódó étvágytalanság, sápadtság, indokolatlan fáradtság stb.) több hónapos előzménnyel. Az orvos kötelessége, hogy mindkét esetben daganatra gyanakodjon.

A daganatgyanú eloszlatása vagy e feltevés megerősítése módszeres lépések sorozatát teszi szükségessé. Ebben a kórelőzmény alapos megismerése különleges szerepet játszik. Az életkor, a nem, a családi háttér és az esetleges előző daganat felderítése különösen az emlő- és a béldaganatok esetében alapvető, hiszen örökletes eredetük is feltételezhető.

A tünetek gondos elemzése is fontos. A fájdalom jellege, helye, összefüggése a test különböző működéseivel, időbeli megjelenése, gyógyszeres befolyásolhatósága irányt mutathat. Tartós, fokozódó rekedtség, légzési nehézségek, nem csillapítható köhögés, véres köpet gége- és hörgődaganat felé tereli a figyelmet. Rágási és nyelési nehézségek szájüregi vagy nyelőcsődaganat gyanúját keltik. A gyomor-bél csatorna alsó szakaszán növő daganatok okozhatnak fajlagos panaszokat (pl. fájdalom, haematemesis, melena, sárgaság), a beteg azonban gyakran csak általános tünetekről számol be (étvágytalanság, bizonyos ételektől undor, fogyás, a székletürítés ritmusának megváltozása stb.). Az urogenitalis rendszer daganatai többnyire gyakori, görcsös vagy vérvizelés, vesetáji fájdalom, közösülési problémák kíséretében jelentkeznek. A női daganatok vérzési rendellenességeket, széklet- és vizeletürítési nehézségeket, hasi fájdalmat okozhatnak.

A fizikális vizsgálat különleges szempontjai a következők:

• Megtekintjük a levetkőzött beteg teljes kültakaróját a hajas fejbőrtől a lábkörmökig. Bármilyen daganatgyanús bőrképletet találunk, szakorvosi vizsgálat döntheti el a további tennivalókat. Külön figyelmet kell szentelnünk a vongálásnak kitett helyen gyorsan növő, aszimmetriás küllemű, legtöbbször feketére színezett, vérzékeny elváltozásnak, amely melanoma jellemzője lehet. Fontos az arcon és más, napfénynek kitett bőrfelületen lassan növő, vagy kifekélyesedő daganat gondos vizsgálata is, amely basaliomának vagy spinaliomának felelhet meg.

• A nyirokcsomók állapotának pontos felmérése alapvetően fontos (a megnagyobbodás helye, mérete, tapintata, elmozdíthatósága), mert daganat gyanúja esetén a citológiai vizsgálat segíthet a helyes kórisme felállításában. A nyaki nyirokcsomók megnagyobbodása bekövetkezhet lymphomák, fej/nyaki daganatok, tüdő-, emlő-, sőt gyomorrák esetében is. A hónalji nyirokcsomók megnagyobbodása főként lymphomák, felső végtagi melanomák, sarcomák, tüdő- és elsősorban emlőrák gyanúját kelti. Az ágyéki nyirokcsomó duzzanata bármely hasi, urogenitalis vagy nőgyógyászati daganathoz társulhat, de alsó végtagi melanoma vagy sarcoma fennállására is utalhat.

• Figyelmesen végig kell tapintanunk a törzset és a végtagokat. Ha göböt találunk, annak minden tulajdonságát elemezzük, s így lágyrész-daganatokra vagy csontsarcomára gyanakodhatunk. A göbök nagy része azonban ártalmatlan, jóindulatú daganat (lipoma, fibroadenoma stb.), s e tényt a citológiai vizsgálat is megerősítheti.

• A mellkasi és a hasi szervek részletes vizsgálata a fizikális vizsgálat központi feladata. Elvégzése nem különbözik a belgyógyászati előírásoktól. A hasüregben növekedő daganatok azonban kezdetben nem mindig tapinthatók, s jelenlétükre csak közvetett jelek (érzékenység, hasi reflex kimaradása stb.) utalnak. A here tapintása is kötelező, mert crypthorchismus esetén a hasban a heredaganatok nyolcszor gyakrabban fordulnak elő az átlaghoz képest.

• Először az emlők nagyságát, szimmetriáját, bőrfelületét tekintjük meg, majd külön figyelmet kell szentelnünk az emlők vizsgálatának. Mindkét mellet végigtapogatjuk az óramutató irányában, s ehhez csatlakoztatjuk a hónalj vizsgálatát és az emlőbimbóra gyakorolt nyomást. Bármilyen eltérés esetén mammográfia és citológiai vizsgálat biztosítja a helyes kórismét.

• A mozgásszerveket is a belgyógyászati állapot rögzítésének szabályai szerint vizsgáljuk, aktív és passzív mozgatással. Az esetleges eltérés csontáttét, emlő-, prostata-, vese-, tüdőrák, myeloma multiplex vagy csontsarcoma felé tereli a gyanút.

• Az érzékszervek közül a szem rutin vizsgálatakor a szemmozgások eltérései, a pigmentáció zavarai vagy a szemgolyó helyzetváltozásai követelik meg a további szakorvosi tevékenységet (ocularis melanoma, retinoblastoma?). A halló-, szagló- és ízlelő szervek daganatai rendkívül ritkán fordulnak elő.

Szakaszbeosztás

A szövettani vizsgálat eredményének ismerete mellett az orvos feladata az adott daganat stádiumba sorolása („staging”). A nemzetközi gyakorlatban leginkább a TNM-beosztás terjedt el, amelyben a T a tumort, az N a nyirokcsomót, az M az áttétet jelöli meg. A betűk mellett kis indexszámok találhatók: T1-4 a daganat méretét, N1-2 az áttétes nyirokcsomók számát, M0-1 a távoli áttét hiányát vagy jelenlétét jelképezi. A TNM-rendszer az egyes daganattípusokra nézve részletesen leírja az osztályozás feltételeit, s a morfológiai szempontokat újabban biológiai jellemzőkkel egészíti ki. Más szakaszbeosztásokat is használnak a klinikai gyakorlatban: a FIGO a nőgyógyászati daganatok, a Dukes-beosztás a colorectalis rákok esetében terjedt el. Egyeztetésük a TNM-rendszerrel megtörtént.

A stádiumbeosztás két szakaszban történik: az első lépcsőben klinikus, a másodikban patológus sorolja megfelelő stádiumba a daganatot. Utóbbi esetben megváltozhat a klinikus becslése; példa erre a nem tapintható nyirokcsomóáttét, amely szövettani vizsgálattal mégis kimutatható (T1, N0, M0-ból T1, N1, M0 lesz). A patológus által megvizsgált képletek igazolására p betűvel jelölik a TNM stádiumot (pTNM). A PET-vizsgálatok bevezetésével újabban még inkább változóban van egyes kórképek (pl. HL, emlőrák) stádiumbeosztása. Esetleges – csak PET által ábrázolt – áttétek új besorolást követelnek. Erre példa, ha az elsődleges daganat mellett mégis van – bár tünetmentesen – áttét (T1, N0, M0-ból T1, N1, M1 lesz).

Képalkotó eljárások a daganatos betegségek kórisméjében

Dr. Palkó András

A daganatos betegségek kórisméjében a képalkotó módszerek kiemelkedő fontosságúak; a daganat kimutatásában és a rákmegelőző állapotok szűrésében egyaránt segítséget nyújtanak. Bár nem adnak olyan pontos adatot, mint a szövettani vizsgálat, de a morfológiai jelek helyes értelmezése gyakran lehetővé teszi a daganatok természetének megítélését is.

A rosszindulatú elváltozások kiterjedésének meghatározásában a képalkotó kórjelző módszerek meghatározó jelentőségűek. A TNM-osztályozás olyan makromorfológiai jellemzőkön alapul (az elsődleges daganat nagysága, a kiinduló szerv határaihoz, környezetéhez, a környező szervekhez való viszonya, áttétek helye és kiterjedtsége), amelyek műtét nélkül csak ezekkel a módszerekkel deríthetők fel. A daganatos betegségek kezelésének megtervezésében és hatásának megítélésében is jelentős a képalkotó módszerek szerepe.

A „metszeti” képalkotó módszerek (ultrahang, számítógépes rétegvizsgálat, mágneses magrezgés képalkotás) elterjedésével párhuzamosan a röntgenvizsgálat jelentősége csökkent. A natív röntgenfelvételi módszerek a csontok és a mellkas vizsgálatában még szerepet kaphatnak, az eljárás nem kiküszöbölhető korlátai miatt (összegzés, rossz kontrasztfelbontás a lágy részekben stb.) azonban a nagyobb biztonság eléréséhez ezekben a javallatokban is más módszerekre (CT, MRI) támaszkodunk. A kontrasztanyagos röntgenvizsgálatok közül a gyomor-bél rendszer megjelenítésének módszereit az endoszkópos eljárások feleslegessé tették. A húgyutak a CT- vagy MR-urográfiával, az érrendszer pedig CT- vagy MR-angiográfiával ábrázolható. A digitális radiográfiás technikák javították ugyan a teljesítőképességet, de a korlátokat nem törték át. Ma a daganatok kórisméjében meghatározó röntgenkórjelző módszerként kizárólag a mammográfiát tartjuk számon.

Az ultrahang (UH) szerepe alapvető a daganatok felismerésében. A módszert jó lágyrész- és kontrasztfelbontása alkalmassá teszi a felületes lágy részek és a parenchymás szervek daganatainak vizsgálatára. Teljesítőképességét javítják a keringés megjelenítésére alkalmas eljárások (pl. Doppler), az elváltozások közvetlen vizsgálatára alkalmas üregi vizsgálófejek és a szervek átáramlásának megítélését segítő kontrasztanyagok. A módszerrel azonban a gáztartalmú szervekben (tüdő, gyomor, belek), illetve a csontok által határolt és fedett területeken (koponya, mellűr, medence) elhelyezkedő daganatok nem vagy csak részlegesen jeleníthetők meg.

A daganatok kimutatásának jelentős módszere a számítógépes rétegvizsgálat (CT), különösen a sokészlelősoros (MDCT), gyors leképezést lehetővé tevő berendezések alkalmazása. A gyors mérés lehetővé teszi azt, hogy a vizsgált területet kontrasztanyag adása után több keringési szakaszban is megjelenítsük. Ezáltal megismerjük a keringési, az erezettségi, az átáramlási viszonyokat és különböző összeállításokat (rekonstrukció) is készíthetünk. Ezzel különböző térbeli ábrázolás, katéterezést feleslegessé tevő CT érvizsgálat, illetve a légcső, a gyomor, a belek, a hólyag, az erek belső felszínét ábrázoló virtuális endoszkópos képek jeleníthetők meg. Újabban automatikus képelemző módszereket (automatikus szegmentáció, számítógépes észlelés) alkalmaznak, amelyek segítik a besugárzás megtervezését, az eltérések objektív követését. A CT hátránya a jelentős sugárterhelés és a kontrasztanyag alkalmazása, amely károsíthatja a vese működését, de okozhat más szövődményt is.

A mágneses magrezgés vizsgálat (MRI) előnye az, hogy számos különböző mérési móddal jeleníti meg a vizsgált területet, így az egyes elváltozások jellegéről, összetételéről pontosabb képet kapunk. Különleges (pl. üregen belüli) tekercsekkel jó térbeli felbontást is elérhetünk. MRI-vel végezhetünk dinamikus kontrasztanyagos vizsgálatokat is, sőt az extracelluláris eloszlásúak mellett sejtekre fajlagos kontrasztanyagok is használhatók. Ezek lehetővé teszik azt, hogy bizonyos szövetek (máj, reticuloendothelialis rendszer) jelintenzitása szelektíven megváltozzon, javítva a daganat kimutathatóságát. Különleges, diffúzió-súlyozott mérési technikával megítélhetjük egyes elváltozások víz- és sejttartalmát, illetve a bennük található víz biokémiai állapotát is. Az MR-spektroszkópia pontos képet ad a különböző eltérésekben található anyagcseretermékek mennyiségéről, térbeli eloszlásáról. Átáramlásos mérési technikával számszerűen jellemezhetjük egyes területek keringési viszonyait. Az MRI is lehetőséget nyújt endoszkópos urográfiás, angiográfiás jellegű képalkotásra és számítógépes képelemzésre. Az MRI-nek nincs káros hatása, azonban a beteg szervezetébe beültetett fém, illetve ritmusszabályozó (pacemaker) korlátozza, esetleg kizárja alkalmazását. Az MRI-kontrasztanyagoknak az utóbbi időben szerepet tulajdonítanak bizonyos szövődmények (vese- és szisztémás fibrosis) kialakulásában.

Képalkotó irányítással invazív kórjelző (finomtű-kiszívásos mintavétel, szövethenger-biopszia) és kezelési (percutan daganatablatio, szelektív gyógyszeres kezelés, chemo- radioembolisatio stb.) beavatkozások is elvégezhetők.

Képalkotó módszerek az elsődleges daganatok kórisméjében

Emlő. Az emlődaganatok kimutatásának legfontosabb eszköze a többirányú röntgenfelvételi eljárás, a mammográfia. A módszerrel a zsírtartalmú emlőben jól felismerhetők és elkülöníthetők a jó- (cysta, fibroadenoma) és a rosszindulatú elváltozások (13.29. ábra). Bizonyos jelek (pl. mikromeszesedés) felvetik a rosszindulatú elváltozás gyanúját. A tejutak kontrasztanyagos feltöltése váladékozó emlő esetén indokolt, segítségével kimutatható a vezetéken belüli, más módon fel nem ismerhető eltérés, a tejút elzáródása. Az ultrahanggal elkülöníthetjük a szolid és a folyadéktartalmú eltéréseket. Dinamikus kontrasztanyagos MRI-vel megjeleníthetők a diffúz többszörös folyamatok és megítélhető a daganat helyi kiújulása. Az MRI az emlőbeültetések (implantátumok) és környezetük állapotának vizsgálatát is lehetővé teszi. A röntgen-, illetve ultrahangos képalkotás során vezérelhetjük a finomtű- vagy szövethenger-biopsziát és a daganat megtalálását segítő jelölő drótot is behelyezhetünk. Az axillaris és a supraclavicularis nyirokcsomóáttétek megkeresésére az ultrahang is alkalmas, az arteria mammaria interna környéki, mediastinalis nyirokcsomó megnagyobbodása viszont csak CT-vel és MRI-vel mutatható ki. Az első őrszem (sentinel) nyirokcsomó azonosítása a műtét tervezése szempontjából fontos, erre a tumor környezetébe juttatott festék, vagy sugárzó anyag nyomon követésével van lehetőségünk.

13.29. ábra. Az emlőkről készült összehasonlító latero-lateralis felvételen a bal emlőben az axillaris nyúlványban elmosott kontúrú kis szolid képlet ábrázolódik, a szövettani vizsgálat malignitást igazolt

Tüdő. A korai tüdődaganatok kimutatására a hagyományos röntgenvizsgálat, különösen a kisméretű „szűrőfelvétel” nem alkalmas. Előrehaladottabb esetben azonban jól ábrázolódnak körülírt árnyék, illetve következményes légtelenség, ismétlődő kísérő gyulladások formájában. A hilusi és a mediastinalis terjedés mértéke, a nyirokcsomó megnagyobbodása – az érintett terület torzulása miatt – csak kiterjedt esetben ábrázolódik a röntgenfelvételen. Az ultrahang a tüdőben lévő eltérések felismerésére nem alkalmazható, legfeljebb a mellhártya-megvastagodás és a folyadékgyülem megjelenítésére, elemzésére alkalmas. Megbízható morfológiai kórisme (a daganat kimutatása, méretének meghatározása, a meszesedés igazolása, a hilusi és a mediastinalis nyirokcsomó érintettsége, a mellhártya, a mellkasfal és a mediastinalis kiterjedés igazolása) biztonsággal csak CT-vel elemezhető, így a sebészi beavatkozás esélyének megítélése is erre a módszerre támaszkodik (13.30. ábra). Percutan mintavétel vezérlésére elvileg a röntgenátvilágítás is alkalmazható, azonban ennél megbízhatóbb és pontosabb, ha a célzást CT-vel végezzük. Az MRI jelentősége a tüdődaganatok kórisméjében korlátozott, a mediastinum és a mellkasfal eltéréseinek finom megítélésére akkor alkalmazzuk, ha a CT nem nyújt megfelelő adatot.

13.30. ábra. A mellkas kontrasztanyagos CT-vizsgálata: a jobb tüdőből kiinduló rosszindulatú térfoglaló folyamat a mediastinumra terjedve körülnövi az érképleteket és a légcsövet

Máj. A körülírt májelváltozások kimutatásában az ultrahang alapvető eljárás, amellyel a gócok a normális májszövettől eltérő reflektivitású területként ábrázolódnak. A májállomány diffúz elváltozásai (zsírmáj, fibrosis) nehezítik a képalkotást, és kevésbé megbízható ez a módszer a kisméretű, illetve a környezetet beszűrő gócok kimutatásában is. CT-vel a gócok megbízhatóan ábrázolhatók, és ha a kontrasztanyagot több szakaszban alkalmazzuk, akkor a keringésük alapján jellemzésük is pontosabb. A hepatocellularis rák gyors artériás halmozása és a kontrasztanyag kimosódása ugyanis jellegzetes képet ad. A CT a bevérzett necroticus meszes területek azonosításában is hasznos eljárás (13.31. ábra). A májcirrhosisban észlelhető regenerációs, displasiás és daganatos területek elkülönítésében a CT kevésbé érzékeny. Erre a célra az MRI megbízhatóbb, mivel a májsejtre fajlagos kontrasztanyagok alkalmazásával a normális májszövetet tartalmazó és a tumoros sejtek elkülöníthetők. A májban is alkalmazható a diffúzió-súlyozásos mérési technika, amely hasznosnak ígérkezik a gyógyszeres (különösen anti-angiogenetikus) kezelések eredményességének felmérésében. Az in vivo spektroszkópiás technika is ígéretes az elkülönítő kórismében.

13.31. ábra. A máj kontrasztanyagos CT-vizsgálata (3D rekonstrukció): a máj kétharmad szegmentumában nagyméretű, centrálisan necroticus, perifériáján intenzíven halmozó tumor (hepatocellularis carcinoma)

Végbél- és vastagbéldaganat. A colorectalis daganatok kimutatásában az endoszkópos vizsgálat az elsődleges, mert a pontos kórismén túl szövettani mintavételre és a rákelőző állapotok, polypok eltávolítására is lehetőséget ad. Az ultrahanggal kimutatható ún. kokárda tünet felvetheti daganat gyanúját. E módszernek azonban csak a végbél vizsgálatában van jelentősége, az endorectalis technika révén, amely a környezetét, a kóros eltéréseket részletesen ábrázolja, és a T stádium pontos felismerésében is segít. A vastagbéldaganatok kimutatásában a CT-endoszkópia is alkalmazható, amely az eszközös endoszkópiáéhoz hasonló képet ad (13.32. ábra). Az MRI is lehetőséget nyújt virtuális endoszkópos ábrázolásra, felbontása azonban nem éri el a CT-ét. Endorectalis tekercs segítségével a végbélről és a környezetéről nagy felbontású képek készíthetők (13.33. ábra). Mind a CT, mind az MRI segít a regionális nyirokcsomó-, illetve más szervi áttétek felkutatásában.

13.32. ábra. A vastagbél CT-vizsgálata (virtuális kolonoszkópiás 3D rekonstrukció): a colon descendens középső harmadában egy redőhöz kapcsolódóan kis, szabálytalan polypoid képlet ábrázolódik, szövettani vizsgálata in situ carcinomát igazolt

13.33. ábra. A kismedence MRI-vizsgálata: a rectosigmoidealis átmenetben a bél falát jelentősen megvastagító, a perirectalis zsírszövetet finoman beszűrő, a lument szűkítő tumor látható

Képalkotó módszerek a daganatáttétek kimutatásában

Máj. A májban elhelyezkedő daganatáttétek kimutatásában az ultrahang szerepe alapvető, pontossága a kisebb gócok esetében azonban nem kielégítő, ezért a stádium meghatározásában és a követésben a többfázisú CT az elsődleges. A módszer eredményességét az adja, hogy az áttétek többségének érszerkezete csökkent, illetve az áttétek vérellátása, a normális májállomány döntően portalis vérellátásával szemben, az arteria hepatica rendszeréből ered. Ezért halmozásuk a különböző keringési szakaszokban a környezettől jelentősen eltér. Az MRI szerepe a CT-vel nem kimutatható gócok felderítése, illetve a biztosan nem megítélhető elváltozások természetének tisztázása. Erre azért alkalmas, mert a szöveteket jól jellemzi és sejtfajlagos kontrasztanyagokat is alkalmazhatunk.

Csont. A csontrendszer vizsgálatára a csontizotópos vizsgálatokat alkalmazzuk, amelyek fajlagossága lehetővé teszi a legtöbb, panaszt még nem okozó haematogen áttét kimutatását. Választhatjuk azonban az egésztest-MRI-t is, amely – a háttérelnyomásos, diffúzió-súlyozott mérési technikával – nemcsak a csont, hanem az egyéb áttétek kiszűrésére is alkalmas. A röntgen, illetve a CT inkább a panaszt okozó nagyobb eltérések kivizsgálásában használatos, de a velőűrben növekvő osteolysist és osteosclerosist még nem okozó korai gócok felderítésére nem alkalmas.

Agy. Az agyi áttétek előrehaladott állapotban CT-vel is kimutathatók, kontrasztanyag-halmozásuk, illetve a körülöttük kialakuló oedema révén. A korai, illetve kevésbé jellegzetes viselkedésű áttétek megjelenítése azonban MRI-t igényel, amely érzékenyebb a folyadéktartalom kisebb változásaira, illetve diffúzió-súlyozás révén, az áttétek és az egyéb többszörös gócos eltérések elkülönítésére.

Nyirokcsomó. A nyirokcsomó megnagyobbodását a ma használatos képalkotó módszerek döntő többsége kimutatja ugyan, a szerkezeti eltérések felismerésére azonban nem, vagy csak kevéssé alkalmasak. A nagy felbontású ultrahang kivétel, mert segítségével a felszín közeli nyirokcsomók szerkezetét és keringését is jól tanulmányozhatjuk. A RES-re fajlagos kontrasztanyaggal végzett nagy felbontású, nagy térerejű MRI a kontrasztanyagot nem halmozó áttéteket érzékeli ugyan, alkalmazása azonban ma még korlátozott. Így a nyirokcsomóáttéteket a rutinszerűen használt módszerekkel (ultrahang, CT, MRI) az adott régióra jellemző nagyságot meghaladó mértékű átmérő növekedés, illetve a szokatlan mértékű nyirokcsomó-csoportosulás (klaszterképződés) alapján véleményezhetjük, de képalkotó eljárással a normális nagyságú nyirokcsomóban nem tudjuk kizárni az áttétet.

A daganatok szövettani és citológiai kórisméje

Dr. Sápi Zoltán

Szövettani kórisme

A daganatok szövettani kórisméje, a pontos szövettani típus meghatározása, az egyes daganattípusok kórjóslati tényezőinek ismerete az onkológiai kezelés alapja. A szövettani kórisme az onkológia alappillére. Sejtszintű kórisme nélkül, amely az esetek döntő többségében a szövettani vizsgálat, daganatkezelés nem végezhető. A ritka kivételek csak szigorú nemzetközi előírások szerint, a beteg jobb gyógyulási esélyei miatt fogadhatók el. Ilyen lehet például a gyermekkori Wilms-tumor műtét előtti kemoterápiás kezelése biopsziás vizsgálat nélkül, a daganatáttét elkerülése miatt, amelyet éppen a biopszia okozna.

Alapszövettani kórisme

A hematoxilin-eozinnal festett metszetek mellett ma már alapeljárások bizonyos immunhisztokémiai vizsgálatok is, amelyek eldönthetik az egyes daganatok hisztogenezisét, illetve fejlődésük irányát. Ez különösen éretlen, anaplasztikus daganatok esetén jelentős, amelyekben a sejt eredete, illetve fejlődése (differenciálódása) alapvetően meghatározza a kezelés módját (13.34. ábra). Az anaplasztikus daganatok immunhisztokémiai elkülönítő kórisméjét a 13.14. táblázat foglalja össze. Az alapszövettan a daganat természetét tárja fel (jó- vagy rosszindulatú, átmeneti szakaszban lévő, határeset). A szövettan állapítja meg azt is, hogy a kimetszés épben történt-e, és meghatározza a patológiai TNM-et (pTNM) és a rosszindulatúság fokát. A pTNM a képalkotó eljárásokkal együtt a végleges TNM-et adja meg. A részletes pTNM a legalkalmasabb kezelés megválasztásának alapja. A pTNM-et a következő mutatókkal írhatjuk le (pl. invaziv ductalis emlőrák, második fokozat) ypT1bpN0 (i-)(mol+)(sn)pMx, R1, L1, V0: az y azt jelzi, hogy preoperatív kezelés történt, aT1b azt, hogy a daganat 5 és 10 mm közötti nagyságú, az N0 (i-), hogy immunhisztokémiával igazolható áttét még nem volt, a (mol+9, hogy daganatsejt molekuláris vizsgálattal igazolható, az (sn), hogy csak sentinel nyirokcsomót vizsgáltak, a pMx, hogy egyéb nyirokcsomót nem távolítottak el, az R1, hogy a kivett daganat mikroszkóposan a resectiós felszínt elérte, az L1, hogy nyirokér-invázió igazolható volt, a V0 pedig, hogy érbetörés jelei nem mutatkoztak.

5.14. táblázat - 13.14. táblázat. Anaplasztikus jellegű daganatok immunhisztokémiai elkülönítő kórisméje

LCA

Keratin

EMA

Vimentin

Kromogranin

PLAP

S100

GFAP

HMB45

Lymphoma

+

–/+

+

Carcinoma

+

+

–/+

Sarcoma

–/+

–/+

+

–/+

–/+

Germinalis tumor

–/+

–/+

–/+

+

Neuroendokrin carcinoma

+

+

+

Központi idegrendszeri tumor

–/+

+

+

+

Melanoma

+

+

+


LCA = leukocyta common antigén; EMA = epithelialis membrán antigén; PLAP = placentaszerű alkalikus foszfatáz; GFAP = glialis fibrillaris acid fehérje; S100 = immunreakció; HMB45 = fajlagos melanoma jelző, a melanosomákat festi.

–/+ = pozitív lehet.

13.34. ábra. A gyomordaganatnak tartott eltérés immunhisztokémiai vizsgálata (LCA pozitivitás) biztosítja a gyomorlymphoma helyes kórisméjét. a) Ép és tumoros gyomor szövettana. b) Anaplasztikus daganat képe, amely leggyakrabban carcinoma. c) A daganatsejtek LCA pozitívak, amely gyomorlymphomát igazol

Kiegészítő vizsgálatok

A kiegészítő vizsgálatok széles körűek. Céljuk a kórisme pontosítása és a kórjóslati jelzők meghatározása. A legáltalánosabbak az ismeretlen eredetű áttét eltávolításakor végzett immunhisztokémiai vizsgálatok, amelyek segítenek az elsődleges daganat meghatározásában. Erre a célra jól felszerelt kórszövettani osztályon több mint száz különböző immunantitest használatos. A 13.15. táblázat bemutatja azokat az immunreakciókat, amelyek ismeretlen eredetű áttétek esetén segíthetnek az elsődleges daganat meghatározásában, az immunképből azonban az esetek 5–10%-ában nem tudunk következtetni az elsődleges daganatra. A kiegészítő vizsgálatok közé tartozik az in situ hibridizációs (fluoreszcens in situ hibridizáció, FISH) és PCR-vizsgálatok is. A molekuláris vizsgálatok alapja az egyes daganatokra jellemző fajlagos génhiba (mutáció, áthelyeződés stb.) kimutatása. A molekuláris kórszövettani vizsgálatok különös előnye az, hogy sokszor kis biopsziás vagy citológiai mintából is lehetőséget nyújt pontos kórismézésre. A molekuláris vagy egyéb kiegészítő lehetőségeket a 13.16. táblázat mutatja be. Különösen jelentősek azok a molekuláris/immunmódszerek, amelyek célzott kezelésre adnak lehetőséget (13.35. ábra). Ezek a kezelési módok ígéretesek, ezért a molekuláris vizsgálatok száma a jövőben nőni fog. A 13.17. táblázat a fontosabb célzott kezelési („target” ) molekuláris vizsgálatokat foglalja össze.

5.15. táblázat - 13.15. táblázat. Az ismeretlen eredetű áttéti daganatok esetén használt immunhisr tokémiai reakciók amelyek alapján következtetünk az eredetre

Tüdő-adenocarcinoma

Tüdő-microcarcinoma

Prostata-carcinoma

Pajzsmirigy-carcinoma

Emésztőrendszeri adenocarcinona

Hasnyálmirigy-carcinoma

Ovarium-carcinoma

Máj-carcinoma

Vese-carcinoma

Melanoma malignum

Chorio-carcinoma

TTF1

+

+

+

–/+

PSA

+

TG

+

HCG

–/+

–/+

+

HMB45

+

CK20

+

+

–/+

CK7

+

–/+

+

+

+

–/+

CK18

–/+

–/+

–/+

+

+

HSA

+

–/+

CA125

–/+

–/+

+

–/+

EMA

+

+

–/+

+

+

+

–/+

+

–/+

Kromogranin

+


TTF1 – thyreoida átíró tényező (transzkripciós faktor) 1; PSA – prostataspecifikus antigén; TG = tireiglobulin; CK = citokeratin; HSA = hepatocytaspecificus antigén; EMA = epithelialis membrán antigén; HMB45 = fajlagos melanoma jelző, a melanosomákat festi.

5.16. táblázat - 13.16. táblázat. Molekuláris vizsgálatok

Lymphoma

Lágyrésztumor

Emlőcarcinoma

Hólyagcarcinoma

Tüdőrák

Coloncarcinoma

Neuroblastoma

FISH

+

+

+

+

+

+

PCR/RTPCR

+

+

+

+

Áramlási (flow) citometria

+

Citogenetika

+

Szekvenálás

+

+

+

RFLP

+

+

+


FISH = fluoreszcens in situ hibridizáció; PCR/RTPCR = polimeráz láncreakció/real time polimeráz láncreakció; RFLP = restriction fragment lenght polimorphism.

5.17. táblázat - 13.17. táblázat. Célzott kezeléshez szükséges patológiai vizsgálatok

Cél

Felsokszorozás

Génhiba (mutáció)

További genetikai hibák

Kezelés

Her2 emlőcarcinoma

+

Herceptin

C-kit GIST

+

Glivec K-ras

tüdő-adenocarcinoma

+

EGFR

tüdő-adenocarcinoma

+

gefitinib K-ras

bél-adenocarcinoma

+

EGFR

bél-adenocarcinoma

+

panitumumab


13.35. ábra. a) Ép gyomor-nyálkahártya alatt elhelyezkedő, a környezettől elhatárolódó, orsó alakú sejtekből felépülő GIST. b) 11-es exon-on hexanucleotid deléció (2 aminosav del) 558-560-as helyzetben (jól befolyásolható tirozinázgátló kezeléssel). c) PDGFRA exon 18-as mutáció, D842V (tirozingátló kezelésre ellenálló mutáció)

Szövettani mintavételi technikák

A fagyasztott vizsgálatokat régebben műtét során végezték, döntően annak a megállapítására, hogy rosszindulatú daganatról van-e szó. E vizsgálat eredménye alapján határozták el a műtét kiterjesztését. Ma a műtét előtti biopsziás vizsgálatok kiterjedtebb alkalmazása miatt a fagyasztásos vizsgálat célja inkább annak a megállapítása, hogy ép széllel sikerült-e a daganatot eltávolítanunk. A fagyasztásos technikával készült metszetek azonban csökkent kórjelző értékűek. Az egyre népszerűbb vastagtű-biopsziával 1-2 cm hosszú, kb. pamutfonal vastagságú szövethenger nyerhető. Ez a technika régóta használatos prostata-, máj- és vesebiopsziára, újabban azonban bármilyen daganatból történhet mintavétel ezzel a módszerrel. A szövettani vizsgálat segít a kórisme megállapításában, és a neoadjuváns kezeléshez szükséges kórjóslati tényezők meghatározásában is. További lehetőség a feltárásos mintavétel, amellyel nagyobb szövettani mintát kapunk, hátránya azonban az, hogy műtétet igényel.

Citológiai kórisme

A citológia két nagy területe az exfoliatív és a kiszívásos (aspirációs) citológia. Exfoliatív eljárás esetén a felszínről spontán leváló, vagy eszközzel leválasztott sejteket vizsgálunk. A kiszívásos módszer során (vékonytű-technika) egy milliméternél kisebb átmérőjű tűvel a kérdéses terimébe szúrunk, vákuum segítségével sejteket szakítunk ki a szövetekből és a kenetet tárgylemezen szélesztjük szét. Az eszközzel leválasztott sejtek vizsgálata a cervix citológia alapja. Vizsgálhatjuk a mellkas, a has, a szívburok folyadékgyüleméből és a vizeletből nyert kenetek sejttartalmát is.

A vékonytű (aspirációs) citológia népszerű módszer, amelynek nagy előnye az, hogy egy órán belül felvilágosítást nyújt. A kiszívásos citológiával is pontos kórismére törekszünk, az alapvető cél azonban a gyors tájékoztatás és az eltérés jellegének tisztázása. Szinte minden daganatféleségből nyerhető kiszívással minta. A kicsiny, nem tapintható, vagy mélyen fekvő elváltozásokból ultrahanggal és CT-vel vezérelt mintavétel történik. A leggyakrabban vizsgált szervek az emlő, a pajzsmirigy, a nyirokcsomók, a nyálmirigy, a lágyrész-tumorok, a máj, a hasnyálmirigy. A kiszívásos citológia azonban többnyire nem ad végleges kórismét. Negatív lehet az eredmény azért is, mert nem a kérdéses elváltozásból sikerült mintát nyernünk. Ezért csonkoló műtét vagy kemoterápia kiszívásos citológiai vizsgálat alapján nem történik. Kivételt jelent az, ha életmentő beavatkozásról van szó, például a mediastinumban elhelyezkedő elsődleges nagy B-sejtes lymphoma esetén (vena cava superior szindróma), amelyben sokszor csak kiszívásos mintavételre van lehetőségünk. Egyes esetekben kiegészítő módszerekre, immuncitokémiai és molekuláris vizsgálatokra is szükség van a kórisméhez. A lágyrész-tumorok, például egyes sarcomák, jellegzetes és fajlagos átrendeződésűek, amelyeknek kiszívásos citológiai kimutatása végleges kórismét adhat (13.36. ábra).

13.36. ábra. Myxoid liposarcoma jellegzetes kiszívásos citológia kép. A kórisme a jel (szignál) szétválás alapján biztosan megállapítható

A szövettani metszeteket és blokkokat hosszú időn át meg kell őriznünk. Ismételt vizsgálatokra nem csupán az esetleges tévedések, hanem újabb eljárások alkalmazása miatt is sor kerülhet.

A daganatos betegségek genetikai és molekuláris kórisméje

Dr. Matolcsy András

A betegségek kialakulásában szerepet játszó molekuláris folyamatok feltérképezésével előtérbe került a daganatok genetikai és molekuláris kórisméje. Felmerült annak az igénye, hogy a kórisme és a kórjóslat meghatározására a kezelés célpontjainak és hatásának felmérésére genetikai és molekuláris vizsgálatokat végezzünk.

E módszerek lehetőségei széles körűek: a leggyakrabban alkalmazott eljárások a kromoszómasávozás, a fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH), a polimeráz láncreakció (PCR) alapú módszerek és a DNS nukleotid sorrendjének meghatározása (szekvenálás). Ezekkel a módszerekkel a tumorsejtek szerveződéséről, DNS és RNS szintű eltéréseiről kapunk adatokat.

Számos genetikai eltérés megváltoztatja a tumorsejt fenotípusát. Így a gének aktivitásának változásával (pl. áthelyeződés [transzlokáció], felsokszorozódás [amplifikáció]) onkogének (pl. cyclinD1, BCL-2, BCL-6, c-KIT) kifejeződése (expressziója) megjelenik vagy fokozódik, amely immunhisztokémiai módszerekkel is azonosítható. Ennek alapján számos molekuláris és genetikai vizsgálat immunhisztokémiai eljárásokkal is kiváltható.

A molekuláris vizsgálatok az onkológiai gyakorlatban számos kérdésre adnak választ: a közös sejteredet (clonalitas), az alosztály, a kórjóslat, a kezelési célpont és a hatékonyság kérdéseire és a daganatos betegségek iránti hajlam szűrését is lehetővé teszik.

A közös sejteredet (clonalitas) igazolása

A szövettani vizsgálat alapvető kérdése az, hogy valóban daganatos folyamatról van-e szó. A daganatok egyetlen sejtből származó (ún. monoclonalis) betegségek. Ennek során minden sejteredetű (clonalis) genetikai vagy molekuláris eltérés a daganat kórisméjét támogatja. A közös sejteredetű eltérések önmagukban azonban nem jelentenek mindig daganatos betegséget, mivel esetenként egészségesekben is kimutathatóak.

A közös sejteredet kimutatására általános, minden típusra alkalmas eljárás nem áll rendelkezésünkre. A legáltalánosabb közös sejteredetet (monoclonalitast) igazoló jelzők a kromoszómák számbeli vagy szerkezeti eltérései, köztük az egyes betegségekre jellemző áthelyeződések (transzlokáció), felsokszorozódás (amplifikáció) és kiesés (deléció). A lymphoproliferatív kórképekben alkalmazható és leggyakrabban használt közös sejteredetet igazoló jelzők a B- és a T-sejt antigén jelfogó génátrendeződések (13.37. ábra).

13.37. ábra. a) Az immunglobulin nehézlánc (IgH) génátrendeződés fiziológiás folyamata és az átrendeződött IgH gén PCR felsokszorozódása. Az ontogenezis korai stádiumában az elkötelezett B-sejtek antigén jelfogói átrendeződnek. Ennek során a variábilis (V), diversity (D) és joining (J) génszakaszokból kiválasztódó gének kapcsolódásából az átrendeződött sejtre specifikus V-D-J nukleinsav sorrend alakul ki. A nukleinsav sorrend változatosságát tovább növeli, hogy a V-D és a D-J génszakaszok kapcsolódási pontjai közé járulékos nukleinsavak (N-terminálisok) ékelődnek. A három különböző gén kapcsolódásából kialakult V-D-J nukleinsav sorrend egy-egy B-sejtre fajlagos, és ezen génátrendeződés végigkíséri a sejtdifferenciálódás folyamatát. b) Az IgH gén PCR vizsgálat elektroforetikus képe. A reaktív elváltozások esetében az elektroforetikus kép egy kenetre emlékeztet (1-3, 8-10 esetek), mivel a különböző klónból származó B-sejtekben lévő eltérő V-D-J génszakaszok különböző hosszúságú PCR terméket eredményeznek. Monoclonalis proliferáció esetében a felsokszorozódott DNS izolált, éles csík képében jelenik meg (4-7 esetek), mivel minden B-sejt ugyanolyan V-D-J szakasszal rendelkezik, ami azonos hosszúságú PCR terméket eredményez

Alosztály meghatározása

A daganat pontos típusának meghatározásához a morfológiai eltéréseken túlmenően a fenotípus és a genotípus vizsgálatára is szükség lehet. Számos daganatot különleges genetikai eltérés jellemez, amelyek megbízható jelzőként alkalmazhatók. Az alosztályba soroláshoz alkalmazott molekuláris vizsgálatokat általában a kórisméhez vezető folyamat végén, az adott tumor morfológiai és fenotípus meghatározása után végezzük.

A kórjóslat meghatározása

A morfológiai és immunológiai szempontból egységes betegcsoportokon végzett molekuláris vizsgálatok gyakran tárnak fel különbözőséget, és fajlagos genetikai vagy molekuláris eltéréssel jellemezhető alosztályt határoznak meg. Ezeknek az eltéréseknek egy része a betegek túlélésével, a betegség kórjóslatával összefügg. Az idült lymphocytás leukaemiás (CLL) betegeknek az a csoportja, amelyben a tumorsejtek hordozzák a 13q14.3. kiesést (deléciót) és/vagy IgH génjük DNS változását (mutáció), a kórjóslat lényegesen kedvezőbb, mint azokban az esetekben, amelyekben a del(17p13.1), a del(11q22.3) eltérés mutatható ki és/vagy IgH génjük ép. Az 1p és a19q kiesést (deléciót) hordozó oligodendrogliomás betegek kórjóslata is kedvezőbb, mint azoké, akik ezt az eltérést nem hordozzák. Az elmúlt években a különböző tumorok esetében végzett génkifejeződési mintázat elemzései felvetették az egyes betegségek kórjóslati besorolásának a lehetőségét.

A kezelés célpontjának meghatározása

A célzott kezelési eljárások megjelenésével fontos szempont azoknak a betegeknek a kiválasztása, akikben a célzott kezelés eredményes lehet. Ezek a kezelési célpontok sejtfelszíni molekulák, onkofehérjék és jelátviteli utakban szereplő különböző molekulák egyaránt lehetnek (13.18. táblázat).

5.18. táblázat - 13.18. táblázat. A különféle betegségek molekuláris célpont ellen irányuló gyógyszerek és a célpontok kimutatására alkalmazott módszerek

Hatóanyag, gyógyszer

Betegség

Célpont molekula

Célpont kimutatása

Imatinib

CML, GIST

BCR/ABL, c-KIT

CG, FISH, PCR, MA

Dasatinib

CML

BCR/ABL

CG, FISH, PCR

Trastuzumab

emlőcarcinoma

ERBB2

IF, FISH

Sunitinib

vesecarcinoma, GIST

PDGFR, VEGFR, c-KIT

IF, MA

Cetuximab

áttétes coloncarcinoma

EGFR

MA

Bevacizumab

colorectalis carcinoma

VEGF

IF

Gefitinib

nem kissejtes tüdőcarcinoma

EGFR

MA

Erlotinib

nem kissejtes tüdőcarcinoma

EGFR

MA

Rituximab

B-sejtes lymphoma

CD20

IF

Gemtuzumab

heveny myeloid leukaemia

CD33

IF

Alemtuzumab

CLL, T-sejtes lymphoma

CD52

IF

Sorafenib

vesesejtes carcinoma

VEGFR, CRAF, PDGFR

Bortezomib

myeloma multiplex

26S proteosoma

90Y-ibritumomab

B-sejtes lymphoma

CD20

IF


Rövidítések: CLL = idült lymphocytás leukaemia; CML = idült myeloid leukaemia; GIST = gastrointestinalis stromalis tumor; CG = citogenetika; FISH = fluoreszcens in situ hibridizáció; IF = immunfenotipizálás; MA = mutációanalízis; PCR = polimeráz láncreakció.

A kezelés hatásának felmérése

A kezelés hatása, vagyis a betegség teljes visszafejlődése vagy ismételt jelentkezése gyakran nehezen ítélhető meg. Fajlagos molekuláris jelzőkkel jellemezhető betegségekben ez a jelző lehetőséget adhat a betegségek következésére, az ún. visszamaradó betegség meghatározására. A visszamaradó betegség meghatározásának elsősorban a szisztémás megjelenésű hematológiai betegségekben van szerepe, az idült myeloid leukaemia és a gyermekkori heveny lymphoblastos leukaemia esetén (13.38. ábra). Az alkalmazott molekuláris módszertől függően különböző érzékenységgel mutathatók ki a visszamaradó tumorsejtek (pl. FISH-vizsgálatokkal 1:103 nagyságrendben, PCR nyújtotta lehetőségekkel 1:104–105 érzékenységgel.

13.38. ábra. Imatinibbel kezelt krónikus myeloid leukaemiás (CML) betegek molekuláris követése a BCR/ABL áthelyeződésre fajlagos, valós idejű reverz transzkriptáz polimeráz láncreakcióval (RT-PCR). a) A kezelés hatására a CML-es betegben teljes molekuláris visszafejlődés (remisszió) alakult ki. b) A kezelés ebben az esetben hatástalannak bizonyult, amit a BCR/ABL átíródási szintek változatlan nagy százaléka jelez

A daganatos betegségekre való hajlam szűrése

A hajlamosító gének szűrésére van lehetőség, ez különösen fontos a családi halmozású és erőteljes, átütő erejű (penetrancia) daganatok esetében.

A daganatok laboratóriumi kórisméje

Dr. Losonczy György

A daganatos megbetegedések által okozott klinikai kémiai laboratóriumi eltérések három csoportra oszthatók. Az első csoportba azok a laboratóriumi jelek tartoznak, amelyek a daganatot kísérő, de nem daganatfajlagos szövet- és szervkárosodások, valamint a gyulladás jelei (pl. májenzimemelkedés májcarcinomában, gyorsult süllyedés). A másodikba a daganatsejtek által nagyobb mennyiségben termelt és többé-kevésbé daganatfajlagos jelzők, az ún. tumorjelzők (markerek) (pl. alfa-fötoprotein májcarcinomában) tartoznak. A harmadik csoportot pedig paraneoplasiás szindrómák, ezeken belül a hematológiai és endokrinológiai paraneoplasiás szindrómák klinikai kémiai jelei alkotják. Ez a fejezet az emlőrák, a colorectalis rák, a hepatocellularis rák, a lymphomák, az ovarium- és a prostatacarcinoma szűrésében, kórjelzésében és a kezelés hatásosságának megítélésben hasznos tumorjelzőkről ismert adatokat foglalja össze. Tumorjelzők (markerek) más szervek és szervrendszerek daganataiban is vannak, ezek klinikai értéke és haszna azonban csekély. A fejezet ismerteti a hematológiai és az endokrinológiai paraneoplasiás szindrómák klinikai kémiai jeleit is.

Tumorjelzők

A tumorjelzők (markerek) azt mutatják, hogy a szervezetben kóros, sőt valószínűleg daganatos jellegű folyamat zajlik. Ha az alkalmazott kezelés hatékony, akkor a tumorjelzők szintje csökken a plazmában, a szövetben pedig akár kimutathatatlanná is válik. A tumorjelző lehet fehérje, vagy több molekulából álló komplex, de lehet gén, vagy gének csoportja (génkifejeződés változása) is. A tumorjelzőkön hagyományosan a szérumból mérhető anyagokat értették, újabban azonban egyre inkább a szöveti jelzők kerülnek előtérbe. Az első és legkiterjedtebben használt csoportba a kockázatbecslésre alkalmas jelzők tartoznak, amelyek az egyes daganatoknak a kockázatát, előrehaladását, a vizsgált személy genetikai hajlamát tükrözik, vagy daganatmegelőző állapotot jeleznek (13.19. táblázat).

5.19. táblázat - 13.19. táblázat. Tumorjelzők (biomarkerek) jelentősége egyes daganatcsoportokban

Emlőrák

Colorectalis rák

Hepatocellularis rák

Lymphoma

Petefészekrák

Prostatarák

ER/PR:

a hormonkezelés hatásossága, kórjóslat

CEA:

a rák visszatérése, áttét, adjuváns kemoterápia megválasztása

AFP:

tumor kimutatása, a kezelés ellenőrzése (ha előtte magas volt), kórjóslat

LDH:

kórjóslat, mert aktivitása alapján azonosíthatók a kezelésre várhatóan jól válaszolók

CA-125:

a rák visszatérése, kemoterápia megválasztása

PSA (PSA-DT, %fPSA, PSA-V),

valamint más vizsgálatok (pl. DRE, Gleason-pontrendszer) eredményeit is tartalmazó nomogramok: tumor kimutatása, visszatérése, a kezelés megválasztása, a kezelés ellenőrzése

HER-2/neu:

trastuzumabra adott válasz (áttét esetén, vagy adjuváns kezelés mérlegelése), kórjóslat (más tényezőkkel együtt értékelve)

CA19-9, CA-242:

visszatérés

β2-mikro-globulin:

újonnan felismert lymphomák kórjóslata, a kezelés ellenőrzése


Rövidítések: AFP = alfa-fötoprotein, CA = cancer antigén, CEA = carcinoembryonalis antigén, LDH = laktát dehidrogenaz, PSA = prostataspecifikus antigén, PSA-DT = PSA megkettőzödési idő, %fPSA = kötetlen (szabad) PSA arány, PSA-V: PSA sebesség.

Ebbe a csoportba a megbetegedett, még nem feltétlenül daganatos sejtből származó fehérjék tartoznak, mint például a carcinoembryonalis antigén (CEA), az alfa-fötoprotein (AFP), a prostataspecifikus antigén (PSA) és a CA-125. A tumorjelzők (biomarkerek) fokozott, vagy éppen csökkent kifejeződése egyes gyógyszerek várható daganatellenes hatásával szorosan összefügg. A sejtes vagy kórszövettani jelzők a kóros sejtdifferenciálódást, génkifejeződést vagy mutációt igazolják, jelzik a rákbetegség előrehaladását, kimutatásuk rendszerint immunhisztokémiai módszerrel történik. Újabban egyre több farmakodinámiás, illetve farmakogenomiális jelzőt alkalmaznak, amelyekkel ellenőrizhető a daganatellenes szerek hatása és előre megítélhetők e szerek toxikus mellékhatásai.

Emlőrák

Szűrés. Az emlőrák szűrésére alkalmas tumorjelző egyelőre nincs.

Kezelés és a kezelés ellenőrzése. Rutinszerűen az ösztrogén jelfogó (ER), a progeszteron jelfogó (PR) és a HER-2/neu (c-ErbB-2) kifejeződése ellenőrizhető a szövetben. Az ER és a PR nukleáris jelfogó, jelenlétük eldönti a hormonkezelést. Az invazív emlőrákok 50–60%-a ER pozitív. Az ER és a PR pozitív emlőrákok 70–80%-a hormonkezelésre jól reagál. A HER-2/neu a tirozinkináz jelfogócsalád tagja, a daganatnövekedést serkenti, meghatározásával azonosíthatók azok a betegek, akik a daganatnövekedést gátló hatású, HER-2/neu ellenes monoclonalis antitest (herceptin) kezelésre jól válaszolnak. Más tumorjelzők, mint a CA 15-3 és a CA 27-29, emlőrákban nem eléggé fajlagosak.

Kórjóslat. Az emlőrák szövetében kimutatható az urokináz típusú plazminogén aktivátor (uPA) és az 1-es típusú plazminogén aktivátor gátló (PAI-1). Ezek a jelzők frissen nyert szövetmintában vizsgálhatók, alacsony kifejeződésük jó kórjóslatot jelent, ha nyirocsomóáttét nem mutatható ki. Ebben az esetben az adjuváns kemoterápia el is hagyható és fordítva: ha a két jelző közül akár csak az egyik is növekedett, a daganat visszatérése valószínű és adjuváns kemoterápia javasolt.

Új tumorjelzők (biomarkerek). A MUC1 gén által kódolt CA 15-3/BR 27.29 jelzésű glikoprotein emelkedett szintje 70%-os fajlagossággal jelzi a másképpen még nem kimutatható, tünetmentes emlőrák áttétjét (13.20. táblázat). Igaz, a már korábban is ismert CEA olyan áttéteket is jelezhet, amelyeket a CA 15-3/BR 27.29 nem mutat meg. Ezeknek a jelzőknek a pozitivitása alapján a „korán” adott kezelés nem javította az áttétes emlőrákban szenvedők túlélését.

5.20. táblázat - 13.20. táblázat. Új tumorjelzők

Emlőrák

Colorectalis rák

Hepatocellularis rák

Lymphoma

Petefészekrák

Prostatarák

CA 15-3/BR27.29

(MUC1 által kódolt glikoprotein): visszatérés, áttét tünetmentes betegekben

DNS-jelzők a székletben

(APC, p53, Kras, BAT26, microsatellitainstabilitás, hipermetiláció): korai felismerés

DCP:

tumor kimutatása, portalis vénás áttétképződés kórjóslata

DNS microarray

(diffúz nagy B-sejtes lymphoma): a kemoterápia iránti érzékenység azonosítása

Osteopontin:

tumor kimutatása, visszatérése (CA-25-tel együtt)

PSMA:

visszatérés, áttét

uPA, PAI-1:

az adjuváns kemoterápia javallata (nyirokcsomó negatív betegekben)

TIMP-1:

tumor kimutatása a korai szakaszban is nagy érzékenységgel és fajlagossággal, az adjuváns kezelés várható hatásosságának előrejelzése

GPC3 (magában, vagy az alfa-fötoproteinnel együtt):

tumor kimutatása (nagy érzékenység és fajlagosság)

BRCA1/BRCA2:

kockázatbecslés (germinalis sejtes mutációk)

GSTP1 (hipermetiláció):

tumor kimutatása (a GSTP1 a leggyakrabban inaktiválódott gén prostatarákban)

21-gén kifejeződési profil (OncotypeDX):

prediktív a kezelés hatásosságának megítélésében (helyileg előrehaladott betegségben)

UGT1A gén polimorfizmus:

az irinotecan várható toxicitására utal

humán hepatocyta növekedési faktor/IGF-1:

tumor kimutatása (más jelzőkkel együtt)

Prostasin:

Tumor kimutatása (magában, vagy CA-125-tel együtt)

PCA3:

tumor kimutatása (prostatafajlagos gén, amelynek kifejeződése rákban fokozódik)

Keringő tumorsejtek:

kórjóslat, a kezelés hatásosságának ellenőrzése

TS, DD, TP szintek:

5-fluorouracilra reagáló betegek kiválasztása

HER-1/neu:

Kórjóslat (az agresszív lefolyású betegségek azonosítása)

hK-2:

tumor kimutatása (PSA-val együtt)

Kóros FNA (vagy NAF, illetve ductalis lavage):

tumor kimutatása, kockázatbecslés

Proteom:

tumor kimutatása

Telomeráz:

tumor kimutatása, kockázatbecslés

BRCA1/BRCA2:

kockázatbecslés

PTEN vesztés:

tumor kimutatása, kockázatbecslés

(folytatás a következő oldalon)

Emlőrák

Colorectalis rák

Hepatocellularis rák

Lymphoma

Petefészekrák

Prostatarák

PSCA:

tumor kimutatása, kockázatbecslés (rákban fokozott kifejeződés, más húgy- és ivarszervi betegségekben nem


Rövidítések: AFP = alfa-fötoprotein, BR = breast antigén, BRCA1/BRCA2: breast cancer gene 1-2, CA = cancer antigen, CEA = carcinoembryonalis antigén, DCP = des-g-carboxyprothrombin (protrombin prekurzor), DD = dihydropyrimidin dehidrogenáz, FNA = fine needle aspiration, GPC3 = glypican-3 (onkofötális antigén), GSTP1 = glutation-S-transzferáz P1, HCC = hepatocellularis carcinoma, HER-2/neu = humán epidermalis növekedési faktor receptor-2, hK-2 = humán kallikrein-2, IGF-1 = 1-es típusú inzulinszerű növekedési faktor, NAF = nipple (mellbimbó) aspirációs folyadék, PAI-1 = plazminogén-aktivátor inhibitor-1, PCA3 = prostata cancer gen 3 (másik neve DD3), PSCA = prostata őssejt antigén, PSMA = prostataspecifikus membrán antigén, PTEN = foszfát- és tenzinhomológ, TIMP-1 = az 1-es típusú metalloproteináz szöveti inhibitora, TP = timidin foszforiláz, TS = timidilát szintáz, UGT1A1 = UDP gliloziltranszferáz 1A1, uPA = urokináz típusú plazminogén-aktivátor.

A vastag- és a végbél rosszindulatú daganatai

Szűrés. A vastag- és a végbél daganatai tumorjelzőkkel nem szűrhetők. A CEA 200 kD-os glikoprotein. Számos sejtféleség termeli, szérumszintje gyakran nő colorectalis daganatokban. A CEA-koncentráció nő hasnyálmirigy-, gyomor-, tüdő-, pajzsmirigy- és petefészekrákban is, sőt számos jóindulatú betegségben is, például fertőzésekben, gyulladásos bélbetegségekben, pancreatitisben, májcirrhosisban és néhány jóindulatú daganatban. A CEA csökkent érzékenysége és fajlagossága miatt nem alkalmas a colorectalis rákok kiszűrésére.

Kórjóslat. A CEA sorozatos meghatározásával a colorectalis rák kórjóslata felismerhető, megítélhető az esetleges visszatérés és az áttétet adó daganat kezelésének hatékonysága. Újonnan felismert esetben, valamint agresszív és hatékony kezelés után a magas CEA-szint valószínűleg visszatérő tumorra utal. Széles körben ajánlott eljárássá vált, hogy a II. és III. stádiumú betegek CEA-szintjét két-három havonta meg kell mérnünk. Vitatott azonban az, hogy milyen mértékű növekedés értékelhető klinikailag jelentősnek. A visszatérő colorectalis daganatok az esetek 20–30%-ában nem növelik a CEA-t, ezért a daganat visszatérésének ellenőrzésekor nem szabad csak erre az adatra hagyatkoznunk.

A kezelés ellenőrzése. A CEA két-három havonta történő meghatározásával már korán ki lehet mutatni a kezelés hatástalanságát, vagyis időben új kezelést alkalmazhatunk. Ha az ismételt mérések során a CEA növekedett marad, az a kezelés hatástalanságára és a betegség gyors előrehaladására utal.

Fejlesztés alatt álló jelzők (biomarkerek). Vizsgálják a CA-242, a CA 19-9, az 1-es típusú metalloproteináz szöveti gátló (TIMP-1) és a szolúbilis uPA-jelfogó (suPAR) használhatóságát colorectalis tumorok nyomon követésére. Előzetes eredmények szerint a TIMP-1 érzékenysége és fajlagossága egyaránt nagy a korai és késői colorectalis daganatok kimutatásában. A széklet DNS alapú tumorjelzői is ígéretesek. Ezek között mutáns tumorszuppresszor gének, onkogének és a microsatellita instabilitás különféle jelzői szerepelnek. A helyileg előrehaladott, II. és III. stádiumú colorectalis daganatos, valamint aneuploiditással, Kras és p53 mutációval, adenomatoid polyposis colival járó esetekben a tumor növekedése rendszerint gyors és a túlélés rövid.

Elsődleges májrák (hepatocellularis rák)

Szűrés. Az alfa-fötoprotein (AFP) egészséges terhesség során is keletkezik, újszülöttekben nagy koncentrációban mutathó ki és csak 1 éves korban csökken 0–20 μg/l-re. Bár az AFP növekedése a májrákra nem fajlagos, a máj ultrahangvizsgálatával együtt széles körben használják a májrák felismerésére fokozott kockázatú betegekben, például májcirrhosisban, hepatitis B-ben és C-ben, valamint májrák miatt májátültetés vagy tumoreltávolítás eseteiben, vagy a kemoterápia hatásának ellenőrzésére. A jó- és a rosszindulatú májbetegségeket az AFP emelkedésének mértéke alapján elkülöníthetjük. Az AFP szintje cirrhosisban és hepatitisben 10 μg/l fölötti, jóindulatú májelváltozásokban 10 és 1000 μg/l közötti, májrákban akár 10×106 μg/l nagyságrendű is lehet. Ha az ultrahangvizsgálat májrákot jelez és az AFP 4–500 μg/l körüli, akkor rosszindatú betegség a valószínű. Ebben a tartományban az AFP fajlagossága 90% körüli, de érzékenysége csak 20–40%, vagyis pozitív előrejelző értéke kicsi. Indokolt az AFP sorozatos meghatározása. Ha a gyulladás kizárható, akkor az ismételten növekedett AFP leginkább májrákra utal.

Kórjóslat. Ha a műtét előtti AFP-koncentráció nagyobb mint 20 μg/l, akkor a műtét utáni gyógyulási esélyek sem jók. A 10 000 μg/l-es AFP-szinttel induló betegek túlélési esélyei jelentősen rosszabbak, mint a 200 μg/l alatti érték esetén.

A kezelés ellenőrzése. Ha a kemoterápia hatékony, akkor az AFP-szint is jelentősen csökken. Az AFP csökkenése a visszafejlődés megbízhatóbb jelzője, mint a tumor tömegének CT-vel, vagy ultrahanggal megítélt mérséklődése. A kezelés hatástalanságára és a betegség előrehaladására utal, ha az AFP nem csökken a kezelés során.

Újabb jelző (biomarker) a des-γ-carboxyprothrombin, a humán hepatocyta növekedési faktor és az 1-es típusú inzulinszerű növekedési faktor (IGF-1). Ígéretes jelző a glypican-3 (GPC3), amely csak rákos májsejtből ered. A GPC3 és az AFP nem nő szükségképpen együttesen, ezért most a GPC3 és az AFP párhuzamos meghatározását tartják a leginkább használhatónak a májrák kimutatásában.

Lymphoma

Szűrés. A non-Hodgkin-lymphomák kórisméjére, a stádium meghatározására és a kezelés ellenőrzésére a β2-mikroglobulin és az LDH, valamint a CA-125 használatos.

Kórjóslat. A fokozott LDH aktivitás non-Hodgkin-lymphomában rossz kórjóslati jel.

A kezelés hatékonyságának ellenőrzése. Hatékonyabb kezelést indokol, ha a kezelés során nem csökken az LDH.

Újabb jelzők (biomarkerek). DNS microarray elemzéssel a diffúz nagy B-sejtes lymphomák osztályozhatók. A centrum germinativum B-sejtes és az aktivált B-sejtes lymphoma alcsoportok több mint ezer gén kifejeződésében és ezzel párhuzamosan a klinikai lefolyásban is különböznek.

Petefészekrák

Szűrés. A CEA-125 (glikozilált mucin) jelenleg az egyetlen tumorjelző, amelyet a petefészekrák kimutatásában használnak. Főként a fokozott kockázatú, idősebb betegeknél alkalmazzák a kóros kismedencei térfoglalás megítélésére, valamint az ovariumrák-kezelés hatékonyságának ellenőrzésére. Átlagos kockázatú, tünetmentes nők szűrésére a CEA-125 csekély érzékenysége és fajlagossága miatt nem alkalmas.

A CEA-125 tehát inkább a kórismében hasznos, a szűrésben kevésbé. A CEA-125 szintje a petefészekrákok 80%-ában 35 U/ml feletti. Posztmenopauzában a rossz- és a jóindulatú elváltozások megkülönböztetésében a CEA-125 fajlagossága 75–94%, érzékenysége 70% feletti. Így például posztmenopauzális korú nők kismedencei kóros térfoglalás esetén, ha a CEA-125 nagyobb mint 65 U/ml, akkor 90%-nál nagyobb a valószínűsége annak, hogy petefészekrák lesz a kórisme. Fiatal nőkben viszont, a sokféle jóindulatú és fokozott CEA-125-öt okozó elváltozás miatt, a kismedencei kóros térfoglalásnak csak 15–40%-a bizonyul ráknak. Előzetes megfigyelések szerint a CEA-125 vizsgálat értékesebbé válik, ha a molekula peptid részét határozzák majd meg (MUC16), illetve akkor, ha a CEA-125 mellett más jelzőket is vizsgálnak.

A kezelés ellenőrzése. A CEA-125 szintjének sorozatos meghatározásával a kezelés hatékonysága ellenőrizhető. Ha a kezelést követően a szint 35 U/ml felett marad, akkor visszamaradó betegséggel kell számolnunk. Ha a szint nő, vagy éppen megkettőződik, visszatérés tételezhető fel. A kezelés után 2 évig 2–4 havonta indokolt a CEA-125 ellenőrzése. A kezelés hatékonysága is lemérhető a CEA-125-szint változásával. Ha például a CEA-125 szintje a kezelés előtt a felső értékhatár kétszerese fölött volt és a kezelés során legalább 50%-kal csökkent legalább 28 napon át, jó hatékonyság feltételezhető. Ha azonban a betegség csak kis szövettömeget érint (mikroszkopikus betegség), akkor a CEA-125 értéktelen.

Kórjóslat. Ha a műtét előtti CEA-125-szint nagyobb 65 U/ml-nél, akkor az 5 éves túlélés kisebb, a halálozás pedig több mint hatszoros. Állandósult növekedett CEA-125-szint rossz kórjóslatot jelent. Ha viszont a CEA-125 kevesebb, mint 20 nap alatt megfeleződik, a túlélés 50%-kal nő, és ha 3 kezelési ciklus után már normálissá válik, akkor kedvező a túlélés aránya. A CEA-125 nem nő serosus és mucinosus epithelialis ovariumtumorokban, amelyek kevésbé rosszindulatúak. Ezek a tumorok műtéttel gyógyíthatók.

Új jelzők (biomarkerek). Vizsgálják az osteopontin, a prostasin és a HER-2/neu alkalmasságát. Az osteopontin ugyan nem annyira érzékeny, mint a CEA-125, viszont gyorsabban, korábban jelzi a visszaesést. Ésszerűnek látszik a CEA-125 és az osteopontin együttes meghatározása. A prostasint is a CEA-125-tel együtt tartják értékesnek, együttes vizsgálatuk érzékenysége és fajlagossága a petefészekrák kimutatásában 90% feletti. Ha ovariumrákban a HER-2/neu fokozottan fejeződik ki, a betegség agresszív lefolyású lesz, rossz kórjóslattal. A BRCA1/BRCA2 mutációt hordozók fokozottan veszélyeztetettek petefészekrák kialakulására.

Prostatarák

Szűrés és észlelés. A PSA alapú jelzők (biomarkerek) hasznosnak bizonyulnak a prostatarák kimutatásában, a kezelés ellenőrzésében és a kórjóslat megítélésében. A PSA-t a prostata átmeneti zónájának epithelsejtjei szintetizálják, így a szérumszint az életkorral, illetve a prostata tömegének fokozódásával növekszik. A prostatarák szűrése PSA-vizsgálattal még ellentmondásos, de használatával több beteg szűrhető ki, mint rectalis digitalis vizsgálattal. A PSA a prostata betegségeire fajlagos, de nem daganatfajlagos, ugyanis prostatitisben, prostatatraumában és jóindulatú prostatahypertrophiában is fokozottan keletkezik. 50–70 éves férfiakban a 4 ng/ml feletti szérumszintet tekintjük kórosnak. A prostatarákban szenvedő férfiak 50%-ában a PSA kisebb 4 ng/ml-nél, a vizsgálat érzékenysége a rák kimutatásában tehát mérsékelt. Növekedett PSA nem igazol mindig rákbetegséget. A PSA alapú szűrés leginkább olyan korú és általános állapotú férfiaknál ajánlható, akiknek az életkilátásai a beavatkozástól javulhatnak.

További jelzők is meghatározhatók, így a szabad PSA frakció, a PSA sebesség és a PSA megkettőződési idő. A szérumban a teljes PSA 5–30%-a szabad, nem konjugált, a többi proteázgátlókhoz kötötten kering. A szabad PSA rákban csökken, jóindulatú prostatabetegségekben viszont nem. A PSA sebesség a PSA koncentráció 2 éves időszak alatti (legalább három mérés) növekedési üteme a prostata tömegének rákbetegségben jellegzetes gyors növekedési ütemét mutatja a lassúbb növekedésű, nem rosszindulatú betegségekkel szemben.

Kórjóslat. A PSA megkettőződési idejével a rák növekedés üteme becsülhető. Minél rövidebb ez az idő, a rák annál agresszívabb. Műtét után a PSA eltűnik a vérből, ismételt emelkedése a rák visszatérésére utalhat. Az emelkedő PSA azonban évekkel megelőzheti a tényleges klinikai betegséget és arra is van példa, hogy a növekedett PSA ellenére nem alakul ki prostatarák. Ilyen egyénekben a PSA megkettőződési idő más biokémiai adatokkal és a Gleason-féle pontozással együtt alkalmas a kockázat felismerésére, a további vizsgálatok és a kezelések megalapozására.

A kezelés ellenőrzése. A prostatarák kezelésének hatása a PSA, a különféle PSA alapú egyéb laboratóriumi jelzők és a Gleason-féle pontrendszer alapján követhető nyomon.

Új jelzők (biomarkerek). Számos egyéb szérum és szöveti jelző szerepe felvetődött (humán kallikrein-2 [hK-2], IGF, IGF-kötőfehérje-3, PCA3 gén, α-metilacil-CoA racemaz, glutation-S-transzferáz-π, DNS-hipermetiláció, telomeráz, keringő prostatasejtek, PTEN-vesztés, ciklinfüggő kinázgátló, KI-67, prostata őssejt antigén, prostataspecifikus membrán antigén). A PSA-val 80%-ban homológ hK+2, a PSA-val együtt meghatározva fokozza annak fajlagosságát és érzékenységét.

Irodalom

1. Diamandis, E.P.: The National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines. Tumor Markers, 2005. Available at: http://www.nacb. org/lmpg/tumot_Impg_draft.stm.Consesnsus Guidelines.4.

2. Quackenbush, J.: Microarray analysis and tumor classification. N Engl J Med, 2006, 354; 2463–2472.

Örökletes daganatok

Dr. Oláh Edit

A rák genetikai betegség

Mutáció és DNS-hiba-javítás

A molekuláris rákgenetikai kutatások utóbbi évtizedben született eredményei általánosan elfogadottá tették azt a nézetet, hogy a sejtek szintjén a rák genetikai betegség, mivel kialakulásának fő hajtóerejét a somaticus sejtekben felszaporodó genetikai változások adják. A genetikai üzenet megváltozása különböző módon történhet, így többek között DNS-sorrend-változások (mutációk), kromoszóma-rendellenességek és epigenetikai módosulások következtében. Valamennyi lehetőség közül a legfontosabbak a mutációk (DNS-sorrend-változások), mivel elsődleges szerepük van a daganatképződésben. A daganatképződés sejt eredetű (clonalis) folyamat, vagyis a legtöbb esetben a daganat egyetlen somaticus sejtből és annak – a sorozatos mutációk következtében kiválasztódásos előnyt szerzett – utódsejtjeiből indul ki.

Evolúciós megközelítésben a daganatképződés két fontos, egymással ellentétes hatású folyamat következménye. A DNS-sorrend megváltozása következtében a rosszindulatú daganat kifejlődése a normális somaticus sejtből kiindulóan az érintett személy élete során történik. A többsejtű szervezet azonban sok százmillió éves fejlődése során megőrzött védekező mechanizmusokat alakított ki, amelyek a daganatképződés ellen hatnak. Ennek köszönhetően a lehetséges daganatsejtek hibáit a sejtek kijavítják (öröklött hibajavítás képessége), vagy ha ez nem sikerül, ugyancsak genetikailag szabályozott módon, apoptosis révén a sejt még elpusztíthatja önmagát, így akadályozva meg a DNS-hibák továbbadását az utódsejtekbe.

Szerzett és örökletes daganatok: a daganatképződés két forgatókönyve

A sejtekben felhalmozódó DNS-sorrend-változás alapján a daganatképződés két módját ismerjük. A sporadikus előfordulású szerzett daganatokban kizárólag somaticus szinten bekövetkező DNS-sorrend-változással találkozunk, míg a lényegesen ritkább örökletes daganatokban az első DNS-sorrend-változás a csírasejtekkel örökölt mutáció, amely minden somaticus sejtben megtalálható. Az örökletes daganatok kialakulásához a DNS-sorrend többi változása szükséges.

A daganatkeltő gének mintegy 70%-a csak somaticus, 20%-a csak csírasejtes, míg 10%-a somaticus és csírasejtes mutációt egyaránt tartalmaz. A rosszindulatú daganatoknak csak töredéke örökletes megbetegedés. Megfigyelhető, hogy a népességben minél ritkább előfordulású a daganat, annál nagyobb hányada örökletes megbetegedés. Előbbire példa a retinoblastoma, ahol a megbetegedések mintegy 40%-a örökletes, vagy a férfiemlőrák, ahol a hazai megbetegedések 33%-a örökletes. Ezzel szemben a leggyakoribb daganatokban az örökletes esetek aránya többnyire 5–10% alatti.

A csírasejtes és a somaticus mutációkkal kapcsolatos tumorspektrum hasonló, vannak azonban szembetűnő kivételek is. A TP53 szuppresszorgén somaticus mutációi a rosszindulatú colorectalis daganatok több mint felében megfigyelhetők, ezzel szemben a gén csírasejtes DNS-sorrend-változásai (Li–Fraumeni-szindrómában) nem hajlamosítanak ilyen daganatokra. Másik példa a BRCA1 és BRCA2 gének esete. Az öröklött rákhajlamot – csírasejtes mutációik révén – erősen fokozó gének somaticus DNS-sorrend-változásai ritkán fordulnak elő sporadikus daganatokban. A csírasejt vonalon öröklött DNS-sorrend-változások, illetve a somaticusan szerzett DNS-sorrend-változások következtében kialakuló daganatspektrum eltéréseire ma még nincs magyarázatunk.

A somaticus mutációjú daganatkeltő gének több mint 70%-a leukaemiákban, lymphomákban és mesenchymalis daganatokban figyelhető meg. Ezek az összes daganatos megbetegedésnek csupán 10%-áért felelősek. Nem ismerjük az okát annak, hogy miért sokkal ritkábbak a DNS-sorrend-változások a sokkal gyakoribb epithelialis tumorokban.

Daganatkeltő gének

A daganatkeltő gének (cancer genes) megnevezés az emberi genomnak azokat a génjeit jelöli, amelyek bizonyos DNS-változás után a daganatképződés fő kóroki meghatározóivá válnak. Eddig az emberi genom mintegy 25 ezer kódoló (fehérjét meghatározó) génje közül több mint háromszázról igazolódott, hogy kóroki mutációik révén részt vesznek a daganatképződésben. Ez azt jelenti, hogy az emberi génállomány több mint 1%-a rákgénné alakulhat.

A daganatképződéssel kapcsolatban a gének két nagy csoportját különböztetjük meg, ezek az onkogének és a tumorszuppresszor gének. Az onkogének a humán genom protoonkogénjeiből működésnyeréssel járó DNS-sorrend-változások következtében kialakuló gének. A sejtek szintjén a DNS-sorrend-változás meghatározó hatású, ami azt jelenti, hogy egyetlen hibás allél jelenléte befolyásolja a fenotípust. A tumorszuppresszor gének működésvesztéssel járó DNS-sorrend-változások révén vesznek részt a daganatképződésben. A sejtek szintjén a mutációt hordozó gén recesszív hatású, vagyis mindkét allél inaktivációja, vagy csökkent működése szükséges a malignus fenotípus megjelenéséhez.

A tumorszuppresszor gének heterogén csoportján belül megkülönböztetünk kapuőr (gatekeeper) és gondnok (caretaker) géneket. A kapuőrök közé sorolhatók a klasszikus tumorszuppresszorok, mint például az RB1, APC, VHL, TP53. A gének mindkét allélját érintő inaktiváció elsődleges fontosságú, mondhatjuk sebességmeghatározó a daganatképződés szempontjából. Ezek a gének közvetlenül hatnak a daganatképződésre. A daganatokra egy-két kapuőr meghibásodása jellemző, ami gyakran szövetfajlagos esemény (pl. RB1 – retina; APC – vastagbél; VHL – vese). A gondnok gének csak közvetett szuppresszorok, különböző DNS-hibajavítási rendszer tagjai, és a genom épségének fenntartásában vesznek részt. A gondnok géneket újabban stabilitásgéneknek is nevezik.

A DNS-hibát javító gének fő csoportjai: a mismatch repair (MMR) gének, a nukleotid-excisiós repair (NER) gének és a bázis-excisiós repair (BER) gének. Meghibásodásuk a DNS-sorrend-változások felhalmozódását teszi lehetővé szerte a genomban. Más stabilitásgének a mitotikus rekombinációért és a kromoszómák szétválásáért felelős kromoszómaterületeket érintő folyamatokat szabályozzák (pl. BRCA1, BLM, ATM). A gondnok gének minimális szinten tartják a genetikai változásokat, ezért inaktiváló mutációik következtében más génekben is gyakrabban változik meg a DNS-sorrend.

Bár minden gén működését érintő mutáció jelentős lehet, mai ismereteink szerint az a valószínű, hogy kizárólag az onkogének és a kapuőr tumorszuppresszor gének mutációi befolyásolják közvetlenül a nettó sejtszaporodást, ezáltal adva szelektív szaporodási előnyt a mutáns sejteknek. Ez azzal magyarázható, hogy az onkogéneket és a kapuőröket érő mutációk közvetlen hatást fejtenek ki a daganatképződésre. A daganatok kialakulásában szereplő gének fehérjetermékei normális esetben a sejtek osztódását, differenciálódását és halálát irányítják, hibás működésükkel tehát ezek a kulcsfolyamatok sérülnek.

Az onkogének és a klasszikus (gatekeeper) tumorszuppresszor gének mutációinak élettani hatására alakulnak ki a ráksejtek legjellemzőbb tulajdonságai, mint az autonóm sejtszaporodás és halhatatlanság (végtelen szaporodás) képességének megszerzése, gátolt differenciáció, neoangiogenesis, szöveti invázió és áttét, apoptosis elkerülése és fokozott genominstabilitás. Az egészséges sejteket rosszindulatú sejtekké alakító génhibák száma daganatonként változik. A leukaemiasejtekben gyakran egyetlen jellegzetes reciprok áthelyeződés mutatható ki és nem jellemző a szolid daganatokban gyakran észlelt véletlenszerű genominstabilitás. Jól ismert példaként említhető a MYC gén fokozott kifejeződése Burkitt-lymphomában, a t(8;14) áthelyeződés következtében. A klinikailag felismerhető epithelialis daganatok megjelenéséhez mintegy 4–7 egymást követő – és nem javított – DNS-sorrend-változás szükséges, amelyek hatása a többlépcsős daganatképződési modellben írható le.

Genetikailag meghatározott jelátadás

A hibás gének – géntermékeik révén – a kritikus fontosságú sejtélettani folyamatokat szabályozó jelpályákat zavarják meg. A nagyszámú rákgén néhány genetikai útvonalon, illetve szabályozási ponton fejti ki a hatását, amelyek egymással kapcsolatban állnak és bonyolult hálózatokat alkotnak. A hibák érinthetnek jelfogókat (például növekedési faktor receptorokat, mint amilyen az EGFR, IGFR, PDGFR), jeltovábbításban szerepet játszó aktiváló fehérjéket (legfontosabbak a PI3K és ennek egyik célpontja az AKT; a RAS és a MAPK fehérjecsaládok tagjai; a STAT átíró faktorokat foszforiláló JAK kinázok), a jeltovábbítást gátló hatású faktorokat (ilyenek a ciklinfüggő kinázgátlóként működő INK, CIP, KIP gének termékei és a retinoblastoma (pRB) protein is, valamint átíró tényezőket és ezek közvetlen szabályozó fehérjéit (a TP53, valamint a MYC, STAT, NFKB, HIF, SMAD gén termékei).

Genetikai fogékonyság rákra

Daganatszindrómák

A rákgének csírasejtes mutációi a betegséghajlamot örökítik, nem magát a rákbetegséget. Az ilyen hajlamosító mutációkat/géneket – minden testi sejtjükben – hordozók kockázata arra, hogy bennük daganat kialakuljon lényegesen nagyobb, mint a mutációt nem hordozókban. A hajlamosító gének következtében kialakuló örökletes daganatok családi előfordulása jellemző az egyes örökletes daganatszindrómákra. A szindrómákba sorolható hordozók célszervi sejtjeinek csak nagyon kis részében történik meg a rákos átalakulás, aminek az a magyarázata, hogy más (somaticus) mutációk szükségesek ahhoz, hogy klinikailag észlelhető laesio fejlődjön ki. A legtöbb domináns öröklődésű szindrómát tumorszuppresszor gének és gondnok gének okozzák. Figyelemre méltó az, hogy a gondnok gének örökölt mutációi hajlamosítanak a leggyakoribb előfordulású daganatokra (emlőrák és vastagbélrák). Az onkogének szerepe lényegesen kisebb, mindössze öt daganatszindróma kialakulásáért felelősek.

Örökletes daganatok molekuláris genetikai kórisméje

Rákgenetikai tanácsadás

A hajlamosító rákgének megismerésének köszönhetően folyamatosan nő a betegek, az érintett családok és az orvostársadalom igénye a rákkockázat pontos felmérésére és a rákgenetikai vizsgálatokra.

A rákgenetikai tanácsadás lényegében párbeszéd az egészségügyi szakemberek és a családjukban előforduló daganatos megbetegedésekkel és a rákkockázatukkal kapcsolatban tanácsot kérő személy között. Hidat képez a hagyományos onkológia és a genetikai tanácsadás területe között, mivel egész családok genetikai, orvosi és pszichoszociális felmérését, az orvosi beavatkozások számbavételét jelenti.

A rákgenetikai tanácsadás célja az, hogy a tanácsot kérő személy egyéni rákkockázatáról adatot, és azok megértéséhez, feldolgozásához érzelmi támaszt adjon. A folyamat része annak megvizsgálása, hogy a család daganatos megbetegedéseit valamelyik rákgén mutációja okozta-e, és ha igen, melyiké.

A gyakori előfordulású daganatoknak csupán 5–10%-a tulajdonítható a rákra hajlamosító géneknek. Fontos a legnagyobb kockázatú egyének – a lehetséges mutációhordozók – felismerése.

Az örökletes daganatos megbetegedésekre, családokra jellemző legfontosabb kockázati tényezők:

• A fiatal életkorban megjelenő daganat még pozitív családi kórtörténet hiányában is gyakran csírasejtes mutáció következménye.

• Ugyanazon daganat gyakoribb előfordulása, a család azonos ágán.

• Egyetlen gén mutációjával kapcsolatos, adott rákszindrómára jellemző daganatok halmozódása a családban (pl. emlő- és petefészekrák; vastagbél- és méhrák).

• Többszörös elsődleges daganat előfordulása egy személyben.

• Etnikai hovatartozás (alapító mutációk előfordulása egyes népességben, köztük például magyar, izlandi vagy zsidó származásúakban).

• Szokatlan megjelenésű daganat (pl. férfi emlőrákja).

• Előzetesen hajlamosító DNS-sorrend-változást azonosítottak a családban.

A molekuláris genetikai teszt (DNS-teszt) a genetikai állomány elemzését jelenti és adott betegségért, betegséghajlamért felelős örökölhető megváltozás kimutatására irányul. Az öröklött rákhajlam molekuláris kórisméje a nagy áthatoló képességű (penetrációjú) rákgének öröklött mutációinak kimutatását jelenti. Az áthatoló képesség értéke a káros mutációt hordozók azon százalékos arányát jelöli, akikben életük folyamán megjelenik a betegség. Genetikai tanácsadások keretében, több szakma képviselőiből álló munkacsoport által végzett tevékenységről van szó, amelynek csak egyik eleme a laboratóriumi vizsgálat. A molekuláris genetikai teszt eredményeként 1. az örökletes daganat fajlagos kórisméje állapítható meg a daganatos betegség tüneteit mutató egyénben, vagy 2. a jövőbeni megbetegedés kockázata (egyéni rákhajlam) mutatható ki a daganatos megbetegedés tünetét még nem mutató egyénben (prediktív teszt). Mivel a molekuláris rákgenetikai teszt az egyének meghatározott csoportjára (fokozott kockázatú egyénekre) irányul, használható a molekuláris genetikai szűrés megjelölés is.

A molekuláris rákgenetikai teszt végzésének javallatai és korlátai

Egyértelmű előnyt jelent a tapasztalati kockázatszámítási modellekhez képest az, hogy a DNS-teszt a vizsgált személy tényleges kockázatát adja meg. A tesztek klinikai alkalmazhatóságát alapvetően meghatározza: 1. a hajlamosító mutációval kapcsolatos rákkockázat mértéke, 2. a rendelkezésre álló megelőző célú beavatkozások hatékonysága és/vagy 3. a halálozást csökkentő korai kórisme lehetősége. Néhány ritka daganat esetében ezek a minimális feltételek viszonylag jól teljesülnek. A FAP (familiaris adenomatosus polyposis), MEN2A (multiplex endokrin neoplasia 2-es típusa), a retinoblastoma, a VHL (von Hippel–Lindau-betegség) és a neurofibromatosis által érintett családokban a tesztet rutinszerűen elvégzik.

A DNS-teszt legkényesebb vonzata az eredmények pontos értelmezése. Nemzetközi felmérés szerint a DNS-tesztet kérő orvosok 30%-a tévesen értelmezte a daganatszindrómák vizsgálati eredményét. Ezért is fontos a lehetséges eredmények számbavétele.

A genetikai teszt eredményei három csoportba sorolhatók:

• valódi pozitív esetek: a vizsgált személy kóros mutációt hordoz,

• valódi negatív esetek: a vizsgált személy a családjában azonosított mutációt nem hordoz, így kockázata azonos a lakosság szintű kockázattal,

• nem meghatározható kockázati szintű esetek: a daganatos családtagokban nem lehet mutációt azonosítani, vagy az észlelt genetikai változás jelentősége (kóroki vagy ártalmatlan változás) nem határozható meg.

A családban öröklődő DNS-sorrend-változás kimutatását olyan családtagnál kell kezdenünk, akiről feltételezhető, hogy hordozza a mutációt. Ez leggyakrabban az adott daganattal megbetegedett személy. Nagyon körültekintően kell kiválasztanunk a vizsgált személyt/személyeket, hiszen a gyakori előfordulású daganatok hajlamosító gén hiányában is terhelhetik a családi kórelőzményt.

Ha valamelyik daganatos családtagnál már azonosítottak egy mutációt, a család további, nem daganatos tagjai is vizsgálhatók a mutáció jelenlétére. Valódi negatív esetek azok, akik nem hordozzák a családban kimutatott mutációt. A mutációt hordozó családtagokat tájékoztatnunk kell a kockázatokról.

Ha nem mutatható ki DNS-sorrend-változás a beteg családtagnál, ez jelentheti azt, hogy a megbetegedést nem az adott gén örökölt mutációja okozta, vagy a jelenlegi módszerekkel a család mutációja nem mutatható ki. Jelentheti azonban azt is, hogy még további hajlamosító gének felfedezésére van szükség. Ezek az eredmények bizonytalanok és magától értetődő, hogy a család egészséges tagjainak nem ajánlható fel a génvizsgálat. A minta elhelyezését DNS-bankban és a tudományos ismeretek fejlődésével a vizsgálatok jövőbeni kiterjesztését esetenként biztosítani lehet.

A „bizonytalan jelentőségű genetikai variáns” eredmény értelmezése óvatosan történhet. Más családtag vizsgálata segíthet annak a kérdésnek az eldöntésében, hogy az érintett variáns együtt szegregálódik-e a családban a betegséggel. A legtöbb esetben (kis családokról lévén szó) a genetikai eltérés jelentősége nem ítélhető meg.

Nem könnyű a hajlamosító génmutációk áthatoló képességének értelmezése sem. Az első számítások nagy kockázatú családokon történnek, aminek következtében a hordozók kockázatát rendszerint nagyobbnak számítják, mint a nem válogatott esetekben várható értékek.

Paraneoplasiás szindrómák

Dr. Sréter Lídia

A paraneoplasiás szindrómák körébe azokat a tünetegyütteseket soroljuk, amelyek a daganat miatt alakulnak ki, de függetlenek a daganat vagy az áttét helyétől és méretétől.

A kiindulás módja többféle lehet: okozhatják a tumor által termelt hormonok vagy citokinek, a daganat megjelenése autoimmun jelenségeket válthat ki, elmarad vagy csökken bizonyos jelátvivő anyagok termelődése és ez „hiányállapotot” idézhet elő, ismeretlen mechanizmus is okozhatja létrejöttüket.

A paraneoplasiás szindrómák viszonylag ritkák, a daganatos megbetegedések mintegy 7–15 százalékában fordulnak elő. Klinikai jelentőségük nagy, gyakran első daganattünetként észlelhetők. Jelezhetik a daganat visszatérését vagy előrehaladását is. A daganat eredményes kezelése következtében megszűnnek, tehát tumorjelzőként viselkedhetnek. A daganat által termelt fehérjék, hormonok is jelezhetik a tumort, ha mennyiségük meghatározható. Olyan paraneoplasiás tünetek is kialakulhatnak, amelyek nem szűnnek meg: ez elsősorban a neurológiai és az autoimmun mechanizmusú kórképekre jellemző. A paraneoplasiás tünetek és szövődményeik gyakran akkor is megszűnnek, ha a daganat eredményesen nem gyógyítható.

Általános paraneoplasiás tünetek

A testsúlycsökkenés, a tumoros soványodás és a láz igen gyakori jelenség daganatos megbetegedésben. Kiváltói a daganat által termelt interleukin-1, a tumornecrosis faktor-alfa és az interleukin-6, amelyek az energia-háztartás és a hőmérséklet központi szabályozásának zavarát okozzák. Ennek következtében láz és/vagy az izomfehérje hypermetabolismusa, illetve katabolikus változás alakul ki. Az akutfázis-fehérjék termelődése is fokozódik, amelynek laboratóriumi jelei az alfa-1- és alfa-2-globulin szintjének növekedése, a hyperfibrinogenaemia és a gyorsult vérsejtsüllyedés.

Paraneoplasiás endocrinopathiák

A rosszindulatú daganatok „endokrin” vagy „ectopiás hormon szindrómákat” okozhatnak azáltal, hogy citokineket, fehérje hormonokat vagy hormon előanyagokat termelnek. Ritkábban fordul elő az, hogy a daganat szteroidmetabolizálásra képes és ily módon okoz endokrin szindrómát. A paraneoplasiás endokrin szindrómát kiváltó daganatok sikeres kezelésekor az endokrin jelenségek megszűnnek. A 13.21. táblázat az ectopiás hormontermeléssel járó daganatos betegségeket foglalja össze.

5.21. táblázat - 13.21. táblázat. Ectopiás hormontermeléssel járó daganatos betegségek

Humoralis hypercalcaemia

Parathyreoid-szerű fehérje

Laphámcarcinoma

Emlőrák

Neuroendokrin tumorok

Veserák

Melanoma

Prostatarák

Kalcitriol

Lymphoma

Jóindulatú állapotok: sarcoidosis, berylliosis, tuberculosis, gombafertőzések

ACTH

Proopiomelanocortin

Kissejtes tüdőrák

Pulmonalis carcinoid

Medullaris pajzsmirigyrák

Szigetsejtes tumor

Pheochromocytoma

Ganglioneuroma

Corticotrop-releasing hormon

Medullaris pajzsmirigyrák

Paraganglioma

Prostatarák

Szigetsejtes tumor

Humán choriogonadotrop hormon

Choriocarcinoma

Testicularis embryonalis sejtes carcinoma

Seminoma

Hypoglykaemia

Insulinoma

Sarcomák és nagy retroperitonealis tumorok

Fokozott (inappropriate) ADH-elválasztás

Kissejtes tüdőrák

Fej-nyak laphámrák

Eritropoetin

Veserák

Hepatoma

Pheochromocytoma

Jóindulatú állapotok: cerebellaris haemangioblastoma, uterus fibrinoid tumorok


Ectopiás adrenokortikotrop hormon szindróma. Az első ilyen daganatot Brown írta le 1928-ban. 37 évvel később igazolták, hogy a szindrómát ectopiás ACTH-termelés okozza.

Sikerült a szindrómáért felelős gént klónozni, ez a proopiomelanocortin gén. A proopiomelanocortin nemcsak ACTH-t, hanem melanocytaserkentő hormont, lipotropint, endorfint és enkefalint is tartalmaz.

A daganatok különböző összetételű proopiomelanocortint termelnek. A kissejtes tüdőtumorokban például nagyobb hányadban vannak jelen az ACTH előanyagok, a carcinoidokra pedig a tiszta ACTH-termelés jellemző. Ectopiás ACTH-t leggyakrabban kissejtes tüdőrákok termelnek, de egyéb daganatoknál is előfordul (pl. pancreas, thymus, carcinoid, pheochromocytoma, medullaris pajzsmirigyrák). Hypercortisolismus előfordulhat Cushing-betegség, a mellékvese kóros működése, ectopiás ACTH-termelés és a corticotropin-release hormon túltermelődése során. Nagy adagú dexamethason szuppressziós teszttel lehetséges a Cushing-kór és az ectopiás ACTH-szindróma elkülönítése. Ectopiás ACTH-termelés esetén az ACTH és az ACTH előanyag szintje általában jóval magasabb, mint Cushing-kórban. A metyrapone- és a CRH-stimulációs teszt a legalkalmasabb a Cushing-kór és az exogén ACTH-szindróma elkülönítésére. Mindkét teszttel serkentést észlelünk pituitaer adenomában, ectopiás ACTH-termelés esetén azonban nem jön létre változás. A Cushing-szindróma és az ectopiás ACTH-szindróma laboratóriumi vizsgálatának menetét a 13.39. ábra szemlélteti. Ha az ectopiás ACTH-termelést igazoljuk, a daganat helyének meghatározására kell törekednünk. Mivel a tumor többnyire tüdő eredetű, ezért mellkasröntgennel, majd mellkasi CT-vizsgálattal az esetek 90%-ában sikerül a daganat helyének meghatározása. Octreotid jelfogó szcintigráfia (octreoscan) is alkalmas az ACTH-termelő daganatok láthatóvá tételére, mivel nagy részükben octreotid jelfogók találhatók. A korai ectopiás ACTH-termelő tumorok kezelése elsődlegesen a sebészeti eltávolítás, amellyel a tünetek azonnal megszüntethetők. A Cushing-szindróma hatékony kezelése a kétoldali adrenalectomia. A betegek többségében a tüdődaganat a kórisme megállapításakor már nem operálható. Az ectopiás ACTH-termelés gyógyszeres kezelése a kortikoszteroid termelésének gátlását jelenti: mitotan, aminoglutethimid, metyrapon és ketoconazol alkalmas erre a célra. Ketoconazol adása elsődleges, gyorsan kifejlődő hatása és a kevés mellékhatása miatt. Az ACTH-termelést a daganat citotoxikus kezelése csökkentheti, és octreotiddal is megkísérelhetjük az ACTH elválasztásának csökkentését. A kemoterápia nem csökkenti jelentősen az ACTH-termelést, de más szerekkel együtt adva a kezelés eredményessége javulhat.

13.39. ábra. A Cushing-szindróma tüneteivel járó és ectopiás ACTH-szindróma gyanús daganatos beteg laboratóriumi vizsgálatának gondolatmenete

Az antidiuretikus hormon termelődésének zavara (SIADH). Az antidiuretikus hormon termelődésének zavarát mint paraneoplasiás szindrómát 1957-ben írták le, 1968-ban pedig kivonták az arginin vazopresszint egy SIADH-t okozó carcinomából. Többnyire (75%-ban) ezt a paraneoplasiás szindrómát is kissejtes tüdődaganat okozza, valamint nem kissejtes tüdődaganat, fej-nyak rák stb. A kissejtes tüdődaganat szövettani vizsgálatakor szinte minden esetben kimutatható arginin vazopresszin, klinikailag azonban csupán a tumorok 3–15%-ában fordul elő SIADH. A tumor térfogatának növekedése másodlagosan natriuretikus folyamatot indít el, amely nátrium- és vízvesztést okoz. A vízvisszatartás és a következményes sóvesztés a plazma nátriumkoncentrációjának csökkenéséhez vezet. A SIADH-ban szenvedő betegekben normovolaemia, hyponatraemia és plazma hypoosmolaritas, a vesén át fokozott nátriumvesztés (>20 mEq/l) és a plazmáénál nagyobb vizeletozmolaritás mutatható ki. A betegek sokáig tünetmentesek. Előrehaladott állapotban központi idegrendszeri tünetek alakulnak ki. Fáradtság, anorexia, fejfájás, zavartság, majd konfúzió, delirium, görcs és coma jelentkezik, az állapot ritkán halállal végződik. A tünetmentes betegek hyponatraemiája többnyire véletlenszerűen derül ki. Ilyen esetekben először a hyponatraemiával járó hypervolaemiás állapotokat kell kizárnunk (pl. pangásos szívbetegséget, nephrosis szindrómát, malignus ascitest, súlyosabb májbetegséget). A normovolaemia igazolása után egyéb hyponatraemiás euvolaemiás állapotokat kell kizárnunk (pl. hypothyreosis, Addison-kór, vesebetegség). Több kemoterápiás szer okozhat euvolaemiás hyponatraemiát (cyclophosphamid, ifosfamid, Vinca-alkaloidok). Ha a SIADH kialakulásában számos kórok jön szóba – stroke, akut psychosis, demyelinisatióval járó állapotok, fertőzések, tüdőbetegségek (pneumonia, tbc, heveny légzési elégtelenség), gyógyszerhatás (phenothazin, triciklikus antidepresszánsok, chlorpropamid, clofibrat, oxytocin, desmopressin, opiátok, szerotoninvisszavétel-gátlók) –, akkor leginkább hatékony kezelés a daganat eltávolítása. Kemoterápiára is jól reagál a kissejtes tüdőrákkal társuló SIADH és nem jelent kedvezőtlen kórjóslatot a SIADH jelenléte. Agyi áttétek kialakulásakor sugárkezelés is szükséges lehet. A hyponatraemiát lassan kell javítanunk, a Na-szint naponta 8–10 mmol/l-rel emelkedjék. A vízfogyasztás csökkentésére (500–1000 ml naponta) és 3%-os hipertóniás sóoldatra van szükség. A hyponatraemia gyors megszüntetése pontomyelinolysishez vezethet. A hipertóniás sóoldat hatása kacsdiuretikummal fokozható, amely csökkenti a vizelet ozmolaritását és növeli a vízelválasztást azáltal, hogy a vese ADH-érzékenységét fokozza. Ha a hyponatraemia nem javul, akkor demeclocyclin adható, amely az arginin vazopresszin vese hatását gátolja.

Hypercalcaemia a rosszindulatú daganatok 5%-ában fordul elő. Leggyakrabban tüdő-, emlő-, prostatadaganathoz, fej-nyak rákhoz, nyelőcsőrákhoz, myelomához és a nem Hodgkin-lymphomához társul. A tumoros betegek hypercalcaemiájának laboratóriumi kórisméjét a 13.40. ábra szemlélteti. A hypercalcaemiának humorális oka is lehet, amelyek közül a parathyreoid hormonszerű fehérje túltermelése a legfontosabb (parathyreoid hormon related protein PTHrP). Ezt a fehérjét a daganatok csontáttéte termeli (pl. emlőrák csontáttéte, myeloma multiplex) és helyileg osteolysist okoz hypercalcaemiával. A PTHrP szerkezete hasonlít a PTH-hoz és a PTH jelfogójához kötődik, amely magyarázza a kialakuló biokémiai eltérések hasonlóságát a PTHrP okozta hypercalcaemiában és hyperparathyreosisban. Bizonyos onkogén mutációk, pl. a Ras onkogén mutációja fokozza a PTHrP kifejeződését. Felnőttkori T-sejtes lymphomában, amit a HTLV-1 vírus okoz, a humán T-sejt lymphotrop vírus Tax fehérjét termel, amely a PTHrP promóter aktivitását fokozza. Lymphomákban 1,25(OH)2D-vitamin fokozott termelése észlelhető, a lymphoma által termelt enzim hatása miatt. Az osteolyticus citokinek és a gyulladásos mediátorok növekedett szintje is kimutatható.

13.40. ábra. Tumoros betegek hypercalcaemiájának laboratóriumi elkülönítő kórisméje

A hypercalcaemia ritkán jelentkezik elsőként. Az első tünetek: fáradtság, zavartság, dehydratio, esetleg vesekövesség. A kórisme megállapítását segítheti, ha ismerjük a beteg daganatos kórelőzményét. A PTH meghatározása hasznos az elsődleges hyperparathyreosis elkülönítésében. Növekedett PTHrP-szint a hypercalcaemiás daganatos betegek 80%-ában igazolható. A hypercalcaemia kezelése rehydratióval kezdődik: a szérumcalciumot hígítjuk és segítjük a calciuriát. Kacsdiuretikumot a rehydratio elérése után alkalmazunk. Biszfoszfonát vagy zoledronat 1-2 nap alatt javítja a hypercalcaemiát és hatása tartós. Onkohematológiai kórképek (lymphoma, leukaemia, myeloma multiplex) okozta hypercalcaemiában glükokortikoidok adása (p. os napi 40–125 mg) eredményes lehet.

Hypocalcaemia. Emlő-, prostata- és tüdődaganatban fordul elő osteoblastos áttétek esetén, amelyben a kalcium lerakódik a csontba, és ezáltal hypocalcaemia alakul ki. Ennek a folyamatnak kedvez az egyidejű D3-vitamin-hiány és a hypomagnesaemia. A parathormonszint eltérése is hypocalcaemiához vezethet. A kalcitonint termelő daganatok – medullaris pajzsmirigyrák, emlőrák, colorectalis daganat, carcinoid és kissejtes tüdőrák – szintén hypocalcaemiához vezethetnek. Tünetmentesen is előfordulhat. Tünetei: ideg-izom ingerlékenység, szív- és érrendszeri változások, laryngospasmus, bronchospasmus, perifériás paraesthesia, szorongás, zavartság, arrhythmia, szívelégtelenség. Kalciumpótlás (súlyosabb esetben intravénásan), egyidejű hypomagnesaemia esetén magnézium adása, illetve D-vitamin-hiányban D-vitamin-pótlás is szükséges. Az osteoblastos csontáttétek kezelésére kemoterápia adható eredményesen.

Onkogén osteomalacia. Hypophosphataemiával és hyperphosphataemiával járó ritka paraneoplasiás szindróma, amelyben az 1,25(OH)2D3-vitamin szintje csökken.

Hypoglykaemia. Az insulinomák gyakran okoznak hypoglykaemiát. A daganat okozta hypoglykaemiát kétharmad részben mesenchymalis és májdaganatok okozzák. Ezek a daganatok nagyok és gyakran beszűrik a májat, lefolyásuk elhúzódó. Emésztőrendszeri stromalis tumorok (GIST), lymphomák és mellékveserák a leggyakoribb okok. A kóreredet változó: nem szupprimálható inzulinszerű faktor II túltermelése, glükóz hypermetabolismusa, ectopiás inzulintermelést serkentő anyag, az inzulin monoclonalis fehérje okozta megkötődése, inzulin jelfogó proliferációja, ritkán ectopiás inzulintermelődés. Ezekben a daganatokban az IGF-II mRNS fokozottan fejeződik ki. A tumor tömegét kell csökkentenünk. Ha ez nem lehetséges, vagy a hypoglykaemia refrakter, akkor subcutan hosszú hatású glukagon, nagy adagú kortikoszteroid vagy somatostatinanalóg kezelés adható.

Humán choriogonadotropin (hCG) szindróma. A hCG α- és β-alegységből tevődik össze. A két egységből álló teljes hormon az aktív. Ectopiás hCG-termelés heredaganatban, csírasejtes daganatban, tüdőrákban, hepatomában és szigetsejtes hasnyálmirigyrákban fordul elő, valamint trophoblastokból kiinduló malignomákban. Izolált alegységek termelése tüdődaganatban és hasnyálmirigyrákban gyakori. Férfiakban a növekedett hCG serkenti a szteroid termelődését és az aromatáz aktivitását a Leydig-sejtekben és így növeli az ösztrogénszintet, amelynek klinikai tünete a gynecomastia.

Vérképzőrendszeri paraneoplasiás szindrómák

Erythrocytosis. Az erythrocytosis leggyakoribb oka a világossejtes veserák és a hepatoma. Ezekben a daganatokban a szérum eritropoetin szintje növekedett. Erythrocytosis daganatokban is megfigyelhető (Wilms-tumor, haemangiomák, cerebellaris haemangioblastoma, sarcomák, uterus fibroid tumor, mellékvesedaganatok és phaeochromocytoma). Mellékvesekéreg-rákban és virilizáló petefészektumorban az androgén hormonok és a prosztaglandinok fokozzák az eritropoetin hatását és ily módon vezetnek erythrocytosishoz. Az elkülönítő kórisme szempontjából a polycythaemia rubra vera, a hypoxiás állapotok, a haemoglobinopathiák és a carboxyhaemoglobinaemia elsődleges. A daganat eltávolításával az erythrocytosis megszűnik.

Anaemia. A leggyakoribb vérszegénység típusok a daganatos betegek körében az idült betegséghez csatlakozók (normocytaer normochrom vagy microcytaer hypochrom) a csontvelő-beszűrődés és a kezelés (kemoterápia és/vagy sugárkezelés) okozta anaemia. Az idült betegségekhez társuló anaemiára a szérum csökkent vaskoncentrációja, növekedett ferritin és normális vagy csökkent szolúbilis transzferrin jelfogó szintje a jellemző. A vasraktárak telítettek, a vas felhasználása gátolt, egyidejűleg csökkent az eritropoetinszint és rövidebb a vörösvérsejtek élettartama is.

Ritkán előfordul tiszta vörösvérsejt-aplasia (pure red cell aplasia), amelynek legtöbbször thymoma az oka. Lymphoid rosszindulatú eltérések is okozhatnak tiszta vörösvértest-aplasiát, pl. idült lymphoid leukaemia és egyéb lymphomák. Ezekben az esetekben a reticulocytaszám nulla, a csontvelőben pedig nincs látható eritropoetikus sejt. Az alapbetegség kezelésekor megszűnik a vérszegénység.

Az autoimmun haemolyticus anaemia (AIHA) B-sejtes malignus lymphoid rosszindulatú eltérések kísérőjelensége lehet. Növekedett reticulocytaszám és LDH, pozitiv immunglobulin (Coombs) -teszt, az esetek egy részében közvetett hyperbilirubinaemia jellemzi. Meleg antitestek fordulnak elő idült lymphoid leukaemiában, B-sejtes lymphomákban és mucinosus adenocarcinomákban. Hideg antitest okozza a haemolyticus anaemiát Waldenström-macroglobulinaemiában. Szolid tumorok ritkábban okoznak AIHA-t: petefészektumor, emésztőrendszeri daganatok, tüdő-, emlő- és vesesejtes rák esetén írták le előfordulását.

A microangiopathiás haemolyticus anaemia emésztőrendszeri, tüdő- és prostatarákban fordul elő. A perifériás vérképben jellegzetes schistiocyták figyelhetők meg.

Granulocytosis. Hodgkin-lymphomában és számos szolid tumorban előfordul. Emésztőrendszeri, tüdő-, hasnyálmirigy- és agydaganatok esetén a leggyakoribb. A granulocytosis kialakulásának közös módja szolid tumorokban a granulocytaserkentő tényezők termelődése.

Granulocytopenia. Paraneoplasiás szindrómaként ritkán fordul elő: nem Hodgkin-lymphomákban a T-sejtek kóros szabályozása, vagy ellenanyagok kialakulása okozhatja. Granulocytaserkentő tényező adása segíthet. A gyakorlatban a granulocytopenia oka legtöbbször kemoterápia, besugárzás vagy a csontvelő tumoros beszűrődése.

Eosinophilia és basophilia. Eosinophilia Hodgkin-kórban, mycosis fungoidesben, ritkábban egyéb lymphomákban és idült myeloproliferativ betegségekben fordul elő. Interleukin-3 és/vagy interleukin-5 termelése mutatható ki ezeknek a daganatoknak a nagy részében, ez pedig az eosinophil sejtek növekedési faktora. Jelentősen növekedett eosinophilszám Löffler-szindrómában fordul elő.

Basophilia az idült myeloproliferativ betegségekre jellemző, főként a krónikus myeloid leukaemia kedvezőtlen kórjóslatának, illetve rosszabbodásának a jele.

Thrombocytosis. A szolid tumoroknak és a Hodgkin-kórnak jellemző paraneoplasztikus tünete. Az idült myeloproliferativ megbetegedések korai szakaszában szintén gyakori. Oka a daganatok interleukin-6, illetve trombopoetin termelése. A többi másodlagos thrombocytosist okozó állapotot (vashiány, gyulladás, vérzés, haemolysis) ki kell zárnunk.

Thrombocytopenia. A lymphomák – köztük az idült lymphoid leukaemia – immunmechanizmussal, antitesttermelés útján okozhatnak thrombocytopeniát. Az alapbetegség kezelésével befolyásolható, illetve nagy adagú kortikoszteroiddal és splenectomiával. A legtöbb daganatos thrombocytopenia a kemoterápia, a besugárzás vagy a csontvelő beszűrődésének következménye. Thrombocytopenia diffúz intravascularis coagulopathiában (DIC) is kialakulhat.

Thrombophlebitis. A malignitás és a thrombosis kapcsolatát régen ismerjük. Rosszindulatú daganatos betegségekben thromboemboliás betegség 11%-ban fordul elő. A véralvadás és a fibrinolysis összetett zavarát tükrözi a fokozott fibrinogén- és thrombocytakatabolizmus, a csökkent protein-C, protein-S és antitrombin-III, a fokozott trombinkeletkezés és a thrombocytosis, az V., a VII., a IX. és a XI. faktor aktivációja, a fibrinogén és a fibrin lebomlási termékeinek növekedett szintje. A vénás thromboembolia hátterében gyakori a rosszindulatú betegség. A kemoterápiában részesülő thromboemboliás betegeknek folyamatosan kis molekulatömegű heparinkezelést kell kapniuk. Warfarin nem ajánlott a fokozott vérzésveszély és a fokozott recidiva aránya miatt. A betegség során az antikoaguláció javallatát a kórjóslat és a kezelés kockázata alapján gyakran újra kell értékelnünk.

Coagulopathiák. A von Willebrand-faktor szerzett hiánya myeloma multiplexben, leukaemiában, lymphomában, gyomorrákban és mellékvesedaganatban fordul elő. Spontán nyálkahártyavérzés és megnyúlt vérzésidő, a von Willebrand-antigén csökkent szintje és a ristocetin kofaktor aktivitása jellemzi az állapotot.

A szerzett haemophilia (VIII. faktor ellenes autoantitest-képződés) szolid tumorokban és lymphoproliferativ megbetegedésekben fordul elő. Spontán nyálkahártya- és izomvérzések jelzik a megbetegedést, amelyet megnyúlt parciális tromboplasztinidő és normális protrombinszint jellemez. A kiváltó daganatos betegség kezelésén kívül plazmaferézis, VIII-as faktor és immunszuppresszió (kortikoszteroid, cyclophosphamid) alkalmazható.

Idült DIC paraneoplasiás szindrómaként áttétet adó emésztőrendszeri daganatban fordulhat elő. Az adenocarcinomák mintegy 7%-ában alakul ki.

Nem bakteriális thrombosisos endocarditis. A nem bakteriális thrombosisos endocarditis thrombosishoz és vérzéses szövődmények kialakulásához vezet és gyakran diffúz intravascularis coagulopathiával együtt fordul elő. A szívbillentyűkön steril, fibrinből és thrombocytákból álló vegetációk keletkeznek, az atrioventricularis billentyűk pitvari, illetve a semilunaris billentyűk ventricularis felszínén. Kialakulásának módja nem tisztázott: daganatos betegekben (főként a tüdő és a hasnyálmirigy adenocarcinomájában) akkor kell feltételeznünk, ha ischaemiás embolisatio tüneteit észleljük.

Paraneoplasiás szindrómák a vesében

Glomerularis betegségek. Az idősebb korban előforduló glomerularis nephropathia 22%-a paraneoplasiás jelenség. Tüdő-, vastagbél- és gyomorrákban gyakori, többnyire a kórisme felállításával egy időben ismerjük fel. Jelentős proteinuria (>3,5 g), hypertensio és haematuria jellemzik. Kialakulásában a tumorantigének által kiváltott immunkomplexek játszanak szerepet. Membranoproliferativ glomerulonephritis és minimal change betegség paraneoplasiás szindrómaként Hodgkin-kórban, ritkábban egyéb lymphoproliferativ megbetegedésben, mesotheliomában és hasnyálmirigyrákban fordul elő. Mintegy 15%-ban röviddel megelőzi a rosszindulatú betegség kialakulását, 50%-ban a kórisme felállítása után jelentkezik, 30–40%-ban a malignoma visszatérésekor alakul ki. A paraneoplasiás glomerularis megbetegedések aktivitása párhuzamos a lymphoproliferativ betegség lefolyásával.

Bőrgyógyászati paraneoplasiás jelenségek

A bőrgyógyászati paraneoplasiás szindrómák körébe számos kórkép tartozik, amelyek időbeli megjelenése változatos: megelőzhetik a daganat kialakulását, egy időben is felléphetnek és később is kezdődhetnek. Jellemzőjük a szoros összefüggés a daganattal és a párhuzamos kórlefolyás.

Kóros keratinisatióval járó kórképek. Acanthosis nigricansban a nyakon, a tarkón, a végtagok hajlító oldalán és az anogenitalis régióban viszkető, szürkésbarna plakkok jelentkeznek és gyorsan rosszabbodnak. Főként az emésztőrendszer daganataiban fordul elő. Hyperkeratoticus eltérés, az ún. pacaltenyér, a tenyér redőinek elszarusodása, amely gyomor- és tüdőrákban fordul elő. Szerzett ichthyosisban a bőr a feszítő felszíneken hámló, száraz és repedezett: lymphomákban (Hodgkin-kór, NHL, myeloma multiplex) és Kaposi-sarcomában látható. A palmaris hyperkeratosis (tylosis) diffúz és papulosus megjelenésű lehet. A diffúz tylosis nyelőcsőrákban (Howell–Evans-szindróma), emlő- és petefészekrákban gyakori, a papulosus forma pedig az emlő- és a méhrák együttes előfordulására jellemző. Az acrokeratosis paraneoplastica (Bazex-szindróma) jellemző bőrelváltozása a szimmetrikus psoriasiform acralis hyperkeratosis, amely laphám eredetű daganatokkal társul: fej-nyaki, nyelőcső- és tüdőrákban gyakori. Az esetek 60%-ában megelőzi a daganat klinikai megjelenését. Pachydermoperiostosisban acromegaloid külsőt okozó subperiostalis csontképződés igazolható, amely bronchuscarcinomával társul. Az exfoliatív dermatitis (erythroderma) lymphomában, ritkábban szolid tumorban jelentkezik.

A bőr elszíneződésével járó kórképek. A melanomában vagy ACTH-t termelő daganatokban jelentkező melanosisban a bőr egyenletes szürkésbarna elszíneződését perivascularis és interstitialis melaninlerakódás okozza. A törzs bőrén megjelenő lapos, sárgás színű xanthomák myeloma multiplexben fordulnak elő. Vitiligo (leukoderma) melanomában és pajzsmirigyrákban fordul elő, kialakulása rendszerint új áttét megjelenését adja hírül. Az amyloidlerakódás myeloma multiplexben és Waldenström-féle macroglobulinaemiában jellegzetes.

Neutrophil dermatosisok. A Sweet-szindróma hevenyen kezdődő lázas állapot neutrophiliával, valamint az arc, a nyak és a felső végtag bőrén fájdalmas, kiemelkedő erythemás területekkel. A bőrt jól differenciált neutrophilek szűrik be. Az esetek 20%-ában onkohematológiai betegségekkel, főleg akut leukaemiával társul és kortikoszteroidra gyorsan megszűnik. Hypersensitiv reakciónak tartják, amely megelőzheti a malignoma megjelenését. Pyoderma gangraenosumban szintén neutrophil beszűrődés figyelhető meg a bőrön: T-sejtes lymphomákban és emésztőrendszeri daganatokban alakulhat ki.

Érjelenségek. Az arcon és a nyakon előforduló kipirulás (flush) carcinoid szindrómában, leukaemiában, vesedaganatban, szisztémás mastocytosisban, pheochromocytomában és medullaris pajzsmirigyrákban gyakori. Vasculitist a rosszindulatú daganatok 5–8%-ában figyelhetünk meg, főleg kissejtes tüdőrákban, lymphomákban, nyelőcső- és prostatacarcinomában.

Endokrin és metabolikus bőrjelenségek. Szisztémás nodularis panniculitisben és subcutan zsírnecrosisban livid csomók alakulnak ki a bőrön az általános tünetek (láz, polyarthralgia és eosinophilia) megjelenésével párhuzamosan. Hirsutismus növekedett glükokortikoid- és tesztoszteronszinttel járó mellékvese- és petefészekdaganatban jelenhet meg. Carcinoid szindrómában testszerte teleangiectasiák, valamint sclerodermára és pellagrára emlékeztető bőrelváltozások jelentkezhetnek.

Glucagonomában migráló necrolyticus erythema a jellemző bőrelváltozás, amely az arc, az alhas, a gát és a gluteus bőrén jelentkezik.

Bullosus bőrelváltozások. Paraneoplasiás pemphigus megjelenése B-sejtes lymphoproliferativ betegségekre jellemző. Fájdalmas nyálkahártyafekélyek alakulnak ki (szájnyálkahártya, conjunctiva), amelyek szövettanilag az erythema multiforme és a pemphigus jellegzetességeit mutatják. Kórlefolyása kedvezőtlen, immunszuppresszió (mycophenolat mofetil) javíthat az állapoton.

Collagenosis. A dermatomyositis több mint 25%-ban malignomához csatlakozva alakul ki. Heliotrop bőrelváltozás jelentkezik periorbitalisan, a nyakon, valamint a körmök körül izomgyengeséggel párosulva. A Gottron-jel az ízületek feszítő felszínén kialakuló papulosus elváltozás elnevezése, amelyet leggyakrabban a nők reproduktív szerveinek, illetve a férfiak légzőrendszeri daganata okozza.

A haj és a szőrzet rendellenességei. A haj minőségének hirtelen változása rosszindulatú alapbetegséget jelezhet. A haj és testszerte a szőr fokozott növekedése tüdőrákban, ritkábban colorectalis, hugyhólyag-, petefészek-, méh- és hasnyálmirigyrákban fordulhat elő – ezt nevezzük hypertrichosis lanuginosa acquisita szindrómának.

Pruritus. Kiterjedt bőrviszketés Hodgkin-kórban, T-sejtes cutan lymphomában és idült myeloproliferativ megbetegedésekben (polycythaemia rubra vera, esszenciális thrombocythaema) lehet jellemző tünet, amely az utóbbi kórformákban fürdés után a legkínzóbb. Az orrnyílás körüli viszketés az agydaganat egyik első tüneteként is kialakulhat.

Neurológiai paraneoplasiás szindrómák

A neurológiai paraneoplasiás szindrómák jelentős részében autoantitestek igazolhatók, amelyek neuron-, glia- és izomantigének ellen irányulnak. A központi idegrendszer paraneoplasiás megbetegedéseiben lymphoid sejteket (B-lymphocytákat és citotoxikus T-lymphocytákat) is kimutattak, amelyek a sejtkárosodás celluláris immunmechanizmusára utalnak. A paraneoplasiás neurológiai szindróma megjelenésekor részletes neurológiai vizsgálatokra van szükség, amelynek során a központi idegrendszer áttétes megbetegedését kell kizárnunk. A daganatos megbetegedésekhez társuló neurológiai szindrómák legeredményesebb kezelése a daganat maradéktalan eltávolítása. A neurológiai paraneoplasiás szindrómák nem minden esetben javulnak a tumor visszafejlődésével egyidejűleg. Visszamaradó betegségben immunszuppresszió (kortikoszteroid, ciclosporin, cyclophosphamid, tacrolimus), plazmaferézis, intravénás immunglobulin és monoclonalis antitestek adása kísérelhető meg. Az extrakorpuszkuláris immunabszorpció az esetek 75%-ában eredményes lehet.

Szubakut szenzoros neuropathia és encephalomyeloneuritis (SSN-EMN). Leggyakrabban kissejtes tüdőrákban fordul elő, a központi és a perifériás idegrendszert egyaránt érinti. A klinikai kép heterogén: az egyik gyakori szindróma a tiszta szenzoros neuropathia. Központi idegrendszeri érintettség esetén a cerebrospinalis folyadékban emelkedett protein- és anti-Hu-antitest-szint, valamint lymphocytás pleocytosis igazolható. Kimutatható a dorsalis gyöki ganglionok lymphocytás beszűrődése és neuronvesztés is. SSN gyakran előfordul autoimmun betegségekkel társulva is. Az SSN-EMN kezelése a daganat eltávolítása és immunszuppresszió.

Limbicus encephalopathia. Klinikai tünetei között emlékezetzavar, agitáció és görcsroham szerepel. MRI-vizsgálattal a temporalis lebenyben kontraszthalmozódás, PET/CT-vel ugyanezen a területen hypermetabolizmus, a cerebrospinalis folyadékban pedig növekedett fehérjekoncentráció és lymphocytás pleocytosis mutatható ki. Az SSN-re jellemző tünetek, agytörzsi és/vagy gerincvelői érintettségre utaló eltérések is észlelhetők. Biopsziával a temporalis lebeny lymphocytás beszűrődése igazolható. A molekuláris jellemzők értékelése több alcsoport felismerését teszi lehetővé: anti-Hu antitest jelenléte (szérum és liquor) a kissejtes tüdőrákkal társuló limbicus encephalopathiát jelzi, az Ma2 elleni autoantitest a hererákos betegek vizsgálati anyagában található. Más antigének (ANNA-3, PCA2, Ma1) elleni autoantitesteket is leírtak limbicus encephalopathiában kissejtes tüdő-, emlő-, colon- és parotisrák alapbetegségekben. A limbicus encephalopathia az egyik legjobban kezelhető neurológiai paraneoplasiás szindróma, különösen az anti-Ma2 elleni autoantitest pozitiv esetek.

Autonóm neuropathia. A tiszta autonóm neuropathia előfordulása ritka, társbetegségként azonban az anti-Hu szindrómás betegek 25%-ában kimutatható. Progresszív esetei az okkult malignoma – rendszerint kissejtes tüdőrák – első tünete lehet. Kóros működés, székrekedés és orthostaticus hypotonia jelentkezhet és a beteg általános állapota rohamosan hanyatlik. A szérumban a plexus myentericus neuronjaival szemben antitestek mutathatók ki. A daganat eltávolítása vagy az immunszupresszió nem fordítja vissza a neurológia tüneteket.

Progresszív cerebellaris degeneráció (PCD). A beteg első panasza a hetek-hónapok alatt kialakuló járásképtelenség, diplopia, szédülés, a kézügyesség elvesztése, oscillopsia, dysarthria és nystagmus. MRI és PET/CT vizsgálattal nem mutatható ki eltérés, a liquorban fehérjeszaporulat és lymphoid pleocytosis igazolható. A jellemző autoantitest az anti-Yo, az alapbetegség pedig emlő- vagy petefészekrák. Hodgkin-kórban is előfordulhat. A kiváltó daganat eltávolítása után az előrehaladott neurológiai állapot nem javul. Hodgkin-kórban jobb a kórjóslat, az esetek 15–20%-a javul, ha a Hodgkin-kór remisszióba kerül. Az anti-Hu autoantitest szindrómás betegek egy részében is kialakul PCD. Antitest negatív PCD Lambert–Eaton myasthenia szindrómával társulva fordul elő kissejtes tüdőrákban.

Paraneoplasiás látásvesztés. Ritkán előforduló paraneoplasztikus tünet. A retina betegségei közül a fotoreceptor-degeneráció legismertebb. Ezekben az esetekben több antitest is kimutatható, döntő szerepű azonban a recoverin antigén, amely kalciumkötő molekula és a fényingerek fotoreceptor felé történő átvezetésében van szerepe. A tünetek éjszakai vakság, homályos látás, színvakság. Az elektroretinogram kóros, a réslámpavizsgálat halvány arteriolákat igazol. Az alapbetegség kissejtes tüdőrák. A látásvesztés rosszabbodása kivételes esetekben nagy adag szteroiddal, intravénás immunglobulinnal és plazmaferézissel lassítható. Neurofilamentumok elleni antitestek tüdő- és emlőrákban mutathatók ki és a fotoreceptor pusztulását okozzák. A retina pigmentzavara melanomában és béldaganatokban fordul elő. Melanomában a pálcikák bipoláris sejtjei elleni ellenanyagok mutathatók ki, a klinikai tünet pedig éjszakai vakság. Paraneoplasiás optikus neuropathia anti CV-2 autoanitestek jelenlétére vezethető vissza és számos daganatos betegségben előfordulhat (kissejtes tüdőrák, thymoma, neuroblastoma, glucagonoma, nasopharyngealis rák, lymphoma, myeloma multiplex). Az elektroretinogram normális, a vizuális kiváltott feszültség azonban késleltetett. A beteg egyre több scotomáról számol be.

Kórjóslata jobb, mint a retinopathiáké. Az alapbetegség sikeres kezelése mindegyik típusú látásromlást javíthatja.

Opsoclonus-myoclonus. Neuroblastomában gyermekeknél írták le az első eseteket. Szemmozgászavar és több gócú myoclonus jellemzi, 5%-uk hátterében neuroblastoma mutatható ki. Felnőttkorban anti-Ri antitestet mutattak ki opistotonusos betegeknél, akikben törzsataxia és egyéb cerebellaris tünet is megjelenhet. Emlőrák és nőgyógyászati daganatok okozhatják. A kiváltó daganat eltávolítása az esetek döntő többségében részleges javulást eredményez. Rituximabbal 81%-os javulás is elérhető.

A motoros neuronok paraneoplasiás rendellenességei. A tipikus amyotrophiás lateralscerosis esetek hátterében lymphoproliferativ megbetegedések vagy szolid tumorok (főként emlőrák) állhatnak.

Paraneoplasiás perifériás neuropathiák. A szubakut szenzoros neuropathia rendszerint distalis, szimmetrikus érzészavarral kezdődik, amely főképp az alsó végtagban gyengeséget is okoz. Az esetek kétharmad részének hátterében tüdőrák mutatható ki, amelyet típusos esetben a neurológiai tünetek megjelenése után ismerhetünk fel. A neurofiziológiai vizsgálatok axonkárosodásra utalnak, a szövettani vizsgálat axonkárosodást és demyelinisatiót igazol. Emlőrákos nőknél lassan előrehaladó szenzoromotoros neuropathia fejlődhet ki proximalis izomgyengeséggel. A heveny polyradiculoneuropathia Hodgkin-kórban gyakori, s gyakorta nem javul az alapbetegség visszafejlődésekor sem. Immunszuppresszió és plazmaferézis eredményes lehet. Plazmasejtbetegségekben, például myeloma multiplexben esetenként súlyos, Guillain–Barré-szindrómára emlékeztető neuropathia alakulhat ki. A Waldenström-macroglobulinaemiában kialakuló szenzoromotoros neuropathiában myelinfüggő glikoprotein elleni antitestek igazolhatók. Kezelésében fludarabin, rituximab, irradiáció és autológ őssejtátültetés eredményes lehet. Ismeretlen jelentőségű monoclonalis gammopathiában jelentkező szenzomotoros neuropathiában a plazmaferézis javíthat az állapoton, ha a monoclonalis immunglobulin IgA vagy IgG, azonban IgM-felszaporodás esetén a beteg kezelése nem eredményes. A POEMS-szindróma tünetegyüttesében polyneuropathia, organomegalia-hepatosplenomegalia, endocrinopathia, myeloma-M-protein és bőrelváltozások fordulnak elő. A szérum éreredetű VEGF (endothelialis növekedési faktor) szintje emelkedett ezekben az esetekben. Kezelésére összetett kemoterápia, bevacizumab, illetve őssejtátültetés alkalmazható. Mononeuritis multiplexben a kis erek vasculitise kissejtes tüdőrák, méhrák, prostatarák, hypernephroma és lymphoma következtében alakulhat ki. A kórisméhez szövettani vizsgálat szükséges. Anti-Hu antitest gyakorta kimutatható a mononeuritises megbetegedésekben.

A neuromuscularis junctio rendellenességei. A thymomák 15%-a társul myasthenia gravisszal. A thymoma eltávolítása után a myasthenia javul. A Lambert–Eaton myasthenia szindrómás betegek 60%-ában kimutatható kissejtes tüdőrák. Leggyakoribb tünetei: proximalis gyengeség, paraesthesiák, kóros működés, szájszárazság. Jellegzetes elektrofiziológiai eltérésekkel jár és a preszinaptikus neuronok kalciumcsatorna epitopok elleni antitestek megjelenésével. Plazmaferézis és immunszuppresszió hatásos a kezelésben, valamint azok a gyógyszerek is mérséklik a beteg tüneteit, amelyek fokozzák a preszinaptikus acetilkolin felszabadulását.

Paraneoplasiás izomrigiditás. A merev-ember (stiff-person) szindróma progresszív izommerevséggel (rigiditással), valamint izomgörcs megjelenésével jár. Paraspinalisan kezdődik a törzs alsó részén. Emlő- és vastagbélrákban, valamint Hodgkin-kórban fordul elő. Amphiphysin és glutaminsav decarboxylas (GAD) elleni ellenanyag mutatható ki, amelyek a gátló szinapszisok antigénjei ellen irányul. Az elektrofiziológiai vizsgálat folyamatos motoros aktivitást mutat. A panaszok a daganat eltávolításakor vagy szteroidkezelés hatására csökkenhetnek. Paraneoplasiás neuromyotonia esetén perifériás eredetű spontán és folyamatos izomrost-aktivitás figyelhető meg. Gyakran előfordul thymomával járó myasthenia gravis kísérőjelenségeként, valamint Hodgkin-kórban, kissejtes tüdőrákban és myeloma multiplexben. (Hasonló tünetek jellemzik az Isaac- és a Morvan-szindrómát, a fasciculatio szindrómát, az unduláló és a kontinuus myokymiát. Ezek a tünetegyüttesek gyűjtőnéven perifériás hyperexcitabilitás szindrómaként is megjelölhetők.) Kortikoszteroid, intravénás immunglobulin és plazmaferézis kísérelhető meg kezelésére. Antiepileptikumok, mint a phenytoin, a carbamazepin eredményesen csökkenthetik az idegingerlékenység szintjét.

Paraneoplasiás mozgászavarok. A hyperkinetikus szindrómák egyike a chorea, amely agytörzsi tünetekkel fordulhat elő kissejtes tüdőrákban, akut lymphoid leukaemiában, hypernephromában és Hodgkin-kórban. Normális MRI-lelet nem zárja ki paraneoplasiás chorea fennállását. CRMP-5 neuron antitest jelenlétekor a chorea mellett szenzoromotoros neuropathia, autonóm kóros működés és látásvesztés is kialakulhat. A kemoterápia csökkenti a mozgászavart.

Irodalom

1. Boyiadzis, M., Lieberman, F.S., Geskin, L.J., Foon, K.A.: Paraneoplastic syndromes. In: DeVita (ed.): Hellman and Rosenberg’s Cancer: principles and practice of oncology. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2008, 2343.

2. Darnell, R.B., Posner, J.B.: Paraneoplastic syndromes affecting the nervous system. Semin. Oncol., 2006, 33; 270.

Ismeretlen kiindulású, áttétetet adó daganatok

Dr. Sréter Lídia

Az ismeretlen helyzetű elsődleges daganatból kiinduló, áttétet adó rák biológiai háttere sok tisztázatlan kérdést vet fel. Előfordul, hogy a betegség lefolyása során, vagy csak a boncoláskor derül ki az elsődleges daganat helye, az esetek kb. 25%-ában azonban a kiindulási helyre nem derül fény. E betegcsoport átlagos életkora 59–66 év, a nemi arány kiegyensúlyozott. Az átlagos túlélés 11 hét és 11 hónap között változik, az 5 éves túlélés 11%. Az ismeretlen kiindulású, áttétetet adó daganatok többféleképpen magyarázhatók.

• Felvetődik az, hogy az elsődleges daganat visszafejlődhet az áttét kialakulása után („kiégett elsődleges tumor”). Bizonyítékot azok az áttétet adó csírasejtes tumorok adhatnak, amelyekben a herékben hegesedés fedezhető fel.

• A tumorok egy része teljesen érett, de az intrauterin mozgásban visszamaradt epithelialis, embrionális, ún. nyugvó sejtekből alakulhat ki. Erre az elméletre példa a mediastinumból, a retroperitoneumból és a le nem szállt heréből kiinduló extragonadális csírasejtes tumor.

• Néhány beteg fel nem fedezett elsődleges daganata (pl. csírasejtes daganat, lymphoma, melanoma, sarcoma, thymoma) a megfelelő sejtvonalakból bárhol kialakulhat a szervezetben.

• A daganatok egy része fajlagos, minden sejtben jelen lévő genetikus sérülésből indul ki. Ez lehet a magyarázata azoknak az áttétet adó adenocarcinomáknak, amelyeket elsődleges immunhiányos monozigóta ikertestvéreknél írtak le.

• A daganatok egy része nem érett, több irányú fejlődésre képes, változékonyságát megőrzött őssejtből indul ki. A haemopoeticus őssejtek átalakulhatnak májsejtté, idegsejtté, izomsejtté stb. A kötőszövetben a visszamaradt őssejt előalakok a születés után kimutathatók, és ha ezek daganatosan átalakulnak, akkor bárhol őssejt eredetű tumorokká válhatnak. Az ismeretlen kiindulású áttétet adó daganatok genetikus vizsgálata p53, bcl-2, C-myc, Ras, Her-2-neu fokozott kifejeződést igazol. A megfigyelt genetikai változások klinikai jelentősége vitatott, a p53 és a bcl-2 fokozott kifejeződéssel járó daganatok azonban platina alapú kemoterápiára jól reagálnak.

Az ismeretlen kiindulású rák gyakorisága 2–8%. Az ismeretlen kiindulású daganat jellemző esetben úgy derül ki, hogy az áttét helyi panaszokat okoz. Az áttét szövettani vizsgálata igazolja a rákot, azonban sem a kórelőzmény, sem a fizikális vizsgálat, sem pedig a beteg részletes kivizsgálása (13.22. táblázat) nem fedi fel az elsődleges daganat helyét. Ismeretlen elsődleges tumor esetén fénymikroszkópos szövettani vizsgálattal öt rákcsoport különíthető el (13.23. táblázat). A szövettani feldolgozást immunhisztokémia, molekuláris genetika, elektronmikroszkópia, citogenetika segíti, amelyekkel a szóba jövő daganatok köre és a szükséges célzott vizsgálatok megítélhetők.

5.22. táblázat - 13.22. táblázat. Vizsgálatok az ismeretlen kiindulású áttétet adó daganatok kórisméjében

Szövettan, amely rosszindulatúságot igazol

Részletes kórelőzmény

Fizikális vizsgálat (fej, nyak, rectalis, emlő, kismedence, here)

Laboratóriumi és radiológiai vizsgálatok: teljes vérkép, vas, szolúbilis transzferrin jelfogó, vizeletvizsgálat (mikroszkópos haematuria), máj- és veseműködés, székletben okkult vér meghatározása, kétirányú mellkasi röntgenfelvétel, hasi és kismedencei CT, mammográfia, PSA


5.23. táblázat - 13.23. táblázat. Ismeretlen kiindulású, áttétet adó daganat

Mérsékelten érett (differenciált) rosszindulatú daganat (5%)

Mérsékelten érett (differenciált) rák (adenocarcinomára jellemző vonásokkal vagy anélkül) (29%)

Jól vagy mérsékelten érett (differenciált) adenocarcinoma (60%)

Laphámrák (5%)

Neuroendokrin rák (1%)


Adenocarcinoma-áttét ismeretlen kiindulású elsődleges tumorral

Az ismeretlen helyzetű elsődleges tumoros betegek 60%-ában a szövettani kórisme adenocarcinoma. A betegek nagy része idősebb és a kórisme megismerésekor már többszörös áttétek mutathatók ki – 15%-ának már a kórlefolyás során, 60%-ának pedig csak a boncolás során derül ki az elsődleges rák helye. A tumorok kétharmad része tüdő vagy hasnyálmirigy, ritkábban máj, gyomor vagy vastagbél kiindulású. Az áttétek helye leggyakrabban nyirokcsomó, máj, tüdő vagy csont. A kórjelző adatokból a PET/CT az esetek 40%-ában mutatja meg az elsődleges daganat helyét. Szisztémás kezelés hatékony lehet néhány klinikai tünetegyüttesben: a nők hashártyaáttéteiben és hónalji nyirokcsomóáttétben, valamint a férfiak feltételezett prostatarákjában.

Hashártyadaganat-áttét nőkben (carcinomatosis peritonei). A nőkben kialakuló áttét típusosan petefészekrákból ered, de okozhatja az emésztőrendszer, az emlő és a tüdő rákja is. Előfordul az is, hogy a hashártya szövettana papillaris mintát és psammomatesteket igazol, petefészekdaganatot azonban a műtét nem bizonyít. Ilyen betegben elsődleges hashártyarák is fennállhat. A petefészek hámja részben a hashártya mesotheljének folytatása, a mesothel eredete, génkifejeződési mintázata és biológiája pedig a petefészekével azonos.

Nők hónalji nyirokcsomóáttéte. Ilyen esetekben emlőrákot kell feltételeznünk, különösen akkor, ha a szövettani vizsgálat során az ösztrogén és a progeszteron jelfogó szintje növekedett. Ha máshol nincs áttét, akkor a betegség második szakaszban van és gyógyítható. Előfordulhat az is, hogy a mammográfiával nem igazolható emlőrák PET/CT-vel és/vagy MRI-vel kimutatható. Kezelése azonos a kimutatható elsődleges tumoros betegekével. Ha a hónalji áttéten kívül egyéb áttét is kimutatható, akkor áttétet adó emlőrákról van szó és a kezeléshez figyelembe kell vennünk a hormonjelfogó, valamint a Her-2-neu állapotot.

Férfiak feltételezett prostatarákja. Prostata kiindulású rák esetén tapasztalaton alapuló hormonkezelés adható akkor, ha a szérumban vagy a tumorban nagy a PSA-koncentráció, vagy ha osteoblastos csontáttét mutatható ki.

Mérsékelten érett (differenciált) rák ismeretlen elsődleges daganattal (adenocarcinomára jellemző vonásokkal vagy anélkül)

Ebben a csoportban az esetek egyharmadában a szövettan adenocarcinomára jellemző vonásokat igazol és közülük számos, kemoterápiás kezeléssel jól befolyásolható. Ezért különös jelentőségű az alapos klinikai és kórszövettani elemzés. A klinikai jellemzők kedvezőtlen kórjóslat esetén azonosak az adenocarcinoma jeleivel. E betegek átlagos életkora fiatalabb és a tünetek gyorsan haladnak előre. Az áttétek helye más, mint az adenocarcinoma eseteiben, itt a perifériás, a mediastinalis és a retroperitonealis nyirokcsomók érintettek. Az extragonadális csírasejtes daganat lehetősége miatt az AFP- és a béta-HCG-vizsgálat elvégzése szükséges. PET/CT-vel az esetek 40%-ában felderíthető az elsődleges daganat helye. A kedvező kórjóslatú betegeknek (csírasejtes tumor) cisplatin- és etopozidkezelés ajánlott, az esetek 20%-ában a daganat teljesen visszafejlődik, a betegek 5–10%-a pedig hosszú túlélő. Kedvező kórjóslat esetén a feltételezett kórisme csírasejtes tumor, anaplasztikus lymphoma, vagy elsődleges hashártyarák. A kórjóslati tényezőket a 13.24. táblázat foglalja össze.

5.24. táblázat - 13.24. táblázat. Áttétet adó, ismeretlen kiindulású tumor kedvező kórjóslati tényezői

Bizonyított tényezők

Mérsékelten érett (differenciált) rosszindulatú daganat (60%-a lymphoma)

Extragonadális csírasejtrák szindróma

Retroperitonealis, mediastinalis és/vagy perifériás nyirokcsomó érintettsége

Laphámsejtrák

Izolált axillaris nyirokcsomóáttét

Peritonealis rák

Osteoblastos csontáttét vagy növekedett PSA a szérumban vagy a tumorban

Neuroendokrin rák – nagy malignitású vagy mérsékelten érett (kissejtes)

Neuroendokrin rák – kis malignitású és jól érett (carcinoid, szigetsejtes típus)

Egygócú áttét

Májáttét hiánya

Jó általános állapot

Normális LDH-szint

Nem bizonyított tényezők

Női nem

Nem dohányzó beteg

Normális szérumalbumin

Ösztrogén és progeszteron jelfogó pozitivitás

Normális lymphocytaszám

Normális szérum-CEA


Ismeretlen eredetű laphámrák

Az ismeretlen eredetű elsődleges rákok 50%-a laphámrák. Az áttétek leggyakrabban a nyaki és a kulcscsont feletti mezőben fordulnak elő. A felső és a középső nyaki nyirokcsomók megbetegedésekor a fej-nyak mező gondos átvizsgálása szükséges, az alsó nyaki mező nyirokcsomóáttétei inkább elsődleges tüdőrákra utalnak. PET/CT vizsgálat laphámrákban 45%-ban nyújt pontos adatot. Ha a vizsgálatok negatívak, akkor az egyik oldali kétfejű nyakizom alatti nyirokcsomó megnagyobbodásánál az azonos oldali tonsilla eltávolítása 30%-ban mutatja ki az elsődleges tonsillarákot. Összetett kezeléssel a daganatok 80%-a visszafejlődik. Ha az áttéti laphámrákos nyirokcsomó inguinalisan észlelhető, akkor az elsődleges daganatot a genitális és az anorectalis mezőben kell keresnünk. Nyirokcsomóáttét esetén a daganatok nagy része kezelhető, ezért sebészeti eltávolítás, sugárkezelés és neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápia célszerű. Egyéb, nem nyaki és nem ágyéki nyirokcsomó eredetű laphámrákáttét esetében felmerül annak a lehetősége is, hogy az elsődleges rák adenocarcinoma (főképp emlőrákban), de áttéte laphámrákká változott.

Neuroendokrin daganatáttét ismeretlen elsődleges rák esetén

Ebbe a csoportba három különböző kórforma tartozik. A kis malignitású neuroendokrin rák klinikailag általában máj- vagy csontáttétként jelentkezik azokban az esetekben, amikor az elsődleges tumor nem ismert. Carcinoid, glucagonoma, VIPoma, gastrinoma állhat a háttérben. További vizsgálatokkal olykor sikerül megállapítanunk az elsődleges daganat helyét. A kórlefolyás elhúzódó. Kezelésében az áttétet adó neuroendokrin daganatok kezelésének irányelveit követjük.

A kissejtes, nem érett neuroendokrin daganatok csoportja dohányos betegekben általában kissejtes tüdőrákot jelent. A nagysejtes, nem érett neuroendokrin rák csoportba tartozik a legtöbb ismeretlen kiindulású neuroendokrin daganat. Heterogén csoportról van szó, amelynek közös jellemzője az, hogy kezdetben kemoterápiával jól befolyásolható, és az esetek 10–20%-ában tartósan visszafejlődik.

Klinikopatológiai tünetegyüttesek

Extragonadális csírasejtes rák tünetegyüttese. A rosszul differenciált carcinoma csoport daganatai között találjuk ezt a kórképet. Fiatal férfiak betegsége, amelyre a test középvonalában elhelyezkedő (mediastinalis és retroperitonealis) nyirokcsomók megnagyobbodása jellemző. Az AFP és a béta-HCG növekedése jellegzetes, a kórelőzmény 3 hónapnál rövidebb, a folyamat gyorsan halad előre. A 12. kromoszóma eltérései kórjelzők ebben a csoportban. Sugárkezeléssel és kemoterápiával jól kezelhető. Ritka esetekben előfordul az is, hogy a csírasejtes tumor áttétei más szövettani típussá változnak át és ezzel a kórismét tovább nehezítik.

Egygócú daganat. Ebben az esetben fel kell vetnünk azt a lehetőséget, hogy valójában áttétnek látszó elsődleges tumorról van szó. Ritka daganatok, pl. Merkel-sejtes bőrfüggelék-daganat stb. tartozhatnak ebbe a csoportba. Ha nincs több kimutatható áttét, akkor erőteljes helyi kezelést kell alkalmaznunk, mert az esetek kis hányadában ezzel hosszú túlélés érhető el. Az átlagos túlélés meghaladja az egy évet.

Gesztációs choriocarcinoma. Fiatal nők betegsége, akiknek a kórelőzményében terhesség, spontán vetélés vagy kimaradt menstruációs ciklus szerepel. Jellegzetesek a többszörös áttétek a tüdőben. Növekedett béta-HCG jellemzi, és a hasi vizsgálat rendszerint megtalálja a megnagyobbodott uterust. A betegek többsége methotrexatkezeléssel meggyógyul.

Emésztőrendszeri stromalis tumor. A betegekre a hasi tumor a jellemző, amelynek szövettana carcinoma vagy sarcoma (sokszor leiomyosarcoma) ismeretlen elhelyezkedésű elsődleges tumorral. A szövettani vizsgálat kiterjesztése vagy megismétlése (c-kit, CD117) igazolhatja az emésztőrendszeri stromasejtes daganatot.

Izolált rosszindulatú folyadékgyülem a mellhártyában. A daganatos eredetű pleuralis folyadékgyülemnek a petefészekrák és az elsődleges hashártyarák a leggyakoribb kóroka. A CA-125 növekedése is támogathatja a kórismét. Más daganatokban is kialakulhat azonban malignus mellhártya folyamat: perifériás tüdődaganat, mesothelioma is okozhatja. Ezekben az esetekben a kórisme megállapítása és az eredményes kezelés nehéz feladat.

Melanoma és amelanoticus melanoma. A melanomák 10–15%-ánál nem találjuk meg az elsődleges tumort. Feltételezhetően ezekben az esetekben amelanoticus az eredendő tumor. Az elkülönítő kórisme akkor különösen nehéz, ha a szövettani vizsgálat nem igazolja melanomák vagy praemalanomák jelenlétét.

Kórjóslat

Az áttétet adó ismeretlen kiindulású tumorok 10–15%-a gyógyítható. Jó a kórjóslat, gyógyító kezelés lehetséges az egygócú daganatok (egy érintett nyirokcsomó régió vagy szoliter szervi áttét), illetve rosszindulatú lymphoma, extragonadalis csírasejtes daganatban. Kemoterápiával jól befolyásolható a prostata-, a kissejtes tüdő-, az emlő-, a petefészek-, a differenciált pajzsmirigy-, valamint a neuroendokrin tumor.

Irodalom

1. Greco, F.A., Hainsworth, J.D.: Cancer of unknown primary. In: De Vita (ed.): Hellman and Rosenberg’s Cancer: principles and practice of oncology. 8th Edition. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2008, 2363.