Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Porphyriák

Porphyriák

Dr. Tasnádi Gyöngyi

A porphyriák a hembioszintézis öröklődő anyagcsere-zavarai, amelyeket a porfirinek jelentős felhalmozódása és kiválasztása jellemez. Minden porphyria a hembioszintézisben szereplő egyik enzim csökkent aktivitásának következménye. A porphyriák osztályozását a 12.56. táblázat foglalja össze.

4.56. táblázat - 12.56. táblázat. A porphyriák osztályozása

A szerv szerint, ahol a hembioszintézis zavara a legkifejezettebb

A klinikai kép alapján

1. hepaticus porphyriák

porphyria acuta intermittens (AIP)

delta-aminolevulinsav-dehidratáz

akut porphyriák

hiány porphyria

variegata porphyria (VP)

herediter coproporphyria (HCP)

porphyria cutanea tarda (PCT)

2. erythropoeticus porphyriák

erythropoeticus protoporphyria (EPP)

nem akut porphyriák

veleszületett erythropoeticus

porphyria (CEP, Günther-kór)


Az amerikai irodalom tovább osztályozza a heveny porphyriákat. Két csoportot különít el, a neurovisceralis porphyriákat (AIP és DALA dh hiány porphyria), valamint a neurocutan porphyriákat (PV és HCP), a nem heveny porphyriákat pedig cutan porphyriák néven foglalja össze. A DALA dh hiány porphyriát plumboporphyria (PP) névvel jelöli.

A hembioszintézis

A hembioszintézis meghatározó enzime a delta-aminolevulinsav-szintetáz (12.33. ábra). Végterméke a hem, amely részben mint a hemproteinek prosztetikus csoportja használódik fel, részben az ún. intracelluláris szabad hempoolba kerül és negatív feedback hatású a delta-aminolevulinsav-szintetáz enzimre. Így saját bioszintézisét szabályozza. Az egyes porphyria fajtákra jellemző öröklött enzimaktivitás-csökkenés miatt hemhiány alakul ki, amely kezdetben csak olyan fokú, hogy a hem delta-aminolevulinsav-szintetázra gyakorolt gátló hatása még elegendő. Ha azonban valamilyen belső vagy külső, segítő tényező hatására a hem felhasználása nő, vagy az enzimaktivitás tovább csökken, a hem hiánya megnő, így a hem gátló hatása csökken, és a delta-aminolevulinsav-szintetáz enzim aktivitása fokozódik. Emiatt a csökkent aktivitású enzim előtt termelődő anyagcsere termékek szaporodnak fel és ürülnek ki. Kiválasztásuk – víz, illetve zsíroldékonyságuktól függően – vizelettel és széklettel történik.

12.33. ábra. A hembioszintézis

Heveny porphyriák

Klinikai szempontból az akut porphyriák a legjelentősebbek, mert heveny életveszélyes állapotot okozhatnak. A heveny porphyriák formáit a 12.57. táblázat foglalja össze.

4.57. táblázat - 12.57. táblázat. Akut porphyriák

Formái

A csökkent aktivitású enzim

acut intermittens porphyria

porfobilinogén-deamináz

delta-aminolevulinsav-dehidráz hiány porphyria

delta-aminolevulinsav-dehidratáz

variegata porphyria

protoporfirinogén-oxidáz

herediter coproporphyria

koproporfirinogén-oxidáz


Előfordulása a világ különböző országaiban változó, becslések szerint 1:1000–1:5000.

A leggyakoribb a porphyria acuta intermittens, a legritkább a delta-aminolevulinsav-dehidratáz csökkent aktivitása miatti porphyria.

Öröklődés. A delta-aminolevulinsav-dehidratáz csökkent aktivitása okozta porphyria kivételével autoszomális domináns módon öröklődnek. Az öröklődő eltérést acut intermittens porphyria esetén a 11-es, variegata porphyriánál az 1-es, herediter coproporphyria esetén a 3-as, delta-aminolevulinsav-dehidratáz hiány miatti porphyria esetén a 9-es kromoszóma hordozza. Az utóbbi autoszomális recesszív öröklődésű és csak homozigótákban okoz panaszokat.

A klinikai tünetek kiváltó tényezők hatására, a hembioszintézisben bekövetkező változásoknak megfelelően alakulnak ki, és így a kórlefolyás során négy jól elkülöníthető szakasz jön létre.

Endogén kiváltó tényezők: pubertás, praemenstruum, graviditás.

Exogén kiváltó tényezők: éhezés, súlyos fertőzések, vegyszer, ólom és általában a nehézfémek, legfontosabbak azonban a gyógyszerek. A gyógyszerek nagy csoportja ugyanis anyagcseréje során citokróm P 450-et használ fel, és ezzel fokozza a hem hiányát, mások pedig az enzimek működését tovább csökkentik.

A klinikai kép a négy heveny porphyria fajtánál lényegében azonos. Variegata porphyriában (40–50%-ban) és herediter coproporphyriában (15–20%-ban) bőrtünetek fordulhatnak elő: napfénynek kitett bőrfelületen erythema, vesiculák, fekélyek, hegek, atrophia, pigmentzavar jelenhetnek meg.

Kórlefolyás. Genetikus szakaszban panasz és tünet nincs, csak az enzim csökkent működése mutatható ki (hordozók).

Ha ismételten vagy tartósan kiváltó tényező kerül a szervezetbe, akkor panaszok jelentkeznek, leggyakrabban a pubertás idején, vagy fiatal felnőtt korban. A betegség kompenzált szakaszba kerül. Leggyakoribb az időnkénti alhasi fájdalom, de előfordul háti fájdalom, gyengeség, végtagzsibbadás is. A székrekedés csaknem mindig jellemző. Fizikális vizsgálattal, eszközös vizsgálatokkal és rutin laboratóriumi vizsgálatokkal kóros eltérés nem mutatható ki.

Ha a kiváltó tényező hatása megszűnik, még spontán javulás lehetséges, a beteg ismét panaszmentessé válhat. Ha a kiváltó tényező tovább hat, dekompenzált szakasz alakul ki. A hasi fájdalom fokozódik, majd állandósul, hányinger, hányás jelentkezik. A fájdalomcsillapító és a görcsoldó hatástalan, vagy inkább fokozzák a panaszokat (kiváltó tényezők). Végtagfájdalom, izomgyengeség, majd tachycardia jelentkezik. A reggeli első vizelet színe vörös. A laboratóriumi vizsgálatok során hyponatraemia már előfordulhat (130–135 mmol/l). A panaszok és tünetek napokon, esetleg heteken át hullámzóak lehetnek, máskor váratlanul, szinte órák alatt heveny szakasz alakulhat ki.

A heveny szakaszra jelentős hasi fájdalom, gyakori hányás, időnkénti zavartság, tachycardia, hypertonia, paralyticus ileus jellemző. Gyakori az epilepsiás roham, a profúz izzadás és a láz. Hallucináció jelentkezhet, főként herediter coproporphyria esetén heveny pszichózis klinikai képe alakulhat ki. A tudatállapot hullámzó. Az izomtömeg gyorsan és jelentősen csökkenhet. Kínzó izomfájdalom előzi meg a bénulást, amely először a végtagok proximalis izomcsoportjaiban jelentkezik. Landry típusú paralysis alakul ki, amelyet paralysis bulbaris követhet. Ha a kezelés elmarad, légzésbénulás vagy súlyos ritmuszavar halálhoz vezet. A vizelet mindvégig sötétvörös. A laboratóriumi vizsgálatok közül jellemző a hyponatraemia (116–120 mmol/l). Növekedett lehet a májenzimek szérumszintje és a szérumamiláz. Az akut porphyriák felismerése nehéz, a fizikális vizsgálat, a rutin laboratóriumi vizsgálatok és eszközös vizsgálatok nem nyújtanak segítséget. A tünetek hullámzóak, az akut porphyriákra jellemző bíborvörös vizelet és hyponatraemia már csak előrehaladott dekompenzált szakaszban és heveny szakaszban észlelhető.

A kialakulás módja. A neurovisceralis tünetek polyneuropathia következményei. A hasi, valamint a szív- és érrendszeri tüneteket autonóm neuropathia okozza. Paraszimpatikus károsodás alakul ki, amely következményes szimpatikus túlsúlyhoz vezet. A gyakran már a kompenzált szakaszban megjelenő paraesthesiát szenzoros, az akut szakaszban kialakuló paralysist súlyos perifériás, motoros neuropathia magyarázza.

A szövettani képen az axon elsődleges károsodása látható, amelyhez másodlagos demyelinisatio társul. A Schwann-sejtek sérülése is kialakul. Centrálisan chromatolysis észlelhető, amely a gerincvelő elülső szarvának sejtjeit, valamint a nucleus supraopticust és paraventricularist érinti. A hyponatraemia oka a hypothalamuslaesio következtében kialakult kóros ADH-felszabadulás.

A polyneuropathia kóreredete még nem tisztázott. A feltételezések közül ma a delta-aminolevulinsav közvetlen neurotoxikus hatásának és az intracelluláris szabad hempool hiányának a szerepe a leginkább elfogadott.

A felhalmozódott delta-aminolevulinsav alfa-adrenerg agonista, érszűkületet okoz a hasi szervekben (hasi angina), a vázizmokban és az agyban (porphyriás encephalopathia), valamint bélrelaxációt és sphincterspasmust (székrekedés, ileus). Autooxidációja révén szabad gyökök keletkeznek, és a kialakuló oxidatív stressz károsítja a membránműködést.

A hem hiánya következtében a triptofán-pirroláz aktivitása csökken, 5-hidroxitriptamin szaporodik fel, és ez a fokozott szerotonerg tónus is hasi fájdalmat, hányingert, hypertoniát, ritmuszavart és pszichés tüneteket okoz. A citokróm P 450-től függő oxidációs rendszer kapacitása csökken, elégtelenné válik a neurotoxikus anyagok méregtelenítése.

A bőrtüneteket a bőrben felhalmozódott porfirinek okozzák, amelyek napfény hatására fototoxikus reakciót váltanak ki.

A heveny porphyriák kórisméje és elkülönítése. Heveny porphyria gyanúja esetén 24 órás gyűjtött vizeletből a porfirin előanyagok, a porfobilinogén és delta-aminolevulinsav mennyiségi meghatározása az első teendő. A gyűjtési idő alatt a vizeletet hűtőszekrényben kell tárolnunk, mert a porfobilinogén gyorsan átalakul. Vizeletből a porfirinek meghatározásának önmagában nincs értelme, a fokozott mértékben ürülő uro- és koproporfirin ugyanis nagyrészt in vitro polimerizálódik a porfobilinogénből. A vizelet vörös színét porfobilinogén bomlástermék, a porfobilin és az uroporfirin adja.

Növekedett porfobilinogénürítés heveny porphyriát igazol, de normális porfobilinogénürítés nem zárja ki heveny porphyria lehetőségét. Herediter coproporphyria és variegata porphyria esetén ugyanis csak előrehaladott dekompenzált és heveny szakaszban emelkedik a porfobilinogénürítés.

A heveny porphyria formáinak meghatározásában az enzimek aktivitásának vizsgálata segít: a porfobilinogén-deamináz enzim aktivitása acut intermittens porphyriában csökken, a delta-aminolevulinsav-dehidratáz enzim aktivitásának csökkenése delta-aminolevulinsav-dehidratáz hiány porphyriát jelez.

A koproporfirinogén és protoporfirinogén-oxidáz enzimek meghatározása költséges, ezért a porphyria variegata és a herediter koproporphyria kórisméje székletporfirinek és izomerjeik kvantitatív meghatározásával történik.

Herediter coproporphyria és variegata porphyria esetén jelentősen nő a széklettel ürülő porfirin. Előzőben a koproporfirin, utóbbi esetén a protoporfirin ürítése az elsődleges. Elsősorban herediter coproporphyriára jellemző az, hogy a koproporfirin III/I izomer aránya megváltozik, > 2. Az elkülönítésben segíthet még a plazmaporfirin vizsgálata: variegata porphyriában ugyanis a specifikus porfirinprotein komplex 628 nm-nél jellemző fluorimetriás emissziós csúcsot ad.

A heveny porphyria fajta ismeretében válik lehetővé – a vizelettel ürített porfobilinogén mennyisége alapján – a betegség aktuálisan fennálló szakaszának meghatározása (12.34. ábra).

12.34. ábra. Az akut porphyriák elkülönítő kórisméje. Rövidítések és jelmagyarázat: PBG = porfobilinogén, DALA = delta-aminolevulinsav, UP = uroporfirin, KP = koproporfirin, PP = protoporfirin. N = normális érték, ↑ növekedett, ↑↑ közepesen növekedett, ↑↑↑ jelentôsen növekedett. AIP = acut intermittens porphyria, VP = variegata porphyria, HCP = herediter coproporphyria, DALA dh = DALA dehidratáz enzim.

Az elkülönítő kórismében az ólommérgezés és a herediter tyrosinaemia jöhet szóba, ha a vizeletvizsgálat során a fokozott delta-aminolevulinsav-ürítés az elsődleges. Ólommérgezésben (mivel az ólom a delta-aminolevulinsav-dehidratáz enzim mellett a koproporfirinogén-oxidáz és ferrokelatáz enzimet is gátolja) nemcsak a delta-aminolevulinsav, hanem a koproporfirin ürítése is növekszik, és nő a vörösvérsejtek cink-protoporfirin tartalma is. Herediter tyrosinaemiában csak a delta-aminolevulinsav ürítése fokozott. Mindkét esetben normális a széklettel ürülő porfirinek mennyisége.

A heveny porphyriák kezelése. Már heveny porphyria gyanúja esetén is el kell hagynunk minden olyan gyógyszert, amely kiváltó tényezőként szerepelhet (12.58. táblázat). Gondoskodnunk kell a bőséges szénhidrát- és kalóriabevitelről. A betegség előrehaladása kiszámíthatatlan, a heveny szakasz halálozása még a mai kezelési lehetőségek mellett is 10%.

4.58. táblázat - 12.58. táblázat. Az akut porphyriában alkalmazható legfontosabb gyógyszerek

acetyisalicyisav, amikacin, amiloridum chl., aminoglikozidok, amoxycillin, ampicillin, atenolol, atropin, ciprofloxacin, citalopram, clarithromycin, klavulánsav, clonazepam, kumarinok, digoxin, doxazosin, ethacrinsav, fentanyl, bupivacain, heparin, ibuprofen, insulin, interferon, lansoprasol, loperamid, losartan, metformin, metoprolol, midazolam, naproxen, nitroglycerin, ofloxacin, omeprazol, penicillin, pethidin, piracetam, propofol, propranolol, ranitidin, risperidone, salbutamol, spiramycin, paracetamol, timolol, trimetazidin, vaccinák, vancomycin, warfarin, zopiclone


Dekompenzált szakaszban nagy adagban iv. glükózkezelést alkalmazunk, amely közvetlenül gátolja a delta-aminolevulinsav-szintetáz enzimet a májban. Lassú cseppinfúzióban 20%-os glükóz adása célszerű. Ha a beteg állapota javul, a porfobilinogénürítés csökken (naponta ellenőrizni kell), a kezelést legalább 14 napig folytassuk. Ebben a szakaszban a fájdalom még csökkenthető nem porphyrinogen NSAID készítményekkel (ibuprofenum, nifluminsav). Ha a beteg állapota romlik, a porfobilinogénürítés nő, a heveny szakasz kezelésére kell áttérnünk.

A heveny tünetcsoport kezelése a következő: ha a pár órán belül megerősített kórisme heveny szakaszt igazol, hemarginat adása szükséges, 3 mg/ttkg/ nap adagban, 4 napon át. A hemarginat pótolja a kiürült intracelluláris „szabad hempoolt” a májban, és ezzel helyreáll annak a delta-aminolevulinsav-szintetáz enzimre gyakorolt gátló hatása. A porfirin előanyagok termelése és ürítése már a kezelés alatt jelentősen csökken, gyakran normálissá válik. A heveny szakasz legsúlyosabb tünete a fájdalom, amely csak morfinnal és pethidinnel befolyásolható. Mai ismereteink szerint a hasi fájdalom hasi anginának felel meg, ezért a kezelés értágítóval is kiegészíthető. Doxazosin alkalmazásával próbálkoznak, amely a hypertonia tartós kezelését is biztosítja. A tachycardia miatt propranolol is indokolt. A hyponatraemia (116–120 mmol/l) és a convulsiók a hemarginatkezelés során megszűnnek. A kezelés hatására már a 3-4. napon észlelhető a klinikai tünetek javulása. A betegek tudata feltisztul, a hasi fájdalom, a hányás, a székrekedés megszűnik, mérséklődik a hypertonia és a tachycardia; ha a tetraparesis csak 1-2 napig állt fenn, az idegi működés is visszatér, a végtagok mozgása megindul, a beteg 3-4 hét alatt teljes remisszióba kerülhet. Tartósan fennállt tetraparesis esetén a rehabilitáció hónapokat vehet igénybe, de ilyenkor is jó funkcionális gyógyulás várható.

4.59. táblázat - 12.59. táblázat. A porphyriák vizsgálómódszerei

Porfobilinogén-deamináz enzim meghatározása vörösvérsejtekből Anderson és Desnick módszerével. Referenciatartomány: 85–165 nmol/g Hb h.

Protoporfirin meghatározása teljes vérből a cinkprotoporfirin és szabad protoporfirin meghatározása Piomelli szerint. Referenciatartomány: 200–1000 nmol/l vvs.

Plazmaporfirinszint és fluoreszcencia mérése Poh Fitzpatrick szerint.

○ Referenciaérték plazma összporfirin: 0–16 nmol/l

○ A különböző porphyriáknál a plazmában lévő porfirin fehérje komplex jellegzetes fluoreszcenciás emissziós csúcsot ad. Porphyria variegata 628 nm, herediter koproporphyria és porphyria cutanea tarda 620 nm, erythropoeticus protoporphyria 635 nm (az excitációs hullámhossz 405 nm). V. Da Silva után

Vizelet porfobilinogén és delta-aminolevulinsav mennyiségének meghatározása Mauzerall és Granick szerint, 24 órás gyűjtött, 4 °C-on, hűtve tárolt és hűtve szállított vizeletből.

○ Referenciaértékek:

porfobilinogén:8,8 μmol/24 óra értékig

delta-aminolevulinsav: 35 μmol/24 óra értékig

Vizelet uroporfirin és koproporfirin mennyiségi meghatározása Westerlund szerint 24 órás gyűjtött, 4 °C-on, hűtve tárolt és hűtve szállított vizeletből.

○ Referenciaértékek:

uroporfirin:45 nmol/ 24 óra értékig

koproporfirin:265 nmol/ 24 óra értékig

Széklet összporfirin-tartalmának meghatározása Lockwood szerint, olyan székletmintából, amelyet az ürítés után azonnal mélyhűtőben helyeznek el, és szállítása is hűtve történik.

○ Referenciaérték:235 nmol/g szárazanyag

Széklettel ürülő porfirinek és izomerjeik elválasztása HPLC módszerrel Lim és Peters szerint.

○ Referenciaértékek: uroporfirin: 1%, heptakarboxil porfirin: 2%, koproporfirin: 22%, protoporfirin: 75%. A koproporfirin III/I izomer < 2


A klinikai megjelenés megelőzése. A kezelés legfontosabb eszköze a megelőzés. Feltétele az időben, a korai szakaszban megállapított kórisme, mert ezzel lehetővé válik a kiváltó tényezők elkerülése és megelőzhető a heveny tünetcsoport kialakulása. Célszerű a betegek vérrokonainak széles körű szűrővizsgálata. A betegeket és a hordozókat gondozásba veszik, a betegségükről igazolványt kapnak, és megkapják az alkalmazható gyógyszerek jegyzékét. Tájékoztatják őket a helyes életmódról és étrendről (kiváltó tényezők kerülése, alkohol- és nikotinabsztinencia, gyakori és rendszeres étkezés, a napi kalóriaszükséglet 55–60%-át szénhidrátokból fedezzék). Bár a heveny porphyriák életet veszélyeztető megbetegedések, időben megállapított kórismével és gondozással a betegek panasz- és tünetmentesek maradhatnak.

Nem heveny porphyriák

A klinikai kép előterében a napfénynek kitett helyeken jelentkező bőrelváltozás és a fokozatosan kialakuló májkárosodás áll, heveny szindróma nem fordul elő.

A megfelelő enzim csökkent működése következtében felszaporodó porfirinek fototoxikusak, elnyelik a közönséges 300 nm körüli hullámhosszúságú fénysugarakat, és – főként a protoporfirin – a hosszú, 400–410 nm-es, ún. Soret-sávba eső ultraibolya sugarakat is. A fénysugarak áthatolnak a bőr felületes rétegein és a porfirinmolekula kettős kötéseiben lévő elektronokat gerjesztik. A folyamat során felszabaduló energia, amely fluoreszcencia formájában is megnyilvánul, fokozza a toxikus porfirinek szövetekbe áramlását. A vízoldékony porfirinek (az öt vagy több karboxil csoportot tartalmazók, főként az uroporfirin) az endothelium lysosomalis részét, a fibroblastokat és a basalis sejteket károsítják. A lipophil protoporfirin által okozott elsődleges fotodinámiás reakció a lipophil sejtszerkezeteket érinti. A membránfehérjék különösen érzékenyek, ezért a membrán működésének korai károsodása miatt ozmotikus sejtlysis alakul ki.

Porphyria cutanea tarda

A leggyakoribb porphyria, amely az uroporfirinogén-dekarboxiláz enzim csökkent aktivitásának következménye.

Sporadikus formája a gyakoribb, az összes eset 75–80%-a, az uroporfirinogén-dekarboxiláz enzim aktivitása csak a májban csökkent.

A családi forma – az összes eset 20–25%-a – amelyben az uroporfirinogén-dekarboxiláz enzim csökkent aktivitása minden szövetben, így a vörösvérsejtekben is kimutatható, autoszomális domináns módon öröklődik. Az öröklődő eltérést az 1-es kromoszóma hordozza. Klinikai áthatoló képessége kicsi, a hordozók 10%-ánál alakulnak ki klinikai tünetek. Homozigóta formája a hepatoerythropoeticus porphyria.

Klinikai kép. A tünetek leggyakrabban a 4. évtizedben jelentkeznek, de már gyermekkorban is kialakulhatnak, ha a családi formáról van szó. Főként a kézháton, az arcon, a nyakon, esetleg a lábháton vesiculák, bullák, eróziók, felületes fekélyek jelennek meg, amelyek maradandó heggel gyógyulnak. A bőr sérülékeny, atrophizált. Nőkben gyakori a hypertrichosis és a pigmentzavar az arcon. A sporadikus formában minden esetben észlelhetők az idült májbetegség tünetei is. Valószínűleg gyakoribb a hepatocellularis carcinoma, mint az átlagos népességben.

A kialakulás módja. A sporadikus formában az uroporfirinogén-dekarboxiláz enzim inaktiválásának módja nem ismert, a klinikai kép kialakulásában több endogén és exogén tényező együttes hatásának van fontos szerepe. A legfontosabbak a következők:

• a haemochromatosis gén és a citokróm P 450 család génmutációja gyakori; feltételezik, hogy a külső tényezők iránti fogékonyságot több gén mutációjának együttes fennállása teremti meg;

• a vasanyagcsere öröklött vagy szerzett zavara mindig kimutatható, a vasraktározás fokozott;

• az alkohol a ferrokelatáz enzimet gátolja és ezzel a szöveti vasszintet tovább emeli;

• vírusfertőzések: a betegek 50%-ában hepatitis C-vírus-fertőzés észlelhető, gyakori a HIV;

• gyógyszerek: ösztrogének: posztmenopauzában alkalmazott kezelés nőkben gyakori kiváltó tényező, vagy férfiaknál a prostatacarcinoma ösztrogénkezelése. Hasonló hatásúak lehetnek a citosztatikumok és az antiepilepticumok.

• nikotin és különböző vegyszerek, amelyek a citokróm P 450 enzimet serkentik;

• haemodialysis: a plazmában lévő porfirin-fehérje komplex molekulatömege miatt nehezen hatol át a kezelés során használt filteren, így a plazmában felszaporodik.

Az uroporfirinogén-dekarboxiláz enzim csökkent működése következtében porfirinek halmozódnak fel a szövetekben – főként a májban és a bőrben –, nő a plazma porfirin szintje, és a porfirinek fokozott mértékben ürülnek a vizelettel és a széklettel.

Szövettani vizsgálat során a bőr rétegei között apró vesiculák láthatók, amelyek nagyobb subepidermalis bullákká folynak össze. A capillarisok fala megvastagodott, körülöttük extravasalis plazmafehérje látható, amely az érfal károsodását jelzi. A májbiopszia útján nyert minta UV-fényben vörös színű autofluoreszcenciát mutat. Leggyakrabban siderosis, steatosis hepatis, krónikus hepatitis és cirrhosis jelei észlelhetők.

Kórisme. Vizeletporfirinek meghatározása: elsősorban az uroporfirin ürítése fokozott, amely bőrtünetek esetén jelentősen, tünetmentes állapotban mérsékelten emelkedett. A koproporfirinürítés kisebb mértékben nő. A porfobilinogénürítés mindig normális.

Székletporfirinek meghatározása: a széklettel az összporfirin-ürítés normális vagy kissé növekedett lehet. Jellemző az izokoproporfirin megjelenése és túlsúlya. Emelkedhet az uro- és heptakarboxilporfirin ürítése is.

A vörösvérsejtek uroporfirinogén-dekarboxiláz enzim aktivitásának meghatározása: öröklődő formában észlelhető az enzim csökkent aktivitása.

A plazmaporfirin meghatározása, klinikai tünetek esetén segíthet a cutan porphyriák elkülönítésében. A plazmában megjelenő specifikus porfirin-fehérje komplex a herediter coproporphyriához hasonlóan 620 nm-nél ad fluorimetriás emissziós csúcsot. A herediter coproporphyriától elkülöníti az ott jelentősen fokozott székletkoproporfirin-ürítés.

Kezelés. Legfontosabb a klinikai tünetek kialakulását elősegítő szerek (pl. alkohol, ösztrogének) abbahagyása. A kezelés további lehetőségei a következők:

Vérlebocsátás (Ippen-kúra): célja a vasraktárak csökkentése, és ezzel a májban az uroporfirinogén-dekarboxiláz enzim vas mediálta oxidatív gátlásának megszüntetése. 300–400 ml vér lebocsátását ajánlják 10–12 naponként. Akkor hagyjuk abba, amikor a ferritinszint a normális érték alá csökken és a plazmaporfirinszint normálissá válik. Ez általában 2 hónap. A teljes klinikai remisszió 3-4 hónapot vesz igénybe és ezalatt a vizelettel történő uroporfirinürítés is normálissá válik, de a széklettel ürülő izokoproporfirin hosszú időn át kimutatható.

Chloroquinkezelés: kis adagban alkalmazzák (heti 2 alkalommal 125–250 mg), mert így lassan, fokozatosan kiüríti a porfirint a májból, és nem növeli jelentősen a plazmaporfirinszintet. Addig kell adnunk, amíg a plazma és a vizelet porfirinszintje normálissá válik. A kezelés időtartama hosszabb, mint vérlebocsátáskor és gyakoribb a relapsus is. Retinopathiát okozhat, ezért szemészeti ellenőrzés szükséges. Akkor alkalmazzuk, ha a vérlebocsátás ellenjavallt.

Antioxidáns kezeléssel is próbálkoznak, E-vitamin tartós adása több esetben előnyösnek bizonyult. Fényvédő krém használatát is ajánlják.

A betegek HCV-fertőzőttsége miatt alkalmazott interferon alfa + ribavirinkezelés a porphyria cutanea tarda lefolyását is kedvezően befolyásolja.

A hepatoerythropoeticus porphyria esetén a ma ismert kezelési módszerek eredménytelenek. Egyelőre csak a napfénytől való teljes tartózkodás ajánlott, gyógyulás a sikeres génterápiától várható.

Pseudoporphyria. A porphyria cutanea tardára jellemző bőrtünetek észlelhetők a porfirin-anyagcsere zavara nélkül. A bőr szövettani képe hasonló a porphyria cutanea tardánál kialakuló elváltozásokhoz, de a plazma- és a vizeletporfirin értékei normálisak. Leggyakrabban gyógyszerek – szulfonamidok, naproxen és tetracyclin – fototoxikus hatása okozza.

Erythropoeticus protoporphyria

A ferrokelatáz enzim csökkent aktivitása következtében kialakuló porphyria, amelyet fényérzékenység jellemez. Autoszomális domináns módon öröklődik, de a klinikai megjelenés inkább recesszív öröklődésre utal. Az öröklődő eltérést a 18-as kromoszóma hordozza.

A klinikai tünetek általában már gyermekkorban jelentkeznek, eleinte enyhébb formában, ezért a kórisme gyakran késik. A napfény hatására kora tavasztól késő őszig égő, viszkető érzés jelentkezik, a bőr kipirul, majd az érintett bőrfelület megduzzad, oedemássá válik, fájdalmas. Különösen kifejezett lehet az orr és a fül duzzanata. A leégett bőrfelület pörkösödik, majd heggel gyógyul. Később hyperkeratosis alakul ki, a bőr kiszárad, az arcon, főként az orron narancshéjtünet látható. A fényérzékenység mesterséges fény hatására is kialakulhat. Ha a vörösvérsejtek protoporfirinszintje tartósan növekedett, az esetek egyharmadában parenchymás májkárosodás jön létre, amelynek mértéke arányos a vörösvérsejtek protoporfirin-tartalmával. Súlyos májkárosodás az esetek 10%-ában észlelhető. Gyakori a fiatalkorban kialakuló epekő, amely növekedett protoporfirin-tartalma miatt fokozottan fluoreszkál.

A kialakulás módja. A mitochondrialis ferrokelatáz enzim csökkent aktivitása minden szövetben kimutatható, de legkifejezettebb a csontvelőben, ezért nagy mennyiségben halmozódik fel szabad protoporfirin a reticulocytákban. A keringő vörösvérsejtekből gyorsan diffundál a plazmába, ahol fehérjékhez kötődik, majd kristályok formájában, főként a májsejtekben és az epeutak falában rakódik le. A lerakódás portalis fibrosist, epeúti elzáródást okozhat. A bőrben a capillarisok endothelsejtjei károsodnak, vacuolisatio, cytolysis, megduzzadt organellumok láthatók nem sokkal a fényexpozíció után.

Kórisme. Jelentősen növekedett a vörösvérsejtek szabad protoporfirin-tartalma. Növekedett protoporfirinszint mutatható ki az epében és a székletben is. Vizeletben a porfirin előanyagok és porfirinek ürítése normális.

Kezelés. Fontos a fény elleni védelem, amely gyakran mesterséges fény esetén is szükséges. Fényvédő krémek hatástalanok, kalap, napernyő, kesztyű viselése javasolt.

Figyelmet kell fordítanunk a betegek gyógyszeres kezelésére is: cholestasist okozó, vagy hepatotoxicus gyógyszerek nem alkalmazhatók. Alkoholtilalom is szükséges. Antioxidáns hatása miatt ajánlják az E-vitamint. Az orvosi beavatkozások során használt lámpákat sárga akrilátszűrővel kell ellátnunk, amely abszorbeálja az 530 nm alatti fénysugarakat. A kezelés további lehetőségei a következők:

Béta-karotin: gyermekeknél 30–120 mg/nap, felnőtteknél 60–180 mg/nap adagban alkalmazzák. A szérum béta-karotin-szintjének legalább 600–800 µg/dl-nek kell lennie ahhoz, hogy kedvező hatása érvényesüljön. Növeli a napfény-toleranciát, és a szabad gyökök képződésének megakadályozásával nem alakul ki az oxidatív stressz okozta bőrkárosodás. A béta-karotin-kezelést legalább 1 hónappal a tünetek várható megjelenése előtt érdemes elkezdenünk. A készítmény canthaxantint nem tartalmazhat, mert tartós kezelés esetén lerakódást okoz a retinán.

A béta-karotin a többi cutan porphyriánál hatástalan, mivel csak lipophil környezetben fejti ki hatását.

Májátültetést több esetben végeztek, de csak átmenetileg voltak eredményesek, mert a protoporfirin okozta súlyos májkárosodás az átültetett májban is kialakulhat. Génterápia lehet a jövő útja.

Veleszületett erythropoeticus porphyria (Günther-kór)

Autoszomális recesszív módon öröklődő porphyria, amely az uroporfirinogén III. koszintetáz enzim csökkent aktivitásának következménye. Már újszülöttkorban jelentkező fényérzékenység, haemolyticus anaemia és a fertőzésekre való fokozott hajlam jellemzi. Kórjóslata a hematológiai kép súlyosságától függ. Ritka porphyria fajta, a közölt esetek száma 130–140.

Klinikai tünetek. A fénynek kitett bőrfelületen erythema, vesicula, bulla jelenik meg, amely könnyen megreped és másodlagosan fertőződik. A bőr kiszárad, berepedezik. A hegesedés olyan fokú, hogy torzulnak az ujjak, a szemhéj, az orr és a fül is. Pigmentzavar, hypertrichosis is gyakori. A corneahegek vaksághoz vezethetnek. A porfirinek minden szövetben lerakódnak, a fogakban is (erythrodontia).

A kialakulás módja. Az uroporfirinogén III. koszintetáz enzim csökkent aktivitása miatt felhalmozódik a hidroximetilbilán, amely nem enzimatikus úton uroporfirin I. és koproporfirin I. izomerré alakul át. Az utóbbiak kóros metabolitok, a hemszintézisben tovább nem vesznek részt, mivel a bioszintézisben szereplő további enzimek csak a III-as izomerekre fajlagosak. A legtöbb uro- és koproporfirin I. izomer a csontvelőben halmozódik fel, majd a lépben és a májban. A vörösvérsejtek növekedett uroporfirin I. izomer szintje felelős a haemolyticus anaemiáért. A csontokban felhalmozódott porfirin demineralizációhoz is vezet.

Kórisme. Veleszületett erythropoeticus porphyriára kell gondolnunk akkor, ha kisgyermekkorban fényérzékenység és haemolyticus anaemia észlelhető. A vizeletben növekedett az uro- és koproporfirin ürítése, az I. izomerek túlsúlyával. A széklettel is fokozott mértékben ürülnek a porfirinek, elsősorban a koproporfirin I. izomer, az izokoproporfirin sohasem. A vörösvérsejtekben és a plazmában főként az uroporfirin I. izomer halmozódik fel, de fokozott a koproporfirin I. izomer mennyisége is. Az uroporfirinogén III. koszintetáz enzim aktivitása 10–50%-ra csökkent.

A kezelés során teljes fénykerülés szükséges. Gyakori vérátömlesztéssel elnyomják az erythropoesist, hogy a porfirinszint csökkenjen. A másodlagos splenomegalia miatt a splenectomia általában elkerülhetetlen. Megoldást a csontvelőátültetés jelenthet.