Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A purinanyagcsere zavarai, köszvény

A purinanyagcsere zavarai, köszvény

Dr. Poór Gyula

A purinanyagcsere alapjai

A purinanyagcsere humán végterméke a húgysav (2,6,8-trihidroxipurin). A szervezet összhúgysavtartalma mintegy 1500 mg, ez köszvény esetén a többszörösére növekedhet. A szérumhúgysav aktuális szintjét a képződés és az ürülés aránya szabja meg. Élettani pH esetén a szérumban levő húgysav 98%-a mononátriumurát (MNU) formájában van jelen. A vizeletben a pH csökkenésével a sójához viszonyítva nő a szabad húgysav aránya.

A biológiailag aktív, antioxidáns húgysav purinbázisokból (adenin, guanin majd hipoxantin, xantin) keletkezik. A purinbázisok a táplálékkal bevitt exogén (20%) és endogén (80%) eredetű purinnukleotidok lebontásával képződnek. Az endogén purinnukleotidok két forrásból, a nukleinsavak katabolizmusából és a de novo purin-bioszintézisből származnak. Ez utóbbi első lépésében a ribóz-5-foszfátból foszforibozil-pirofoszfát (PRPP) jön létre a PRPP szintetáz enzim segítségével, a többlépcsős szintézis végtermékéből az inozinsavból adenilsav és guanilsav képződik. A számos enzim által katalizált, összetett purin körforgás középpontjában a purinnukleotidok képződése és lebontása áll, amelyben a fenti folyamatok mellett a purinbázisok nukleotidokká történő újrahasznosítása (reutilizáció vagy salvage) is fontos szerepet játszik (12.31. ábra). Ezt a reakciósort a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz (HGPRT) enzim és a PRPP katalizálja.

12.31. ábra. A purinanyagcsere vázlata

A húgysav több mint kétharmada a vesén át, a maradék rész egyéb úton választódik ki. A négy lépésből álló vese-húgysavforgalom szabad (100%-os) glomerularis filtrációval indul, a szűrlet 98%-a a proximalis tubulusokban visszaszívódik. Az ezt követő kiválasztás a GFR mintegy 50%-át teszi ki, amelynek 80–90%-a a distalis reabszorpció során visszaszívódik. Így végül a glomerularisan filtrált húgysav 6–12%-a választódik ki. A frakcionális urátkiválasztás (norm. 0,07–0,1) az urátclearence (norm. 8–9 ml/perc) és a kreatininclearence hányadosa, amely ép veseműködés esetén alkalmas a glomerularis filtrációhoz viszonyított tubularis urátkiválasztás megítélésére. A köszvény hátterében legtöbbször fennálló izolált tubularis húgysavforgalom zavaráért felelős szelektív szállító molekulák (hUATE1 és hUATE2), valamint más szerves anionok különböző folyamatai és ezek molekuláris alapjai még nem kellően tisztázottak.

A purinanyagcsere ismert enzimeltérései

A purinanyagcsere ritkán előforduló jellemző enzimeltérései az aktivitás részleges vagy teljes hiányát, esetenként annak fokozódását jelentik. A genetikusan meghatározott enzimeltérések a húgysavszint növekedése révén köszvényben és nephrolithiasisban nyilvánulnak meg, de a purinanyagcsere szerteágazó kapcsolódása révén immunológiai eltérésekben vagy más, gyermekkorban induló szervi elváltozásokban is megjelenhetnek. Az eltéréseket a 12.32. ábra szemlélteti, ezek a következők:

• A foszforibozil-pirofoszfát-szintetáz (PRPP) fokozott aktivitása. A növekedett PRPP- és húgysav-koncentráció köszvényes arthritist és vesekövesedést okoz, amely nemhez kötötten öröklődik, és korai felnőttkorban kezdődik.

• Hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz (HGPRT) -hiány. A HGPRT hiánya nemcsak a purinbázisok visszaalakításának kiesése miatt fokozza a húgysav képződését, hanem azáltal is, hogy a fel nem használt PRPP a de novo szintézishez fokozott mennyiségben áll rendelkezésre. Az enzim teljes hiánya nemhez kötötten, recesszíven öröklődik és a Lesch–Nyhan-szindróma okozója. Ez a fiúgyermekekben előforduló súlyos rendellenesség tophusokkal, húgysavkövesedéssel, veseelégtelenséggel járó köszvény mellett mentális retardációt, spasztikus cerebralis bénulást és choreoathetosist is okoz. Részleges hiánya a Kelley–Seegmiller-szindrómát (köszvényes arthritis, nephrolithiasis) eredményezi.

• Adenin-foszforibozil-transzferáz (APRT) -hiány, amely a csecsemőkori vesekőképződés oka lehet.

• Xantinoxidázhiány xantinuriával, xantinkő képződésével, valamint ritkán az izmokba kiváló és myalgiát okozó xantinkristályokkal.

• Adenozin-dezamináz (ADA) -hiány, súlyos összetett immunhiánnyal jár.

• Purin-nukleozid-foszforiláz (PNP) -hiány izolált T-sejt működési zavarral.

• A purin-5-nukleotidáz lymphocytákban való aktivitásának csökkenése B-sejtes működési zavart és következményes gamma-globulin-hiányt idéz elő.

12.32. ábra. A purinanyagcsere legfontosabb ismert enzimeltérései

Köszvény (arthritis urica)

A köszvény a különböző szövetekben kicsapódott mononátriumurát kristályok okozta rohamszerű ízületi gyulladással és extraarticularis elváltozásokkal járó megbetegedés. Kialakulásában fontos szerepe van a hyperurikaemiának.

Előfordulás. A köszvény elsősorban a középkorú férfiak, ritkább esetben a posztmenopauzában lévő nők betegsége. A betegség incidenciája a civilizációs ártalmakkal, az alkoholfogyasztással és a húgyhajtók széles körű használatával növekszik. A prevalencia a felnőtt lakosságban, nemzetközi adatok alapján legalább 2,5–5,0 ezrelék. Hazai felmérések mintegy 10 000–25 000 köszvényes betegre utalnak.

A köszvény kóreredete

A hyperurikaemia és a köszvény lehet elsődleges és másodlagos. Az elsődleges formák hátterében genetikai rendellenességek szerepelnek, amelyek enzimmutációk okozta fokozott húgysavképződésben, vagy a vese csökkent húgysavkiválasztásában nyilvánulnak meg (12.55. táblázat). Az enzimeltérések legtöbbször ismeretlenek, ritkán határozhatók meg. A hyperurikaemia hátterében húgysav-túltermelődés csak mintegy 10%-ban fordul elő, az esetek többsége (90%) csökkent tubularis húgysavkiválasztás miatt alakul ki. A jól meghatározott egyéb betegségekhez, vagy ismert okokhoz társuló másodlagos formák szintén anyagcsere vagy vese eredetűek lehetnek, ritkán a két kóroki háttér együttesen van jelen (12.55. táblázat). A napi gyakorlatban az elsődleges és a másodlagos formák különválasztása sokszor nehéz, hiszen a genetikai hajlam megjelenését obesitas, purindús étkezés, alkoholfogyasztás és húgyhajtó használata segíti elő.

4.55. táblázat - 12.55. táblázat. A hyperurikaemia és a köszvény osztályozása

Elsődleges

Másodlagos

Fokozott húgysav-képződés

ismeretlen genetikus anyagcsere zavar

ismert enzimeltérések

myelo- és lynnphoproliferativ betegségek, citosztatikus enzimek

felgyorsult sejtanyagcsere

A vesén át csökkent húgysavkiválasztás

ismeretlen genetikus tubularis urátszállítási zavar (vesebetegség nélkül)

veseelégtelenség

hypertonia

gyógyszerhatás (húgyhajtók, kis adagú szalicilét, ciclosporin)

ólom- és berilliuminmérgezés

tejsavacidosis (alkohol)

ketoacidosis (diabetes mellitus)

Kevert forma

glükóz-6-foszfatáz részleges vagy teljes hiánya (von Gierke)

fruktóz-1-foszfát-aldoláz hiány


A különböző okokból kialakult hyperurikaemia még nem jelent köszvényt. Ahhoz a húgysav MNU kristályok formájában történő kicsapódása, és ezt követően gyulladásos reakció kialakulása is szükséges. Az MNU kristályok képződését a húgysav-koncentráció növekedése mellett számos egyéb tényező (pl. a pH és a helyi hőmérséklet csökkenése, ionok, immunológiai reakciók) is befolyásolja. A köszvényes gyulladás folyamatát a kristályok polymorfonuclearis leukocyták által történő phagocytálása, monocyták/macrophagok megjelenése, valamint a termelt gyulladásos mediátorok (pl. TNFα, interleukinok és egyéb citokinek, kemokinek, komplementtöredékek, lysosomalis enzimek stb.) indítják el. A hyperurikaemia, a kristálykicsapódás és a gyulladásos reakció nem mindig jár együtt. Sok esetben jelentősen növekedett húgysavszint sem okoz ugyanis MNU kristályképződést és már kicsapódott ízületi MNU kristályok sem idéznek elő mindig gyulladást (néma kristályok).

Klinikai tünetek

A köszvény típusos esetben a következő klinikai tünetekkel jelentkezhet:

A tünetmentes hyperurikaemia szakasza. A szérum húgysavszintje növekedett (férfiakon > 420 µmol/l, nőkön > 360 µmol/l, de klinikai tünetek nincsenek. Az esetek egy részében ebből az állapotból, a húgysavérték nagyságától is függően köszvény alakul ki.

Az első roham megjelenése. Hirtelen intenzív, típusosan éjszakai fájdalom, leggyakrabban az I-es metatarsophalangealis (MTP) ízületben, amelyhez ízületi pír, duzzanat és mozgáskorlátozottság is társul. A rohamot rossz közérzet, láz kísérheti. A heveny gyulladás kiváltásában étkezési és alkoholabúzus, valamint gyógyszerszedés (pl. thiazid húgyhajtók) szerepelhetnek. Az öregujj alapízülete mellett elsősorban a boka- és térdízületet érintő roham kezelés nélkül 7–10 napig tart.

Az ismétlődő rohamok időszaka. Visszatérő akut gyulladás és panaszmentes időszakok váltakozása jellemzi.

Az idült köszvény tünetei. Kórjelző a tophusok megjelenése, amelyek kicsapódott MNU kristályokból, óriássejtes granulációs szövetből és kalciumból állnak. A borsónyi-diónyi kemény lágyrész-tophusokat elsősorban a fülkagylón, a könyökízületek és az Achilles-ín felett kell keresnünk, de a belső szervekben is kialakulhatnak. Ha kifekélyesednek, akkor fehér, fogpasztaszerű váladék ürül. A csonttophusok különböző csonthiányokat hoznak létre, az ízületek károsodását, alaki változását sokszor mutilatióját okozva. Az idült szakban a tophusok mellett jellemző extraarticularis elváltozások is előfordulnak. Az ischaemiás szívbetegség, a hypertonia, az agyi erek károsodásával járó kórképek a köszvényes betegek vezető halálokát jelentik. A húgysav-vesekövesség és a tubulointerstitialis urátnephropathia kialakulása igen gyakori, elsősorban fokozott húgysavképződés esetén. A legtöbbször adiposus férfibetegek kivizsgálása során 2-es típusú diabetes mellitus, vagy csökkent glükóztolerancia, zsíranyagcsere-zavar és steatosis okozta májműködési zavar is kimutatható. A háttérben metabolikus X-szindróma és inzulinrezisztencia is állhat. Napjainkban a kezelés hatására a betegség gyakran atípusosan, inkább idült jelleggel zajlik.

Kórisme

A köszvény kórisméjének feltétele az MNU kristályok synovialis folyadékból történő kimutatása. Ezek polarizációs mikroszkóppal negatív kettős törést adnak és tű alakúak. Kristály sokszor a tünetmentes I-es MTP ízület punkciójakor is nyerhető. MNU kristály hiányában klinikailag köszvény mellett értékeljük a roham természetét, a legtöbbször monarticularis elhelyezkedést (típusosan I-es MTP) és a kolchicinra 24 órán belül jelentkező javulást. Az idült stádiumban a kórelőzményben szereplő húgysavkövesedés ismerete, valamint a lágyrész- és a csonttophusok felfedezése, esetleg uráttartalmuk kimutatása fontos.

A radiológiai képen a csonttophusok legtöbbször lyukasztóvasszerű kerek felritkulásként láthatóak. Emellett kifejezettek a csontszéli eróziók, hiányok, amelyek a láb és a kéz kisízületeinek teljes pusztulását és mutilatióját idézhetik elő. A CT-vizsgálat és a MRI korai kórismét tesz lehetővé.

A laboratóriumi leletek között a roham során gyorsult vörösvérsejt-süllyedés és leukocytosis észlelhető. Ilyenkor a szérum húgysavszintje nem feltétlenül növekedett, hiszen az urát jelentős része synovialisan kicsapódott. A húgysavat mindig rohammentes állapotban, háromnapos purinszegény és alkoholmentes étrend, valamint a purinanyagcserét befolyásoló gyógyszerek elhagyása után vizsgáljuk. A laboratóriumi kép a köszvény kórisméjében a másodlagos formák elkülönítésében és az elsődleges köszvény anyagcsere vagy vesetubularis típusának felismerésében is segítségünkre van. A fokozott húgysavképződést elsősorban a fokozott 24 órás vizelethúgysav-ürítés jellemzi, míg a tubularis urátretenció mellett a csökkent vizelethúgysav mennyiség és az 5% alatti frakcionális urátkiválasztás szól. Vizsgálnunk kell a köszvény okozta zsigeri elváltozásokat is. Az elkülönítő kórismében roham esetén erysipelas, phlegmone, thrombosis, fertőzéses arthritis, gyulladt hallux valgus, egyéb kristály okozta arthropathia, illetve polyarticularis érintettség esetén rheumatoid arthritis és szeronegatív spondarthritis jön számításba.

A köszvény kezelése

El kell választanunk a köszvényes ízületi roham kezelését a szérumhúgysavszint folyamatos csökkentésétől, emellett figyelmet kell fordítanunk a kísérő betegségek ellátására. Másodlagos formák esetén az alapbetegség kezelése az elsődleges.

A rohamban kolchicint adunk néhány napig (napi adag 3×1 mg) ami ex iuvantibus a kórisme felállítását is segítheti. Újabb roham megelőzése céljából napi 0,5–1 mg összadagban akár hónapokig is adható a húgysavszint normálissá válásáig. A heveny állapot kolchicin mellett jól reagál nem szteroid gyulladásgátló és szteroidkezelésre is.

A köszvény folyamatos kezelésében a szérumhúgysavszint csökkentése a célunk, a biztonságos 360 µmol/l alá. Ezáltal megelőzhető a roham, az idült ízületi károsodás és a veseérintettség és segíthető a meglevő tophusok kiürítése. A húgysav túltermelődése esetén a húgysavképződést gátló (uricostaticus), csökkent kiválasztásakor pedig a húgysavürítést fokozó (uricosuriás) szereket helyezzük előtérbe. Az okok azonban sokszor keverednek, ezért az allopurinolt használjuk.

Az uricostaticus allopurinol a xantinoxidáz enzimet bénítja, emellett a de novo purinszintézist is gátolja. A kezelést napi 100 mg-mal kezdjük, majd az adagot fokozatosan napi 300–400 mg-ra növeljük a szérum húgysavértékétől függően. Az allopurinol 100 mg-os tabletta mellett 300 mg-os depó formában is elérhető, súlyos köszvényben 2×300 mg adására is kényszerülünk. Ha a vizelet-pH alacsony, a vesevédelem miatt fontos a vizelet lúgosítása és a bő folyadékfogyasztás. Májlaesio esetén a szer nem adható. Alternatív lehetőségként az allopurinol aktív metabolitja az oxipurinol, illetve a parenteralisan adható urátoxidáz (urikáz enzim) jön szóba, amely a húgysav allantoinná történő átalakulását katalizálja. Az uricosuricumok (probenecid, szulfinpirazon, benzbromaron) a húgysav tubularis visszaszívódását gátolják. Ilyenkor fontos a vesevédelem miatt a vizelet alkalizálása (optimális pH 6,4–6,8) és a bő folyadékfogyasztás. Parenchymás vesekárosodás vagy vesekövesedés esetén az uricosuriás szerek ellenjavalltak. Rezisztens esetekben összetett kezeléssel próbálkozhatunk. A Harpagin egyesíti az allopurinol uricostaticus és a benzbromaron uricosuriás hatását.

A társbetegségek kezelése hozzátartozik a köszvényes beteg gondozásához. Hasznos olyan készítményeket választanunk, amelyek egyúttal a purinanyagcserét is javítják. Ilyen például a fenofibrat és a losartan. A fenofibrat az LDL és a VLDL-C, illetve a triglicerid szintjének csökkenése és a HDL-C szint növelése mellett fokozza a húgysavkiválasztást. Az angiotenzin II. antagonista losartan vérnyomáscsökkentő és urisocuriás készítmény és növeli a vizelet-pH-t is, ami a húgysavkövek megelőzéséhez fontos. Az idült mozgásszervi elváltozások kezelésében a gyógyszeres lehetőségeket fizioterápiás eljárások és szükség esetén (pl. tophusok eltávolítása) sebészi-ortopédiai beavatkozások egészítik ki. A purinszegény étrend jelentősége a gyógyszeres kezelés mellett ma már kisebb, elegendő, ha a beteg nem fogyaszt purinban gazdag táplálékot és alkoholt. A kalóriaszegény táplálkozás is fontos azonban, hiszen ezzel nemcsak a húgysavérték, hanem az anyagcsere többi adata is javul.

Tünetmentes hyperurikaemia esetén 540 µmol/l szintig purinszegény diéta, testsúlycsökkentés és az alkohol kerülése javasolt. Ebben a tartományban húgysavszintet csökkentő szerek adására csak akkor van szükség, ha a hyperurikaemia kockázati betegségekkel (hypertonia, ischaemiás szívbetegség, agyérbetegségek, húgysav-nephrolithiasis) társul. 540 µmol/l felett már tartós antihyperurikaemiás kezelés mérlegelendő.

Irodalom

1. Poór Gy., Mituszova M.: History, classification and epidemiology of crystal-related arthropathies. In: Hochberg, M., Silman, S., Smolen, J., Winblatt, M., Weisman, M. (eds.): Textbook of Rheumatology. 4th Edition. Harcourt Publischer Ltd., London, 2008, 1805.

2. Wortmann, R.L.: Disorders of Purine and Pyrimidine Metabolism. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine.17th Edition. McGraw-Hill, New York, 2008, 2444.