Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Atherosclerosis

Atherosclerosis

Dr. Paragh György, Dr. Romics László

Az atherosclerosis kórélettani háttere

Az atherosclerosis jelentősége

A fejlett országokban az érelmeszesedés az alapja a halálozás fő okát adó szív- és érrendszeri betegségeknek. A XX. század elején a szív- és érrendszeri betegségek az összhalálozás kevesebb mint 10%-át adták, napjainkban az iparilag fejlett országokban arányuk eléri az 50%-ot.

Az érelmeszesedés kialakulásában több kockázati tényező játszik szerepet. Ezeket nem befolyásolható, és az egyén vagy az orvoslás által befolyásolható tényezőkre oszthatjuk. Nem befolyásolható tényező az életkor, a nem, a rassz és a veleszületett anyagcserezavar. A befolyásolhatók közül a legfontosabb a dohányzás, a magasvérnyomás-betegség, a lipideltérések, a cukorbetegség, az elhízás és a mozgásszegény életmód. Az érelmeszesedés általában generalizált betegség. Leggyakrabban a szívet ellátó koszorúerek érintettek, amelyeknek a károsodása ischaemiás szívbetegséghez, szívelégtelenséghez vagy heveny szívizominfarctushoz vezethet.

Ezek a változások elősegítői lehetnek a ritmuszavaroknak, az agyi keringés károsodásának, a stroke kialakulásának. A perifériás erek károsodása a fizikai aktivitás csökkenéséhez, majd trofikus zavarhoz és a végtag elvesztéséhez vezethet.

Az atherosclerosis kialakulásának elméleti háttere

Az atheroscleroticus plakk kialakulásának jellemzői a következők: 1. lépés: a zsíros csík (fatty streak) laesio, amely főleg koleszterinben gazdag macrophagokat tartalmaz, kis mennyiségű lymphocyta és simaizomsejt kíséretében. Az érfal sárgán elszíneződik, az elváltozás azonban nem emelkedik be a lumenbe. 2. lépés: ha a folyamat előrehalad, a subintimalis régióban a koleszterinben dús macrophagok száma nő, amelyek részben a simaizom-sejtek proliferációja és átalakulása révén keletkeznek, és megnő a lymphocyták száma is. A simaizomsejtek fokozott kollagénképzésének következtében a kollagén, az elasztikus rostok, a glikopoliszacharidok mennyisége is növekszik. A folyamat előrehaladása metabolikusan inaktív, ún. komplex plakkot hoz létre.

A morfológiai eltérések ismeretében két elmélet alakult ki. Az egyik az infiltrációs elmélet, amely Virchowtól (1856) származik. Ennek a lényege az, hogy az endothel károsodásának megváltozása következtében növekszik az áteresztő képessége és a keringésben lévő makromolekulák, lipidek a subendothelialis térbe kerülve atherosclerosist okoznak. Ezzel párhuzamosan 1852-ben Rokitansky felvetette az ún. thrombogen elméletet. Ennek az volt az alapja, hogy az atherosclerosisban endothelsérülés mindig kimutatható volt, amely hajlamosít thrombusképződésre. Később a thrombus szervül, endothel növi be, és a subendothelialis régióba kerül, majd az oda bevándorolt macrophagok hatására módosul. Ross és Glomset 1976-ban kidolgozta a „válasz a sérülésre” (response to injury) elméletet, amely ötvözte a két régi feltevést. Ezek az elméletek az endothel jelentőségét hangsúlyozták. Az endothelt szorosan egymás mellett elhelyezkedő sejtek alkotják, amelynek kiterített felülete 150–1000 m2. Összehúzódó fehérjéket tartalmaznak. Miozin- és aktintartalmuk, az izomsejt után a legnagyobb. Az endothelben elhelyezkedő corticalis, junctionalis és stressz aktin filamentumok olyan szerkezetet alkotnak, amely lehetővé teszi a sejtalak változását. Lipideltérések, hypertonia, diabetes mellitus, dohányzás, elhízás, mozgáshiány kockázati tényezőként szerepet játszanak az endothel szerkezeti és funkcionális változásában és elősegítik az atherosclerosis kialakulását, rosszabbodását, valamint a szív- és agyérrendszeri megbetegedések megjelenését.

Az atheroscleroticus plakk fejlődése

Az endothelium károsító tényezőinek hatására az érfal áteresztő képessége növekszik és különböző plazmaösszetevők, ezek közül is elsősorban a lipoproteinek a subintimalis térbe jutnak. Ez nemcsak passzív diffúzió következménye, mert a subintimalis régióban a lipoproteinek aktívan kötődnek az extracelluláris matrix proteoglikánjaihoz. A áteresztő képesség fokozódásának fő mediátorai között találhatjuk a prosztaglandinokat, vérlemezke eredetű növekedési tényezőt (PDGF), angiotenzin II-t és az endothelint. Az endothelium fokozottan termel adhéziós molekulákat is (E-szelektin, P-szelektin, ICAM-1, VCAM-1 stb.). Az oxidált LDL és a monocyta kemoattraktáns fehérje-1 (MCP-1) hatására az érfalba a mononukleáris sejtek migrációja fokozódik. Eközben a média simaizomsejtjei különböző mediátorok (PDGF, fibroblast eredetű növekedési faktor [FGF-2], tumor necrosis faktor [TNF-α], interleukin-2, granulocyta-monocyta kolóniastimuláló faktor [GM-CSF]) befolyására aktiválódnak és az intimába vándorolnak. Ekkor a subintimalis folyamat idült gyulladásnak felel meg, amelyet fibrosis kísér (fibrosus sapka).

Az érlumen megtartására az ér kitágul, az ér fala elvékonyodik és a plakk növekedésének bizonyos nagyságáig az érlumen nem szűkül jelentősen. Az érfal e reaktív „átrendeződését” remodelingnek nevezzük (12.18. ábra).

12.18. ábra. Az érfal reaktív átrendeződése (remodeling)

Az instabil atherosclerosisos plakk

Az atheroscleroticus folyamat előrehaladásával egyre több sejt vándorol be az érfalba és a macrophagok aktivitása növekszik, hidrolitikus enzimeket (matrix metalloproteázok, kollegenáz, elasztáz, stromelizin), növekedési faktorokat és citokineket termelnek. A macrophagok egy része apoptotikus sejtpusztulás útján szétesik és a necroticus maradványuk a plakk lipiddús „magjának” kialakulását segíti elő. A hidrolitikus enzimek hatására a média szövetközti állománya csökken, a fibrosus sapka elvékonyodik, kialakul az instabil plakk, amely leggyakrabban az ún. „váll” területén megrepedhet. A megrepedés helyéről szöveti faktor (tissue factor) szabadul ki, mediátorok (tromboxán A2, leukotriének) hatására vérlemezkék tapadnak ki és aktiválódnak. A kis vérlemezke thrombust a vérlemezkék további felhalmozódása (mediátor a glikoprotein IIb/IIIa) követi, amely gyors, az érlument azonnal lezáró thrombus keletkezését segítheti elő.

A vékony, fibrosus sapkájú atheroscleroticus plakkok angiográfia során (az átrendeződés lumenmegtartó hatása miatt) gyakran észrevétlenek maradnak. Egyéb módszerekkel (intravasalis ultrahang, IVUS, szív-CT és koszorúér calcium score) kimutathatók (12.19. ábra).

12.19. ábra. Intravasalis ultrahangvizsgálat, amely a plakk pontos szerkezetét és kiterjedését ábrázolja

A vastag fibrosus sapka gyakran megvéd a plakk megrepedésétől és bár a betegnek terhelésre jelentkező („effort”) anginája van, heveny koszorúér szindróma csak elvétve jelentkezik. A korszerű kezelés egyik fő célja éppen az instabil plakkok stabilizálása, majd a méretük csökkentése.

Az érelmeszesedés korai szakasza klinikailag csendes. Ekkor még visszafordítható folyamatok játszódnak le, a lipidlerakódás akár ellenkező irányban is változhat. Ekkor ún. zsíros csíkok („fatty streaks”) jelennek meg és tűnnek el. Ez a folyamat már tizenéveseken is megfigyelhető. A károsító tényezők az endothelsejtek aktivációját váltják ki és védekező mechanizmusok megakadályozzák a tartós lipidlerakódást, illetve a macrophagok és simaizomsejtek migrációját. A plakk növekedésével az ér szűkülete ischaemiát, klinikai tüneteket okoz. A heveny jelenségeket a plakk berepedése indítja el, a záróthrombus okozta súlyos szervi elégtelenség következtében.

A kockázati tényezők szerepe az atherosclerosis kialakulásában

A hypertonia jelentősége

Hypertoniában az endothelsejt beemelkedik a lumenbe, ennek következtében az intercelluláris rés nagysága megváltozik, amely a védő működést módosítja. A sejtekben található üregek a sejtmembrán behúzódása során alakulnak ki és lehetővé teszik makromolekulák endothelen keresztül történő szállítását. Ha ez a szerkezet megváltozik, az endothel nem felel meg a feladatának, megváltozik védő szerepe és az atherogenesis elleni védelemhez hozzájáruló egyéb fontos működése is. Az endothelsejtek nitrogén-oxidot, prosztaciklint, endothelint, tromboxán A2-t, angiotenzin II-t termelnek, amelyek befolyásolják a vérnyomás szabályozását. Ezen anyagok egyensúlyának megváltozása az atherogenesist fokozza.

A lipideltérések jelentősége

A lipidek összetételének kóros változása fő kockázati tényező. Az endothel, a subendothelialis tér, a keringő vér alakos elemei és a véralkotók közötti kölcsönhatás alapvető fontosságú az atherosclerosis folyamatában (12.20. ábra).

12.20. ábra. Az atherosclerosis kialakulásának módja

Az érfalban a szállítási folyamatok károsodásának az okai a következők lehetnek: mechanikai, kémiai tényezők vagy hypoxia hatására az érfal kötőszöveti rostjai és celluláris szerkezete változik, az adventitia nyirokérrendszere károsodik.

Ezek a tényezők elősegítik a vérben levő anyagok beépülését, amelyek az intimában felszaporodnak. A szérumkoleszterin, ezen belül az LDL-koleszterin növekedett szintje befolyásolja az atherosclerosist. Az LDL nagy mennyiségben tartalmaz koleszterint. Az LDL-nek körülbelül kétharmad része a specifikus LDL jelfogón keresztül metabolizálódik. Az így történő koleszterinfelvétel negatív visszacsatolási (feedback) mechanizmus révén a sejtek intracelluláris koleszterintermelésének kulcsenzimét, a HMG-CoA reduktázt gátolja, csökkentve a sejt saját koleszterinszintézisét (12.21. ábra).

12.21. ábra. Az LDL jelfogón történt koleszterinfelvétel hatása a koleszterin anyagcseréjére

A jelfogó mediálta LDL-felvétel gátolja az LDL jelfogó képződését is, amelynek eredményeként csökken a sejtek felszínén az olyan jelfogók száma, amelyek az extracelluláris környezetből koleszterint vesznek fel. Fokozza a felvett koleszterin észterifikációját is, így a koleszterinészter a sejtekben tárolódik. Ezen a specifikus jelfogón a felvétel akkor érvényesül, ha az LDL szerkezete nem módosul. Minden olyan tényező, amely az LDL módosulását okozza, a felvételt az ún. scavenger jelfogók felé fordítja (12.22. ábra).

12.22. ábra. A scavenger jelfogón történő koleszterinfelvétel habossejt-képződést elősegítő hatása

A scavenger jelfogókon történő felvétel eredményeként nem jön létre a negatív visszacsatolási (feedback) mechanizmus, és a sejtek felhalmozzák a koleszterint, miközben maguk zsírosan elfajulnak és ún. habos (foam) sejtekké válnak. Ilyen scavenger jelfogók a macrophagokon és a macrophagszerű sejteken, érfali simaizomsejteken találhatók.

Az LDL-nek több fajtája ismert, ezek közül a kicsi, sűrű LDL oxidációra sokkal hajlamosabb, míg a nagy LDL molekula oxidációval szemben ellenállóbb. Az oxidáció során megváltozik a töltése és így elsősorban a scavenger jelfogókon keresztül metabolizálódik. Az oxidált LDL hat a keringésben lévő monocytákra és lizolecitintartalma miatt kemotaktikus és kemosztatikus hatású. Emiatt a monocyták felszíni jelfogói megváltoznak, ún. integrinek expresszálódnak. Ezek az endothelfelszíni ér adhéziós molekulákhoz kötődnek és így a keringésben lévő monocyták a koleszterinnel felhalmozott régióhoz kitapadhatnak. Ezt követően a monocyták bejutnak a subendothelialis térbe és ott a felhalmozódó LDL-t a monocyták aktivációja során képződő szabad gyökök oxidálják, ezáltal fokozzák a scavenger jelfogón történő felvételüket (12.23. ábra).

12.23. ábra. Az oxidált LDL hatása a monocyta-macrophag működésére és a habos (foam) sejt képződésére

A monocytaaktiváció következtében a monocyták macrophagokká alakulnak, felszínükön nagy mennyiségű scavenger jelfogó jelenik meg, amelyek felveszik a módosult LDL-t, miközben habos sejtekké válnak, hozzájárulva az atherogenesis kezdeti szakaszához.

Ebben a folyamatban jelentős szerepe van az endothelsejtnek. Az endothelsejt által termelt nitrogén-oxid (NO), endotelin-1, tromboxán A2, prosztaciklin fontos tényező az érfaltónus és a haemostasis szabályozásában és befolyásolja a keringő monocyták működését is. Az NO gátolja a simaizomsejt proliferációját és migrációját, míg az LDL és az oxidált LDL fokozza azt. Az NO meggátolja a thrombocyták adhézióját, aggregációját és csökkenti a hiperreaktivitásukat, ezzel is hozzájárulva a haemostasis egyensúlyának fenntartásához (12.24. ábra).

12.24. ábra. Az NO atherogenesist gátló hatása

Az atherosclerosis nem csak az artériafal elzsírosodása és mechanikai szűkülete. Az atheroscleroticus plakkok nem pusztán az artériafalban felhalmozódott koleszterinből tevődnek össze. Ezek a plakkok a különböző migráló, proliferáló és infiltráló sejtek aktív gyülekezete, számos immunválaszt serkentő anyagot termelnek. A folyamat bárhol elkezdődhet, ahol az endothelréteg ismételten sérül (12.25. ábra).

12.25. ábra. Az endothel kóros működését kiváltó tényezők és hatásuk az atherogenesisre

Az akut értörténések szempontjából jelentős a plakk instabilitása. Ezt az MCP-1 és a plazma kolinszintjének növekedése jellemezheti. Ez utóbbi hátterében fokozott foszfolipáz D aktivitás áll. Az utóbbi évek vizsgálatai hívták fel a figyelmet az instabilitást fokozó, terhességgel kapcsolatos plazmaprotein-A (PPAP-A) egyik alakjának szerepére, amely metalloproteázként – a kötőszöveti matrix bontása révén – a plakkot instabillá teszi a többi metalloproteázzal, az MMP-8, MMP-9-cel együtt. A megnövekedett trigliceridszint megváltoztatja az LDL anyagcseréjét és az oxidációra hajlamosabb kicsi, sűrű LDL arányának növekedéséhez vezet, amely szintén elősegíti az érelmeszesedést. Ismert az is, hogy a növekedett trigliceridszint fokozza a máj fibrinogéntermelését. A fibrinogén a haemostasisra gyakorolt hatása révén fokozza az atherogenesist. Ennek eredményeként a simaizomsejt migrációja fokozódik, simaizomsejt-proliferáció jön létre, thrombocytaaktivációt eredményez, amelynek következtében a thrombocytákból felszabaduló ADP, 5-hidroxi-triptamin (5-HT), PDGF fokozza a thrombocyta aggregációját és a PDGF fokozza a simaizomsejt proliferációját. A thrombocytaaggregáció eredményeként és a fibrinogén hatására kialakult rheologiai változások fokozzák a véralvadást (12.26. ábra).

12.26. ábra. Fibrinogén és atherosclerosis

A HDL gátolja az ischaemiás szívbetegség (ISZB) kialakulását, amelyet azzal magyaráznak, hogy a perifériás szövetekből koleszterint vesz fel és a májba szállítja. A HDL a perifériás sejtektől az ABCA1 transzporteren keresztül koleszterint vesz fel, közben olyan érési folyamaton megy keresztül, amelynek eredményeként lecitin-koleszterin-acil-transzferáz (LCAT), a későbbiek során koleszterin-észter-transzfer-fehérje (CETP) kapcsolódik hozzá (12.27. ábra). Az LCAT a felvett koleszterint észterifikálja és ez az észterifikált koleszterin a HDL belsejében helyezkedik el. A CETP hatására a HDL-ből koleszterinészter tevődik át a trigliceridben gazdag lipidrészekbe, míg azokból trigliceridet szállít a HDL-re. Az így létrejött HDL részecske kerül a májba. A májban elhelyezkedő hepaticus lipáz hatására a triglicerid és a foszfolipid hidrolízise történik. A koleszterinészter-, triglicerid-, foszfolipidtartalmától megszabadult HDL visszajut a keringésbe és készen áll az újabb koleszterinfelvételre; ezen az úton a szervezet megszabadul a fölösleges koleszterintől (12.27. ábra).

12.27. ábra. A HDL szerepe a reverz koleszterinszállításban

A HDL antioxidatív hatása nemcsak abban nyilvánul meg, hogy a lipid peroxidokat elszállítja az LDL-ről, hanem képes azok képződését is meggátolni és ez a hatás akkor is megmarad, amikor az LDL-hez és HDL-hez kötött zsíroldékony antioxidánsok kapacitása már kimerült. Ez feltételezi azt, hogy ez a képesség a HDL-hez kötött enzim aktivitással függ össze.

Számos enzim található a HDL-en. Így pl. a paraoxonáz, lecitin-koleszterin acil-transzferáz, thrombocytaaktiváló faktor acetilhidroláz, foszfolipáz D és proteáz. A HDL fő apolipoproteinje, az apoAI enzimatikus aktivitású is. Ezek közül a legjelentősebb antioxidáns hatásúak a paraoxonáz és a thrombocytaaktiváló faktor acetilhidroláz, amelyek az oxidált vegyületeket hidrolizálva azokat semlegesítik. A HDL közvetlen endothel hatással gátolja az endothel felszínén az adhéziós molekulák kifejeződését. Ezáltal megakadályozza azt, hogy a gyulladásos sejtek, a monocyták, a lymphocyták az atherosclerosis színterére, a subendothelialis térbe jussanak.

A HDL tehát olyan keringő vegyi üzem, amely a lipidek felvételével, azok módosításával gátolja az atherogenesist. Ha növekedett a koleszterinszint, módosul a lipoproteinek mennyisége, összetétele, megváltozik a keringő vegyi üzemnek a működése is, amely lehetőséget teremt a fokozott plakk-képződésre. Az egyensúly megbomlását az elsődleges, genetikusan meghatározott zsíranyagcsere-zavaron kívül azok a betegségek és gyógyszerek is okozhatják, amelyek a lipidanyagcserét kedvezőtlenül alakíthatják.

A gyulladás szerepe az atherosclerosisban

Az atheroscleroticus plakkok részben olyanok, mint a sebek és a hegek, amelyek idült gyulladásos fibroproliferatív összetevőket tartalmaznak. Az atherosclerosisos érbetegségeknek csak mintegy felét magyarázhatjuk a klasszikus kockázati tényezőkkel, ezért az utóbbi évtizedekben a kutatás középpontjába azok a potenciális tényezők kerültek, amelyek elősegíthetik az atherosclerosis kialakulását és előrehaladását. Ezek közül a gyulladásnak kiemelt szerepe van. Különböző vizsgálatok kimutatták a cytomegalovirus (CMV), a herpesvírus, Coxsackie-vírusok lehetséges szerepét az atherosclerosis folyamatában. A baktériumok közül a Porphyromonas gingivalis, a Streptococcus sanguis és a Chlamydia pneumonia lehetséges szerepét is hangsúlyozzák az atherosclerosis kialakulásában. Ezeket a megfigyeléseket erősítették meg az intravascularis ultrahanggal (IVUS) végzett vizsgálatok is. A gyulladás jelentőségét bizonyítja a folyamatban az is, hogy az akutfázis-fehérjék, CRP, szérum amyloid A szintje is növekedett az előrehaladott atherosclerosisban.

A CRP atherosclerosist elősegítő hatása részben az oxidált foszfolipidekhez történő kapcsolódás révén elősegíti azok bejutását a macrophagokba, és ily módon fokozza a habos sejt képződését. Gátolja továbbá az endothelialis progenitor sejtek differenciálódását, és a komplement 3-as rendszerhez való kötődés révén azt aktiválja.

Az immunológiai folyamatok fontos tényezője a komplementrendszer. Az atheroscleroticus laesióban kimutatható a komplement. Komplementhiányos állatokban nem alakul ki atherosclerosis. Az immunológiai folyamatok másik fontos tényezője a monocyta-macrophag rendszer és a T-lymphocyták. Környezeti tényezők, így hypercholesterinaemia, hypertriglyceridaemia, illetve az apo E4 fenotípus a monocyták felszínén a CD14 és CD16a megjelenését segítették elő, amely a béta-1, béta-2 integrin termelés fokozódásával járt és ez elősegítette a monocyták endothelhez való kitapadását, míg a HDL ezzel ellentétes hatást váltott ki. A gyulladás két úton befolyásolhatja a szív- és érrendszeri eseményeket (12.28. ábra). Részben mint idült folyamat az endothel károsítása révén segíti az atherogenesist, részben pedig a heveny gyulladásos folyamat részjelenségeként felszabaduló akutfázis-fehérjék és citokinek heveny thrombosist elősegítve elzárhatják a már beteg érrendszert. A gyulladásos összetevőknek fontos a szerepük a plakk instabilitásában is. Bizonyítékok szólnak arról is, hogy az idült fertőzések szerepet játszanak az atheroscleroticus érbetegségek kialakulásában és előrehaladásában.

12.28. ábra. A gyulladás szerepe az atherogenesis kialakulásában és a heveny érrendszeri szindrómában

A diabetes mellitus jelentősége az atherosclerosis kialakulásában

Az atherosclerosis a diabetes mellitus leggyakoribb szövődménye. A koszorúér- és az agyi érbetegségek kétszer-háromszor, a perifériás érbetegségek négyszer gyakrabban fordulnak elő diabeteses betegekben, mint az egészséges népességben. A 2-es típusú cukorbetegek 75%-a az atherosclerosis, a nagy ér szövődmények következtében hal meg. A 2-es típusú diabetes mellitus megjelenése előtt már kialakulnak olyan anyagcsere-változások, amelyek fokozzák az érelmeszesedésre való hajlamot. Ennek eredményeként hypertonia, dyslipidaemia alakul ki. A növekedett inzulinszint közvetlenül hat az érfal szövetére, fokozza a lipidplakkok képződését, a simaizomsejtek proliferációját, a kötőszöveti szintézist és a növekedési faktorok termelését. A hyperglykaemia következtében glikált fehérjék jönnek létre. Ez a kis és nagy erek ultrastrukturális változását okozza, amely hat az endothel működésére – megváltozik az átjárhatósága –, fokozódik a subendothelialis kötő anyag termelődése és megvastagszik a basalis membrán. Ezek együttesen az atherosclerosis kialakulását segítik diabetes mellitusban.

A dohányzás

Az atherosclerosis fontos kockázati tényezője a dohányzás. A passzív dohányzás is kétszeresére növeli a kockázatot. A dohányzás hatása részben a szívizom anyagcseréjének károsodásával magyarázható. Az oxigénhiány miatt a zsírsavak és a cukrok nem bomlanak le, így nem képződik belőlük a szívizomsejtek számára megfelelő energiaforrás. A cukrok csak tejsavvá alakulnak, a zsírsavak pedig oxigénhiányban nem oxidálódnak, csökken a sejtek pH-ja, ATP-, kreatinin-, foszfáttartalma. A dohányzás miatt növekedett nikotinszint fokozza a katecholaminfelszabadulást, ez érösszehúzódást okoz, amely fokozza az endothel károsodását. Az endothel károsodását a dohányzás során kialakult hypoxia tovább súlyosbítja. Megnő a fehérvérsejtek felszínén az adhéziós molekulák száma, az LDL oxidációja fokozódik. A rheologiai viszonyok kedvezőtlenül alakulnak, a thrombocytaaggregáció fokozódik és a fibrinogénszint nő. A felszabaduló szabad gyökök és aromás anyagok csökkentik az NO szintézisét. Ezek a tényezők fokozzák az atherogenesist, növelik az oxigénigényt. Közvetlen hatásukkal az anyagcserére, a szívizomsejtben gátolják az energiatermelő folyamatokat is.

Homocisztein

A szérum homociszteinszintjének növekedése fokozza a thrombusképződést és az atherosclerosist. A homocisztein a metionin lebontása során képződik, és a cisztation-β-szintetáz enzim hatására lebomlik ciszteinre. Ennek az enzimnek a genetikus károsodása vagy az enzim működéséhez szükséges kofaktor, a B6-vitamin hiánya gátolja a homocisztein lebontását. Ennek eredménye a szérum homociszteinszintjének növekedése. A szervezet a növekedett homociszteinszinttől remetiláció révén tud megszabadulni, amelyet a metionin-szintetáz katalizál. Ennek az enzimnek a kofaktora a folsav és a B12-vitamin. Ha ez az enzim károsodott, vagy hiányoznak a kofaktorok, a homocisztein szintje növekszik. A homocisztein fokozza a simaizomsejtek proliferációját, a trombin képződését, az elasztikus rostok lebontását, a kollagén felhalmozódását, a monocyták és a neutrophilek endothelhez való kötődését. Egyúttal gátolja az endothel növekedését, az NO biológiai hatékonyságát, károsítja a DNS metilációját és a membránhoz kötött szabályozó fehérjék működését. Az összetett hatás eredője az lesz, hogy a véralvadási rendszer aktiválódik és segíti az atherosclerosis kialakulását.

Az atherosclerosis kezelése

Kezelési elvek

Az érelmeszesedést okozó tényezők szerepe és súlya különböző. Együttes jelenlétük felgyorsítja a folyamatot. Ha meg akarjuk előzni az atherogenesist, akkor a veszélyeztetettségi tényezők ismeretében kockázatelemzést kell végeznünk. Első lépésben a megfelelő életmód, az étrend, a fizikai aktivitás kialakítása, a dohányzás megszüntetése javasolt. Ha ez nem elég, akkor a vérnyomás, a vércukor, a szérumlipidszintek gyógyszeres rendezése javasolt.

Nem teszünk különbséget az elsődleges és a másodlagos megelőzés között, hanem a kockázat alapján a betegeket fokozott (10 éven belül > 20% a szív- és érrendszeri kockázat), közepes (kettőnél több kockázati tényező, 10 éven belül < 20% a szív- és érrendszeri kockázat) és csökkent (egy kockázat van, vagy nincs kockázat, < 10% a 10 éven belüli szív- és érrendszeri veszélyeztetettség) kockázati csoportra osztjuk. Más osztályozás szerint, ha a 10 éven belüli szív- és érrendszeri halálozás 5% felett van, akkor fokozott kockázatú, 4-5% között közepes kockázatú, és 4% alatt kis kockázatú csoportról van szó. A különböző ajánlások más-más célértékeket fogalmaznak meg. Ezek a célértékek függetlenek a hyperlipidaemia típusától. Az utóbbi évek vizsgálatai hangsúlyozzák az ún. nagy kockázat ekvivalens állapotokat, amelyekben 10 éven belül 20% felett van a szív- és érrendszeri betegségek esélye, így a metabolikus szindróma, diabetes mellitus, koszorúér-betegség, perifériás érbetegség és a carotis atheroscleroticus elváltozása. A kezelés elsődleges célja az LDL csökkentése. Grundy és munkatársai azokat a koszorúérbetegeket, akiknek emellett diabetes mellitusuk, vagy metabolikus szindrómájuk van, vagy erős dohányosok, az úgynevezett igen nagy kockázatú csoportba sorolták. Ebben a csoportban az LDL célérték 1,8 mmol/l. Fokozott kockázatú csoportban 1,8 mmol/l alatti, a nagy kockázatú csoportban 2,6 mmol/l alatti LDL célértéket kell elérnünk. A közepes kockázatú csoportban 3,4 mmol/l, a kis kockázatú csoportban 4,1 mmol/l az LDL célérték (12.45. táblázat).

4.45. táblázat - 12.45. táblázat. Irányelvek a dyslipidaemia kezelésére

Kockázat

LDL célérték

Gyógyszeradás javallata

Igen nagy kockázat

Koszorúér-betegség mellett diabetes mellitus, vagy metabolikus szindróma, vagy nagyfokú dohányzás, vagy heveny koszorúér szindróma megléte

< 1,8 mmol/l

Az étrendi és életmódbeli kezelés mellett koleszterin-csökkentő statin adása

Nagy kockázat

< 2,6 mmol/l

> 3,6 mmol/l*

(minden esetben, ha a célérték étrenddel/életmóddal nem érhető el)

CHD vagy CHD ekvivalens kockázat** (**NIDDM és fokozott kockázat: >20%)

Közepes kockázat

2-nél több kockázati tényező (10 éves kockázat <20%)

< 3,4 mmol/l

> 4,1 mmol/l

Kis kockázat

0–1 kockázati tényező

< 4,1 mmol/l

> 4,9 mmol/l


A 2,6 mmol/l LDL-nek 4 mmol/l, a 3,4 mmol/l LDL-nek 5,2 mmol/l, a 4,1 mmol/l LDL-nek 6,5 mmol/l koleszterinszint felel meg. Az LDL célértéken kívül a HDL-koleszterint 1 mmol/l fölé kell emelnünk és a trigliceridszintet 1,7 mmol/l alá csökkentetnünk.

A vizsgálatok és a kezelés összefoglalása

A kórelőzményben perifériás érbetegség, angina pectoris vagy agyérbetegség, hypertonia és diabetes mellitus feltárása fontos. Vizsgálnunk kell e kockázati tényezők családi előfordulását is. A kockázatbecslés szempontjait a 12.46. táblázat foglalja össze.

4.46. táblázat - 12.46. táblázat. A kockázatbecslés szempontjai

kor (> 45 év férfi, menopauza utáni nő)

egyéni kórelőzmény szív- és érrendszeri betegségre

dohányzás

vérnyomás

diabetes mellitus

családi kórelőzmény korai szív- és érrendszeri betegségre

1 mmol/l alatti HDL-szint

hasi elhízás


Kezelés. Ha a betegek nem érik el a kockázati csoportjuknak ajánlott célértéket, a kezelés elkezdése indokolt.

Életmóddal kapcsolatos ajánlások:

• Hypercholesterinaemia esetén alacsony koleszterin- és zsírtartalmú étrend, amely az LDL-koleszterinszint legfeljebb 5–10% csökkenését okozza (ugyanakkor csökkentheti a HDL-koleszterinszintet is).

• A telítetlen zsírsavak adása csökkentheti az LDL-koleszterint a HDL-koleszterin csökkentése nélkül.

• Magas trigliceridszint esetén szigorúbb diéta szükséges, az alkoholfogyasztás csökkentésével együtt.

• A fizikai aktívitás és a mérsékelt alkoholfogyasztás növeli a HDL-koleszterinszintet.

• Ha a beteg diabeteses, akkor normoglykaemiára kell törekednünk.

• A dohányzás elhagyása emeli a HDL-koleszterinszintet.

• A testsúlycsökkenés csökkenti a trigliceridszintet.

Gyógyszeres kezelés:

• Koleszterinnövekedéssel járó állapotokban első választandó szer a statin; ha a statin monoterápiával nem érjük el a célértéket, összetett kezelés javasolt ezetimibbel, ioncserélő gyantával, fibrattal vagy niacinnal. Gyermekkori hypercholesterinaemiában első választandó szer az ioncserélő gyanta, mivel nem szívódik fel és nincs általános hatása. Az elsődleges szempont a célértékek elérése, de klinikai vizsgálatok alapján ma már tényként szerepel az irányelvekben, hogy ismert érbeteg esetén az atherosclerosis folyamatának visszafejlődése akkor várható, ha a kiindulásihoz képest legalább 50%-kal csökken az LDL-koleszterinszint.

• Ha a trigliceridszaporulat az elsődleges, akkor fibrat és acidum nicotinicum a választandó szer.

• Magas vérnyomás esetén antihypertensiv kezelés. Elsőként összetett kezelés is ajánlott. Célérték a 130/80 Hgmm-es vérnyomás (5.3. ábra).

• A thrombocytaaggregáció gátlása indokolt több szív- és érrendszeri kockázati tényező (különösen 45 évnél idősebb férfiakban), ezenkívül ISZB-ben, ISZB ekvivalens állapotban, diabetes mellitusban (kialakult érbetegség, dohányzás, magas vérnyomás, BMI nőknél > 27,3 kg/m2, férfiaknál > 27,8 kg/m2, micro- vagy macroalbuminuria esetén, ha a családi kórelőzményben korai érbetegség szerepel, az összkoleszterin > 5,2 mmol/l, LDL > 2,6 mmol/l, HDL férfiaknál < 1,03 mmol/l, nőknél < 1,3 mmol/l, diabetesszel együtt járó metabolikus szindrómában).

• Korai atherosclerosis esetén, különösen akkor, ha csak kevés hagyományos kockázati tényező áll fenn, folsav (3–5 mg/nap) javasolható a hyperhomocysteinaemia befolyásolására.

Irodalom

1. Graham, I., Atar, D., Borch-Johnsen, K.: European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of nine societies and by invited experts). European Heart Journal, 2007, 28; 2375.

2. Grundy, S.M., Cleeman, J.I., Merz, C.N.: Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation, 2004, 110; 227.

3. A III. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia eredményei. Metabolizmus, 2008, 6 Suppl. A:1–94.