Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A lipidanyagcsere zavarai

A lipidanyagcsere zavarai

Dr. Romics László, Dr. Paragh György

A lipidanyagcsere élettani alapjai

A vérben lévő, vízben oldhatatlan lipidek fehérjékhez kapcsolódva találhatók a keringésben. A szabad zsírsavak (FA) az albuminhoz, a szabad és az észterifikált koleszterin, a triglicerid és a foszfolipidek apolipoproteinekhez kapcsolódnak, amelyekkel hidrofób makromolekulákat képeznek. Ezek a részecskék gömb alakúak, csak elektronmikroszkóppal láthatók, de ha a trigliceridben gazdag részecskék (kilomikronok, VLDL) száma megszaporodik, akkor a szérum láthatóan turbiddá válik. Szerkezetileg a részecskék belső magját a hidrofób triglicerid és az észterifikált koleszterinmolekulák képezik, a részecskék felülete pedig szabad koleszterin- és foszfolipidmolekulákból áll, amelyek amfoterek, így válnak „oldhatóvá” a szérumban mint „vizes” környezetben. A részecske felszíni foszfolipid-koleszterin burka köti azokat az apolipoproteineket, amelyek alapvetőek a lipoproteinek szállító folyamataiban és anyagcseréjében. Ezeket a részecskéket elektroforetikus sebességük és denzitásuk szerint tudjuk szétválasztani, amelynek alapján a következő csoportokra oszthatók: kilomikronok, very low-density lipoproteinek (VLDL), intermediate density lipoproteinek (IDL) low-density lipoproteinek (LDL) és high-density lipoproteinek (HDL). Ezen makromolekulák fizikokémiai jellemzőit és átlagos lipidösszetételüket foglalja össze a 12.38. táblázat. Speciális elválasztó technikákkal kimutatható még a lipoprotein(a) – Lp(a) – és a kóros állapotban megjelenő „small dense LDL”. A lipoproteinek mennyiségi és minőségi meghatározása értékes adat lehet betegségek kórisméjének alátámasztására (pl. hypothyreosis), de jelentőségüket elsősorban a szív- és érrendszeri betegségekkel való kapcsolatuk adja. Bizonyított, hogy a lipidanyagcsere kóros formáinak (dyslipidaemiák) többsége hozzájárul a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásához. Az összefüggés az ischaemiás szívbetegségekkel igazolt, ahol az esetek több mint a felében bizonyítható a dyslipidaemia, de a carotis és a vertebralis rendszer, a perifériás artériák és a hasi nagy erek atherosclerosisa esetében is kockázati tényezőnek kell tekintenünk a dyslipidaemiát.

4.38. táblázat - 12.38. táblázat. A lipoproteinek főbb fizikokémiai tulajdonságai

Lipoproteinek

Denzitás (g/100 ml)

Átmérő (nm)

Lipidtartalom (%) triglicerid koleszterin*

Elektroforetikus mobilitás foszfolipid

Fő apoprotein összetevők

Kilomikronok

0,95

75–1200

80–

2–7

3–9

nem vándorol

apo A-I-II-IV

apo B 48

apo C-I-II-III

VLDL

0,95–1,006

30–80

55–80

5–15

10–20

Pre-β

apo B

apo E

apo C-I-II-III

IDL

1,006–1,019

25–35

20–50

20–40

15–25

β és pre-β között (széles β)

apo B

apo E

apo C-I-II-III

LDL

1,019–1,063

18–25

5–15

40–50

20–25

β

apo B

HDL

1,063–1,210

5–12

5–10

15–25

20–30

α 1

apo A-I-II-IV

apo A C-I-II-III

Lp(a)

1,050–1,120

25

5–12

45

20

apo B

apo (a)


* Szabad és észterifikált koleszterin.

Az is bizonyított, hogy a vérben található növekedett LDL, IDL, VLDL, „small LDL”, Lp(a), valamint a kilomikronok maradékai és a csökkent HDL-szint is atherogen, hajlamosítanak az atherosclerosis kifejlődésére, ezzel szemben a nagy HDL-koncentráció és a kis LDL-szint antiatherogen állapotot jelentenek. A lipoproteinekben található fehérjéknek jelentős a szerepük a lipoproteinek intermedier anyagcseréjében: folyamatokat aktiválnak, gátolnak, enzimként viselkednek (12.39. táblázat).

4.39. táblázat - 12.39. táblázat. Apolipoproteinek jellemzői és feladata

Apolipoproteinek

Molekulatömeg (Da)

Lipoproteinekben található

Apoproteinek feladata

Apo AI.

28,016

HDL, kilomikronok

Szerkezeti apoproteinje a HDL-nek, az LCAT aktivátora

Apo AII.

17,414

HDL, kilomikronok

Ismeretlen

Apo IV.

46,465

HDL, kilomikronok

Részben ismeretlen, valószínűleg elősegíti más apoproteinek transzferjét a HDL és a kilomikronok között

Apo B-48

264,000

kilomikronok

Nélkülözhetetlen a bélfalban a kilomikronok képződéséhez és szekréciójához

Apo B-100

540,000

VLDL, IDL, LDL

Nélkülözhetetlen a májban a VLDL képződéséhez és szekréciójához, szerkezeti fehérjéje a VLDL, IDL, Lp(a)-nak és az LDL-nek, az LDL ligandja az LDL receptorhoz

Apo CI

6630

kilomikronok, VLDL, IDL, HDL

Valószínűleg gátolhatja a kilomikronok és a VLDL maradék részecskék májba történő felvételét

Apo CII.

8900

kilomikronok, VLDL, IDL, HDL

A lipoprotein lipáz (LPL) aktivátora

Apo CIII.

8800

kilomikronok, VLDL, IDL, HDL

Az LPL inhibitora gátolja a kilomikronok és a VLDL részecskék májba történő felvételét

Apo E

34145

kilomikronok, VLDL, IDL, HDL

Több lipoprotein ligandja a májba történő LDL jelfogó mediálta felvételhez és a speciális apo E jelfogó ligandja

Apo (a)

változó

Lp(a)

Ismeretlen


A klinikai gyakorlatban a szérum összkoleszterin, triglicerid, illetve az LDL-, HDL-, ritkábban a VLDL-koleszterin szintjét határozzuk meg. Az Lp(a)-szintet immunológiai módszerrel tudjuk mérni.

Az apolipoproteinek közül az apolipoprotein B- (apo B), és az apolipoprotein AI- (apo AI) koncentrációt érdemes meghatároznunk, amelyek párhuzamosan változnak: az előbbi LDL-, az utóbbi a HDL-koleszterin-szinttel.

Apolipoproteinek

Az apolipoproteinek elsődleges szerepe az, hogy szerkezetileg stabilizálják a lipoproteineket. Az apolipoproteinek legfontosabb jellemzőit a 12.39. táblázat foglalja össze.

Az apolipoprotein B-nek két formája van: apo B-48, és apo B-100, amelyek a kilomikronban, a VLDL-ben, az IDL-ben és az LDL-ben találhatók. Az apo B-100-at a máj, az apo B-48-at a bél termeli. Mindkettőt azonos gén kódolja, mRNS szinten történő változás következménye az, hogy az apo B-100 molekulák N-terminális végétől számított 48%-át tartalmazza az apo B-48. Azonkívül, hogy az apo B-48 a kilomikronok kiválasztásához nélkülözhetetlen, más feladata nem ismert.

Az apo B, amelynek képződését a szabad zsírsav májba történő felvétele is befolyásolja, jelenléte szükséges a VLDL májban történő szintéziséhez és kiválasztásához. Az apo B a kötő fehérjéje a sejt felszínen található LDL jelfogóknak, így mennyiségük meghatározza az apo B-tartalmú lipoproteinek keringésből történő távozásának mértékét. Az LDL jelfogóknak az apo B-n kívül az apo E is kötő fehérjéje.

Mind a három apolipoprotein C-t a máj termeli. Az apolipoprotein C-k közül leginkább a CII működése ismert: aktiválja az LPL-t és hiánya súlyos hypertriglyceridaemiát okoz. A CIII gátolja az LPL működését. Fokozott kifejeződése állatkísérletek szerint hypertriglyceridaemiát okoz. Humán adatok alátámasztják az állatkísérletes eredményeket, a CIII hiánya a VLDL-ben lévő triglicerid felgyorsult hidrolízisét okozza. A CI-re vonatkozó humán megfigyelés nem ismert, míg állatkísérletekben a CI túlzott termelődése gátolja a kilomikron és a VLDL maradékok májba történő felvételét.

Az apolipoprotein E-t főleg a máj, de több sejtféleség, így a macrophagok és a gliasejtek is termelik. Az LDL-en kívül minden más lipoprotein (kilomikron, IDL, VLDL, HDL) tartalmazza. Fő feladata az, hogy az előbb felsorolt lipoproteinek jelfogó mediálta felvételét biztosítsa a májba. Az apo E kötődik az LDL jelfogóhoz és a jelfogóként működő LDL-related-protein (LRP)-hez.

Három allélje van az apo E-nek, az E2, E3 és E4, amelyek gyakorisága a népességben 0,12, 0,75 és 0,13. Az E2 jelenlétében károsodott a lipoproteinek kötődése a jelfogókhoz. Ha E2 homozigóta állapothoz másik dyslipidaemiát okozó betegség (hypothyreosis, diabetes mellitus, metabolikus szindróma) társul, akkor a III. típusú hyperlipoproteinaemia alakulhat ki. Az E4 allélt hordozók koleszterinszintje általában magasabb az E2-t, illetve E3-at hordozókhoz viszonyítva.

Leginkább az E4-et hordozók koleszterinszintje függ az elfogyasztott tápanyagok koleszterintartalmától.

Az apo E hiánya a kilomikronok és a VLDL távozásának zavara miatt atherosclerosisra hajlamosít. Az apolipoprotein A-k közül az AI-ről tudunk a legtöbbet, míg az AII és AIII-ról kevesebb ismeretünk van. Az apo AI a HDL fő szerkezeti fehérjéje, hiánya, alacsony szintje súlyos atherogen állapotot jelent. A lipoproteinek közti anyagcseréjében szerepe az, hogy aktiválja a lecitin-koleszterin-acil-transzferázt (LCAT-ot), amely észterifikálja a HDL szabad koleszterinjét.

Az apo AII is szerepet játszik a HDL részecske szerkezetének kialakításában. Az apopliporotein (a)-t – apo(a) – a máj termeli. Maga a vegyület olyan glikoprotein, amely ismétlődően kapcsolódik az LDL apo B-hez. A kapcsolódó molekulák számától függően számos izoformája van az Lp(a)-nak. Az apo(a) immunkémiailag rokonságban van a plazminogénnel, emiatt szerepe lehet a fibrinolysis gátlásában. A magas Lp(a)-szint (> 30 mg/100 ml) önálló szív- és érrendszeri kockázati tényező.

A zsíranyagcserében szerepet játszó fontosabb enzimek

Az LPL főleg a vázizomzatban (szívizomzatban is) és a zsírsejtekben, kisebb mértékben macrophagokban (habos sejtekben) termelődik. A sejtekből kikerülve a capillarisok endotheljén jelenik meg, ahová proteoglikán lánc köti. (Intravénásan adott heparin ezt a kötést oldja és lehetővé teszi az LPL plazmában történő mérését.) Az enzim feladata az, hogy hidrolizálja a kilomikron és a VLDL trigliceridjét glicerinre és szabad zsírsavra. A glicerin és a szabad zsírsavak egy része energiaforrásként szerepel, a szabad zsírsavak másik része a zsírsejtekben tárolódik. A májba történő FFA-beáramlás jelentősen befolyásolja az apo B szintézisét. Az LPL-hiány a már gyermekkorban jelentkező súlyos hypertriglyceridaemiát, az I. típusú hyperlipoproteinaemiát okozza. A heterozigótákban a trigliceridszint elsősorban az étrendtől függ. Az LPL valamilyen fokú hiánya sokszor csak a postprandialis lipaemia mértékéből látható. Az LPL-termelés egyik szabályozója az inzulin; így ennek hiányában csökken az LPL aktivitása és következményesen nő a trigliceridszint.

A hepaticus triglicerid lipáz (HTGL) a májban képződik, és főleg a máj sinusoidjaiban fejti ki hatását. Feladata az, hogy elősegítse az IDL LDL-lé történő átalakulását a trigliceridek hasítása révén.

Az enzim hiánya hypertriglyceridaemiát és növekedett IDL-szintet okoz. Más esetekben a HTGL hiánya a kilomikron maradékok megszaporodását hozza létre.

A lecitin-koleszterin-aciltranszferáz (LCAT) a szabad koleszterint koleszterinészterré alakítja, ezáltal a korong alakú HDL-ből gömb formájú HDL lesz. Tehát az LCAT segíti a HDL3 → HDL2 átalakulást, és így része a reverz koleszterintranszportnak. Az LCAT-ot a máj termeli, és az apo AI-t használja járulékos tényezőként. Az LCAT-hiány csökkent észterifikált koleszterin- és HDL-szintet, corneakárosodást és veseelégtelenséget okozhat.

A HDL és LDL anyagcserében játszik szerepet a koleszterin-észter-transzfer-protein (CETP). A CETP a koleszterinésztert és a trigliceridet „cseréli” ki a HDL és a kilomikron, illetve VLDL, LDL, IDL között. Ennek a folyamatnak az eredménye a HDL és a trigliceridszint közötti negatív összefüggés. Az LDL ugyancsak „leadhat” koleszterinésztert, miközben trigliceridet vesz fel, amelynek során a „small dense LDL” jön létre. A CETP homozigóta mutációja növekedett HDL-koleszterin és apo AI-szinttel jár. Heterozigóták esetében a HDL-koleszterin-szint mérsékelten növekedett.

Az exogén lipidek szállítása és anyagcseréje

A kilomikronok anyagcseréje. A kilomikronok nagy részecskék, amelyek a táplálkozás után a szérumot opálossá, súlyos esetben tejszerűvé is tehetik. A 4 °C-on tárolt postprandialis szérum felszínén fehér, krémszerű kilomikronréteg alakulhat ki. A táplálékkal a bélbe jutó trigliceridet a pancreaslipáz szabad zsírsavvá, mono- és digliceriddé bontja, ezek a vékonybélfalba kerülnek, ahol a táplálékból származó és részben a bélfalban szintetizálódott koleszterinnel, valamint apolipoprotein A-kkal (AI, II és IV) és foszfolipidekkel együtt beépülnek a kilomikronokba, amelyeknek szerkezeti fehérjéje a helyileg képződött apo B-48. A nyirokutakon, majd végül a ductus thoracicuson keresztül a keringésbe jutnak, ahol HDL-ből származó apolipoprotein CI, II, III-at és apo E-t vesznek fel.

A capillarisok endotheljén elhelyezkedő, apo CII által aktivált LPL hasítja a kilomikron trigliceridet glicerinre és szabad zsírsavakra, miközben leadja az apo AI-et és az apo AII-t, valamint az apo CII-t és III-at, amelyeket ismét a HDL vesz fel (12.15. ábra). Közben a trigliceridben egyre szegényebb részecskék apo E-t vesznek fel, amely révén ezeket a maradék (remnant) molekulákat a máj LDL jelfogókon keresztül felveszi és elbontja. A májon kívüli sejtek nem jelfogókkal, hanem valószínűleg heparin-szulfát proteoglikán segítségével kötik meg az apo E-tartalmú kilomikron és VLDL maradékokat. Az utóbbiak ezen tulajdonságuk folytán bejutnak a macrophagokba és habos sejteket (foam sejtek) hoznak létre.

12.15. ábra. A kilomikronok anyagcseréje

Étkezést követően a kilomikronok száma jelentősen megnő a vérben, létrejön a „postprandialis hyperlipidaemia”, amely csúcskoncentrációját az étkezést követő 4–6 óra között éri el, és 8–12 óra alatt lezajlik. A postprandiális lipaemia mértéke (pl. görbe alatti terület) összefügg az éhgyomri trigliceridszinttel. Az LPL latens elégtelensége esetén normális éhgyomri trigliceridszintet is követhet nagy, elhúzódó postprandialis lipaemia, ami minden esetben igazolható a hypertriglyceridaemiás beteg vizsgálata során. Utóbbi esetekben napi 3–5-szöri étkezés által létrehozott postprandialis lipaemia a nap 24 órájának döntő részét lefedi, amely atherogen állapotnak felel meg.

Az endogén lipidek szállítása és anyagcseréje

Az endogen lipidek szállításását két egymással ellentétes folyamat jellemzi. A VLDL-IDL-LDL úton a perifériás szövetek lipidekkel történő ellátása történik meg, a HDL rendszer pedig a perifériás szövetekből szállítja a lipideket, elsősorban koleszterint, a máj felé.

A VLDL-IDL-LDL anyagcseréje

A VLDL részecskék a májban képződnek. A triglicerid glicerin része a 6 szénatomos szénhidrátok lebontása során keletkezik. A glicerinhez kapcsolódó szabad zsírsavakat vagy a de novo szintetizált, vagy a májba szállított zsírsavak adják. A VLDL-koleszterin-tartalma a májban szintetizált és májba – főleg a maradékok által – szállított koleszterinből adódik össze. A VLDL szerkezeti apolipoproteinje az apo B-100 az endoplasmás reticulumban keletkezik, amelyet a májban történő szabad zsírsav felvétel befolyásol. Az apo B-100-ból, trigliceridből, koleszterinből és foszfolipidekből álló VLDL a Golgi-apparátuson keresztül jut a keringésbe mint nascens VLDL (12.16. ábra). Bizonyos (kóros?) állapotokban a máj képes IDL-t esetleg LDL-t is szekretálni. A nascens VLDL a HDL-ből koleszterin-észtert, apoE-t és apo C-t vesz fel miközben érett VLDL részecskévé alakul át. A VLDL trigliceridtartalma függ a máj triglicerid kínálatától.

12.16. ábra. A VLDL anyagcseréje

A nagy, trigliceridben gazdag VLDL valószínűleg nem marad a keringésben, rövid idő alatt eltűnik a keringésből, és nem alakul „érett” VLDL-é. Ez utóbbit a kilomikronokhoz hasonlóan az LPL bontani kezdi, így trigliceridtartalma folyamatosan csökken, miközben VLDL maradékká, azaz IDL-lé alakul. Ennek – élettani körülmények között – 10–30%-át a máj az LDL jelfogókon keresztül felveszi, nagyobb része pedig a májlipáz hatására az apo B-n kívül a többi apolipoprotein (C, E) elvesztése mellett LDL-lé alakul. Normolipaemiás egyénben az IDL koncentráció kicsi, de kóros körülmények között, E2/E2 homozigótákban, májlipáz hiányában, 2-es típusú diabetesesek egy részében a koleszterinben dús IDL részecskék száma jelentősen megnő, ami atherogen állapotot jelent.

Az IDL-ből képződött LDL egy részét LDL jelfogókon keresztül a máj, másik részét a perifériás szövetek veszik fel. Az előbbi frakcióból az epesavak képződnek, az utóbbiból pedig élettani körülmények között a perifériás szövetek szükségletük arányában veszik fel a koleszterint.

A perifériás sejtek többségének és a májsejteknek speciális, apo B-t kötő jelfogói vannak, amelyeknek segítségével be tudják kebelezni az LDL-t. Az LDL jelfogó olyan glikoprotein, amely majdnem minden sejt felszínén kimutatható, a génje a 19-es kromoszómán helyezkedik el. Több száz mutációját írták már le, amelyek közül néhány jelentősen, többségük azonban alig vagy egyáltalán nem befolyásolja a koleszterinszintet. A jelfogó szintézisét döntően a sejtben lévő koleszterin mennyisége befolyásolja. A koleszterin hiánya aktiválja a „sterol response element regulatory protein”-t (SRERP), amely proteolysis révén az endoplasmaticus reticulumból átkerül a sejtmagba, ahol fokozza az LDL gén kifejeződését. A hormonok közül a sejtfelszíni jelfogók számát az inzulin- és a pajzsmirigyhormon szintje befolyásolja.

A jelfogók által felvett LDL a lysosomákba kerül, ahol az LDL koleszterinjéből szabad koleszterin lesz. Ennek egy részét az acetil-CoA-koleszterin-acil-transzferáz (ACAT) újra észterifikálja. Ezt a sejt a saját szerkezetének építésére használja fel. A fennmaradó szabad koleszterin a sejt saját igényének megfelelően szabályozza a hidroxi-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) reduktázt, az intracelluláris koleszterinszintézis kulcsenzimét és az LDL jelfogó sejtfelszíni kifejeződését. Ha tehát kevés az intracelluláris koleszterin mennyisége, akkor a sejt koleszterinszintézise a HMG-CoA reduktáz aktivitáson keresztül fokozódik, a sejtfelszíni jelfogók száma pedig megnövekszik (up regulation), és fordítva. Hibás, mutáns vagy elégtelen jelfogóműködés következtében a vérben lévő koleszterin jelfogó által segített távozása csökken, így a sejten belüli koleszterinszintézis a HMG-CoA reduktáz gátlásának hiánya miatt ellenőrizhetetlenül növekszik.

A HDL anyagcseréje

A HDL-t a máj és a csípőbél (ileum) termeli, de van olyan nézet is, hogy a kilomikron és a VLDL katabolizmus során létrejönnek olyan foszfolipid és apo A komplexek, amelyek végül többszöri átalakulás után HDL-ként viselkednek. A mennyiséget tekintve ez utóbbi folyamat valószínűleg kisebb jelentőségű. A máj és a bél diszkoid formájú, apo AI-, II-, IV-et, apo E-t és C-I-t tartalmazó részecskét választ ki. Ez a makromolekula perifériás sejtek membrájából és más lipoproteinekről szabad koleszterint vesz fel, miközben apoproteineket (C, E) ad át, főleg a VLDL-nek. A HDL3-ból közben HDL2 lesz, amely a perifériás szövetekből az ABCA1 szállító segítségével fokozott mértékben vesz fel koleszterint. Miközben a diszkoid forma gömbbé változik, a felvett szabad koleszterint a lecitin-koleszterin-acil-transzferáz (LCAT) segítségével észterifikálja (12.17. ábra).

12.17. ábra. A HDL átalakulása és kapcsolata más lipoproteinekkel

A koleszterin távozása a keringésből (reverz koleszterintranszport) két módon történik: 1. A HDL2-t a máj és a szteroidot termelő szövetek a scavenger receptor B1-en (SRB1) keresztül felveszik, és a koleszterint epesavvá, hormonná alakítják át; 2. mind a HDL2-ről, mind a HDL3-ról a koleszterinésztert szállító fehérje (CETP) közreműködésével a koleszterinészter a VLDL-re, IDL-re, és valószínűleg az LDL-re is átkerül, ahonnan a koleszterin visszajut a májba.

Ismert, hogy a HDL antiatherogen hatású, amelynek működése részben ismeretlen. Annyi bizonyos, hogy a reverz koleszterinszállítás révén a perifériás sejtekből és szövetekből, így az atheromákból is képes koleszterint felvenni, tehát ezáltal csökken az érfal, illetve az atheroma koleszterintartalma. Ezenkívül, antioxidáns hatása révén, gátolja az LDL oxidációját is, azaz az oxLDL létrejöttét, amely a habos sejt (foam cell) képződésben játszik fontos szerepet.

Epidemiológiai és klinikai adatok igazolják, hogy a csökkent HDL, illetve apo AI-szint kockázati tényezőnek tekinthető. Az ABCA1 gén mutációja Tangier-betegséget okoz.

Az elsődleges hyperlipo-proteinaemiák felosztása és klinikai jellemzőik

Az 1960-as évek végén Fredrickson és munkatársai a vérben megszaporodó lipoprotein frakciók elektroforetikus mozgása alapján a hyperlipoprotenaemiákat fenotípusuk szerint osztályozták (12.40. táblázat). A klinikai gyakorlatban a mai napig használatos ez az osztályozás, de az egyes hyperlipoproteinaemiák kialakulásának megismerése és a genetikai ismeretek bővülése miatt egyre inkább a genetikai szempontok szerint történik a felosztás (12.41. táblázat). A nem öröklődő hyperlipoprotenaemia formákat a genetikai felosztás nem fedi le.

4.40. táblázat - 12.40. táblázat. A hyperlipoproteinaemia típusai Fredrickson és mtsai szerint

Típus

Szérum áttetszősége

Szérum-koleszterin

Szérum-triglicerid

Koieszterin-triglicerid

Kórosan megnőtt lipoprotein

Elektroforetikus mobilitás

I.

felül krémszerű kilomikronréteg, infranatans tiszta

normális

vagy ↑

↑↑↑

0,2–0,1

kilomikron

kilomikron

IIa.

tiszta

↑↑↑

normális

> 1,5

LDL

β-lipoprotein

IIb.

opalizál

↑↑

nem jellemző

LDL+VDL

β-lipoprotein, pre-β lipoprotein

III.

opalizál

≈1:1

IDL

„széles β”-lipoprotein

IV.

opalizál

normális

vagy ↑

↑↑

nem jellemző

VLDL

pre-β-lipoprotein

V.

felül krémszerű kilomikronréteg, infranatans opalizál

normális

vagy ↑

↑↑↑

> 0,15, de

<0,6

Kilomikron

VLDL

kilomikron, pre-β-lipoprotein


4.41. táblázat - 12.41. táblázat. A hyperlipoproteinaemiák Fredrickson-féle és genetikai felosztása

Fredrickson

Genetikai

I. típus

Családi LPL-hiány

Apo CII-hiány

Familiáris LPL gátlás

II/a típus

Családi hypercholesterinaemia

Apo B mutáció okozta hypercholesterinaemia

Lipoprotein (a) hypercholesterinaemia

Családi összetett hyperlipoproteinaemia

II/b típus

Családi összetett hyperlipoproteinaemia

III. típus

Széles béta-csík betegség

(E2/E2 homozigótaság)

IV. típus

Családi hypertriglyceridaemia

Családi összetett hyperlipoproteinaemia

V. típus

Apo CII-hiány

Családi LPL gátlás

Családi hypertriglyceridaemia


Hypercholesterinaemiák

Családi (familiáris) hypercholesterinaemia (FH)

IIa típusú hyperlipoproteinaemia. A családi hypercholesterinaemia az egyik leggyakoribb genetikai megbetegedés Európában és az Amerikai Egyesült Államokban. Autoszomális domináns öröklődésű. Homozigóta és heterozigóta forma ismeretes, amelyeknek hátterében az LDL jelfogó mutációi állnak. A mutációknak csak egy része okoz növekedett koleszterinszintet. A mutációk előfordulnak úgy, hogy mindkét allél ugyanazt a hibát hordozza (true homozygote), vagy a két allél különböző módon mutáns (compound heterozygote).

Az LDL jelfogó hibája miatt az LDL katabolizmus lassulása és a sejtek ellenőrzés nélküli koleszterintermelése okozza a kóros állapotot. Homozigótákban nem működnek az LDL jelfogók, heterozigótákban pedig a jelfogók fele képes az LDL-t megkötni. A nem működő LDL jelfogók helyett a sejtekbe, köztük az endothelbe, macrophagokba, módosult simaizomsejtekbe „scavenger” jelfogók révén kerül be a koleszterin, ami az atherosclerosis kialakulásának fontos lépése.

A homozigóták előfordulásának gyakorisága 1:1 000 000. Már születéskor magas az LDL-koleszterin-szintjük, felnőttkorban pedig az összkoleszterinszint > 12–13mmol/l lehet. A szérumtriglicerid- és a HDL-koleszterin-szint normális. Kezelés nélkül a férfiak rendszerint nem élik meg a 30., a nők a 40. életévüket. Az Achilles-ínen, a kézen és a térden xanthoma tendinosumok, a könyökön és egyéb területeken a xanthoma tuberosumok fordulhatnak elő. Fiatal korban értékelhető a xanthelasmák és az arcus corneaek megjelenése.

A heterozigóták előfordulása sokkal gyakoribb, 1:500. A fiatalkori (férfi < 55 év, nő < 60 év) infarctusok jelentős részében található heterozigóta hypercholesterinaemia. A klinikai tünetek ritkábban és a homozigótákénál későbbi életkorban jelentkeznek. A családi hypercholesterinaemiás betegek heterozigóta formáiban az aorta meszesedése és az aortabillentyűk károsodása 30%-ban figyelhető meg. Gyakran supravalvularis aortastenosis észlelhető. A betegek egy jelentős részében a carotisarteriák és az agyi erek előrehaladott érelmeszesedése fordul elő. A heterozigóta gyermekek 95%-ában a koleszterin 6,5 mmol/l felett van, felnőttekben 7,8 mmol/l felett, leggyakrabban 9–14 mmol/l között fordul elő. A trigliceridszint csak a betegek egy kis részében emelkedett, ritkán nagyobb mint 4 mmol/l. Ha a trigliceridszint is növekedett, az rontja a kórjóslatot.

Apo B mutáció okozta hyper-cholesterinaemia

IIa típusú hyperlipoproteinaemia. Az apo B mutáció autoszomális domináns módon öröklődik, amely a 3500-as helyzetben glutamin-arginin cserét jelent. Emiatt az apoB LDL jelfogó kötődés károsodik, amely az LDL katabolizmus lassulásához vezet. Előfordulása ≈ 1:500. Általában mérsékelt hypercholesterinaemiát okoz, xanthomák, xanthelasmák megjelenése ritkán fordul elő. A családi hypercholesterinaemiásnak tartott betegek mintegy 4%-ában familiáris apo B károsodás fordul elő. Ezen betegek hypercholesterinaemiája jobban befolyásolható lipidcsökkentő kezeléssel.

Poligén hypercholesterinaemia

IIa típusú hyperlipoproteinaemia. Valószínűleg a leggyakoribb hypercholesterinaemia forma. A poligénes hypercholesterinaemiában nem egy gén mutációja játszik szerepet, hanem több genetikai eltérés és a környezeti tényezők (táplálkozási, életmódbeli) kölcsönhatásának eredményeként jön létre az eltérés. A szérumkoleszterin-szint 6–9 mmol/l közötti, a triglicerid és a HDL-koleszterin szintje normális. Kialakulásában a koleszterin fokozott termelése és csökkent lebontása játszhat szerepet. Gyakran társul ischaemiás szívbetegséggel. A hyperlipidaemia előfordulása az elsőfokú rokonokban 10%-nál kisebb, xanthomák nem alakulnak ki.

Növekedett lipoprotein (a)-szint

Az LDL és egy diszulfidhíddal kötődő apo(a) lánc alkotja az Lp(a)-t. Pontosan nem ismert módon öröklődő lipoproteineltérést jelent, amely kezeléssel alig befolyásolható. Lp(a)-koncentráció (> 30 mg/dl), főleg ha növekedett LDL-koleszterin-szinttel jár együtt, atherogen lipoprotein helyzetet jelent. Normális koleszterinszint esetén bekövetkezett fiatalkori szívinfarctus hátterében gyakran magas Lp(a)-szint fedezhető fel. Epidemiológiai vizsgálatok szerint az európai lakosság 7–10%-ában található nagyobb (> 30 mg/dl) Lp(a) koncentráció.

Hypercholesterinaemia és hypertriglyceridaemia együttes előfordulása

Családi (familiáris) összetett hyperlipoproteinaemia (FCHL)

IIa, IIb és IV-es típusú hyperlipoproteinaemia. Az FHCL-re változatos lipoprotein mintázat jellemző, ami azt jelenti, hogy a Fredrickson szerinti IIa, IIb és IV-es típusú hyperlipoproteinaemia fordul elő egy családon belül. A IIa típusú lipideltérésre az a jellemző, hogy a koleszterin- és az LDL-szint növekedett, a triglicerid normális. IIb típusú lipideltérésre koleszterin, triglicerid, VLDL és LDL növekedés a jellemző, míg a IV-es típusú lipideltérésekben elsősorban a trigliceridszint emelkedése figyelhető meg, VLDL növekedéssel. Ezek a fenotípusok még egyénen belül is változhatnak, nem csak a családtagok között.

Az első fokú rokonokban a hyperlipidaemia 50%-ban fordul elő, két generáción keresztül legalább egy személy érintett a családtagok közül. Az FHCL gyakorisága a népességben 0,5–2% között változik. Atherosclerosisra hajlamosít a fiatalkori infarctusok több mint 10%-ában igazolható FCHL.

Felnőttekben akkor tekinthető igazoltnak, ha egy családon belül normolipidaemia mellett izolált hypercholesterinaemia vagy hypertriglyceridaemia, vagy az utóbbiak együttese található. Autoszomális domináns öröklődésű. A lipideltérés gyermekkorban még nem, de serdülőkor után már észlelhető. Mindegyik hyperlipoproteinaemia formában aránylag növekedett az apo B-szint, amely a magas VLDL- és/vagy LDL-szint következménye is lehet. Valószínűleg több genetikai hiba együttes előfordulása okozhatja a kórképet, így LPL és LDL jelfogó locus mutációi, vagy az apo AI/CIII/AIV cluster hibái. Biztos jelzője („markere”) az FCHL-nek nincs. Összetett anyagcsere-betegség, amelyet a bél és a máj fokozott lipoprotein szekréciója jellemez. A betegség kialakulásában elméletileg elkülönítenek egy ún. fő gént és egy módosító gént. A fő gén a lipoprotein elválasztásához szükséges szubsztrátszintet szabályozza, míg a modifikáló gén a lipolysis folyamatára, és a sejt lipidfelvételére hat. A módosító gének normális körülmények között nem, de fokozott VLDL-képzés esetén befolyásolják a lipidszinteket. A VLDL átalakulás mértéke, valamint az LDL katabolizmusa határozza meg azt, hogy milyen lipoprotein mintázat alakul ki. A klinikai tünetek közül a bőrjelenségek nem fordulnak elő, a hypertriglyceridaemiával járó formák gyakran társulnak hypertensióval, inzulinrezisztenciával, a szénhidrát-anyagcsere zavarával, steatosis hepatisszal, alacsony HDL-szinttel és a „small” dense LDL részecskék megszaporodásával. Az esetek egy részében nyilvánvalóan átfedés mutatható ki a metabolikus szindrómával.

Dysbetalipoproteinaemia

III. típusú hyperlipoproteinaemia, széles béta csík betegség („broad beta band”). Az apo E fontos szerepet játszik a VLDL és a kilomikron-maradványok keringésből történő távozásában. Az apo E2 allélt hordozókban ez kevésbé működik, mint az E3 vagy E4 allélt hordozókban.

Az apo E2 allél gyakorisága 8%, a homozigótáké 1%. A dysbetalipoproteinaemia akkor jelenik meg klinikai tünetekkel, ha E2 homozigótaság együtt fordul elő más lipidanyagcserét befolyásoló kórképpel: hypothyreosissal, diabetes mellitusszal, más elsődleges hyperlipidaemiával, vagy metabolikus szindrómával. Ezt is figyelembe véve a dysbetalipoproteinaemia gyakorisága: 0,01–0,02%.

A szérumkoleszterin és -triglicerid aránya 1:1-hez van közel, magas a VLDL-koleszterin szintje, amelynek aránya a szérumtriglicerid-szinthez viszonyítva > 0,3. Az IDL és VLDL frakció az elektroforézis során nem válik szét, szélesen festődő csík látható, amelyből a betegség régebbi elnevezése adódik, a „széles csík betegség” (broad band disease). Kórjelző a tenyérvonalakban megjelenő sárgás-narancssárgás xanthoma striatum palmare, de más xanthomák is előfordulhatnak. A kórkép hajlamosít atherosclerosisra, és nem megmagyarázott módon, gyakran okoz perifériás atherosclerosist.

Hepaticus trigliceridlipáz-hiány (HTLP-hiány)

Néhány esetet ismertettek eddig. Az öröklés módját még nem ismerjük. Ezekben az LPL normális, a HTLP aktivitás hiányzik. A triglicerid 4–93 mmol/l között változik az étrendtől függően. Arcus corneaet, eruptív xanthomát, palmaris striát okoz, és korai ischaemiás szívbetegséggel társul. Klinikai tünetei a III. típusú hyperlipoproteinaemiához hasonlóak. A következő lipoproteineltérések észlelhetők: a béta-VLDL és IDL felhalmozódása figyelhető meg, és az LDL-ben nő a koleszterin/triglicerid arány. Fibrátkezeléssel a hyperlipoproteinaemia jól befolyásolható.

Hypertriglyceridaemiák

Családi (familiáris) lipoproteinlipáz (LPL) -hiány

I. típusú hyperlipoproteinaemia. Ritka megbetegedés. I. típusú hyperlipoproteinaemiához vezet a triglicerid és a kilomikron felhalmozódása a vérben. A kórkép előfordulásának gyakorisága 1:1 000 000. Autoszomális recesszív öröklődésű. Az LPL aktivitásának részleges vagy teljes hiánya áll fenn, aminek következtében a kilomikronok lebontása lassult, így hypertriglyceridaemia (> 11 mmol/l) alakul ki. Az LPL aktivitás heparin adása után nem, vagy alig mérhető a homozigótákban. A plazmát 4 °C-on tárolva a felszínén fehér, krémszerű kilomikronréteg látható. A klinikai képre xanthoma eruptiumok, hasi fájdalom, hepatosplenomegalia, heveny pancreatitis, a csontvelőben lipidekkel telt macrophagok (foam cells) jellemzők. Heterozigótákban a hypergtriglyceridaemia mérsékelt, vagy akár normális is lehet a trigliceridszint, a postprandialis lipaemia viszont az élettanihoz viszonyítva fokozott. A plazmatriglicerid és -koleszterin arány gyakran 9:1. A VLDL normális vagy csökkent, míg az LDL és a HDL csökken. Ha a heterozigóta állapothoz rosszul beállított cukorbetegség, inzulinrezisztencia, jelentős alkoholfogyasztás, vagy ösztrogenszedés csatlakozik, akkor nagymérvű hypertriglyceridaemia alakulhat ki. Bármilyen módon létrejött, növekedett trigliceridszint zsírszegény (< 20 g/nap) étrenddel aránylag rövid idő alatt csökkenthető.

Apoprotein CII-hiány

I. és V. típusú hyperlipoproteinaemia. Autoszomális recesszív módon öröklődő ritka kórkép, amelynek klinikai tünetei az I. típusú hyperlipoproteinaemiához hasonlóak. Az apo CII a LPL aktivátora, így az apo CII hiánya az LPL aktivitás elégtelenségét okozza. Apo CII-t tartalmazó friss plazma adása megszünteti a rendellenességet. Heterozigótákban a hypertriglyceridaemia mérsékelt lehet, vagy csak zsírdús táplálkozás következményeként jelentkezik. A heterozigótákban 30–50%-kal csökken az apo CII-szint. Homozigótákban a triglicerid 15–107 mmol/l között van.

Családi (familiáris) lipoproteinlipáz-gátlás

I. és V. típusú hyperlipoproteinaemia

Lipoproteinlipáz-gátlókat mutattak ki egy családban három generáción keresztül. Jelentősen emelkedett kilomikron- és trigliceridszint észlelhető. A triglicerid 24 mmol/l feletti volt a 4 hónapos csecsemőben. Az eddig ismertetett esetekben az LPL normális vagy növekedett volt a zsírszövetben, de mérhetetlen volt a postheparin aktivitás a plazmában.

Családi (familiáris) hypertriglyceridaemia

IV. és V. típusú hyperlipoproteinaemia. Ez a leggyakoribb hypertriglyceridaemia forma, amely autoszomális domináns módon öröklődik, bár specifikus mutáció(k) egyértelműen nem igazol(nak) egységes kórformát. A trigliceridszint mérsékelt emelkedésével jár, a lipoproteinek közül pedig a trigliceridben gazdag VLDL részecskék száma növekszik meg. Ezeknek fokozott a termelődése és csökkent a leépülése. 0,2–0,3%-ban fordul elő a népességben. Gyermekkorban ritkább. A familiáris összetett hyperlipoproteinaemiával szemben a családtagok között nincs IIa, vagy IIb típusú hyperlipoproteinaemia. A VLDL-ben nő a triglicerid/apo B arány, csökken a HDL-szint. Elhízás, hypothyreosis, alkoholizmus, diabetes mellitus, kortikoszteroid, ösztrogén alkalmazása fokozza a lipideltérést. A pancreatitis elkerülésére az ösztrogén adása és az alkoholfogyasztás kerülendő. Bőrtünetek nem jellemzik, de a szénhidrát-anyagcsere zavarával, hyperinsulinaemiával, inzulinrezisztenciával, csökkent HDL-koleszterin-szinttel, hypertoniával, obesitassal, hyperurikaemiával és steatosis hepatisszel gyakran társul. Az eltérés mérsékelt fokú önálló kockázati tényező. Az esetek egy részében átfedés van a metabolikus szindróma, a 2. típusú diabetes mellitus és a familiáris hypertriglyceridaemia között.

Ha a hyperlipoproteinaemia fenotípusa V. típusú hyperlipoproteinaemiára utal, akkor VLDL és kilomikron felhalmozódása figyelhető meg. Gyermekkorban ritka. Heveny pancreatitis, hasi colica, eruptív xanthoma, glükózintolerancia, hyperurikaemia, perifériás neuropathia gyakrabban fordul elő, mint IV. típusban. A triglicerid és a HDL között ezekben az esetekben is fordított kapcsolat van. Növekedett trigliceridszint mellett csökken a HDL szintje. A növekedett triglicerid az LDL összetételét kedvezőtlenül változtatja meg. Megnő a kicsi, denz, oxidációra hajlamos LDL aránya. Ezek magyarázhatják a triglicerid és az ischaemiás szívbetegség közötti szoros összefüggést.

Hypolipidaemiák

Abetalipoproteinaemia (Bassen–Kornzweig-betegség). Nem termelődik vagy nem szekretálódik az apo B-48 és az apo B-100. A teljes hiány súlyos állapotot jelent, az ilyen gyermekek nem élik meg a felnőttkort. A betegség autoszomális recesszív módon öröklődik. A zsírok felszívódásának a hiányából adódóan főleg neurológiai tünetek jelentkeznek: ataxia, neuropathia, retinitis pigmentosa, acanthocytosis. Az apo B hiánya miatt az apo B-t tartalmazó lipoproteinek hiányoznak.

Családi (familiáris) hypobetalipoproteinaemia. Több mutációt írtak le, amelyek csökkent apo B-, illetve LDL-koleszterin-szinttel járnak. Gyakoriságuk nem ismert, egyesek szerint 1:500, mások szerint ritkább. Szív- és érrendszeri betegség ezekben a betegekben nem fordul elő.

Néhány olyan esetet is leírtak, amelyekben az apo B az élettaninál kevesebb aminosavat tartalmaz (truncated apo B). Súlyos esetben zsírmalabsorptio és következményes neurológiai tünetek is előfordulhatnak.

Családi (familiáris) hypoalfalipoproteinaemiák

Izolált csökkent HDL-szint. A koszorúér-betegségben szenvedők kis hányadában, alig növekedett vagy normális trigliceridszint mellett, csökkent HDL-koleszterin-szint található. A kórosan alacsony HDL-szint ma már elfogadott kockázati tényező.

Lecitin-koleszterin-acil-transzferáz (LCAT) hiány (Fish-eye disease). Az LCAT-hiány ritkán előforduló elváltozás. Az enzimet a máj termeli és a keringésbe juttatja, ahol a lipoproteinekhez kötötten található. A kórismét az LCAT meghatározása biztosítja. Az LCAT teljes vagy részleges hiánya miatt felszaporodik a lipoproteinekben és a szövetekben a szabad koleszterin, mert az észterifikáció akadályozott. A VLDL-szint növekedett, a HDL csökkent, és mindegyik lipoprotein szerkezete kóros. A csökkent HDL-szint elsősorban a fokozott mértékű lebomlásnak köszönhető. Corneahomály, haemolyticus anaemia, veseelégtelenség és korai atherosclerosis jellemzi a klinikai képet.

Tangier-betegség. Az ABCA1 transzporter zavara miatt kóros a HDL szövetekből történő koleszterinfelvétel – beleértve a macrophagokat is. Emiatt a koleszterin a szervekben és a szövetekben tárolódik, ami nagy, rózsaszín tonsillákat, corneahomályt, neuropathiát, hepatosplenomegaliát és a homozigótákban korai atherosclerosist okoz.

A fokozott lebomlás miatt csökkent az apo AI-, apo II-, HDL- és néha az LDL-koleszterin-szint is.

Ritka dyslipidaemiák

Cerebrotendinosus xanthomatosis. Ezt az anyagcserezavart az epesavszintézisben szerepet játszó 7-alfa-hidroxiláz hiánya jellemzi, amely fokozott koleszterin- és kolesztanoltermelődéshez vezet. Ezek a szövetekben tárolódnak és cerebellaris ataxiát, neuropathiát, dementiát, cataractát és xanthoma tendinosumot okoznak. Kezelése: kenodeoxikolsav.

Sitosterolaemia. A sitosterolaemia ritka autoszomális recesszív öröklődésű betegség, amelynek hátterében ATP-kötő kazettatranszporter (ATP – binding cassette transporter) család két tagjának, az ABCG5-nek és az ABCG9-nek a mutációja áll. Ezek a májban és a bélben választódnak ki, és kóros működésük miatt a növényi eredetű szteroidok az élettani mértéket (> 5%) meghaladva szívódnak fel, és a máj a fiziológiásnál kevesebbet választ ki az epével. Ennek következtében megnő a vér szitoszterol szintje, amely normális vagy növekedett koleszterin- és trigliceridszint mellett észlelhető. Klinikai tünet a xanthoma tendinosumok megjelenése, amely független lehet a vér koleszterinkoncentrációjától. Kezelése: csökkent koleszterin és növényi szterol fogyasztás. Ha a vér koleszterinszintje nagymértékben csökken az étrend következtében, akkor sitosterolaemia gyanúja felmerül.

A lipoprotein-anyagcsere másodlagos zavarai

A hyperlipoproteinaemiák vizsgálatakor minden esetben ki kell zárnunk az olyan betegségeket és környezeti tényezőket (pl. gyógyszerek, egyoldalú táplálkozás), amelyek dyslipidaemiát okozhatnak (12.42. táblázat).

4.42. táblázat - 12.42. táblázat. Másodlagos dyslipidaemiák

Növekedett LDL

Növekedett VLDL

Csökkent HDL

Növekedett Lp(a)

Hyperchylomicronaemia

Hypothyreosis

Metabolikus szindróma

Metabolikus szindróma

Veseelégtelenség

Myeloma multiplex

Nephrosis szindróma

2-es típusú diabetes

2-es típusú diabetes

Hypothyreosis

Autoimmun betegség

Cholestasis

Glikogéntárolási betegség

Gaucher-betegség

Acromegalia

Porphyria

Alkohol

Nephrosis szindróma

Anorexia nervosa

Veseelégtelenség

Hepatoma

Terhesség

Cushing-szindróma

Lipodystrophia


Diabetes mellitus. Az 1-es típusú diabetes mellitusban elégtelen beállítás vagy ketoacidosis okozhat növekedett triglicerid-, illetve VLDL-szintet. Ketoacidosisban csak az esetek 10–20%-ában van nagymérvű hypertriglyceridaemia, amely inzulin adagolásával megszűnik. Kialakulását az inzulin hiánya magyarázza meg. Ennek következményeként jelentős mennyiségű FA szabadul fel a zsírszövetből és áramlik a májba, amely megnöveli a trigliceridben gazdag VLDL szekrécióját. Az LPL aktivitást az inzulin szabályozza, hiánya esetén az LPL működése csökken, a VLDL katabolizmusa is lassul.

2-es típusú diabetesben a dyslipidaemia előfordulása gyakori, amely jelentős részben az inzulinhatás hiányával, azaz az inzulinrezisztenciával hozható összefüggésbe. A 2-es típusú diabetesben a megnövekedett tömegű omentális zsírszövetből jelentős mennyiségű FFA szabadul fel, amely közvetlenül a májba kerül, ahol fokozza az apo B- és a triglicerid-, illetve VLDL-termelést. Az LPL aktivitásának csökkenése miatt károsodik a kilomikronok és a VLDL távozása a keringésből. A vérben növekedett a triglicerid, VLDL, illetve VLDL-maradék (remnant) és csökkent a HDL szintje. Az LDL-szint mérsékelten növekedett lehet, mert az LDL jelfogók glikálódhatnak, amelynek következménye lehet az LDL lassult katabolizmusa.

A diabeteshez hasonló kialakulású dyslipidaemia található a lipodystrophiában, amelyre a subcutan zsírszövet hiánya, inzulinrezisztencia, acanthosis nigricans és növekedett VLDL-, illetve VLDL-maradék-szint jellemző.

Pajzsmirigybetegségek. A hypothyreosisban olyan gyakran növekedett a koleszterin és az LDL szintje, hogy minden hypercholesterinaemiás beteg vizsgálatakor, főleg idősebb nők esetében, ki kell zárnunk a hypothyreosist, akár a latens formáját is. A növekedett koleszterinszinthez mérsékelt hypertriglyceridaemia is társulhat. Hypothyreosisban a máj LDL jelfogók működése károsodik.

Hyperthyreosisban a koleszterinszint csökkent.

Vesebetegségek. A nephrosis szindróma gyakran jár együtt hypercholesterinaemiával, vagy ritkábban, kevert hyperlipoproteinaemiával. Kialakulása összetett: fokozott a fehérjevesztés okozta apo B-tartalmú lipoproteinek (VLDL, LDL) termelődése, amely együtt jár a VLDL lebontásának csökkenésével. Utóbbinak hátterében az LPL csökkent aktivitása áll.

Idült veseelégtelenségben a triglicerid-, illetve a VLDL-szint növekedett, a HDL-szint csökkent. Mind az LDL, mind a HDL részecskék trigliceridben gazdagok. A trigliceridben dús lipoproteinek (small dense LDL) fokozottan fogékonyak az oxidációra, így jelentős mértékben hozzájárulnak a megnövekedett atherosclerosis hajlamhoz. A vesében a mesangialis sejtek endothelként és macrophagként viselkednek, lipoproteineket vesznek fel, amelyek következményesen a vesebetegség súlyosbodását okozzák. Az utóbbihoz és az érfal károsodásához a gyakran növekedett Lp(a)-szint is hozzájárul.

Májbetegségek. Heveny májkárosodás (vírus, alkohol, gyógyszer okozta) fokozott VLDL szintézissel társulhat, amely a noxa megszűnése után normálissá válik.

Súlyos májkárosodás esetén cirrhosisban a lipoproteinek szintje csökkent.

Elsődleges biliaris cirrhosisban, elhúzódó cholestasisban – részben az LCAT aktivitás károsodása miatt – diszkoid alakú, lamellaris szerkezetű, foszfolipidekben és szabad koleszterinben gazdag, apoC-t és albumint is tartalmazó úgynevezett lipoprotein X (LpX) található a keringésben, amelyek xanthomákat is okozhatnak.

Alkohol. A rendszeres, jelentős mennyiségű alkohol fogyasztása az esetek egy részében hypertriglyceridaemiát, növekedett VLDL-, IDL- és kilomikronszintet okoz. Jelenleg nem ismert olyan biztos genetikai háttér, anyagcsere-eltérés, amely magyarázatot adna arra, hogy alkohol hatására miért csak egyesekben fokozott a VLDL kiválasztása. A kismértékű, rendszeres alkoholfogyasztás növeli a HDL-t, ennek és a borban található flavonoidoknak tulajdonítják azt a kedvező hatást, hogy az alkoholnak bizonyos védő szerepe ischaemiás szívbetegségben felvetődik.

Gyógyszerek. Számos, nem antilipidaemiás gyógyszer „mellékhatásként” befolyásolja a zsíranyagcserét. Ezekről a 12.43. táblázat ad áttekintést.

4.43. táblázat - 12.43. táblázat. Gyógyszerek hatása a szérumlipoproteinekre

Lipoproteinek

A szérum szintjét

növeli

csökkenti

Kilomikronok

ösztrogének, izoretinin

VLDL

ösztrogének

izoretinin

tamoxifen

béta-blokkolók

glükokortikoidok

thiazidok

AIDS-kezelés proteázinhibitorokkal

LDL

progesztagének

ciclosporin

thiazidok

tegretol

tamoxifen

HDL

ösztrogének

klórozott szénhidrátok

béta-blokkolók

anabolikus szteroidok

Lp(a)

ösztrogének

tamoxifen


A dyslipidaemiák kezelése

Általános irányelvek

Az LDL csökkentése a kezelés elsőrendű célja. 2,6 mmol/l-nál kisebb LDL értékre kell törekednünk olyan egyénekben, akikben ischaemiás szívbetegség, vagy azzal egyenértékű kockázati tényező (pl. diabetes mellitus, perifériás atherosclerosis, arteria carotis szűkület) mutatható ki. Ez a helyzet fokozott kockázatot jelent, és mindenki ebbe a csoportba tartozik, akikben a heveny koszorúér-történés kialakulásának a valószínűsége 10 év alatt 20% fölötti. A kockázat számításánál a lipidadatokon kívül a vérnyomást, a dohányzást, az életkort, a nemet és az érelmeszesedésre vonatkozó pozitív családi kórelőzményi adatokat is figyelembe kell vennünk. A dyslipidaemiák kezelésének fő szempontjai a következők:

• Az LDL-koleszterin < 2,6 mmol/l jelenti az optimális mértéket.

• A HDL-koleszterin szérumszintjét 1 mmol/l fölé kell emelnünk.

• Törekednünk kell az 1,7 mmol/l-nél kisebb trigliceridszint elérésére.

Ezért az összkoleszterin és az LDL-koleszterin meghatározásán kívül célszerű a triglicerid és HDL-koleszterin szintjének meghatározása is. Növekedett trigliceridszint esetén megváltozik az LDL összetétele, a kicsi, denz LDL aránya nő, és ezért ilyen esetekben az LDL-C mérés önmagában alulbecsülheti az atherosclerosis kockázatát. Ha az LDL koleszterinszintje 2,6–3,3 mmol/l között van három kezelési mód kínálkozik a fokozott kockázat elhárítására:

Erőteljesebben csökkentjük az LDL szintjét; csökkentjük a „small dense LDL”-t, az oxidált LDL-t és növeljük a HDL-t; egyéb kockázati tényezők hatását is csökkentjük (pl. hyperglykaemia, hypertonia).

Az elmúlt 20 év vizsgálatai igazolták, hogy az LDL-koleszterin-szint csökkentése mérsékli a heveny koszorúér-események kockázatát. Hasznos a triglicerid-, illetve VLDL-szint csökkentése is.

Az étrend alapelvei

A dyslipidaemiák gyakran járnak együtt testsúlyfelesleggel, ezért csökkent kalóriatartalmú étrendre kell törekednünk. A cél az „ideális” testsúly elérése, amely az eltérések (lipid- és vércukorszint, hypertonia) jelentős részét jó irányba befolyásolja, vagy meg is szünteti.

Amerikai javaslatra hosszú évek óta általánosan elfogadottak azok a táplálkozási elvek, amelyek a 12.44. táblázatban szerepelnek. A táblázatban foglalt javaslatok elsősorban hypercholesterinaemiára, kisebb mértékben összetett dyslipidaemiára vonatkoznak.

4.44. táblázat - 12.44. táblázat. Hyperlipoproteinaemiában javasolt étrend alapelvei

Tápanyagok

Ajánlott bevitel (a napi összkalória %-ában)

Össz-zsír

30%

Telített zsírsav

7%

Egyszeresen telítetlen zsírsav

10%

Többszörösen telítetlen zsírsav

13%

Szénhidrát

50–60%

Fehérje

10–20%

Koleszterin

300 mg

Rost

35 g


Hypertriglyceridaemiában az össz-zsír fogyasztás csökkentésén kívül az egyszerű cukrok korlátozása is fontos. Nagy trigliceridszint csökkentésére a csökkentett zsírbevitel (< 20 g/nap) lehet az egyetlen hatásos kezelés. Segítséget jelenthet omega 3 zsírsav (3–5 g/nap) fogyasztása. Fokozott növényi szterolészter fogyasztása csökkenti a szérum koleszterinszintjét.

A rendszeres fizikai mozgás kissé növeli a HDL-, és kissé csökkentheti a trigliceridszintet.

Gyógyszeres kezelés

Statinok (3-hidroxi- 3 – metilglutaril – Co enzim A – reduktáz bénítók). Az enzim a koleszterinszintézis meghatározó enzime, amelynek gátlása csökkenti a sejtek koleszterin termelését. Az intracelluláris koleszterin csökkentése a sejteket az LDL jelfogók fokozott expressziójára készteti, amelynek következtében növekszik a vérből az LDL távozása. Ezért az LDL jelfogók hiányában a statinok hatástalanok.

A gyógyszerek hatásának mértékében – napi átlagos adagot véve – jelentős egyéni különbség észlelhető. A szérumkoleszterin-szintet 15–40, az LDL-koleszterin szintjét 20–55%-kal is csökkenthetik.

A statinok az LDL-en kívül a VLDL-t is, így a vér trigliceridszintjét is mérséklik, amelynek mértéke 5–30% közötti. A statinok a HDL-koleszterint 5–10%-kal növelik.

A mellékhatások gyakorisága 1-2%: fejfájás, emésztőrendszeri tünetek, bőrkiütések, ízületi fájdalom, májkárosodás és myopathia.

A kezelés megkezdése előtt a májenzimek szérumszintjét ellenőriznünk kell. A kezelés megkezdése után néhányszor havonta, majd félévente kell ellenőriznünk. Az esetleges májkárosodás szinte mindig visszafordítható. Óvatosság szükséges akkor, ha a kórelőzményben toxikus ártalom, májbetegség, vírusfertőzés szerepel, és akkor, ha az enzimek (SGOT, SGPT) már a kezelés előtt növekedtek.

A myopathia vizsgálatára a kezelés előtt a kreatinfoszfokinázt (CPK) kell meghatároznunk, amely dyslipidaemiában néha indokolatlanul magasabb. A vérvétel előtti napokban történt bármilyen izomsérülés, vagy a szokottnál nagyobb fizikai terhelés magyarázza a nagyobb enzimaktivitást. A statinkezelés fáradtságot, izomfájdalmat okozhat, amit növekedett CPK-érték is kísér. A kezelés folytatása ilyen esetben nem célszerű.

Rendkívül ritkán a statinok rhabdomyolisist is okozhatnak, amely akár végzetes is lehet. A rhabdomyolisis szempontjából idősebb életkor, vesekárosodás, gyógyszer-kölcsönhatások (fibrátok, ciclosporin, antifungális szerek, erythromycin egyidejű szedése) jelentenek veszélyeztetettséget. Ilyen esetekben célszerű más lehetőséget keresni a lipidek csökkentésére, vagy a kisebbik „rosszat”, a növekedett lipidértékeket választani, mint ártani.

Fogamzóképes nőnek a statinok esetleges magzatkárosító hatása miatt gyógyszert tilos adni.

Ioncserélő gyanták. Az ioncserélő gyanták (cholestyramin, colestipol) nem szívódnak fel, a bélben megkötik az epesavakat és gátolják a felszívódását, ezért kevesebb epesav jut vissza a májba. A fokozott epesavszintézishez szükséges koleszterint a máj, az LDL-jelfogó rendszeren keresztül biztosítja, így csökkenti az LDL-koleszterin-szintet. A trigliceridet az esetek egy részében növeli.

A gyantákat nagy adagban (10–20 g/nap) kell szedni, kellemetlen ízük van, gyakori mellékhatásuk a hasi puffadás és az obstipatio. Gátolják a zsírban oldódó vitaminok, a warfarin és a digitalis felszívódását. Mivel nem szívódik fel, elvileg gyermekeknek és fogamzóképes nőknek is adható.

Elégtelen hatás esetén statin és ioncserélő gyanta együttes adása is szóba jön.

Ezetimibe. Az új gyógyszer elsősorban a táplálékkal szervezetbe jutó, de az endogén, az epével kiválasztott koleszterin abszorpcióját és reabszorpcióját is gátolja. Úgy tűnik, hogy elsődleges alkalmazási területe a statinnal történő együttes adása lesz, amellyel az LDL-koleszterin szintjének 50–65%-os csökkenése is elérhető, viszonylag kis adagú statin mellett. A mellékhatásokról még kevés a tapasztalat.

Nikotinsav és származékai. A legrégibb antilipidaemiás szer. Amerikában gyakrabban alkalmazzák, mint Európában. Akutan ható és kiterjesztett hatású kiszerelések egyaránt forgalomban vannak. A hatékony adag, fokozatosan emelve 2–5 g/nap. Előnye, hogy csökkenti a trigliceridet és a koleszterint is, és jelentősen növeli a HDL-t. Egyedüli antilipidaemiás szer, amely mérsékli az Lp(a) koncentrációt is. Számos mellékhatása van: bőrpírt, ulcust, reflux oesophagitist, májkárosodást okozhat, növeli a vércukor- és a húgysavszintet. Ritkán acanthosis nigricans és maculopathia előidézője lehet.

Fibrátok. A fibrinsavszármazékok a „peroxisoma proliferated activated” nukleáris jelfogók agonistái, hatásukat a zsír- és szénhidrát-anyagcserére ezeken keresztül fejtik ki.

Hatásuk kialakulása részben tisztázott. Fokozzák az LPL aktivitását, csökkentik az apoCIII szintézisét és mérséklik a VLDL kiválasztását. Csökkentik a VLDL-, illetve trigliceridszintet és növelik a HDL koncentrációt. Az esetek többségében mérsékelten csökkentik az LDL-szintet, de ritkán a fokozott VLDL → LDL átalakulás miatt a VLDL csökkenése együtt jár az LDL növekedésével is. Hypertriglyceridaemiában elsődlegesen választandó gyógyszer. Mellékhatást ritkán okoz, emésztőrendszeri és bőrtünetek előfordulhatnak. Májkárosodást, myopathiát a fibrátok is okozhatnak, főleg statinnal együtt adva. A gyógyszert szedők rendszeres ellenőrzése szükséges. A koleszterin epén át történő kiválasztása miatt, a hosszan tartó gyógyszerszedés epekövességet okozhat. A warfarin hatását fokozhatja.

Irodalom

1. Dwyer, J.: Nutritional requirements and dietary assessment. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th Edition. McGraw-Hill, New York, 2008, 437.

2. Hobbs, H.H., Rader, D.J.: Disorders of lipoprotein metabolism. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th Edition. McGraw-Hill, New York, 2008, 2416.