Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

4. fejezet - Anyagcsere-betegségek

4. fejezet - Anyagcsere-betegségek

Tartalom

Diabetes mellitus
A diabetes mellitus meghatározása és felosztása
A diabetes mellitus kezelése
Inzulinkezelés
A diabetes mellitus szövődményei
Hypoglykaemiás tünetegyüttes
Hypoglykaemia 1-es típusú (1TDM) cukorbetegben
2-es típusú diabetesben (2TDM) megjelenő hypoglykaemiás tünetek
Spontán (nem cukorbetegben előforduló) hypoglykaemia
Metabolikus szindróma
A metabolikus szindróma és a 2-es típusú diabetes kapcsolata
A metabolikus szindróma kórisméjének feltételei
A metabolikus szindróma epidemiológiája
A metabolikus szindróma kialakulását magyarázó elképzelések
A metabolikus szindróma és a tények
Szűrés, megelőzés, kezelés
A lipidanyagcsere zavarai
A lipidanyagcsere élettani alapjai
A lipoprotein-anyagcsere másodlagos zavarai
A dyslipidaemiák kezelése
Atherosclerosis
Az atherosclerosis kórélettani háttere
Az atherosclerosis kezelése
Elhízás
Az elhízás meghatározása és a mérésére használt módszerek
Az elhízás szövődményei
Epidemiológiai adatok
Az energia-egyensúly szabályozása
Az elhízás több tényező következménye
Az elhízás kezelése
Táplálkozási zavarok
Anorexia nervosa
Bulimia nervosa
Vitaminhiány-betegségek
Nyomelemek hiánya
Alultápláltság
A purinanyagcsere zavarai, köszvény
A purinanyagcsere alapjai
A purinanyagcsere ismert enzimeltérései
Köszvény (arthritis urica)
Porphyriák
A hembioszintézis
Tárolási betegségek
Lysosomalis tárolási betegségek
Kötőszöveti betegségek
Az aminosav-anyagcsere eltérései
Membránszállítási betegségek
Galactosaemia, galaktokináz-hiány és más, ritka szénhidrátanyagcsere-zavarok

Dr. Romics László

Diabetes mellitus

A diabetes mellitus meghatározása és felosztása

Dr. Jermendy György, Dr. Hosszúfalusi Nóra

A diabetes mellitus (cukorbetegség, cukorbaj) olyan anyagcsere-betegség, amelynek központjában a szénhidrát-anyagcsere zavara áll, de a kórfolyamat következményesen érinti a zsír- és a fehérje-anyagcserét is. A cukorbetegség alapvető oka az inzulin viszonylagos vagy teljes hiánya, illetve az inzulinhatás elmaradása. A két eltérés együttesen is előfordulhat. A cukorbaj számos szerv működését károsíthatja.

A diabetes mellitus elnevezés – amely szó szerinti fordításban édes (mellitus), bő vizelést (diabetes) jelent – arra a tünetre utal, hogy a vizeletben cukor jelenhet meg. A cukorbetegség csak látszólag egységes kórkép, számos típusa, besorolása ismert. A cukorbetegség klinikai tünetei is attól függenek, hogy milyen típusú diabetesről van szó.

A diabetes mellitus kórisméje

A diabetes mellitus kórisméjét a klinikai tünetek keltette gyanú alapján, illetve szűrővizsgálat keretén belül végzett vércukor-meghatározás eredménye biztosítja.

Klinikai tünetek

A cukorbetegség klasszikus klinikai tünete a polyuria (a vizelet mennyiségének megnövekedése), a polydipsia (fokozott folyadékfelvétel az állandó szomjúságérzés miatt) és az egyéb okkal nem magyarázható fogyás. A fogyás kialakulhat átlagos, fokozott (polyphagia), vagy rossz étvágy során is. Fáradtságérzés és hányinger is kialakul, amelyek már a ketosis tünetei lehetnek. Időnként homályos látás jelentkezik, amelyet a szemlencsének a hyperosmolaris csarnokvíz miatt megváltozott fénytörése okoz. Nőkön gyakran pruritus vulvae, férfiakon ritkán balanitis alakulhat ki. Visszatérő, nehezen gyógyuló fertőzés is felhívhatja a figyelmet a cukorbajra. Olykor lábikragörcs, vagy a kézujjakon zsibbadás jelentkezik. Súlyos esetben a kialakuló hyperglykaemiás ketoacidosis vagy a nem ketotikus hyperosmolaris állapot tudatzavarhoz, eszméletvesztéshez vezethet, és kezelés nélkül halált okozhat. A 2-es típusú diabetes azonban gyakran tünetszegény is lehet. Ilyen esetekben a kórisme egy már elszenvedett szövődmény – szívizominfarctus, stroke – kapcsán derülhet ki.

A vércukor-meghatározás javallatai:

• Vércukorszint mérése indokolt a diabetesre utaló tünetek jelentkezésekor. A diabetes klasszikus tünetei (polyuria, polydipsia, más okkal nem magyarázható fogyás), valamint súlyos tudatzavar vagy eszméletlen állapot esetén egyetlen vércukor-meghatározás eredménye kórjelző értékű, ha a vércukorszint növekedett. Ilyenkor a vizeletben cukor is kimutatható.

• Vércukormérés indokolt tünetmentes egyénekben, 45 évnél idősebb, valamint ennél fiatalabb életkorban a szénhidrát-anyagcsere zavara szempontjából veszélyeztetett egyének körében. Tünetmentes esetben a diabetes kórisméjét nem szabad egyetlen kóros vércukorérték alapján megállapítani. Követelmény, hogy ilyenkor legalább még egy további, másik napon történő vizsgálat eredménye is kóros (a diabetes tartományába eső) legyen.

A diabetes mellitus kórisméjének feltételei

A WHO ajánlásában a kórjelző értékű vércukor-küszöbértékek meghatározásánál elsősorban azt vették figyelembe, hogy mely vércukorszintek fölött jelentkeznek halmozottan a cukorbetegség idült szövődményei. A kórismézéshez általában vénás plazmát használnak és a vércukrot minden esetben laboratóriumi módszerrel mérik. A diabetes mellitus kórisméjének megállapítására egyaránt használható a random (a nap bármely szakában levett) vércukorérték (≥ 11,1 mmol/l), vagy az éhomi vércukorszint (≥ 7,0 mmol/l), vagy az oralis glükóztolerancia-teszt (OGTT) során a két óra elteltével mért vércukorszint (≥ 11,1 mmol/l) (12.1. táblázat). A gyermekekre vonatkozó feltételek a felnőttekével megegyeznek. A kórisme céljából végzett OGTT alkalmával elegendő az éhomi és a terhelés után két órával vett vénás vérminta cukorértéknek meghatározása („2. órás érték”). A vércukor-önellenőrzésére rendszeresített, hordozható vércukormérők (glukométerek) mérési eredménye alapján kórisme nem állapítható meg. A glukométerrel mért, a teljes capillaris vérből meghatározott vércukorszint legfeljebb tájékoztató jellegű, figyelemfelhívó lehet: ha a random vérminta eredménye < 4,4 mmol/l, akkor a cukorbetegség nem valószínű; ha az eredmény = 11,1 mmol/l, a diabetes valószínűsíthető; a kettő közötti tartományban a diabetesre vonatkozó állásfoglalás bizonytalan. Mivel a klinikai gyakorlatban vénás plazmában mérjük a vércukrot, ezért a 12.1. táblázat a vénás plazmára vonatkozó kórjelző küszöbértékeket mutatja. A vérvételhez olyan csövet használunk, amely véralvadásgátlót (heparin) és a vörösvértestek glycolysisét gátló anyagot (jódacetát) egyaránt tartalmaz. Ha ez utóbbi nincs a rendszerben, akkor a vörösvértestekben zajló anyagcsere óránként 3-4%-kal csökkenti a vizsgálati minta cukorszintjét. A vércukor szérumból történő meghatározása során – azaz „natív” vérvételi cső alkalmazása esetén – csak akkor értékelhető az eredmény, ha a vörösvértesteket a levétel után azonnal elkülönítették.

4.1. táblázat - 12.1. táblázat. A diabetes mellitus kórisméjének feltételei (az értékek vénás plazmából történő, laboratóriumi vércukor-meghatározásra vonatkoznak)

1. Klasszikus tünetek (polyuria, polydipsia, fogyás) esetén a random* vércukorérték ≥ 11,1 mmol/l, vagy

2. az éhomi** vércukorszint ≥ 7,0 mmol/l, vagy

3. az OGTT*** 2 órás vércukorértéke ≥ 11,1 mmol/l


* A random azt jelenti, hogy a nap bármely szakában levett vérminta, függetlenül a megelőző étkezés időpontjától.

** Az éhomi azt jelenti, hogy a megelőző 10 órában nincs kalóriabevitel.

*** OGTT = oralis glükóztolerancia-teszt.

A diabetes mellitus kórisméjének megállapításához – a nyilvánvaló hyperglykaemiára utaló klinikai tünetek hiányában – a kórjelző feltételek valamelyikét meg kell erősítenie egy másik napon elvégzett vizsgálatnak. Ha a megismételt vizsgálat eredménye az elsőnek ellentmondó, akkor a beteget ellenőriznünk kell és egy bizonyos idő eltelte után újabb vércukor-meghatározás indokolt. E szabály alól csak a gesztációs diabetes mellitus a kivétel, amikor egyetlen OGTT eredménye is megalapozhatja a kórismét. A glikált hemoglobin (HbA1c) mérése a cukorbetegség kórisméjében jelenleg – elméleti és gyakorlati okokból – nem használatos.

A szénhidrát-anyagcsere zavarának szakaszai

A szénhidrátanyagcsere-zavar szakaszait az éhomi vércukorszint és az OGTT 2. órás értéke alapján állapíthatjuk meg (12.2. táblázat).

4.2. táblázat - 12.2. táblázat. A normális glükóztolerancia és a szénhidrátanyagcsere zavarok kórisméjének feltételei

A szénhidrát-anyagcsere állapota

Glükózkoncentráció, mmol/l (vénás plazma, laboratóriumi mérés)

Normális glükóztolerancia

Éhomi vércukorszint

≤ 6,0

OGTT 2. órás érték

< 7,8

Növekedett éhomi vércukor (IFG)

Éhomi vércukorszint

≥ 6,1 de < 7,0 (azaz: 6,1–6,9)

OGTT 2. órás érték

< 7,8

Csökkent glükóztolerancia (IGT)

Éhomi vércukorszint

< 7,0

OGTT 2. órás érték

≥ 7,8 de < 11,1 (azaz 7,8–11,0)

Diabetes mellitus

Éhomi vércukorszint

≥ 7,0

OGTT 2. órás érték

≥ 11,1


OGTT = oralis glükóztolerancia-teszt.

Fiziológiás (normális) szénhidrát-anyagcsere

Élettani körülmények között az éhomi vércukorszint ≤ 6,0 mmol/és az OGTT 2 órás értéke < 7,8 mmol/l.

A diabetes mellitus kórjelző feltételét el nem érő, de a normális értékektől eltérő vércukorszint a szénhidrát-anyagcsere enyhébb zavarára utalhat. A növekedett éhomi vércukorszint (impaired fasting glycaemia – IFG), és a csökkent glükóztolerancia (impaired glucose tolerance – IGT) a cukoranyagcsere átmeneti állapotai a normális glükóztolerancia és a diabetes mellitus között. Az IFG és az IGT egymással nem helyettesíthető fogalom. Az IFG az éhomi, az IGT pedig a postprandialis állapotnak az élettanitól való eltérését jelenti. Az IFG-t és IGT-t együttesen károsodott glükózszabályozásnak (impaired glucose regulation) nevezzük.

Növekedett éhomi vércukorszint

Növekedett éhomi vércukorszintet (IFG) állapítunk meg akkor, ha az éhomi vércukorszint 6,1–6,9 mmol/l között van és az OGTT 2. órás értéke < 7,8 mmol/l. Az olyan egyénnél, akinek éhomi vércukorszintje az IFG tartományába esik, OGTT elvégzése ajánlott. Ekkor a 2. órás érték alapján felmerülhet a diabetes gyanúja (≥ 11,1 mmol/l), de megállapíthatunk csökkent glükóztoleranciát is (7,8–11,0 mmol/l). Ha az OGTT 2. órás értéke normális (< 7,8 mmol/l), akkor IFG állapítható meg, és az egyén ellenőrzése szükséges.

Csökkent glükóztolerancia

A csökkent glükóztolerancia (IGT) csak oralis glükóztolerancia-teszttel ismerhető fel. IGT akkor állapítható meg, ha az éhomi vércukorszint < 7,0 mmol/l és az OGTT 2. órás értéke = 7,8 mmol/l, de < 11,1 mmol/l (egyszerűbben kifejezve 7,8–11,0 mmol/l közötti, beleértve a két szélsőértéket is).

Az OGTT helyes elvégzésének feltételei:

• A teszt elvégzéséhez szükséges 75 g glükózt 250–300 ml vízben feloldva, 5 perc alatt kell elfogyasztani (gyermekek számára ajánlott glükózadag 1,75 g/ttkg, de legfeljebb 75 g).

• A vizsgálatot reggel, éhomra kell végezni, előzetes (legalább 10 órán át tartó) koplalást követően.

• A terhelést megelőző 3 napon keresztül korlátozás nélküli, de legalább 150 g szénhidrátot tartalmazó étrend szükséges.

• A vizsgálatot megelőző napokban a terhelendő személynek átlagos fizikai tevékenységet kell végeznie.

• A vizsgálatot nyugalmi körülmények között, dohányzás és fizikai aktivitás mellőzésével kell lebonyolítani.

• A szénhidrát-anyagcsere megállapításához elégséges a terheléses vizsgálat előtt (0. perc) és a terhelés után 2 órával (120. perc) mért értéket figyelembe vennünk. Egyéb klinikai és kísérleti célok további időpontokban történő vércukor-meghatározást is indokolttá tehetnek.

• A vizsgálat eredményét és értékelését esetleg befolyásoló tényezőket (fertőzés, gyógyszerhatások stb.) figyelembe kell vennünk.

Mind az IFG, mind az IGT a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásának fokozott kockázatát jelenti, ugyanis ellenőrző vizsgálatok szerint a kórisme után 5 évvel az IFG-s vagy IGT-s egyének 30–40%-a 2-es típusú cukorbeteggé válik. Gyakoribb e népességben (elsősorban az IGT-s egyének körében) a szív- és érrendszeri betegségek előfordulása is.

Diabetes mellitus

A WHO ajánlása rámutat arra, hogy a diabetes különböző eredetű típusai végighaladnak a szénhidrátanyagcsere-zavar egyes „állomásain”, a normális glükóztoleranciától kezdve, az IGT és az IFG kategórián át, a megjelent cukorbetegségig. Néhány cukorbetegség típusnál a fokozatos anyagcsereromlás – legalább átmenetileg – vissza is fordítható: 2-es típusú diabetesben a testsúlycsökkentés és a több mozgás akár a glükóztolerancia normálissá válását is eredményezheti. A diabeteshez vezető folyamat olykor már a normoglykaemia szakaszában is felismerhető: az autoimmun mechanizmusú 1-es típusú cukorbetegségben a keringő szigetsejt-fajlagos autoantitestek megjelenése – még a glükóztolerancia romlása előtt – a már zajló béta-sejt-pusztulásra utal.

A diabetes mellitus kórlefolyása során három szakaszt különböztethetünk meg: 1. inzulinra nem szoruló szakasz, 2. inzulin szükséges a megfelelő anyagcsere-egyensúlyhoz – de nem a túléléshez, és végül 3. inzulin szükséges az életben maradáshoz. Az 1. és a 2. szakasz főleg a 2-es típusú cukorbetegségre, míg a 3. szakasz viszonylag gyors kialakulása az 1-es típusú diabetesre jellemző.

A diabetes mellitus osztályozása

A jelenleg érvényes osztályozás kóroki csoportosításra törekszik (12.3. táblázat). Az orvosi gyakorlatban a diabetes típusának megállapítása általában nem okoz nehézséget, de mindig vannak olyan esetek, amelyeknek az osztályozása nem könnyű. A cukorbetegség típusának meghatározása nem öncélú, mert a helyes osztályozás teremti meg a megfelelő kezelés alapját.

4.3. táblázat - 12.3. táblázat. A szénhidrátanyagcsere-zavarok kóroki osztályozása (WHO, 1999)

1-es típusú diabetes mellitus (béta-sejt-károsodás következtében teljes inzulinhiány áll fenn)

○ autoimmun mechanizmusú (1A)

○ idiopathiás (1B)

2-es típusú diabetes (a diabetes széles tartományát átfogja, az elsősorban inzulinrezisztencián alapuló, relatív inzulinhiánnyal társuló formáktól, az elsődlegesen szekréciós zavarra visszavezethető, inzulinrezisztenciával társuló vagy a nélkül megjelenő formákig)

Egyéb típusok

○ a béta-sejt-működés genetikai zavarai

○ az inzulinhatás genetikai zavarai

○ a hasnyálmirigy exokrin részének megbetegedéseihez társuló formák

○ endocrinopathiák

○ gyógyszerek és kémiai anyagokkiváltotta típusok

○ fertőzéshez társuló

○ az immunmechanizmusú diabetes szokatlan formái

○ más, esetenként diabetesszel társuló genetikai szindrómák

Gesztációs diabetes


1-es típusú diabetes

Az 1-es típusú diabetes mellitusra az inzulint termelő béta-sejtek pusztulása a jellemző. Ez olyan cukorbetegség kialakulásához vezet, amelyben a beteg életben maradásához inzulin szükséges. Inzulin nélkül ketoacidoticus coma, végül halál következik be, ezért kapta korábban ez a cukorbetegség forma az inzulinfüggő (dependens) diabetes mellitus (IDDM) elnevezést. A kórkép klasszikus klinikai tünetekkel, zömében a 35 éves életkor előtt jelenik meg, de az életkor alapján önmagában nem lehet a diabetes típusát megállapítani.

Az 1-es típusú diabetes mellitus két alcsoportra osztható: autoimmun mechanizmusú (1A) és idiopathiás (1B).

Az autoimmun mechanizmusú 1-es (1A) típusú diabetesben a béta-sejtek pusztulása T-sejt által közvetített autoimmun reakció következménye. A Langerhans-szigetekben zajló autoimmun folyamatot a szérumból kimutatható inzulin-, illetve szigetsejt-fajlagos autoantitestek jelzik. Felismerésekor a betegek 85–90%-ában mutatható ki valamelyik autoantitest. Ez a forma gyakran társul egyéb autoimmun kórképpel (Basedow–Graves-betegség, Hashimoto-thyreoditis, Addison-kór).

A klinikai gyakorlatban előfordul olyan autoimmun mechanizmusú diabetes, amelyben a béta-sejt pusztulása a klasszikus 1-es típusnál megszokotthoz viszonyítva lassúbb és a klinikai kép kibontakozása olykor évekig elhúzódhat. Ezt a típust (amely gyakran osztályozási gondot okoz) LADA (latent autoimmune diabetes in adults) elnevezéssel külön jelöljük, noha besorolás szempontjából ez a diabetes az 1-es típushoz tartozik.

Az idiopathiás 1-es (1B) típusú diabetesben autoimmun folyamatra utaló jel nincs, a béta-sejt-pusztulás oka ma még ismeretlen. Ez a forma gyakrabban észlelhető ázsiai, illetve afrikai származásúakban.

2-es típusú diabetes

A diabetes leggyakoribb formája, amelyet az inzulinelválasztás és az inzulinhatás károsodása jellemez, ezek közül valamelyik kórtani folyamat az adott egyénben meghatározó lehet. Típusos esetben klasszikus tünetek nélkül, elhízáshoz társulóan, 35 évnél idősebb életkorban jelenik meg (korábbi nómenklatúra: NIDDM – nem inzulinfüggő diabetes mellitus).

Egyéb diabetes-formák

E csoportban a béta-sejt-működés ismert genetikai zavarai („maturity-onset diabetes of the young”, MODY), az inzulinhatás genetikai zavarai, a hasnyálmirigy exokrin állományának megbetegedéseihez társuló formák, endocrinopathiákhoz csatlakozó, gyógyszerek és kémiai anyagok kiváltotta, fertőzéshez társuló formák, illetve az immunmechanizmusú diabetes szokatlan formái, és más, esetenként diabetesszel társuló genetikai szindrómák találhatók.

Gesztációs diabetes

A gesztációs diabetes olyan, különböző súlyosságú hyperglykaemiát okozó szénhidrátanyagcsere-zavar, amely első ízben a terhesség során kezdődik, vagy derül ki. Fogalma nem zárja ki annak a lehetőségét, hogy a glükózintolerancia már a terhesség előtt is fennállt. A meghatározás nem tesz különbséget abban, hogy az állapot igényel-e inzulinkezelést, vagy sem, illetve hogy fennáll-e a terhességet követően, vagy sem.

A terhesek általános diabetes-szűrését a terhesség 24–28. hete között indokolt elvégeznünk. A szűrést a 75 g glükózzal történő, standard oralis terhelés (OGTT) jelenti. A gesztációs diabetes kórisméjét egy OGTT vizsgálat alapján megállapíthatjuk akkor, ha az éhomi vércukorszint ≥ 7,0 mmol/l és/vagy a 2. órás érték ≥ 7,8 mmol/l. Tehát minden várandósnál gesztációs diabetest kórismézhetünk akkor, ha az OGTT eredménye diabetesre vagy IGT-re utal.

Szülés után leghamarabb 6 héttel, általában ennél később, újabb OGTT végzendő, az újraértékelés céljából. Ennek a glükóztolerancia-tesztnek az eredménye lehet normális, de a terhelés utáni 2. órás érték alapján IGT vagy diabetes is megállapítható. A gesztációs diabetesben szenvedő terhes később megjelenő diabetes szempontjából fokozott kockázatú egyénnek tekintendő akkor is, ha az újraosztályozás során normális glükóztolerancia állapítható meg.

Az 1-es típusú diabetes mellitus

Dr. Hosszúfalusi Nóra

Az 1-es típusú diabetes mellitusra az inzulint termelő béta-sejtek pusztulása a jellemző, amelynek következtében teljes inzulinhiány alakul ki. Ilyenkor a ketoacidosis és a hyperglykaemiás coma elkerüléséhez – az élet fenntartásához – inzulinkezelésre van szükség. Az inzulin hiányára utal a csökkent éhomi és/vagy az alacsony stimulált szérum C-peptid szintje.

Az autoimmun mechanizmusú 1-es (1A) típusú diabetesben a béta-sejtek pusztulása T-sejt által közvetített autoimmun reakció következménye. A Langerhans-szigetekben zajló folyamatot a szérumból kimutatható inzulin, illetve szigetsejt-fajlagos autoantitestek jelzik. Az 1-es típusú cukorbetegek döntő többségének – legalábbis a kaukázusi népességben – autoimmun mechanizmusú cukorbetegsége van.

Az idiopathiás 1-es (1B) típusú diabetesben a béta-sejt-pusztulás oka ismeretlen, autoimmun folyamatra utaló jel nincs: a vérben nincsenek szigetsejtre fajlagos autoantitestek, a Langerhans-szigetekben nincs lymphocytabeszűrődés. A betegség öröklődő, de az autoimmun mechanizmusú 1-es típusú diabetesre kockázatot jelentő HLA gének hordozása nem jellemző. Az idiopathiás diabetes elsősorban Afrikában, Ázsiában, valamint az Egyesült Államokban élő feketék között fordul elő. A betegek egy részében állandó inzulinhiány alakul ki, ketoacidosis veszélyével. Más részükben azonban csak periodikusan jelentkezik a hyperglykaemiás ketoacidosis, és inzulinkezelésre is csak ezekben az időszakokban van szükség, ezt a klinikai képet főleg afrikaiakban észlelték.

Autoimmun mechanizmusú, 1A típusú diabetes mellitus

Kóreredet. Az autoimmun mechanizmusú, 1A típusú diabetes mellitust korábban 1-es típusú diabetes mellitusnak, inzulinfüggő diabetes mellitusnak (IDDM), még korábban fiatalkori (juvenilis) diabetesnek nevezték. Az 1A típusú diabetes a cukorbetegek kb. 10%-ában fordul elő. A betegség kialakulására jellemző az, hogy elsősorban a betegségre genetikailag fogékony egyénekben, ma még döntően ismeretlen környezeti tényezők hatására a hasnyálmirigy béta-sejtjei ellen celluláris típusú autoimmun reakció indul el, amelynek következtében a béta-sejtek elpusztulnak. A Langerhans-szigetekben zajló folyamatot a béta-sejt különböző antigénjei ellen képződő, egy vagy több autoantitest megjelenése kíséri. Ezek az autoantitestek már a cukorbetegségre jellemző klinikai tünetek megjelenése előtt is észlelhetőek lehetnek. A kórisme megállapításakor a betegek 85–90%-ában mutatható ki valamelyik béta-sejt-fajlagos autoantitest. Az orvosi gyakorlatban időnként előforduló diabetes osztályozási kérdés esetén, ez az autoantitest-pozitivitás segít az autoimmun eredet megállapításában. A béta-sejtek fokozatos pusztulásának következtében romlik a szénhidrát-anyagcsere. Ennek korai jele, hogy intravénás glükózterheléses vizsgálattal az inzulinelválasztás első szakaszának csökkenése vagy hiánya mutatható ki. A későbbiekben növekedett éhomi vércukorszint (IFG) és/vagy csökkent glükóztolerancia (IGT) is kialakul. A diabetes tartományát még el nem érő szénhidrátanyagcsere-zavarokat csak a veszélyeztetettek ellenőrzésével, vagy egyéb okból elvégzett szűrővizsgálattal vehetjük észre. Ha a béta-sejt tömegének kb. 80%-a elpusztul, a következményes inzulinhiány miatt megjelennek a cukorbetegség típusos tünetei, a betegséget általában ekkor ismerjük fel. Bár a béta-sejtek pusztulásához vezető folyamat hónapokat vagy esetleg éveket is igénybe vehet, a hyperglykaemia fellépte, a ketoacidosis kialakulása – elsősorban gyermekek esetében – igen gyors is lehet. Még ma is előfordul haláleset, a kellő időben fel nem fedezett, 1A típusú diabetes következtében kialakult diabeteses ketoacidosis miatt. Epidemiológiai vizsgálatok szerint főleg azokon a területeken gyakori a hyperglykaemiás ketoacidosis mint „első”, a cukorbetegségre utaló klinikai tünet, ahol az 1A típusú diabetes előfordulása ritka.

A korábbi hagyományos szemlélet szerint az 1A típusú diabeteshez vezető kórfolyamat négy szakaszra osztható (12.1. ábra):

12.1. ábra. Az 1A típusú diabetes mellitus kóreredete. „Hagyományos” elképzelés

• genetikai fogékonyság,

• kiváltó tényező (pl. enterovírusok),

• az immunmediált sejtkárosodás időszaka, amelynek során a béta-sejtek mennyisége fokozatosan csökken,

• a cukorbetegség megjelenése, amikor az inzulintermelő béta-sejtek kb. 80%-a már elpusztult.

Mai, „modern” elképzelésünk a korábbinál dinamikusabb, összetettebb (12.2. ábra). A genetikai fogékonyság feltehetően a hajlamosító és a védő gének, génszakaszok bonyolult egymásra hatásának a következménye. Ebben a periódusban is jelentős szerepük van a környezeti hatásoknak. Azt azonban, hogy valamely környezeti tényező milyen választ vált ki az adott egyénben, az illető genetikai adottsága is meghatározza. Genetikai és környezeti hatások tehát egymásra épülve, egymást befolyásolva játszanak szerepet az autoimmun mechanizmusú diabetes kialakulásában. Feltehetően nem egy tényező indítja el az autoimmun reakciót. Az autoimmun béta-sejt-pusztulás legkönnyebben a keringő autoantitestek jelenlétével mutatható ki. Legkorábban az inzulin ellenes autoantitest (IAA) jelenik meg. A sejtpusztulás sebességét ugyancsak a genetikai és a környezeti tényezők, valamint a béta-sejt „sérülékenysége” befolyásolhatja. E tényezők hatása tehát nemcsak egy adott időpontban érvényesül, hanem a cukorbetegséghez vezető folyamat egésze alatt. A béta-sejtek tömege fokozatosan csökken, amely a szénhidrátanyagcsere-zavar különböző állomásain keresztül végül is cukorbetegséget okoz.

12.2. ábra. Az 1A típusú diabetes mellitus kóreredete. „Modern” elképzelés

Az 1A típusú diabetes mellitus kórisméjét követően, az inzulinkezelés során úgynevezett remissziós fázis alakulhat ki. Ebben a néhány hónapig, egy-két évig (esetleg akár 5 évig is) tartó időszakban, a szénhidrát-anyagcsere kiegyensúlyozott és a beteg viszonylag kis adagú inzulinkezelésre szorul. A „remisszió” ideje alatt a még működő béta-sejtek inzulintermelése – amely a megfelelő inzulinkezelés által biztosított normoglykaemia következtében jelentősen javulhat – járul hozzá az anyagcsere-állapothoz. A progresszív autoimmun folyamat következtében azonban a meglévő béta-sejtek is elpusztulnak, és előbb-utóbb kialakul a teljes inzulinhiány.

A béta-sejt-pusztulás sebessége alapján gyorsan és lassan előrehaladó 1A típusú diabetes különböztethető meg. A gyors progresszió (hónapok) elsősorban a gyermekkorban kialakuló, heveny kezdetű, a „klasszikus” klinikai tünetekkel megjelenő 1-es típusú diabetest jellemzi. Ez a forma azonban bármely életkorban előfordulhat.

A lassan, évek során előrehaladó 1A típusú diabetes leginkább felnőttkorban fordul elő; ezt a formát latens felnőttkori autoimmun diabetesnek (LADA) is nevezzük. A LADA típusú diabetes emlékeztethet a 2-es típusú cukorbetegségre, tünetszegény is lehet. Néhány, a 2-es típusú cukorbajban ritka jelenség azonban felvetheti az autoimmun diabetes gyanúját: a beteg inkább sovány; hiányoznak a metabolikus szindróma egyéb tünetei; a családban nem fordul elő diabetes, vagy ha igen, akkor az inzulinfüggő; autoimmun társbetegség (pl. pajzsmirigybetegség) jelenléte; vagy az oralis antidiabetikus kezelés korai elégtelensége. LADA típusú cukorbetegséget akkor állapítunk meg, ha:

• a beteg életkora a cukorbetegség felismerésekor meghaladja a 30 évet, és

• legalább egy béta-sejt-fajlagos autoantitest kimutatható, valamint

• a beteg viszonylag korán inzulinkezelésre szorul, de a kezelés elkezdése a kórisme felállítását követően legalább 6 hónapig nem szükséges.

Az 1A típusú diabeteshez gyakran társul egyéb szervspecifikus autoimmun betegség. Az autoimmun pajzsmirigybetegségek (Hashimoto-thyreoiditis, Basedow-kór) előfordulása olyan gyakori, hogy a thyreoideastimuláló hormon (TSH) szint időszakos ellenőrzése javasolt. A tünetmentes coeliakia halmozott előfordulását is leírták: húsz autoimmun diabeteses között általában egynél mutatható ki a szöveti transzglutaminázellenes autoantitest, ezért e kórkép szűrővizsgálata is indokolt. Kérdés, hogy a gluténszenzitív enteropathia szempontjából panaszmentes cukorbetegek ugyanúgy veszélyeztettek-e a coeliakiához társuló szövődmények kialakulására, mint a tünetekkel járó coeliakiások. Az Addison-kór is gyakoribb az 1A típusú cukorbetegségben: 200–500 cukorbeteg közül egynél lehet Addison-kórra számítani, míg az átlagos népességben 20 ezer lakosra jut egy beteg. A polyendocrin autoimmun szindróma (PAS) I-nek ritkábban, a II-es típusú PAS-nak gyakrabban része az autoimmun mechanizmusú diabetes.

Epidemiológia. Az 1A típusú diabetes előfordulása a különböző etnikai közösségekben eltérő: a betegség prevalenciáját a világban 0,2%-ra, Európában 0,5%-ra, Magyarországon 0,3%-ra becsülik. A leggyakrabban Finnországban észlelhető, 40 új beteg/100 000 lakos/év; a legritkább Kína bizonyos területén (Zunyi régió) 0,1/100 000/év. A nemek között nincs jelentős eltérés a betegség gyakoriságában. Ez mindenképpen relatív „férfitúlsúlyt” jelezhet, ha figyelembe vesszük, hogy az autoimmun kórképek nőkben fordulnak elő gyakrabban.

Az autoimmun cukorbetegség előfordulása az egész világon nő, főleg azokon a területeken, ahol korábban kevés eset volt. Európában az elmúlt évtizedekben évente 3–4%-kal nőtt az incidencia. Legjobban a kisgyermekek között nő a betegség gyakorisága (az incidencia növekedése 0–4 éves kor között 6,3%; 5–9 év között 3,1%; 10–14 év között 2,4%). A világon az 1A típusú diabetes incidenciája 2010-re kb. 40%-kal lesz nagyobb, mint 1997-ben volt.

Genetika. Az 1A típusú diabetesre való genetikai fogékonyság vagy a betegség elleni védelem mai ismereteink szerint számos génhez köthető (poligénes betegség). Eddig több mint húsz különböző génszakaszról derült ki, hogy kockázatot jelent az 1A típusú diabetes kialakulására. E génszakaszokat (locus) IDDM jelöléssel megszámozták, ez a számozás jelenleg IDDM1-től IDDM 18-ig terjed, és még legalább hét további feltételezett génszakaszt nem soroltak be.

Az ismert genetikai tényezők között a legfontosabb szerepe a második osztályú (class II) HLA géneknek van, amelyek az IDDM1-es besorolást kapták. A genetikai kockázat 40–50%-ban e génszakaszokhoz köthető. A második osztályú HLA gének (HLA-DP, -DQ és -DR) a 6-os kromoszóma rövid karján (6p21.3) helyezkednek el. Az általuk kódolt, egy alfa- és egy béta-láncból álló fehérjék (második osztályú HLA) elsősorban az antigén-bemutató sejtek (macrophag, dendriticus sejt, aktivált B-lymphocyta) felszínén jelennek meg, és jelentős szerepet játszanak a T-helper sejtek felé irányuló antigén-bemutatásban. A sejt felszínén lévő HLA-DR, -DQ és -DP antigének szerológiai módszerrel (HLA szerotípus), az ezeket „kódoló” HLA gének DNS-vizsgálattal határozhatók meg (12.4. táblázat).

4.4. táblázat - 12.4. táblázat. Az autoimmun mechanizmusú diabetesre hajlamosító és a betegséggel szemben védő HLA haplotípusok

Fogékonyság az 1A típusú diabetesre

HLA-DR béta-láncot kódoló alléi HLA-DRB1*

A kódnak megfelelő HLA-DR antigén (szerotípus)

HLA-DQ alfa-láncot kódoló alléi HLA-DQA1*

HLA-DQ bétaláncot kódoló alléi HLA-DQB1*

A kódnak megfelelő HLA-DQ antigén (szerotípus)

Kifejezett kockázat

0401,0402, 0405

DR4

0301

0302

DQ8

Kifejezett kockázat

0301 (?)

DR3

0501

0201

DQ2

Kisebb kockázat

0801

DR8

0401

0402

DQ4

Kifejezett védelem

1501

DR2

0102

0602

DQ6


A második osztályú HLA génekre polimorfizmus jellemző: a HLA-DR béta-láncát 138-féle allél (HLA-DRB1*), a HLA-DQ béta-láncát 25 (HLA-DQB1*), alfa-láncát 16-féle allél (HLA-DQA1*) „kódolhatja”. Minden személy egy-egy allélt örököl egy-egy szülőjétől. Az egy adott kromószómán lévő HLA allélek szorosan kapcsolódhatnak egymással és mint haplotípus együtt öröklődnek: például egy bizonyos HLA-DR allél egy bizonyos HLA-DQ alléllel együtt gyakrabban fordul elő, mint az matematikailag várható lenne.

Mai ismereteink szerint az 1A típusú diabetesre a legnagyobb fogékonyságot a HLA-DQA1*0301-DQB1*0302 haplotípus (ez a HLA-DQ8 szerotípusnak felel meg), valamint a HLA-DQA1*0501-DQB1*0201 haplotípus (HLA-DQ2 szerotípus) jelenti. A két haplotípus közül a DQ8 hordozása jár a betegség nagyobb kockázatával. Kiderült, hogy a DQ alléleknek a diabetesre hajlamosító hatását a velük együtt öröklődő HLA-DRB1 allélek módosíthatják. A DQ8 haplotípus leggyakrabban DRB1*04 allélcsoporttal (DR4 szerotípus) fordul elő. Ezen allélcsoporton belül bizonyos allélek (DRB1*0401, 0402, 0405) fokozzák, mások (DRB1*0403, 0406) csökkentik a DQ8 hajlamosító hatását. A DQ2 haplotípus a DRB1*03 allélcsoporttal fordul elő gyakran. A legújabb vizsgálatok szerint a DQ2 hordozásához köthető kockázatért a DRB1*03 allélcsoport jelenléte a felelős. A DRB1*03 allélcsoporton belüli egyes allélek hajlamosító hatása még nem tisztázott. Az autoimmun mechanizmusú cukorbetegségre a legnagyobb kockázatot a HLA-DR3-DQ2/DR4-DQ8 genotípus jelenti, amikor az egyén mindkét szülőtől nagy kockázatú haplotípust örökölt; ez az átlagnépességhez képest 24-szeres kockázatot jelent.

A védő allélek, haplotípusok hordozása az 1A típusú cukorbetegekben nagyon ritka: a védő HLA-DQA1*0102-DQB1*0602 haplotípus (HLA-DQ6 szerotípus) előfordulása az 1A típusú cukorbetegekben 1%-nál kisebb, míg az amerikai átlagnépességben 20%-os. A betegségre hajlamot, illetve védelmet jelentő allélek együttes jelenléte esetén a védő gén szerepe a meghatározó.

A második osztályú HLA gének, illetve az általuk kódolt HLA fehérjék szerepe a cukorbetegség kialakulásában ma még ismeretlen. Az egyik feltételezés szerint a hajlamosító HLA-DR és -DQ antigének kis affinitással kötik az autoimmun diabetesben szerepet játszó autoantigéneket (pl. az inzulint), és ez lehetővé teszi az autoreaktív T-lymphocyták számára, hogy a thymusban való érésük folyamán ne ismerjék fel a bemutatott autoantigéneket, azokkal ne reagáljanak, és így ne pusztuljanak el, hanem a thymusból kikerülhessenek a perifériára. Később – esetleg megváltozott körülmények hatására – a perifériás vérben keringő autoreaktív T-sejtek felismerhetik a béta-sejtek autoantigénjeit és elindulhat az immunválasz. A védő HLA-DR és -DQ antigének viszont nagy affinitással kötik ezeket az autoantigéneket, így az autoreaktív T-sejtek felismerik azokat, egymással reagálnak és ez a T-lymphocyták thymusbeli pusztulásához (negatív szelekció) vezet.

A második osztályú HLA géneken kívül egyéb génekkel is kapcsolatba hozható az autoimmun diabetesre való hajlam; közülük azonban csak két gén működéséről van adatunk. Egyikük az inzulingén promóter régiója (IDDM2), amely a 11-es kromoszómán van (11p15), az inzulin átírását befolyásolja, a genetikai kockázat 10%-a ehhez a helyhez köthető. A génszakasz rövid allél VNTR (variable number tandem repeat) varációja (class I) fokozza, a hosszú allél variációja (class III) csökkenti a betegség kialakulásának valószínűségét. A másik génterület IDDM12-nek nevezett génszakasz (2q33 kromoszóma), amely valószínűleg a CTLA4 (citotoxikus T-lymphocyta-asszociált fehérje 4) sejtfelszíni antigént kódoló régió. A CTLA4 a citotoxikus T-lymphocyták működését gátolja. A CTL4 helyen A/G polimorfizmust írtak le, a G allél hordozása gyakoribb volt az 1A típusú cukorbetegekben.

Bár az 1A típusú diabetes kialakulásának kockázata kb. tízszer nagyobb a cukorbeteg egyén rokonaiban, mint az átlagos népességben, az új betegek döntő többségének nincs a betegségben szenvedő első fokú rokona. A hajlamosító gének hordozása sem jelenti feltétlenül a betegség kialakulását. Még a genetikailag azonosnak tekinthető egypetéjű ikrekben is a betegség konkordanciája „csak” 30–70%, jelezvén a genetikai tényezőkön kívüli egyéb tényezők szerepét. Ha az autoimmun mechanizmusú 1-es típusú diabetes és a 2-es típusú cukorbetegség öröklődését összehasonlítjuk, akkor az utóbbi kialakulásában nagyobb szerepet játszanak az öröklött tulajdonságok.

Az 1A típusú diabetes gyakoriságának az elmúlt két-három évtizedben észlelhető növekedése elsősorban a mérsékeltebb kockázatot jelentő genotípusok (DR4/DR4, DR3/DR3, DR4/X, DR3/X) hordozása esetén figyelhető meg. A legnagyobb kockázatot jelentő genotípus (DR4/DR3) előfordulása az új esetekben csökken. Ez azt jelenti, hogy a betegség gyakoribb előfordulásáért viszonylag új környezeti tényezők lehetnek felelősek, amelyek már kisebb genetikai kockázat esetén is a cukorbetegség kialakulásához vezetnek.

Környezeti tényezők. Eddig egyetlen vizsgált környezeti tényezőről sem igazolható egyértelműen, hogy szerepe van az 1A típusú diabetes kialakulásában.

A legtöbbet vizsgált környezeti tényezők a következők: vírusfertőzések (főként a coxsackie-, cytomegalo- rota- és a rubeolavírus okozta fertőzések), a korai tehéntejes táplálás (ideértve a hagyományos csecsemőtápszereket is), toxinok (pl. N-nitrozourea).

A korábbi elképzelés szerint, a feltételezett környezeti tényező serkentőként működik, és a genetikailag fogékony egyénben elindítja a béta-sejt elleni autoimmun folyamatot. A külső körülmények bizonyos időszakokban elősegítik, máskor csökkentik a betegség kialakulásának valószínűségét. A hatás attól is függ, hogy milyen életkorban jelentkezik és milyen súlyos például a vírusfertőzés. Ezt a feltételezést erősíti meg az az újabb megfigyelés is, amely szerint a perinatalis életkorban elszenvedett fertőzések hajlamosítanak az autoimmun diabetesre, míg a későbbi, óvodáskori fertőzések inkább védenek e cukorbetegséggel szemben.

Immunológiai eltérések, a béta-sejt-pusztulás lehetséges mechanizmusai. Az autoimmun mechanizmusú, 1A típusú diabetesben a béta-sejtek pusztulása T-lymphocyta által közvetített autoimmun reakció következménye. A sejtpusztulás a Langerhans-sziget többi sejtjét, a glukagont termelő alfa-sejteket, a szomatosztatint szintetizáló delta-sejteket és a pancreas polipeptidet (PP) képző PP-sejteket nem érinti. A T-sejteknek a betegség kialakulásában játszott szerepét számos megfigyelés bizonyítja. Szövettanilag a Langerhans-szigetek lymphocytás beszűrődése mutatható ki. Az insulitis során a citokintermelés fokozott. A béta-sejtek különösen érzékenyek bizonyos citokinekkel szemben, ezek közé tartozik a tumor necrosis faktor α (TNF-α), az γ -interferon és az interleukin-1 (IL-1). Az autoimmun folyamat okozta béta-sejt-károsodás nitrogén-monoxid és/vagy reaktív oxigén gyökök képződéséhez, valamint DNS-károsodáshoz vezet. Ez utóbbi a DNS-hiba-javító enzim (poli-[ADP-ribóz]-polimeráz – PARP) aktiválódását váltja ki. Az enzim működése közben NAD-ot használ fel, amely csökkentheti az intracelluláris NAD mennyiségét és programozott sejthalálhoz (apoptosis) vezethet. Bár a béta-sejtek pusztulásának pontos mechanizmusa nem ismert, a CD8+ T-sejtes citotoxikus reakció, az apoptosis és a nitrogén-oxid metabolitok szerepe egyaránt feltételezhető.

Eddig számos molekuláról derült ki, hogy az immunfolyamatban autoantigén lehet. Legfontosabb az inzulin, a glutaminsav-dekarboxiláz enzim (GAD) és az IA-2A (amely a tirozin-foszfatáz enzim egy részének felel meg). Mindezen autoantigénekkel szemben autoreaktív T-sejt-reakció és autoantitest-termelés egyaránt észlelhető. A mai elképzelés szerint az autoimmun folyamat kezdetben csak egy béta-sejt eredetű autoantigén ellen irányul, később a sejtpusztulás előrehaladásával azonban újabb és újabb sejtalkotók válhatnak az autoimmun folyamat áldozatává (másodlagos autoantigének).

A T-sejt mediálta autoimmun reakciót autoantitest-termelés is kíséri. A béta-sejt-fajlagos autoantitesteknek valószínűleg nincs közvetlen szerepük a béta-sejtek elpusztításában. Ismert az is, hogy több autoantitest együttes jelenléte esetén az autoimmun diabetes kialakulása – viszonylag rövid időn belül – valószínű.

Immunológiai jelzők (szigetsejt-fajlagos autoantitestek). Az immunológiai rendellenességek legkönnyebben vizsgálható jellegzetessége a szigetsejt-fajlagos autoantitestek megjelenése a szérumban. Elsőként az derült ki, hogy a frissen felismert 1-es típusú cukorbetegekből származó vérsavó kötődik az emberi szigetsejtek cytoplasmájához; a feltételezett autoantitestet e tulajdonságáról szigetsejt-cytoplasmaticus antitestnek (islet cell antibody – ICA) nevezték el. Később kiderült, hogy az ICA pozitív savók autoantitest-keveréket tartalmaznak. Ebből néhány összetevőt ma már külön-külön is ismerünk: ezek közé tartozik a glutaminsav-dekarboxiláz elleni (GADA) és a tirozin-foszfatáz elleni (anti-IA-2A) antitest. Az inzulin ellen is találtak 1-es típusú diabetesben autoantitestet (inzulin ellenes autoantitest, IAA). Ez az autoantitest nem része az ICA pozitivitásnak. A szigetsejt-fajlagos autoantitestek megjelenése hónapokkal, vagy akár évekkel megelőzheti az 1A típusú diabetes klinikai tüneteit, így a praediabetes jelzőjének tekinthető. Gyermekkori 1A típusú diabetes kórisméjekor gyakran találunk ICA és/vagy GADA és/vagy anti-IA-2A pozitivitást. A felnőttkorban kezdődő autoimmun diabetesre inkább az ICA és/vagy a GADA kimutathatósága jellemző. Ha 2-es típusú vagy gesztációs diabetesben felmerül az autoimmun diabetes gyanúja, az autoantitest vizsgálata jelentős segítséget nyújthat: a frissen felismert 2-es típusú cukorbetegek 5–10%-a (egyes régiókban akár 30%-a is), illetve a gesztációs diabetes < 5%-a valójában autoimmun mechanizmusú 1-es típusú cukorbetegség. Ha erre a típusú diabetesre derül fény, akkor az inzulinkezelés elkezdése ajánlott.

A 2-es típusú diabetes mellitus

Dr. Jermendy György

A 2-es típusú diabetes régebbi elnevezései (maturity onset diabetes, nem inzulinfüggő diabetes mellitus) jól utalnak e diabetestípus jellegzetességeire: a cukorbetegségnek ez a formája felnőtt- vagy időskorban kezdődik és nincs szükség külső inzulinra ahhoz, hogy a beteg életben maradjon. A 2-es típusú diabetes hátterében inzulinrezisztencia és a béta-sejtek kóros működése áll. A két ok egymáshoz viszonyított aránya egyénenként változhat és a kórlefolyás során az adott betegben is módosulhat. Így vannak döntően inzulinrezisztencián alapuló, relatív inzulinhiánnyal társuló kórformák, illetve elsődlegesen az inzulinszekréció zavarára visszavezethető, inzulinrezisztenciával társuló vagy anélkül megjelenő formák. A 2-es típusú diabetes kialakulásában genetikai tényezők és környezeti hatások kapnak szerepet. A kórkép egyre fiatalabb életkorban jelenik meg, és ma már nem ritka a gyermek- vagy serdülőkorban észlelt 2-es típusú diabetes mellitus. A kórfejlődés – amelyet ma a metabolikus szindróma alapján értelmezünk – lassú, gyakran tünetszegény és fokozatos. A kórkép klinikai súlyát gyakorisága, valamint a társuló szív- és érrendszeri szövődmények adják.

Epidemiológiai adatok. A 2-es típusú diabetesben szenvedők száma a teljes cukorbeteg népesség döntő hányadát alkotja. Ez a diabetestípus az összes ismert eset kb. 85–90%-át jelenti. A 2-es típusú diabetes prevalenciájának adatai népesség- és életkorfüggők.

A 2-es típusú diabetes prevalenciája 4–5% körüli. Bizonyos zárt etnikumokban (pima indiánok az Egyesült Államokban, Nauru, illetve a csendes-óceáni szigetvilág lakosai) 50%-ot is meghalad a gyakorisága. Európa országaiban a gyakoriság 3–5%, Magyarországon 5–6%.

A 2-es típusú diabetes gyakorisága összefügg az életkorral. Jellegzetes esetben ez a diabetestípus felnőtt- vagy időskorban kezdődik, Európában és az Egyesült Államokban a 2-es típusú diabetesben szenvedők 70%-át 55 évesnél idősebb életkorban ismerik fel. A 2-es típusú diabetes incidenciája meredeken növekszik, amelynek hátterében az elhízás rohamos terjedése áll. A 2-es típusú diabetes előállapotának tekinthető csökkent glükóztolerancia (IGT) gyakoriságáról szűrővizsgálatok eredményeiből tájékozódhatunk. Az adatok részben az etnikumtól, részben az életkortól függenek.

A 2-es típusú diabetes kialakulása. A 2-es típusú diabetes kialakulásában a genetikai tényezőkön kívül a környezetnek is szerepe van. A kialakulás módját ma a metabolikus szindróma felfogása alapján magyarázzuk.

A 2-es típusú diabetes családi halmozódása korán felvetette annak a lehetőségét, hogy a kórkép kialakulásában a genetikai tényezők szerepe jelentős. A számos vizsgálat ellenére a 2-es típusú diabetes genetikai háttere még mindig nincs felderítve. Mai tudásunk szerint az öröklődés poligén meghatározottságú. Több gént vizsgáltak, de a végső magyarázat még hiányzik. A nyugati társadalmakra jellemző fizikai aktivitás hiánya, az étrend helytelen mennyisége és minősége következtében kialakuló elhízás összefügg a 2-es típusú diabetes, illetve az előállapotának tekintett IGT kialakulásával.

Klinikai kép. A 2-es típusú diabetes kialakulására a lappangó kezdet a jellemző. A betegségre gyakran más okból (pl. gépjármű-vezetői engedély megszerzésekor) végzett laboratóriumi vizsgálat derít fényt. Előfordul, hogy a 2-es típusú diabetesre szemészeti szakvizsgálat során talált retinopathia diabetica utal, és a vizsgálatot követő laboratóriumi adatok erősítik meg a kórismét. Egyes megfigyelések szerint a 2-es típusú diabetes felismerésekor a betegség már több éve (egyes adatok szerint öt-hét éve) fennáll.

A 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg típusos esetben elhízott. Jellegzetes lehet a hasra terjedő, ún. abdominalis típusú elhízás. A normális testalkat azonban nem zárja ki a 2-es típusú diabetest. A beteg testalkata önmagában segít a kialakulás tényezőinek megítélésében: elhízottakban döntően inzulinrezisztencia, normális alkatúak esetében pedig elsősorban inzulinszekréciós zavar állhat a kórfolyamatok hátterében. A kórlefolyás során a betegek előbb-utóbb panaszossá válnak, és a diabeteses anyagcserezavar (hyperglykaemia, glucosuria, ozmotikus diuresis) jellegzetességéből adódóan, klinikai tünetek jelennek meg. A legfontosabb tünetek a következők:

Polydipsia. A cukorbetegek sok folyadékot fogyasztanak, jellemző lehet, hogy az éjszakai órákban is inniuk kell. Gyakran panaszkodnak szájszárazságra. A gyakorlott cukorbeteg a szájszárazságérzés mértékéből következtetni tud arra, hogy anyagcsere-helyzete rosszabb periódusba került. A bő folyadékfogyasztás oka az, hogy polyuria révén a beteg sok folyadékot veszít és szomjassá válik.

Polyuria. Oka a glucosuria okozta fokozott mértékű ozmotikus diuresis. A vizelet napi mennyisége 2–3 liter lehet, ritkaságnak számít és inkább más kórok gyanúját kelti, ha a vizelet napi mennyisége meghaladja a 4–5 litert. A betegnek gyakran kell vizelnie, olykor az éjszakai órákban is. A vizelet növekedett fajsúlya (1025–1030 körüli) és cukortartalmának kimutatása alapvető eligazítást ad a polyuria magyarázatához.

Bőrtünetek: pruritus vulvae, balanitis, vulvovaginitis, intertrigo. A genitáliák és az azzal szomszédos bőrterületek viszketése, a vakarás következtében kialakuló másodlagos vagy gombás fertőződése meglehetősen gyakori. Férfiak esetében néha a balanitis lehet az első olyan tünet, amely orvoshoz viszi a beteget és a vércukorvizsgálat derít fényt a háttérben zajló 2-es típusú diabetesre.

A metabolikus szindróma egyéb tünetei (hasra terjedő elhízás, hypertonia és dyslipidaemia, macroangiopathiás szövődmények: koszorúér-betegség, a carotisok érintettsége, alsó végtagi elzáródásos érsclerosis) is gyakran kimutathatóak a 2-es típusú cukorbetegekben.

A ketoacidosis, a ketoacidoticus coma a 2-es típusú diabetesre önmagában nem jellemző. Társuló kórképek (pl. fertőzés) esetén azonban oly mértékű anyagcsere-kisiklás jöhet létre, hogy az a beteget ketoacidosisba sodorja. Idősebb korú, 2-es típusú cukorbetegek esetében hyperosmolaris, nem ketoacidoticus coma is kialakulhat.

A 2-es típusú diabetes természetes kórlefolyása. A kórlefolyás kezdetén a perifériás inzulinrezisztenciát fokozott mértékű inzulinszekréció ellensúlyozza. A hasnyálmirigy béta-sejtjei azonban előbb-utóbb kimerülnek és inzulinszekréciós zavar mutatkozik (12.3. ábra). Az inzulinelválasztás kezdeti zavarára az ún. első, gyors fázisú inzulinválasz kiesése a jellemző. Ebben a stádiumban a glükózintolerancia már kimutatható, először a postprandialis vércukorérték növekedése (impaired glucose tolerance – IGT: csökkent glükóztolerancia), később az éhomi vércukor növekedése (impaired fasting glycaemia – IFG: emelkedett éhomi vércukor) lesz a jellemző. Végül kialakul a 2-es típusú diabetes.

12.3. ábra. Az inzulinrezisztencia és a béta-sejt szekréciós zavarának változása a 2-es típusú diabetes kórlefolyása során

Az IFG és IGT klinikai jelentőségét újabb vizsgálatok tisztázták. Az IFG lakosságon belüli előfordulása, fenotípusa, nemek közötti gyakorisága különbözik az IGT-től. Mind az IFG, mind az IGT a kifejlődő diabetes mellitus, valamint a szív- és érrendszeri megbetegedések kockázati tényezői, de – bár az IFG és IGT egyaránt a diabetes mellitus fokozott kockázatára utal – a szív- és érrendszeri megbetegedésekkel az IGT szorosabb összefüggésben áll, mint az IFG.

Kórjóslat, kezelés, megelőzés. A 2-es típusú diabetes kórlefolyása során macroangiopathiás szövődmények jelennek meg, gyakran már egészen korán, az IGT stádiumában (12.4. ábra). E szövődmények súlyos következményekkel járnak. A 2-es típusú cukorbetegek életvárandósága kb. 5–10 évvel kevesebb, mint az egészséges anyagcseréjű egyéneké. Napjaink erőfeszítései azt célozzák, hogy elsősorban a szív- és érrendszeri morbiditás/halálozás csökkentése révén, e betegek életvárandósága megközelítse a nem cukorbetegekét. A 2-es típusú diabetesben szenvedők körében is kialakulhatnak – a hyperglykaemia mértékével összefüggésben – a cukorbetegség microangiopathiás szövődményei. A retinopathia, nephropathia és neuropathia diabetica megjelenési formái nem különböznek az 1-es típusú diabetesben észleltektől, csupán az előfordulásban, illetve egyes kórformák gyakoriságában van különbség a két típus között. A 2-es típusú diabetesben szenvedők kezelése alapesetben az életmód megváltoztatásával (étrend, fokozott fizikai tevékenység) kezdődik. A gyógyszeres kezelés középpontjában az oralis antidiabetikumok állnak, adott esetben azonban szükség lehet inzulinra is. A 2-es típusú diabetes megelőzését elsősorban a veszélyeztetett egyénekben célszerű szorgalmazni. Mivel a 2-es típusú diabetes kórfejlődésében a testsúlyfelesleg döntő jelentőségű, s a betegek nagy része elhízott, a megelőzés előterében az étrendi előírások betartásával és fokozott fizikai aktivitással megvalósítható testsúlycsökkentés áll. Noha néhány gyógyszerről (metformin, acarbos, orlistat, tiazolidindionok) igazolták, hogy szedésük csökkenti a 2-es típusú diabetes kialakulásának kockázatát csökkent glükóztoleranciájú egyének körében, a gyógyszeres megelőző kezelés hazánkban jelenleg nem elfogadott.

12.4. ábra. A 2-es típusú diabetes kórfejlődése. A kórfolyamatot genetikai fogékonyság talaján környezeti tényezők indítják el. Az inzulinrezisztenciát hyperinsulinaemia ellensúlyozza, majd a béta-sejtek működésének hanyatlásával csökkent glükóztolerancia (IGT) alakul ki, illetve megjelenik a 2-es típusú diabetes. A microangiopathiás szövődmények a tartós hyperglykaemia következtében alakulnak ki. A macroangiopathiás szövődmények már a csökkent glükóztolerancia (IGT) szakaszában jelen lehetnek. A jellegzetes microangiopathiás szövődmények (retino-, nephro- és neuropathia), illetve az atheroscleroticus folyamatok fokozatosan rontják az életminőséget, s csökkentik az életvárandóságot

A diabetes mellitus és a terhesség

Dr. Tamás Gyula

A terhesség hatása az anyagcserére

Élettani terhességben a gesztáció során egyre fokozódó inzulinrezisztencia, az inzulin glükózszint-csökkentő hatásának mérséklődése figyelhető meg. Szénhidráttartalmú ételek hatására várandós asszonyok vérében – a nem terhes állapothoz képest – növekedett inzulinkoncentráció mérhető, glükóztoleranciájuk csökken. A terhesség késői szakaszát kifejezett inzulinrezisztencia kíséri. Az inzulinérzékenység változását elsődlegesen a foetus és a placenta növekedéséhez szükséges kontrainzuláris hormonok (hPL, progeszteron, hCG, ösztradiol, prolaktin) fokozódó elválasztása hozza létre. Az utóbbi idők vizsgálatai alapján fontos szerepet játszik az inzulinérzékenység romlásában a placentából az anyai vérbe kerülő TNF-α is.

Az egyre növekvő inzulinrezisztencia ellenére a normális terhesség előrehaladtával csökken az éhomi vércukorszint és a harmadik trimeszterben már akár 4 órás „éhezés” is – nem terhes állapothoz képest – a vér glükóztartalmának csökkenését eredményezheti. A kiváltó okok a normális glükózclearance mellett a máj csökkent glükóztermelése, a gluconeogenesishez szükséges alanin mennyiségének csökkenése, valamint a fokozott β-sejt működés eredményeként kialakuló növekedett inzulinszint. Fokozódik a lipolysis és a ketogenesis.

A terhesség késői szakaszában az evést követő folyamatok anabolikus hatását (inzulinrezisztencia – hyperinsulinaemia, gyors vércukor-emelkedés, amit az emelkedett inzulinszint még ellensúlyoz, a növekvő FFA- és ketonszintet a hyperinsulinaemia visszaszorítja) a nem terhes állapothoz képest rövidebb idő elteltével követi az „éhezési” katabolikus hatás (lipolysis, ketogenesis, hypoglykaemia) időszaka. Ezek a normális ingadozások egyre nagyobbakká, erőteljesebbekké válnak („felgyorsult éhezés”). Terhesség során növekszik a vér trigliceridtartalma, számos aminosav koncentrációja a vérben azonban kisebb, mint nem terhes állapotban.

A döntően a placentaris hormonok által szabályozott adaptációs jellegű terhességi anyagcsere-változások a magzat állandó energiaellátottságát, növekedését szolgálják. A gyors váltások a szénhidrát és zsír eredetű tápanyagok tartalmának emelkedése révén a magzat placentán keresztül történő táplálását, a foetalis anabolizmust segítik. Mivel az inzulinrezisztencia kifejezettebb az izmokban, mint a zsírszövetben, a terhességi hyperinsulinaemia segít az anyai tápanyag-raktározásban is: fokozódik az anyai zsírszövet energiatartalmának növekedése. A felgyorsult zsírkatabolizmus és a hypoglykaemia pedig lehetővé teszi azt, hogy az anya a zsírraktárakat hasznosítsa elsődleges energiaforrásként.

Az anyai diabetes mellitus hatása a terhességre

A terhesség folyamán megfigyelhető anyagcsere-változások normális β-sejt működést feltételeznek. Azokban a terhes nőkben, akikben az inzulintermelés nem fedezi a megnövekedett inzulinszükségletet, a szénhidrát-anyagcsere zavara jelenhet meg. Már a terhesség előtt fennálló cukorbetegség (pregesztációs, 1-es vagy 2-es típusú diabetes) vagy a gesztáció alatt felismert szénhidrátanyagcsere-zavar (gesztációs diabetes – GDM) esetén károsodhat a magzati fejlődés, súlyos esetben veszélybe kerülhet a magzat – esetleg az anya – élete is.

A fogamzóképes korú nők mintegy 0,2–0,5%-a cukorbeteg, a terhes asszonyok 2–6%-a szenved szénhidrátanyagcsere-zavarban.

Az inzulin felfedezését megelőző időszakban 1-es típusú cukorbeteg asszonyok ritkán estek teherbe. Terhesség esetén 40% felett volt az anyai halálozás és 60% volt a perinatalis halálozás. Az inzulin adása óta a helyzet jelentősen javult. Az utóbbi évtizedekben a diabetesgondozásban, a terhesség ellenőrzésében és a neonatológiai ellátásban elért fejlődés tovább javította a kimenetelt. Diabetesszel szövődött terhességben továbbra is gyakori azonban a spontán vetélés, az átlagnépesség adataihoz hasonlítva gyakoribb a fejlődési rendellenesség, a perinatalis morbiditás és a halálozás. Negatívan befolyásolja a terhesség kimenetelét az anya együttműködésének hiánya és jelentősen ronthatják a diabeteses szövődmények is. Gyakoriak a terhesség során súlyosbító szövődményként jelentkező társbetegségek, mint a hypertonia vagy a húgyúti fertőzések.

Az „enyhébb” GDM – ha nem ismerik fel és/vagy nem kezelik – ugyanolyan súlyosan befolyásolhatja a terhesség kimenetelét: macrosomiát, óriásmagzat kialakulását, szülési sérülést, halvaszülést okozhat.

Gesztációs diabetes mellitus

A terhességi cukorbaj (a GDM) a cukorbetegség olyan formája, amely az adott terhesség során kezdődött vagy annak során fedezték fel. A gesztációs diabetes fogalma a terhesség alatt végzett OGTT során talált csökkent glükóztoleranciát (IGT) is magában foglalja.

Nem zárható ki azonban az sem, hogy a terhesség alatt felfedezett glükózanyagcsere-zavar már azt megelőzően is fennállt. A GDM tehát olyan heterogén klinikai kórkép, amely a diabetes szindróma több formáját is magában foglalja, mint a pregesztációs, vagy a terhesség diabetogén hatására megjelenő preklinikai 2-es típusú cukorbetegség, valamint az IGT, vagy az 1-es típusú diabetes lassan kialakuló, autoimmun formája.

A GDM meghatározása független attól, hogy a beteg a terhesség alatt kapott-e inzulinkezelést, valamint attól is, hogy az állapot a terhességet követően is fennáll, avagy sem. Szülést követően az állapotot újra kell vizsgálnunk és megfelelően újraosztályoznunk.

A GDM gyakorisága 0,15–11,4% között ingadozik, az európai (kaukázusi) terhes népességben 2-3%-ban fordul elő. Az incidencia adatok Magyarországon is eltérőek (1,1–7,9%) az alkalmazott szűrési forma (kockázat vagy teljes körű szűrés) és a választott feltételrendszer függvényében. Teljes körű szűrés alapján (75 g OGTT, WHO kritériumok) az átlagos magyar terhes népesség GDM gyakorisága 5,3%. Ennek alapján hazánkban évente mintegy 4000–5000 esettel számolhatunk. Noha a glükóztolerancia a terhességi inzulinrezisztencia miatt minden terhes asszonyban romlik, csak 2–6%-uk éri el a GDM kórisméjéhez szükséges mértéket. Mind normális, mind GDM terhesség esetében a gesztáció során fokozatosan nő az inzulinelválasztás mértéke. A relatív növekedés foka azonban kisebb GDM-es asszonyok esetében, mint egészséges várandós asszonyokban. Az inzulinelválasztás csúcsa is később figyelhető meg, és első fázisa csökkent iv. glükóz adását követően. Ez azt jelentheti, hogy a nem megfelelő inzulinelválasztás a GDM elsődleges hibája.

A GDM későbbi diabetes előjelzője. Ezekben az asszonyokban, az egészséges népességhez viszonyítva, a szüléstől eltelt idő függvényében, 5–15 éven belül többszörös, akár 40–60% a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázata. Azt is tények igazolják, hogy a GDM a metabolikus szindróma korai megjelenési formája, így az előzetes GDM egyértelműen szív- és érrendszeri kockázati tényező.

Az 1980-as évek elejéig GDM-ben a perinatalis halálozás az egészséges anyák szülésének kimeneteléhez viszonyítva négy-ötszörös volt. Jelentős volt a perinatalis morbiditás is (neonatalis hypoglykaemia, hyperbilirubinaemia, hypocalcaemia, macrosomia, szülési trauma és respiratorikus distressz szindróma). Ezek alapján nagyon valószínű, hogy a fel nem ismert, kezeletlen GDM a terhesség patológiás vagy sikertelen kimenetelének kockázati tényezője.

A GDM szűrése és kórisméje. A várandós asszonyok kórelőzményében számos olyan kockázati tényező és egyéb adat szerepel, amelyek gyakrabban társulnak terhességi cukorbajjal. Ilyen kockázati tényező például az elhízás, a 35 év feletti életkor, a családi diabetes terheltség, vagy a glycosuria. A szülészeti kórelőzményben szereplő halvaszülés, polyhydramnion, előzetesen nagy magzat szülése vagy macrosomia a jelen terhesség során ugyancsak kockázati tényező. A felsorolt kockázati tényezők a terhes asszonyok közel egyharmadában fellelhetők, a GDM gyakorisága azonban „csak” 4–6%. A nemzetközi ajánlások szerint terhessége 24–28. hete között valamennyi asszony teljes körű, általános szűrése javasolt. A szénhidrát-anyagcsere zavarának terhesség alatti szűrésére alkalmas ideális, egyszerű, könnyen, gyorsan elvégezhető módszer nincs. A vércukor meghatározására pontos és megbízható standard laboratóriumi módszert kell használni, az otthoni vércukor-meghatározásra használt eszközök és tesztcsíkok kórjelző célokra nem alkalmazhatók.

Az Egészségügyi Világszervezet ajánlása szerint „a terhességben kialakuló cukorbetegség” kórisméjét ugyanolyan elvek alkalmazásával kell felállítanunk, mint a nem terhes felnőttekét. A szűrést egységesen 75 g OGTT-vel végezzük, csak a 2. órás vércukortartalmat mérve, vagy az éhomi értékkel együtt vizsgálva. Ez utóbbi egyben pontos kórisme felállítását is lehetővé teszi. Gesztációs diabetesről beszélünk a random (≥ 11,1 mmol/l) vagy az éhomi (≥ 7 mmol/l) és/vagy a 2. órás vércukorérték (≥ 11,1 mmol/l) diabetesre jellemző emelkedése mellett akkor is, ha a vércukor a glükózterhelés 120. percében ≥ 7,8 mmol/l (12.5. táblázat).

4.5. táblázat - 12.5. táblázat. Az Egészségügyi Világszervezet által a gesztációs diabetes szűrésére/kórisméjére javasolt vércukorértékek (vénás plazma)

Gesztációs diabetes

• éhomi érték*

≥ 7 mmol/l

vagy

• random vércukorérték*

≥ 11,1 mmol/l

vagy

75 g OGTT

• éhomi érték

< 7,0 mmol/l

és

• 2 órával a terhelés után

≥ 7,8 mmol/l


* Ha a beteg tünetmentes, egy érték nem elegendő; megerősítő érték szükséges.

A GDM kezelése, étrend. Az étrendi kezelés célja az anya és magzata számára szükséges tápanyagok biztosítása, normoglykaemia elérése és megtartása mellett (ideális esetben 5 mmol/l alatti éhomi és 6,7 mmol/l alatti postprandialis vércukorértékek), megakadályozva a ketosist, megfelelő súlygyarapodást biztosítva. A testsúly növekedése GDM-ben lehetőleg ne haladja meg a 8 kg-ot. Három fő- és három közti étkezésre elosztott, 40–50% szénhidráttartalmú (döntően összetett szénhidrát, fokozott diétás rosttartalommal), 20–25% fehérjét és 30–35% zsírt tartalmazó, 22–35 kcal/kg (90–140 kJ/kg) közötti energiatartalmú étrenddel a cél elérhető. A magzatra veszélyes ketonuria elkerülésére 140 g szénhidrát, illetve 6000 kJ (1500 kcal) alatti étrendet elhízott GDM-es asszonyok esetén se alkalmazzunk. A reggeli „éhezési” ketonuria elkerülését szolgálja az is, hogy az utolsó – lefekvés előtti – és a reggeli első étkezés közti időtartam 10 óránál hosszabb ne legyen. A reggeli, az ilyenkor gyakori jelentős postprandialis vércukor-növekedés miatt kevés, lassan felszívódó szénhidrátot tartalmazzon. Az első trimeszter energiaigénye megegyezik a nem-terhes állapottal, a második és a harmadik trimeszterben azonban az energiaszükséglet napi 1000– 1200 kJ-lal (250–300 kcal) növekszik.

Inzulinkezelés. Ha a vér cukortartalma legalább kéthetes, megfelelő étrend ellenére is ismételten meghaladja a kívánatos célértékeket, inzulin szükséges. Célunk a normoglykaemiát leginkább megközelítő anyagcserehelyzet elérése. Inzulinkezelés szükséges, ha az éhomi vércukor ismételten, laboratóriumi módszerrel mérve > 5,3 mmol/l és/vagy az étkezést > 2 órával követő vércukorérték > 6,7 mmol/l. Az étkezést egy órával követően a vércukor ne haladja meg a 7 mmol/l-t. Inzulinkezelés a betegek mintegy 20%-ában válik szükségessé. A korai, tartós normoglykaemiát biztosító inzulinkezelés csökkenti a macrosomia, az intrauterin elhalás és halvaszülés veszélyét, valamint a perinatalis magzati szövődmények gyakoriságát.

Normális éhomi és növekedett postprandialis vércukorérték(ek) esetén adhatunk csak gyors hatású inzulint a főétkezés(ek) előtt. Emelkedett éhomi értékeket (is) mérve a főétkezések előtt adott gyors hatású inzulint este intermedier (bázis) inzulinnal kell kiegészítenünk. Növekedett vércukor, vagy az inzulinadag jelentős növekedésekor a három főétkezés előtt gyors hatású, a lefekvés előtt intermedier inzulint tartalmazó intenzifikált rendszer indokolt. A GDM esetek egy részében napjában kétszeri gyors és intermedier inzulin keveréke, vagy előkevert készítmény is megfelelő lehet a normoglykaemia biztosítására. GDM-ben reguláris éhomi és evést követő vércukormérés, inzulinkezelés megkezdését követően rendszeres otthoni vércukor-ellenőrzés szükséges, a glikált hemoglobin (és esetleg fruktózamin) -értékek ismételt meghatározásával kiegészítve. A betegek hetente/kéthetente végzett diabetológiai gondozása, testsúlyuk, vérnyomásuk rendszeres mérése, szemészeti vizsgálat szükséges.

Szülészeti ellenőrzés, szülés. A jól kezelt, étrenddel normoglykaemiásan beállított GDM-es asszonyok ellenőrzése a fokozott figyelmen kívül egyéb különleges rendszabályt nem igényel. A szülés időpontjának megválasztása és módja az aktuális szülészeti helyzettől függ. Inzulinkezelés esetén, valamint hyperglykaemiás esetekben a magzati szívműködés gyakori elektronikus monitorozása, nem stressztesztek alkalmazása, macrosomia esetén szülésindítás, esetleg császármetszés indokolt.

A szénhidrát-tolerancia vizsgálata és megítélése a szülést követően. A szülést követő napokban végzett rendszeres vércukor-ellenőrzés során kiderül, hogy az előzetesen inzulinnal kezelt GDM igényli-e a továbbiakban is inzulin adását, vagy diétát. Az anyai táplálkozás legyen alkalmas a tejelválasztás biztosítására, szoptatás ajánlható.

Hat-tíz héttel a szülést követően, de legkésőbb a szoptatás befejeztével újra kell vizsgálnunk a korábban GDM-ben szenvedő asszonyok szénhidrát-anyagcseréjét. Ha az éhomi és postprandialis vércukorértékek alapján diabetes nem bizonyítható, 75 g OGTT végzése javasolt.

A későbbi anyai diabetes kialakulásának veszélye, valamint a metabolikus szindróma fokozatos kialakulása, a szív- és érrendszeri kockázat miatt GDM után indokolt az asszonyok évenkénti ellenőrzése. Vizsgálnunk kell az anyagcserehelyzetet, a kialakuló cukorbetegséget időben és megfelelő intenzitással kell kezelnünk. Súlyt kell fektetnünk ilyen esetekben is a prekoncepcionális gondozásra, az ismételt terhességekben lehetséges malformációk megelőzésére. Fel kell hívnunk a figyelmet a normális testsúly és a testmozgás fontosságára.

Pregesztációs diabetes mellitus

A pregesztációs 1-es (T1DM) és 2-es típusú (T2DM) diabetesszel társuló terhességre már a fogamzás körül, valamint koraterhességben is a teljes (T1DM) vagy viszonylagos (T2DM) inzulinhiány a jellemző. Ez az állapot – nem megfelelő anyagcserehelyzet esetén – az anyai glükóz, aminosav- és lipidszint növekedésével jár együtt. A megnövekedett táplálékszállítás és a normálistól eltérő táplálkozást biztosító anyai környezet magzati szövődményekhez vezethet. Késik a magzat korai növekedése, gyakoribbá válik a spontán vetélés, a terhesség utolsó heteiben elhal a magzat, több lesz a veleszületett fejlődési rendellenesség. Ha a halvaszülés megelőzésére a szülést korábban indítják meg, akkor a perinatalis morbiditás, a respirációs distressz szindróma, a hyperbilirubinaemia, a hypoglykaemia, a hypocalcaemia gyakoribbá válik. Ha a jobb terhességi ellenőrzésben bízva, a nem megfelelően kezelt diabeteses terhes szülését a terminus felé kitoljuk, ez az esetek harmadában-negyedében a foetalis zsírtömeg növekedéséhez, magzati túlnövekedéshez, a gesztációs korhoz képest nagyobb magzat kifejlődéséhez vezet. Ez gyakoribb szülési traumát, a császármetszések számának növekedését okozhatja, és a későbbi életkorban megfigyelhető elhízás egyik kiváltó oka is.

1-es típusú cukorbetegek terhessége

Az utóbbi évtizedekben erre a célra szakosodott, több szakma (diabetológus-belgyógyász, szülész, neonatológus, dietetikus, szemész) együttműködését egyesítő központokban a T1DM asszonyok terhességének kimenetele – a perinatalis halálozás és morbiditás – a normoglykaemiát célzó inzulinkezelés és az intenzív gondozás eredményeképpen ugrásszerűen javult, megközelítette az egészséges asszonyokét. Nem csökkent azonban a veleszületett fejlődési rendellenességek száma. Ez csak az anyagcsere fogamzás körüli egyensúlyával, prekoncepcionális gondozással biztosítható.

Nem erre a célra specializálódott intézményekben a perinatalis halálozás pregesztációs cukorbetegek (döntően T1DM) terhességében az egészséges népességben megfigyelt arányszám négy-hatszorosa (3–5%), a veleszületett fejlődési rendellenességek száma pedig két-tízszerese (4–9%).

A diabetes szövődményei és a terhesség. A terhességnek a szénhidrát-anyagcserét rontó, vércukoremelő hatása súlyosbíthatja a már a terhesség előtt is fennálló, az idült diabetesre jellemző szövődményeket. A gesztáció során súlyosbodhat a retinopathia, stabilizálása akár lézerkezelést igényelhet. A szemfenéki szövődmény súlyosbodásának hátterében részben a terhesség korai szakában a vércukor gyors normálissá válása, részben a második trimeszter végén, a harmadik trimeszter elején az anyagcsere romlása állhatnak. Kockázati tényező az idült hypertonia, valamint a terhesség hatására kialakuló magas vérnyomás is. A retinopathia romlása prekoncepcionális normoglykaemiával és a terhesség idején az anyagcsere tökéletes beállításával, valamint a vérnyomás egyensúlyban tartásával kivédhető. A szemfenék terhesség alatti romlása az esetek többségében a szülést követő egy éven belül javul, a vizsgálatok a terhességet megelőző eredményt igazolnak.

A szérum kreatininszintjének növekedésével és/vagy albuminuriával járó diabeteses nephropathia ugyancsak rosszabbodhat a terhesség folyamán. Jelentősen csökkent veseműködés esetén a terhesség vagy annak kiviselése ellenjavallt. A várható veszélyekről, az anyai és a magzati kockázatról a szülőpárt fel kell világosítanunk. Tudniuk kell, hogy a vese állapota folyamatosan romlik, ezért elképzelhető, hogy az anya nem tudja felnevelni a gyermekét, akár annak serdülőkora előtt meghal. Ha a beteg és társa saját felelősségére a terhesség folytatása mellett dönt, mindent meg kell tennünk az anyagcsere és a vérnyomás szabályozása érdekében. Ennek ellenére súlyos szövődményekkel számolhatunk. A veseműködés romlásán kívül nehezen befolyásolható hypertonia, praeeclampsia alakulhat ki. Ha ez az állapot az anya életét is befolyásolja, a terhesség megszakítása vagy a szülés korai megindítása vitálisan indokolt. Ha az anyai szövődmények egyensúlyban tarthatók, kis súlyú magzat és koraszülés várható. Gyakoribb az intrauterin elhalás is. A diabeteses terhesség során az antihypertensiv kezelés irányelvei érdemben nem különböznek a terhességi hypertonia kezelésének elveitől. Az idült hypertonia kezelésére a metildopa a legkiterjedtebben és a legbiztonságosabban alkalmazható szer. Összetett kezelésként hosszú hatású Ca-csatorna-blokkoló (nifedipin retard, felodipin – az első trimeszter kivételével), valamint hidralazin adására kerülhet sor. A prekoncepcionális időszakban, terhességben és gyermekágyban az ACE-gátlók és az ARB-k alkalmazása ellenjavallt, e szerek előnytelen magzati és neonatalis hatása miatt. Húgyhajtót – a magzati keringésre kifejtett kedvezőtlen hatás miatt – ne adjunk. A terhesség során minden ellenőrzés alkalmával kötelező a vérnyomás mérése, szükség szerint ABPM-mel kiegészítve.

Heveny, súlyos hypertoniás állapot kezelésére hidralazin, labetalol, esetleg nitroprusszid-nátrium intravénás adása jön szóba, alkalmazható azonban nifedipin (szétrágva) is. Praeeclampsia esetén magnézium-szulfát alkalmazható. A heveny diabeteses szövődmények közül T1DM-mel szövődött terhességek 19–71%-ában fordul elő súlyos hypoglykaemia. Emberben eddig ok-okozati összefüggést a súlyos hypoglykaemiák és a veleszületett fejlődési rendellenességek között nem igazoltak. A hypoglykaemia veszélye a legnagyobb koraterhességben, az alvás során, valamint olyan asszonyokban, akiknek a kórelőzményében már szerepel súlyos hypoglykaemia. A fenyegető hypoglykaemia tünetei terhesség során gyakran kevésbé kifejezettek, mint nem terhes állapotban.

A ketoacidosis ma a diabeteses terhesség ritka szövődménye és az első trimeszter után nem társul nagy magzati veszteséggel. A fenyegető jelek és tünetek felismerése és az anyagcserezavarok azt követő megfelelő kezelése azonban életmentő lehet mind az anya, mind meg nem született magzata számára. Lehetséges okai: fertőzés, a terhes együttműködő képességének hiánya, „brittle diabetes” vagy terhesség alatt jelentkező T1DM. Ketoacidosishoz vezethet inzulinadagoló pumpával végzett kezelés során a katéter elzáródása vagy kicsúszása, valamint a fenyegető koraszülés veszélye miatt béta-adrenerg szerekkel végzett tocolysis is.

Terhesség 2-es típusú diabetesben

A T2DM gyakoriságának minden korcsoportban megfigyelhető növekedésével egyre nő a pregesztációs T2DM terhességek száma is. T2DM és terhesség társulása fokozott kockázatú állapot. Tévhit az, hogy az étrenddel és/vagy tablettával kezelhető cukorbetegség enyhe diabetes forma. T1DM asszonyok terhességének kimeneteléhez hasonlítva ebben a betegcsoportban jelentősen nő a perinatalis halálozás, több a fejlődési rendellenesség, a koraszülés, a terhességi korhoz képest nagyobb magzatok száma, valamint a 24. terhességi hét előtti foetalis veszteség. Ezeknek az asszonyoknak a terhességében a szövődmények kockázatát növeli az, hogy többnyire idősebbek, túlsúlyosak, a metabolikus szindróma különböző, egyéb jegyei (hyperlipidaemia, hypertonia) is kimutathatók. Anyagcseréjük a terhesség megkésett felismerésekor általában rossz, és terhességük az esetek többségében nem tervezett.

Pregesztációs diabeteses terhesek gondozása

A terhesség kimenetelének legjobb eredménye a pregesztációs cukorbeteg terhesek központosított gondozásával érhető el. A cukorbetegek e központokba járnak rendszeresen ellenőrzésre (tervezett) terhességük előtt, alatt és azt követően tervezett program szerint, normoglykaemiás vércukor-beállítást elérve.

A terhesség elején (elsősorban nem tervezett terhesség esetén) fel kell mérnünk az anyagcserehelyzetet, a diabetesre jellemző szövődményeket, rövid, kötelező hospitalizációval társítva fel kell frissítenünk a diétás ismereteket, az otthoni vércukor-ellenőrzés technikáját, a terhességi célértékeket és intenzív képzéssel ismertetnünk kell a terhesség hatását a diabetesre: a várható kockázatot, a teendőket. Át kell tekintenünk az adott terhesség lehetséges ellenjavallatait. A beteget motiválnunk kell a kezelő csapattal történő együttműködésre. Diabetológiai ellenőrzés és a vércukorértékek (napi 4–6 vércukorérték, köztük az evést 60–90 perccel követő pontok mérése kötelező) áttekintése hetente/kéthetente szükséges. A vércukor-célértékek, hypoglykaemiát kerülve lehetőség szerint a legjobban közelítsék meg a normális értékeket: éhomi vércukor 3,5–5,5 mmol/l; postprandialis vércukor 5,0–8,0 mmol/l; HbA1c a normális érték felső határa közelében.

Minden alkalommal ellenőriznünk kell a beteg testsúlyát és vérnyomását, szükség szerint ABPM alkalmazásával. A terhesség előrehaladásával rendszeresen vizsgálnunk kell a vérzsírokat és a vizeletben az albuminürítést, valamint a szemfenéki képet is.

Étrend

Pregesztációs diabeteses – T1DM és T2DM – asszonyokban az étrend fontos a terhesség alatti optimális vércukor beállításához. Terhesség során az étkezési terv kalória és szénhidrát elosztása az alkalmazott kezelési rendszeren, az asszony táplálék és étkezési szokásain, valamint a vércukorszint alakulásán alapuljon. Rendszeres fő- és közti étkezések fontosak a hypoglykaemia elkerülésére, amit a magzat folyamatos glükózigénye (is) okoz. A terhesség során megfigyelhető „gyorsult éhezés” miatt, késői étkezés is szükséges lehet az éjszakai hypoglykaemia és az éhomi ketosis veszélyének csökkentésére. A vércukor rendszeres önellenőrzése és a táplálkozási napló értékes adatot nyújt az inzulinadag és az étkezési rendszer módosításához.

A táplálékszükséglet terhesség és szoptatás során diabeteses és nem cukorbeteg asszonyok esetében nem tér el. Valamennyi fogamzókorú asszony esetében napi 400 µg/nap folsav adása javasolt a velőcsőeltérések és az egyéb veleszületett rendellenességek kivédésére.

Inzulinkezelés

A terhességgel társult T1DM inzulinkezelése művészet. Követni kell a gesztáció alatt állandóan változó inzulinigényt. Ez a terhesség elején növekszik, majd labilitás jelentkezik és az első trimeszter második felében a szükséges inzulin mennyisége átmenetileg csökken, ezt követően csaknem a terhesség végéig a kiindulási adag két-háromszorosára növekszik. T1DM-ben a terhesség során napjában többszöri inzulinadagolás szükséges – akár napjában öt-hatszori gyors hatású inzulin adására is kényszerülhetünk –, de az esetek többségében ez a kezelési forma választandó pregesztációs T2DM és korábban GDM esetében is. T1DM asszonyok prekoncepcionális beállítására és terhessége alatt előnyösen alkalmazható inzulinpumpa is.

Inzulinanalógok alkalmazása diabeteses terhességben

Az irodalomban találkozhatunk olyan vizsgálatokkal, amelyekben ultragyors hatású inzulint (főként lizpro inzulinanalógot) használtak gesztációs diabeteses, vagy pregesztációs cukorbeteg terhesek kezelésére. Bizonyított, hogy a lizpro az anyai szervezetből nem – vagy csak 50 egység egyszeri lizpro inzulin adását követően – kerül a placentába. Ennek ellenére elméleti megfontolások alapján (a lizpro és főként a glargin növekedett IGF-1 receptor kötődése, valamint az utóbbi jelentős mitogén képessége), az elegendő klinikai tapasztalat és a meggyőző bizonyítékok hiánya miatt inzulinanalógok adása terhességben jelenleg nem javasolt.

Az analógok javára írható „szabadabb életmód” a terhességben előnytelen, labilitást okozhat. Az ultragyors hatású inzulinanalógokat tartalmazó rendszerek működtetéséhez szükséges – napjában többször adott – bázisinzulin terhességben interferenciát és labilitást okozhat. Az ultragyors inzulinanalógok mellett szokásos, napi háromszori étkezés nem felel meg a terhesség kívánalmainak, sem a felszívódás egyenletes napi eloszlása, sem az energiamennyiség bevitele miatt. Többszöri evés a „kényelem” rovására menne, a szükséges (ultragyors hatású analóg inzulin) szúrásszám növekedése miatt.

Szülés és szoptatás diabeteses terhességben

Normoglykaemia nemcsak a terhesség, hanem a szülés során és azt követően is indokolt. A szülés idején ezt glükóz és inzulin iv. infúzióban adása gyakori vércukormérésekkel kiegészítve elősegítheti. Szülést követően az inzulinigény jelentősen csökken, néhány nap után vissza lehet térnünk a terhesség előtti adagra.

A szoptatás mind pregesztációs diabetes, mind GDM esetében ajánlott, noha T1DM esetében a kívánatos anyagcsere-egyensúly elérését megnehezíti. A szoptatás csökkenti a vércukorszintet, ezért inzulinnal kezelt asszonyok esetén gyakran szükséges lehet szénhidrátot tartalmazó kis étkezés a szoptatás előtt vagy alatt; este vagy éjszaka úgyszintén. A szoptatás energiaigénye az első hat hónapban napi 200 kcal-val haladja meg a terhesség alatti szükségletet. Napi 1800 kcal energia elegendő lehet a szoptatás során, havi 0,5–1 kg fogyást lehetővé téve. Noha nem minden asszony fogy a szoptatás alatt, normálisan mégis fogynak az anyai zsírraktárak mobilizálása miatt. Túlsúlyos asszonyok súlya akár havi 2 kg-mal is kevesebb lehet, a tej mennyiségének csökkenése nélkül.

Az utóbbi idők vizsgálatai szerint, ha az újszülött első fokú rokonságában T1DM-ben szenvedő beteg van, a táplálás során a szervezetbe jutott egyes tehéntejfehérjék olyan autoimmun folyamatot indíthatnak el benne, amely a β-sejtek pusztulását eredményezheti. Ennek megfelelően az anyatejes táplálás akár az utódban kialakuló T1DM elsődleges megelőzése is lehet.

Prekoncepcionális gondozás

Mind 1-es, mind 2-es típusú pregesztációs diabeteses anyák újszülöttjeiben a magzati halálozást a nagy fejlődési rendellenességek okozzák. Szoros összefüggés mutatható ki az embryogenesis során észlelhető hyperglykaemia és a spontán vetélések száma, valamint a nagy fejlődési rendellenességek gyakorisága között. Jelentősen csökken a fejlődési rendellenességek kockázata, ha a fogamzást megelőző időszakban és az első trimeszterben biztosítjuk a normoglykaemiát. Noha ezek az adatok több évtizede ismertek, mégis csupán a pregesztációs cukorbetegek mintegy harmadában sikerül elérni, hogy már – tervezett – terhességüket megelőzően megfelelő gondozásba kerüljenek.

Minden fogamzóképes cukorbeteg nő – és ebbe a csoportba beletartoznak az érettebb korú 2-es típusú diabeteses, valamint a korábban GDM miatt kezelt asszonyok is – gondozása potenciálisan prekoncepcionális tanácsadás is. Fel kell világosítanunk a nőket a nem tervezett terhesség és a nem megfelelő anyagcserehelyzet kedvezőtlen magzati hatásairól. Ha a cukorbeteg asszony gyermeket szeretne, anyagcseréjét normálissá kell tennünk, ez T1DM esetében 7% alatti HbA1c értéket jelent. T2DM és korábban GDM-es nők esetében ennél kisebb, akár 6% körüli HbA1c érték elérését célozzuk meg, gyakori otthoni vércukorellenőrzést alkalmazva. T1DM-ben a normoglykaemia intenzív inzulinkezeléssel érhető el. T2DM és előzetes GDM esetében az inzulin elengedhetetlen, ha csak diétával nem sikerül elérni a normoglykaemiás anyagcserehelyzetet. Noha az irodalomban sporadikusan beszámoltak az oralis antidiabetikumok alkalmazásáról terhességben, erről nincs elegendő kedvező tapasztalat. A teratogén hatás és a szülést követő magzati hypoglykaemia veszélye egyaránt ellene szól az ilyen szerek alkalmazásának. Az optimális anyagcserehelyzet eléréséig a pregesztációs diabetes bármely formájában megfelelő fogamzásgátlás javasolt, az esetleges szövődmények (szem, vese, szív állapota) felmérése, a pajzsmirigyműködés vizsgálata és az esetleges ellenjavallatok átgondolása mellett. Hypertonia esetén a vérnyomás szabályozása indokolt a terhességben is adható készítményekkel (cave: ACE-gátló!). Ezt a periódust gyakori, gondos ellenőrzés jellemzi, intenzív motiváció és oktatás kíséretében.

A diabetes ma már nem jelenti a terhesség ellenjavallatát, így jól beállított cukorbeteg asszonyok az erre szakosodott központokban megfelelően gondozva, egészséges gyermeket szülhetnek. A terhesség ellenjavallata a súlyos anyai kockázatot jelentő, csökkent veseműködéssel társuló diabeteses nephropathia, valamint a – főként hosszú betegségtartam esetén kimutatható, vagy a 2-es típusú diabeteshez társuló – ischaemiás szívbetegség. Relatív ellenjavallat mind a prekoncepcionális gondozás során, mind a nem tervezett koraterhességben a rendkívül rossz anyagcserehelyzet (HbA1c > 10%), amely a fejlődési rendellenességek kockázatát sokszorosára növeli. Meggondolandó a terhesség súlyos, kezelésre nem reagáló proliferatív retinopathia vagy gastroparesis fennállásakor is.

Mindezen szempontokat figyelembe véve ma már lehetőség van arra, hogy a cukorbeteg asszonyok terhessége normoglykaemiás beállítás és központosított gondozás mellett az egészséges asszonyok terhességi kimeneteléhez hasonlóan alakuljon.

A diabetes mellitus kezelése

Étrend és oralis antidiabetikus kezelés

Dr. Pánczél Pál

A cukorbetegség kezelése négy pilléren nyugszik: az étrenden, a fizikai aktivitáson, az oralis antidiabetikus gyógyszereken és az inzulinadagoláson. A cukorbetegség két típusában a négyféle kezelés célja különbözik.

Az étrend jelentősége 2-es típusú cukorbetegségben az, hogy a szénhidrátanyagcsere-zavart normálissá tegye. A kalóriaszegény étrenddel csökken az inzulinrezisztencia; a táplálék szénhidráttartalmának elhúzódó, lassú felszívódásával kiegyenlíthető az inzulinelválasztás csökkenő, illetve kieső első szakasza.

Az étrend célja 1-es típusú cukorbetegségben az, hogy az élettanitól eltérő módon beadott inzulin felszívódásához igazítsuk a szénhidrát felszívódását. Jelenleg semmilyen inzulinkezeléssel nem tudunk az élettanihoz hasonló inzulinhatást elérni. Egészségesben ugyanis a béta-sejtek által termelt inzulin a vena portaen keresztül közvetlenül a májba jut, ahol nagy része a jelfogókhoz kötődik, és azonnali szabályozó hatást fejt ki. A perifériára mintegy 40%-a jut. Inzulinkezelés során az inzulint a perifériára, a subcutan szövetbe adjuk, ahonnan jelentős időbe telik a felszívódása, a teljes mennyiség a perifériás szövetekbe jut és a májat az arteria hepaticán keresztül éri el. Nem utánozható tehát az inzulinelválasztás első fázisa, amely a normoglykaemia fenntartásának legfontosabb tényezője, részben nagyon lassú, elhúzódó a májbeli szabályozó folyamat. El kell tehát érnünk azt, hogy a táplálék gyorsan felszívódó kristályos szénhidrátot (répacukor) a lehető legkisebb mennyiségben tartalmazzon, illetve hosszabb időbe teljen az emésztés (fokozott rosttartamú összetett szénhidrát legyen az elsődleges), meghosszabítva a felszívódást is.

A testmozgás fokozása csökkenti az inzulinrezisztenciát. Az étrend és a fokozott fizikai tevékenység együttesen az életforma megváltoztatásaként értékelhető.

A fizikai terhelés 1-es típusú diabetesben, mint egészségesben is, a megfelelő testi állapot fenntartását segíti elő, valamint bizonyos esetekben, jó időzítéssel végezve, segíthet az inzulinrezisztencia leküzdésében (hajnali és délutáni relatív inzulinrezisztens állapot, amely nehezen ellensúlyozható vércukor-emelkedést okoz).

A tablettás antidiabetikus kezelés célja a bélcsatornából a szénhidrát felszívódásának a lassítása (keményítőt emésztő enzim gátlása); az inzulinrezisztencia csökkentése (biguanid és glitazon); valamint az inzulinelválasztás (lehetőleg az első szakasz) fokozása (sulfanylurea és glinid). Az oralis antidiabetikus kezelés célja a szénhidrát felszívódásának lassítása a bélcsatornából (keményítőt emésztő enzim gátlása); az inzulinrezisztencia csökkentése (biguanid és glitazon); valamint az inzuliszekréció (lehetőleg az első fázis) fokozása (sulfanylurea és glinid). Több támadásponton hatnak az inkretinek (glukagonszerű peptid-1 [GLP-1] analógok és a GLP-1 lebontását végző enzim [dipeptidil-peptidáz-IV] gátlók): lassítják a gyomorürülést, csökkentik a glukagonelválasztást, fokozzák a glükózfüggő inzulinelválasztást, gátolják a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek apoptosisát. A tablettás vércukorcsökkentő kezelés a 2-es típusú cukorbajban alkalmazható.

A cukorbetegek étrendje

Cukorbetegek étrendje (12.6. táblázat) a szükséges energia bevitelén alapul. Normális testsúly esetén (BMI ≤ 25 kg/m2) az energiabevitel és az energiafogyasztás egyensúlyban van. Túlsúlyos beteg energiabevitele mindaddig legyen kevesebb az energiafogyasztásnál, amíg az ideális testsúlyt nem érjük el. Az energiaigény az alapanyagcserétől és a beteg által végzett munkától, fizikai aktivitástól függ. Az alapanyagcserét a nem, a kor és a testsúly határozza meg. A becslést a következő forma segíti legjobban: alapanyagcsere × a fizikai aktivitás indexszáma = napi energiafogyasztás (MJ/24 óra, 1 MJ = 240 kcal). Alapanyagcsere = ttkg × nem- és korfüggő indexszám. Itt a testsúly adja az alapanyagcsere alapját: megállapítható, hogy a testsúly növekedésével nő az alapanyagcsere és a napi energiafogyasztás, tehát a kövéreknek a biológia törvényei szerint többet kell enniük, mint a soványaknak, még a testsúlyuk fenntartásához is. Mennyivel csökkentsük az energia bevitelét? A zsírszövet energiatartalma ~7000 kcal/kg. Napi 500 kcal energiabevitel-csökkentés tehát havonta mintegy 2 kg testsúlycsökkenést eredményez. Ennél gyorsabb testsúlycsökkenést nem lehet elérni, hiszen ilyen módon is a túlsúlyos beteg szokásos energiafelvételét 20%-kal mérsékeltük. Ismert, hogy az energiafelvétel korlátozása az alapanyagcserét is csökkenti, mintegy 15%-kal. Tudatosítanunk kell, hogy ennél gyorsabb fogyást ne várjon a beteg. A testsúly 10%-os mérséklése is lényeges haszonnal jár: javul az inzulinelválasztás, csökken az inzulinrezisztencia, mérséklődik a vércukorszint, javul a lipid-profil (a keringő VLDL-koleszterin és triglicerid szintje csökken, a HDL-koleszterin koncentrációja növekszik), mérséklődik a vérnyomás, egyes véralvadást elősegítő tényezők szintje csökken, a várható élettartam növekszik.

4.6. táblázat - 12.6. táblázat. Javasolt étrend cukorbetegségben

Az étrend előírásának menete cukorbetegségben

1. A napi energiaszükséglet megállapításameghatározói: a végzett munka, a kor, a nem és a testsúly (testmagasság)

befolyásolója: a testsúly módosítása szükséges-e

2. A tápanyagok (szénhidrát, zsír, fehérje) megfelelő elosztása

3. Az étkezések számának meghatározása (a kezeléstől függ)

4. Az egyes étkezések szénhidráttartalmának előírása

5. Általános javaslatok megfogalmazása (édesítőszer, élvezeti cikk, fizikai aktivitás és diéta)


Az étrend legalább 55%-a szénhidrát legyen, legfeljebb 30%-a zsír, 10–15%-a fehérje (12.7. táblázat). Minden étkezés tartalmazzon cereáliát (kenyér, tésztaféle, burgonya, rizs), zöldséget és gyümölcsöt. Az utóbbi adagja a WHO javaslata alapján legalább 400 g/nap, 5×80 g-os adagokban, amely fedezi az oldható növényi rost szükségletet (legalább 30 g naponta). A hüvelyesek növények (bab, borsó, lencse), a zöldségek, a gyümölcsök, a nem túlfinomított cereáliák rosttartalma nagy. A répacukor a szénhidrátfogyasztásba beszámolva napi 50 g-nál nem lehet több, ebből legfeljebb 25 g lehet az édesítés céljából hozzáadott forma. Mivel a répacukor teljes tiltása nem szükséges, feleslegessé válik a vércukrot kevésbe emelő, de kalóriát tartalmazó édesítőszerekkel (például szorbit, illetve fruktóz) ízesített „diabetikus élelmiszerek” fogyasztása. A kalóriamentes édesítőszerek (aszpartám) szükség esetén használhatók. Az oldhatatlan növényi rostok (például korpa) fogyasztása a vércukorra és a lipidekre nincs hatással, elősegíti viszont a jóllakottság érzésének kialakulását, növeli a széklet mennyiségét és segítheti a diéta betartását. A táplálékok glykaemiás indexe azt fejezi ki, hogy egy bizonyos étel formájában elfogyasztott 50 g szénhidrát után mekkora lesz a háromórás vércukorgörbe alatti terület nagysága. Ezt a glükóz formájában elfogyasztott 50 g szénhidrát elfogyasztásának görbe alatti területével hasonlítjuk össze, amely 100%. A glykaemiás index függ a táplálék fizikai formájától (szilárd–folyékony), zsír-, rost- és fehérjetartalmától, előkészítésétől, a konyhatechnikától (sütés, főzés stb). A kisebb glykaemiás indexű táplálékok fogyasztása javasolható (fehér kenyér 100%; alma, körte 50%; lencse 25%). A szénhidrát energiatartalma 4 kcal/g. Tehát egy 2000 kcal-t tartalmazó napi étrend 1100 szénhidrát-kalóriát, azaz 275 g szénhidrátot tartalmazhat. Az összes zsírbevitel legfeljebb 10%-a lehet telített (állati eredetű és tejtermékből származó); és javasolni kell a növényi eredetű, egyszer telítetlen zsírsavakból álló olajok használatát. A többszörösen telítetlen zsiradék mennyisége ne haladja meg a 10%-ot. Azt tanácsolhatjuk a betegeknek, hogy a fő zsírforrásként szereplő hús, sajt, tojás a főétkezések kis része legyen (a tányér egynegyedét foglalja el), ez egyben elősegíti azt is, hogy a napi koleszterinbevitel se növekedjen az engedélyezett 250–300 mg fölé. A zsír energiatartalma 9 kcal/g. 2000 kcal-t tartalmazó étrend tehát 67 g zsírt foglalhat magába. A fehérjebevitel az összes energiabevitelen belül 15–20% (0,8–1,0 g/ttkg) lehet. A fehérje energiatartalma 4 kcal/g. 2000 kcal-t tartalmazó étrend tehát 75 g fehérjét tartalmazhat. Az étkezések gyakorisága a kezelés módjától függ: ha a betegnek csak diétára van szüksége, akkor a napi háromszori étkezés általában megfelelő; intenzifikált konzervatív inzulinkezelés során napi ötszöri, sőt hatszori étkezésre is szükség lehet (három főétkezés, két vagy három kis étkezés, azaz tízórai, uzsonna, utóvacsora). Ultragyors hatású inzulinanalóggal végzett kezelés során a kis étkezések általában elhagyhatók. Az inzulinelválasztást fokozó gyógyszerrel történő kezeléskor az étkezések gyakorisága attól függ, hogy hosszú vagy rövid hatástartamú szert alkalmazunk-e: az előbbi (pl. glibenclamid) esetén napi ötszöri, utóbbi (pl. a legújabb glinidek) esetén napi háromszori (a kis étkezések elhagyhatók) étkezés szükséges. Egy-egy étkezés szénhidráttartalmának megállapításakor azt kell figyelembe vennünk, hogy reggelire kevesebbet javasoljunk a viszonylagos inzulinrezisztens állapot miatt. Egy-egy főétkezés 40–60, kis étkezés 10–15 g szénhidrátot tartalmazhat. Az alkoholfogyasztást nagy energiatartalma (7 kcal/g) és hypoglikaemiát okozó hatása miatt korlátoznunk kell: napi 2-3 E-et nem haladhatja meg az adagja. A konyhasó fogyasztása nem haladhatja meg a napi 6 g-ot. Magas vérnyomás esetén további csökkentése szükséges.

4.7. táblázat - 12.7. táblázat. Az étrend összetevőinek javasolt aránya cukorbetegségben

Szénhidrát

Legalább 55%

Nagy része összetett, sok oldható rost (poliszacharid) -tartalmú legyen, a répacukor (glükóz + fruktóz) mennyisége legfeljebb 50 g/nap lehet, ennek fele lehet a hozzátett adag

Zsír

Legfeljebb 30%

A telített zsír mennyisége az összes energiabevitel 10%-a lehet, javasolt az egyszer telítetlen, növényi eredetű olajok használata. A koleszterin mennyisége a 250–300 mg/napot nem haladhatja meg

Fehérje

10–15%

Nephropathia esetén a 0,8 g/ttkg mennyiséget ne haladja meg

Konyhasó

Legfeljebb 6 g/nap

Magas vérnyomás esetén 3 g/nap

Alkohol

Elhagyása szükséges

Nőben 2 E/nap, férfiban 3 E/nap lehet a legfeljebb elfogadható adag; vigyázni: hypoglykaemia, többlet-fölösleges energia (7 kcal/g)

Diétás élelmiszer

Fogyasztása nem javasolt

Édesítőszer

Mivel a répacukor nem tiltott, általában felesleges

A fruktóz (napi maximum 50 g) és a szorbit (cukoralkohol) energiatartalma a szénhidráttal egyezik, bár a vércukrot alig emelik. Energiamentes édesítőszer (aszpartám) használható


Oralis antidiabetikus kezelés

A 2-es típusú cukorbetegség kialakulásában az inzulinrezisztencia (a máj-, az izom- és a zsírszövetben az inzulin nem tudja a hatását kifejteni) és a hasnyálmirigy béta-sejt működészavara (az inzulinelválasztás első szakaszának károsodása, a második szakasz elhúzódása) a döntő. A gyógyszerek egy része csökkenti az inzulinrezisztenciát (biguanid és thiazolidindion), a másik része fokozza az inzulinelválasztást (sulfanylurea és glinid), a harmadik csoportja pedig lassítja a keményítő emésztését (alfa-glükozidáz-gátló), ezáltal segíti az alkalmazkodást az inzulinelválasztás első szakaszának károsodásához.

Az inzulinrezisztenciát csökkentő gyógyszerek. A biguanidok évtizedek óta ismert csoportjából jelenleg a metformint használjuk a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére. A metformin csökkenti az éhgyomri glükóz- és inzulinszintet, a glükóz termelődését a májban és elősegíti a perifériás szövetek glükózfelvételét. Hatására a testsúly csökken, javítja a lipid-profilt. Elsősorban kövér 2-es típusú cukorbetegek kezelésére alkalmas, akikben az inzulinrezisztencia elsődleges és a béta-sejt-működés viszonylag ép, a hyperglykaemia enyhe-közepes. Sulfanylureával, alfa-glükozidáz-gátlóval együtt adható. A kezdő adag 2×500 mg, amely napi 2000 mg-ig emelhető. Hypoglykaemiát nem vált ki. Alkalmazása emésztőrendszeri tünetekkel járhat (hasmenés, hasi görcs), amely kis kezdő adaggal és az adag lassú növelésével mérsékelhető. Legfontosabb mellékhatása a laktátacidosis. A metformin ellenjavallt veseműködési zavarban (szérumkreatinin > 133 µmol/l férfiban, > 124 µmol/l nőben), az acidosis bármely formájában, congestiv szívelégtelenségben, májbetegségben, hypoxiában. A metforminkezelést átmenetileg meg kell szakítani lázas betegségben, alkoholfogyasztás esetén, kontrasztanyagos röntgenvizsgálat előtt 48 órával. A metformin ellenjavallt mitochondrialis génhiba által okozott cukorbetegségben (MIDD). A thiazolidindionszármazékok (troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon) az utóbbi néhány évben kerültek forgalomba a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére, az alkalmazásukkal kapcsolatos tapasztalatok még hiányosak. Az elsőként forgalmazott troglitazont halálos májkárosodást okozó hatása miatt visszavonták. A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor egyik típusához (PPAR-gamma) kötődik. A jelfogó a legnagyobb mennyiségben a zsírsejteken található, de kisebb mennyiségben más sejteken is kifejeződik. A jelfogó agonistái elősegítik az adipocyta differenciálódását és áttételesen csökkentik az inzulinrezisztenciát, mivel a zsírsejt zsírsavfelvételét és -tárolását fokozzák. Valószínűleg az izomzat glükózfelvétele is fokozódik, és a májból a glükózkibocsátás csökken. Az inzulinrezisztencia csökkenésének jeleként a szérum inzulin- és vércukorszintje is csökken. A kezelés során a májenzimszint ellenőrzése szükséges. Oedemaképződésre hajlamosítanak, emiatt kissé növelhetik a testsúlyt. Congestiv szívelégtelenség minden súlyossági fokában (NYHA I–IV.) ellenjavalltak. Nem tisztázott, hogy elsőként, monoterápiában és/vagy kombinációban célszerű-e az alkalmazásuk. Elsősorban kövér, inzulinrezisztens, nem hosszú ideje fennálló diabetesben szenvedőknek metforminnal együtt adva javasolható.

Az inzulinelválasztást fokozó gyógyszerek. A béta-sejtben a glükóz metabolizálása során ATP keletkezik, az ADP-szint pedig csökken. Ezt követi az ATP-függő káliumcsatorna záródása. A sejtmembrán következményes depolarizálódása a feszültségfüggő kalciumcsatorna megnyílását váltja ki. A sejtbe áramló kalcium jelenti az inzulinelválasztás fő ingerét. A sulfanylureák és glinidek az ATP-függő káliumcsatornát zárják és ezáltal az inzulinelválasztást serkentik. Az ATP-függő káliumcsatorna a sejtmembránon elhelyezkedő fehérjemolekula, amelynek más-más helyeihez kötődnek a sulfanylureák és a glinidek. A hasnyálmirigy-béta-sejt ATP-függő káliumcsatornájának sulfanylurea jelfogója különbözik a szívizom, a vázizom és a simaizom hasonló egységétől. A sulfanylureák és a glinidek a szerint is csoportosíthatók, hogy mennyire szelektívek a béta-sejt jelfogójához. A gyakorlat szempontjából a hatástartam alapján történő csoportosításuk fontosabb. Tartós hatású sulfanylurea a glibenclamid, amely elhúzódó vércukorcsökkenést okozhat: a legerősebb hatású szer. A legrövidebb hatástartamúak a glinidek, amelyeket közvetlenül az étkezések előtt kell bevenni. A gliklazid az inzulinelválasztás első szakaszát javítja és naponta egyszer kell adni. A glimepirid vércukorcsökkentő hatása gyorsan kialakul és tartós: olyan betegnek célszerű adnunk, akire az éhgyomri hyperglikaemia a jellemző. A gliquidon az egyedüli sulfanylurea, amely veseelégtelenségben nem ellenjavallt, mivel teljes egészében a máj választja ki és az epével távozik a szervezetből. A glinidek az étkezést követő vércukor-emelkedés mérséklésére alkalmasak, az adott étkezés előtt közvetlenül kell bevenni, rövid hatástartamúak. Ha a beteg kihagy egy étkezést és a gyógyszert sem veszi be, akkor hypoglykaemia nem alakul ki. A sulfanylureák és a glinidek olyan 2-es típusú cukorbetegekben alkalmazhatók, akikben a béta-sejt-működés károsodása áll előtérben, de a béta-sejtek anatómiailag még nem károsodtak. A betegek egy része már kezdetben sem reagál a sulfanylureakezelésre (elsődleges sulfanylurearezisztencia): e betegeket 1-es típusú cukorbetegség irányában kell vizsgálnunk és inzulinkezelést mérlegelnünk. A betegek másik csoportjában évek múlva alakulhat ki hatástalanság (másodlagos sulfanylurea elleni rezisztencia). A cukorbetegség 1-es típusú, gesztációs és pancreatogen formájában, valamint ketoacidosisban, hyperosmolaris comában ellenjavallt. 2-es típusú cukorbetegségben nem célszerű az inzulinszekréciót elhúzódóan növelni: olyan gyógyszert kell választanunk, amely az inzulinelválasztás első szakaszát növeli és nem okoz postprandialisan elhúzódó, tartós inzulinszint-növekedést.

A poli- és oligoszacharidok emésztését lassító gyógyszer (alfa-glükozidáz-gátló). A vékonybél-nyálkahártya alfa-glükozidáz enzimjének kompetitív, reverzibilis antagonistája nem gátolja meg a szénhidrátok (elsősorban keményítő) emésztését és ezáltal felszívódását, de lassítja és elhúzódóvá teszi. Hatására az étkezést követő vércukor-csúcsszint mérséklődik. Hypoglykaemiát nem okoz. Nagyobb mennyiségű szénhidrát fogyasztását követően emésztetlen szénhidrát kerülhet a vastagbélbe, ahol bakteriális bomlás (erjedés) következik be, súlyos hasmenést, gázképződést (flatulentia) okozva. A gyógyszert az étkezés első falatjával kell bevenni. Az adagolást kis dózissal kell kezdeni, és az emésztőrendszeri toleranciának megfelelően fokozatosan növelni. Együtt adása epesavkötő gyantával, gyomorsavkötővel kerülendő. Gyulladásos bélbetegségben ellenjavallt. Nem adható gastroparesis esetén sem és ha a szérum kreatininszintje > 177 µmol/l. Alfa-glükozidáz-gátló kezelés alatt álló beteg hypoglykaemiájának megszüntetésére csak glükóz adható, komplex szénhidrát nem. Javallata a 2-es típusú cukorbetegség kezelése. Pancreatogen cukorbajban adása nem jön szóba, de 1-es típusú diabetes kiegészítő kezelésében nem ellenjavallt.

Inkretinek. Az inkretinek a vékonybél hámsejtek által termelt polipeptidek. Fő képviselőik a GLP-1 (glucagon like peptide-1) és a GIP (gastric inhibitory polypeptide, más néven glükózfüggő inzulinotropic peptid). A bélbe kerülő táplálék (főleg a szénhidrát és zsír) hatására szekretálódnak. A hasnyálmirigyszigetekben gátolják a glukagon- és fokozzák az inzulinelválasztást, továbbá lassítják a gyomorürülést és fokozzák a jóllakottság-érzést.

Oralis glükózterhelésre az inzulinszekréciós görbe lényegesen magasabban fut, mint intravénás glükózterhelés során. Ennek a jelenségnek a hátterében az inkretinhatás áll.

2-es típusú diabetesben a GLP-1-elválasztás és hatás károsodott, míg a GIP elválasztása nem különbözik az egészségesekétől. A GLP-1 lebontását a dipeptidilpeptidáz-IV enzim végzi, a GLP-1 plazmafelezési ideje nagyon rövid, mindössze néhány perc.

A kezelésben az enzimnek ellenálló GLP-1 analógok, illetve enzimgátlók jönnek szóba. Az analógokat subcutan injekció formájában kell adnunk, az enzimgátlók szájon át adhatók.

Az eddigi tapasztalatok szerint elsősorban a 2-es típusú cukorbetegség korai szakában célszerű az alkalmazásuk. A HbA1c szintet 1%-kal csökkentik. Hízást nem okoznak. Hypoglykaemiára nem hajlamosítanak. Metforminnal jól adhatók együtt. Hosszú távú adagolásáról még nincs tapasztalat.

Inzulinkezelés

Dr. Tamás Gyula

Az inzulin a glükóz és egyéb tápanyagok raktározásáért, felhasználásáért, valamint a glükóztermelés gátlásáért felelős. A glükózanyagcsere egyensúlya szempontjából az izmok, a máj és a zsírszövet az inzulinhatás legfontosabb célszervei. A mennyiségi viszonyokat tekintve a perifériás glükózfelhasználás az izomzatban a legnagyobb, jelentős azonban az inzulin szabályozó tevékenysége az egyéb sejttípusokban is. Az inzulin az intracelluláris glükóz-, aminosav- és zsírsavfelhasználás és -raktározás szállítórendszereit és enzimeit aktiválja, gátolja a glükoneogenezist és az ellenregulációs hormonok által kiváltott olyan katabolikus folyamatokat, mint a glikogén, a zsír és a fehérje lebontása. Ezenkívül számos egyéb enzimes és sejtfolyamatot is szabályoz, közvetlenül anabolikus és antikatabolikus szerepe is van.

Az inzulin hatásának hiánya a szénhidrát-anyagcsere károsításán kívül kóros eltéréseket okozhat a fehérje- és a lipidanyagcserében. is. Ezek a biokémai változások klinikai tünetekben is megnyilvánulhatnak, mint polyuria, polydipsia, fogyás, ketoacidosis. Az inzulinhiányos cukorbeteg inzulin adása nélkül – a remissziós szakasz kivételével – néhány nap alatt életveszélyes állapotba kerülhet.

1921 előtt a fiatal cukorbetegek várható élettartama csupán néhány év volt, s ezt a szigorú diéta is alig befolyásolta. Banting és Best életmentő jelentőségű felfedezése, az inzulin azonban egy csapásra megváltoztatta ezt a szomorú életkilátást. Az inzulin ma is az első számú gyógyszer a diabetes mellitus kezelésében.

Az inzulinkezelés célja, az inzulinegység, az inzulinkészítmények tulajdonságai

A diabetes mellitus kezelésének ma általánosan elfogadott célja a betegség heveny tüneteinek és szövődményeinek megszüntetése (rövid távú célkitűzés) – a (biokémiai) normo- vagy euglykaemia, az egészséges egyének vércukorszintjét leginkább megközelítő beállítás elérése és fenntartása (hosszú távú cél) (12.8., 12.9. táblázat). Ez az anyagcserehelyzet – ma már mindkét diabetes típusban bizonyítottan alkalmas a cukorbetegség késői szövődményeinek késleltetésére, kivédésére, egyes, már kialakult szövődmények megállítására, visszafejlesztésére.

4.8. táblázat - 12.8. táblázat. Kezelési célok 1-es típusú diabetes mellitusban (a European Diabetes Policy Group ajánlásai alapján)

Paraméter

Megfelelő

Nem megfelelő

HbA1c

(DCCT-re standardizálva [%])

6,2–7,5

> 7,5

Vércukor önellenőrzése

éhomi/étkezés előtti (mmol/l)

5,1–6,5

> 6,5

postprandialis (csúcs) (mmol/l)

7,6–9,0

> 9,0

lefekvés előtti (mmol/l)

6,0–7,5

> 7,5


4.9. táblázat - 12.9. táblázat. Kezelési célok 2-es típusú diabetes mellitusban (a European Diabetes Policy Group ajánlásai alapján)

Paraméter

Kis kockázat

Artériás kockázat

Microvascularis kockázat

HbA1c

(DCCT-re standardizálva [%])

≤ 6,5

> 6,5

> 7,5

Vénás plazmaglükóz

éhomi/étkezés előtti (mmol/l)

≤ 6,0

> 6,0

≥ 7,0

Vércukor önellenőrzése

éhomi/étkezés előtti (mmol/l)

≤ 5,5

> 5,5

> 6,0

postprandialis (csúcs) (mmol/l)

< 7,5

≥ 7,5

> 9,0


Az inzulin 6000 dalton molekulatömegű polipeptid. Két láncból áll, amelyeket diszulfidhidak kapcsolnak össze. Az A-lánc 21, a B-lánc 30 aminosavat tartalmaz. A különböző fajok inzulinja közötti kicsi különbség magyarázza azt, hogy korábban a cukorbetegek kezelésére állatokból (szarvasmarha, sertés) előállított inzulint használtak, keverék vagy monospecies formában. Magyarországon jelenleg génsebészeti technikával előállított (részben E. coli, részben élesztő felhasználásával; „ge”), humán inzulinok vagy inzulinanalógok vannak forgalomban (12.10. táblázat).

4.10. táblázat - 12.10. táblázat. A Magyarországon forgalomban lévő inzulinkészítmények

Eredet

Előállító

Kiszerelés

Ultragyors hatású

ampulla*

patron**

Humalog

B28-Lys, B29Pro-analóg (lispro)

Lilly

+

NovoRapid

B28-Asp-analóg (aspart)

Novo-Nordisk

+

Apidra

B3-Lys, B29Glu-analóg (glulisin)

Sanofi-Aventis

+*

Gyors hatású

Actrapid HM

humán (rekombináns) reguláris)

Novo-Nordisk

+*

Humulin R

humán (rekombináns) reguláris)

Lilly

+

+

Insuman rapid

humán (rekombináns) reguláris)

Sanofi-Aventis

+

Közepes hatású (intermedier)

Humulin N

humán (rekombináns) isophan

Lilly

+

+

Insuiatard HM

humán (rekombináns) isophan

Novo-Nordisk

+*

Insuman Basal

humán (rekombináns) isophan

Sanofi-Aventis

+

közepes hatású (előkevert humán)

Humulin M3

humán (rekombináns) premix

Lilly

+

Insuman Comb 15

humán (rekombináns) premix

Sanofi-Aventis

+

Insuman Comb 25

humán (rekombináns) premix

Sanofi-Aventis

+

Insuman Comb 50

humán (rekombináns) premix

Sanofi-Aventis

+

(előkevert analóg)

HumaMix 25

kétfázisú lispro analóg

Lilly

+

HumaMix 50

kétfázisú lispro analóg

Lilly

+

NovoMix 30

kétfázisú aspart analóg

Novo-Nordisk

+

Lassú hatású (elhúzódó)

Lantus

GlyA21, ArgB31, ArgB32 analóg (glargin)

Sanofi-Aventis

+*

Levemir

LysB29, tetradecanoyl-DesB30 analóg (detemir)

Novo-Nordisk

+*


Megjegyzés: a 2010. márciusi aktuális állapot szerint. Ampulla: 10 ml; 100 NE/ ml inzulint tartalmaz.

Patron: 3,0 ml (Penfill; Novo/Nordisk), 3,0 ml (cartridge; Lilly); 100 NE/ml inzulint tartalmaz, 3,0 ml (Sanofi-Aventis); 100 NE/ml inzulint tartalmaz. * Az Actrapid, az Insuiatard, a Levemir, az Apidra és a Lantus egyszer használatos előretöltött injekciós toll kiszerelésben is kaphatók.

A korábban gyakrabban megfigyelt inzulinallergia, immunológiai inzulinrezisztencia és lipodystrophia az egyre tisztább készítmények forgalomba kerülésével ma már alig fordul elő.

Az inzulin egysége. Az inzulin felfedezését követően a különböző készítmények hatáserősségét egységben adták meg, nyulak vércukorcsökkenését mérve, nemzetközi inzulinállandókhoz (standard) hasonlítva. Ezt az eljárást kémiai módszerek váltották fel. A ma forgalomban lévő inzulinok 1 mg-jának hatáserőssége 28 NE körüli.

Az inzulinkészítmények koncentrációja. Ma a világ legtöbb országában – 2007 óta Magyarországon is – 100 NE/ml koncentrációjú inzulinkészítményeket alkalmaznak. A koncentrációkülönbségeket a decimális rendszerre történő áttérésen kívül a beadott térfogat jelentősége is magyarázza: nagyobb töménységű oldatból kisebb térfogat is elegendő lehet. Ez utóbbi azonban egyben hátrány is: igen kis inzulinigény esetén pontatlansághoz vezethet, és a töményebb oldat felszívódása – bár kis mértékben – lassúbb, mint a kevésbé koncentrált készítményé.

Az inzulinkészítmények tulajdonságai. A Magyarországon forgalomban levő inzulinok semleges vegyhatásúak. A pufferoló anyagok befolyásolják a különböző inzulinok keverhetőségét. A tartósító szerek (metilparaben, fenol és m-krezol) esetenként inzulinallergiához hasonló bőrjelenséget okozhatnak. A készítmények elhúzódóvá tételét protamin-szulfát (isophane típusú inzulinok), valamint cinkionok hozzáadása (a korábban elterjedten használt lente-sor; Monotard: 30% amorf, 70% kristályos arány) biztosítja.

A hatástartamot befolyásolja az inzulinmolekula elsődleges szerkezetének módosítása (inzulinanalógok) is. Az utóbbi időben a gyógyszergyártó cégek egyre nagyobb súlyt fektetnek az élettani inzulinválaszt utánzó készítmények kifejlesztésére. Az „ultragyors” inzulinanalógok hatásának alapja a hexamerképződés megakadályozása. Így felszívódásuk gyorsabb és hamarabb jutnak a keringésbe, hatásukat azonnal kifejtik. Ha a beteg normoglykaemiás, akkor az inzulin beadása és az étkezés között nem szükséges várakozni. Növekedett vércukorértékek esetén azonban akár 20 perc várakozás is szükséges lehet az inzulinadást követően az optimális vércukorcsökkentő hatás eléréséhez. A normális tartomány alatti glükózértékek ezzel szemben – a lehetséges hypoglykaemia kivédésére – az étkezés megkezdését 5–15 perccel követő inzulinadagolást tehetnek szükségessé. Az ultragyors inzulinok étkezést követő vércukorcsökkentő hatása a rövid hatású humán inzulinnál erősebb. Hatásuk azonban előbb is megszűnik, hatástartamuk 3–3 és fél óra. Ez előny, hiszen ezáltal a késői postprandialis hypoglykaemia veszélye csekély, nem szükséges a közti étkezés. Ha azonban a beteg a főétkezések között bármikor enni akar, akkor inzulint kell adnia. E készítmények hazai képviselői a lizpro [Lys(B28), Pro (B29)], az aszpart (B28-Asp) inzulin, valamint a glulisin [Lys(B3), 6lu(B29)], amelyek az étkezés által kiváltott inzulinválaszt utánozva gyorsan, megfelelő erősséggel és rövid ideig hatnak, ideális készítményként egy adott étkezés vércukoremelő hatásának ellensúlyozására.

Elhúzódó, 24 órán keresztül, egyenletes széruminzulinszintet biztosító bázisinzulinanalóg az A21-Asp-B31-32-diarginin inzulin (glargin). A LysB29-tetradecanoyl-desB30 humán inzulinanalóg (detemir) ugyancsak csúcshatás nélküli, 10–16 órás hatású, bázisinzulinként alkalmazható.

A hatás tartama szerint ultragyors, gyors, közepes és elhúzódó hatású inzulinkészítményeket ismerünk (12.11. táblázat). Az ultragyorsakat rövid hatásuk miatt csak bázisinzulinnal együtt (vagy saját inzulinelválasztást feltételezve) használhatjuk. A gyors hatású inzulinokat a megszokott sc. adagolással 6 órás hatástartamuk miatt napjában (legalább) négyszer kell alkalmazni. A közepes hatású (isophane típusú) inzulinok 8–16 órát fognak át, bizonyos kezelési formákban bázisinzulinként alkalmazhatók. Az étkezések vércukoremelő hatását többnyire nem ellensúlyozzák, ezért ezeket a szereket esetenként gyors hatású inzulinnal kell együtt adagolni. Az elhúzódó (16–24 óra) inzulinkészítmények önmagukban sohasem biztosítanak megfelelő terápiás inzulinhatást, bázisinzulinként azonban jól alkalmazhatók.

4.11. táblázat - 12.11. táblázat. A diabetes kezelésében használatos inzulinok hatásprofilja

Hatásprofil

Inzulin-étkezési intervallum (perc)

Kezdet

Csúcs

Tartam

Ultragyors hatású (analóg)

sc, im. adva

5–15 perc

–1½ óra

2–4 óra

15– (–15) perc

Gyors hatású (humán reguláris)

sc. adva

15–30 perc

1–3 óra

5–7 óra

15–30 perc

iv. adva

10–15 perc

½ óra

1–2 óra

5–15 perc

Közepes hatású

NPH-típusú (Isophan)

1–2 óra

4–10 óra

10–16 (24) óra

30–60 perc

Elhúzódó hatású

glargin

2 óra

24 óra

detemir

1–2 óra

10–16 óra


Az előkevert (premix) inzulinok hatásprofilját a keveréket alkotó inzulinféleségek (gyors-, illetve NPH-típusú inzulin) aránya szabja meg.

A premix-inzulin (a készítmény neve, jelzése és számozása szerint) 25–50% ultragyors hatású, és ezt kiegészítő, gyárilag pontosan, a megfelelő arányban hozzáadva 75– 50% isophane típusú inzulin közepes (intermedier) hatású keveréke. A Humulin M3, HumaMix 50 vagy NovoMix 30 elnevezés e keverési arányra utal, a gyors hatású összetevő százalékos arányát jelezve (a 3 30%, az 50 pedig 50% gyors hatású inzulint jelent a keverékben). Előkevert inzulinok esetében a gyors hatású inzulin arányának növelése fokozza az inzulin korai, az étkezés okozta vércukor-emelkedést ellensúlyozó hatását, de egyidejűleg csökkenti a hatástartamot. Készítménycsere esetében tehát tekintettel kell lennünk a hatásprofil mindkét jelzőjének változására.

Az inzulinkezelés módja, javallata

Az inzulint subcutan injekció formájában kell adnunk. A táblázatban megadott hatásprofilok ideje (12.11. táblázat) is erre vonatkozik. Az inzulin felszívódása a beadás helyétől, az adott betegtől és számos egyéb tényezőtől (test- és külső hőmérséklet, dohányzás, izommunka, az injekciós hely masszírozása, a beadott inzulin térfogata és koncentrációja, az inzulinkészítmény fajtája) függően napról napra változó lehet, 30–50%-os eltérések is előfordulhatnak. A leggyorsabb és legegyenletesebb az inzulin felszívódása a has bőre alól. Adhatunk inzulint subcutan a felkarba, a glutealis és a combtájékra is. Ez utóbbi területről kerül a szer a leglassabban a keringésbe. A beadás helyének rendszertelen váltogatása az inzulin hatásprofiljának változásához, ezáltal az anyagcsere ingadozásához vezethet.

Az inzulin adásának abszolút javallata az endogén inzulin hiánya. Ilyen állapot a diabeteses ketoacidosis és coma. Inzulinra szorulnak – kevés kivételtől és néhány időszaktól (remissziós fázis) eltekintve – az 1-es típusú cukorbetegek (T1DM). Inzulint kell adnunk minden gyermek- és fiatalkorban kezdődő, heveny tünetekkel kezdődő cukorbajban.

Egyes elképzelések szerint inzulint kell adnunk első kezelésként 2-es típusú diabetes mellitusban (T2DM) is, ha étrenddel a jó beállításnak megfelelő célértékeket nem sikerül elérnünk. Ha a glükotoxicitás okozta relatív inzulinrezisztenciát megszüntetjük, a későbbiekben elhagyhatjuk az inzulint és csupán étrenddel is könnyen fenntarthatjuk a normoglykaemiát.

Inzulint adunk ellenőrzötten megfelelő étrend és legnagyobb adagú oralis antidiabetikummal kezelve tartósan nem normoglykaemiás 2-es típusú cukorbetegeknek (ismételten 7 mmol/l feletti éhomi vércukorértékek és 6,5%-ot meghaladó HbA1c-szint). Az inzulinkezelést korán, a hasnyálmirigy teljes kimerülése előtt kell elkezdenünk. Későn elkezdett inzulinkezelés esetén az 1-es típusú betegeknek szükséges inzulinmennyiségnél jóval többet, annak akár 1,5–2-szeresét kell adnunk és nehezen érhető el normoglykaemia. Szükségessé teheti inzulin adását – az egyébként inzulinra nem szoruló 2-es típusú diabeteses betegek esetében – interkurrens fertőzés, lázas állapot, stresszhelyzet, műtét. Inzulint kell adnunk akkor is, ha 2-es típusú diabetesben szenvedő, fogamzóképes korú nő jövőbeni terhességének lehetősége nem zárható ki. Terhességet tervezve ez egyértelmű, mint ahogy nem kérdéses az inzulin adása terhesség során sem.

Az inzulin adásának ellenjavallata lényegében nincs, relatív ellenjavallata – 2-es típusú cukorbetegségben – az inzulinallergia.

A diabeteskezelés elvi alapjai. A szénhidrát-anyagcsere napi ritmusa. A cukorbetegség kezeléséhez elengedhetetlen a szervezetben a szénhidrát-anyagcsere és az inzulinérzékenység napi ingadozásának, ritmusának ismerete. Ezt figyelembe kell vennünk a kezelés alkotóelemeinek (étrend, gyógyszeradag, időpontok), a kezelés rendszerének kialakításakor.

A bioritmus napi alakulása szerint az inzulinérzékenység hajnalban (3.00 óra) a legnagyobb, ilyenkor a legalacsonyabb a vércukorszint. Ez az oka annak, hogy a napi vércukor-profil vizsgálata során hajnali 3 órakor vizsgáljuk a vércukor alakulását, keressük az esetleges (akár meg nem érzett) hypoglykaemiát. Az inzulinrezisztencia – és a vércukorszint – ettől kezdve a gluconeogenesis hajnaltól reggelig tartó fokozódása miatt egyénenként és diabetes típusonként eltérő mértékben a reggeli órákig emelkedik (hajnali jelenség), legnagyobb értékét a reggelit követő postprandialis vércukorcsúccsal éri el.

A reggeli étkezést és/vagy a felkelést (felkelési jelenség) követő vércukorcsúcs elérése után újra javul az inzulinérzékenység és csökkent a vércukor, egészen a kora délutáni órákig (15.00 óra). Délután 16 és 18 óra között az 1-es típusú cukorbetegek egy részében a hajnali vércukor-emelkedéshez hasonló növekedés figyelhető meg, majd ezt követően a hajnali órákig az inzulinérzékenység újra javul.

Inzulinkezelés 1-es típusú cukorbetegségben

Intenzív inzulinkezelés

Az 1-es típusú diabetes mellitus kötelező kezelési formája az intenzív inzulinkezelés, az inzulint hagyományos módon (ICT), fecskendővel vagy inzulinadagoló pumpával adagolva.

Az 1-es típusú cukorbeteget betegsége felfedezésétől kezdve ICT-vel kezeljük, hatékonyan motiválva és oktatva. A glükotoxicitás csökkenése a hasnyálmirigy működését részlegesen helyreállítja, csökken az inzulinszükséglet, a vércukorértékek normális szinten maradnak. Ez a 3–24 hónapig tartó, ún. remissziós szakasz is kezelhető ICT-vel, az inzulinadagokat fokozatosan csökkentve, esetenként egyes, a normoglykaemia fenntartásához átmenetileg szükségtelen inzulinokat kihagyva. A vércukor rendszeres önellenőrzése segít annak felismerésében, hogy átmenetileg – 1-2 hónapra – kihagyható-e teljesen az inzulin, vagy újra kell-e kezdenünk a teljes rendszert, fokozatosan emelve az inzulinadagot.

ICT alkalmazásakor a betegek közérzete és életminősége javul, életvitelük rugalmasabb lesz, anyagcserehelyzetük azonban nem feltétlenül javul.

Az intenzív kezelés nem egyszerűen csak az inzulin napjában többszöri adását jelenti, hanem olyan több öszszetevőt tartalmazó kezelési rendszer, amelynek célja az egyes étkezések, valamint az étkezésmentes napszakok ideális inzulinszükségletének biztosítása, napjában többször (vagy folyamatosan) adott inzulin segítségével. Végrehajtásában egyaránt részt vesz a beteg és az őt irányító egészségügyi csapat. A rendszer elengedhetetlen része a vércukor rendszeres önellenőrzése, valamint azon ismeretek megtanítása és elsajátítása, amelyek lehetővé teszik az előzetesen beállított alaprendszer életstílusnak és élethelyzeteknek megfelelő, rugalmas alkalmazását. A betegnek tudnia kell előre szabályozni az inzulin beadását a tervezett mozgásának, étkezési rendjének megfelelően. Ismernie kell teendőit különböző élethelyzetekben. A tudásanyag megszerzésére és a napi vércukor-ellenőrzésre, inzulinszabályozásra fordított energia megtérül a beteg jobb életérzésében, javuló közérzetében és hosszú távon az idült diabeteses szövődmények csökkenésében. Mivel a normoglykaemia egészében alacsonyabb (közel normális) vércukorszint beállítását jelenti, így gyakoribbak lehetnek a kis- és a közepes fokú, könnyen megoldható hypoglykaemiás epizódok. A rendszer nem megfelelő alkalmazása során veszélyt jelenthet a súlyos, eszméletvesztéses rosszullétek kialakulása. Ennek elkerülésére – az inzulinhatás jellemzőit figyelembe véve – a reguláció során lehetőleg kerülnünk kell az inzulinadag akut, több egységes módosítását.

Az intenzív inzulinkezelésben alkalmazott rendszerek különbözőek lehetnek. A két leggyakrabban alkalmazott formája az alap inzulinszint biztosításának módjában tér csak el egymástól. Adagolhatjuk a bázisinzulint – isophan típusú készítmény formájában – este, lefekvés előtt, az étkezések előtt gyors hatású inzulint adva. Ilyenkor a fő étkezéseket megelőzően befecskendezett rövid hatású inzulin biztosítja az adott – 5–7 órás – napszak basalis inzulinszükségletét is (reggel általában 10–14 egység, délben 8–12 egység, késő délután 8–14 egység gyors hatású inzulin, lefekvéskor adott 10–14 egység intermedier inzulinnal kiegészítve). Ha reggel és este egyaránt adunk intermedier készítményt, vagy hosszú hatású analóg bázisinzulint alkalmazunk az étkezések előtt, akkor a beteg kevesebb inzulin adására szorul (reggel 6–10, délben 4–6, késő délután 8–12 egység, 10–16, illetve 8–14 egység bázisinzulint adagolva). Ez utóbbi rendszer főként a kisebb postprandialis vércukorválasszal reagáló betegek esetében alkalmazható. A labilis pancreas-diabetesben, veseelégtelenség inzulinkezelése során, terhességben a két bázison alapuló rendszer használata interferencia és a hypoglykaemia nagyobb veszélye, valamint a jelentős postprandialis emelkedések nagyobb gyors hatású inzulinszükséglete miatt nem javasolt. Normoglykaemiára törekedve a közti étkezések kihagyása egyik rendszer esetében sem tanácsos, fokozhatja a hypoglykaemia veszélyét is.

Ha ultragyors hatású inzulinanalógot alkalmazunk az intenzív kezelési rendszerben, akkor az analóg rövid hatásideje miatt csak megfelelő bázisinzulinnal kiegészítve javasolható. A nap során napszakonként alkalmazott 1–3 intermedier inzulin adása, vagy csúcshatás nélküli hosszú hatású bázis-inzulinanalóg egy-kétszeri alkalmazása elengedhetetlen a megfelelő vércukorszint eléréséhez.

Az inzulinok beadási időpontjának megválasztása (a gyors hatású inzulint reggel, délben és késő délután, a főétkezések előtt adjuk, a bázisinzulint lefekvéskor, vagy kétszeri adás esetén kora reggel is) nem lehet tetszőleges, meghatározza a szénhidrát-anyagcsere napi ritmusa. Ennek ismerete alapján reggel korán (6 és 6.30 között), valamint a késő délutáni órákban (16.45 és 17.45 között) akkor is kell inzulint adnunk – esetenként csupán néhány egységet –, ha a beteg aktuálisan nem kíván enni.

Az intenzív inzulinkezelés alapjaiban két alkotóelemből épül fel: megkezdésének első lépése az alaprendszer felépítése. Az inzulinadagolás időpontjainak megfelelő megválasztását követően fel kell ismerni azokat a vércukor-eltérési irányokat („algoritmusokat”), amelyek segítik a legjobban tolerálható, és pihenés mellett is normoglykaemiát biztosító szükséges inzulinmennyiség meghatározását.

Az intenzív inzulinkezelés második eleme a gyors hatású inzulin (valamint az étkezési idők, a táplálék mennyisége, a fizikai aktivitás) változtatásán alapul. Ultragyors hatású inzulinanalógokat tartalmazó kezelési rendszerek esetében a bázisinzulinok változtatása ad lehetőséget a napi életvitel különbözőségeinek kiküszöbölésére. Az inzulin adagjának előre megtervezett csökkentését javasoljuk aktív életvitel, megnövekedett fizikai terhelés miatt. Így biztosítható változó életkörülmények között is a normoglykaemiához közeli vércukorszint, a jó anyagcserehelyzet, a változtatások filozófiáját megfelelően megtanítva, alkalmazva, és az alkalmazási módokat a betegek rendszeres önellenőrzési adatait és az inzulinváltoztatásokat tartalmazó naplóból ellenőrizve.

Intenzifikálás előtt elengedhetetlen, hogy a beteg szilárdan megalapozott rendszerrel rendelkezzék, hiszen a többszöri injekciózás önmagában nem biztosít tökéletes, vagy akár csak a korábbinál jobb anyagcserehelyzetet.

Bármilyen inzulinanalógot tartalmazó kezelési rendszer alkalmazásakor elengedhetetlen, hogy a kezelő diabetológus csapat megfelelően és alaposan ismerje a rendszer alapjait, alkalmazásának elvi és gyakorlati kérdéseit. A szabadabb életmód elérése a betegtől több energiát igényel (ismeretek, kezelő és mérő algoritmusok, gyakori vércukormérés, étkezési és mozgási modellek mérése). Szükséges az étrend szénhidráttartalmának (és a glykaemiás indexnek) az ismerete, figyelembevétele. Ultragyors hatású inzulint alkalmazva a bázisinzulinnak (inzulinoknak) döntő szerepük van. NPH típusú bázis(oka)t alkalmazva azokat adott időben kell beadni; a bázisinzulin (mozgást megelőző) csökkentése szükséges. Optimalizált kezelési algoritmusokat alkalmazva ilyen rendszerek mellett a humán inzulint tartalmazó rendszerekhez viszonyítva hasonló javulás érhető el, szabadabb életvitel mellett. Az új hosszú hatású, csúcshatás nélküli inzulinanalógok napjában egyszer (kétszer) adva hasonló eredményt nyújtanak, mint a napjában 3-4-szer bázisinzulinként adott NPH.

Az intenzív kezelési rendszer egyik első, Magyarországon is egyre inkább terjedő képviselője a folyamatos inzulininfúzió, inzulinadagoló pumpa alkalmazásával. Az inzulint kezdetben intravénásan adták, ma döntően subcutan alkalmazzák. Lehetséges intraperitonealis inzulinadagolási mód is. A napjában többszöri inzulinadással szemben előnyt jelent a folyamatos adagolás. Használatához elengedhetetlen a 24 órás orvos-beteg kapcsolat. A ma elterjedten használt ultragyors hatású inzulinanalógok pumpainzulinként is előnyösen alkalmazhatók.

Az új, kisméretű, könnyen beállítható inzulinadagoló pumpák kifejlesztésével az orvosok és a betegek között egyaránt elfogadottá vált ez a kezelési forma. Klinikai vizsgálatok során az inzulinpumpás kezelést számos esetben jobbnak találták a napjában többszöri inzulinadagolást alkalmazó rendszereknél. Főként azoknak a betegeknek hasznos ez a kezelési forma, akiknek a vércukor-beállítása nem megfelelő, gyakran van hypoglykaemiás epizódjuk és más módon befolyásolhatatlan hajnali vércukor-emelkedésük. A bázisinzulin adagjának programozott emelése a hajnali–kora reggeli órákban a hajnali jelenség kezelésének egyik legsikeresebb formája. Használata főként terhességben, vesebetegekben, brittle-diabetesben, esetenként átmeneti szoros normoglykaemiát igénylő állapotokban indokolt. Javallat lehet a szabadabb életmód iránti igény is.

Az inzulinpumpás kezelés lehetséges mellékhatásai a megnövekedett ketoacidosis veszélye (pl. katéterelzáródás esetén) és mellékhatás az infúzió helyén. Amióta sikeresen kifejlesztették a folyamatos glükózmonitorozásra alkalmas készülékeket, egyre inkább az ún. zártkörű rendszerek (glükózszabályozta inzulinadagolás) kialakítása válik a klinikai kutatás és a technológiai fejlesztés célpontjává.

A vércukor önellenőrzése

Az intenzív kezelés elengedhetetlen része az otthoni vércukor-ellenőrzés. Soha sem egyedüli vércukormérések eredményét vizsgáljuk, hanem mindig irányokat, vércukorpárok egymáshoz viszonyított viselkedését, legalább 2-3 napon keresztül. Az alaprendszer beállítását mind az inzulinok adásakor mért, mind a vércukor étkezést követő emelkedését (főétkezések előtt, valamint egy-másfél órával utána mért értékek) vizsgáló vércukor-értékpárok (algoritmusok), valamint a lehetséges hajnali hypoglykaemia kizárására szolgáló meghatározások is befolyásolják. A rendszer pontosítására az inzulin adagját, az étkezési időket, az elfogyasztott szénhidrát minőségét és mennyiségét, valamint az inzulinbeadás és étkezés között eltelt időtartamot változtatva, lépésről lépésre kerülhet sor.

Szilárdan felépített rendszer során is elengedhetetlen a vércukor rendszeres mérése. Naponta-kétnaponta egy-egy vércukorpár mérése az ellenőrzés minimuma. Gyakoribb mérés a beállítás során, vagy a céltartományt meghaladó értékek esetén kötelező.

A kezelés célja a normoglykaemia, T1DM-ben 7% körüli HbA1c érték. 1-es típusú diabetesben önellenőrzés során elfogadható a 6,5 mmol/l alatti éhomi és 9 mmol/l alatti evést követő vércukorszint. Ideális esetben 6 mmol/l alatti éhomi és 8 mmol/l alatti postprandialis vércukorértékekre törekszünk (lásd 12.8. táblázat). Az éjszakai hypoglykaemia elkerülése a célok kitűzése során fontos: a lefekvés előtti vércukorértéket magasabban, 6–7,5 mmol/l között tartsuk.

Az inzulinkezelést befolyásoló tényezők

Az ICT beállítása és alkalmazása során ismernünk kell azokat a – részben a betegtől független, részben a beteg szokásain, viselkedésén alapuló – tényezőket, amelyek a kezelést befolyásolhatják. A betegtől független, az inzulinkezelést befolyásoló esemény például az időjárás. A kettős fronthatás, vagy a labilis melegfront hypoglykaemiához, egyes hidegfrontok hyperglykaemiához vezethetnek. Módosíthatja a cukorbetegek inzulinigényét a menstruációs ciklus: a praemenstruumban jelentősen növekszik, a peteérés idején csökken.

Hajnali jelenség (dawn fenomén)

Az 1-es típusú cukorbetegek többségénél – esetenként 2-es típusú diabetesben is – a hajnali órákban, a ma rendelkezésünkre álló inzulinkészítményekkel nehezen befolyásolható, gyors és jelentős vércukor-emelkedés figyelhető meg. Klinikai jellemzője, hogy lefekvéskor mért elfogadható vércukorértékeket, hypoglykaemiamentes napot követően, jelentős mennyiségű – legalább 16 egység – intermedier inzulin adása után is reggel 6 és 7.30 között 1 mmol/l-nél nagyobb vércukor-emelkedést mérhetünk, a vércukorértékeket félóránként – esetleg több napon, ismételten – mérve. Ezt hajnali jelenségnek – dawn fenomenonnak – nevezzük. Oka glükóz kiáramlása a májból a hajnali órákban.

Somogyi-effektus

Hypoglykaemiás vagy ahhoz közeli vércukorértékek a szervezet védekező reakcióját, a vércukrot emelő hormonális ellenregulációt váltanak ki, amely 12–72 órán keresztül jelentős hyperglykaemiás értékekhez vezethet (posthypoglykaemiás hyperglykaemia). Ha nem ismerjük fel a magas vércukorértékek okát, akkor a nem megfelelő korrekció újabb vércukorcsökkenéshez és nagyfokú labilitáshoz vezethet.

Inzulinkezelés 2-es típusú cukorbetegségben

2-es típusú cukorbetegségben az inzulinkezelést időben kell megkezdenünk, ha a szakszerűen felépített és ellenőrzötten betartott étrend, valamint (szub)maximális adagú oralis antidiabetikumok együttes adása ellenére is ismételten a kezelési célokat meghaladó vércukorértékeket (éhomi vércukor ismételten > 7 mmol/l) és/vagy glikált hemoglobinértéket (HbA1c ismételten > 6,5%) észlelünk.

Az utóbbi időben a legjobb eredményeket az este, lefekvés előtt, bázisinzulinként adagolt intermedier inzulinnal vagy hosszú hatású inzulinanalóggal tapasztalták. Ez a kezelési forma ideális szintre csökkentheti az éhomi vércukorszintet, optimális esélyeket biztosítva a nappalra adott sulfanylurea készítmény számára, lehetővé téve akár a normoglykaemiás beállítást is. Glargin és detemir adása mellett kevesebb az éjszakai hypoglykaemiák száma, kisebb a vércukor variabilitása. Az egész napra kiható inzulinkezeléssel szemben a betegek együttműködése jobb, testsúlyuk kevésbé nő, és a beállítás nem tesz szükségessé kórházi felvételt. A szükséges inzulinmennyiség lefekvés előtt adva az adott készítménytől függően 5–40 E is lehet, kezdő adagként 5–10 egységet adva, majd az adagot 2-3 naponta fokozatosan emelve, a közel normális éhomi vércukorszint eléréséig.

A jelenleg rendelkezésünkre álló ismeretanyag alapján egyetlen olyan inzulinadagolási rendszer sincs, amely minden 2-es típusú cukorbeteg kezelésére tökéletesen alkalmas lenne.

Gyors és intermedier inzulint napjában kétszer adva – hagyományos (konvencionális) inzulinkezelés – számos 2-es típusú diabeteses beteg számára ma is a választandó kezelési forma. Fő előnye egyszerűsége és biztonságossága, amihez a kevésbé motivált beteg együttműködése is könnyen megszerezhető. Az inzulin napi kétszeri adása esetén a reggeli és az esti inzulin aránya általában 2:1, esetleg 3:2. Kezelésre intermedier (isophane típusú) és gyors hatású inzulin kombinációját használhatjuk. A gyors hatású összetevő – megfelelő diéta és rendszer esetén – az adott napszakra alkalmazott összinzulinadag 10–30%-a, alkalmanként 8 NE-nél szinte sohasem több.

Időben inzulinra állított 2-es típusú cukorbetegek kezelése során reggel (a betegtől függően 6-7 óra között, naponta azonos időben adva) 4–8 egység gyors hatású és 20–28 egység közepes hatásidejű inzulint adagolunk. A vacsora előtt (17.30 és 18.30 között, ismét az adott betegre jellemző, naponta rögzített módon) 2–6 egység gyors hatású és 10–14 egység intermedier inzulin kombinációját injiciáljuk, napjában hatszorra elosztott étkezés mellett. Az inzulin és az azt követő étkezés között 30–45 percnek kell eltelnie, a beteg vércukor-célértékeit figyelembe véve (alacsonyabban tartott vércukorértékekkel rövidül az inzulin és az étkezési közötti idő). Az egyes étkezéseket – 3 főétkezés és 3 kisebb szénhidráttartalmú közti étkezés, a hypoglykaemiák kivédésére – többnyire 2,5 óránként kell tervezni. Későn – másodlagos sulfanylurea-rezisztencia –, hosszasan 10 mmol/l feletti éhomi vércukorértékek után elkezdett inzulinkezelés esetén a glükotoxicitás fokozta inzulinrezisztencia, valamint a társuló elhízás miatt az ismertetett inzulinmennyiségnél jóval több, annak 1,5–2-szerese is szükséges lehet.

Mind a lizpro, mind az aszpart inzulin protaminnal elhúzódó hatásúvá tehető, az NPH inzulinhoz hasonló hatást mutatva. A változatlan ultragyors hatású inzulinanalóggal gyárilag keverve ezek a premix inzulinok bizonyítottan kedvező hatásúak. Az itt is megfigyelhető gyors felszívódás lehetővé teszi az evést közvetlenül megelőző beadást, a kedvező postprandialis hatás pedig jobb anyagcserehelyzetet biztosít. A diéta három főétkezésből áll, az ultragyors hatású inzulin rövid hatástartama miatt közti étkezésre nincs szükség – és nem is fogyasztható. A humán inzulinkeverékekhez viszonyítva esetenként jelentősen csökken a hypoglykaemiák száma is.

Ha a napjában kétszeri inzulin nem biztosítja az egyénileg célul kitűzött vércukorszintet, akkor a többszöri adása a következő lépés. Tartósan növekedett ebéd utáni postprandialis vércukorértékek esetén, ebéd előtti gyors hatású inzulin lehet szükséges. Ha a vacsora utáni, vagy az éhomi vércukorérték jelentősen emelkedik, a reggel adott (premix) intermedier inzulint (korai) vacsora előtt injiciált gyors hatású inzulinnal kell kiegészítenünk, az éjszakai basalis inzulinszintet biztosító (isophan típusú) inzulint lefekvés előtt adva („szemiintenzív” rendszerek).

Az intenzív inzulinkezelés a szövődménymentes, 40–60 év közötti 2-es típusú cukorbetegekben is kedvező hatású lehet. Ezért egyre inkább terjed e kezelési forma 2-es típusú diabetes mellitusban is, az 1-es típusban alkalmazott módon. Aktív életet élő fiatal és középkorú 2-es típusú cukorbetegekben akár kezdettől ez a kezelési forma választandó, nappalra is adva bázisinzulint: az életmódhoz igazított intenzifikálás egyéni megítélés alapján feltétlenül ajánlott.

A T2DM ideális helyzet az ultragyors hatású inzulinanalógok alkalmazására, akár a betegség kezdetétől, normális – vagy metformin segítségével normálissá tett – éhomi vércukorszint és jelentős postprandialis vércukor-emelkedés esetén, bázisinzulin nélkül. Adhatók lefekvéskor isophan típusú bázisinzulinnal, vagy vacsora előtt glargin vagy detemir inzulinnal együtt, ha a betegnek még van inzulinelválasztása.

Különleges diabetes mellitus formák és kezelésük

Az Egészségügyi Világszervezet felosztásában külön csoportot képvisel a pancreatogen és a gesztációs diabetes mellitus (GDM). Noha hasnyálmirigy eredetű diabetesben esetenként még kimutatható az inzulinelválasztás, későbbi esélyeiket javítjuk, ha nem adunk sulfanylureát. Inzulin szükséges, napjában többször injiciálva. Ez a betegségforma ugyanis labilis – egyesek a brittle diabetes csoportjába sorolják – a betegek hypo- és hyperglykaemiás ingadozásokra hajlamosak, a táplálék felszívódása a hasnyálmirigy exokrin működésének károsodása miatt időnként kiszámíthatatlan. Így a napjában egyszer vagy kétszer adagolt inzulin a hypoglykaemia veszélyét és a labilitást fokozná.

A végstádiumú veseelégtelenség – az inzulin vesén keresztüli kiválasztódásának módosulása miatt – szintén okoz labilitást, hypoglykaemiát, ellenregulációt. A hasnyálmirigy eredetű diabeteshez hasonlóan, napjában többszöri, kisebb inzulinadagok adására kell törekednünk.

A GDM a 2-es típusú cukorbetegség egyik, korai formája lehet, azonban a magzat érdekében normoglykaemiára kell törekednünk. Ez legtöbbször intenzív inzulinkezelést tesz szükségessé. Elméleti megfontolások alapján (a lizpro és főként a glargin növekedett IGF-1-jelfogó kötődése, valamint utóbbi jelentős mitogén képessége) és az elegendő klinikai tapasztalat hiánya miatt inzulinanalógok adása terhességben jelenleg nem javasolt.

A felsorolt különleges betegségformák mindegyike napjában háromszor gyors hatású és lefekvés előtti intermedier inzulint tesz szükségessé. Napjában kétszer alkalmazott bázis típusú inzulin ezen esetekben nem előnyös az interferencia, ezáltal a súlyos hypoglykaemiák veszélye miatt.

A diabeteses ketoacidosis (többnyire T1DM), valamint a nem ketotikus hyperosmolaris coma (T2DM) kezelése sürgősségi ellátást és összetett kezelést igényel. Óránként 1000, majd 500 ml fiziológiás konyhasó-infúzió mellett óránként 8 E gyors hatású reguláris inzulin szükséges infúzióban vagy iv. bolusban, a 13 mmol/l vércukorszint eléréséig. Tisztázandó a kiváltó ok, amelynek kezelése elengedhetetlen az anyagcserehelyzet további javulásához.

A krónikusan rosszul beállított cukorbetegek, valamint az akut – ketoacidosissal nem járó – anyagcsere-kisiklások kezelésére gyors hatású humán reguláris inzulin napjában ötszöri adása választandó. A szükséges inzulinmennyiség ilyen esetekben a korábban az ICT során leírt fenntartó inzulinadag két-háromszorosa is lehet. Ez az adag a beállítás során fokozatosan csökkenthető. Ezt a kezelést addig kell folytatnunk, amíg a vércukorértékek 24–48 órán keresztül 10 mmol/l alatti értékeken nem állandósulnak. Ekkor megfelelően átgondolva a beteg további kezelését, fokozatosan a hosszú távú kezelésre kell át(vissza)térnünk.

Noha az inzulin, mint fiziológiás kezelési lehetőség, határtalan lehetőségeket kínál, alkalmazásának mégis gátat szab az a tény, hogy csak injekcióban alkalmazható. Egyéb módon történő alkalmazására manapság két próbálkozással találkozhatunk.

Az egyik eljárás lényege, hogy inhalációs eljárással juttatják be a tüdőbe az inzulint. A megfelelő méretű inzulinrészecskék felszívódása az alveolusokból és a vércukorcsökkentő hatás igen kedvező eredményeket igazolt. Ára és mellékhatásai miatt nem forgalmazzák.

Biztató klinikai vizsgálatok folynak egy módosított inzulinmolekula, a hexil-inzulin-monokonjugát-2 (HIM2) oralis alkalmazásával. Az így megfigyelt vércukorcsökkentő hatás reménykeltő.

A diabetes mellitus szövődményei

Dr. Winkler Gábor

A cukorbetegség szövődményei heveny és idült szövődményekre, ez utóbbiak a hagyományos felosztás szerint kis ér (microvascularis vagy microangiopathiás), illetve nagy ér (macrovascularis vagy macroangiopathiás) eredetű szövődményekre oszthatók. Újabban néhány monográfia az idült szövődményeket érrendszeri és neuropathiás károsodások szerint csoportosítja, az érrendszeri csoporton belül megtartva a kis- és nagyér-károsodások megkülönböztetését. A kis és nagy erek között az érátmérő – 500 µm-nél kisebb vagy nagyobb – alapján teszünk különbséget, de az eltérés eltérő falvastagságot és -szerkezetet is jelent. E felosztás bármely formája csak didaktikus célokat szolgál, a valóságban ugyanis a késői károsodások – esetenként változó mértékben és helyen – egyidejűleg és egymás mellett vannak jelen. A heveny szövődményeket krízisállapotoknak is nevezik. A ketoacidosis és a hyperosmolaris nem ketotikus állapot mellett idesorolják a hypoglykaemiás comát is. A hypoglykaemiával külön fejezet foglalkozik. Itt mutatjuk be viszont a tejsavacidosist is, bár e súlyos állapot az esetek döntő többségében nem a cukorbetegség per se szövődménye, hanem az alkalmazott kezelés – leggyakrabban biguanidkezelés – következménye.

A cukorbetegség heveny szövődményei

Diabeteses ketoacidosis (DKA)

A DKA az anyagcsere három patogenetikai eltérés (hyperglykaemia, metabolikus acidosis, ketonaemia) egyidejű fennállásával jellemzett akut kisiklása (12.5. ábra). Az anyagcserezavar a laboratóriumi mutatók és a klinikai jellemzők meghatározta mértékének függvényében enyhe, közepes és súlyos fokozatai különböztethetők meg (12.12. táblázat). Kiváltásában fertőzések (leggyakrabban felső légúti vagy húgyúti fertőzések), interkurrens megbetegedések (cerebrovascularis inzultus, szívizominfarctus, hyperthyreosis, tüdőembolia, pancreatitis) megjelenése és/vagy az alkalmazott antidiabetikus kezelés elégtelen volta (az inzulin elhagyása vagy jelentős mértékű aluladagolása, az esetek egy részében technikai okokból, például az inzulinpumpa – CSII – meghibásodásából, kanülje kicsúszásából, megtöretéséből vagy sérüléséből adódóan) a leggyakoribb. Az esetek mintegy 10%-ában addig fel nem ismert diabetes, drog- (kokain, illetve ún. diszkó-drogok, pl. extasy tabletta szedése) vagy alkoholabúzus áll a háttérben. Az újonnan felismert diabeteshez társuló DKA-t a német szakirodalom „manifesztációs comának” nevezi, gyakoriságát az összes esetek 25%-ára teszi. Korábban úgy tartották, hogy DKA megjelenése az 1-es típusú diabetes (1DM) jellegzetes vonása, megfigyelések nagy száma azonban meggyőzően támasztja alá, hogy – az inzulinigény jelentős megnövekedése és a rezidualis inzulintermelés kimerülése következtében – 2-es típusú diabetesben (2DM) is előfordulhat. Afroamerikai felnőtt cukorbetegeken – és más kisebb etnikai csoportokban is – megfigyelték továbbá, hogy minden tekintetben a 2DM jellemzőivel rendelkező személyekben (túlsúly, a diabetes családi halmozódása, mérhető rezidualis inzulintermelés, autoimmun jelzők kimutathatóságának hiánya) típusos DKA alakul ki, az ezt követően bevezetett agresszív inzulinkezelés eredményeként azonban néhány hónap múlva az inzulin elhagyható, és az „életmódkezelés” önmagában, vagy oralis antidiabetikus kezeléssel kiegészítve, megfelelő glykaemiás ellenőrzést biztosíthat. A heveny anyagcserekisiklás bekövetkeztét az inzulinigény hirtelen, átmeneti, jelentős mértékű fokozódásával magyarázzák. (Pancreopriv diabetesben szenvedők – akiknek kifejezettebb a hajlamuk hypoglykaemiára – megfigyelések szerint az 1DM-ben szenvedőkhöz képest kevéssé hajlamosak DKA-ra és ezt a hasnyálmirigy eltávolításából adódó glukagonhiánnyal hozzák összefüggésbe.)

4.12. táblázat - 12.12. táblázat. A diabeteses ketoacidosis és a hyperglykaemiás hyperosmolaris állapot főbb jellemzői

Diabeteses ketoacidosis

Hyperglykaemiás hyperosmolaris állapot

enyhe

közepes

súlyos

vércukor (mmol/l)

> 14,0

> 14,0

> 14,0

> 33,0

artériás pH

7,25–7,30

7,00–7,24

< 7,0

>7,30

szérumbikarbonát (maeq/l)

15,0–18,0

10–< 15

< 10

> 15

vizeletketontest*

pozitív

pozitív

pozitív

enyhén pozitív

szérumketontest**

pozitív

pozitív

pozitív

negatív vagy enyhén pozitív

effektív szérumozmolaritás (mosm/kg)

változó***

változó

változó

> 320

anionrés****

> 10

> 12

> 12

változó

a sensorium állapota

megtartott

aluszékony/ködös tudat

stupor/coma

stupor/coma


Nitroprussid reakcióval meghatározva; ** = laboratóriumi vizsgálat alapján; *** mérés, vagy a 2 × [mért Na-szint (mmol/l) + vércukor (mmol/l)] képlet alapján számítva; **** = a nem mérhető anionok számértéke a Na* – (Cl + HCO3) képlet segítségével számítva.

12.5. ábra. A diabeteses ketoacidosis összetevői és az elkülönítésben figyelembe vett legfontosabb anyagcserezavarok. A diabeteses ketoacidosis és a hyperglykaemiás hyperosmolaris állapot kialakulásának módja

Epidemiológia. Nemzetközi adatok szerint az incidenciája 4,6–8/1000 cukorbeteg/év. Amerikai betegforgalmi nyilvántartások szerint cukorbetegek kórházi felvételekor az esetek 4–9%-ában szerepel beutalási kórismeként. Ennél az adatnál azonban figyelembe kell vennünk az ottani, biztosító(k) által támogatott beutalásoknak a nálunk szokásos gyakorlatnál jóval szigorúbb feltételekhez kötött voltát. Pontos hazai adatok nem állnak rendelkezésre.

Úgy tűnik azonban, hogy az évenkénti beteglétszám az utóbbi időben csökkent, ezen belül azonban a 2-es típusú betegségformában megbetegedetteken észlelt események száma nőtt. A változások magyarázataként a diabetesgondozás hatékonyabbá válása, a betegoktatás eredményessége, a vércukor-önellenőrzés 1DM-es betegek körében csaknem teljes körűvé válása, valamint a 2DM-es betegek korábban megkezdett inzulinkezelése vethető fel.

DKA előfordulhat – elsősorban 1DM-es betegekben – cukorbetegek terhessége idején is. Gyakoriságát 1–3%-ban adják meg, az összes esetek 78–90%-a a terhesség második és harmadik trimeszterében fordul elő. A magzati veszteség az első trimeszter után kicsi, mindössze néhány százalék, az anyai halálozást jelentős eltérésekkel, 4–15%-ban adják meg. Kiváltó okaiként fertőzés mellett az érintettek rossz együttműködési hajlandóságát (non-complience), a pumpakezelés technikai hibáit, a béta-adrenerg szerekkel történő tocolysist, kortikoszteroidok adását, a diabetes megfelelő gondozásának az elmaradását jelölik meg. Brittle diabetes, illetve a cukorbetegség terhesség alatti megjelenése további hajlamosító tényező.

Kóreredet. A DKA biokémiai alapja mitochondrialis anyagcserezavar, amely – az elégtelen glükózkínálat, a legalább átmenetileg abszolút mértékűvé váló inzulinhiány és az ellenregulációs hormonok (glukagon, kortizol, katecholaminok, növekedési hormon) egyidejűleg fokozódó termelődésének eredményeként – glükóz helyett szabad zsírsavat (free fatty acid – FFA) égetnek. Az inzulinhiány következtében fölerősödik a hormonérzékeny lipáz zsírszöveti aktivitása, fokozódik a lipolysis. A trigliceridhidrolízisből származó glicerin a máj gluconeogenesisének fokozódásához, glükóz kibocsátásának a fokozódásához vezet. Az FFA túlkínálatból adódóan gátlódnak a glycolysis kulcsenzimjei (hexokináz, foszfofruktokináz, piruvátkináz) – amely végső soron egy glükóztranszporter aktivitásának csökkenéséhez, egyre mélyülő inzulinrezisztenciához vezet –, a zsírsav-acetil-CoA fokozott képződéséből adódóan csökken a trikarbonsav (Krebs-) ciklus aktivitása, felerősödik a triacilglicerol-szintézis, ami ketontestek (az acetoacetil-CoA-ból acetecetsav, β-hidroxivajsav, illetve aceton) fokozott képződését eredményezi. Fokozott mértékben bomlanak a fehérjék is (proteolysis), míg szintézisük csökken. Megemelkedik a vér ketogén aminosav- (leucin, valin, izoleucin) tartalma, míg a glyconeogeneticusak (glutamin, alanin, treonin, szerin, glicin) szintje csökken. A szervezet negatív nitrogénegyensúlyba kerül. A vizelet cukortartalmának növekedése ozmotikus diuresishez vezet, ami víz, nátrium, kálium és magnézium fokozott vesztéséhez vezet. Az inzulinhiány e hatást tovább mélyíti, mivel kiesik ennek a proximalis és distalis tubulusban egyaránt érvényesülő víz- és elektrolitreabszorbeáló hatása. A szérumozmolaritás csökkenését a sejtekből a plazmatérbe történő vízkilépés kíséri, ami a folyadékvesztéssel együtt súlyos intracelluláris dehydratióhoz vezet. Kialakulásának főbb folyamatait a 12.6. ábra mutatja be.

12.6. áb-ra. A di-a-be-te-ses ke-to-a-ci-do-sis és a hypergly-ka-e-mi-ás hype-ros-mo-la-ris ál-la-pot ki-a-la-ku-lá-sá-nak módja. DKA = diabetes ketoacidosis; HHS = hyperglykaemiás, hyperosmolaris állapot

Ritkán fordul elő az euglykaemiás DKA, a DKA-nak hyperglykaemiával nem járó formája. Kóreredete nem minden tekintetben feltárt. Az esetek egy részében olyan fiatalabb cukorbetegeken alakul ki, akiknél a glükóz „veseküszöbe” alacsonyabb a normálisnál, ezért a vizelettel történő cukorürítés is jóval nagyobb. Ez a fokozott vesztés megakadályozza azt, hogy a vércukorszint jelentősen emelkedjék, noha a háttérben álló folyamatok egyébként ugyanúgy zajlanak, mint a DKA típusos formáiban. Az alacsonyabb veseküszöb lehet a fokozott növekedési hormontermelés következménye, de lehet elsődlegesen vese eredetű is. Gyakrabban fordul elő alkoholistáknál és idült májbetegségben is. Ezért másik lehetséges okként felvethető a gluconeogenesis károsodása, a máj glükózkibocsátásának kismértékű fokozódása. Euglykaemiás DKA-t 1- és 2DM-es személyeken egyaránt megfigyeltek. Az állapot felismerését a vércukor-, a ketontestszint, valamint a vizelet cukortartalmának gondos ellenőrzése segítheti. Az anionrés ilyenkor is magas.

Klinikai tünetek. A DKA-nak nincsenek kórjelző tünetei, a felismerést a gondos vizsgálat, az állapotot jelző patognomikus triád megerősítése, más lehetőségek kizárása segíti, ugyanakkor – megfelelő beavatkozás nélkül – gyorsan rosszabbodó állapotot jelent. Polyuria, polydipsia, száraz nyelv, a bőrturgor csökkenése, capillarisainak kitágulásából adódó fakó vöröses színe, exsiccosis – a folyadékvesztésből adódóan – a perspiratio hiánya, aromás (acetonos) lehelet, szapora szívműködés, a fellépő metabolikus acidosis ellensúlyozására kialakuló tachypnoe, a vérnyomás csökkenése, orthostasis hajlam a legjellemzőbbek. Az előtérben álló tüneteket általános panaszok (gyengeség, fejfájás, izomgyengeség, hányinger, étvágytalanság) kísérik. Az orvosi beavatkozás késése esetén rövid időn belül extrarenalis azotaemia alakul ki. A tudatállapot rendszerint nem érintett, kivéve, ha a szérumozmolaritás növekedése eléri, vagy meghaladja a 300 mosm/kg szintet. E fölötti értékek esetén azonban – ami felmérések szerint az esetek közel harmadában következik be –, a tudat hyperosmolaritassal arányos beszűkülése figyelhető meg. Gyakori a hasi fájdalom („pseudoperitonitis”) megjelenése is, aminek mértéke heveny hasi katasztrófa gyanúját is keltheti. A fájdalom kiváltó oka nem tisztázott. Korábban – a szervezet általános exsiccosisával összefüggésben – a peritoneum két lemezének dörzsölődését tételezték föl. Mivel megjelenése független a kezdeti, vagy az állapot idején mért legmagasabb vércukorszinttől, valamint a dehydratio mértékétől, az exsiccosis rendezése nem szünteti, viszont az acidosis megszüntetésekor spontán elmúlik, úgy tűnik, hogy kiváltásában a pH változása játszik szerepet. Ezt támasztja alá az is, hogy acidosissal nem társuló hyperosmolaris állapotban hasonló fájdalom szinte sosem alakul ki. Alkoholt nagyobb mennyiségben fogyasztókon egyes megfigyelések szerint gyakoribb. Láz megjelenése ritka, még akkor is, ha az állapot kiváltó oka fertőzés. Ennek oka a bőr capillarisainak kitágulása – fokozott hőleadás –, vagy a láz válaszmechanizmusának átmeneti károsodása.

Kórisme. A kórisme alapja a beteg gondos kikérdezése (a diabetes fennállásának, szokásos kezelésének, a gyógyszerbevétel vagy az inzulinbeadás körülményeinek, esetleges elmaradásának, egyéb betegség, alkohol- vagy drogabúzus lehetőségének tisztázása stb.), a klinikai tünetek és a laboratóriumi eredmények értékelése. A kórjelző triád (hyperglykaemia – vércukorszint ≥ 13,9 mmol/l –, metabolikus acidosis – pH < 7,35, plazmabikarbonát < 18,0 mmol/l –, ketonaemia) észlelésekor az állapot kórismézése nem nehéz. Útbaigazíthat az anionrés [anion gap, az ún. nem mérhető anionok számértéke, számítása: Na+ – (Cl + HCO3)] emelkedése is. Normális értéke 12 ± 2. Emelkedhet a fehérvérsejtszám, a szérum kálium- és trigliceridtartalma is. Gyakran növekedett az amiláz- és a lipáztartalom is. Előbbi többnyire aspecifikus, és nem pancreaticus eredetű, utóbbi azonban társuló pancreas irritációt jelezhet. Az elkülönítő kórisme alapja a heveny hasi kórkép kizárása, egyéb eredetű – ritkább – metabolikus acidosissal járó állapotok és hyperglykaemia társulása, illetve a háttérben álló egyéb megbetegedés (agyérrendszeri történés, szívizominfarctus stb.) időben történő felismerése. Hasi kórkép laboratóriumi, illetve képalkotó vizsgálatok segítségével zárható ki. A főbb laboratóriumi eltérések a 12.12. táblázatban találhatók. A metabolikus acidosissal járó állapotok főbb laboratóriumi eltéréseit a 12.13. táblázat foglalja össze.

4.13. táblázat - 12.13. táblázat. Metabolikus acidosissal járó állapotok főbb laboratóriumi jellemzői

Éhezés

DKA

Tejsavacidosis

Uraemiás acidosis

Alkoholos ketosis

Szalicilmérgezés

Metanol- vagy etilénglikol-mérgezés

pH

normális

< 7,0–7,30

<7,20

változó

változó

változó

változó

vércukor

normális

növekedett

normális

normális

normális

normális

normális

glycosuria

nincs

van

nincs

nincs

nincs

nincs

nincs

szérumketontest-tartalom

+

+ – +++

normális

normális

+ – ++

normális

normális

anionrés

kis fokban emelkedhet

++

++

kis fokban emelkedhet

+ – ++

++

++

ozmolaritás

normális

+ – +++

normális

normális

normális

normális

normális

szérumhúgysavszint

enyhén emelkedhet

normális

normális

normális

normális

normális

normális

egyéb

szérumlaktátszintt ↑

kreatinint ↑

Szérumszalicilát ↑


Jelmagyarázat: ↑ + növekedett; ++ mérsékelten növekedett; +++ jelentősen növekedett

Kezelés. A kezelés három alapköve a folyadék- és elektrolit-háztartás rendezése, a szükséges mértékű inzulinpótlás, valamint az acidosis megszüntetése. Ahhoz, hogy mindez időben és megfelelő ütemben történjen, elengedhetetlen a vércukor óránkénti – ágy melletti –, a szérumionok (Na+, K+, Cl, PO4), ozmolaritás és urea (CN) kétóránkénti meghatározása, a sav-bázis viszonyok folyamatos mérése (Astrup), a beteg klinikai adatainak (vérnyomás, pulzus, légzésszám, folyadékforgalom) és tudati állapotának gondos követése. A felsoroltak, valamint agyoedema kialakulásának, aspiratio bekövetkeztének fokozott veszélye miatt célszerű a DKA középsúlyos és súlyos formáit intenzív betegellátó részlegen kezelnünk. A kezelés előterében kis inzulinadagok im. vagy iv. alkalmazása áll, a szükséges folyadékbevitel már ezt megelőző elindítása mellett.

Már 1 E/óra inzulin infúziós bevitele a lipolysist 100%-ban, a hepaticus gluconeogenesist 50%-ban csökkenti. 2 E/óra adagban adott inzulin a máj glükózkibocsátását (HGP-t 90%-ban a ketontest képződését 100%-ban) gátolja. 8 E/óra adagnál a HGP teljes mértékben gátolt, a perifériás szövetekben a glükóz hasznosulása 50 g/óra mértékűre nő.

Folyadékpótlás. Ha a beteg shockban van, plazmanövelő adása szükséges, a térfogat növelése, a mikrokeringés javítására. Ezt követően, illetve ha a beteg nincs shockban, izotóniás oldat (0,9%-os NaCl) alkalmazandó. A folyadékpótlást a kórisme felállítását követően azonnal meg kell kezdenünk. A kezelési ajánlások az első órában – 1000 ml bevitelével – a plazmatérfogat rendezését tartják a legszükségesebbnek, az első inzulinadag alkalmazására is csak a folyadékpótlás megkezdése után kerüljön sor. Megoszlanak a vélemények arról, hogy ezt követően izo- vagy hipotóniás oldattal történjék-e az exsiccosis megszüntetése. Több érv szól az izotoniás oldat alkalmazása mellett. A hipotóniás oldat növeli az agyoedema kialakulásának kockázatát. Az első 12 óra alatt 6–8 liter folyadék bevitele lehet szükséges, a mennyiséget az exsiccosis mértéke határozza meg. Ennek megítélése más jellemzők hiányában a gondos klinikai követéssel, a szérum-Na-tartalom és ozmolaritás meghatározásával lehetséges. A túlzott folyadékpótlás respiratorikus distressz szindrómát okozhat (tünetei: tachypnoe, dyspnoe, cyanosis, artériás hypoxia). 14 mmol/l alá csökkenő vércukorszint elérésekor a folyadékpótlást glükóz infúziós bevitelével (5%-os dextros oldat) kell kiegészítenünk.

Elektrolitpótlás. A káliumhiány a DKA-val együtt jár, fennállásának megítélésében a szérum káliumtartalma nem irányadó. (A szervezet össz-káliumtartalmának közel 90%-a intracellulárisan található, az extracellulárisan mért érték a sejten belüli viszonyokról az anyagcsere heveny összeomlásával járó állapotokban nem tájékoztat.) Káliumpótlás ezért a szérum normális káliumértéke esetén is kötelező. Hypokalaemiában 30, normokalaemiában 20 maeq/óra pótlás alkalmazandó. Minthogy 7,4%-os KCl oldatból 1 ml felel meg 1 maeq káliumbevitelnek, 30, illetve 20 ml/óra sebességű bevitel ajánlott. Hyperkalaemia esetén kálium adása elvben ellenjavallt, DKA-ban azonban a diuresis, illetve a vércukorszint csökkenésének megindulásától kezdve, illetve < 6,0 mmol/l szérumkálium-tartalom mellett kezdettől fogva a javaslatok kálium adását is tartalmazzák.

A szérum-Na+-érték meghatározása a kezelés megkezdésétől kezdve megtévesztő. Az inzulin bevezetésével ugyanis csökkenni kezd a plazmaozmolaritás, Na+ és víz lép a sejtekbe, amelynek következtében a sejtek folyadéktartalma és az extracelluláris Na+-szint nő. A valós Na+-tartalom megítéléséhez ezért az ún. korrigált Na+-tartalom számítása szükséges: Na+korr (mmol/l) = mért szérum-Na+ + (s vércukor: 2,3). s vércukor a kezdeti és az aktuálisan mmol/l-ben mért vércukorszintet jelöli, a 2,3 korrekciós tényező.

Inzulinbevitel. Különböző ajánlások im., iv. alkalmazást, illetve folyamatos infúziót javasolnak. A sc. adás kivételével bármely formának helye lehet, a napi gyakorlatban legjobban mégis a 8 E/óra iv. bolusban történő adás válik be. Csak kristályos (gyors hatású) inzulin alkalmazható. Az adagot úgy kell meghatároznunk, hogy a vércukorcsökkenés ne haladja meg az 5 mmol/l/óra értéket, s a vércukorszint a heveny anyagcserekrízis rendezése idején ne süllyedjen 11,0 mmol/l alá. Infúziós bevitel esetén számolnunk kell a palack, illetve a szerelék falához kitapadó inzulinveszteséggel, emellett az összetevők fény hatására történő bomlása miatt a palackot alufóliába kell csomagolnunk. Amint a vércukorszint 14,0 mmol/l alá csökkent, a beteg tudatállapota rendeződött, s a ketosis megszűnt, napi 4-5-szöri sc. inzulin adására lehet áttérni, az első adagok idején – a kellő átfedés biztosítása céljából – fenntartva a korábbi iv. vagy im. adagolást is.

Analóg ultragyors hatású inzulinkészítmények alkalmazása DKA-ban elvben nem kizárt ugyan, elegendő tapasztalat azonban még nem áll rendelkezésre. A humán gyors hatású (kristályos, reguláris) inzulinokénál rövidebb hatástartamukból, eltérő farmakokinetikájukból adódóan a humán gyors hatású inzulinokra megadott adagolási móddal nem alkalmazhatók.

Sav-bázis állapot javítása. A folyadék-, elektrolit- és inzulinkezelés mellett az acidosis megszüntetése külön beavatkozást 7,1 feletti pH-értékig nem igényel. Az indokolatlan bikarbonátbevitel ellenirányú H+/K+ áramláshoz vezet, ami súlyos, életet veszélyeztető hypokalaemiát okozhat.

A hypokalaemia kiváltotta káliumbeáramlás víz kotranszportja révén agyoedema kialakulásához vezethet. A HCO3–-ból a sejtekben képződő H2CO3 a cardiomyocytákra negatív inotrop hatást gyakorol, amely keringési elégtelenséget okozhat. A pH gyors növekedése légzésdepresszót okozhat. Ha a pH 7,1 alá csökken és bikarbonátbevitel mellett döntünk, mértéke a bázishiány (BE, mmol/l) × testtömegkg × 0,2 képlettel számítható. A 0,2-es szorzó az extracelluláris tér térfogatát jelöli.

Egyéb teendők. A vércukorszint növekedése fokozza thrombosis kialakulásának a kockázatát. DKA-ban ezért thrombosisprofilaxis alkalmazandó. Eszméletlen beteg esetén nasogastricus szonda levezetése szükséges. Erozív gastritis kialakulásának megelőzésére protonpumpa-bénító szer parenteralis adása javasolt. Agyoedema kialakulása esetén glicerin szondán át vagy infúzióban történő bevitele, illetve mannisol szükséges. A phosphaturia a szérum PO4–-tartalom csökkenéséhez vezet, ugyanígy csökken a Mg++-tartalom is. Foszfát és magnézium alkalmazására azonban általában nem szorulunk. Kamrai tachycardia jelentkezésekor 2–4 ml 50%-os MgSO4 iv. adását is ajánlják.

A kezelés jól bevált, pontokba szedett menetét a 12.14. táblázat foglalja össze.

4.14. táblázat - 12.14. táblázat. A diabeteses ketoacidosis/coma (DKA) és a hyperglykaemiás hyperosmolaris állapot (HHS) kezelése (Dr. Tamás Gyula javaslata szerint)

Időpont (óra)

DKA

HHS

1.

1000 ml 0,9% NaCl (± KCl pótlás)

1000 ml 0,45% NaCl ha hypernatraemia áll fenn, 0,9% NaC normo- vagy hyponatraemia esetén (± KCI pótlás)

2.

1000 ml 0,9% NaCl + 2 g KCl infúzióban + 8 E kristályos inzulin (KI) iv. bolus + 8 E KI infúzióban vagy iv. bolusban

200–500 ml 0,45 vagy 0,9% NaCl (a fentiek szerint) + 2 g KCl az infúzióban + 8 E KI iv. bolusban vagy infúzióban

ha a pH ≤ 7,0 → 400 ml 4,2%-os Na HCO3, 3–4 órán keresztül, lassú cseppszámmal, a 0,9%-os NaCl infúzióval párhuzamosan

3.

500 ml 0,9%-os NaCl + 2 g KCl infúzióban + 8 E KI infúzióban vagy iv. bolusban

200–500 ml 0,45 vagy 0,9% NaCl (a fentiek szerint) szükség szerinti káliumpótlással + 8 E KI infúzióban vagy iv. bolusban

Minden további órában

Ez az óránkénti kezelés folytatandó mindaddig, amig a vércukor ≤ 13 mmol/l lesz

Az inzulinadagokat úgy kell meghatároznunk, hogy az óránkénti vércukorcsökkenés ne haladja meg a 4–5 mmol/l-t, s a vércukorszint az első nap végén ne legyen < 14 mmol/l

Ha a kiindulási vércukorszint > 50 mmol/l volt, a ≤ 25 mmol/l vércukor értéket elérve a 0,9% NaC oldatba 20 ml 40%-os glükózt is teszünk

A hiányzó folyadékmennyiség pótlása 36–48 óra alatt történjen meg

Ha a kiindulási vércukorszint >50 mmol/l volt, a ≤ 25 mmol/l vércukor értéket elérve a NaCl oldatba 20 ml 40%-os glükózt is teszünk.

Ha a vércukor ≤ 13 mmol/l, az addigi infúziót átfedéssel még 1/2–1 óráig fenntartva (500 ml 0,9% NaCl + 2 g KCI + 8 E KI infúzióban vagy utóbbi bolusban iv.) áttérünk a napjában 5× subcutan adagolt Kl adásra, az alábbi szerint:

Ha a vércukor ≤ 13 mmol/l a DKA-nál írtak szerint járunk el, a folyadékpótlást azonban általában még folytatnunk kell

6.0 h: ha a vércukor < 7 mmol/l → 20 E KI

7–9 mmol/l → 24 E KI

> 9 mmol/l → 28 E KI

12.0 h: 10–12 E KI

17.0 h: 20–24 E KI

22.0 h: 8–12 E KI

03.0 h: 3–6 E KI

Ha a <13 mmol/l vércukor elérésekor az előbbi időpontok valamelyike 3 óránbelül van, az inzulinérzékenység napszakos változását figyelembe véve (reggel a legkisebb, délben a nap során a legnagyobb, délután nagyjából a kettő közötti) 4-8-12 E, ha 3 órán túl van, 8-12-16 E KI-t adunk kiegészítőleg, sc.

Az ötszöri inzulinadásra történő áttéréskor hétszeri étkezés bevezetése szükséges (30-20-50-20-40-20-15 g elosztásban)

Ha a beteg nem tud étkezni, a szénhidrátbevitel cukros teával (1000 ml keserű tea + 7 dkg kristálycukor = 7 g szénhidrát/1 dl), esetleg babapiskótával (1 db = 7 g szénhidrát) biztosítható

Ha az acidosis korrekcióját követően a beteg acetonuriás maradt, vagy nem tud enni, 500 ml 5%-os dextróz oldat (Isodex) 8 E KI + 2 g KCl infundálandó, 3-4 órán keresztül


KI = kristályos (gyorshatású, reguláris) inzulin. Infúziós inzulinadás csak akkor javasolt, ha lehetőség van infúziós pumpával történő adagolására. Ellenkező esetben iv. bolusok választása célszerű. A kezelés feltétele óránkénti ágy melletti, szükség szerint laboratóriumi méréssel megerősített vércukormérés, a szérumelektrolitok (Na+, K+), -kreatinin kétóránkénti meghatározása, valamint capillaris vérből történő többszöri Astrup-vizsgálat végzése. A kezelés megkezdésétől kezdve, a gyakori fertőzéses eredet miatt parenteralis antibiotikum (általában, negatív próba esetén penicillinszármazék, pl. Augmentin), szükség szerint keringéstámogatás (digitalis) szükséges.

Kórjóslat. Az állapot halálozása kezelési lehetőségeink bővülésével jelentősen csökkent. Míg az inzulin – éra előtt 100%-os volt, a kis dózisú inzulinkezelés bevezetéséig – az 1970-es évek második feléig – 10% körüli értékre csökkent. Napjainkban a kis adagú inzulinkezelés mellett tovább mérséklődött, az adatok 4–8% között változnak, az Amerikai Diabetes Társaság (ADA) < 5 %-ban adja meg. A DKA-t az esetek egy részében szövődményként thrombosis, akut respiratorikus distressz szindróma kíséri, megfigyelték szívizominfarctus kialakulását is.

Hyperglykaemiás, hyperosmolaris állapot (HHS)

Az állapot leírása Dreschfeld nevéhez fűződik. A figyelem azonban csak 1957 után, Sament és Schwartz esetközlései nyomán fordult az állapot felé, amikor bizonyossá vált, hogy a DKA-nál rendszerint súlyosabb heveny szövődményt jelent. A korábbi hyperosmolaris nemketotikus állapot elnevezés azért módosult időközben HHS-re, mivel enyhe ketosis az esetek kisebb részében ebben a kórformában is előfordulhat (pl. éhezésből eredő acetonaemia folytán).

Epidemiológia. A DKA-hoz képest jóval ritkább. Gyakoriságát 1/1000 cukorbeteg/évre teszik, az Egyesült Államok Nemzeti Egészséghivatala adatai szerint a teljes lakosságra vonatkozóan 10/100 000 fő. Elsősorban 2DM-ben – különösen idős betegeken – fordul elő. Halálozása nagyobb a DKA-énál, 10–45% közötti. Kiváltó oka lehet fertőzés, idős korban újonnan kialakult és észrevétlenül maradó cukorbetegség, agyérrendszeri történések, valamint interkurrens megbetegedés. Utóbbi esetben a meglévő cukorbetegség kezelésének elégtelen változtatása és/vagy a szükségesnél kevesebb folyadékbevitel is szerepelhet hajlamosító tényezőként. Az esetek egy részében a szénhidrát-anyagcserét érintő gyógyszerek (pl. kortikoszteroidok, első generációs thiazid húgyhajtók nagyobb adagja, béta-receptor-blokkolók, cimetidin, mannit, diphenylhydantoin, sympathomimeticumok) bevezetése vezet az anyagcsere kisiklásához. Egyéb kiváltó tényezőként szerepelhet a DKA-ban leírtak bármelyike, a létrejövő inzulinhiány azonban nem abszolút mértékű.

Kóreredet. Kialakulásának pontos oka nem tisztázott. A fokozatosan, napok alatt kifejlődő, rendszerint nagyon magas vércukorszint oka a HGP fokozódása és a perifériás glükózfelhasználás egyidejű csökkenése. A kialakuló inzulinhiány miatt nem lehet az előbbi két folyamatot meggátolni, de elegendő inzulin van a lipolysis és a ketontestképződés csökkentéséhez. Elmarad az ellenregulációs hormonok termelődésének fokozódása is. A magas vércukorszint okozta extracelluláris hyperosmolaritas az intracelluláris térből az extracelluláris tér felé irányuló vízmozgáshoz vezet. A szérum Na+-tartalma kezdetben alacsony, majd normális, előrehaladott állapotban azonban növekedett. Ez utóbbiban a hyperglykaemia okozta ozmotikus diuresis következtében fellépő folyadékvesztés további elősegítő tényező. A főbb laboratóriumi és klinikai eltéréseket a 12.12. táblázat foglalja össze.

Klinikai tünetek. A klinikai kép előterében polyuria, polydipsia, exsiccosis és az egyre mélyülő tudatzavar áll. Központi idegrendszeri eredetű görcsroham is előfordulhat. A laboratóriumi leletekben növekedett szérumozmolaritás (> 340 mosm/l) és vércukorszint (> 35 mmol/l) a legjellemzőbb. A DKA-hoz hasonlóan növekedett a fehérvérsejtszám és a szérumkáliumszint is. Ha az ozmotikus viszonyok közvetlen meghatározására nincs lehetőségünk, megbízható becslésre alkalmas az alábbi képlet: szérumozmolaritás = (2 × szérum Na+ + K+) + vércukor + szérumurea. Az ozmolaritás mosm/l-ben, a mért adatok mmol/l-ben értendők. A vércukorszint mg/dl meghatározásából adódóan más képleteket is használnak. Előfordulhat, hogy a mért ozmolaritás magasabb a számított értéknél. Ez az ún. ozmoláris rés a szérum egyéb ozmotikusan aktív összetevőiből adódhat és elsősorban alkohol, illetve szerves oldószer okozta mérgezésre utalhat, vagy előzetes mannit-, illetve glicerinkezelést jelezhet.

Kezelés. A kezelés három sarokköve a folyadék- és elektrolitpótlás, valamint a megfelelő inzulinbevitel.

Folyadékpótlás. 200–500 ml/óra sebességű izotóniás oldat javasolt. A hiányzó térfogat pótlása 36–48 óra alatt történjen meg. 14 mmol/l alá csökkenő vércukorszint mellett a sóoldatot 2,5 vagy 5%-os dextróz infundálására kell változtatni, egyidejű inzulin- és káliumbevitel mellett. Perifériás keringési elégtelenség esetén a folyadékbevitelt plazmanövelő adásával kell kezdenünk. Agyoedema észlelésekor dehydraló kezelésként mannizol vagy glicerin javasolt.

Elektrolitpótlás. A káliumpótlás elvei mindenben megegyeznek a DKA kezelésénél leírtakkal. A mért szérum-Na+-érték az intracelluláris térből kifelé történő folyadékmozgás – hígulás – következtében megtévesztő, a tényleges érték a mért szintnél nagyobb. A mért értékhez ezért minden 5,5 mmol/l-nyi vércukorszint-emelkedés mellett 1,6 mmol/l Na+-t hozzá kell számítanunk.

Inzulinkezelés. Elvei azonosak a DKA-nál leírtakkal. Kristályos inzulin kis adagjait óránkénti iv. bolusaiban adjuk. Más ajánlásokban 0,15 E/kg iv. bolus, majd 0,1 E/kg/óra iv. infúzió is szerepel. A vércukor csökkenésének, sebessége ne haladja meg a 4-5 mmol/óra mértéket. Az a helyes, ha a kezelés első napján a vércukorszint nem csökken 14 mmol/l alá. Az ADA DKA és HHS ellátására vonatkozó kezelési ajánlást a 12.7., 12.8. ábra és 12.14. táblázat foglalja össze.

12.7. ábra. A diabeteses ketoacidosis ellátása felnőttekben (Az Amerikai Diabetes Társaság engedélyével. Forrás: Diabetes Care, 25; 5100–5108, 2002)

12.8. ábra. A hyperglykaemiás hyperosmolaris állapot ellátása felnőttekben (Az Amerikai Diabetes Társaság engedélyével. Forrás: Diabetes Care, 25; 5100–5108, 2002)

Tejsavacidosis

A metabolikus acidosis (pH < 7,35) viszonylag ritka, de jelentős halálozást okozó formája, amelyben a tejsav fokozott termelődésének és/vagy csökkent távozásának következtében a szérumlaktátszint 5 mmol/l (45 mg/dl) vagy több (normális értéke: 0,4–1,2 mmol/l, illetve 4–10 mg/dl). Az elektrolit-egyensúly megbomlásával, a nem mérhető anionok megemelkedésével (anionrés > 10), a bikarbonáttartalom csökkenésével (< 15 mmol/l) járó állapot. Két formáját különböztetik meg, az ún. anaerob/hypoxiás formát (A típus), amely a nagyfokú és elhúzódó szöveti hypoxia következtében létrejövő fokozott, a lebomlást/kiválasztást meghaladó mértékű laktáttermelődés következménye (szív eredetű és endotoxin shock, szívelégtelenség, asphyxia, szén-monoxid-mérgezés, életet veszélyeztető mértékű anaemia), valamint az aerob formát (B típus), amelyekben elsősorban a kiválasztás károsodik (és elégtelenné válik a termelődéshez képest). Ez utóbbi fordul elő diabetesben, májbetegségekhez és tumorokhoz társultan, gyógyszerszedés és alkoholfogyasztás következtében, illetve egyes örökletes anyagcserezavarok, például 1-es típusú glikogéntárolási betegség, fruktóz 1,6-difoszfát-elégtelenség részjelenségeként.

Előfordulás. Korábban a biguanidkezelés – elsősorban a forgalomból már régen kivont monoszubsztituált származék, a fenil-etil biguanid, phenformin hydrochlorid (DBI→) – rettegett szövődménye volt (gyakoriságát 40–64/100 000 beteg/évben adták meg). Buformin (dimethylbiguanid) szedésekor ritkább, kockázata az óvatossági rendszabályok betartásával jelentősen csökkenthető. A készítménycsoport legbiztonságosabb tagjának a metformin – dimethylbiguanid – bizonyult (gyakoriság 2–9/100 000 beteg évente). E szer rendelésekor figyelembe kell vennünk azt, hogy eliminációja 90%-ban a vesén keresztül történik. Kiválasztódásának csökkenése – pl. parenteralisan alkalmazott jódos kontrasztanyagokkal, nem szteroid gyulladáscsökkentők nagyobb adagjaival történő együttadása – a vérszintet növeli. Ezért szükséges pl. a metformin kihagyása 48 órával a tervezett, kontrasztanyaggal történő CT, angio- vagy urográfia előtt, s újbóli adása is csak 24–36 órával a szövődménymentes vizsgálat után. Kismértékben a diabetes is elősegíti tejsav felszaporodását, amint a laktát-dehidrogenáz enzim által katalizált piroszőlősav × tejsav egyensúlyi reakció irányát májbetegségek és a rendszeres, nagy mennyiségű alkoholfogyasztás is a tejsavképződés irányába mozdítja el.

Az etanol nemcsak a tejsavképződést fokozza – lebomlása során acetaldehiddé, majd acetáttá alakulva, az e reakciók során fokozott mértékben képződő NADH redox állapotra gyakorolt hatásával a laktát-dehidrogenáz aktivitását tartósan a tejsavképződés irányába fordítja –, de rendszeres fogyasztásával a tejsav lebomlását is gátolja. A piruvát acetil-koenzim A-val való kapcsolódása, illetve a tejsav glikoneogenetikus felhasználódása ugyanis biotin és tiamin kofaktorokhoz kötött. A rendszeres alkoholfogyasztók alultápláltságából adódóan e vitaminok bevitele rendszerint nem elegendő. Metilalkohol – az etanolhoz hasonló módon – szintén elősegítheti a laktát felszaporodását. A tejsavacidosis nem hypoxiás eredetű okait a 12.15. táblázat foglalja össze.

4.15. táblázat - 12.15. táblázat. A tejsavaddosis nem hypoxiás eredetű (ún. B típusú) formái

1. Meghatározott betegségekhez társulva

sepsis

daganatos megbetegedések

májelégtelenség

malaria

veseelégtelenség

cholera

diabetes mellitus

2. Gyógyszerek túladagolása, illetve vegyszerek okozta tejsavacidosis

biguanidok

paracetamol

etanol

nalidixsav

szalicilátok

isoniazid

metanol

streptozotocin

etilénglikol

sorbitol

cianid

laktulóz

nátrium-nitroprusszid

theophyllin

niacin

kokain

katecholaminok

paraldehid

dietiléter

papaverin

3. Egyéb állapotokhoz társultan

tartós, megerőltető izommunka

grand mai típusú epilepsiás roham


A gyógyszerek okozta csoportba önálló tényezőként említik a parenteralis táplálást is.

Kóreredet. Tejsav a szervezetben élettani körülmények között is képződik. Mitochondriumokat nem tartalmazó sejtekben (pl. vörösvértestek) felszaporodása természetes jelenség. Megfelelő oxigénellátottság, megtartott mitochondriumműködés és inzulin jelenlétében a glycolysis során képződő piroszőlősav túlnyomó hányada acetil-koenzim A-val kapcsolódva belép a trikarbonsav ciklusba és tovább metabolizálódik. Oxigénre az aerob anyagcsereút biztosításához, inzulinra, a glycolysis kulcsenzimjeinek működéséhez van szükség. Hypoxiás viszonyok, dysoxia, azaz a szükséglethez képest elégtelen oxigénellátottság, vagy a fokozott izommunka eredményezte felgyorsult glycolysis a tejsavképződést fokozza. Fokozott sympathoadrenalis aktiváció, a következményes érszűkület, a vese és/vagy a máj vérellátásának csökkenése a kiürülést lassítja. Egyes mitochondrialis működészavarral járó genetikai szindrómákban (pl. a Kearns–Sayre-szindrómában) szintén megfigyeltek gyakori tejsavfelszaporodást.

Tünetek. Tejsavacidosis rendszerint rossz általános állapotú, előrehaladott keringési, légzési, máj- és/vagy vesebetegségben szenvedőkben, több tényező együtthatásának eredményeként alakul ki. A nagyfokú elesettség, exsiccosis, tachycardia, tachypnoe, az acidosis következtében megjelenő „nagy” légzés, a vérnyomás esése, a pulzus elnyomhatóvá válása áll a tünetek előterében. Cukorbetegekben megjelenve a vércukorszint is nő, az esetek egy részében ketoacidosis is kialakul. A kórismét a laboratóriumi vizsgálatok segítik: az artériás pH < 7,3, a szérum HCO3–-tartalom < 15 mmol/l, az anionrés > 12, a szérumtejsavszint > 5mmol/l. Bár az elkülönítő kórismét segíti, ha a vizeletben aceton, a vérben ketontestek nem mutathatók ki, a kórismézés idején az esetek egy részében már – enyhe – ketosis is fennáll.

Kezelés. Kezelése lényegében azonos a DKA esetében leírtakkal. Korábban eredménytelenül próbálkoztak glükóz és inzulin infúzióval. Bikarbonát adásával kapcsolatban ellentmondóak az adatok. Nagyobb mennyisége a szervezet számára jelentős nátriumterhelést jelent, ami az exsiccosis fokozódását eredményezheti. Akkor javallt, ha a pH <7,2, a szérum HCO3--tartalom <8 mmol/l, a beteg légzése és veseműködése jó, és képes a fokozott mértékben képződő szén-dioxid és szabad víz eltávolítására. Egyes szerzők diklóracetátot is javasolnak, ami a piruvát-dehidrogenáz enzim serkentésével a piroszőlősav–acetil-koenzim A átalakulást gyorsítja fel. Eredményes lehet a dialízis is (mind a tejsavat, mind az esetleges kiváltó tényezőt, a metformint is eltávolítja). Az állapot intenzív osztályos elhelyezést, hatékony támogató kezelést igényel. A halálozás a legkorszerűbb kezelési lehetőségek birtokában is jelentős.

A cukorbetegség idült szövődményei

Microangiopathiás (microvascularis) károsodások

A kis erek (érátmérő < 500 µm, morfológiailag praecapillaris arteriolák és capillarisok) károsodása következtében, meghatározott szövettípusokban kialakuló, a diabetesre jellemző késői károsodások. Kitüntetett helyei a retina (retinopathia), a vese glomerulusai (nephropathia), az idegszövet (neuropathia) és a cardiomyocyták (cardiopathia). Az előzőeknél kisebb jelentőségű, de a felosztások többsége idesorolja a bőr és a nyelv kis artériáinak károsodását is – capillaropathia diabetica. E szövetekben a glükóz sejtbe jutása nem inzulinfüggő módon, a vércukorszinttel arányos mértékben, koncentrációgradiens irányában történik.

Kóreredet. Míg a macrovascularis szövődmények létrejöttében a kívánttól elmaradó glykaemiás kontroll (= a szénhidrát-anyagcsere valamennyi mutatója – éhomi vércukorszint, étkezések utáni vércukorszint-emelkedés, az anyagcsere hosszú távú mutatói – által jellemzett állapot) a kóreredet egyik lényeges – de nem kizárólagos – összetevője, a microvascularis károsodások létrejöttében ez a meghatározó kóroki tényező. A folyamat elindulását korábban ozmotikusan aktív anyagcseretermékek felszaporodásával, a sejten belüli ozmotikus viszonyok, vagy az ozmolitok arányának megváltozásával – elsősorban a neuropathiában, a myoinositoltartalom csökkenésével – magyarázták. Ma az oxidatív stressz felerősödésében látjuk kiváltó okát, amelynek szövetkárosító hatása összetett mechanizmusokon – alternatív anyagcsereutak előtérbe kerülésén, ezek során képződő reaktív oxidatív termékek felhalmozódásán, végglikációs termékek (advanced glycemic endproducts – AGE) fokozott képződésén, a diacilglicerol – proteinkináz-C (PKC) reakcióút előtérbe kerülésén, vascularis mediátorok fokozott képződésén, a nitrogén-monoxid (NO) termelődés csökkenésén keresztül valósul meg (12.9. ábra, 12.16. táblázat). Az AGE-termékek az érintett fehérjék működésének károsodása mellett a jelfogóikkal (RAGE) történő kapcsolódást követően proinflammatorikus tényezőket (interleukinok, növekedési faktorok stb.) is aktiválnak. A PKC β (β1 és β2) izoformjai – kisebb mértékben a -γ és -δ is – az értónus, a hemodinamika és a permeabilitás megváltoztatásával fejtik ki károsító hatásaikat. PKC aktivitás fokozza az éreredetű endothelialis növekedési faktor (VEGF) és a vérlemezke eredetű növekedési faktor (platelet derived growth factor – PDGF) termelődését is.

12.9. ábra. A hyperglykaemia okozta szövetkárosodások biokémiai háttere

4.16. táblázat - 12.16. táblázat. A növekedett vércukorszint következtében kialakuló microér károsodás kóreredetének összetevői

Szerkezeti károsodások

Funkcionális következmény

Érfali elváltozások az endothelben

az intracelluláris ozmotikus viszonyok megváltozása

az érfali permeabilitas fokozódása

fokozott fehérjeglikáció

azérfali permeabilitas fokozódása

a proteinkináz-C fokozott aktivitása

az extracelluláris matrix felszaporodása

a glükóz-aminoglikán-anyagcsere megváltozása*

a basalis membrán megvastagodása

a simaizomsejtekben

fokozott proliferáció

az érlumen szűkülése

a pericytákban

az extracelluláris matrix további felszaporodása, pericytavesztés

Érlumenen belüli elváltozások

a vörösvértestek fokozott fragilitása

microthrombusok képződése

a thrombocyták adhezivitásának fokozódása

capillaris elzáródás

procoagulans hatások felerősödése

endothelsejtek fokozott pusztulása

haemormeofogíaí vártozások (a viszkozitás fokozódása stb.)

ischaemia, átáram/ási zavar, szövetkárosodás


*A glomerulusokban érvényesülő folyamat.

A sejtbe lépő glükóz a glükokináz enzim katalizálta reakcióban glükóz-6-foszfáttá alakul és a glycolysis folyamatsorába lép. Az enzim – egyénenként változó mértékben behatárolt, genetikusan meghatározott – kapacitása csakhamar kimerül, alternatív, élettani körülmények között alárendelt jelentőségű reakcióutak aktiválódnak. Az alternatív anyagcsereutak közül a polyol (szorbitol)- és a hexózamin anyagcsereút a legjelentősebb. Előbbi esetben a sejten belül felhalmozódott glükóz, az aldóz reduktáz enzim hatására szorbitol (cukoralkohol) közti terméken keresztül – egy második enzim, a szorbitol-dehidrogenáz közreműködésével – fruktózzá alakul. Ennek során, a reakcióút első lépésekor NADPH → NADP+, a második lépésben NAD+ → NADH átalakulás, s ezek következtében NADPH, illetve NAD+ depléció következik be. Emellett, a mitochondrialis szuperoxid-termelődés gátolja a glycolysis egyik kulcsenzimét, a glicerinaldehid-3 foszfát-dehidrogenázt. Ennek következményeként a reakcióút a triózfoszfátszinten megakad. A felhalmozódó triózokból metilglioxál és más reaktív vegyületek képződnek, ami az AGE-képződés felerősödéséhez és PKC aktivációhoz vezet. A folyamatsor további következménye a pentózfoszfát shunt károsodása. A mitochondrialis szuperoxid-termelődés következtében ugyanis helyi tiaminhiány alakul ki. Csökken a transzketoláz enzim aktivitása is. Az allil-thiamin származék benfotiamin antioxidáns hatása mellett, a tiamin anyagcsere-folyamatokban betöltött járulékos szerepe magyarázza a vegyület hatékonyságát diabeteses neuropathiában.

A második esetben – a szubsztrátkínálat növekedéséből adódóan – fokozott mértékben képződő fruktóz-6-foszfát – az élettani reakcióút, fruktóz-1,6-difoszfáttá történő alakulása mellett – a glutamin-fruktóz-6-foszfát amidotranszferáz (GFAT) enzim aktiválódásának eredményeként glükózamin-6 foszfáttá, majd UDP-N acetil glükózaminná alakul át. Ez átíródási folyamatok megváltozásához, egyes tényezők (pl. plazminogén aktivátor-inhibitor [PAI]-1, transzformáló növekedési faktor [TGF]-β) fokozott képződéséhez vezet. Mindez, a VEGF, az inzulinszerű növekedési faktor (IGF-1) – és esetenként más tényezők, pl. az idegszöveti növekedési tényező (NGF) – megváltozó termelődésével együtt felgyorsítja a fehérjék glikálódását, visszafordíthatlan AGE-képződmények létrejöttét. Végső soron az érintett szövetek fehérjéinek szerkezeti és működési károsodásához vezet. Károsodik az endothel, fokozódik a capillarisok átjárhatósága, basalis membránjuk megvastagodik, a szöveti átáramlás romlik.

A szövődmények létrejöttében a glykaemia kivánttól elmaradó ellenőrzésén kívül – szövettípusonként eltérő módon – genetikai tényezők szerepét (a retinopathiában növekedési faktorok eltérő termelődését, a nephropathiában a nátrium-lítium kicserélődési aktivitás módosulását, a glomerularis basalis membrán enzimhiányon alapuló szerkezeti eltéréseit, az ACE gén polimorfizmusát stb.) is fölvetik.

Az anyagcsere tartósan jó állapota megelőzi a kisér-szövődményeket. A károsodás megelőzése szempontjából nincs glykaemiás küszöbérték: a HbA1c érték minden 1%-os változása a szövődmény kockázat 33%-os változásával jár. Emelkedése növeli, mérséklődése csökkenti a veszélyeztetettséget. A hosszú időn át euglykaemiához közeli anyagcsere-állapot szövődményt megelőző hatása még éveken át is fennmarad akkor is, ha az anyagcsere a korábbiakhoz képest kedvezőtlenebb állapotba kerül. A szervezet mintegy „emlékezik” a jó anyagcsere-állapot szövődményt megelőző/lassító hatására. A jelenség magyarázatára a „diabeteses memória” fogalmát vezették be.

A diabetes mindkét formájában követendő glykaemiás célértékeket, a macrovascularis, illetve a micro- és macrovascularis kockázatot jelző határértékeket a 12.17. táblázat foglalja össze. Feltünteti a kezelési célt jelentő, illetve a macroangiopathiás kockázatot jelző vérzsír- és vérnyomásértékeket is.

4.17. táblázat - 12.17. táblázat. A glykaemiás kontroll kezelési célértékei (= mérsékelt, azaz még elfogadható mértékű keringési kockázatot jelző értékek) és a macro-, illetve macro- és microangiopathiás kockázatot jelző értékek 2-es típusú diabetesben

A vizsgált mutató

Mérsékelt kockázat

Macroangiopathiás kockázat

Macro- és microangiopathiás kockázat

Vércukorszint (mmol/l)

éhomra és praeprandialisan

≤ 6,0

> 6,0

≥ 7,0

laboratóriumi mérés

≤ 5,5

> 5,5

> 6,0

önkontrollos mérés

postprandialisan */**

laboratóriumi mérés

< 7,5

≥ 7,5

> 9,0

önkontrollos mérés

< 7,5

≥ 7,5

> 9,0

lefekvéskor mérve***

önkontrollos mérés

5,5–7,8

HbA 1c (%)***

< 6,5%

Szérum-fruktózamin (μmol/l)****

< 320


* A Nemzetközi Diabetes Szövetség Európai Régiójának ajánlása alapján.

** A feltüntetett postprandialis értékek az étkezés befejezése után 90 perccel történő mérésre vonatkoznak. „Szorosra” állított anyagcsere-vezetésnél – pl. diabeteses terheseken – 60 perces mérések javasoltak, amelyek a feltüntetett adatoknál alacsonyabb tartományúak. A laboratóriumi vércukor-meghatározások értékei vénás plazmából történő mérésre vonatkoznak.

*** Az Amerikai Diabetes Társaság 7,0% értéket jelöl meg.

**** A hazai konszenzus alapján.

Retinopathia diabetica

A diabeteses retinopathia (DR) a munkaképes korú lakosság látásvesztésének vezető oka. Fiatal korban megjelenő diabetesben és proliferatív DR-ban (PDR) szenvedő férfiak négy éven belüli látásvesztésének kockázata többszöröse az azonos korú társaikénak.

Epidemiológia. Körültekintő klinikai vizsgálat szerint 30 év alatt megjelenő diabetesben – döntően 1DM-ben – e szövődmény gyakorisága 71%, ennél idősebb korban megjelenő betegség esetén (túlnyomó többségben 2DM-es betegek) 39%. Látást veszélyeztető károsodás (sight threatening diabetic retinopathy – STDR), proliferatív retinopathia (PDR) vagy klinikailag jelentős maculaoedema (CSME) 14, illetve 23%-ban jelentkezik. 20 éves betegségtartam után DR 1DM-esek közel 100%-ában volt kimutatható, és 2DM-ben megbetegedettek több mint 60%-ában is igazolható volt.

1DM-ben általában nem kell számolnunk a DR előfordulásával a megjelenésétől eltelt első öt éven belül, bár rossz anyagcsere helyzetű egyénekben akár STDR is kifejlődhet. PDR a megbetegedés első tíz évében ritka, utána azonban elérheti a 30/1000 beteg/év gyakoriságot is, és előfordulása gyorsan nő. 2DM-ben nemritkán a szemfenéki kép vezet a diabetes felismeréséhez. Célzott vizsgálat nélkül éveken át rejtve maradhat, mert kezdetben alig okoz panaszokat. Ez az oka annak, hogy gyakoriságát tág határok között, 7–58%-ban adják meg.

Kóreredet. Létrejöttében a kívánttól elmaradó glykaemiás kontroll (12.17. táblázat) a legjelentősebb, kiváltó szerepe van az intraocularis átáramlási nyomás növekedésének (ami a szisztémás vérnyomás függvénye) és a növekedett vérzsírértékeknek is. A DR súlyosságát meghatározó önálló független tényező a microalbuminuria. Elősegítő tényezői között felvethető a viszkozitás fokozódása és microthrombusok képződése is, utóbbiak azonban a kívánttól elmaradó glykaemiás kontroll következményei.

A kóros folyamatok következtében megbomlik az érfal sejtes elemeinek működésbeli egysége. Az endothelsejtek fokozottan áteresztővé válnak („leakage”), károsodik a vér-retina barrier, folyadék lép ki az extracelluláris térbe. A pericyták szabályozó szerepének megszűnése a retinalis capillaris átáramlás zavarához, a retinakeringés károsodásához vezet. Megvastagszik az erek alaphártyája. Fokozottan jelennek meg – részben ún. aktivált – fehérvérsejtek (leukostasis), az általuk termelt anyagok tovább mélyítik a károsodást, amelyet microaneurysma, érlefűződés jelez. A capillarisok egy része elzáródik, az ischaemiássá váló területeken érújraképződés indul meg. A folyamat előrehaladottabb szakaszában praeretinalis, illetve üvegtestbe hatoló vérzések alakulnak ki.

Szemfenéki kép. A szemfenéki károsodások jellemzésére, a károsodás súlyosságának megítélésére különböző beosztások használatosak. A klinikai gyakorlatban jól bevált, s ma a legáltalánosabban alkalmazott az 1969-ből származó Airlie House-osztályozás (12.18. táblázat). Ez két, háttér („background”)- és proliferatív retinopathia stádiumot, mindegyiken belül pedig több fokozatot különböztet meg. A nem proliferatív (vagy háttér) retinopathia súlyos formáját preproliferatív retinopathiának nevezik. A retina egészének értékelése mellett külön hangsúlyt kap az éles látás helye, a macula állapotának megítélése.

4.18. táblázat - 12.18. táblázat. A diabeteses retinopathia súlyossági fokozatai és az egyes stádiumokhoz rendelt szemfenéki elváltozások

A stádium jellemzője

A kialakult károsodások

Nincs diabeteses retinopathia (DR)

Bizonytalanul megítélhető DR

Nem proliferatív („háttér”) retinopathia

néhány microaneurysma

Igen enyhe DR

Enyhe nem proliferatív DR

több microaneurysma, kemény exsudatum, gyapottépésszerű foltok és/vagy enyhe retinalis vérzés

Közepes fokú nem proliferatív DR

microaneurysma, elvétve intraretinalis microvascularis eltérések, súlyos retinalis vérzés, legfeljebb egy kvadránsra terjedően vénás lefűződések

Súlyos fokú nem proliferatív DR**

retinalis vérzés négy kvadránsra terjedően, vagy vénás lefűződések legalább két kvadránsban, legalább egy kvadránsban több intraretinalis microvascularis eltérés

Proliferatív retinopathia (PDR)

Enyhe PDR

érújdonképződések < 0,5 szemtükörnyi areában, egy vagy több kvadránsban

Mérsékelt fokú PDR

érújdonképződések ≥ 0,5 szemtükörnyi areában1 vagy több kvadránsban, vagy neovascularisatio < 0,25–0,33 tükörnyi areában

Súlyos PDR

kiterjedt neovascularisatio, üvegtesti vérzéssel, vagy anélkül

Előrement PDR

preretinalis vérzések, tractiók, üvegtesti vérzés, rubeosis iridis


* A „súlyosság nem megítélhető” kategória a táblázat.an nem szerepel. A retinopathia és a maculopathia egymástól független, külön-külön és egyidejűleg is előforduló állapotot jelentenek. Háttér-retinopathia maculát érintő folyamatai oedemás formában jelentkeznek, míg proliferatív retinopathia mellett elsősorban ischaemiás maculopathia figyelhető meg.

** Preproliferatív retinopathia.

A maculopathia két formáját, oedematosus és ischaemiás típusát különböztetik meg. Előbbi lehet klinikailag nem jelentős, jelentős (CSME) és diffúz. A klinikailag nem jelentős forma szemtükörrel nem, csak fluoreszcens angiográfiával (FLAG), az erekből történő folyadékkilépés felismerésével kórismézhető. CSME – amely szemtükörrel is felismerhető – áll fenn, ha a retina az éles látás központjában, vagy annak 500 µm-es körzetében megvastagszik, vagy ugyanezen a területen kemény degeneratív gócok jelennek meg, vagy a retina megvastagodása nagyobb kiterjedésű, de az éles látás helyét is érinti. Diffúz maculaoedema esetén a macula egészének transzparenciája csökken, színe opálossá válik. Ischaemiás maculopathia esetén a macula vérellátása károsodik, színe fénytelen. A retinopathia és a maculopathia egyidejűleg és egymástól függetlenül is jelen lehet.

Oftalmoszkópos vizsgálat során – az elváltozás súlyosságától függően – microaneurysmák (a retina külső rétegében elhelyezkedő érfaltágulatok), puha, gyapottépésszerű exsudatumok, illetve kemény, sárgás lerakódások, lap szerinti, illetve tócsás vérzések, intraretinalis érkárosodások (IRMA – intraretinal microvascular abnormalities; érlefűződések és érelzáródások) figyelhetők meg. A vizsgálatot mindig tágított pupilla mellett – és szemenként legalább hét mezőben – végezzük el. A kórismézés egyéb módszerei között a fundus képek különböző módszerei (nonmidriatikus kamera, sztereoszkópos kamerával történő színes kép stb.), valamint a FLAG említhető. A szemfenéki kép megítélése mellett fontos a látásélesség és a szemnyomás vizsgálata is. A szemészeti ellenőrzés során elvégzik a nervus opticus épségének vagy károsodásának felismerését szolgáló centrális fúziós frekvencia (CFF), valamint az elülső törőközegek állapotának megítélésében segítséget nyújtó réslámpavizsgálatot is. Az ellenőrzések ajánlott gyakoriságát a diabetes típusa, a megjelenésétől eltelt idő, szövődmények, társbetegségek – hypertonia, dyslipidaemia – fennállása és állapota határozza meg. Minden esetben szükséges a vizsgálat elvégzése a diabetes kórismézésekor, évenként történő ismétlése szövődménnyel nem járó esetekben is a gondozás része. El kell végeznünk a szemészeti ellenőrzést a prekoncepcionális gondozás során és a terhesség alatt felismert esetekben (gesztációs diabetes, GDM) is. A diabetes egyéb lehetséges szemészeti vonatkozásait a 12.19. táblázat foglalja össze.

4.19. táblázat - 12.19. táblázat. A tartósan növekedett vércukorszint hatása a szemre

Extraocularis következmények

•Palpebra

○ blepharitis gyakoribb előfordulása

○ periocularis xanthelasmaképződés*

•Extrabulbaris izmok

○ a III., IV., VI. agyideg mononeuropathiás károsodása

•Könnymirigy

○ keratoconjunctivitis sicca

•Conjunctiva

○ venuladilatatio

Intraocularis következmények

•Cornea

○ csökkent érzékenység (gyakoribb sérülékenység, neurotrophicus fekélyek kialakulása, elhúzódó gyógyulás)

○ visszatérő eróziók/abráziók (a reepithelisatio károsodása; óvatosság szükséges kontaktlencsék használatakor)

•Iris

○ pigmentdispersio

○ neovascularisatio (rubeosis iridis)

○ neovascularisatiós glaucoma

•Szemlencse

○ a cataractaképződés felgyorsulása

○ diabeteses cataractaképződés

○ a fénytörési viszonyok glykaemiafüggő változása

•Üvegtest

○ hátsó határhártya leválása

• Másodlagos glaucomaképződés


* Elsősorban 2-es típusú diabeteshez társultan fordul elő.

Kezelés. A belgyógyászati kezelésnek a közel normoglykaemia hosszú távú biztosítása, a vérnyomás és vérzsírértékek kívánt szinten tartása az elsődleges feladata. Ezek egyben a károsodások megelőzésének is leghatásosabb módszerei. A helyi kezelés (fokális, mező/k/ben történő, vagy panretinalis lézeres fotokoaguláció) javallata, végzése és eredményességének ellenőrzése szemészeti feladat. (Ugyanebbe a körbe tartozik az egyéb szemészeti kezelés, például a glaucoma, xerophthalmia helyi kezelése is.) A kiegészítő gyógyszeres kezelés nem megoldott.

Nephropathia diabetica

A diabeteses nephropathia (DNP) ma a végstádiumú veseelégtelenség (end-stage renal disease – ESRD) vezető oka. Az Egyesült Államokban a dializált betegek 30–40, Nyugat-Európában 20–30%-a cukorbeteg, döntő többségük 2DM-ben szenvedő. A dialízisre szoruló cukorbetegek száma hazánkban is jelentősen nő. A megbetegedés éves incidenciája az utolsó tíz évben csaknem megkétszereződött. 2DM-ben a microalbuminuria gyakorisága nagyobb (10–42%). A DNP gyakoriságával kapcsolatos adatok tág határok között változnak, amely a különbözően használt feltételekkel, a diabetes típusainak eltérő viselkedésével és etnikai sajátosságokkal magyarázható.

A microalbuminuria jelentősége az utóbbi időben felértékelődött. Ma már nemcsak a vese károsodását jelző egyik mutatóként, hanem az ér érintettségének, az endothel kóros működésének és a következményes keringési kockázat jelzőjeként is értékeljük. Megjelenése, mértékének fokozódása a vesebetegség előrehaladásán kívül a szív- és érrendszeri morbiditás és halálozás előrejelzője is.

Meghatározás. A klasszikus meghatározás szerint a DNP a vizelettel történő albuminürítés fokozódásával, a vérnyomás emelkedésével és a GFR folyamatos csökkenésével járó, végül végstádiumú vesebetegségbe és ennek alapján kialakuló veseelégtelenségbe vezető állapot. A diabetest, különösen annak 2DM formáját kísérő fokozott szív- és érrendszeri halálozás, valamint a microalbuminuria (MAU) jelentőségének felismerése – a keringési szövődmények korábban végzetes kimenetelhez vezethetnek, mielőtt ESRD kialakulhatna – a meghatározást módosította. E szerint a DNP a keringési kockázat fokozódását jelző állapot, amelyet kezeletlen formájában a GFR csökkenése, a fehérjeürítés fokozódása és diabeteses retinopathia társulása kísér.

Epidemiológia. A DNP előfordulása 1DM-ben a megjelenéstől eltelt idővel arányosan nő, prevalenciája 30 éves betegségtartam esetén 40–50%. Megjelenése, fokozódása szorosan összefügg a kezeletlen vagy nem megfelelően kezelt hypertoniával, hyper- és dyslipidaemiával. A veseszövődmény az érintettek kb. harmadában rosszabbodik, 20 éves diabetes tartamot követően a kumulatív incidencia eléri a 27%-ot.

Kórfolyamat. A folyamat a glomerulusokat és a tubulusokat egyaránt érintheti. A glomerulusok károsodását a basalis membrán megvastagodása, a mesangialis matrix felszaporodása jellemzi, amely a glomerulusok megnagyobbodásához vezethet. Ezek az elváltozások – a működés érintettsége nélkül – már 1-2 évvel a diabetes kialakulását követően megjelenhetnek, tízéves betegségtartam esetén pedig a betegek többségében szövettani vizsgálattal kimutathatók. Míg a kezdeti elváltozásokat nem feltétlenül követi tünetek megjelenése, később, a mesangialis terület kiszélesedését mind markánsabb klinikai következmények kísérik. A folyamat végső soron a capillaris lumen szűküléséhez, a filtrációs felület csökkenéséhez vezet.

Az elváltozás kialakulhat gócos formában (nodularis vagy intercapillaris glomerulosclerosis, leírója után Kimmelstiel–Wilson-szindrómának nevezett típus), gyakoribb azonban a mesangialis matrix diffúz kiszélesedésével kísért megjelenés (diffúz glomerulosclerosis), amelyben minden glomerulus közel valamennyi szegmentje érintett. A glomerularis elváltozások további szövettani megjelenési formái közé tartozik a „tok csepp” („capsular drop”) típus – amelyet a Bowman-tokban megjelenő hialinszerű anyag körülírt lerakódása jellemez –, valamint a „fibrinsapka” forma, amelyben a glomeruluskacsok subendothelialis részén jelenik meg eosinophil festődésű, acelluláris, hialinszerű lerakódás. A szövettani kép értékelése jártasságot igényel. A Kimmelstiel–Wilson-forma vesebiopsziás metszetei fénymikroszkóppal vizsgálva, például az esetek egy részében mesangiocapillaris-membranoproliferativ glomerulonephritis lobularis típusára, a kappa- és lambda könnyűlánc betegségben megjelenő alakra, esetleg amyloidosisra emlékeztethetnek. Fibrinsapkára emlékeztető szövettani kép kísérheti az elsődleges glomerulonephritises, SLE nephropathiás és fokális szegmentális glomerulonephritises formákat is.

A glomerularis károsodás előrehaladását fokozódó mértékű fehérjeürítés jelzi. A glomerularis capillaris lumene és a Bowman-tok vizeletgyűjtő része között a határfelületet a basalis membrán képezi. Ez utóbbit az éroldalon fenestrált endothelium, a vizeletoldalon lábnyúlványokkal rendelkező speciális epithelsejtek (podocyták) borítják. A határhártya negatív töltésű. A transglomerularis nyomás emelkedésével párhuzamosan az élettani, 5,5 nm átmérőjű pórusnagyság fokozatosan 10–20 nm-esre tágul, egyidejűleg a heparán szulfát, sziálsav és más proteoglikánok biztosította negatív töltés csökken. E változások elősegítik a negatív töltésű fehérjék fokozott ürülését – hiszen az azonos elektromos töltésű barrier visszatartó hatása egyre csökken –, és lehetővé teszik a neutrális viselkedésű, de nagyobb molekulatömegű – nagyobb átmérőjű – molekulák távozását is.

A károsodás érintheti a tubulusokat is. Megvastagodhat az epithelsejtek alaphártyája, interstitialis fibrosis, tubulusatrophia alakulhat ki. A DNP kialakulásában szerepet játszó tényezőket a 12.20. táblázat mutatja be.

4.20. táblázat - 12.20. táblázat. A diabeteses nephropathia kialakulásában szerepet játszó tényezők

Hyperglykaemia

a fehérjék nem enzimatikus glikációja (AGE-képződés)

alternatív anyagcsereutak (poliol-, hexózaminút) előtérbe kerülése

a proteinkináz C fokozott aktivitása

a glükóz közvetlen károsító hatása

a nátriumreabsorptio fokozódása

citokinek (TNF-α, CTGF, interleukinok stb.) fokozott termelődése

az endothelműködés károsodása

a membránok negatív töltésének csökkenése

Hypertonia

Hemodinamikai tényezők

az afferens arteríolák önszabályozásának károsodása

növekedési faktorok (IGF-1, TGF-β, VEGF stb.) glomerulus hypertrophiában játszott szerepe

Dyslipidaemia

Dohányzás

Genetikai tényezők

az ACE gén DD alléljének jelenléte (vagy hiánya)

az AT II 1-es típusú jelfogójának polimorfizmusa

a nátrium/hidrogén cserét irányító gének polimorfizmusa

a glükóz-aminoglikán-anyagcserében szerepet játszó gének módosulása


AGE = vég-glikációs termékek, TNF = tumor necrosis faktor, CTGF = kötőszöveti növekedési tényező, TGF = transzformáló növekedési faktor, IGF = inzulinszerű növekedési faktor, VEGF = vascularis endothelialis növekedési tényező, ACE = angiotenzinkonvertáló enzim, AT-II = angiotenzin-II.

A hyperglykaemia összetett hatások révén – elsősorban az AGE-képződményeken és a PKC aktiválódásán keresztül – az oxidatív stressz (= a prooxidáns hatások és az antioxidáns védelem egyensúlyának előbbi javára történő elmozdulása) elmélyüléséhez vezet. A vércukorszint emelkedését a citokinek fokozott kiválasztása és termelődése, a kísérő hyperinsulinaemia és szimpatikus idegrendszeri aktiváció eredményeként a nátrium fokozott visszaszívódása, az endothelműködés károsodása kíséri. E hatásokat a társuló dyslipidaemia súlyosbítja. A vég-glikációs termékek szövetkárosító hatásának mechanizmusát a 12.10. ábra mutatja be.

12.10. ábra. A vég-glikációs termékek szövetkárosító hatása

A hypertonia az intraglomerularis nyomás emelésén keresztül segíti elő glomerularis károsodások kialakulását. E folyamat többlépcsős, és az egyidejűleg fennálló hyperglykaemia károsító hatását járulékos jelleggel fokozza. A kóros anyagcsere a vese önszabályozását károsítva értágulatot okoz, amely az afferens arteriolában nagyobb mértékű, mint az efferens oldalon. Megnő a transcapillaris nyomásgradiens, amelyet az egyidejűleg kialakuló hypertonia tovább növel. Microalbuminuriás személyeken megfigyelték azt, hogy a vérnyomás éjszaka nem csökken. Az éjszakai vérnyomás emelkedése hozzájárul a kóros folyamatok elmélyüléséhez.

A genetikai tényezők szerepe még pontosan nem tisztázott, bár számos génpolimorfizmus – az ACE gén DD alléljének jelenléte, az AT-II 1-es jelfogója, az interleukin-1 allélvariációi stb.– DNP-vel való összefüggését leírták.

A DNP természetes lefolyása. A DNP természetes lefolyásában öt szakasz figyelhető meg, amelyek a GFR, a fehérjeürítés mértéke, a vérnyomás és a szövettani kép alapján jól elkülöníthetők egymástól (12.21. táblázat). Az 1. szakasz klinikailag gyakran rejtve marad – hiszen csak a GFR célzott vizsgálatával, esetleg vesebiopsziával ismerhető föl –, és az elváltozások a vércukorszint normálissá válásával rendszerint meg is szűnnek. A 2. szakaszban a GFR emelkedhet, de rossz anyagcsere állapotú betegeken normális is lehet. Átmeneti microalbuminuria előfordulhat. A DNP klinikai felismerésére rendszerint a 3. stádiumban, a tartós microalbuminuria megjelenésekor kerül sor. A vérnyomás ebben a szakaszban már emelkedik az előzőekhez képest, de még a normális határon belül marad. A 4. szakaszban a fehérjeürítés macroproteinuriába megy át, az esetek egy részében nephrosis szindróma is kialakulhat. A vérnyomás emelkedik, jelentős rosszabbodást tükröz a szövettani kép is. Az 5. szakaszban a működő nephronok számának csökkenése azotaemiához, majd uraemiához vezet, a fehérjeürítés csökken, a vérnyomás tovább emelkedik.

4.21. táblázat - 12.21. táblázat. A diabeteses nephropathia egyes szakaszaiban észlelhető klinikai tünetek és patológiai (szövettani) károsodások

Szakasz

Klinikai jellemzők

Patológiai jellemzők

GFR

fehérjeürítés

vérnyomás

1. Hypertrophia, hyperfiltratio

normális

vese- és glomerularis hypertrophia

2. Glomerularis szöveti károsodás klinikai tünetek nélkül

↑ vagy

normális*

– vagy átmeneti microalbuminuria

normális

basalis membrán megvastagodás, mesangiumexpansio

3. Kezdődő nephropathia

↑ vagy

normális

tartós microalbuminuria

normális

értéken belül ↑

mint az előző stádiumban, de súlyosabb formában

4. Kialakult nephropathia

Macroproteinuria (átmehet nephrosis szindrómába)

glomerulosclerosis arterio- és arteriolo sclerosis, idült tubulointerstitialis károsodás

5. Veseelégtelenség

↓↓

↓**

↑↑

mint a 4. szakaszban, de súlyosabb formában


* Normális értéke rossz anyagcsere-állapot esetén fordulhat elő.

** A proteinuria mérséklődésének az az oka, hogy a működő nephronok száma csökken.

Az albuminuria mértékét (12.11. ábra) a vizeletgyűjtés választott módszerétől függően mg/nap, µl/min, vagy mg/mmol kreatinin értékben is megadhatjuk. Az egyes módszerekkel kapott értékhatárokat a 12.22. táblázat foglalja össze. Az elkülönítő kórisme szempontjából fontos az átmeneti MAU-val járó állapotok ismerete (12.23. táblázat), a háttérben álló ok tisztázása ugyanis segíthet a nephropathia megerősítésében vagy kizárásában.

4.22. táblázat - 12.22. táblázat. A vizelettel ürített albumin mennyiségének értékelése különböző módszerek használata esetén

A fehérjeürítés mértéke

Vizeletalbumin excretiós ráta* (μg/min)

Vizeletalbumin összes ürítés (mg/24 óra)

Albumin/kreatinin hányados (mg/mmol)

Vizeletfehérje kimutatása

stixszel**

szutfoszalicilsavval

Normális albuminuria

< 20

< 30

♂ < 3,5

♀ < 2,5

negatív

negatív

Microalbuminuria

20–200

30–300

♂ 3,5–35

♀ 2,5–25

negatív

negatív

Macroalbuminuria

> 200

> 300

♂ > 35

♀ >25

pozitív

pozitív


* A vizelet minél pontosabb gyűjtése érdekében általában tizenkét órás időszakot választanak, nemegyszer éjszakai vizeletgyűjtésként alkalmazzák.

** Hagyományos kémiai módszerekkel, illetve a klinikai gyakorlatban használt vizeletvizsgáló tesztcsíkokkal nem mutatható ki a microalbuminuria szakasza.

4.23. táblázat - 12.23. táblázat. Átmeneti microalbuminuriával járó állapotok

hosszabb ideig fennálló hyperglykaemia

ketoacidosis

lázzal járó megbetegedések

húgyúti fertőzés

szívelégtelenség

nehéz fizikai munka végzése

erős fizikai igénybevétellel járó sport és a közvetlenül ezt követő időszak


12.11. ábra. Az albuminuria különböző súlyossági fokozatai és kimutathatóságuk módszerei

A DNP természetes lefolyása 1DM-ben jól jellemezhető. Microalbuminuria általában a betegség megjelenésétől számított 5–11 évvel alakul ki, bár az esetek néhány százalékában ennél korábban is megjelenhet. Minél korábban jelenik meg a fehérjeürítés, annál nagyobb a valószínűsége DNP kialakulásának. Ha azonban a microalbuminuria csak későn jelentkezik, az esetek 50%-ában a további rosszabbodás lassú, évtizedek múlva sem figyelhető meg. A szérumkreatinin szint növekedése 15–25 évi betegségtartam után mutatkozik.

2DM-ben a károsodás kórismézése nehezebb. A microalbuminuria megjelenése ugyanis nem feltétlenül jelez DNP-t, és a károsodás kialakulásának módja mai ismereteink szerint e típusban is azonos, bár az egyes szakaszok elhatárolódása kevésbé éles, mint az 1-es típusban. A sokszor már a korábban is fennálló hypertonia az egyes szakaszokat jellemző klinikai tüneteket módosíthatja, a kísérő dyslipidaemia pedig felgyorsíthatja a háttérben álló történéseket.

Kórisme. 1DM-ben a DNP kórisméje a klinikai tünetek alapján, szövettani vizsgálat nélkül is felállítható. A kórismézésben meghatározó a microalbuminuria kimutathatósága. Az értékelést vizsgálattechnikai tényezők nehezítik (nőknél nem értékelhető a meghatározás a menstruáció idején, valamint az azt közvetlenül megelőző és követő időszakban, mindkét nemben húgyúti fertőzések esetén), ezért három vizsgálat együttes értékelése javasolt. Ennek figyelembevételével DNP véleményezhető a fehérjeürítés hátterében, ha a kórismézéstől eltelt idő > 10 év, retinopathia is fennáll és a fehérjeürítés egyéb okai kizárhatók.

Egyéb ok lehetőségét veti föl az, ha tartósan glomerularis haematuria észlelhető (a vizeletben különböző alakú vörösvértestek jelennek meg); macroproteinuria áll fenn (fehérjeürítés > 1-2 g/24 óra) a fehérjeürítés retinopathiamentes személyben fordul elő; relatíve rövid idő (< 5 év) telt el a diabetes kórismézése és a fehérjeürítés megjelenése között; gyors előrehaladású nephrosis szindróma alakul ki; a veseműködés romlása gyors és/vagy nincs kimutatható oka. Ezekben az esetekben vesebiopszia végzése mérlegelendő.

2DM-ben a proteinuria és a veseműködés károsodása hátterében sokféle veseelváltozás állhat, amelyek az esetek egy részében társultan fordulnak elő. Valódi DNP is megjelenhet már rövid ismert betegségtartam során is, részben, mert a kórismézés gyakran késik, részben, mert az állapotot rendszerint megelőző metabolikus szindróma, az ennek részeként megjelenő hypertonia, dyslipidaemia, valamint az e folyamatokat kísérő felgyorsult atherosclerosis szövetkárosító hatásai összegződve és korábban érvényesülnek. 2DM-ben a DNP elkülönítő kórisméjében a leggyakoribb kérdéseket a 12.24. táblázat foglalja össze. Nem diabeteses eredetű veseelváltozás valószínű, ha a proteinuria retinopathia és/vagy autonóm neuropathia nélkül van jelen, ha a veseműködés csökkenése jelentős proteinuria nélkül alakul ki, ha hirtelen kezdetű nephrosis szindróma alakul ki, ha a vese működése gyorsan romlik (csökkenésének üteme > 1 ml/perc/hónap), vagy ha perzisztáló micro- vagy macrohaematuria kíséri.

4.24. táblázat - 12.24. táblázat. 2-es típusú diabetes mellitusban a diabeteses nephropathia betegedések és az elkülönítést segítő egyszerű módszerek

Az elkülönítő kórismében mérlegelendő gyakoribb megbetegedések

A kórismét segítő eljárások

Ischaemiás nephropathia o kétoldali arteria renalis szűkület mellett

○ egyoldali arteia renalis szűkület mellett

○ koleszterin-embolisatio okozta

Fizikális vizsgálat

van-e zörej az arteria renalisok fölött

Doppler-szonográfiás, radiorenográfiás vizsgálat

koleszterin-embolia gyanúja esetén invazív szív- és érrendszeri vizsgálat, v. műtét felderítése a kórelőzményben

Hypertonia mellett jelentkező „benignus” dekompenzált nephrosclerosis

Gondos kórelőzményfelvétel, a metabolikus szindrómához társuló klinikai tünetek előfordulásának, időbeliségének, kezelésének elemzése

Elsődleges glomerularis betegségek (IgA-nephropathia, membranosus nephropathia)

Laboratóriumi vizsgálatok (a proteinuria mértékének tisztázása, változatos alakú vörösvértestek kimutathatósága, immunológiai vizsgálatok)

Irreverzibilis heveny veseelégtelenség (pl. kontrasztanyag adását követően)

Kontrasztanyaggal végzett vizsgálat tisztázódása (elsősorban exsiccált, nem szteroid gyulladáscsökkentőket is szedő, idős beteg esetében)

Pyuriával, bacteriuriával járó állapotok

Kórelőzményfelvétel (láz, jellemző klinikai panaszok és tünetek), laboratóriumi vizsgálatok


A cukorbetegségnek ezt a formáját kísérő nephropathia klinikai viselkedése több tekintetben különbözik az 1DM-ben leírtaktól. Ilyen különbség az, hogy a veseműködés változása és a fehérjeürítés mértéke között nem szoros az összefüggés, esetenként már normo-, illetve microalbuminuria mellett is jelentősen csökkenhet a vese működése. Nem elegendő ezért kizárólag a fehérjeürítés mérése, fontos a clearence, a GFR megbízható módszerrel történő mérése. Hazai laboratóriumaink többsége kérés esetén a szérum kreatininszint mellett megadja a becsült GFR-értéket is. 60 ml/min/1,73 m2 alatti értéke csökkent veseműködést jelez. Az eGFR >90 értéke esetén a veseműködés érdemi károsodásával nem kell számolnunk. A 2DM-t kísérő további sajátossága az is, hogy a csökkent veseműködés a betegek egy részben évtizedekig sem romlik tovább, míg másokban gyors rosszabbodás figyelhető meg. Nem szoros az összefüggés a retinopathia stádiuma és a proteinuria mértéke között sem. Vesebiopszia javallatai 2DM-ben is azonosak az 1DM-nél felsoroltakkal.

Kezelés. A kezelés egyik legfontosabb célkitűzése a DNP kialakulásának megelőzése, annál is inkább, mivel az epidemiológiai adatok, a kóroki történések, és a hajlamosító tényezők ismeretében a megelőzés lehetőségei egyértelműen körvonalazhatók. A betegség mindegyik formájában a felismeréstől kezdve euglykaemiás (közel normoglykaemiás) anyagcsere-vezetésre, a vérnyomás és a vérzsírértékek határértékeken belül tartására, a dohányzás abbahagyására kell törekednünk. Az anyagcsere-mutatókat, a veseműködés értékeit és a szemfenéki képet rendszeresen ellenőriznünk kell.

Kialakult károsodások esetén a kezelés fő vonalait a folyamat rosszabodásának lassítása, a kialakulását segítő tényezők hatékony kezelése, szükség esetén az időben történő dialízis, valamint a veseátültetés jelenti. A kezelésben a napi fehérje- és sófogyasztás korlátozása, a bő folyadékfogyasztás mellett a szénhidrát-anyagcsere, a vérnyomás és a vérzsírértékek lehető legteljesebb szabályozására kell törekednünk.

Minden microér szövődmény esetében van egy határ, ahol a kialakult károsodások, tartósan közel normoglykaemiás anyagcsere-vezetés és a társ kockázati tényezők (vérnyomás, vérzsírértékek) célértéken tartásával még visszafordíthatók. A DR esetében ez a határ a háttér szakasz, a DNP esetében a macroalbuminuriát (vizelettel ürített albumin>300 mg/nap), illetve az ezzel egyenértékű állandósuló fehérjevizelést (vizelettel ürített fehérje>500 mg/nap) még el nem érő fehérjeürítés. Ha a kialakult károsodás súlyossága meghaladja a még visszafordítható állapot mértékét a kezelés legfeljebb a rosszabbodás lassítására szorítkozhat.

A cukorbetegség mindkét fő formájában DNP kialakulásakor a fehérjebevitel 0,8 g/ttkg/nap mértékűre csökkentendő, ami a veseműködés romlásával arányosan 0,6 g/ttkg/napig mérsékelhető. Az alsó határ elérésekor gondoskodnunk kell az esszenciális aminosavak más formában történő beviteléről. Javasolt a sóbevitel korlátozása 1,5–2 g-ra, bár ez elsősorban a vérnyomás csökkentése szempontjából jelentős. Az étrendnek foszforszegénynek (0,5–1,0 g/nap) kell lennie és gondoskodnunk kell a megfelelő kalcium- és vitaminpótlásról is. 1DM-ben – a DNP 1-3. stádiumában – a napi energiafelvétel 35–40 kcal/kg legyen, 2DM-ben a testtömegindexhez igazodó, túlsúlyos betegekben szem előtt tartva az egyenletes, nem gyors ütemű fogyás szükségességét is. A dialíziskezelés megkezdésekor az energiabevitel mértékét a kezelések időtartama és gyakorisága is befolyásolja.

A közel normoglykaemia hosszú távú fenntartására a veseműködés csökkenésével járó DNP-ban az inzulinkezelés a leghatékonyabb eljárás. A választandó módban (napi többszöri inzulinadás vs. hagyományos inzulinkezelés) nincs határozott ajánlás – a tartós euglykaemia biztosítása, a vércukor-ingadozások kerülése, hypoglykaemiás tartományú értékek kerülése a cél. Bár nem a vesén át ürülő oralis antidiabetikum (pl. gliquidon [Glurenorm→]) adása a DNP korai stádiumaiban elvben nem kizárt, biztosabb az inzulinkezelés. Vesén át ürülő antihyperglykaemiás hatású gyógyszer (metformin, glitazonok), elhúzódó hypoglykaemizáló hatású secretagog vegyület (pl. glibenclamid) ellenjavallt. 50 ml/min alá csökkenő GFR esetén a korábbi inzulinadag háromnegyedére, 10 alatti értéknél felére csökkentendő. Peritonealis, illetve haemodialysis-kezelésben részesülő beteg inzulinadagjának megválasztása különös jártasságot igényel. Előbbi esetben az inzulint a dializáló oldatba téve alkalmazzák – és mivel az glükózt is tartalmaz –, az oldat glükózkoncentrációjának függvényében a szokásos, gyors hatású inzulinadagot alkalmanként 2–6 E-gel növelnünk kell. Haemodialysis kezelésben részesülőknél az adagok csökkentését az egy órás postprandialis vércukorszinthez igazodóan kell mérlegelnünk. Változtatni csak akkor kell, ha ennek értéke < 6,0, illetve > 10 mmol/l mértékben változik.

A diabetest kísérő hypertonia kezelése. A vérnyomás hatékony csökkentése mellett azon készítménycsoportok alkalmazása előnyös, amelyek keringési (pl. balkamra-hypertrophiát csökkentő) és nephroprotectiv, valamint fehérjeürítést mérséklő tulajdonságai a legkedvezőbbek. E szempontból két készítménycsoport, az ACE-gátlók és az ARB típusú szerek emelhetők ki. A vérnyomáscsökkentőknek a diabetes típusa szerinti alkalmazását a 12.25. – a vérnyomáscsökkentő általános irányelveit a 12.26. táblázat foglalja össze.

4.25. táblázat - 12.25. táblázat. A vérnyomáscsökkentő kezelés megválasztásának általános irányelvei diabeteshez társuló hypertonia esetén

A diabetes típusa, szövődménye

Ajánlott gyógyszercsoport(ok)

1-es típusú diabetes

micro- vagy macroalbuminuria fennállásakor (hypertonia jelenlététől függetlenül)

ACE-gátló*

hypertonia esetén, a proteinuria bármely fokával társultan

ACE-gátló*

nephropathia megelőzésére

jelenleg egyik gyógyszercsoporttal kapcsolatban sincs meggyőző bizonyíték

2-es típusú diabetes

hypertonia és microalbuminuria esetén

ACE-gátló vagy ARB típusú szer

hypertonia és macroalbuminuria esetén

ARB típusú szer

nephropathia megelőzésére

jelenleg egyik gyógyszercsoporttal kapcsolatban sincs meggyőző bizonyíték

55 éves kor felett, hypertoniával vagy hypertonia nélkül, de más szív- és érrendszeri kockázati tényezővel társulva

ACE-gátló

szívizom infarctuson átesettek

kezelésüket béta-blokkolóval kell kiegészítenünk

A vérnyomáscsökkentő kezelés célja a diabetes típusától függetlenül

életkortól függetlenül < 130/< 80 Hgmm (de az idősekét fokozatosan kell csökkenteni)

nephropathia fennállásakor < 125/< 75 Hgmm


* Intolerancia esetén angiotenzinreceptor-blokkoló (ARB) típusú szer is adható.

4.26. táblázat - 12.26. táblázat. A vérnyomáscsökkentő kezelés általános irányelvei cukorbetegségben

130–139/80–89 Hgmm közötti érték esetén életmódkezelés javasolt legfeljebb 3 hónapig. Ha a <130/<80 Hgmm célérték nem érhető el, gyógyszeres kezelést kell kezdeni a renin-angiotenzin rendszerre (RAS) ható szerrel, vagy ezt is tartalmazó vérnyomáscsökkentő kombinációval

≥ 140/90 Hgmm vérnyomás esetén gyógyszeres kezelést kell indítani a keringési kockázatot igazoltan csökkentő szerekkel (ACE-gátló, ARB típusú szer, húgyhajtó, kalciumantagonista, béta-receptor-gátló), illetve e szerek kombinációjával

A gyógyszeres kezelésnek ellenjavallat vagy túlérzékenység hiányában tartalmaznia kell RAS-ra ható összetevőt. ACE-gátló, vagy ARB típusú szer ellenjavallata esetén a másik csoport valamelyike alkalmazható

Az esetek döntő többségében összetett vérnyomáscsökkentő kezelés, két vagy több szer alkalmazása szükséges

Ismert hypertoniás cukorbeteg állapotos nők terhesség alatti vérnyomás kezelési célértéke 110–129/65–79 Hgmm, de a gyógyszer-kombinációnak a terhességben megengedett csoportok képviselőit kell tartalmaznia


A felsorolt kezelési lehetőségeknek a DNP egyes stádiumaiban mutatkozó hatékonyságát a 12.27. táblázat foglalja össze.

4.27. táblázat - 12.27. táblázat. A diabeteses nephropathia kezelésének eredményessége a szövődmény szakaszai szerint

Stádium

Euglykaemia biztosítása

Étrendi fehérje csökkentése

Vérnyomáscsökkentés

Egyéb

1.

hatékony

hatékony

hatékony*

2.

hatékony

hatékony

hatékony*

3.

hatékony

hatékony

hatékony normotensio esetén is

az átmeneti microalbuminuria kezelése szükséges

4.

a vesebetegség előremenetelére már nem hat

lassít(hat)ja a veseelégtelenség előremenetelét

nephrosisban antikoagulálás javasolt

5.

a vesebetegség előremenetelére már nem hat

késlelteti a vesepótló kezelés megkezdését


* Alkalmazása hypertonia társulása esetén szükséges, elsősorban ACE-gátló, illetve ARB típusú szer választása javasolt, a 12.24. táblázat.an foglaltak szerint.

Neuropathia diabetica

A diabeteses neuropathia a macroangiopathia (arteriosclerosis) mellett a diabetes másik, a szervezet egészét érintő szövődménye. Az esetek egy részében közvetlenül meghatározza az alapbetegség kimenetelét (autonóm cardialis neuropathia, néma [silent] ischaemia, végzetes ritmuszavarok), máskor az érintett személy szokásos életvitelét akadályozó (pl. fájdalmas neuropathia, diabeteses láb), vagy az életminőséget rontó tényező (erectilis zavar, diabeteses diarrhoea, incontinentia, fájdalmas szenzoros neuropathia). Több megfigyelés támasztja alá azt, hogy autonóm neuropathiában szenvedő cukorbetegek szív- és érrendszeri halálozása gyakoribb, mint a nem neuropathiás diabeteseké.

Meghatározás. A diabeteses neuropathia a (poly)neuropathiák leggyakoribb formája. A cukorbetegség perifériás (szomatikus) és autonóm idegelemeket érintő szövődményeinek – klinikai tüneteknek, vagy csak célzott vizsgálatokkal felismerhető elváltozásoknak – összefoglaló neve. Leggyakrabban polyneuropathia formájában jelentkezik, azaz több ideg károsodása, gyakran szomatikus (perifériás) és autonóm működészavar egyidejű fennállása észlelhető. Megjelenhet azonban mononeuropathia képében is. A neuropathiás károsodás a kiváltó októl függetlenül, többnyire azonos tünetekkel jelentkezik. A folyamat eredetének – más anyagcsere-, vérképzőszervi betegség, alkoholizmus, neurotoxikus hatások stb. – tisztázása így csak gondos vizsgálatokkal lehetséges.

Epidemiológia. A panaszok szerteágazó természetéből, a klinikai tünetek változatos megjelenéséből, az egyes feltételek eltéréseiből, valamint a kórismézéshez használt eljárások tág köréből adódóan prevalenciájáról eltérőek az adatok. USA-ból származó felmérés szerint, egy egyetemi diabetológiai centrumba beutalt betegek 25%-a jelzett neuropathiára utaló panaszokat, a vibrációérzet vizsgálatával 50%-ukban volt perifériás neuropathia kórismézhető és 90%-ukban volt perifériás és/vagy autonóm neuropathia további vizsgálatokkal megerősíthető.

Kóreredet. Kialakulása többtényezős, amelyben anyagcsere és érrendszeri okok egyaránt szerepet játszanak. Létrejöttében döntően két, egyidejűleg zajló, egymással több ponton kapcsolódó mechanizmus vesz részt: az idegek vérellátását biztosító kis érrendszer, a vasa nervorum hyperglykaemia okozta működési és szerkezeti károsodása, valamint a növekedő vércukorszint idegelemeket közvetlenül érintő hatása. A hyperglykaemia/hypoinsulinaemia és dyslipidaemia metabolikus hatásai az oxidatív stressz fokozódásához, az AGE-képződés felgyorsulásához, a PKC fokozott aktivitásához vezetnek. Csökken az intraneuronalis energiatermelés – károsodik a membrán Na+/K+ ATP-áz aktivitása, lassulnak, majd leállnak az axoplazmatikus szállítófolyamatok –, fokozott mértékben fejeződnek ki citokinek. Fokozódik az idegi növekedési faktor (nerve growth factor, NGF) kifejeződése is, a kalcitonin génfüggő peptidé (CGRP) viszont csökken. Felgyorsul a lipidperoxidáció. Az érrendszeri következmények között procoagulans hatások felerősödése – elsősorban a PAI-1, fibrinogén és a von Willebrand-faktor termelődésének fokozódása –, a thrombocytaszám és aggregabilitás fokozódása, a viszkozitás megváltozása említhető. Fokozódik az endothelin-, csökken az NO-termelődés. Csökken a vasa nervorum keringése (nerve blood flow – NBF), hypoxia alakul ki. A kialakuló idegműködési zavar jeleként lassul az idegvezetési sebesség (nerve conduction velocity – NCV). Az intraaxonalis nátriumtartalom növekedése az ideghüvelyek lefűződésénél kezdetben reverzibilis, majd visszafordíthatatlan károsodáshoz vezet. Megindul a regeneráció is, amelyet a basalis membránban termelődő laminin-B2, IGF-I és -II támogat, a károsító hatások tartós fennállása és az általuk fenntartott citokin (pl. TGF-β) és növekedési tényező termelődése hátráltat. E folyamatok eredményeként az idegszövet szövettani képét szegmentális demyelinisatio, axondegeneráció, az axonszám csökkenése, capillaris microthrombosisok jellemzik. A kóreredet összefüggéseit a 12.12. ábra szemlélteti.

12.12. ábra. A diabeteses neuropathia kialakulásában részt vevő tényezők

Klinikai tünetek, megjelenési formák. A szomatikus neuropathiák megjelenését változatos panaszok kísérhetik. Az érintett területek, leggyakrabban a láb különböző mértékű – az enyhétől a lancináló, neuralgiás jellegű, a lepedő érintésére is fokozódó erősségig változó – fájdalmassága, zsibbadás érzet, paraesthesia, a végtag nehézkessége, „nyugtalansága”, érzéketlensége, észrevétlenül elszenvedett traumák (sérülések, égések), a járás bizonytalansága a legjellemzőbbek. Leggyakoribb megjelenési formáit és ezek klinikai jellemzőit a 12.28. táblázat foglalja össze.

4.28. táblázat - 12.28. táblázat. A szomatikus neuropathiák főbb típusainak klinikai jellemzői

A neuropathia klinikai formája

distalis típusú szenzomotoros ~

(heveny) fájdalmas ~

diabeteses amyotrophia

fokális neuropathiák

Előfordulás

gyakoriság

a leggyakoribb

ritka

ritka

ritka

életkor

minden korcsoportban

minden korcsoportban

idős, 2DM-es betegekben

középkorúakon, ritkábban időseken

nemi megoszlás

F = N

F >> N

F > N

F > N

predilekciós hely

alsó/felső végtag (harisnya/kesztyűszerű eloszlásban)

alsó végtag, két oldalt nem feltétlenül azonos erősséggel

medenceöv, alsó végtag(ok), szimmetrikusan, vagy aszimmetrikusan

n. ulnaris

n. medianus

n. cut. fem. lat.

n. peroneus

n. oculomotorius

n. abducens

Panaszok

fájdalom

–/+/++

+++

++/+++

+/++/+++

jellemző panasz

bizsergés, égés-, hangyamászásérzet, izomgörcs (fájdalom éjjel jelentkezik vagy fokozódik)

a fájdalom éjjel erősödik, hideg és járás enyhítheti (a fájdalom fellépte előtt a testsúly általában csökken)

alsó végtagban érzett heves fájdalom, főleg felálláskor lépcsőnjáráskor; izomrángások

az érintett idegnek megfelelő

Tünetek

érzészavar

++/+++

–/+

–/–

++

motoros károsodás

++/+++

+/++

++/+++

–/+

izomgyengeség

–/+

+/++

+++

+/++

Kezdet

észrevétlen

többnyire heveny

fokozatos, néha hirtelen

általában hirtelen

Kórlefolyás

progrediáló (remissziókkal)

jó gyógyhajlam

jó gyógyhajlam

reverzibilis

Anyagcserehelyzet a kialakuláskor

+/N/++

++/*

+/++

+/++/N


*: Az anyagcsere rendezése a tüneteket mérsékelheti vagy megszüntetheti.

A – jel valamely eltérés hiányát, a +/++/+++ jel különböző erősségű fennállását jelenti. F = férfi, N = nő.

Autonóm neuropathiás károsodás – a vegetatív beidegzés zavara – a szervezet valamennyi szervét, illetve szervrendszerét érintheti, az okozott panaszok, illetve klinikai tünetek a kialakuló működészavar következményei. Leggyakoribb klinikai megjelenési formáit a 12.29. táblázat tünteti föl.

4.29. táblázat - 12.29. táblázat. Az autonóm neuropathiás károsodások gyakoribb formái

Szív- és érrendszeri autonóm neuropathia

nyugalmi tachycardia (a paraszimpatikus beidegzés károsodásából eredően)

orthostaticus hypotonia (a szimpatikus beidegzés károsodásából eredően)

néma (silent) ischaemia, infarctus, major ritmuszavar, hirtelen halál

Emésztőrendszeri autonóm neuropathia

gyomorürülési zavar, gastroparesis

diabeteses diarrhoea

obstipatio

„lusta epehólyag”

A genitourinaris rendszer működészavarai

hólyagatonia

erectilis kóros működés

Az érzékszervek és a kültakaró autonóm neuropathiás károsodásai

pupillomotoros zavarok

gustatoros verítékezés

neurovascularis oedema

az értónus zavarai

Anyagcsere-károsodás

• a hypoglykaemia-érzet hiánya (hypoglycemia unawareness)


Perifériás neuropathia. Leggyakrabban distalis szimmetrikus szenzomotoros formában figyelhető meg. Előrehaladó, kétoldali, jellemző a panaszok és a tünetek kesztyű- vagy harisnyaszerű megjelenése. Rendszerint hosszabb idővel a diabetes megjelenése után alakul ki, összefügg az anyagcserehelyzettel. A diabetes egyéb szövődményei (retino- és/vagy neuropathia) is kísérik. Gyakran társul fájdalommal és a perifériás erek (vénák) autonóm beidegzési zavarával.

A perifériás neuropathia többi megjelenési formája (fájdalmas neuropathia, proximalis aszimmetrikus neuropathia, mononeuropathia, radiculopathia) rendszerint heveny kezdetű, férfiakban és 2DM-ben szenvedőkön gyakoribb, megjelenése független a diabetes ismert tartamától – rendszerint az aktuális anyagcserehelyzettől is –, és jó gyógyhajlamú.

A fokozatosan rosszabbodó formák közé tartozik a diabeteses amyotrophia is, amely a medenceöv szimmetrikus, fokozatosan kialakuló, bénulással kísért neuropathiája. Az agyidegek károsodása közül a n. oculomotorius (III. agyideg) és a n. abducens (VI. agyideg) hirtelen kialakuló, féloldali, nemritkán fájdalommal is kísért laesiója tartozik a viszonylag gyakoribbak közé.

Autonóm neuropathia. Kórjóslati szempontból legnagyobb jelentőségű a szív- és érrendszeri autonóm neuropathia. Az életminőséget zavaró hatásai folytán az emésztőrendszeri, az urogenitalis és a hypoglykaemia-érzet elmaradását eredményező formák emelendők ki.

A szív paraszimpatikus beidegzési zavara rendszerint korábban jelenik meg. Kialakulását nyugalmi tachycardia jelzi. A szimpatikus rostok károsodását követően a szívverés kissé csökken, de az élettaninál szaporább marad. A paraszimpatikus károsodás másik következményeként megszűnik a vérnyomás napszaki ritmusa is. Az éjszakai vérnyomáscsökkenés elmaradása („non-dipper jelenség”) önálló keringési kockázati tényező és szerepe van a későbbi hypertonia kialakulásában is. A szimpatikus beidegzés károsodását jelzi az orthostaticus hypotensio kialakulása. Tüneteit folyadékretenció enyhíti, folyadékdepléció – pl. más okból alkalmazott húgyhajtó kezelés – rontja. A szíveredetű autonóm neuropathia legsúlyosabb következményét néma (silent) szívizom-ischaemia, infarctus és malignus ritmuszavarok kialakulásának veszélye jelenti. Előbbi oka a fájdalomérzet károsodása. Utóbbira EKG-felvételen a korrigált QT-távolság megnyúlása hívhatja föl a figyelmet.

Az emésztőrendszeri autonóm neuropathia formák közül a gastroparesis diabeticorum a legsúlyosabb, típusos formában azonban ritkán fordul elő. Gyakoribb a nyelőcső, a gyomor és/vagy a vékonybél enyhébb fokú motilitászavara, ami teltségérzet, hasi kényelmetlenségérzés formájában okozhat panaszokat. A bélmotilitás hypo- (obstipatio) és hyperdinámiás (diarrhoea) működészavara egyaránt előfordul. A cholecysta dyskinesis („nagy és lusta epehólyag”) tompa, étkezéseket követően fokozódó, jobb oldali fájdalom, puffadás, teltségérzet formájában okoz panaszokat. Ultrahanggal vizsgálva az epehólyag mérete a normálisnak 2,5–3-szorosa is lehet.

Az urogenitalis autonóm neuropathia formák közül a hólyagatonia – következményes vizeletretenció és az ennek talaján kialakuló cystitis –, a retrográd ejaculatio, valamint a kóros erectilis működés emelendő ki. A hólyagatonia a mictio megváltozása, nehézkessé válása folytán okoz panaszokat, neuropathiás eredete részletes urológiai kivizsgálás után, más okok kizárását követően tisztázható. Urológiai vizsgálat ismerheti föl a retrográd ejaculatiót is.

A hypoglykaemia-érzet hiánya („hypoglycemia unawareness”) összetett károsodás eredménye. Kialakulásának módja nem pontosan tisztázott, a szimpatikus beidegzés zavara áll a hátterében. Felismerését követően „hypoglykaemia tréning”, a vércukor esésére utaló apró, egyénenként változó jelek, érzetek és tünetek tudatos észlelésének elsajátíttatásával tehetünk kísérletet befolyásolására.

A különböző autonóm neuropathiaformák egyénenként eltérően, egyidejűleg és egymástól függetlenül is jelen lehetnek. A különböző szervek, illetve szervrendszerek működészavara különböző mértékű lehet.

Kórisme. Szomatikus neuropathia fennállása az esetek döntő többségében egyszerű módszerekkel is felismerhető. A motoros működés megtartottsága vagy zavara reflexvizsgálatokkal tisztázható, a sensorium károsodása a tactilitas monofilamentummal (Semmes–Weinstein-féle monofilamentum-teszt) és/vagy a vibrációérzet kalibrált hangvillával (Riedel–Seyfert-féle teszt) történő vizsgálatával véleményezhető. Előbbi esetben a monofilamentumot éppen meghajlító erővel érintjük a vizsgálóeszközt a bőr felszínéhez, s az érzés megtartottságát, csökkent vagy hiányzó voltát ellenőrizzük, a két oldal azonos régióit összehasonlítva. Az utóbbi eljárás során a 164 Hz frekvenciájú, skálával ellátott hangvillát csontos alapra helyezve vizsgáljuk a vibrációérzet meglétét és megszűntének időbeli viszonyait. Az érzet elmúlásakor az eszköz skáláján leolvasott 6 fölötti érték ép viszonyokat mutat. 6 és 5 közötti érték neuropathia gyanúját jelzi. 5 alatti érték esetén neuropathia kórismézhető. Vizsgálható két pont megkülönböztetésének képesssége (tactilis circumferentia discriminatorral végzett teszt), a hőmérsékletérzet ép, vagy károsodott volta is, ezek azonban az előzőekhez képest részben kevésbé pontos, részben megbízható végzésükhöz speciális eszközöket igénylő eljárások. A vibrációérzet vizsgálata mellett szól az is, hogy rendszerint ez az érzéskvalitás károsodik legkorábban. Elektromiográfia (EMG), az NCV elektroneurográfiával (ENG) történő mérése teszik teljessé a funkcionális kórisme eszköztárát. Utóbbi eljárások azonban, bőrbe szúrt elektródák használata esetén már az invazív vizsgálómódszerek közé tartoznak.

Az autonóm neuropathiaformák kórismézése bonyolultabb vizsgálómódszereket, és az esetek többségében e téren szerzett jártasságot igényel. Közülük az autonóm szívneuropathia vizsgálóeljárásainak, az ún. Ewing-féle reflexteszteknek és normális értékeinek ismerete jelentős. Elvégzésükhöz vérnyomásmérőre és EKG-készülékre van szükség. A tesztek normális értékeit a 12.30. táblázat foglalja össze. Az autonóm szívneuropathia kórismézésére újabb vizsgálómódszereket is kidolgoztak, ilyen pl. a Holter-monitorozás során rögzített szívfrekvencia variabilitás (HRV), illetve a 24 óra alatt rögzített értékek idő- és frekvenciatartomány szerinti értékelése.

4.30. táblázat - 12.30. táblázat. A szív- és érrendszeri reflextesztek normális, határ- és kóros értékei

Az elvégzendő reflexteszt

Normális érték

Határérték

Kóros érték

Mértékegység

A paraszimpatikus innervatio felmérésére

szívfrekvencia-változás mély be- és kilégzésre („beat-to-beat variation”)

≥ 15

11–14

≥ 10

ütés/min

felállást követő szívfrekvencia-változás („30:15 hányados”)

≥ 1,04

1,01–1,03

≥ 1,00

a leghosszabb és legrövidebb RR-távolság aránya Valsalva-művelet kapcsán („Valsalva-hányados”)

≥ 1,21

1,11–1,20

≥ 1,10

A szimpatikus innervatio megítélésére

diastolés vérnyomásemelkedés a kézfej tartós ökölbe szorítására („handgrip teszt”)

≥ 16

11–15

≥ 10

Hgmm

a systolés vérnyomás csökkenése felállást követően („posturalis hypotonia teszt”)

≥ 10

11–29

≥ 30

Hgmm

Pontértékszámítás

0

1

2


Kezelés. Bár a neuropathiás károsodások klinikai megjelenése nem minden esetben függ össze az aktuális anyagcserehelyzettel, a kezelés egyik legfontosabb törekvése a tartósan normoglykaemiaközeli állapot biztosítása. A gyógyszeres kezelésben, a kórfolyamat összetett természetéből adódóan „oki” kezelésről csak korlátozottan beszélhetünk, több támadáspontú hatásai, az anyagcsere-folyamatokba való beavatkozása folytán ide sorolható a benfotiamin és az alfaliponsav. Az izomgörcsök oldására, fájdalomcsillapításra, valamint az egyes autonóm neuropathia formák kezelésére szolgáló eljárások a tüneti kezelés fogalomkörébe tartoznak (12.31. táblázat).

4.31. táblázat - 12.31. táblázat. Az egyes neuropathiás tünetcsoportokban alkalmazható tüneti kezelési lehetőségek

Az előtérben álló panaszok/tünetek

A választható gyógyszercsoportok

Megjegyzés

Fájdalmas neuropathia

helyileg, bedörzsölésként alkalmazott capsaicin

analgetikumok (szalicilátok, nem szteroid gyulladáscsökkentők)

triciklikus antidepresszánsok (amitriptylin)

a tartós fájdalmat kísérő depresszív hangulat

neurotop szerek (carbamazepin a motoros károsodás enyhítése következtében kialakuló izomgörcsök oldása phenytoin)

mexylethin per os, lidocain parenteralisan

antiepilepticumok

Szív autonóm neuropathia

nyugalmi tachycardia*

cardioselectiv béta-receptor-gátlók (metoprolol, atenolol)

orthosta ticus hypotonia**

ISA pozitív tulajdonságú béta-receptor-gátló

nem szteroid gyulladáscsökkentők (pl. indometacinum)

fluorocortison

a jelenleg rendelkezésre álló készítmények közül a leghatékonyabb

Emésztőrendszeri autonóm neuropathia

gastroparesis

metoclopramid

erythromycin

motilinszerű hatás alapján merül föl adása (alkalmazására azonban mellékhatásai folytán ritkán kerül sor)

diabeteses diarrhoea

széles spektrumú antibiotikumok***

lactobact***

clonidin

octreotid****

cholestyramin

obstipatio

enyhe laxativumok

laktulóz

Egyéb autonóm innervatiós zavarok

gustatoros verítékezés

helyileg alkalmazott 0,5%-os hatóanyag-tartalmú glycopyrrolat (kenőcs)

hazai viszonyaink között tapasztalat egyelőre nem áll rendelkezésre; érdemi mellékhatással nem jár, ellenjavallatai között csak a szűk zugú glaucoma szerepel

clonidin

neuropathiás oedema

húgyhajtók

ephedrin

vizeletretentio*****

alfa-receptor-blokkolók (terazosin,prazosin, alfuzosin)

parasympathomimeticumok (pl. pyridostigmin)

kóros erectilis működés

foszfodiészteráz-gátlók (sildenafil, tadalafil, vardenafil)

alfa-receptor-blokkolók (általában csak enyhe esetben és átmenetileg hatásosak)

intracavernosus papaverin, alprostadyl

transurethralis alprostadyl


* Kezelése nem szükséges, a felsoroltak alkalmazására csak tartósan szapora pulzusszám és/vagy klinikai panaszok esetén kerül sor.

** A gyógyszeres kezelés megkezdése előtt meg kell szüntetni az orthostasist kiváltó, illetve fenntartó tényezőket (térfogatcsökkentő szerek, pl. húgyhajtók, vasodilatatorok, egyes triciklikus antidepresszánsok).

*** Fertőzés gyakoritársulása miatt.

**** Kezelésre nem válaszoló esetekben.

***** Katéter bevezetése, illetve urológiai beavatkozás is szükséges lehet.

Benfotiamin. Az allitiaminok közé tartozó zsíroldékony tiamin származék, a transzketoláz enzim kofaktoraként biztosítja a glycolisis és a pentózfoszfát ciklus kapcsolatát, mérsékelve a hyperglykaemiás környezetben zajló glycolisis ütemét és csökkentve a tejsavképződés fokozódásának veszélyét. Gátolja az AGE-képződést, tiamin-pirofoszfát koenzimként bekapcsolódik az energiatermelő intraneuronalis folyamatokba, emellett antioxidáns hatású. Lipophil természete révén a vízoldékony származéknál nagyobb mértékben jut át a vér-ideg gáton, így nagyobb koncentrációban van jelen a károsodás helyén, a neuronban. Alkalmazása eredményesnek bizonyult a szomatikus neuropathiák minden formájában, önmagában és más B-vitamin-származékokkal együtt adva is. A legtöbb ajánlás telítő adagok (napi 150–240 mg) kezdeti alkalmazását javasolja, amelyet három hét múlva a fenntartó adagra csökkentve (napi 100–120 mg) folytathatunk.

Alfa-liponsav (tioktánsav). A természetben előforduló antioxidáns anyag, amely a piroszőlősav dehidrogenáz és az alfa-ketonsav dehidrogenáz enzimkomplex lipoamid csoportjának aminosavat nem tartalmazó változata. A NO-szintáz gátlásának megakadályozásával biztosítja az NO-termelést, javítja az endoneurialis vérátáramlást, ezáltal kivédi az idegszövet ischaemiás károsodását. Megakadályozza a szabad gyökre érzékeny NF-kB aktiválódását, javítja az endoneurialis glükózfelvételt. Szomatikus és cardialis autonóm neuropathiában egyaránt eredményesen alkalmazták. Adása oralisan 600 mg-os egyszeri adagban javasolt.

A tüneti kezelés az előtérben álló panaszok (fájdalom, izomgörcs, illetve az autonóm neuropathia formák által fenntartott panaszok) és tünetek enyhítésére irányul. Benfotiamin, illetve alfa-liponsav kezelés mellett is rákényszerülhetünk tüneti terápia folytatására.

Diabeteses láb

A láb lágyrész- és csontos elemei diabetes okozta károsodásainak összefoglaló neve, heterogén patológiai történések – micro- és macroangiopathia, csont- és ízületi elváltozások, a bőr és függelékei gyulladásai – változatos megjelenési formája. Bár a klinikumban ilyen értelemben használják, nem önálló kórkép. Létrejöttében a – szomatoszenzoros (fájdalomérzet csökkenése, észrevétlen sérülések létrejötte, csont-ízületi torzulások kialakulása) és autonóm (a sudomotor működés károsodása) – neuropathiáé a vezető szerep, további elősegítő tényezője a károsodott mikrokeringés, a macroangiopathia és fertőzés kialakulása.

A motoros beidegzés zavara az interosseus kis izmok hypo- vagy atrophiáját eredményezi. Károsodnak az ízületek, új talpi nyomáspontok alakulnak ki. A verejtéktermelés zavara – a láb bőrének szárazzá válása – a bőr berepedéseihez, fissurák kialakulásához vezet. Felületes, majd mélybe hatoló fertőzés, neuropathiás talpi fekély (mal perforans) alakul ki. A gyulladás csontokra terjedése súlyos esetben osteomyelitist okoz.

A neuropathiás és érrendszeri károsodás Charcot-arthropathia kialakulásához vezet. Ez utóbbi leggyakrabban a tarso-metatarsalis ízületben jön létre. Az ízületet alkotó csontvégek megduzzadnak, fájdalmassá válnak. Előrehaladott esetben osteolysis, a csont fragmentálódása következik be. Az érintett ízület subluxálódhat. Az elváltozás a járás nehezítettségét, kezeletlen vagy későn felismert esetben a láb teljes statikájának megváltozását okozza.

A macroangiopathia érszűkületet, legsúlyosabb formájában az acrákon kialakuló gangraenát okoz. Igen gyakran a mikrokeringés is károsodik, ami a folyamatot súlyosbítja. Ez utóbbi a magyarázata annak, hogy gangraena az esetek egy részében megtartott perifériás pulzus mellett alakul ki. Az elsődlegesen neuropathiás, illetve éreredetű károsodások klinikai elkülönítési lehetőségeit a 12.32. táblázat foglalja össze.

4.32. táblázat - 12.32. táblázat. A „tisztán” neuropathiás, illetve angiopathiás eredetű lábkárosodás főbb klinikai elkülönítési lehetőségei

Klinikai jellemző

Neuropathia

Angiopathia

A bőr hőmérséklete

meleg

hűvös

A panaszok jelentkezése

nyugalomban is

járáskor

Perifériás pulzus(ok)

tapintható(k)

nem vagy alig tapintható(k)*

Érzészavar

van

nincs

Ínreflexek

gyengültek vagy hiányzanak

normálisak

A károsodás helye

a nyomásnak kitett helyek

azacrák

Doppler-vizsgálat eredménye

normális

artériás keringési zavarra utaló

Hangvillateszt

kóros

normális

Monofilament teszt

kóros

normális


Az értékelés szempontjából fontos annak ismerete, hogy az elváltozások gyakran egymás mellett alakulnak ki.

* Ritkán, elsősorban a mikrokeringés károsodásából eredő formákban a perifériás artériás pulzus tapinthatósága normális marad.

Neuropathiás fekély esetén a klinikai kép súlyosságától függően három stádium különíthető el. Ezek főbb jellemzőit, a leggyakrabban társuló fertőzéseket és a kezelés fő lépéseit a 12.33. táblázat mutatja be.

4.33. táblázat - 12.33. táblázat. A panaszok, tünetek, leggyakoribb társult fertőzések és a kezelés célkitűzései neuropathiás fekély különböző klinikai súlyossági fokozataiban

Panasz

Klinikai megjelenés

Társuló fertőzés

A kezelés fő vonalai

1. stádium

fájdalom általában nincs, a környéki reakció minimális, általános tünetek nem kísérik

felületes fekély (→ < 2 cm), legfeljebb enyhe környéki gyulladás

Staphylococcus aureus

a glykaemiás kontroll biztosítása*, a mikrokeringés javítása, helyi kezelés

2. stádium

kifejezett fájdalmasság kímélő járás, láz, leucocytosis, gyorsult süllyedés

mélybe hatoló neuropathiás fekély, cellulitis, phlegmone, esetleg osteomyelitis, a környező területek ischaemiáskárosodása

aerob Gram-neg. flóra (E. coli, P. mirabilis, Enterobacter törzsek) sokszor anaerobok is

fentiek mellett a végtag nyugalomba helyezése, sz. e. sebészi feltárás, célzott, széles spektrumú antibiotikus kezelés**

3. stádium

sepsis, elesett általános állapot

a láb mélybe hatoló gyulladása, a végtag ischaemiája

mint az előző stádiumban; a sebváladékból és a hemokultúrából azonos kórokozó tenyészik ki

azelőzőek mellett szükség lehet gyors amputáció végzésére is


* A glykaemiás kontroll a szénhidrát-anyagcsere optimális állapotára való erőfeszítések összességét jelenti.

** Az antibiotikum-kombinációk közül – a sebváladék, illetve hemokultúra eredményének megérkeztéig – eredményesen alkalmazható az ampicillin-sulbactam, amoxicillin-clavuiansav, esetenként metronidazollal kiegészítve. Jó kötőszöveti behatolása miatt beválik a ciprofioxacin, anaerob hatásspektruma alapján a clindamycin is.

A microangiopathia egyéb formái

A microérrendszerű szövődmények egyéb formái – így a bőr, a nyelv stb. mikrokeringésének zavarai – is előfordulnak. Közülük a cardio(myo)pathia diabetica kapott az utóbbi időben nagyobb hangsúlyt. A szívizomrostok pusztulása, interstitialis fibrosis, a szívizom összehúzódó képességének károsodása, elsősorban diastolés kóros működés jellemzi. Előfordulhat kimutatható macroangiopathia – koszorúér-meszesedés – nélkül is, gyakoribb azonban az együttes jelenlétük.

Macroangiopathia diabetica

A cukorbetegség mindkét fő típusában a szív- és érrendszeri halálozásé a vezető szerep. Ma általánosan elfogadott az, hogy a 2DM-ben észlelt keringési kockázat akkora, mint infarctuson már átesett egészséges anyagcseréjű (nem cukorbeteg) személyé.

Kóreredeti tényezők. A diabeteses macroangiopathia klinikai megjelenése és kialakulását elősegítő tényezői azonosak a nem diabeteses eredetű atherosclerosiséval. Eltérésként a nem cukorbetegekénél korábbi kezdete (= akcelerált atheromatosis), rendszerint súlyosabb – kiterjedtebb – megjelenése, és a két nemet közel azonos arányban érintő természete említhető. A cukorbetegséggel társuló hypertonia, illetve dyslipidaemia súlyosabb következményeket okoz, mint a szénhidrát-anyagcsere zavarával nem járó formák. A „klasszikus” hajlamosító tényezők (hypertonia, dyslipidaemia, hyperinsulinaemia, hasi típusú elhízás) mellett igen nagy az inzulinrezisztenciához társulva megjelenő további kóreredeti tényezők fokozott (pl. tumor necrosis faktor-α, interleukinok, rezisztin, leptin), illetve csökkent (pl. adiponektin adipocitokin-termelődés, a renin-angiotenzin rendszer fokozott aktivitása, prokoaguláns hatások felerősödése, gyulladásos mediátorok, adhéziós molekulák, homocisztein fokozott képződése) jelentősége is.

A cukorbetegségben kialakuló atheromás plakk instabil, amelynek helyi és szisztémás okai vannak. A helyi instabilitás magyarázata a diabeteses plakk eltérő morfológiája. A kialakuló fibrosus sapka vékony, koleszterintartalma nagy, fokozott macrophaginvázió figyelhető meg, ami megnövekedett tromboxán és metalloproteáz aktivitással jár. A macrophagok az érfal simaizomzatát csak kevéssé infiltrálják. Ez a folyamat az ún. adverz remodelláció, ami a plakkot sérülékennyé, fissura, illletve ruptura kialakulására hajlamosabbá teszi. Ehhez társul a szisztémás instabilitás, ami a betegséget kísérő hemostasis – a glykaemia mértékével arányosan fokozódó koaguláció, csökkenő fibrinolyticus hajlam, a thrombocytaaktivitás fokozódása stb. – és immunológiai változások – gyulladásos mediátorok fokozott kifejeződése és termelődése – következménye. Ez utóbbi eredménye a thrombocyták fokozott aggregációja, kicsapódásukkor nagy mennyiségű érszűkítő hatású transzmitter felszabadulása, ami az atheromás plakk hirtelen növekedését, „vörös thrombus” képződését eredményezi.

A 2DM, a micro- vagy macroalbuminuruiával kísért 1DM, valamint a metabolikus szindróma a nagy keringési kockázatot jelentő állapotok közé tartozik, amelyekben csak a betegség kórismézésétől kezdve erélyes, a valamennyi lehetséges kóroki tényezőre kiterjedő, hatékony, a célértékek tartós megvalósítását biztosító, „holisztikus” szemléletű kezeléstől remélhető e fokozott kockázat kivédése. E szemlélet alapján magyarázható az ún. glukózparadoxon fogalma is. E szerint − szemben a microér szövődmények kezelésében tapasztaltakkal − a vércukorszint rendezése önmagában nem elegendő e fokozott keringési veszélyeztettség csökkentéséhez, a macroér szövődmények kialakulásának megelőzéséhez.

Klinikai megjelenési formák, kezelési elvek. A diabeteses macroangiopathia a szervezet összes nagy és közepesen nagy artériáját érintheti, kitüntetett megjelenési formáit a koszorúér-rendszer, a fej-nyaki erek és az alsó végtagi artériák megbetegedései képezik. A különböző keringési kockázati tényezők kórjóslati értéke az egyes megjelenési formák esetében eltérő. A stroke a hypertoniával, az ischaemiás szívbetegség a hyper- és dyslipidaemiával, az alsó végtagi obliteratív arteriosclerosis a hyperglykaemia mértékével (és a dohányzással) függ össze leginkább.

A szövődmények megelőzésére, a felgyorsult atheromatosis megakadályozására újabb kezelési ajánlások látnak napvilágot. 2DM-ben már ma a kezelés része – 35 évnél idősebb személyekben, vagy legalább két keringési kockázati tényező esetében – a thrombocytaaggregáció gátlása (aspirin) és mind több érv szól a statinkezelés általánossá tétele mellett is. Az oralis antidiabetikus kezelésben a hyperinsulinaemia csökkentésére irányuló gyógyszercsoportok – az inzulinhatás erősítésén keresztül ható készítmények – kiemelt alkalmazása, a vese és a szív védelmét nyújtó antihypertonicumok, elsősorban az ACE-gátlók és az ARB típusú szerek előnyben részesítése mind e célt szolgálja.

Irodalom

1. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes – 2008. Diabetes Care, 2008, 31 (Suppl. 1); S12–S54.

2. Jameson, J.L.: Principles of Endocrinology. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th Edition. McGraw-Hill, New York, 2008, 2187.

3. Kohner, E: Microvascular disease: what does the UKPDS tell us about diabetic retinopathy? Diabetic. Med., 2008, 25(Suppl. 2); 20–24.

4. Powers, A.C.: Diabetes Mellitus. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th Edition. McGraw-Hill, New York, 2008, 2275.

5. Tamás Gy.: Insulinkezelés. In: Halmos T., Jermendy Gy. (szerk.): Diabetes mellitus. Elmélet és klinikum. Medicina Kiadó, Budapest, 2002, 305.