Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Többszörös (multiplex) endokrin neoplasiák

Többszörös (multiplex) endokrin neoplasiák

Dr. Rácz Károly

A többszörös (multiplex) endokrin neoplasia (MEN) szindrómákban az endokrin szervek daganatai jellegzetes társulás szerint, családon belüli halmozódással fordulnak elő. Két fő típusa a MEN-1 és MEN-2 szindróma; utóbbin belül további alcsoportok különíthetők el. Az eltérő klinikai megjelenési formák és a különböző genetikai háttér ellenére, a MEN-1 és MEN-2 szindrómának néhány közös sajátossága is van: mindkét szindróma autoszomális domináns öröklődésű, a jóindulatú vagy rosszindulatú daganatok az érintett endokrin szervekben gyakran több gócban fejlődnek ki és a sporadikus endokrin daganatokhoz képest általában korábbi életkorban jelentkeznek.

Többszörös (multiplex) endokrin neoplasia 1. típus (MEN-1, Wermer-szindróma)

A legegyszerűbb klinikai meghatározás szerint MEN-1 szindrómáról akkor van szó, ha a három fő összetevő közül legalább kettő jelen van. MEN-1 szindrómásnak tekintjük azt a családot, amelyben legalább egy MEN-1 szindrómás családtagon kívül legalább egy elsőfokú vérrokon családtagban a három fő MEN-1 összetevő közül legalább egy előfordul. Fontos megfigyelés, hogy a mutációk egy része de novo alakul ki, ezért negatív családi kórelőzmény nem zárja ki MEN-1 szindróma lehetőségét.

Gyakoriság, genetikai háttér. Ritka örökletes betegség, prevalenciája 1/30 000. A betegséget okozó MEN1 gént a 11. kromoszóma hosszú karján található (11q13), a gén 10 exont tartalmaz. A MEN1 gén által kódolt fehérje, a menin 610 aminosavból álló nukleáris fehérje.

Bár pontos hatásmechanizmusa még nem ismert, a menin gátolja a JunD által mediált átíródásaktivációt és számos fehérjével alakít ki kölcsönhatást (SMAD-3, PEM, NM23, NF-κB nukleáris faktor család). Ezeken a kölcsönhatásokon keresztül a meninnek szerepet tulajdonítanak a sejtnövekedés, illetve a sejtciklus szabályozásában, valamint a genom stabilitásban. A mutációk többsége a menin fehérje hiányát, vagy rövidebb és ezért működésképtelen menin fehérje képződését okozza.

A menin tumorszuppresszor fehérje, a betegségre jellemző endokrin daganatok mindkét allél zavara esetén alakulnak ki (Knudson-féle „two hit” két csapás modell). Az érintett egyénekben típusosan az egyik allél örökletes (minden sejtben jelen levő, csírasejtes) mutációján kívül a daganatszövetben a másik allél szerzett, szomatikus zavara alakul ki (rendszerint allélvesztés). Szomatikus MEN1 gén mutációk azonban a MEN-1 szindrómához társuló endokrin daganatokon kívül sporadikus endokrin daganatokban is előfordulhatnak (VIPomák 50%-ában, bronchus carcinoidok 25–35%-ában, gastrinomák 25%-ában, insulinomák és mellékpajzsmirigy-adenomák 10–20%-ában).

Klinikai megjelenés

A MEN-1 szindróma három fő összetevője a mellékpajzsmirigy-adenoma (vagy -hyperplasia), az enteropancreaticus neuroendokrin daganat és a hypophysisadenoma, azonban a szindrómához az előbél carcinoid tumora, mellékvese-daganat, valamint nem endokrin szervek daganatai is társulhatnak (11.41. táblázat).

3.41. táblázat - 11.41. táblázat. MEN-1 szindrómához társuló daganatok és ezek gyakorisága 40 éves MEN-1 szindrómás betegben

Daganat

Gyakoriság (%)

Endokrin daganatok

Mellékpajzsmirigy-adenoma

90

Enteropancreaticus daganat

Gastrinoma

30

Insulinona

10

Egyéb hormontermelő daganat

2

Nem hormontermelő daganat

20

Hypophysisdaganat

Prolactinoma

20

GH- és prolaktint termelő adenoma

5

GH-termelő adenoma

5

ACTH-termelő adenoma

2

TSH-termelő adenoma

ritka

Nem hormontermelő adenoma

5

Előbél carcinoid

Thymus carcinoid

2

Bronchus carcinoid

2

Gyomor ECL sejt carcinoid

10

Mellékvesekéreg

Elsődleges aldosteronismus

ritka

Cushing-szindróma

ritka

Nem hormontermelő daganat

25

Nem endokrin daganat

Lipoma

30

Angiofibroma (arc)

85

Collagenoma

70


A hyperparathyreosis a MEN-1 szindróma leggyakoribb és általában legkorábban kialakuló megjelenési formája. Legtöbbször fiatal felnőttkorban alakul ki (20–30 éves kor), de már gyermekkorban is jelentkezhet. MEN-1 szindrómás családok 40 évnél idősebb érintett tagjaiban a hyperparathyreosis valószínűsége 90%. A betegek nagy részében mind a négy mellékpajzsmirigyben daganat alakul ki, de a daganatok mérete általában egymástól eltérő. A daganatok rendszerint jóindulatú adenomák.

MEN-1 szindrómához társuló hyperparathyreosisban a szérumkalcium-koncentráció és a parathormon közötti negatív szabályozás mértéke különbözik a sporadikus hyperparathyreosis esetekhez képest. A mellékpajzsmirigy-adenomás sejteken a kalciumérzékelő jelfogók számának csökkenésével magyarázzák, hogy a magas szérumkalciumszint hatására létrejövő parathormon-szuppresszió küszöbértéke nagyobb érték felé tolódik el. A küszöbérték eltolódása MEN-1 szindrómához társuló hyperparathyreosisban kisebb mértékű, mint a sporadikus hyperparathyreosis esetekben.

A MEN-1 szindrómához társuló hyperparathyreosis klinikai tünetei megegyeznek a sporadikus hyperparathyreosis tüneteivel (kalciumtartalmú vesekövek, polyuria, polydipsia, csonttünetek, emésztőrendszeri tünetek, izomtünetek; részletesen lásd a Kalcium- és csontanyagcsere betegségei című fejezetben).

Az enteropancreaticus neuroendokrin daganatok a MEN-1 szindróma második leggyakoribb megjelenési formája, az érintettek 30–75%-ában alakulnak ki. A hasnyálmirigy szigetsejtjeiből kiinduló hormontermelő daganatok rendszerint 40 éves kor után, a daganat által termelt hormonoknak megfelelő szindrómák képében jelentkeznek. A szigetsejtekből kiinduló daganatok rendszerint multicentrikusak, méretük a néhány milliméteres adenomától a több centiméteres invazív és áttétet okozó carcinomáig terjedhet. A hasnyálmirigy szigetsejtes daganatok kromogranin A-t, pancreas polipeptidet, glukagont, inzulint, proinzulint, szomatosztatint, gasztrint, vasoactiv intestinalis peptidet, szerotonint, kalcitonint, GH-releasing peptidet és ACTH-t termelhetnek. Rosszindulatú szigetsejtes daganat 30 éves életkor alatt ritkán fordul elő, a későbbi életkorban azonban gyakrabban.

Gastrinoma a MEN-1 szindrómás betegek mintegy 30%-ában alakul ki. A MEN-1 szindrómához társuló gastrinomák jelentős része a duodenumban helyezkedik el, ezek gyakran kicsik és többszörösek. A hasnyálmirigy eredetű gastrinomák kórjóslata általában rosszabb. Nem ritka a rosszindulatú daganat, a felismeréskor a betegek felében daganatáttét mutatható ki. A gastrinoma a gasztrintúltermelés révén gyomorsav-túltermelést, nehezen gyógyuló, gyakran többszörös és szövődményekhez vezető pepticus fekélyeket, oesophagitist és hasmenést okoz.

Insulinoma a MEN-1 szindrómás betegek közel 10%-ában fejlődik ki. Általában több központúak, 1–3 cm-esek és a hasnyálmirigy bármely részéből kiindulhatnak, 25%-uk malignus. A klinikai tünetek (éhezési hypoglykaemia neuroglykopaenia tüneteivel, hízás) megegyeznek a sporadikus insulinoma tüneteivel.

Az enteropancreaticus daganatok ritkán egyéb hormonok túltermelésével járnak, amelyek a termelt hormonnak megfelelő szindrómákat okozzák (glukagonoma szindróma, VIPoma, acromegalia, Cushing-szindróma). A MEN-1 szindrómához társuló összes enteropancreaticus daganat mintegy 30–40%-a nem okoz klinikai tünetekkel járó hormontúltermelés szindrómát, bár ilyen esetekben is a részletes vizsgálatok kórosan magas hormonszinteket mutathatnak ki (pl. pancreas polipeptid). A hormontúltermeléssel nem járó enteropancreaticus daganatok gyakran nagy méretűek, sok esetben rosszindulatúak és már a felismeréskor áttétek lehetnek jelen.

Hypophysisdaganatok a MEN-1 szindrómás esetek 10–60%-ában fordulnak elő. A daganatok kétharmada microadenoma, egyharmada macroadenoma. Az esetek 25%-ában a MEN-1 szindróma első megjelenési formájaként alakul ki. A hypophysisadenomák valamennyi típusa előfordulhat, ezek közül leggyakoribb a prolactinoma. A MEN-1 szindrómában kialakuló acromegáliát ritkán nem GH-termelő hypophysisdaganat, hanem GHRH-termelő carcinoid vagy szigetsejtes tumor okozza. A MEN-1 szindrómához társuló Cushing-szindróma oka szintén többféle lehet (ACTH-termelő hypophysisadenoma, ectopiás ACTH-termelő carcinoid vagy szigetsejtes tumor, illetve ectopiás CRH-termelő daganat). A MEN-1 szindrómához társuló hypophysisdaganatok klinikai tünetei megegyeznek a sporadikus hypophysisdaganatok tüneteivel.

Carcinoid tumorok a MEN-1 szindróma ritkábban előforduló megjelenési formái között a legjelentősebbek. A MEN-1 szindrómás esetek 5–15%-ában fordulnak elő, kialakulásuk a többi megjelenési formához képest későbbi életkorban várható. Csaknem minden esetben előbél eredetűek (thymus-, bronchus-, gyomorcarcinoid). Jellegzetes a nemi megoszlás: thymuscarcinoid főleg férfiakban, míg a bronchuscarcinoid főleg nőkben fordul elő. MEN-1 szindrómában a thymuscarcinoid rendszerint agresszív kórlefolyású, 70%-uk rosszindulatú. A gyomor hisztamintermelő enterochromaffin-like (ECL) sejtjeiből származó carcinoid tumorok elsősorban Zollinger–Ellison-szindrómához társulva fordulnak elő, ritkán okoznak hormontúltermelésre visszavezethető endokrin tüneteket, többségüket hormonálisan nem működő daganatként ismerik fel és ritkán rosszindulatúak. Carcinoid szindróma MEN-1 szindrómában ritkán alakul ki.

Mellékvesekéreg-daganatok a MEN-1 szindrómás betegek 20–40%-ában fordulnak elő. Hyperplasia, nodularis hyperplasia, adenoma és ritkán carcinoma egyaránt előfordulhat, az elváltozás gyakran mindkét mellékvesét érinti. Többségük hormonálisan inaktív, ritkán Cushing-szindrómával vagy elsődleges aldosteronismussal társul. A MEN-1 szindrómához társuló kétoldali mellékvesekéreg-hyperplasia és nodularis hyperplasia a MEN-1 szindróma egyéb megjelenési formáinak, mint pl. insulinoma vagy ACTH-termelő adenoma következménye is lehet.

A MEN-1 szindrómás betegek egyharmadában bőr alatti és zsigeri lipomák alakulnak ki. Gyakoriak az arc angiofibromái (az esetek 40–85%-ában) és a collagenomák. A bőrtumorok jelenléte segítheti a tünetmentes mutációhordozók szűrését.

Kórisme. Becslések szerint a MEN-1 szindróma összetevőit képező daganatok közül a MEN-1 hyperparathyreosis az összes elsődleges hyperparathyreosis eset mindössze 1–3%-a. Ettől lényegesen eltérően az összes gastrinoma 25%-a és az összes insulinoma 10%-a MEN-1 szindróma részjelenségeként alakul ki.

A MEN-1 szindrómához társuló hyperparathyreosis kórisméjének alappillérei a magas szérumkalcium- (ionizált kalcium) és magas szérumparathormon-szint. A mellékpajzsmirigy-daganatok helyének meghatározására alkalmas vizsgálatok (ultrahang, Tc-99m-sestamibi szcintigráfia, CT, MRI, ritkán invazív vizsgálatok) megegyeznek a sporadikus eseteknél alkalmazható vizsgálatokkal. A sporadikus esetektől eltérően azonban MEN-1 szindrómához társuló hyperparathyreosis esetén mind a négy mellékpajzsmirigy feltárása indokolt, ezért a helyzet meghatározását segítő vizsgálatok túlzott alkalmazására általában nincs szükség. Műtét utáni kiújulás esetén azonban a helymeghatározó vizsgálatok széles körére szükség lehet.

MEN-1 szindrómán kívül más örökletes szindrómák is társulhatnak hyperparathyreosissal, amelyeket az elkülönítő kórisme során számításba kell vennünk. Ezek közé tartozik a MEN-2 szindróma, a családi hypercalcaemiás hypocalciuria (FHH), valamint a családi izolált hyperparathyreosis különböző altípusai (FIHPT). Az FHH autoszomális domináns öröklődésű betegség, a kalciumérzékelő jelfogó gén inaktiváló mutációi okozzák. A kórismét a rendszerint tünetmentes hypercalcaemia családon belüli halmozódásán kívül a szérum magas parathormonszintje és a vizeletben a csökkent kalciumürítés (kalcium/kreatinin clearance arány < 0,01) alapozza meg. Az FIHPT esetek mintegy 20%-át a MEN-1 gén mutációk okozzák. Az FIHPT 2. altípusában többszörös cystás mellékpajzsmirigy-adenomák állkapocsfibromával társulnak, a betegséget a parafibromint kódoló HRPT2 gén inaktiváló mutációi okozzák.

Az enteropancreaticus neuroendokrin daganatok kórisméjét a társuló hormontúltermelés szindrómák, hormonvizsgálatok és radiológiai képalkotó vizsgálatok alapozzák meg. A gastrinoma biokémiai kórisméjét az emelkedett gyomorsav-elválasztás, a megnövekedett szérumgasztrinszint (rendszerint > 115 pmol/l) és a szekretin- vagy kalciuminfúzió után túlzottan nagy szérumgasztrinszint növekedés bizonyítják. Az insulinoma kórisméjére a legérzékenyebb teszt a vércukor, a széruminzulin és C-peptid meghatározásával egybekötött éhezési teszt. A szérum gasztrin, inzulin és C-peptid szintjének vizsgálatán kívül számos egyéb hormonvizsgálatot alkalmaznak az enteropancreaticus neuroendokrin daganatok kórisméjére (glukagon, kromogranin A, VIP, pancreas polipeptid). Ezek értékelésekor fontos figyelmet fordítani az álpozitív eredményeket okozó betegségekre, illetve állapotokra. A daganatok helyének meghatározására ultrahang, endoszkópos ultrahang, CT, MRI és radionuklid szcintigráfiás módszerek (szomatosztatinjelfogó -szcintigráfia, 111In-pentetreotid) állnak rendelkezésre.

A MEN-1 szindrómához társuló hypophysisdaganatok kórisméjére az MRI-vizsgálat a legérzékenyebb és leggyakrabban alkalmazott módszer. A hypophysisdaganatok hormontermelésének kivizsgálása megegyezik a sporadikus hypophysisdaganatoknál alkalmazott eljárásokkal. Mutációhordozó egyénekben a prolactinoma szűrésére a basalis prolaktinszint vizsgálata, a GH-termelő hypophysisadenoma szűrésére a klinikai tüneteken (akromegalia) kívül a szérum IGF-I-koncentráció meghatározása javasolt. A MEN-1 szindróma atípusos (Burin) variánsa esetén az érintett egyénekben a hyperparathyreosis mellett szokatlanul gyakran alakul ki prolactinoma, míg a gastrinoma igen ritka.

A MEN-1 szindrómához kapcsolódó carcinoid tumorokhoz ritkán társul hormontúltermelés szindróma. A biokémiai vizsgálatok közül a szérum kromogranin A-koncentráció tűnik a legfontosabbnak. A MEN-1 szindrómában ritkán előforduló carcinoid szindróma esetén emelkedett szerotonin-, szerotoninmetabolit- (5-hidroxi-indolecetsav), illetve hisztaminszint mutatható ki. Bronchus- és thymuscarcinoidok ritkán ACTH-t, GHRH-t vagy kalcitonint termelhetnek, ilyen esetek igazolása a megfelelő hormonvizsgálatokkal lehetséges. A gyomorcarcinoid kimutatásában az endoszkópos és endoszkópos ultrahangvizsgálatnak, a thymus- és bronchuscarcinoid helyének felderítésében a CT és szomatosztatinjelfogó-szcintigráfiás vizsgálatnak van kiemelt jelentősége.

A mellékvesekéreg-daganatok CT-vizsgálattal és hormontúltermelés esetén (Cushing-szindróma, elsődleges aldosteronismus) a sporadikus eseteknél alkalmazott hormonvizsgálatokkal mutathatók ki.

A napjainkban rendelkezésre álló genetikai vizsgálatokkal MEN-1 szindrómás családok érintett tagjainak 80–90%-ában mutatható ki csírasejtes betegséget okozó MEN1 gén mutáció. A mutációk a menin gént kódoló exonokon (2–10 exonok) szétszórtan helyezkednek el. A génnek nincs olyan szakasza, ahol a mutációk előfordulása gyakoribb (mutációs „hot spot”). A genetikai vizsgálat legfőbb haszna, hogy MEN-1 szindrómás családokban a mutációhordozó állapot kizárása feleslegessé teszi a további klinikai szűrővizsgálatokat, míg a mutációhordozó állapot genetikai igazolása segítheti az esetleg kialakuló daganatok korai klinikai szűrését. Genotípus-fenotípus összefüggés nem ismert, ezért a mutációt hordozó egyénekben az összes lehetséges megjelenési forma rendszeres klinikai szűrése szükséges (11.42. táblázat).

3.42. táblázat - 11.42. táblázat. MEN-1 szindróma esetén javasolt szűrővizsgálat program

Daganat

Szűrés kezdete (életév)

Biokémiai vizsgálat (évente)

Képalkotó vizsgálat (3 évente)

Mellékpajzsmirigy-adenoma

8

Szérumkalcium, PTH

Gastrinoma

20

Szérumgasztrin, gyomorsav-elválasztás, szekretinstimulált szérumgasztrin

Insulinoma

5

Vércukor, inzulin (éhezéskor)

Egyéb enteropancreaticus daganat

20

Kromogranin A, glukagon

CT, MRI, 111In-pentetreotid szcintigráfia

Hypophysisadenoma

5

Prolaktin, IGF-I

MRI

Előbél carcinoid

Kromogranin A

CT, 111In-pentetreotid-szcintig ráfia


Kezelés. A MEN-1 szindrómás betegekben a több endokrin szervet érintő daganatok miatt várhatóan több műtétre van szükség. A hyperparathyreosis műtéti kezelése a választandó időpontban és a műtét típusában is eltér a sporadikus hyperparathyreosis eseteknél alkalmazott eljárástól. Tünetmentes egyéneknél, < 3 mmol/l szérumkalcium-szint esetén a műtét halasztása javasolt. Bár a magas kalciumszint növeli a szérumgasztrin-szintet, a Zollinger–Ellison- szindróma hatásos gyógyszeres kezelési lehetősége miatt a hyperparathyreosishoz társuló gastrinoma nem jelent egyértelmű javallatot a mellékpajzsmirigy-műtét elvégzésére. Mellékpajzsmirigy-műtét során mind a négy mellékpajzsmirigy feltárásának szükségessége miatt, a minimálisan invazív műtéti módszer nem javasolt. MEN-1 szindrómában a leggyakrabban alkalmazott eljárás a részleges mellékpajzsmirigy-eltávolítás (mind a négy mellékpajzsmirigy feltárása után három mellékpajzsmirigy teljes és egy részleges eltávolítása mintegy 50 mg épnek tűnő mellékpajzsmirigy-szövet megőrzésével). Az épnek tűnő szövet a műtét során a nem domináns alkar bőre alá is átültethető. Hasznos lehet az eltávolított mellékpajzsmirigy-szövetek mélyhűtéses tartósítása, ami műtét utáni hypoparathyreosis esetén későbbi felhasználást tesz lehetővé. MEN-1 szindrómás betegek mellékpajzsmirigy-műtéte során részleges thymectomia elvégzése is ajánlott (részben a thymuson belül elhelyezkedő mellékpajzsmirigy, részben a thymusban előforduló carcinoid miatt). Részleges mellékpajzsmirigy-eltávolítás után több évvel vagy évtizeddel recidíva alakulhat ki, ezért MEN-1 szindrómás betegekben teljes mellékpajzsmirigy-eltávolítást (és élethossziglan D-vitamin-analóg kezelést) is javasolnak. A hyperparathyreosis gyógyszeres kezelésében távlatot jelentő kalciumérzékelő jelfogóagonisták klinikai vizsgálata folyamatban van.

A MEN-1 szindrómához társuló enteropancreaticus neuroendokrin daganatok közül a gastrinoma műtéti kezelése sokszor kevésbé olyan eredményes, mint a gyógyszeres kezelés. A sebészi lehetőségek gyakori sikertelenségének több oka lehet, mint például a MEN-1 szindrómában gyakori több gócú gastrinoma, vagy a kis elsődleges daganat esetén is gyakori helyi áttétek. Újabban a sebészi eredmények javítására korán végzett, kiterjesztett műtéti eljárásokat vezettek be (pl. a duodenumfalban elhelyezkedő gastrinomák resectiója), de az értékelésükhez további vizsgálatok szükségesek. A gastrinomák gyógyszeres kezelésére a protonpumpagátlók hatásosak, használatuk óta a teljes gastrectomia elkerülhetővé vált. Gastrinomában a szomatosztatinanalógok is eredményesen alkalmazhatók, mind a gasztrin-, mind a gyomorsav-elválasztást hatásosan gátolják és a MEN-1 szindrómában gyakori gyomorcarcinoid visszafejlődését váltják ki.

A MEN-1 szindrómához társuló insulinomák és egyéb enteropancreaticus neuroendokrin daganatok (glucagonomák, VIP-omák, GHRH- és CRH-termelő daganatok) kezelése sebészi. Inoperábilis, vagy kiterjedten áttétet adó esetekben gyógyszeres kezelés alkalmazható (insulinoma esetén diazoxid, glucagonoma és VIP-oma esetén szomatosztatinanalóg). A hasnyálmirigy szigetsejtes daganatokban gyakori a májáttét, ezekben az esetekben intervenciós radiológiai eljárások (arteria hepatica embolisatio, chemoembolisatio, rádiofrekvenciás tumorablatio), illetve kemoterápia (5-fluorouracil, streptozocin, doxorubicin, dacarbazin) végezhető.

A MEN-1 szindrómás betegekben kialakuló hypophysisdaganatok kezelése nem különbözik a sporadikus hypophysisdaganatos esetek kezelésétől. Ritka előfordulásuk miatt kevésbé ismert a MEN-1 szindrómához társuló carcinoidok optimális kezelési gyakorlata. MEN-1 szindrómás betegben hormontermelő vagy malignitásra gyanús mellékvesekéreg-daganat esetén javasolt a mellékveseműtét.

Többszörös (multiplex) endokrin neoplasia 2. típus (MEN-2)

A szindrómát alkotó összetevők alapján a MEN-2 szindróma különböző alcsoportjai különíthetők el (11.43. táblázat).

3.43. táblázat - 11.43. táblázat. A MEN-2 szindróma alcsoportjai

Alcsoport

Klinikai megjelenési formák

MEN-2A

Medullaris pajzsmirigy-carcinoma

Sipple-szindróma

Phaeochromocytoma

FMTC

Hyperparathyreosis (mellékpajzsmirigy-adenoma)

MEN-2A + cutan lichen amyloidosis

Medullaris pajzsmirigy-carcinoma

FMTC vagy MEN-2A + M. Hirschsprung

MEN-2A + viszkető bőrelváltozások a háton

MEN-2B

FMTC vagy MEN-2A + Hirschsprung betegség

Medullaris pajzsmirigy-carcinoma

Phaeochromocytoma

Nyálkakártya-neuromák

Intestinalis ganglioneuromatosis

Marfanoid alkat


FMTC = familiáris medullaris pajzsmirigy-carcinoma.

Prevalencia, genetikai háttér. Ritka, autoszomális domináns öröklődésű betegség, prevalenciája 1/35 000. A betegséget okozó Ret protoonkogén a 10. kromoszóma hosszú karjának proximalis részén helyezkedik el (10q11.2), a gén 21 exont tartalmaz. A Ret gén egy tirozinkináz-jelfogó membránfehérjét kódol, amely három részből áll (extracelluláris régió, transzmembrán szakasz és intracelluláris tirozinkináz régió). Az extracelluláris régió cadherin ligandkötő helyet, valamint egy ciszteinben gazdag szakaszt tartalmaz, utóbbinak a jelfogó dimerizációban tulajdonítanak szerepet. A Ret fehérje egy másik extracelluláris fehérjével, a GFRα-1-el (glial cell-derived neurotrophic factor receptor-α-1) képez komplexet és ez a komplex a GDNF (glial cell-derived neurotrophic factor) vagy egyéb ligandok (artemin, persephin, neurturin) kötését követően aktiválódik. Ezeknek a ligandoknak fontos fejlődéstani szerepük van, de a MEN-2 szindrómához társuló endokrin daganatok kialakulásában jelentőségük nem ismert.

A Ret-fehérje kifejeződését a pajzsmirigy C-sejtekben, mellékvesevelőben, paraszimpatikus, szimpatikus és enteralis ganglionokban, továbbá a vesében mutatták ki. A Ret jelfogó komplex az embrionális fejlődés során a sejtvándorlásban játszik szerepet. Az embrionális fejlődés során a Ret/GFRα-1 komplexet expresszáló neuronoknak a gyomor-bél rendszerbe történő migrációs zavara magyarázatot ad a Ret mutációknak a Hirschsprung-betegséggel, illetve a MEN-2B szindrómában kialakuló nyálkahártya-neuromákkal való összefüggésére.

A MEN-2 szindrómát okozó Ret gén mutációi a jelfogó konstitutív aktivációját okozzák. Az extracelluláris szakaszon előforduló mutációk homodimerizáció révén, míg az intracelluláris szakaszon kialakuló mutációk a tirozinkináz enzim aktiválása révén okoznak Ret-fehérje aktivációt. Az örökletes Hirschsprung-betegséggel összefüggő Ret gén mutációi esetén mind aktiváló, mind inaktiváló mutációk előfordulhatnak. Az érintett egyénekben a Ret gén csírasejtes mutációi heterozigóta formában vannak jelen. Szomatikus (nem örökletes) Ret mutációk sporadikus medullaris pajzsmirigy-carcinomák egy részében is jelen lehetnek. A Ret génnek a papillaris pajzsmirigy-carcinomák (PTC) kialakulásában is jelentősége van; szomatikus (nem örökletes) génátrendeződések révén (ún. Ret-PTC gének) nyolc más gén egyikének promóter szakasza kerülhet a Ret promóter helyére és okozhat Ret aktivációt.

Klinikai megjelenés

A szindróma legfőbb megjelenési formája a medullaris pajzsmirigy-carcinoma. Az összes alcsoportra a medullaris pajzsmirigy-carcinoma átütő ereje jellemző, felnőttkorra a betegek 90%-ában kialakul. A medullaris pajzsmirigy-carcinoma kialakulását több gócú C-sejt-hyperplasia előzi meg. Carcinomaáttétek a centrális és lateralis cervicalis, illetve mediastinalis nyirokcsomókban, vagy távoli szervekben (tüdő, máj, csont) jelenhetnek meg. Kisméretű (< 1 cm) carcinoma esetén is előfordulhat áttét. Típusos esetben a pajzsmirigyben kialakuló és tapintható göb miatt végzett aspirációs citológiai vizsgálat, vagy a szérumkalcitonin vizsgálata utal a kórismére. A betegekben vizes hasmenés, ritkábban ectopiás ACTH-termelés következményeként Cushing-szindróma alakulhat ki. A medullaris carcinoma agresszivitása a MEN-2 altípustól, illetve a mutált Ret kodontól függően különböző lehet (lásd később).

MEN-2A szindrómában a medullaris pajzsmirigy-carcinoma phaeochromocytomával és ritkábban hyperparathyreosissal társul. A MEN-2A szindróma az összes MEN-2 szindróma mintegy 75%-át teszi ki. Egyoldali vagy kétoldali phaeochromocytoma MEN-2A szindrómás betegek mintegy 50%-ában alakul ki. A klinikai tünetei megegyeznek a sporadikus phaeochromocytoma tüneteivel (hypertonia, palpitatio, verejtékezés, fejfájás, mellkasi fájdalom), bár egyes vizsgálatok szerint a MEN-2 szindrómához társuló phaeochromocytoma tünetei enyhébbek lehetnek. A phaeochromocytoma gyakran évekkel vagy évtizedekkel a medullaris pajzsmirigy-carcinoma kórisméje után alakul ki, azonban ritkábban a MEN-2 szindróma első megjelenése is lehet.

MEN-2A szindrómás betegek 20–30%-ában alakul ki elsődleges hyperparathyreosis. A klinikai tünetek gyakran szegényesek, de a vesekövesség gyakori. A hyperparathyreosis MEN-2A szindrómában általában enyhébb, mint MEN-1 szindrómában.

A MEN-2 szindróma egyik altípusaként tartják számon a familiális medullaris pajzsmirigy-carcinomát (FMTC), amelyben a medullaris pajzsmirigy-carcinoma phaeochromocytoma és hyperparathyreosis nélkül fordul elő. Látszólag familiáris medullaris pajzsmirigy-carcinomás családokban kisszámú érintett családtag esetén azonban a phaeochromocytoma és hyperparathyreosis kockázata biztosan nem zárható ki, ezért a familiális medullaris pajzsmirigy-carcinoma kórisméjére szigorú feltételeket állapítottak meg (a családban legalább tíz mutációhordozó egyén, akik közül több mutációhordozó vagy érintett 50 év feletti legyen és valamennyi esetben ismert legyen a kórelőzmény és az orvosi vizsgálat eredménye). Ha ezek a feltételek nem teljesülnek, akkor kötelező a phaeochromocytoma és hyperparathyreosis lehetőségének rendszeres szűrése (évente a vizelet katecholamin- vagy katecholaminmetabolit-, a szérum kalcium- és parathormonkoncentrációjának meghatározása, gyanús esetekben további vizsgálatok).

A MEN-2A szindróma ritka altípusai közé tartozik a MEN-2A szindróma és a cutan lichen amyloidosis társulása, valamint a MEN-2A vagy familiális medullaris pajzsmirigy carcinoma és a Hirschsprung-betegség együttes előfordulása.

A MEN-2 szindróma megkülönböztetetten eltérő, legagresszívabb altípusa a MEN-2B szindróma, ami a betegek jellegzetes alkata (marfanoid alkat), valamint az ajak-, a száj- és a szemhéjnyálkahártyán kialakuló neuromák alapján ismerhető fel. Neuromák és ganglioneuromák gyakran a bélben is vannak. Az érintett egyénekben a medullaris pajzsmirigy-carcinoma korán, néha már a csecsemőkorban kialakul és jellegzetesen agresszív lefolyású. A MEN-2B szindrómához az esetek 50%-ában phaeochromocytoma társulhat, hyperparathyreosis azonban kivételesen ritka. A MEN-2B szindróma az összes MEN-2 szindróma mintegy 5%-át teszi ki.

Kórisme. A medullaris pajzsmirigy-carcinoma specifikus jelzője a szérum magas kalcitoninkoncentrációja. Az esetek többségében a normális értéket tíz- vagy százszorosan meghaladó szint mutatható ki. A carcinoma kifejlődését C-sejt-hyperplasia előzi meg, ennek kimutatására pentagastrinserkentő teszt (5 µg/kg pentagastrin iv. injekciót követően 0, 5, 10 és 15 perccel vérvétel szérumkalcitonin meghatározására) vagy kalciumserkentő teszt végezhető (10 perc alatt 150 mg kalciuminfúzió megkezdését követően 5, 10, 15 és 30 perccel vérvétel szérumkalcium- és szérumkalcitonin-vizsgálatra). A medullaris pajzsmirigycarcinoma a kalcitoninon kívül számos egyéb hormont (kromogranin A, kalcitonin gene-related peptid, VIP, neurotenzin, TRH, ACTH, P-anyag) vagy tumorjelzőt (carcinoembryonalis antigén, CEA) termelhet, ezek közül néhánynak külön jelentősége lehet (pl. ectopiás ACTH-termelés). A kórisme megállapításában fontos eszköz az ultrahangvezérelt vékonytű-biopsziával nyert sejtek mikroszkópos és immuncitokémiai (kalcitonin) vizsgálata. A daganat, illetve daganatáttétek kimutatására ultrahang, CT, MRI, ritkábban izotópszcintigráfiás vizsgálat (jódizotóppal jelölt MIBG) végezhető.

MEN-2 szindrómában a phaeochromocytoma laboratóriumi kórisméje és a helyet meghatározó vizsgálatok megegyeznek a sporadikus phaeochromocytomák esetén alkalmazott eljárásokkal. A MEN-2 szindrómához társuló phaeochromocytomára a sporadikus esetekhez képest aránytalanul nagyobb adrenalintermelés jellemző. A phaeochromocytoma gyakran mindkét mellékvesét érinti, extraadrenáalis phaeochromocytoma MEN-2 szindrómában kivételesen ritkán fordul elő.

A MEN-2 szindrómához társuló hyperparathyreosis kórjelző feltételei és a kórisme eszközei megegyeznek a sporadikus esetekével.

A MEN-2 szindróma valamennyi altípusát a Ret protoonkogén mutációi okozzák. A Ret protoonkogén mutációk vizsgálata mind a kórisme, mind a kezelési döntések tekintetében meghatározó jelentőségű. A ma rendelkezésre álló vizsgálatokkal MEN-2 szindrómás családok érintett tagjainak 95–98%-ában mutatható ki Ret protoonkogén mutáció.

Örökletes Ret mutáció sporadikusnak tűnő medullaris pajzsmirigy-carcinomás esetek 1–7%-ában is jelen lehet, ezért többen sporadikus esetekben is indokoltnak tartják a genetikai vizsgálatot, különösen ha a medullaris pajzsmirigy-carcinoma korai életkorban jelentkezik vagy ha a pajzsmirigyen belül többszörös gócokban alakul ki.

A MEN-2 szindrómát okozó Ret gén mutációk mintegy 90%-a a 10. és 11. exonokon, a cisztein aminosavat kódoló kodonokon fordulnak elő (609, 611, 618, 620, 630, 634 kodonok). Ezek közül a leggyakoribb a 634. kodon mutációja, ami a MEN-2A szindrómás esetek 80%-át okozza. Ritkábban a 8., 13., 14., 15. és 16. exonokon is előfordulnak MEN-2 szindrómát okozó mutációk. MEN-2B szindrómás betegek mintegy 90%-ában a 16-os exonon a 918. kodon mutációja okozza a betegséget.

A genotípus-fenotípus összefüggések elemzése alapján úgy tűnik, hogy a genotípus döntően befolyásolja a medullaris pajzsmirigy-carcinoma agresszivitását, illetve kialakulásának időpontját. A medullaris pajzsmirigy-carcinoma korán kialakuló, illetve agresszív formájának kockázata kiemelten nagy MEN-2B szindrómában és/vagy 883., 918. vagy 922. kodon mutációk esetén. Az agresszivitás szempontjából a középső, nagy kockázatú csoportba tartoznak a 611., 618., 620. vagy 634. kodon mutációt hordozó egyének, míg a legkevésbé kockázatos csoportba sorolhatók a 609., 768., 790., 791., 804. vagy 891. kodon mutációt hordozók.

Kezelés. A MEN-2 szindrómás betegek körében végzett régebbi vizsgálatok szerint a medullaris pajzsmirigy-carcinoma kialakulása után elvégzett teljes thyreoidectomia esetén a pajzsmirigydaganattal összefüggő halálozás 15–20%. A szérumkalcitonin meghatározásán alapuló szűrés és a korábbi életkorban végzett thyreoidectomia a daganattal összefüggő halálozást 5% alá csökkentette. A mutáció hordozók korai genetikai azonosítása ma már lehetővé teszi a medullaris pajzsmirigy-carcinoma kialakulásának megelőzését.

A medullaris pajzsmirigy-carcinoma megelőzése és gyógyítása egyaránt sebészi; a mutációhordozó egyénekben a műtétet a medullaris pajzsmirigy-carcinoma kialakulása előtt tanácsos elvégezni (preventív thyreoidectomia). A mutációhordozó egyénnél tanácsolt műtét időpontjának megválasztásához támpontot nyújt az a felismerés, hogy a medullaris pajzsmirigy-carcinoma agresszív formájának kockázata a genotípustól függ. Az agresszív és korán kialakuló carcinoma kiemelten nagy kockázatával járó mutációk esetén (pl. MEN-2B szindrómát okozó mutációk) már 1 hónapos korban javasolt a preventív thyreoidectomia elvégzése. Nagy kockázattal társuló mutációk (pl. a leggyakoribb 634. kodon mutáció) esetén a műtétet 5 éves kor előtt tanácsos elvégezni. A legkevésbé kockázatos csoportba sorolható mutációk esetén ma még nincs teljesen egységes álláspont; a legtöbben 5 vagy 10 éves korúaknál javasolják a műtétet, mások a műtéti javallatot a pentagasztrinserkentés után végzett szérumkalcitonin-vizsgálat eredményétől teszik függővé.

Ha a MEN-2 szindrómához társuló medullaris pajzsmirigy-carcinomát felnőttkorban ismerik fel, akkor az esetek jelentős részében áttétek lehetnek jelen. Magas basalis vagy pentagasztrinstimulált kalcitoninszint, vagy > 1 cm carcinoma esetén a teljes thyreoidectomián kívül centrális nyaki nyirokcsomó-dissectio javasolt. A lateralis nyaki nyirokcsomók érintettsége esetén el kell végezni a lateralis nyaki nyirokcsomók dissectióját. Inoperábilis, kiterjedt helyi áttétek esetén külső sugárkezelés végezhető, bár a medullaris pajzsmirigy-carcinoma kevésbé sugárérzékeny. Inoperábilis, kiterjedt áttétek esetén dacarbazin alapú kemoterápia alkalmazható. Az izotópkezelés (izotóppal jelzett szomatosztatinanalóg, MIBG, vagy anti-CEA antitestek) kevésbé bizonyult hatásosnak. A Ret által aktivált jelátvivő rendszert gátló újabb molekulák klinikai vizsgálata jelenleg van folyamatban.

A MEN-2 szindrómához társuló phaeochromocytoma kezelése a sporadikus esetekhez hasonlóan sebészi. A műtét előtt legalább 2 hét alfa-adrenerg-blokkoló kezelés ajánlott. Egy időben felismert medullaris pajzsmirigy-carcinoma és phaeochromocytoma esetén első műtétként a phaeochromocytoma eltávolítása javasolt (laparoszkópos adrenalectomia). Kétoldali phaeochromocytoma esetén, ha a daganat 2-3 cm-nél kisebb, akkor kétoldali adrenalectomia helyett daganatenucleatio végezhető (a mellékvesekéreg megtartó műtétjével a mellékvesekéreg működése megőrizhető, de a daganat kiújulásának nagyobb a valószínűsége).

A MEN-2 szindrómához társuló hyperparathyreosis kezelése a sporadikus esetekhez hasonlóan sebészi. A műtét során mind a négy mellékpajzsmirigy feltárása és részleges vagy teljes mellékpajzsmirigy-eltávolítás javasolt (lásd MEN-1 szindrómához társuló hyperparathyreosis kezelése).

Irodalom

1. Jimenez, C., Gagel, R.F.: Disorders Affecting Multiple Endocrine Systems. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th Edition. McGraw-Hill, New York, 2008, 2358.

2. Patócs A.: Multiplex endokrin neoplasiak és egyéb örökletes endokrin tumor szindrómák. In: Leövey A., Nagy V.E., Paragh Gy., Rácz K., (szerk.): Az endokrin és anyagcsere-betegségek korszerű gyakorlata. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2010.