Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A nemi differenciálódás zavarai

A nemi differenciálódás zavarai

Dr. Rácz Károly

A nemi differenciálódás

A nemi differenciálódás az intrauterin életben kezdődik és fiatal felnőttkorban a szexuális éréssel és a reproduktív működés kialakulásával fejeződik be. Fő összetevői a kromoszomális nem (amit a megtermékenyítés pillanatában a nemi kromoszóma összetevői határoznak meg), a gonadalis nem (ami here- vagy petefészekszövet jelenlétére, azaz az ivarmirigyekre utal), valamint a fenotípusos nem (ami a külső és belső nemi szerveket, valamint a másodlagos nemi jelleget jelzi).

A kromoszomális nem (normális esetben 46,XY vagy 46,XX) határozza meg, hogy az egyedfejlődés során here vagy petefészek alakul ki (11.30. ábra). Ép Y-kromoszóma esetén az embrionális gonádból here fejlődik ki még abban az esetben is, ha több X-kromoszóma van jelen (pl. 47,XXY, 48,XXXY). A 45,X kariotípus a gonadfejlődés károsodásával jár. X-kromoszóma nélkül a magzat nem életképes. Y-kromoszóma nélkül nem lehetséges spermatogenesis.

11.30. ábra. A nemi differenciálódás folyamatának vázlatos ábrázolása

A gonadalis nemet meghatározó ivarmirigyek a kezdetben bipotenciális jellegű embrionális gonádból fejlődnek ki. A here fejlődéséhez az Y-kromoszómán elhelyezkedő specifikus gének kifejeződése szükséges; ennek hiányában petefészek alakul ki. A gonadalis nem meghatározásában tehát az Y-kromoszómáé az elsődleges szerep. Az Y-kromoszóma euchromaticus szakaszán eddig több mint harminc gént azonosítottak. A rövid kar euchromaticus szakaszán található a here fejlődéséért és a következményes férfi nemi differenciálódásért felelős SRY gén („sex-related gene on the Y chromosone), ami a Sertoli-sejtekké differenciálódó embrionális gonadsejtekben fejeződik ki. Jelentőségét bizonyítja, hogy 46,XY egyénekben SRY gén mutációja esetén nem fejlődik ki here, illetve gonaddysgenesis alakul ki, míg 46,XX kariotípusú egyénekben az SRY gén áthelyeződése herekifejlődést és férfi fenotípust eredményez. A here fejlődésében az SRY génen kívül számos egyéb génnek is szerepe van (Wilms-tumor szuppresszorgén: WT1; „Dosage sensitive sex reversal, adrenal hypoplasia congenita on the X chromosome gene 1”: DAX1; „Steroidogenic factor 1”: SF1; „SRY-related HMG-box gene 9”: SOX9; „Wingless-type mouse mammary tumor virus integration site 5”: WNT4; „α-thalassaemia, mental retardation on the X”: ATRX; „Desert hedgehog”: DHH; „Double sex, mab3, related transcription factor 1”: DMRT1). Ezeknek a zavara szintén a here fejlődési zavarát és következményes nemi differenciálódási zavart okoz, amelyekhez egyéb jellegzetes veleszületett elváltozások társulhatnak. A petefészek kifejlődésében az Y-kromoszómán elhelyezkedő, a here fejlődéséért felelős gének hiánya döntő jelentőségű, de a folyamatban a csírasejtekben képződő anyagoknak is szerepük van. A petefészek kialakulása után a folliculusok normális fejlődéséhez számos specifikus gén szükséges.

A férfi fenotípusos nem kialakulásáért a here Sertoli-sejtek által termelt antimüllerian hormon (AMH) és a here Leydig-sejtjeiben képződő tesztoszteron felelős. A TGF-β növekedési hormon családba tartozó AMH az 52–70. gesztációs napok között a Müller-cső eredetű szerkezetek visszafejlődését okozza, ezért nem fejlődik ki a petevezető, a méh és a hüvely felső szakasza. A Leydig-sejtekben képződő tesztoszteron a Wolff-cső eredetű szerkezetek fejlődését segíti elő (mellékhere, vesicula seminalis, vasa deferens), míg a tesztoszteronból képződő dihidrotesztoszteron a külső nemi szervek fejlődését serkenti (penis, scrotum). Az urogenitalis sinusból fiú magzatban a prostata és a húgycső egy szakasza, míg leánymagzatban a hüvely alsó szakasza fejlődik ki. A here által termelt AMH és tesztoszteron hiánya esetén a Wolff-cső visszafejlődik és a Müller-csőből származó szerkezetek indulnak fejlődésnek. Ha a here és a petefészek is hiányzik, akkor női fenotípus alakul ki, de a pubertás elmarad.

A kromoszomális nem zavarai

A kromoszomális nem zavarait az X- vagy Y-kromoszómák számbeli vagy szerkezeti zavarai okozzák. Ezek közé tartozik a Klinefelter-szindróma (tubuli seminiferi dysgenesis), a Turner-szindróma (gonad dysgenesis) és variánsai, az XX vagy XY gonaddysgenesis teljes és részleges formái, valamint a valódi hermaphroditismus. Valamennyire a gonaddifferenciálódás zavara jellemző.

Klinefelter-szindróma (tubuli seminiferi dysgenesis)

Leggyakrabban 47,XXY kariotípussal társul, amelynek prevalenciája férfiakban 1:800. Ritkábban más kromoszómavariánsok (pl. 48,XXXY vagy 48,XXYY) vagy mozaik formák is előfordulhatnak (46,XY/47,XXY). A számfeletti X-kromoszóma a spermato- vagy oogenesis során kialakuló meiotikus (vagy mozaik formák esetén a zigotán belüli mitotikus) non-disjunctio következménye. Ritkán a Klinefelter-szindróma (rendszerint enyhébb) tünetei 46,XX kariotípusú férfiakban is jelentkezhetnek; az ilyen esetek többségét az SRY génnek X-kromoszómára történő áthelyeződése okozza (SRY pozitív 46,XX férfiak).

Klinikai tünetek. A betegek az átlagosnál magasabbak, amit elsősorban az alsó végtagok aránytalanul nagyobb hossza okoz. Ez a fenotípus-eltérés már a pubertás előtt jelen lehet, ezért feltehetően nem a hypogonadismussal függ össze. Valószínű, hogy 46,XXY kariotípus esetén a betegek magas termetét az X- és Y-kromoszóma rövid karjának pseudoautosomalis régiójában (PAR1) elhelyezkedő SHOX/PHOG (short stature homebox-containing gene, más néven pseudochromosomal homebox-containing osteogenic gene) génkópiák nagyobb száma (2 helyett 3) magyarázza.

A pubertás után vezető tünet a hypogonadismus, a csökkent szőrzet, a csökkent libidó, a kicsiny és puha tapintatú here, az azoospermia vagy az oligospermia, a meddőség, az enyhe mentális fejlődési zavar, a gynecomastia és az elhízás. Klinefelter-szindrómás betegekben gyakoribb a diabetes, a szív- és érrendszeri betegségek és gyakrabban alakul ki emlőrák. Kezelés nélküli esetekben gyakori az osteoporosis.

Kórisme. A jellegzetes klinikai tünetek alapján felmerülő gyanút a szérum magas LH- és FSH-szintje, az alacsony szérumtesztoszteron-szint, valamint a szövetek fokozott aromatázaktivitása miatt magas ösztradiol/tesztoszteron hányados támaszthatja alá. A biztos kórisme kariotípus-vizsgálatra, vagy mozaik esetekben egyéb genetikai vizsgálatokra (pl. fluoreszcens in situ hibridizáció, FISH) épül.

Kezelés. Az androgén hormont pótló kezelés a hypogonadismus tüneteit javítja, és megelőzi az osteoporosis kialakulását. A hormonpótló kezelésre a gynecomastia általában nem javul, sőt fokozódhat (a szövetek fokozott aromatázaktivitása miatt megnövekvő ösztrogenképződés miatt), ilyen esetekben plasztikai műtét végezhető. Oligospermia esetén az infertilitás kezelésére in vitro módszerek alkalmazhatók (a transzmisszió kockázata miatt beültetés előtti szűrés ajánlott).

Turner-szindróma (gonad dysgenesis) és variánsai

Az esetek mintegy felében 45,X kariotípussal, negyedében 46,XX/45,X vagy egyéb mozaicismussal, míg az esetek fennmaradó részében az X-kromoszóma egyéb szerkezeti zavaraival társul (izokromoszómák, X-fragmensek, gyűrűk). A klinikai tünetek jelentős része az X-kromoszómán elhelyezkedő SHOX/PHOG gének haploinsufficientiájára vezethetők vissza, de egyéb gének szerepe sem zárható ki. Prevalenciája nőkben 1:2500. A gonaddysgenesis X-kromatin negatív mozaicismus formáit (45,X/46XY, 45,X/ 47,XYY, 45,X/46,XY/47XYY) kevert gonaddysgenesisként tartják számon.

Klinikai tünetek. Vezető tünetei a csíkgonád, az elsődleges amenorrhoea, az alacsonynövés, valamint a veleszületett többszörös fejlődési rendellenességek. Újszülöttkorban a betegség gyanúját a kis testsúly, lymphoedema, rövid nyak, a szív- és vesefejlődési rendellenességek vethetik fel. Gyermekkorban típusos tünet az alacsonynövés, a rövid nyak, a nyaki redő (pterygium colli), a lenőtt haj, az alacsonyan ülő fülek, a jellegzetes kéz (rövid 4. metacarpus), a cubitus valgus, a micrognatia, a pajzsszerű mellkas, a scoliosis, a halláscsökkenés, a gyakori középfülgyulladás, a ptosis, az amblyopia, a hypoplasiás körmök és a keloidképződésre való hajlam. Gyakoriak a tanulási nehézségek. Gyakran alakul ki autoimmun pajzsmirigybetegség. Serdülőkorban általában nem jelentkezik pubertás, elsődleges amenorrhoea alakul ki és az emlők sem fejlődnek, bár az esetek kisebb részében bizonyos pubertáskori változások megindulhatnak, sőt a betegek 2%-ában menarche is jelentkezhet. Felnőttkorú Turner-szindrómás betegek döntő többségében petefészek-elégtelenség alakul ki. Gyakran derül fény szív- és vesefejlődési rendellenességekre (bicuspidalis aortabillentyű, aortacoarctatio, aortagyök-tágulat, mitralis prolapsus, a vese forgási fejlődési rendellenességei, ectopiás vese vagy veseagenesis, kettős vesemedence és ureter). A gyakori középfülgyulladás a felnőttkorra sokszor vezet halláscsökkenéshez. Gyakran jelentkezik hypertonia, elhízás, a lipidanyagcsere zavara, inzulinrezisztencia és csökkent glükóztolerancia. Gyakrabban fordul elő szív- és érrendszeri betegség, gyulladásos bélbetegség, idült májbetegség és osteoporosis. A vastagbél- és a végbél-carcinoma kockázata nagyobb.

Az X-kromatin pozitív mozaicismus bizonyos formáiban (pl. 45,X/46,XX, 45,X/47,XXX) a klinikai tünetek gyakran enyhébbek, a dysmorphiás jelek is hiányozhatnak vagy enyhék. Az X-kromatin negatív mozaicismussal társuló esetekben (kevert gonaddysgenesis) a tünetek igen változékonyak, a külső nemi szervek jellege női, bizonytalan vagy férfi, míg a gonad típusa csíkgonad vagy dysgeneticus here lehet, és mind az alacsonynövés, mind a szomatikus eltérések nagyon változatosak.

A Turner-szindrómához hasonló dysmorphiás jelek (pterygium colli, alacsonynövés, hypertelorismus, ptosis, alacsonyan ülő fülek, pectus excavatus), valamint belső szervi elváltozások (pulmonalis stenosis, hypertrophiás cardiomyopathia, pitvari sövényhiány) fordulnak elő Noonan-szindrómában. A kórkép mindkét nemben előfordul, a kariotípus 46,XX vagy 46,XY, a gonaddifferenciálódás a kromoszomális és fenotípusos nemnek megfelelő és a pubertás bár késve, de általában kialakul. Familiáris esetekben az öröklődés autoszomális domináns, a betegség genetikai háttere heterogén.

Kórisme. A Turner-szindróma gyanúját felnőttkorban leggyakrabban a jellegzetes dysmorphiás jelek, az elsődleges amenorrhoea és a szexuális infantilismus veti fel. A klinikai tünetek az X-kromoszóma szerkezeti zavaraival társuló esetekben gyakran enyhébbek, ezért elsődleges petefészek-elégtelenségben szenvedő nőkben a feltűnő dysmorphiás eltérések hiánya nem zárja ki Turner-szindróma lehetőségét. A kórismét a petefészek helyett csíkgonad jelenléte, valamint a magas szérum-LH- és -FSH- és az alacsony szérumösztradiol-koncentráció támasztja alá. A biztos kórisme kariotípus-vizsgálatra, vagy az X-kromoszóma szerkezeti zavaraival járó esetekben, egyéb genetikai vizsgálatokra épül.

Kezelés. Turner-szindrómás gyermekekben a növekedés serkentésére humán rekombináns növekedési hormon (GH-) kezelést alkalmazunk (1–3 mg naponta), 8 éves kor felett a GH-kezelést gyakran oxandrolon adásával egészítjük ki (0,05 mg/kg naponta). A szokásosnál nagyobb adagban alkalmazott GH ellenére a kezelés eredményei elmaradnak a GH-hiányos gyermekek GH-kezelésének eredményétől, ezért gyermekkorban GH-val kezelt Turner-szindrómás felnőttek testmagassága az átlagos alatt marad. A petefészek-elégtelenség 12–14 éves korban kis adagban megkezdett ethinyl-oestradiollal kezelhető (kezdő adag: 2–5 µg naponta), az adag fokozatos növelését követően a kezelést a 15–17 éves kortól progeszteronszármazékkal kell kiegészíteni. A betegséghez gyakran társuló veleszületett szív- és vesefejlődési rendellenességek részletes kardiológiai és nefrológiai vizsgálatokat, illetve ellenőrzést tesznek szükségessé. A veleszületett szívfejlődési rendellenességek a szubakut bakteriális endocarditis nagy kockázata miatt műtét, vagy eszközös beavatkozások esetén megelőző antibiotikum-kezelést tesznek szükségessé. A gyakori középfülgyulladás és húgyúti fertőzés szintén kezelést és ellenőrzést indokol. A kórisme megállapítása után évente fizikális vizsgálat (szív- és érrendszeri status, vérnyomás, BMI), éhgyomri vércukor, lipid, máj-, vese- és pajzsmirigy-funkciós vizsgálatok, 3–5 évente szívultrahang, csontsűrűségmérés és audiológiai vizsgálat javasolt.

Kevert gonaddysgenesis esetén tisztáznunk kell dysgeneticus here lehetőségét (androgéntermelés klinikai tünetei, hormon- és radiológiai vizsgálatok, illetve biopszia), ugyanis az intraabdominalis dysgeneticus herében gyakran kialakuló rosszindulatú daganat miatt gonadectomia lehet indokolt. Férfiként felnőtt kevert gonaddysgenesis esetekben a virilizáció kialakítására a serdülőkorban tesztoszteronpótlásra lehet szükség.

46,XX vagy 46,XY gonaddysgenesis teljes vagy részleges formái

A kórkép teljes formájára a 46,XX vagy 46,XY kariotípus, kétoldali csíkgonad, női fenotípus, szexuális infantilizmus, normális női külső nemi szervek, a Wolff-cső származékainak hiánya, normális vagy az átlagosnál nagyobb testmagasság és a Turner-szindrómában előforduló szomatikus eltérések hiánya jellemző. A 46,XX kariotípussal társuló esetek egy része autoszomális recesszív öröklődésű, halláscsökkenéssel társulhat, és a kórkép hátterében néhány esetben az FSH receptor gén mutációját sikerült igazolni. A 46,XY kariotípussal járó esetek családi formái X-kromoszómához kötötten öröklődnek (az esetek 15%-ában SRY mutáció vagy deléció mutatható ki) és ilyen kariotípus esetén gyakori a gonadtumor (gonadoblastoma). A kórkép 46,XX részleges formáiban a csíkgonad helyett hypoplasiás petefészek lehet jelen, részleges pubertás alakulhat ki, amit gyakran másodlagos amenorrhoea és korai petefészek-elégtelenség követ. 46,XY kariotípussal járó részleges gonaddysgenesis esetén a külső nemi szervek jellege bizonytalan, mind a Wolff-cső, mind a Müller-cső származékai részlegesen jelen lehetnek, kétoldali dysgeneticus here vagy csíkgonad mutatható ki és a pubertáskorban részleges virilizáció alakul ki.

Valódi hermaphroditismus

A kórkép kórjelző feltétele a here- és a petefészekszövet együttes jelenléte akár ugyanazon az oldalon, akár külön az egymással ellenkező oldalon. Leggyakrabban 46,XX kariotípussal társult, de mozaicismus (46,XX/46,XY), vagy ritkán 46,XY kariotípus is előfordulhat. A külső nemi szervek jellege férfi vagy női nemi szervekhez hasonló vagy bizonytalan, gyakori a cryptorchismus. Ha ovotestis van jelen, akkor az rendszerint a labioscrotalis hajlatban található. A Wolff-cső és Müller-cső differenciálódása változatos, egyik oldalon here és a másik oldalon petefészek esetén a genitális csövek származékai általában az azonos oldali gonad jellegét tükrözik. Pubertáskorban rendszerint emlőfejlődés és virilizáció jelentkezik.

A gonadalis és fenotípusos nem zavarai

A nemi differenciálódás zavarainak ezen csoportjába tartozó kórképek két fő alcsoportba sorolhatók. Női pseudohermaphroditismus esetén a petefészek- és Müller-cső-származékok jelenléte mellett virilizáció tünetei alakulnak ki, míg a férfi pseudohermaphroditismust here jelenléte mellett a Wolff-, illetve a Müller-cső-származékok és/vagy a külső nemi szervek részleges virilizációja vagy női külső nemi szervek jellemzik.

Női pseudohermaphroditismus

Here hiányában a Müller-cső-származékok a női nemnek megfelelően alakulnak ki, ezért női pseudohermaphroditismus esetén az anatómiai eltérések még súlyos virilizáció esetén is csak az urogenitalis sinust és a külső nemi szerveket érintik. Az anatómiai eltérések kialakulásában az androgén hatás kezdetének időpontja meghatározó jelentőségű; az urogenitalis sinus és a hüvely elkülönülése (12. gesztációs hét) után jelentkező androgéntúlsúly enyhébb eltéréseket okoz (pl. clitorishypertrophia a nagyajkak fúziója nélkül). A női pseudohermaphroditismus osztályozását a 11.38. táblázat sorolja fel.

3.38. táblázat - 11.38. táblázat. A női pseudohermaphroditismus osztályozása

Androgén-túltermelés

Magzati eredetű

○ Veleszületett adrenalis hyperplasia

○ 21-hidroxiláz hiány

○ 11β-hidroxiláz hiány

○ 3β-hidroxiszteroid dehidrogenáz hiány

Aromatázhiány

Glükokortikoidrezisztencia

Anyai eredetű

Iatrogen

○ Tesztoszteron/tesztoszteronszármazékok

○ Szintetikus progesztagének

Virilizáló mellékvesekéreg- és petefészekdaganatok

Virilizáló gesztációs luteoma

Egyéb betegségek (anyai veleszületett adrenalis hyperplasia)

Urogenitalis rendszer összetett fejlődési zavaraihoz társuló nemi differenciálódás zavar


Veleszületett adrenalis hyperplasia

A veleszületett adrenalis hyperplasiát okozó ötféle szteroid-bioszintézis zavara közül, három enzim veleszületett zavara okozhat női pseudohermaphroditismust (21-hidroxiláz, 11β-hidroxiláz és 3β-hidroxiszteroid dehidrogenáz). A veleszületett adrenalis hyperplasia összes formája autoszomális recesszív öröklődésű betegség. Leggyakoribb a 21-hidroxiláz-hiány, amelynek klasszikus formája az összes veleszületett adrenalis hyperplasia mintegy 90%-át teszi ki. A betegséget a 21-hidroxiláz gén (CYP21A2) homozigóta vagy compound heterozigóta mutációi okozzák. A veleszületett adrenalis hyperplasia különböző formáinak klinikai tüneteit, kórisméjét és kezelését lásd a Mellékvese fejezetben.

Aromatázhiány

Autoszomális recesszív öröklődésű betegség. Az aromatáz hiánya esetén a placenta nem választ ki ösztrogént, ezért a placentában nagy mennyiségben képződő tesztoszteron és androsztendion az érintett 46,XX kariotípusú magzatban változó mértékű virilizációt (clitoromegalia, nagyajkak fúziója, ritkán urogenitalis sinus), sőt a terhesség alatt az anyában is hyperandrogenismust okozhat. Az érintett nőkben a Müller-cső eredetű szerkezetek normálisak. Pubertáskorú leányokban hypergonadotrop hypogonadismus alakul ki, a másodlagos női nemi jelek nem fejlődnek ki, a fokozott androgénképzés miatt virilizáció és polycystás petefészek alakul ki. Ösztrogén hiányában az epiphysis csontosodási vonalai későn záródnak, az átlagosnál nagyobb testmagasság és osteoporosis jön létre. A szérum gonadotropin, tesztoszteron és androsztendion koncentrációja nagy, az ösztrogénszint alacsony. A tünetek ösztrogénpótlással eredményesen kezelhetők. Az érintett férfiakban az aromatázhiány nem okoz nemi differenciálódási zavart, de az ösztrogenjelfogó gén mutációja esetén kialakuló tünetekhez hasonlóan osteoporosis, hyperinsulinaemia és a lipidanyagcsere zavara alakul ki.

Glükokortikoidrezisztencia

Heterogén klinikai tünetekkel járó ritka kórkép, Lényege, hogy a glükokortikoid jelfogó gén örökletes hibája a glükokortikoidok iránti érzékenység csökkenését és következményes ACTH-túltermelést vált ki. Az emelkedett ACTH-szint fokozza a mellékvesekéregben a glükokortikoidok, mineralokortikoidok és az androgén hormonok termelését. A glükokortikoidok iránti érzéketlenség miatt a magas plazmakortizol-szint ellenére a Cushing-szindróma tünetei hiányoznak, sőt hypadrenia jelei is kialakulhatnak. A mineralokortikoidok fokozott termelése hypertoniát és hypokalaemiát, az androgén-túltermelés pedig virilizációt okozhat. A virilizáció mértéke a jelfogóhiba súlyosságától függően változhat, a jelfogóműködést súlyosan károsító mutációk esetén leánymagzatban női pseudohermaphroditismus alakulhat ki, más esetekben a klinikai tünetek enyhébbek (pl. pubertáskorban jelentkező hirsutismus, acne és menstruációs zavarok).

Anyai eredetű androgének

Leánymagzatban a külső nemi szervek masculinisatióját anyai eredetű androgének is okozhatják, a tünetek súlyosságát az androgének mennyisége és az expozíció időszaka határozza meg (a 12. gesztációs hét előtt a nagyajkak scrotumszerű fúziója alakulhat ki, a későbbi időszakban a tünetek enyhébbek). Kóroki tényezőként gyógyszerek (tesztoszteronszármazékok, szintetikus progestinek, danazol, nagy adag stilbösztrol), virilizáló mellékvese- és petefészek-daganatok, virilizáló gesztációs luteoma, vagy egyéb anyai betegségek (pl. veleszületett adrenalis hyperplasia) jönnek szóba. Az anyai eredetű androgének okozta női pseudohermaphroditismus a születés után spontán javulhat, gyógyszeres kezelést általában nem igényel és a külső nemi szervek plasztikai műtéti kezelésére ritkán van szükség.

Egyéb okok

A nemi szervek fejlődési rendellenességei összetett fejlődési zavarok részjelenségei is lehetnek (vese- és vizeletelvezető rendszer és a bélrendszer alsó szakaszának fejlődési zavarai). A neurofibromatosis is okozhat clitoromegaliát.

Férfi pseudohermaphroditismus

Férfi pseudohermaphroditismus esetén a klinikai tünetek nagyon változatosak; egyes esetekben a külső nemi szervek és a Müller-cső-származékok női jellegűek, míg más esetekben csak enyhe masculinisatiós zavar hívja fel a kórképre a figyelmet (pl. hypospadiasis, cryptorchismus). A háttérben álló lehetséges okokat a 11.39. táblázat sorolja fel. Néhány kivételtől eltekintve (pl. progesztagénkezelés a gesztáció alatt, dysgeneticus férfi pseudohermaphroditismus néhány variánsa) a férfi pseudohermaphroditismussal járó állapotokat örökletes genetikai zavar okozza.

3.39. táblázat - 11.39. táblázat. A férfi pseudohermaphroditismus osztályozása

LH/hCG-rezisztencia (Leydig-sejt-agenesis vagy -hypoplasia)

Tesztoszteron-bioszintézis veleszületett zavarai

Csökkent tesztoszteron- és kortikoszteroidképzéssel járó zavarok

Veleszületett adrenalis hyperplasia

○ StAR fehérje hiánya

○ 3β-hidroxiszteroid dehidrogenáz hiánya

○ 17α-hidroxiláz/17,20-liáz hiánya

○ 7-dehidrokoleszterin reduktáz hiánya (Smith–Lemli–Opitz szindróma)

Tesztoszteronképzés izolált zavarai

Izolált 17,20-liáz hiánya

17β-hidroxiszteroid oxidoreduktáz (17β-MHSD 3) hiánya

Androgénfüggő szövetek veleszületett zavarai

Teljes androgénrezisztencia (Morris-szindróma)

Részleges androgénrezisztencia és variáns formái

Perifériás szövetek tesztoszteronmetabolizmusának zavara (5α-reduktáz 2 enzim hiánya)

Gonaddysgenesis okozta férfi pseudohermaphroditismus

Nemi kromoszóma eltérései

46,XY gonaddysgenesis részleges formái

45,X/46,XY mozaicismus

Y-kromoszóma szerkezeti zavarai

Nemi differenciálódásban szerepet játszó gének zavarai

SRY gén mutáció

WT1 gén mutáció és deléció

DAX gén kettőződés

SOX9 génmutáció

ATRX gén mutáció

SF1 génmutáció

DMRT1 gén deléció

WNT4 gén kettőződés

DHH gén mutáció

Hereregresszió szindróma

Perzisztáló Müller-cső szindróma

Iatrogen

Összetett fejlődési zavarokhoz társuló nemi differenciálódási zavar


LH/hCG rezisztencia (Leydig-sejt-agenesis vagy hypoplasia)

Autoszomális recesszív öröklődésű kórkép, az LH/hCG jelfogó mutációja okozza. A külső nemi szervek női, bizonytalan, vagy hypoplasiás férfi jellegűek, nincsenek Müller-cső-származékok, míg a Wolff-cső-származékok hiányozhatnak, hypoplasiásak vagy férfi jellegűek. Pubertás után a szérum gonadotropinkoncentrációja nagy, míg a tesztoszteronszint csökkent és hCG-serkentésre sem emelkedik. Gyakori a cryptorchismus, a here hypoplasiás és a Leydig-sejtek száma csökkent. A kezelés lehetőségeit a virilizáció mértéke és a kórisme időpontja döntően befolyásolja; női külső nemi szervek esetén a fenotípusos nemnek megfelelően a pubertáskorban a here eltávolítását követően ösztrogénkezelés, míg a hypoplasiás férfi külső nemi szervek a pubertáskorban tesztoszteronpótlással fejleszthetők.

A tesztoszteron-bioszintézis veleszületett zavarai

A tesztoszteron-bioszintézis zavarával járnak a veleszületett adrenalis hyperplasia egyes formái (StAR fehérje hiánya, 3β-hidroxiszteroid dehidrogenáz és 17α-hidroxiláz/17,20-liáz hiánya), a 7-dehidrokoleszterin reduktáz hiánya (Smith– Lemli–Opitz-szindróma), valamint a tesztoszteronképzés izolált zavarai (izolált 17,20-liáz és 17β-hidroxiszteroid oxidoreduktáz hiánya). Ezek mindegyike autoszomális recesszív öröklődésű.

A veleszületett adrenalis hyperplasia tesztoszteron-bioszintézis zavarral járó formái. A tesztoszteron-bioszintézis zavarával járó veleszületett adrenalis hyperplasia valamennyi formájában a fiúmagzat elégtelen masculinisatióján kívül a kortikoszteroidok képzési zavara is döntő jelentőségű. A StAR fehérje és 3β-hidroxiszteroid dehidrogenáz zavart a születés után kialakuló súlyos mellékvesekéreg-elégtelenség jellemzi, míg 17α-hidroxiláz/17,20-liáz hiánya esetén a mineralokortikoidok fokozott képzése a gyermekkorban hypertonia és hypokalaemia kialakulásához vezet. StAR fehérje és 17α-hidroxiláz/17,20-liáz hiányos 46,XY kariotípusú újszülöttekre here jelenléte (gyakran intraabdominalis), női jellegű külső nemi szervek, a Müller-cső-származékok hiánya, a Wolff-cső-származékok hiánya vagy hypoplasiája jellemző és a betegekben nem alakul ki pubertás. 3β-hidroxiszteroid dehidrogenáz hiánya esetén sem képződik tesztoszteron, azonban a gyenge androgén hatású szteroidok (dehidroepiandroszteron, dehidroepiandroszteron-szulfát) megnövekedett mennyisége miatt az anatómiai eltérések enyhébbek, a külső nemi szervek bizonytalan vagy hypoplasiás férfi jellegűek, a Wolff-cső-származékok normálisak, a pubertáskorban bizonyos mértékű masculinisatio és gyakran gynecomastia alakul ki. A veleszületett adrenalis hyperplasia különböző formáinak kórisméjét és kezelését a Mellékvese fejezet tartalmazza.

7-dehidrokoleszterin reduktáz hiánya (Smith– Lemli–Opitz-szindróma). Az enzimhiányban szenvedő 46,XY kariotípusú egyének mintegy 70%-ában a külső nemi szervek eltérései (hypospadiasis, hypoplasiás férfi vagy női jellegű külső nemi szervek) fordulnak elő számos egyéb elváltozás mellett (microcephalia, micrognathia, ptosis, polydactylia, syndactylia). Ritkán mellékvesekéreg-elégtelenség is társulhat. A tesztoszteronképzés zavara miatt a pubertás elmarad, vagy csak részlegesen alakul ki, gyakori a gynecomastia. Jellegzetes laboratóriumi eltérés az alacsony szérumkoleszterin-szint és a magas 7-dehidrokoleszterin koncentráció.

A tesztoszteron-bioszintézis izolált zavarai. Bár a 17α-hidroxiláz/17,20-liáz enzimet egyetlen gén kódolja, a gén néhány mutációja kizárólag a 17,20-liáz aktivitás izolált részleges vagy teljes hiányát okozza. A tesztoszteron-bioszintézis zavarának súlyosságától függően a külső nemi szervek női, bizonytalan, vagy hypoplasiás férfi jellegűek, a here gyakran a hasüregen belül vagy a lágyékcsatornában helyezkedik el, a Müller-cső-származékok hiányoznak, a Wolff-cső-származékok normálisak vagy hypoplasiásak. Pubertás nem alakul ki, gyakori a gynecomastia. A bioszintézis zavara miatt az alacsony tesztoszteronszinten kívül a gyenge androgén hatású szteroidok koncentrációja is kicsi (androsztendion, dehidroepiandroszteron, dehidroepiandroszteron-szulfát). 17β-hidroxiszteroid oxidoreduktáz (17β-hidroxiszteroid dehidrogenáz 3. típus) zavara esetén születéskor a női vagy ritkábban a bizonytalan jellegű külső nemi szervek jellemzőek, a here rendszerint a lágyékcsatornában helyezkedik el, a Wolff-cső-származékok hypoplasiásak és a Müller-cső-származékok hiányoznak. Pubertáskorban a gonadotropinszintek növekedésének hatására a gyenge androgén hatású androsztendiontermelés fokozódik, ami virilizációt vált ki (mélyülő hang, férfias jellegű szőrzet, penis fejlődés).

Androgénfüggő szövetek zavarai

Az androgénfüggő szövetek zavarainak két formája a teljes vagy részleges androgén rezisztencia és az androgénfüggő szövetekben a tesztoszteront dihidrotesztoszteronná átalakító enzim, az 5α-reduktáz 2 enzim hiánya.

Androgénrezisztencia. Androgénrezisztenciában szenvedő 46,XY egyénekben a klinikai tünetek széles skálája fordulhat elő. Teljes rezisztencia esetén a fenotípusos nem és a külső nemi szervek normális női jellegűek. Az enyhe részleges rezisztencia férfi fenotípussal társul és csak a hypoplasiás külső férfi nemi szervek hívják fel a betegség lehetőségére a figyelmet. A teljes androgénrezisztencia (testicularis feminizáció, Morris-szindróma) prevalenciája 1:20 000–1:60 000 között van. Az érintett egyének kromoszomális és gonadalis neme férfi, azonban a fenotípusos nem, a külső női nemi szervek és a másodlagos nemi jelek nőnek felelnek meg. Az X-kromoszóma hosszú karján (Xq11-q12) elhelyezkedő androgén jelfogó gén veleszületett mutációi okozzák; a betegség X-kromoszómához kötötten recesszív öröklődésű. Születéskor és gyermekkorban a lágyéksérv (különösen ha kétoldali) és a lágyéki régióban vagy a nagyajkakban tapintható here hívhatja fel a betegségre a figyelmet. Serdülőkorban a másodlagos női nemi jelek normális fejlődése jellemző, azonban a testszőrzet (a hónalj- és a szeméremszőrzetet is beleértve) gyér vagy hiányzik és menstruáció sem jelentkezik. Felnőttkorban a testmagasság rendszerint a női és férfi átlagos testmagasság között van, de a betegek mintegy 30%-a 180 cm feletti. A hüvely vaktasakban végződik, a méh és a petevezető hiányzik. A here a nagyajkakban, a lágyékcsatornában vagy a hasüregen belül helyezkedik el. A herében a spermatogenesis hiányzik, a Leydig-sejtek hyperplasiásak és adenomaszerűen átalakulnak. Az érintett egyének 4–9%-ában heredaganat alakulhat ki, de ennek kockázata 20 éves életkor alatt kicsi. Felnőtt egyénben a teljes androgénrezisztencia klinikai kórisméje a tünetek és a nőgyógyászati vizsgálati lelet alapján egyszerű. A hormonális eltérések is markánsak és a betegségre jellemzőek (magas szérum-LH-szint és a férfiak értékéhez viszonyítva normális vagy magas tesztoszteronszint virilizációs tünetek nélkül). A kórismét a kariotípusvizsgálat teszi egyértelművé (46,XY). A kórisméhez vezető lehetőségeket az androgén jelfogó gén mutációk vizsgálata és jelfogókötési tesztek egészítik ki. Napjainkig több mint négyszáz betegség okozó androgén jelfogó gén mutációt írtak le, ezek többsége a gén hormonkötő szakaszán helyezkedik el. Egyéb X-kromoszómához kötötten öröklődő betegségekhez hasonlóan a de novo mutációk gyakorisága viszonylag nagy (kb. 30%). Teljes androgénrezisztenciában szenvedő 46,XY kariotípusú egyénekben a here által termelt ösztrogének felelősek a női pubertás kialakításáért, ezért a here eltávolítása a pubertás előtt gondos mérlegelést igényel. A heredaganatok nagyobb kockázata miatt a nagyajkakban, a lágyékcsatornában vagy a hasüregen belül elhelyezkedő here rendszeres (2-3 évenkénti) ellenőrzése javasolt (ultrahang vagy MRI), ugyanezen ok miatt fiatal felnőttkorban gonadectomia javasolt. Heredaganat, vagy annak gyanúja miatt végzett gonadectomia esetén ösztrogenpótlás szükséges. A részlegesen kifejlett hüvely miatt plasztikai műtétre lehet szükség. Részleges androgénrezisztencia esetén a zavar súlyosságától függően a klinikai tünetek heterogének; enyhébb esetekben hypospadiasis és hypoplasiás penis észlelhető, a szőrzet gyér. Súlyosabb rezisztencia esetén bizonytalan jellegű külső nemi szervek, vagy nagyajkakra emlékeztető hasadt scrotum és micropenis észlelhető. A pubertáskorban enyhe esetekben bizonyos mértékű masculinisatio és gynecomastia, míg súlyosabb androgénrezisztenciában változó mértékű feminisatio alakul ki. A here rendszerint a lágyékcsatornában vagy a hasüregben helyezkedik el. Pubertás után a szérum LH-, tesztoszteron- és ösztradiolszintje magas, az FSH normális vagy kissé emelkedett. Súlyosabb rezisztencia esetén a masculinisatio fokozása androgénkészítményekkel nem lehetséges, de enyhébb esetekben nagy adag tesztoszteronkezelés hatásos lehet. Az androgénjelfogó-rezisztencia enyhe variánsai fordulhatnak elő idiopathiás infertilitásban és azoospermiában szenvedő, egyébként tünet- és panaszmentes férfiakban, továbbá pubertáskori elégtelen virilizáció esetén.

5α-reduktáz 2 enzim zavara. A betegséget az 5α-reduktáz 2 enzimet kódoló gén örökletes mutációi okozzák, az öröklésmenet autoszomális recesszív. Az enzimhiány klinikai jellegzetessége, hogy a születéskor és gyermekkorban a 46,XY kariotípusú egyének súlyos férfi pseudohermaphroditismusához hasonló klinikai tüneteket követően (bizonytalan jellegű, vagy hypoplasiás férfi külső nemi szervek, hypospadiasis, hasadt scrotum, gátra nyíló urogenitalis sinus) a pubertáskorban részleges masculinisatio alakul ki (férfias izomzat, mélyülő hang, penis növekedése), de a testszőrzet gyér marad és nem alakul ki gynecomastia. A here és a spermatogenesis normális, a prostata hypoplasiás. A tünetek a tesztoszteronból képződő dihidrotesztoszteron hiányára vezethetők vissza. A pubertás után jellegzetes hormonális eltérés a normális vagy magasabb szérumtesztoszteron- és az igen alacsony dihidrotesztoszteronszint (a tesztoszteron/dihidrotesztoszteron hányados jelentősen emelkedett). Kezelésére dihidrotesztoszteron krémet alkalmazunk. A hypospadiasis és egyéb anatómiai eltérések plasztikai sebészeti beavatkozást is szükségessé tesznek.

Gonaddysgenesis okozta férfi pseudohermaphroditismus

Kóreredete heterogén; a nemi kromoszóma eltérésein kívül (részletesen lásd a Kromoszomális nem zavarai) a nemi differenciálódásban szerepet játszó gének eltérései (mutáció, megkettőződés) okozhatják (11.38. táblázat).

Az Y-kromoszóma p11.3 szakaszán elhelyezkedő SRY gén döntő szerepet játszik a here fejlődésében és a következményes férfi nemi differenciálódásban; a gén mutációi 46,XY gonaddysgenesist okoznak. A nemi differenciálódásban szerepet játszó többi gén zavara rendszerint egyéb fejlődési zavarokkal társul (11.39., 11.40. táblázat).

3.40. táblázat - 11.40. táblázat. A nemi differenciálódásban szerepet játszó gének zavarával összefüggő férfi pseudohermaphroditismus és a géneltérésekhez társuló szindrómák legfontosabb jellemzői

Szindróma

Géneltérés

Öröklődés

Gonad

Külső nemi szervek

Társuló eltérések

46,XY gonad dysgenesis

SRY mutáció

X

dysgeneticus here vagy csíkgonad

bizonytalan vagy női

Danys–Drash-szindróma

WT1 9. exon „splice” mutáció

AD

dysgeneticus here vagy csíkgonad

női, bizonytalan, vagy hypoplasiás férfi

csecsemőkorban veseelégtelenség, gyermekkorban Wilms-tumor (75%), gonadoblastoma

Frasier-szindróma

WT1 9. intron „KTS” mutáció

AD

dysgeneticus here, csíkgonad vagy hypoplasiás here

általában női

felnőttkorban veseelégtelenség, gonadoblastoma (gyakori), ritkán Wilms-tumor

WAGR-szindróma

WT1 deléció

AD

dysgeneticus here

hypospadiasis, cryptorchismus

veseagenesis, patkóvese, aniridia, mentális retardáció

Veleszületett adrenalis hypoplasia

DAX megkettőződés

X

dysgeneticus here agy petefészek

női vagy ritkán bizonytalan

mellékvesekéreg-elégtelenség, hypogonadotrop hypogonadismus

Carpomeliás dysplasia

SOX9 gén mutáció

AD

csíkgonad, dysgeneticus vagy hypoplasiás here

női vagy ritkán hypoplasiás férfi (hypospadiasis)

carpomeliás dysplasia, rendszerint lethalis csontdysplasia

ATRX szindróma

ATRX gén mutáció

X

csíkgonad, vagy dysgeneticus here

női, vagy hypoplasiás férfi (hypospadiasis, cryptorchismus)

α-thalassaemia, mentális retardáció

SF1-hiány

SF1 gén mutáció

AD (de novo)

csíkgonad

női

mellékvesekéreg-elégtelenség

9p szindróma

DMRT1 gén mutáció

AD

dysgeneticus vagy hypoplasiás here

női, bizonytalan, vagy ritkán férfi

mentális retardáció, alacsonynövés, microcephalia


AD = autoszomális domináns; ATRX = „α-thalassaemia, mental retardation on the X”; DAX1 = „Dosage sensitive sex reversal, adrenal hypoplasia congenita on the X chromosome gene 1”; DHH = „Desert hedgehog” gén; DMRT1 = „Double sex, mab3, related transcription factor 1”; KTS = lizin, treonin és szerin aminosavakat érintő mutációk; 5F1 = „Steroidogenic factor 1”; SOX9 = „SRY-related HMG-box gene 9”; SRY = („sex-related gene on the Y chromosome; WAGR = Wilms-tumor, aniridia, urogenitalis rendszer rendellenessége, mentális retardáció; WNT4 = „Wingless-type mouse mammary tumor virus integration site 5”; WT1 = Wilms-tumor szuppresszor gén.

Hereregresszió-szindróma

Az embrionális fejlődés során a here ismeretlen eredetű visszafejlődésének következményeit döntően a hereműködés megszűnésének időpontja határozza meg. Ha a hereműködés a férfi nemi differenciálódás kritikus szakaszát (12-14 hét) követően szűnik meg, akkor mind a Müller-cső-, mind a Wolff-cső-származékok differenciálódása normális férfi jellegű és csak a here hiánya utal a hereregresszió-szindrómára. A férfi nemi differenciálódás befejeződése előtti hereregresszió bizonytalan, vagy női jellegű nemi szerveket és a genitális csövek különböző mértékű differenciálódását eredményezi.

Perzisztáló Müller-cső szindróma

Jellemzői a 46,XY kariotípus, normális here, normális Wolff-cső-származékok és külső férfi nemi szervek mellett a Müller-cső-származékok (méh, petevezető) jelenléte. A méh és petevezető jelenlétét legtöbbször sérvműtét vagy hasi műtét során fedezik fel. A kórképet az AMH gén vagy az AMH jelfogó II. típusának (AMHR-II) mutációi okozzák. Öröklődése a férfi nemre limitáltan autoszomális recesszív (homozigóta AMH génmutációt hordozó nők tünetmentesek).

Iatrogen okok

Az anyánál alkalmazott progesztagének és szintetikus ösztrogének ritkán a magzatban férfi pseudohermaphroditismust okozhatnak. Az utóbbi évtizedekben a hypospadiasis és cryptorchismus, illetve a spermiumszám csökkenését néhány európai országban a környezetből származó ösztrogénszerű vagy egyéb kémiai anyagokkal hozták összefüggésbe (endokrin disruptorok).

A nemi differenciálódás zavarai ritkán összetett fejlődési zavarokhoz is társulhatnak.

Irodalom

1. Achermann, J.C., Jameson, J.L.: Disorders of Sex Development. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th Edition. McGraw-Hill, New York, 2008, 2339.

2. Ádám Zs., Papp Z.: A nemi differenciálódás zavarai. In: Leövey A., Nagy V.E., Paragh Gy., Rácz K. (szerk.): Az endokrin és anyagcsere-betegségek gyakorlati kézikönyve. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2010.