Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A petefészek betegségei

A petefészek betegségei

Dr. Rácz Károly

Anatómia és fejlődéstan

A petefészek a mesonephron redő medialis oldalán elhelyezkedő coelomahám megvastagodásából, a genitális redőből fejlődik ki. A primordialis csírasejtek az ötödik intrauterin héten vándorolnak a genitális redőbe, és mitotikus osztódást követően a primordialis folliculusok kialakításában vesznek részt (utóbbiak az első meiotikus osztódási szakaszba belépett elsődleges oocytából, a primer oocytát körülvevő granulosasejt-rétegből, valamint a primordialis folliculust a környező interstitiumtól elválasztó basalis membránból állnak). Az ötödik intrauterin hónapban a primordialis tüszők száma 7 millió, számuk a születéskor 1 millióra, majd a pubertás idejére 400 ezerre csökken.

A születés után átmenetileg aktív hormontermelést követően a petefészek a pubertásig nyugalomban van.

Pubertás után mérete kb. zöldmandulányi, 3 cm hosszú, 1,5 cm széles és 1 cm vastag; felszíne a ciklusosan degenerálódó sárgatesteket követő hegesedés miatt egyenetlen.

A petefészek ciklikus működése. Hormontermelés, -elválasztás és -szabályozás

A petefészek működését a pubertáskorban a hypothalamicus gonadotrop-releasing hormon (GnRH) epizodikus és pulzatilis elválasztását követő luteotrop hormon (LH) és folliculusstimuláló hormon (FSH) elválasztása váltja ki. Az első menstruáció (menarche) átlagosan a 12–12,5 életév között jelentkezik; az időpontot etnikai, szociális, genetikai és egyéb tényezők befolyásolhatják. A másodlagos nemi jegyek fejlődése azonban ennél átlagosan 2 évvel korábban megkezdődik (emlőfejlődés: telarche; genitális és axillaris szőrzet fejlődés: pubarche). A genitális és az axillaris szőrzet növekedése a mellékvese androgéntermelésének növekedéséhez köthető; a másodlagos nemi jegyek kialakulásával együtt a testhossz növekedés is megindul. A menarche időpontjára a leptin is jelentős hatással van; a test csökkent zsírtömege a leptin szabályozó szerepe révén hypothalamicus hypogonadismust, illetve a menarche késését okozhatja.

A menstruációs ciklus reproduktív korban levő nőkben átlagosan 28±3 nap; a menstruációs vérzés átlagos időtartama 4±2 nap. A jellegzetes hormonális változásokat a 11.29. ábra felső része mutatja be. A follicularis fázis kezdetén a növekvő szérum-FSH-szint hatására több elsődleges folliculus növekedése kezdődik, azonban ezek közül rendszerint csak egy folliculus érése folytatódik (domináns folliculus) és a többi visszafejlődik (11.28. ábra alsó része). Az FSH hatására a granulosasejtek ösztrogéntermelésének növekedése miatt emelkedő ösztrogén- (és az FSH-elválasztást szelektíven gátló inhibin) szintek negatív „feedback” hatására az ovuláció előtt mintegy 8–10 nappal a szérum-FSH csökken; az ösztrogénszint növekedése ugyanekkor az LH-elválasztás növekedését váltja ki (pozitív feedback). Az ösztrogénszint az ovuláció előtt éri el a legmagasabb értéket, majd ezt követően csökken. Ugyanezen idő alatt a domináns folliculusból a kb. 20 mm-es Graaf-tüsző alakul ki, majd az LH-elválasztás további gyors növekedése a folliculus végső érését, és az LH-csúcsszekréciót követően 16–20 órával annak megrepedését váltja ki. A szérum LH-csúccsal egy időben a szérum FSH-szintje is növekszik. Az ovulációt kiváltó LH-kiáramlással egy időben az elsődleges oocytában az első meiotikus osztódási fázis is befejeződik. A meiosis eredményeként alakul ki a másodlagos oocyta és a sarki test. Ezt követően a másodlagos oocyta a második meiosis profázisába lép be, ami a megtermékenyítéskor fejeződik be (a másodlagos oocyta osztódása során egy újabb sarki test is képződik). A lutealis fázis kezdetén az LH- és FSH-szint csökken, míg a progeszteroné növekszik; az ösztrogénszint másodszori növekedése a gonadotropszinteket tovább csökkenti. Az ovuláción átesett folliculus maradványából kialakuló sárgatest (corpus luteum) a petesejt megtermékenyítése esetén a chorionalis gonadotropin hatására fennmarad, míg ellenkező esetben az ovuláció után 14 nappal a sárgatest működésének csökkenése és atrophiája jön létre. A lutealis fázis befejeződése előtt a sárgatest működésének csökkenése, illetve az ösztrogén- és progeszteronszint csökkenése az FSH-szint növekedését váltja ki, ami serkenti a következő ciklusba belépő folliculusok fejlődését. A menstruációs ciklus hormonális változásait követve az endometriumban is jellegzetes változások alakulnak ki. A késői lutealis fázisban a sárgatest csökkent működése miatt az ösztrogén- és progeszteronszint csökkenésével egy időben az endometrium spirális arterioláinak összehúzódása a nyálkahártya ischaemiás necrosisa és lelökődése révén hozza létre a menstruációs vérzést. A vasospasmust a helyileg termelődő prosztaglandinok váltják ki. A menstruációt követően a petefészek ösztrogéntermelésének növekedése az endometrium gyors proliferációját és mirigyes növekedését okozza. Az ovuláció után a nyálkahártya gyors növekedése lelassul, de a progeszteronszint növekedése az endometrium további vastagodását, illetve a szekréciós fázis kialakulását váltja ki, ami a sárgatest működésének csökkenésével együttjáró nyálkahártya-ischaemia kialakulásáig tart. Az ovulációt követő progeszteronszint növekedése miatt az alap testhőmérséklet 0,3–0,5 °C-kal növekszik és ez a magasabb testhőmérséklet a lutealis fázis ideje alatt fennmarad.

11.29. ábra. A plazma hormonszintek és a petefészek morfológiai változásai a menstruációs ciklus alatt

A petefészek fő hormonjai, az ösztrogének és a progeszteron a szérumban keringő koleszterinből képződnek. A theca- és stromasejtek androsztendiont és tesztoszteront képeznek; az androgéneket a nagy mennyiségű aromatázenzim-aktivitású granulosasejtek alakítják át ösztrogénekké. A sárgatest fő szekréciós terméke a progeszteron és 17-hidroxiprogeszteron. Az LH a szteroid-bioszintézis első szakaszára kifejtett hatása révén elsősorban a progeszteron és az androgének képzését serkenti, míg az FSH az aromatáz enzimre gyakorolt hatásával az ösztrogének termelését növeli.

Ösztrogének. A petefészekben képződő fő ösztrogén az ösztradiol. A szervezetben képződő ösztron kisebb mennyisége a petefészekből, nagyobb mennyisége az androsztendion perifériás szövetekben történő átalakulásából származik. Az ösztron és ösztradiol ösztriollá alakul át és nagy mennyiségben ürül a vizelettel. Az ösztrogének a nukleális ösztrogénjelfogók (ERα és ERβ) aktiválásán keresztül fejtik ki hatásukat. Élettani hatásaik révén nőkben serkentik a másodlagos nemi jegyek kialakulását, elősegítik az emlőcsatornák növekedését, növelik a méh méretét, növelik a hüvelynyálkahártya vastagságát és csökkentik a cervicalis nyák sűrűségét.

Progeszteron. A corpus luteum által termelt fő hormon, a progeszteron fő hatásai közé tartozik az endometrium szekréciós aktivitásának serkentése, a méhösszehúzódás gátlása, a cervicalis mucosa viszkozitásának növelése, az emlőmirigyek növekedésének serkentése és a testhőmérséklet növelése.

Androgének. A petefészekben képződő fő androgént, az androsztendiont a granulosasejtek ösztrogénné, az interstitium pedig tesztoszteronná alakítja át, illetve a petefészekből kiválasztódva a perifériás szövetek alakítják át ösztrogénné vagy tesztoszteronná. A petefészek dehidroepiandroszteront és kis mennyiségben dihidrotesztoszteront is termel.

Egyéb hormonok. A folliculusok által termelt inhibin gátolja, míg az aktivin serkenti az FSH-kibocsátást; utóbbi helyi hatásai révén a szteroid-bioszintézist is befolyásolja. A granulosasejtekben termelődő oocytaérést gátló faktor a korai ovulációt gátolja. A corpus luteumban és a deciduában képződő relaxin a szülés előtt a cervix és a symphysis ellazulását segíti elő. Mindezeken kívül számos egyéb peptidhormon képződését és jelenlétét mutatták ki, amelyeknek a szteroidképzés helyi szabályozásában lehet jelentőségük.

A petefészek-működés megítélése

Reproduktív korban levő nőkben a petefészek-működés klinikai megítéléséhez nélkülözhetetlen a kórelőzmény és a fizikális vizsgálat. A másodlagos nemi jegyek, a normálisan fejlett emlő a korábbi időszak megfelelő ösztrogénellátottságára utalnak, míg a szabályos és normális periódusokban jelentkező menstruációs vérzés normális gonadotropin-, ösztrogén- és progeszterontermelést valószínűsítenek. A hormonvizsgálatoknak és a petefészek működésének felmérésére alkalmazható egyéb teszteknek petefészek-működés zavarának gyanúja, vagy meddőség esetén van jelentősége. A kórelőzmény és a fizikális vizsgálat során minden esetben vizsgálnunk kell galactorrhoea jelenlétét vagy hiányát; a spontán vagy nyomásra jelentkező galactorrhoea hyperprolactinaemiára utalhat. Rendszerint a petefészek működési zavarával járnak a hyperandrogenismust okozó állapotok; a hyperandrogenismus klinikai tüneteit szintén a kórelőzmény és a fizikális vizsgálat derítheti ki. A fizikális vizsgálatnak magába kell foglalnia a testmagasság és testsúly, illetve a testtömegindex (BMI) vizsgálatát; mind a kórosan nagy, mind a kórosan kicsi BMI a menstruációs ciklus zavarával járhat.

Gonadotropinok. A pulzatilis elválasztás, illetve a menstruációs ciklus különböző szakaszaiban különböző szérumszintek megnehezíthetik az LH- és FSH-koncentrációk értékelését (11.36. táblázat). Vizsgálata elsősorban elsődleges vagy másodlagos petefészek-elégtelenség gyanú esetén, vagy polycystás ovarium szindrómában adhat komoly segítséget. Elsődleges petefészek-elégtelenséget valószínűsít, ha a szérum FSH-koncentráció > 40 IU/l. Megfelelő klinikai tünetek esetén < 1,0 IU/l szérum LH-szint másodlagos petefészek-elégtelenség gyanúját támaszthatja alá.

3.36. táblázat - 11.36. táblázat. Egészséges felnőtt nőkben a normális alap (basalis) szérum hormonelválasztás

Hormon

Értékhatárok (hagyományos mértékegység)

Értékhatárok (SI)

Prolaktin

4–15 ng/ml

80–300 mIU/l

LH

pubertás előtt

< 1 mE/ml

< 1 IU/l

follicularis fázis

2,4–12,6 mE/ml

2,4–12,6 IU/l

ovuláció

14,0–95 mE/ml

14,0–95 IU/l

lutealis fázis

1,0–11,0 mE/ml

1,0–11,0 IU/l

menopauza után

18,5–56,0 mE/ml

18,5–56,0 IU/l

FSH

pubertás előtt

0,3–2,0 mE/ml

0,3–2,0 IU/l

follicularis fázis

3,5–12,5 mE/ml

3,5–12,5 IU/l

ovuláció

4,7–21,5 mE/ml

4,7–21,5 IU/l

lutealis fázis

1,7–7,7 mE/ml

1,7–7,7 IU/l

menopauza után

26–130 mE/ml

26–130 IU/l

Ösztradiol

pubertás előtt

< 30 pg/ml

108 pmol/l

follicularis fázis

12,5–166 pg/ml

45–600 pmol/l

ovuláció

86–500 pg/ml

310–1800 pmol/l

lutealis fázis

43–210 pg/ml

155–760 pmol/l

menopauza után

5–55 pg/ml

18–200 pmol/l

Progeszteron

pubertás előtt

< 1,5 ng/ml

< 4,8 nmol/l

follicularis fázis

0,2–1,5 ng/ml

0,6–4,8 nmol/l

ovuláció

0,8–3,0 ng/ml

2,6–9,6 nmol/l

lutealis fázis

1,7–27 ng/ml

5,4–86 nmol/l

menopauza után

0,1–0,8 ng/ml

0,3–2,6 nmol/l

17-hidroxiprogeszteron

follicularis fázis

100–200 ng/dl

3–6 nmol/l

lutealis fázis

150–300 ng/dl

4,5–9,0 nmol/l

Tesztoszteron

20–60 ng/dl

0,7–2,1 nmol/l

Androsztendion

100–300 ng/dl

2,5–10,5 nmol/l

Dehidroepiandroszteron

130–750 ng/dl

4,4–26 nmol/l

Dehidroepiandroszteron-szulfát

80–350 Mg/dl

2,2–9,5 μmol/l


FSH: folliculusstimuláló hormon; LH: luteotrop hormon.

Ösztrogének. Az ösztrogénellátottságot jelezheti a cervicalis nyák jellege, valamint a hüvelyváladékban a hámsejtek mikroszkópos jellegzetességei. A szérumösztradiol-koncentráció vizsgálat kórjelző értékét csökkenti az, hogy oligomenorrhoea esetén a ciklus pontos időpontját gyakran nehéz megállapítani. A vizsgálat fontos lehet gonadotropinokkal végzett ovulációkiváltás esetén a petefészek-hyperstimulatio szindróma megelőzéséhez, illetve a folliculusnövekedés ultrahangos vizsgálatával együtt alkalmazva in vitro megtermékenyítés esetén. A progeszteronmegvonási teszt az ösztrogén statusról, az endometriumról, illetve a menstruációs vér elfolyását akadályozó szerkezeti eltérésekről nyújthat felvilágosítást. Megfelelő ösztrogénellátottságra és a menstruációs vér szabad elfolyására utal, ha 5 napon keresztül napi 10 mg vagy 2×10 mg medroxyprogesteron acetat p. os, vagy egy alkalommal 100 mg progeszteron im. injekció adását követően 7–10 napon belül menstruáció jelentkezik.

Progeszteron. A szérumprogeszteron-koncentráció vizsgálata infertilis nőkben az ovuláció észlelésére, a corpus luteum működésének, illetve a megfelelő lutealis fázis kimutatására alkalmas. A lutealis fázisban > 3 ng/ml (> 10 nmol/l) szérumprogeszteron-szint normális ovulációt és a corpus luteum megfelelő működését valószínűsíti. Az ovulációt követően a magasabb alap testhőmérséklet, illetve annak fennmaradása a lutealis fázis alatt közvetett módon jelzi a megfelelő progeszterontermelést. A lutealis szakasz progeszteron ellátottságáról további felvilágosítást adhat a cervicalis nyák jellege, a hüvely hámsejtjeinek citológiai vizsgálata, illetve a lutealis szakaszban végzett méhnyálkahártya-biopszia.

Prolaktin. Reproduktív korban levő nőkben a meddőség és a másodlagos amenorrhoea (oligomenorrhoea) hátterében gyakran mutatható ki hyperprolactinaemia (lásd a Hypophysis betegségei című részben).

Androgének. Nőkben a szérum tesztoszteron, dihidrotesztoszteron, androsztendion, dehidroepiandroszteron, dehidroepiandroszteron-szulfát, „szexhormont kötő globulin” (SHBG), illetve a kortikoszteroid-bioszintézis előanyagok koncentrációjának vizsgálata hyperandrogenismus gyanúja esetén indokolt. A májban képződő SHBG mennyiségét a hyperinsulinaemia és a tesztoszteron-túltermelés csökkenti; ilyen esetekben a tesztoszteron/SHBG hányados adhat több támpontot (az SHBG-hez nem csak a tesztoszteron, hanem az ösztradiol is kötődik). Bár a dehidroepiandroszteron-szulfát döntően a mellékveséből származik, mérsékelten növekedett szérum dehidroepiandroszteron-szulfát koncentráció polycystás ovarium szindróma esetén is előfordulhat. > 700 ng/dl (> 18,5 µmol/l) basalis szérum dehidroepiandroszteron-szulfát szint mellékvese-daganatot, míg > 350 ng/dl (> 12 nmol/l) basalis szérumtesztoszteron-koncentráció virilizáló mellékvese- vagy petefészek-daganatot valószínűsít. A dinamikus tesztek közül a dexamethason szuppressziós teszt (2 napon keresztül 6 óránként 0,5 mg dexamethason p. os) is bizonyos segítséget jelenthet a mellékvese és petefészek eredetű hyperandrogenismus elkülönítésében, de a teszt nem minden esetben pontos. A nem klasszikus 21-hidroxiláz enzim hiányának laboratóriumi kimutatására az ACTH-tesztet alkalmazzák (250 µg ACTH1-24 iv. injekció adása előtt és után szérum 17-hidroxiprogeszteron vizsgálat).

Képalkotó vizsgálatok. A petefészek morfológiai eltéréseinek kimutatására, illetve ovulációkiváltás esetén a folliculusfejlődés kimutatására a hüvelyi ultrahangvizsgálat a legelterjedtebb. Petefészek-daganat gyanú esetén CT- vagy MRI-vizsgálat, ritkábban egyéb vizsgálatok (kisméretű hormontermelő petefészek-daganat esetén a petefészekvéna katéterezésével szelektív vérmintavétel hormonvizsgálatokra, izotóppal jelölt koleszterin-szcintigráfia) alkalmazható.

Pubertas praecox

Leányokban korai pubertást jelent, ha a pubertás a 8. életév előtt indul meg, vagy ha az első menstruációs vérzés 9 éves kor előtt jelentkezik (izoszexuális korai pubertás). Korai telarche (telarche praecox) esetén az emlő fejlődésén kívül a pubertás egyéb jelei nem alakulnak ki, míg korai pubarche (pubarche praecox) esetében a genitális szőrzet izolált korai megjelenéséről van szó. Heteroszexuális korai pubertás esetén leányokban a női kromoszomális és gonadalis nemmel ellenkezően virilizációs tünetek alakulnak ki.

Kóreredet. A valódi korai pubertás (pubertas praecox) jellemzője, hogy a normális időben jelentkező pubertáshoz hasonlóan annak kialakulását a gonadotropinok vezérlik. Az esetek közel 90%-ában ismeretlen eredetű (constitutionalis vagy idiopathiás); ilyen esetekben a hypothalamus-hypophysis-petefészek rendszerben nem mutatható ki morfológiai eltérés. Az esetek 10%-ában a kórkép organikus agyi folyamat következménye (hypothalamustumor, hamartoma, encephalitis, meningitis, agysérülés stb.). Leányokban valódi korai pubertást okozhatnak a veleszületett adrenalis hyperplasia egyes formái (klasszikus 21-hidroxiláz-hiány, 11β-hidroxiláz-hiány), ha a betegséget későn ismerik fel, vagy a kezelés elégtelen. A valódi korai pubertástól eltérően pseudopubertas praecoxban szenvedő leányokban a feminizáció a gonadotropinoktól függetlenül alakul ki; leggyakrabban petefészek- vagy mellékvese-daganat, McCune–Albright-szindróma, kezeletlen elsődleges hypothyreosis, vagy ösztrogéntartalmú szerek okozhatják. Heteroszexuális korai pubertást leányokban virilizáló mellékvese- vagy petefészek-daganatok, illetve a veleszületett adrenalis hyperplasia egyes formái okozhatnak.

Klinikai tünetek. Korai telarche, illetve korai pubarche esetén a pubertás egyéb jelei nélkül jön létre az emlők fejlődése, illetve alakul ki genitális szőrzet (részleges korai pubertás). Az izoszexuális korai pubertás teljes formáját 8 éves életkor előtt a növekedés felgyorsulása, a másodlagos nemi jegyek kifejlődése, illetve az első menstruációs vérzés korai megjelenése jellemzi; organikus agyi elváltozás esetén neurológiai tünetek is kialakulhatnak. Heteroszexuális korai pubertásban szenvedő leányokban virilizációs tünetek jelentkeznek és a növekedés felgyorsul.

Kórisme. Valódi korai pubertásra a normális pubertás esetén észlelhető gonadotrop- és ösztrogénszintek jellemzőek, míg pseudopubertas praecoxban megnövekedett szexuálszteroid-koncentráció mellett az LH- és FSH-szintek alacsonyak. Heteroszexuális korai pubertásban megnövekedett szérumandrogén- és alacsony LH és FSH-szintek mutathatók ki. A pontos kórisméhez gyakran GnRH-teszt elvégzésére is szükség van. Valódi pubertas praecox esetén organikus agyi elváltozás kizárására minden esetben agyi CT- és/vagy MRI-vizsgálat elvégzése tanácsos. A petefészek- és/vagy mellékvese-daganatok helyének megállapításában ultrahang, CT- vagy MRI-vizsgálat nyújthat segítséget.

Kezelés. A kezelés a kiváltó októl függ; agydaganatok esetén műtét, vagy ritkábban sugárkezelés, petefészek- és mellékvese-daganatok esetén műtét szükséges. Organikus agyi folyamattal nem járó, vagy műtéttel nem kezelhető valódi korai pubertás esetén GnRH-analóg készítményt kell alkalmazni; a GnRH-analógok a gonadotrophormon-elválasztás szuppressziója és az ösztrogéntermelés következményes csökkenése révén megszüntetik a korai pubertás tüneteit és a csontosodási vonalak korai záródásának megakadályozásával az alacsonynövést is megelőzik.

Hirsutismus és virilizáció

A hirsutismus nőkben férfias típusú testszőrzet kialakulását jelenti, amelyhez gyakran egyéb androgén-túltermelésre utaló tünetek is társulhatnak (androgén alopecia, acne). A hirsutismus súlyosságának felmérésére leggyakrabban alkalmazott pontrendszer kilenc androgénre érzékeny régióban (felső ajak, áll, emlő körüli régió, has felső része, alhas, felkar, comb, hát és glutealis régió) 0-tól 4-ig terjedő pontszámmal értékeli a tüneteket; a pontok összeadása után > 8 érték hirsutismust jelez. A virilizáció súlyos androgén túlsúlyra utal, amelynek tünetei a hang mélyülése, emlőatrophia, az izomzat férfias átalakulása, clitoromegalia és a libido növekedése.

Kóreredet. A hyperandrogenismus okait a 11.37. táblázat foglalja össze. A petefészek eredetű hyperandrogenismus leggyakoribb oka a polycystás ovarium szindróma; az egyéb endokrin betegségek közé a petefészek- és mellékvese-daganat, a veleszületett adrenalis hyperplasia egyes típusai, a kortizolmetabolizmus és -hatás zavarai, Cushing-szindróma, hypothyreosis és hyperprolactinaemiás állapotok tartoznak. Ritkán a hyperandrogenismus a terhesség alatt jelentkezik (terhességi luteoma, thecoma, magzati aromatázhiány). Fokozott szőrnövekedést okozhatnak egyes gyógyszerek is (androgének, danazol, anabolikus szteroidok, oralis fogamzásgátlók, minoxidil, phenytoin, diazoxid, ciclosporin). A hyperandrogenismus az esetek jelentős részében idiopathiás. A hyperandrogenismust kiváltó betegségek közül a következő fejezetek a polycystás ovarium szindróma és az androgént termelő petefészek-daganatok klinikai tüneteit, kórisméjét és kezelését foglalják össze; a többi kórképet a könyv megfelelő alfejezetei ismertetik.

3.37. táblázat - 11.37. táblázat. Hyperandrogenismus kóreredete

Petefészek eredetű

Polycystás ovarium szindróma

Hyperthecosis

Virilizáló petefészek-daganat (Sertoli–Leydig-sejt tumora)

Mellékvese eredetű

Veleszületett adrenalis hyperplasia

○ 21-hidroxiláz hiánya (klasszikus és nem klasszikus)

○ 11β-hidroxiláz hiánya

○ 3β-hidroxiszteroid dehidrogenáz hiánya

Virilizáló mellékvesekéreg-adenoma és -carcinoma

Egyéb endokrin betegségek

Cushing-kór

Hypothyreosis

Acromegalia

Hyperprolactinaemia

Glükokortikoidrezisztencia

Kortizonreduktáz (I. típusú 11β-hidroxiszteroid dehidrogenáz) -hiány

Terhességgel összefüggő

Terhességi luteoma

Terhességi thecoma

Magzati aromatáz hiány

Gyógyszerek

Androgének

Danazol

Anabolikus szteroidok

Oralis fogamzásgátlók

Minoxidil

Phenytoin

Diazoxid

Ciclosporin

Idiopathiás


Polycystás ovarium szindróma

A polycystás ovarium szindróma hyperandrogenismussal, krónikus anovulációval és típusos esetben a petefészek polycystás átalakulásával jellemezhető klinikai tünetegyüttes. A kórkép gyakran társul anyagcsereeltérésekkel (elhízás, hyperinsulinaemia, inzulinrezisztencia, a lipidanyagcsere zavara, hypertonia), amelyek növelik a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát. A betegséggel együtt járó túlzott ösztrogénhatás növeli az endometriumcarcinoma kockázatát.

Incidencia, kóreredet. Reproduktív korú nőkben az egyik leggyakoribb endokrin betegség, gyakoriságát a 18–55 életév között 5–10%-ra becsülik. Kóreredete heterogén; néha családon belül halmozódhat. Az esetek mintegy 5–10%-ában hyperandrogenismust okozó egyéb betegségekhez, hyperprolactinaemiához vagy elsődleges hypothyreosishoz társul.

A kialakulás módja. A polycystás ovarium szindróma kialakulásának módja összetett és egymással kölcsönös összefüggésben álló folyamatokat foglal magába, amelyben az inzulinrezisztencia, a petefészek-, hypophysis- és mellékvesehormon elválasztásának zavara, a perifériás szövetekben a petefészek és mellékvese eredetű szteroidhormonok metabolizmusának eltérései, sőt a májban képződő hormonkötő fehérjék mennyiségi változásai is szerepet játszanak. Az anovuláció az FSH-nak a petefészek folliculusokra kifejtett csökkent hatásával függ össze; a magas inzulin- és IGF-I-szint a folliculusokon levő FSH-, illetve inzulin- és IGF-I-jelfogók jelátviteli útjai között fennálló kölcsönhatás zavarát okozza. Az anovuláció fenntartásában és a hyperandrogenismus tüneteinek kialakulásában a megnövekedett inzulin- és IGF-I-szintek mellett az ösztrogén és a tesztoszteron fokozott elválasztása játszik kulcsszerepet. Az összetett szabályozási zavar részeként a hypophysisben megnő az LH- és csökken az FSH-elválasztás, a májban csökken a tesztoszteronkötő globulin és IGF-kötő fehérje 1 termelése, a petefészekben fokozódik az androsztendion (és tesztoszteron) -elválasztás és a mellékvesében túlzott mennyiségben képződik dehidroepiandroszteron-szulfát, ami androsztendionná átalakulva, a petefészek eredetű androsztendionnal együtt a perifériás szövetekben ösztrogénné, illetve tesztoszteronná, majd dihidrotesztoszteronná alakul át.

Klinikai tünetek. A tünetek rendszerint a pubertáskorban, ritkábban fiatal felnőttkorban kezdődnek. Gyakori tünet a menstruáció zavar (amenorrhoea, oligomenorrhoea vagy egyéb menstruációs vérzészavar) és a hyperandrogenismus (hirsutismus, seborrhoea, acne, androgén alopecia). A menstruációs zavar általában az első menstruáció idejétől fennáll; a menarrhe kezdetétől szabályos, normális ciklusokban jelentkező menstruációs vérzés esetén polycystás ovarium szindróma előfordulása ritka. A hyperandrogenismus tünetei általában fokozatosan alakulnak ki; gyors előrehaladás vagy virilizáció kivételesen ritka. Egyes esetekben a hyperandrogenismus tünetei hiányoznak (valószínűleg a célszervek csökkent androgénérzékenysége miatt). A betegek jelentős része elhízik, de a normális testsúly sem ritka. Az elhízás jellegzetesen abdominalis (zsigeri) típusú, a derék–csípő hányados növekszik; a zsigeri elhízáshoz gyakran hypertonia, a lipidanyagcsere zavara társul, amelyek fokozzák a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát. Említésre méltó, hogy a zsigeri elhízás esetén növekszik az emlőrák (és annak rosszabb kórjóslatú formáinak) kockázata, de a polycystás ovarium szindróma és az emlőrák között ilyen közvetlen kapcsolatot nem mutattak ki.

Mind elhízott, mind normális testsúlyú polycystás ovarium szindrómás betegekben gyakori az inzulinrezisztencia, azonban elhízottakban az inzulinrezisztencia és hyperinsulinaemia rendszerint súlyosabb. Bár az elhízás önmagában is gyakran társul inzulinrezisztenciával, az inzulinrezisztencia és a hyperandrogenismus társulása a polycystás ovarium szindróma sajátossága. Rendszerint súlyos inzulinrezisztenciával és hyperinsulinaemiával járó esetekben egy jellegzetes bőrelváltozás, az acanthosis nigricans is kialakulhat (szürkésbarna bőrmegvastagodás, keratosissal és papillomatosissal a nyakon, az axillaris régióban, az emlő alatt, vagy más területen). Az inzulinrezisztencia mechanizmusa polycystás ovarium szindrómában még nem pontosan ismert; egyes adatok az inzulinjelfogó kóros foszforilációjának szerepére utalnak.

A betegséggel együtt járó idült anovuláció miatt a polycystás ovarium szindróma kezelés nélkül rendszerint infertilitással jár. Krónikus anovuláció esetén növekszik az endometriumhyperplasia és endometriumcarcinoma kockázata, ezért kezeletlen esetekben még fiatalkorban is endometriumbiopszia lehet indokolt.

Kórisme. Krónikus anovuláció és hyperandrogenismus tüneteivel jelentkező betegekben a polycystás ovarium szindróma kórisméjének fontos része a hyperandrogenismust okozó egyéb betegségek (nem klasszikus 21-hidroxiláz-hiány, Cushing-szindróma, androgént termelő mellékvese- és petefészek-daganatok, kortizolrezisztencia), valamint a hyperprolactinaemia és az elsődleges hypothyreosis kizárása, amelyhez a kórelőzmény, a fizikális vizsgálat és a laboratóriumi vagy egyéb vizsgálatok nyújtanak segítséget (lásd a megfelelő fejezetekben).

A hyperandrogenismus legfontosabb közvetlen bizonyítéka a megnövekedett szérumtesztoszteron-szint; az esetek többségében a szérum tesztoszteronszintje mérsékelten emelkedett vagy a normális érték felső határa körül van, de súlyos esetekben (ovarium hyperthecosis) 200 ng/dl körüli értékek is előfordulhatnak. A fokozott tesztoszteronképzés (és hyperinsulinaemia) gátolja a májban az SHBG-szintézisét, ami a szérum-SHBG-szint csökkenéséhez vezet (és a biológiailag aktív szabad tesztoszteron és szabad ösztradiol mennyiségének növekedésével jár együtt). Növekedett szérum-LH-szint a betegek mintegy felében, növekedett szérum LH–FSH arány ennél valamivel nagyobb gyakorisággal mutatható ki, ezért a megnövekedett szérum LH, illetve emelkedett LH-FSH arány megerősítheti, de ezek hiánya nem zárja ki a polycystás ovarium szindróma lehetőségét. A betegek mintegy felében a szérumban növekedett dehidroepiandroszteron-szulfát szint mutatható ki; ennek jelentős emelkedése (> 700 ng/dl, > 18,5 µmol/l) esetén azonban mellékvesekéreg-daganat lehetőségére kell gondolnunk. Polycystás ovarium szindrómában a leggyakrabban és legnagyobb mértékben megnövekedett szteroid az androsztendion; a betegek többségében magas szérumandrosztendion-szint észlelhető. A szérum ösztradiolszintje is gyakran megnövekedett. A basalis széruminzulinszint gyakran magas és/vagy az oralis glükózterhelés során a széruminzulinszint növekedése túlzott mértékű. A betegek jelentős részében a plazmaprolaktin mérsékelten növekedett lehet.

A viszonylag kis mennyiségben, de folyamatosan képződő FSH a folliculusok növekedése mellett azok részleges érését, illetve hosszú élettartamát okozza, ami a petefészek jellegzetes follicularis cystás átalakulásához vezet. Típusos esetben a petefészekben számos cysta alakul ki, amelyek mérete általában 2–10 mm, de néhány akár a 15 mm-t is elérheti. A rendszerint megnagyobbodott, nagy mennyiségű cystát tartalmazó petefészek hüvelyi ultrahangvizsgálattal rendszerint jól észlelhető. A polycystás ovarium szindrómára jellegzetes ultrahangos képet az európai szakmai ajánlások többsége fontosnak tartja, de az észak-amerikai szakmai álláspont nem sorolja a betegség kórjelző feltételei közé.

Kezelés. Elhízott, polycystás ovarium szindrómában szenvedő betegekben a testsúly legalább 5%-kal csökkentése enyhíti az inzulinrezisztenciát és a hyperandrogenismus tüneteit, mérsékli a kóros lipidszinteket és csökkenti a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát. Jelentős testsúlycsökkenés nemritkán az anovulációt és infertilitást is rendezheti. Ezért a diétás tanácsadás, illetve az életmód megváltoztatására vonatkozó felvilágosítás és ajánlás a betegek hosszú távú kezelésének fontos része.

Gyógyszeres kezelés. Gyermekvállalási szándék esetén a kezelés célja az ovuláció kiváltása. Az endogén FSH-elválasztás serkentésére az antiösztrogén clomiphen-citrat alkalmazható (a menstruáció kezdete utáni 3–7. nap között napi 50–100 mg p. os). A gyógyszer a hypothalamicus ösztrogénjelfogókhoz kötődve megszünteti a magas endogén ösztrogénkoncentráció negatív feedback hatását; a következményes pulzatilis GnRH-elválasztás normálissá teszi a hypophysisben az LH- és FSH-elválasztást, ami a folliculusok normális fejlődését és érését, illetve a granulosasejtek fejlődésének serkentését, az aromatázaktivitás növelését, az ovuláció előtt az ösztradiolelválasztás növekedését, majd ovulációt eredményezhet. A kezelés ritkán ovarium hyperstimulatiós szindrómát válthat ki. Az endogén FSH-elválasztás növelésén keresztül ovulációt váltanak ki az inzulinérzékenységet javító és a hyperinsulinaemiát csökkentő oralis antidiabetikumok (metformin, thiazolidindionok); a kezelés hatására elhízott nőkben a testsúly, illetve mind elhízott, mind normális testsúlyú nőkben a hyperandrogenismus tünetei és a menstruációs zavar is jelentősen javulhat (hazánkban jelenleg e gyógyszerek hivatalos alkalmazási javallata a polycystás ovarium szindrómát nem tartalmazza). Eredménytelen clomiphen-citrat-kezelés esetén gonadotropinkezelés ajánlott; a hagyományos kezelés során a spontán vagy progeszteronnal kiváltott vérzést követő harmadik napon 150 IU rekombináns FSH injekciót alkalmaznak, majd 3–7 naponta 75 IU-tal növelik a napi adagot a szérumösztrogénszint növekedéséig, amit a folliculus növekedés ultrahangos ellenőrzése mellett 10 000 IU hCG injekció adásával kiváltott ovulációig adnak. Kisebb FSH adagokat tartalmazó kezelési sémákat is kidolgoztak; ezek előnye, hogy az ovarium hyperstimulatiós szindróma és az ikerterhességek gyakorisága ritkább. Polycystás ovarium szindrómás nőkben gyakoribb a spontán vetélés; ennek csökkentésére az ovuláció kiváltása előtt 1-2 hónapos hormonális fogamzásgátló (vagy GnRH-analóg) kezelés alkalmazható. A kiegyensúlyozatlanul és tartósan növekedett ösztrogénszintek méhnyálkahártyára gyakorolt kedvezőtlen hatása miatt a polycystás ovarium szindróma kezelésére abban az esetben is szükség van, ha a beteg nem kíván terhességet. Erre a célra a legegyszerűbb alkalmazható, az esetek többségében kellően hatásos eszköz az oralis fogamzásgátló kezelés; a kezelés a menstruációs vérzést szabályossá teszi, csökkenti az endometriumcarcinoma kockázatát és az LH-elválasztás csökkentése és az SHBG-termelés növelése révén mérsékli a hirsutismust. Komolyabb hyperandrogenismus esetén ethinyl-oestradiol és cyproteron acetat együtt adható, vagy az oralis fogamzásgátló készítmény spironolactonnal egészíthető ki. Ezekre a kezelési módszerekre nem reagáló esetekben a petefészek hormontermelésének szuppressziójára GnRH-analógok alkalmazására is szükség lehet. A hyperandrogenismus klinikai tüneteinek hiánya esetén oralis fogamzásgátló helyett progeszteronkészítmény is adható (havonta 10 napig napi 10 mg medroxyprogesteron acetat).

Sebészi kezelés. A régebben alkalmazott ovarium ékresectiót napjainkban már nem alkalmazzák; helyette a laparoszkóppal végzett lézeres sebészi eljárások terjedtek el (ovarium „drilling”). A sebészi beavatkozás utáni javulás átmeneti, rendszerint egy-két évig tart, ezért kizárólag akkor alkalmazzák, ha a fogamzóképesség helyreállítása a cél. Előnye, hogy a gyógyszeres ovulációkiváltással szemben nem okoz ovarium-hyperstimulatiós szindrómát. Hátránya, hogy a javulás átmeneti, a beavatkozás invazív, adhéziók alakulhatnak ki, illetve túlzottan kiterjedt beavatkozás esetén petefészek-elégtelenség jöhet létre.

Androgéntermelő petefészek-daganatok

A petefészek androgént termelő daganatai nagy mennyiségben termelnek tesztoszteront és/vagy androsztendiont; utóbbi a perifériás szövetekben tesztoszteronná átalakulva okoz hyperandrogenismust, illetve virilizációt. Az androgént termelő petefészek-daganatok közé tartozik a Sertoli–Leydig-sejt-daganat, a hilussejtdaganat, a lipoidsejt-daganat és ritkán a granulosa-theca sejt daganat. Előfordulásuk ritka, az összes petefészek-daganat 1–2%-át teszik ki. Jellemzőjük, hogy a hyperandrogenismus tünetei súlyosak (virilizáció) és a tünetek gyorsan rosszabbodnak. A szérum tesztoszteronszintje rendszerint jelentősen emelkedett (> 200 ng/dl). A nagyobb méretű daganatok helye hüvelyi ultrahangvizsgálattal rendszerint pontosan megállapítható, kisebb daganatok esetén azonban egyéb vizsgálatok is szükségesek lehetnek (CT, MRI, izotóppal jelölt koleszterin-szcintigráfia, petefészek vénás vérből mintavétel). Kezelésük sebészi.

Idült anovuláció csökkent ösztrogéntermeléssel

Az idült anovuláció azon formái tartoznak ebbe a betegségcsoportba, amelyek a petefészekben az ösztrogenképzés csökkenésével társulnak; a betegekben rendszerint amenorrhoea (vagy oligomenorrhoea) és a csökkent ösztrogénképzés tünetei (pl. osteoporosis) alakulnak ki. A zavar szintje szerint hypothalamicus, hypophysis, vagy elsődleges petefészek eredetű kórformák különíthetők el.

Hypothalamicus anovuláció

Hypothalamicus anovulációt okoznak a GnRH termelését vagy elválasztását károsító betegségek és kórállapotok. Ezek kisebb része örökletes (lásd a Hypothalamus veleszületett működészavaraival járó szindrómák című fejezetben) vagy szerzett organikus betegség következménye (daganat, cysta, érrendellenesség, vérzés, gyulladás, granulomatosus elváltozás, trauma, sugárkezelés); felismerésükhöz rendszerint a kórelőzmény, a fizikális vizsgálat és az agyi MRI-vizsgálat nyújtja a legnagyobb segítséget (lásd a Hypothalamus veleszületett és szerzett betegségei című fejezetet). Hypothalamicus anovulációt okozhatnak az idült súlyos szisztémás betegségek, mint például az idült máj- vagy vesebetegség. Az esetek többségében azonban a hypothalamicus anovuláció nem társul bizonyítható örökletes vagy organikus hypothalamus, illetve szisztémás betegséghez; ezt a kórállapotot funkcionális hypothalamicus anovulációnak nevezzük.

Funkcionális hypothalamicus anovuláció

A kórképet a másodlagos amenorrhoea (menstruációs ciklus hiánya 6 hónapnál tovább), alacsony gonadotropin- és ösztrogénszint jellemzi, amelyek hátterében organikus betegséget nem lehet kimutatni.

Kóreredet és a kialakulás módja. A kórkép gyakran társul táplálkozási zavarral (anorexia, bulimia), fizikai vagy pszichés stresszel, illetve jelentős fizikai terheléssel. Ezeknek az állapotoknak jelentős hatása lehet a hypothalamus működésére, amelyek közül a GnRH pulzatilis elválasztásának csökkenésén kívül a CRH-t termelő neuronok fokozott aktivitásának lehet kiemelt jelentősége. Az éhezésnek a reproduktív működésre gyakorolt hatásának közvetítésében a zsírszövetben termelődő leptinnek is fontos szerepe van.

Klinikai tünetek. A betegség rendszerint másodlagos amenorrhoeával társul, ritkábban (a menarche előtt kezdődő esetekben) késői menarchéval vagy elsődleges amenorrhoeával jár. Az elsődleges petefészek-elégtelenségre jellemző panaszok (hirtelen kipirulás, verejtékezés) elvétve fordulnak elő, de tartós fennállás esetén, az ösztrogénhiány következményeként osteoporosis alakul ki. A betegek gyakran soványak, illetve kórosan soványak; gyakran tárható fel munkahelyi vagy egyéb stresszhelyzet, vagy jelentős fizikai terhelés. A fizikai terhelés okozta hypothalamicus anovuláció típusos példái a balett-táncosokban és atlétákban gyakori amenorrhoea, késői menarche vagy lutealis kóros működés; az elégtelen táplálkozás által kiváltott hypothalamicus amenorrhoea nagyon ritka példája az anorexia nervosa.

Anorexia nervosa. Gyakorisága 1:100 000; fiatal leányokban a 13 éves és 17 éves kor körül a leggyakoribb. Pszichiátriai betegség; lényege a saját testről alkotott kóros kép, ami miatt a betegek a táplálékfelvétel csökkentésére törekednek (koplalás, túlzottan energiaszegény diéta, étkezések után hányás erőltetése), illetve gyakran hashajtót szednek. A csökkent táplálkozás miatt a testsúly több mint 25%-kal csökken, a testzsírtömeg kórosan alacsonnyá, a bőr vékonnyá és szárazzá válik, amenorrhoea, anovuláció és gyakran enyhe hirsutismus alakul ki. Osteoporosis, malabsorptiós tünetek, elektrolitzavar, szívritmuszavar és egyéb szövődmények is jelentkezhetnek; a betegség halálozása 9%. A beteg pszichiátriai kezelést és gondozást igényel; a menstruáció rendeződéséig hormonpótló (oralis fogamzásgátló) kezelés javasolt.

Kórisme. A funkcionális hypothalamicus anovuláció kórisméje az egyéb idült anovulációt okozó organikus betegségek kizárásán alapul (hypothalamus veleszületett és szerzett organikus betegségei, szisztémás betegségek, a hypophysis daganatos és egyéb betegségei, hyperprolactinaemia, elsődleges hypothyreosis, hyperandrogenismus, elsődleges petefészek-elégtelenség). A hypothalamus és hypophysis régió térszűkítő folyamatainak kizárására MRI-vizsgálat javasolt. A laboratóriumi vizsgálatok közül el kell végeznünk a szérum gonadotrophormon-vizsgálatát (a szérum LH- és FSH-szint rendszerint alacsonyabb, mint a normális korai follicularis fázisban mérhető szintek), valamint hyperprolactinaemia és elsődleges hypothyreosis kizárására a szérum prolaktin- és TSH-szintjének meghatározást. A szérum ösztradiolszintje alacsony, a GnRH-teszt során a szérum LH- és FSH-válasz normális. Funkcionális hypothalamicus anovuláció esetén a csökkent ösztrogénelválasztás miatt hiányzik az ösztrogének endometriumra kifejtett hatása, ezért a progeszteronmegvonási teszt rendszerint nem vált ki menstruációs vérzést, vagy csak néhány cseppnyi jelentkezik.

Kezelés. Ha lehetséges, a kezelés a kiváltó ok megszüntetésén alapul (táplálkozás és életmód változtatása). Ha az anovuláció több mint 6 hónapja tart és a kiváltó ok nem szüntethető meg, az ösztrogénhiány következményeinek (osteoporosis) megelőzésére ösztrogén- és progeszterontartalmú összetett hormonpótló kezelés javasolt (kis hormontartalmú oralis fogamzásgátló vagy 0,625 mg konjugált ösztrogén és 2,5 mg medroxyprogesteron acetat). Ovuláció kiváltására pulzatilis GnRH adagolás (90 percenként 5 µg GnRH iv. injekció), vagy rekombináns FSH és hCG adása javasolt (a gonadotropinkezelés részleteit lásd a polycystás ovarium szindrómánál).

Hypophysaer anovuláció

Hypophysaer anovulációt okoznak a GnRH-jelfogó örökletes hiánya miatt kialakuló GnRH-rezisztencia, a gonadotropinok csökkent termelését és elválasztását okozó veleszületett és szerzett betegségek, valamint a hyperprolactinaemiás állapotok. Ezeket a kórképeket a Hypothalamus és hypophysis betegségek című fejezet tárgyalja.

Korai petefészek-elégtelenség

A petefészek-folliculusok korai, 40 éves életkor előtti depletiójával jellemezhető kórkép, amely hypergonadotrop hypogonadismust okoz.

Kóreredet. Az esetek egy részében autoimmun folyamat következménye. Ilyen esetekben gyakran a polyendocrin autoimmun szindróma részjelensége és egyéb endokrin és nem endokrin szervek működészavarával társul (Addison-kór, elsődleges hypothyreosis, 1. típusú diabetes mellitus, anaemia perniciosa, coeliakia stb.). Kemoterápia, sugárkezelés, fertőzés (mumps), ritkábban örökletes betegségek (45,X/47,47XXY vagy egyéb nemi kromoszóma mozaicizmus, az FSH- és LH-jelfogó mutációi, galaktóz-1-foszfát uridiltranszferáz hiány) is okozhatják. Az esetek jelentős részében azonban nem mutatható ki biztos kóroki tényező.

Klinikai tünetek. A kiváltó októl függően a klinikai tünetek különböző életkorban jelentkezhetnek; a folliculusok pubertás előtti elvesztése esetén elsődleges amenorrhoea és szexuális infantilizmus alakul ki és a petefészek helyett csíkgonád mutatható ki (lásd a Nemi differenciálódás zavarai című fejezetet). Ha a folyamat későbbi életkorban fejlődik ki, a korai petefészek-elégtelenség vezető tünete a másodlagos amenorrhoea vagy oligomenorrhoea, valamint az ösztrogénhiány tünetei (hirtelen kipirulással, verejtékezéssel és vegetatív tünetekkel kísért epizódok, urogenitalis atrophia).

Kórisme. Kórjelző a szérum-FSH nagy (> 40 IU/l) koncentrációja, ha legalább két alkalommal kimutatható. A klinikai tapasztalatok azonban azt mutatták, hogy korai petefészek-elégtelenség kórisméje miatt hormonpótló kezelésben részesülő nőkben néha terhesség következhet be; erre a lehetőségre tanácsos a betegek figyelmét felhívni.

Kromoszómavizsgálat ajánlott 30 éves életkor előtt kialakuló korai petefészek-elégtelenség esetén, ugyanis ebben az életkorban a betegség gyakran társul mozaik formában jelenlevő Y-kromoszómával. Az Y-kromoszóma mozaicismus jelentősen növeli egyes rosszindulatú petefészek-daganatok (gonadoblastoma, dysgerminoma, choriocarcinoma) kockázatát, ezért ezek a betegek fokozott ellenőrzést igényelnek. Ezek a daganatok gyakran (de nem minden esetben) hyperandrogenismust okozhatnak, ezért korai petefészek-elégtelenségben szenvedő nőkben a hyperandrogenismus kizárása gondos vizsgálatokat indokol.

A korai petefészek-elégtelenség az autoimmun polyendokrin szindróma részjelensége is lehet, ezért a lehetséges társuló endokrin és nem endokrin betegségek korai kimutatására a szérum TSH, kortizol, ACTH, parathormon, kalcium, vércukor, vérkép, immunológiai vizsgálatok időszakosan ismételt elvégzése indokolt. Gondolni kell galactosaemia lehetőségére is.

Kezelés. A korai petefészek-elégtelenséget kiváltó ok megszüntetése ritkán lehetséges. Az ösztrogénhiány következményeinek (osteoporosis) megelőzésére, illetve a másodlagos nemi jegyek fenntartására ösztrogén- és progeszterontartalmú kombinált hormonpótló kezelés javasolt.

Menstruációs vérzészavarok elkülönítő kórisméje

Oligomenorrhoea esetén a menstruációs ciklus időtartama > 35 nap, míg polymenorrhoea esetén < 24 nap. A hypermenorrhoea normális (24–35 nap közötti), de nagy mennyiségű vagy az átlagosnál hosszabb ideig tartó menstruációs vérzést jelent, míg a hypomenorrhoea kevesebb, vagy rövidebb ideig tartó menstruációs vérzésre utal.

Ösztrogénmegvonásos vérzés. Az ösztrogén hirtelen megvonása az endometriumon kifejtett ösztrogénhatás megszűnése miatt (a progeszterontól függetlenül) vérzést vált ki (pl. mindkét petefészek műtéti eltávolítása).

Ösztrogénáttöréses vérzés. Az idült ösztrogénexpozíció (pl. polycystás ovarium szindrómában az extraovarialis ösztrogénképzés) serkenti az endometrium növekedését, azonban az ösztrogén mennyisége egy bizonyos ponton elégtelenné válik az endometrium szerkezetének fenntartására és az endometrium felszínének leválása vérzést okoz. Az ilyen típusú vérzés kialakulása nem jósolható meg, szabálytalan időben jelentkezik, és mértéke az endometrium felépítettségétől függően, változó lehet.

Progeszteronmegvonásos vérzés. Akkor alakul ki, ha az endometrium korábban endogén vagy exogén ösztrogénhatás alatt állt; a progeszteronmegvonásos vérzés akkor is kialakul, ha az ösztrogénhatás a progeszteron megvonásakor folytatódik, kivéve akkor, ha az ösztrogén mennyisége nagymértékben növekszik. A progeszteronmegvonásos vérzés típusos formája az ovulációt követő vérzés, ha nem következik be megtermékenyítés. A vérzés progeszteron adásával is kiváltható (lásd progeszteronmegvonási teszt).

Progeszteronáttöréses vérzés. Progeszteronkezeléssel létrehozható vérzés, amely akkor alakul ki, ha a progeszteron hatása az ösztrogén hatásához képest túlzottan nagy (pl. kis adag ösztrogén és tartós hatású progeszteronszármazék fogamzásgátló együttadása). Az ösztrogenáttöréses vérzéshez hasonlóan kialakulása előre nem jósolható.

Kóreredet. Rendszertelen menstruációs vérzés jelentkezhet mind az ösztrogénhiánnyal (hypothalamicus, hypophysaer anovuláció, korai petefészek-elégtelenség), mind a túlzott ösztrogén hatással (hyperandrogenismus) járó betegségekben és állapotokban, a méh szerkezeti elváltozásai esetén (leiomyoma, endometriumpolyp, endometriosis, endometriumhyperplasia, endometriumcarcinoma, előrehaladott méhnyakrák), véralvadási zavarokban (von Willebrand-kór, XI. koagulációs faktor hiánya, egyéb), méhen kívüli elváltozások esetén (hüvelydaganat, trauma, gyulladás, egyéb), illetve terhességi szövődmények esetén (fenyegető vetélés, nem teljes vetélés).

Méhleiomyoma. A myometriumból kiinduló jóindulatú daganat; gyakorisága 25–30%. Reproduktív korban levő nőkben alakul ki és a menopauza után rendszerint visszafejlődik; kialakulásában az ösztrogének mellett a progeszteronnak tulajdonítanak szerepet. Változatos tüneteket okozhat (metrorrhagia, infertilitás, kismedencei fájdalom, a környező szervek nyomása), de tünetmentes is lehet. A kórisme nőgyógyászati vizsgálattal és hüvelyi ultrahangvizsgálattal állapítható meg. Kezelése rendszerint műtéti. GnRH-agonisták a daganat visszafejlődést válthatják ki, de mellékhatásaik miatt ritkán, vagy csak rövid ideig alkalmazzák.

Endometriosis. A méhen kívül endometriumszövet leggyakrabban a kismedence peritonealis felszínén és az ovariumon fordul elő. A reproduktív korban lévő nők 10%-a szenved endometriosisban; a betegség az idült kismedencei fájdalom és a meddőség egyik leggyakoribb oka. Hormonhatásra a méhen kívüli endometriumszövetben a normális endometriumhoz hasonló változások alakulnak ki; az ösztrogének serkentik a növekedést, míg a progeszteron gátolja az ösztrogén hatását. A kórisme az endometriosis laparoszkópos vizsgálattal történő kimutatásán alapul; az elváltozás sötétbarna vagy világosabb polypoid vagy vesicularis képletként ábrázolódik. Gyógyszeres kezelésére oralis fogamzásgátló, tartós hatású GnRH-agonista, danazol vagy progeszteronszármazékok, illetve újabban aromatázgátlók és progeszteronjelfogó-modulátorok alkalmazhatók.

Menopauza

A petefészek-működés, az ovuláció és az ösztrogénképzés megszűnése következményeként a menstruációs vérzés végleges elmaradását nevezzük menopauzának. A climacterium (vagy perimenopauza) a kezdeti tünetektől a menopauza kialakulásáig tartó időtartamot foglalja magába, amelynek során jelentős hormonális, szomatikus és pszichológiai változások alakulnak ki.

Klinikai tünetek. A climacterium kezdetét (átlagosan 47,5 éves korban) rendszerint a menstruációs vérzés szabálytalanná válása, vagy hosszabb menstruációs ciklusok jelzik; a menstruáció végleges elmaradásának időpontja (átlagosan az 51 éves korban) csak utólag (a menstruációs vérzés 12 hónapos elmaradását követően) állapítható meg. A climacterium jellegzetes tünetei a hirtelen kezdetű kipirulással, verejtékezéssel, néha palpitatióval, gyengeséggel és szédüléssel járó, rendszerint 1–5 percig tartó epizódok („hot flushes”), amelyek a menopauzás nők 80%-ában kialakulnak és mintegy 50%-ukban a menopauza kezdetét követő 5 évig fennmaradnak. A tünetek az éjjeli órákban általában kínzóbbak, mint nappal. Kialakulásuk az ösztrogénszint hirtelen csökkenésével van összefüggésben, ezért az ösztrogénelválasztás hirtelen megszűnésével járó állapotokban (pl. tartós hatású GnRH-analóg-kezelés, kétoldali petefészek-eltávolítás) is hasonló tünetek alakulnak ki. Az ösztrogénszint csökkenése urogenitalis atrophiát, a hüvely hámjának elvékonyodását, szárazságát és rugalmasságának csökkenését, a hüvelyi baktériumflóra változását, váladékozást és égő érzést válthat ki; urethritis, dysuriás panaszok és stresszincontinentia is kialakulhatnak. Gyakori a hangulati labilitás és a depresszió. A csökkent ösztrogénhatás miatt fokozott csontvesztés kezdődik (lásd a Kalcium- és csontanyagcsere betegségei című fejezetet).

Kórisme. A menopauza kórisméje a klinikai tünetekre alapozható. A climacterium kezdetére a megnövekedett szérum-FSH-szint jellemző (a petefészek inhibinelválasztásának csökkenése miatt); ebben az időszakban a szérum LH- és ösztradiolkoncentrációja normális vagy kissé emelkedett. A szérum ösztradiolszintje rendszerint csak 1 évvel a menopauza előtt csökken; a menopauzát a magas szérum FSH- és LH- (az FSH felülmúlja az LH értéket) és alacsony szérumösztradiol-szint jellemzi.

Kezelés. A perimenopauzában jelentkező rendszertelen vérzés vagy a hormonhiánnyal összefüggő egyéb komoly panaszok esetén kis adag hormont tartalmazó oralis fogamzásgátló készítmény adható. A kezelés szabályos és rendszeres menstruációs vérzést biztosít, megszünteti a vasomotor tüneteket, csökkenti az ovarium- és az endometriumcarcinoma kockázatát, növeli a csontsűrűséget és kivédi a nem kívánt terhességet. Alkalmazásuk nem javasolt májbetegségben, thromboemboliás kórelőzmény, szív- és érrendszeri betegség, emlőrák, endometriumcarcinoma, vagy tisztázatlan eredetű hüvelyi vérzés esetén, illetve dohányzó nőkben. Dohányzás vagy egyéb szív- és érrendszeri kockázati tényezők esetén a rendszertelen vérzés mennyiségének csökkentésére progeszteronkészítmények adhatók (0,35 mg norethindron naponta, vagy 150 mg medroxyprogesteron im. injekció három havonta).

A menopauza utáni időszakban kis hormontartalmú ösztrogén- és progeszteronszármazék összetett kezelés javasolt (csak ösztrogéntartalmú hormonpótlás konjugált ösztrogénkészítmény p. os, vagy transdermalis ösztrogentapasz formájában kizárólag hysterectomia utáni állapot esetén alkalmazható). A transdermalis ösztrogénkészítmények (a tabletta kiszerelésű szerekhez képest eltérő felszívódásuk és metabolizmusuk miatt) kedvezőbbek. A hormonpótló kezelés bevezetése előtt mérlegelnünk kell a kezelés várható előnyeit és kockázatait. A kezelés bizonyított előnyei a vasomotor tünetek és az urogenitalis atrophia megszüntetése, a csontok ásványianyag-tartalmának növelése és a csonttörések kockázatának csökkentése. A kezelés bizonyítottan kedvezőtlen hatásai közé tartozik a thromboemboliás szövődmények mintegy kétszeres növekedése, tartós alkalmazás (> 5 év) esetén az emlőrák kockázatának mintegy 20–30%-os növekedése, illetve csak ösztrogéntartalmú készítmények alkalmazása esetén az endometriumcarcinoma kockázatának 8–10-szeres növekedése. Utóbbi miatt progeszteron nélkül ösztrogén adása kizárólag hysterectomia utáni állapotban jöhet szóba. A Woman’s Health Initiative adatai szerint az összetett ösztrogén-progesztin hormonpótló kezelés mintegy 30%-kal növeli a koszorúér-betegség, és mind az ösztrogén-progesztin kombináció, mind az önmagában adott ösztrogén 40%-kal növeli az agyérrendszeri stroke kockázatát. Az összetett hormonpótló kezelés növelheti az epehólyag-betegségek gyakoriságát, de a colorectalis carcinoma gyakorisága csökkenhet.

A régebbi gyakorlattal szemben ma már nem alkalmazható hormonpótló kezelés a menopauza utáni időszakban a szív- és érrendszeri betegségek elsődleges vagy másodlagos megelőzésére. A kezelés mérlegelésekor az abszolút ellenjavallatokon kívül (lásd az előzőekben) a relatív ellenjavallatokat (pl. jelentős hypertriglyceridaemia, aktív epehólyag-betegség) is tanácsos figyelembe vennünk és a kezelésről a várható kockázat és haszon egyedi számbavétele után döntenünk. Komoly panaszokat okozó vasomotor tünetek esetén, ha nincs ellenjavallat, akkor rövidebb ideig tartó (< 5 év) hormonpótló kezelés indokolt lehet; a kórelőzményben szereplő koszorúér- vagy agyérrendszeri betegség azonban egyéb kezelési lehetőségeket indokolhat. Hosszabb időtartamú hormonpótló kezelés esetén (> 5 év) az emlőrák kockázatának növekedését is számításba kell vennünk; ilyen hosszú időtartamú kezelés valószínűleg csak válogatott esetekben, állandósult vasomotor tünetek, osteoporosis, vagy annak nagy kockázata esetén tűnik indokoltnak, ha ellenjavallatok nincsenek. A menopauza utáni hormonpótló kezeléssel kapcsolatos döntéskor egyéb kezelési lehetőségeket is figyelembe kell vennünk (a helyi ösztrogénkezelés kenőcs vagy krém formájában hatásosan csökkentheti az urogenitalis atrophia tüneteit; a szintetikus androgén tibolon szüntetheti az érrendszeri és pszichés tüneteket; a szelektív ösztrogénjelfogó-modulátorok és a bisphosphonátok kiválóan alkalmasak az osteoporosis kezelésére).

Női infertilitás és hormonális fogamzásgátlás

Infertilitást jelent, ha reproduktív korban lévő nőkben a rendszeres szexuális élet ellenére, védekezés nélkül 12 hónapon belül nem következik be terhesség. Az infertilitás oka 35–40%-ban a nőben, 30–35%-ban a férfiban található, a fennmaradó esetekben az okot nem lehet kimutatni. Leggyakoribb okai nőkben az idült anovuláció (amelynek hátterében hypothalamus-, hypophysis- és petefészekbetegségek állhatnak), a petevezető betegségei (gyulladás, adhéziók, endometriosis), illetve a méh és a hüvely veleszületett és szerzett zavarai, de számos egyéb szisztémás betegség (diabetes mellitus, idült vesebetegség, májbetegség) vagy exogén tényezők (alkohol, gyógyszerek) is okozhatják.

Hormonális fogamzásgátlás. Legelterjedtebbek a tabletta kiszerelésű készítmények. A jelenleg forgalomban levő szerek szintetikus ösztrogéneket és progesztineket tartalmaznak. Az ovuláció gátlása révén akadályozzák meg a fogamzást, illetve a cervicalis nyákra és az endometriumra is hatást fejtenek ki. Az ösztrogénösszetevő ethinyl-oestradiolt vagy mestranolt tartalmaz (utóbbi ethinyl-oestradiollá alakul át a metabolizmus során); az ethinyl-oestrodiol adagja tablettánként 20–35 µg. A progesztinösszetevő többféle lehet (norethindron, norgestimat, desogestrel, levonorgestrel, gestoden, drospirenon); ezek közül a desogestrel és a gestoden androgén hatása enyhe, míg a levonorgestrel kifejezett androgén hatást fejti ki. A drospirenon adrogénantagonista hatású. A fix adagú készítményekhez képest a bifázisos és trifázisos kiszerelésű szerek hormontartalma kisebb; utóbbiak ritkábban okoznak mellékhatást. Oralis fogamzásgátlók alkalmazása ellenjavallt terhességben vagy tisztázatlan okú kóros méhvérzés esetén, 35 évnél idősebb dohányzó nőkben, az kórelőzményben szereplő thromboembolia, koszorúér-betegség, agyérrendszeri stroke, ösztrogénfüggő daganat esetén, továbbá aktív májbetegség, kezeletlen súlyos hypertonia, szisztémás lupus erythematodes, diabeteses nephropathia vagy retinopathia, valamint hypertriglyceridaemia esetén. Alkalmazásuk négyszeresre növeli a vénás thrombosis kockázatát (V. faktor Leiden-mutáció, vagy protrombin gén mutációja esetén a kockázat növekedés ennél lényegesen nagyobb), jelentősen növeli az agyi vénás thrombosis gyakoriságát, 2–4-szeresre növeli a méhnyakrák és epehólyag-betegség kockázatát, dohányos nőkben növelheti a koszorúérbetegség gyakoriságát, valamint kisfokban növelheti a hypertonia, illetve hypertoniás nőkben az agyérrendszeri stroke kockázatát. Egyéb mellékhatásai közé tartoznak a májműködési eltérések, az áttöréses méhvérzés, amenorrhoea, mellfeszülés és a testsúly növekedése. Az oralis fogamzásgátlók csökkentik a petefészek- és endometriumcarcinoma kockázatát. Metabolizmusukat bizonyos gyógyszerek megváltoztathatják (pl. rifampicin, phenytoin, chlorpromazin).

Irodalom

1. Achermann, J.C., Jameson, J.L.: Disorders of sex development. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th Edition. McGraw-Hill, New York, 2008, 2339.

2. Ádám Zs., Papp Z.: A nemi differenciálódás zavari. In: Leövey A., Nagy V.E., Paragh Gy., Rácz K. (szerk.): Az endokrin és anyagcsere-betegségek korszerű gyakorlata. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2010.

3. Hall, J.E.: The female reproductive system: infertility and contraception. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th Edition. McGraw-Hill, New York, 2008, 2324.