Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A mellékvese betegségei

A mellékvese betegségei

Dr. Gláz Edit

A mellékvese két különböző szerkezetű és működésű részből, a külső kéregből és a belső velőállományból áll. A mellékvesekéreg három zónára tagozódik, amelyek eltérő enzimtartalmuk alapján különböző szteroidhormonok bioszintézisét végzik.

A külső réteg (zona glomerulosa) a fő mineralokortikoid hormont, az aldoszteront, a középső réteg (zona fasciculata) a fő glükokortikoid hormont, a kortizolt, míg a belső réteg (zona reticularis) az androgén hormonokat termeli.

A mesodermalis eredetű mellékvesekéreggel szemben a mellékvese belső részén elhelyezkedő velőállomány a szimpatikus ganglionokhoz hasonlóan neuroectodermalis eredetű kromaffin sejtekből áll és katecholaminokat, valamint peptidhormonokat termel.

A kortikoszteroidok szerkezete, bioszintézise, szabályozása és élettani hatása

Szerkezet, nevezéktan (nómenklatúra). A mellékvesekéreg szteroidhormonjainak szerkezetére a 17 szénatomot tartalmazó szteránváz jellemző, amelyhez metil-, hidroxil-, aldehid- vagy ketocsoportok kapcsolódnak. A főként androgén hatású kortikoszteroidok 19 szénatomot tartalmaznak (C19 szteroidok) és a 17. szénatomon található ketocsoport miatt a 17-ketoszteroidok gyűjtőnevet kapták. A glükokortikoid aktivitású C21 kortikoszteroidok esetén a 17. szénatomon hidroxil csoport található és ezeket 17-hidroxikortikoszteroidoknak nevezik. A mineralokortikoid aktivitású C21 szteroidok esetén a 18. szénatomhoz aldehid csoport kapcsolódik (11.19. ábra).

11.19. ábra. Az aldoszteron, a kortizol és a tesztoszteron szerkezete

A kortikoszteroid-bioszintézis előanyaga a koleszterin, amely részben a vérplazmából keringő lipoproteinekből (low density lipoprotein – LDL), részben „de novo szintézis” útján az acetil-koenzim-A-ból képződik. A bioszintézishez szükséges enzimek a citokróm P450 családba tartozó kevert működésű oxidázok; működésüket részben intra-, részben extramitochondrialisan fejtik ki. A mellékvese különböző rétegei, enzimszerkezetük függvényében különböző szteroidokat képeznek. A kortikoszteroid bioszintézisében szerepet játszó enzimeket, az enzimeket kódoló géneket, illetve a bioszintézis folyamatát a 11.20. ábra mutatja be. A zonális különbségeket a pregnenolon továbbalakulásának különböző iránya jelzi; a zona fasciculatával és reticularissal ellentétben a zona glomerulosa nem rendelkezik a kortizol és androgének szintéziséhez szükséges 17α-hidroxiláz aktivitással. A zona glomerulosában a pregnenolonból nem kortizol, hanem aldoszteron képződik, a kizárólag ebben a zonában kifejeződő aldoszteron-szintáz hatására (az enzim három reakciót katalizál: 11-hidroxiláció, 18-hidroxiláció és 18-oxidáció). Az aldoszteron-szintázhoz szerkezetileg hasonló 11β-hidroxiláz a zona fasciculatában működik és a 11-dezoxikortizolt alakítja át kortizollá. A szív- és érrendszer és a központi idegrendszer kóros állapotaiban a kortikoszteroidok, főleg az aldoszteron extraadrenalis képzésének kóroki jelentősége is lehet.

11.20. ábra. Szteroidhormonok bioszintézise a mellékvesekéregben. A: P450scc (koleszterin oldallánc-hasító enzim); B: P450c17 (17α-hidroxiláz/17,20-liáz); C: 3β-HSD (3β-hidroxiszteroid dehidrogenáz/izomeráz); D: P450c21 (21-hidroxiláz); E: P45011β2/P450aldo (aldoszteronszintáz: 11β-hidroxiláz/18-hidroxiláz/18-oxidáz); F: P450c11 (11β-hidroxiláz); G: P450arom (aromatáz); H: 17β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz (17-ketoszteroid-reduktáz).

Kiválasztás és metabolizmus. Az élettani kortizolkiválasztás 40–80 µmol/nap (15–30 mg/nap). A plazmában a kortizol szabad, fehérjéhez kötött, valamint metabolit formájában kering; 75–80%-a nagy affinitással kötődik egy kortizolkötő fehérjéhez (transzkortin, CBG), 10–15%-a az albuminnal alkot laza kötést. Biológiai hatást csak a szabad kortizol fejt ki. A szabad kortizol a vizelettel választódik ki; > 700 nmol (> 25 µg/dl) feletti kortizolszint esetén a szabad kortizolfrakció növekszik. A biológiailag aktív, szabad kortizol szintet mutatja a nyál kortizolkoncentrációja is. A szintetikus glükokortikoidok kevésbé kötődnek a CBG-hez, ezért kisebb adagban hatásosak. A kortizol inaktiválásában a májnak van döntő szerepe. A kortizol metabolizmusát a 11β-hidroxiszteroid dehidrogenáz (11β-HSD) szabályozza, amelynek két típusa ismert. Az 1. típus elsősorban a májban fejeződik ki és reduktázként működik, azaz a biológiailag inaktív kortizont aktív kortizollá alakítja át. A 2. típust számos szövet fejezi ki; ez az enzim az aktív kortizolt inaktív kortizonná alakítja át. A 11β-HSD 1. típusának mutációi androgén túlsúlyt, elhízást és inzulinrezisztenciát, míg a 11β-HSD 2. típusának mutációi látszólagos mineralokortikoid túlsúlyt okozhatnak. Az aldoszteron napi elválasztása 0,1–0,7 µmol (50–250 µg). Az aldoszteron gyengén kötődik fehérjékhez (< 50%-a albuminhoz); a keringéssel a májon keresztüljutva mintegy 75%-a inaktiválódik. Pangásos vagy egyéb szív- és májelégtelenségben inaktiválódása jelentősen csökken. Az aldoszteronmetabolizmusban a vese szerepe sem elhanyagolható. A dehidroepiandroszteron (DHEA) és dehidroepiandroszteron-szulfát (DHEAS) együttes napi szekréciója 15–30 mg. A mellékvesében kisebb mennyiségben androsztendion, 11-hidroxiandrosztendion és tesztoszteron is képződik. A DHEA és androsztendion a perifériás szövetekben tesztoszteronná alakul át.

Hatásmechanizmus. A glükokortikoidok biológiai hatásukat az intracelluláris glükokortikoid jelfogókon (II. típusú glükokortikoid jelfogó) keresztül fejtik ki, de kóros állapotokban a mineralokortikoid jelfogókat (1. típusú mineralokortikoid jelfogó) is aktiválni képesek (élettani körülmények között a vesében a 2. típusú 11β-HSD védi a mineralokortikoid jelfogókat a kortizol általi aktivációtól). A glükokortikoidok a fehérje-, szénhidrát-, zsír- és a nukleinsav-anyagcserét szabályozzák. Az inzulinelválasztás és -hatás antagonizálásával a vércukorszintet növelik, a fehérje-anyagcserére katabolikus hatást fejtenek ki, míg a zsíranyagcserében a zsírsavak mobilizálása révén vesznek részt. Ezek a metabolikus hatások a különböző szövetekben különbözőek lehetnek; a csontszövetben például elsősorban a trabecularis csontokat érintik, a csöves csontokat kevésbé. A glükokortikoidok gyulladáscsökkentő hatása kiemelt jelentőségű a kezelésben. A szervezet immunreakcióját az „immun-mellékvese tengelyen” keresztül modulálják és a hypothalamus-hypophysis-mellékvese rendszer negatív feedback szabályozása révén optimalizálják a védekező reakció mértékét. A glükokortikoidok gátolják a sejtszintű immunválaszt, a gyulladási reakciót, a limfokinek, prosztaglandinok, interferon, interleukin-1, interleukin-2 és a tumornecrosis faktor termelését és hatását. Szív- és érrendszeri permisszív hatásukat részben a vazoaktív hormonokon (katecholaminok, angiotenzin II, vazopresszin) keresztül fejtik ki. A só- és vízháztartást többféle mechanizmussal modulálják (mineralokortikoid jelfogó aktiváció, vazopresszin szuppresszió, glomerularis filtráció növelése, vesetubulusokon kifejtett hatások).

A szervezet fő mineralokortikoid hormonja, az aldoszteron a célszerveken (mineralokortikoid jelfogókkal rendelkező szervek, mint a vese corticalis gyűjtőcsatornái, distalis nephron, nyál- és verejtékmirigyek, valamint a pneumocyták epithelialis sejtjei) az ionforgalomra gyakorolt hatásain keresztül szabályozza a szervezet só-víz háztartását. Nátriumretenciót, valamint kálium- és H+-exkréciót vált ki (a sejt luminaris oldaláról nátrium jut át az interstitium felé, míg a kálium és a H+ mozgása ellenkező irányú). A sejten belüli nátriumszállítást szabályozó szerepe de novo messenger RNS- és fehérjeképződésen alapul. A túlzott aldoszteron szekréció az epithelialis nátrium csatornán keresztül folyadék-térfogat növekedést és hypertoniát vált ki. Az utóbbi években vált ismertté az aldoszteron jelfogók jelenléte nem epithelialis eredetű sejtekben (endothelialis sejtek, szívizom myocytái és fibroblastok, érrendszeri simaizomsejtek, adipocyták, hippocampus neuronok). Miután a mineralokortikoid jelfogókat tartalmazó endothelialis sejtek összfelülete igen nagy (kb. 1000 m2) és térfogatuk közel azonos a vér térfogatával, ezek a sejtek az aldoszteron hatás fontos célszervei lehetnek. Kóros állapotokban a megnövekedett aldoszteron hatás súlyos következményeket válthat ki (kollagén felszaporodása, szívizom fibrosis és necrosis, kóros szív „remodeling”, perivascularis beszűrődés, kóros endothelműködés, atherosclerosis, szívelégtelenség, az agy és egyéb szervek érrendszerének károsodása, metabolikus szindróma).

Szabályozás. A glükokortikoidelválasztás szabályozásában a hypophysis kortikotrop sejtjeiben termelődő ACTH a meghatározó jelentőségű; a kortizolelválasztás (a kortikotrop sejtek granulumaiban tárolódó ACTH napszaki szekrécióját követve) jellegzetes napszaki ingadozású. A napszaki ritmus mellett számos egyéb tényező befolyásolja a rendszer működését; az idegrendszer közvetítésével a rendszert aktiváló stressz mellett a gátló, negatív feedback is fontos szerepet kap a szabályozásban (11.21. ábra). A kortizol gátolja a hypothalamusban a kortikotrop releasing hormon (CRH) és a hypophysisben az ACTH-termelést (hosszú feedback). A negatív visszacsatolást kiegészíti az, hogy az ACTH is gátolja a CRH-elválasztást (rövid feedback). A szabályozó rendszer jellegzetessége, hogy bár az ACTH a glükokortikoidelválasztáshoz hasonlóan az aldoszteron- és androgéntermelést is fokozza, utóbbiak nem vesznek részt a feedback szabályozásban.

11.21. ábra. A kortizolelválasztás szabályozása. CRH = kortikotrop releasing hormon; ACTH = adrenokortikotrop hormon

Az aldoszteronképzést a szervezet só- és vízháztartás egyensúlyának változásai közvetve, elsősorban a renin-angiotenzin rendszeren (RAS) keresztül befolyásolják (11.22. ábra). A RAS aktiválását váltja ki a keringő vértérfogat csökkenése, a vérvesztés, a keringés újrarendeződése (pl. álló testhelyzet), az izommunka, valamint a vese vérátáramlásának csökkenése. Az aldoszteronképzés legfontosabb szabályozója a RAS aktiválása révén képződő angiotenzin II, de az extracelluláris káliumkoncentráció növekedése is serkenti az aldoszteronképzést (a szérumkáliumszint kisfokú növekedése vagy csökkenése jelentős plazma aldoszteron-koncentráció változáshoz vezet). Mind az angiotenzin II, mind a kálium a sejt cytoplasma Ca2+ koncentrációjának növelése útján a szteroid bioszintézisének korai szakaszát serkenti. A heveny ACTH hatás serkenti, míg az állandó ACTH hatás az aldoszteron-szintáz aktivításának csökkentése révén inkább gátolja az aldoszteronképzést. Az aldoszteron bioszintézisét számos egyéb hormon és biológiailag aktív anyag befolyásolhatja (neurotranszmitterek, natriuretikus peptidek, β-endorfin stb.), de ezek jelentősége ma még nem egyértelműen tisztázott.

11.22. ábra. Az aldoszteronelválasztás szabályozása. ACTH = kortikotropin; ANP = pitvari natriuretikus hormon; BNP = agyi natriuretikus hormon; JGA = juxtaglomerularis apparátus; Ang I = angiotenzin I; Ang II: angiotenzin II; ACE = angiotenzinkonvertáló enzim

A kortizolhoz hasonlóan a mellékvesekéregben képződő androgén hormonok legfontosabb szabályozója az ACTH, azonban más hypophysis (β-LPH, γ-MSH, β-endorfin, prolaktin) és nem hypophysis eredetű (IGF-1) hormonok szerepe sem zárható ki.

Mellékvesekéreg-betegségek

Cushing-szindróma

A Cushing-szindróma a glükokortikoidok tartós túltermelése következményeként kialakuló jellegzetes klinikai tünetegyüttes, de a szervezetbe bejuttatott glükokortikoidok is hasonló klinikai tüneteket okozhatnak (iatrogen Cushing-szindróma).

Kórtan. A Cushing-szindróma előfordulása ritka, becsült incidenciája kb. 3,5/1 millió lakos évente. A glükokortikoidok terápiás alkalmazása miatt az iatrogen Cushing-szindróma ennél nagyságrendekkel gyakrabban fordul elő. Az endogén Cushing-szindróma megjelenési formáinak viszonylagos gyakoriságát az 11.18. táblázat mutatja. Elsődleges mellékvesekéreg eredetű, azaz ACTH-tól független Cushing-szindrómában a glükokortikoid túltermelése az ACTH-tól független mechanizmussal alakul ki; az esetek többségében a mellékvesekéreg adenomája vagy carcinomája, ritkán egyéb ok áll a háttérben. Az ACTH-tól függő Cushing-szindrómában hypophysis vagy ectopiás eredetű ACTH vagy CRH serkenti a mellékvesekéregben a glükokortikoidok és androgének képzését, növeli mindkét mellékvese méretét és szövettanilag hyperplasiát okoz. Tartós ACTH-serkentés hatására a hyperplasiás mellékvesében kisebb vagy nagyobb nodulusok is kifejlődhetnek (micro- vagy macronodularis hyperplasia). Az iatrogen Cushing-szindróma a különböző javallattal rendszeresen alkalmazott glükokortikoid vagy egyéb szteroid (glükokortikoid jelfogókhoz kötődő megestrol) -kezelés nemkívánatos mellékhatása következtében alakul ki (az ACTH- és az endogén kortizoltermelés különböző mértékű szuppressziója mellett). A leggyakrabban alkalmazott glükokortikoidkészítményeket, valamint tartós alkalmazásuk esetén az iatrogen Cushing-szindróma kiváltásához vezető napi adagot a 11.19. táblázat sorolja fel.

3.18. táblázat - 11.18. táblázat. Az endogén Cushing-szindróma okai és viszonylagos gyakorisága

Ok

Relatív gyakoriság (%)

Elsődleges mellékvesekéreg-betegség

ACTH-független (independens) Cushing-szindróma

Mellékvesekéreg-daganat mellékvesekéreg-adenoma

mellékvesekéreg-carcinoma

10

5

Mellékvesekéreg-hyperplasia

kétoldali macronodularis hyperplasia (AIMAH)*

kétoldali pigmentált nodularis hyperplasia (PPNAD)**

2

2

Mellékvesekéreg-laesióval (nodularis hyperplasia, adenoma, carcinoma) társuló örökletes (familiáris) szindrómák

Carney-szindróma

ritka

McCune–Albright-szindróma

2

Li–Fraumeni-szindróma

ritka

Beckwith–Wiedemann-szindróma

ritka

Többszörös (multiplex) endokrin neoplasia I. típus

ritka

Másodlagos mellékvesekéreg-betegség

ACTH-függő (dependens) Cushing-szindróma

Kétoldali mellékvesekéreg-hyperplasia

hypothalamus CRH-túltermelés

hypophysis ACTH-termelő adenoma (Cushing-kór)

ritka

70

ectopiás CRF/ACTH-túltermelés

(carcinoid, kissejtes tüdőrák, medullaris pajzsmirigy-carcinoma, a hasnyálmirigy, a bél és egyéb szervek rosszindulatú daganata)

14–36


* ACTH-tól független macronodularis adrenalis hyperplasia.

** Elsődleges pigmentált nodularis adrenocorticalis dysplasia.

3.19. táblázat - 11.19. táblázat. Glükokortikoid készítmények napi adagja, amelyek tartós alkalmazás esetén iatrogen Cushing-szindrómát okozhatnak

Napi adag (mg)

Rövid hatástartamú glükokortikoidok

Hydrocortison

30

Cortison acetat

37,5

Közepes hatástartamú glükokortikoidok

Prednisolon

7,5

Methylprednisolon

6

Triamcinolon

6

Hosszú hatástartamú glükokortikoidok

Betamethason

1

Dexamethason

1,5


Kóreredet. A Cushing-szindrómát okozó mellékvesekéreg-adenomák kóreredete nagyrészt tisztázatlan. A tumorszuppresszor p53 gén mutációi nemcsak mellékvesekéreg-carcinomákban, hanem az adenomák egy részében is kimutathatók. A mutációk következményeként a p53 fehérje mennyiségében létrejövő változások a tumorszuppresszión kívül a G-fehérjéhez kötődő módon a daganatok hormonképzését is befolyásolhatják. A mellékvesekéreg-carcinomák egyetlen sejtklónból álló (monoclonalis eredetű) daganatok; kialakulásuk valószínűleg még nagyrészt ismeretlen génelváltozásokkal függ össze. A mellékvese-carcinomák egy részében a 11p, 13q és 17p kromoszómákon allélvesztést, illetve a 11p15 kromoszóma régióban allél kettőződést mutattak ki; utóbbi esetén az ebben a régióban elhelyezkedő IGF-II fokozott kifejeződésének lehet jelentősége. A 17p13 kromoszóma régióban található p53 tumorszuppresszor génen allélvesztés és működésvesztéssel járó pontmutáció egyaránt előfordulhat; ezek lehetséges jelentőségére utalhat, hogy a p53 gén örökletes (csírasejt) mutációjával összefüggő Li–Fraumeni-szindrómában a daganatképződésre való örökletes hajlam részeként mellékvesekéreg-daganatok is kialakulhatnak. A Cushing-szindrómát okozó csecsemőkori elsődleges nodularis kétoldali mellékvesekéreg-hyperplasia esetén a gsp onkogén jelenlétét bizonyították, amely autopromóciós hatásával állandó adenil-cikláz aktivációt vált ki, és ezáltal a mellékvesekéreg-hyperplasia és a glükokortikoid túltermelésének okozója lehet. Cushing-szindrómát okozó McCune–Albright-szindrómában a mellékvese-daganat kialakulása a gsp onkogén jelenlétével lehet összefüggésben, azaz a serkentő hatású guanin nukleoidkötő fehérje korai posztzigóta stádiumában kialakuló mozaik genetikai rendellenességgel, amely számos szövet mellett a mellékvesekéregben is megtalálható. Kétoldali elsődleges micronodularis mellékvesekéreg-hyperplasiában a szteroidtermelést és a mellékvesesejtek növekedését serkentő immunglobulinokat mutattak ki, de ezek kóroki szerepe nem bizonyított. Kétoldali elsődleges macronodularis mellékvesekéreg-hyperplasia esetén az ép mellékvesesejteken is kis mennyiségben jelenlévő (eutopiás) hormonjelfogók fokozott sejtfelszíni kifejeződését, valamint a mellékvesekéreg-sejteken normálisan nem kifejeződő (ectopiás vagy aberráns) hormonjelfogók jelenlétét mutatták ki, mint az ectopiás „gastric inhibitory polypeptid” (GIP)-, luteotrop hormon (LH)-, vazopresszin, katecholamin, angiotenzin II., glukagon, szerotonin, leptin, ACTH, GH, TSH, ösztradiol többek között. Feltételezik, hogy az étkezésekkel kiváltható túlzott plazmakortizolszint emelkedése a GIP serkentő hatásával függ össze. Az elsődleges pigmentált nodularis mellékvesekéreg-betegség az autoszomális domináns öröklődésű Carney-szindróma részjelensége is lehet. A cAMP-függő proteinkináz A (PRKA) enzim alegységet szabályozó gén (PRKARIA) mutációja felelős e szindróma kialakulásáért. Ilyen esetekben a Cushing-szindróma egyéb eltérésekkel együtt fordul elő (myxomák a szívben, a bőrön és az emlőben, naevusok a bőrön, az ajkakon, a conjunctiván és a sclerán, pubertas praecox, a Sertoli- és Leydig-sejt daganatai, egyéb jó- és rosszindulatú daganatok, acromegalia). A Beckwith–Wiedemann-szindróma autoszomális domináns öröklődésű betegségként is előfordulhat, az IGF II-gén fokozott kifejeződése következtében vezet mellékvesekéreg-daganat kialakulásához. A többszörös endokrin neoplasia 1. típusában a menin gén csírasejtes mutációja kapcsán alakul ki a mellékvesekéreg-daganat. Az iatrogen Cushing-szindróma hátterében glükokortikoidok (ritkán ACTH) tartós alkalmazása áll. Súlyossága függ az alkalmazott kortikoszteroidok adagjától, az adagolás módjától és időtartamától, a készítmény biológiai felezési idejétől, valamint az egyéni érzékenységtől.

Klinikai tünetek. A tüneteket részben a Cushing-szindróma kóroka is befolyásolhatja; nem ritka azonban, hogy az eltérő okú esetekben az egyes klinikai tünetek kialakulása, súlyossága és súlyosbodása megtévesztő hasonlóságot mutat. A Cushing-kór tüneteit a hypophysis betegségei között ismertettük; az elsődleges mellékvese eredetű, az ectopiás ACTH-túltermelés következtében kialakuló, valamint az iatrogen Cushing-szindróma klinikai jellemzői közül a típusos különbségeket ismertetjük.

Mellékvese-adenoma esetén a klinikai tünetek (11.20. táblázat) rendszerint – a Cushing-kórhoz hasonlóan – lassan és fokozatosan alakulnak ki és a szervezet számos szervét és szervrendszerét érintik. A szupprimált plazma ACTH-szintje miatt a betegekben nem alakul ki hyperpigmentatio; az androgénképzés serkentésének hiánya miatt nőkben hyperandrogenismus sem jelentkezik.

3.20. táblázat - 11.20. táblázat. Cushing-szindróma tünetei és a tünetek relatív gyakorisága

Tünetek

Relatív gyakoriság (%)

Általános

centrális elhízás

90–100

holdvilágarc

82–95

háti zsírpúp

80–98

hypertonia

55–75

fejfájás

21–55

oedema

15–50–70

opportunista visszatérő fertőzések

42–60

Bőr, szőrzet

plethora

82–90

livid striák

46–70

elvékonyodott bőr

75–90

bőrsérülékenység

53–70

csökkent sebgyógyulás

45–80

ecchymosis

35–70

hirsutismus*

50*–70*

acne

21–52

hajhullás

15–50

Csont-, izomrendszer

gyengeség, fáradékonyság

65–80

proximalis myopathia

62–70

osteopenia

70–80

osteoporosis

26–60

növekedés elmaradása**

80**–90**

Neuropszichiátria

depresszió, pszichózis

70–85

személyiségváltozás

82–90

Gonad kóros működés

impotencia, libidocsökkenés

85–95

oligomenorrhoea

72–90

Anyagcsere

csökkent glükóztolerancia

71–88

diabetes mellitus

12–25

hyperlipidaemia

70–90

hypokalaemia

25–50

polyuria, polydipsia

15–20

nephrolitiasis

11–20


* Mellékvesekéreg-carcinomában és ectopiás ACTH szindrómában gyakori.

** Gyermekekben

Mellékvesekéreg-carcinoma esetében a Cushing-szindróma tünetei sok esetben lényegesen rövidebb idő alatt fejlődnek ki, a tünetek gyorsan rosszabbodnak és a glükokortikoid túltermelésének tünetei mellett gyakran változó súlyosságú, de előrehaladó hyperandrogenismus is kialakul. Férfiakban a Cushing-szindróma tüneteihez ritkán feminisatio is társulhat. Egyes esetekben a carcinomák kortizol-túltermelése viszonylag enyhe, azonban a mineralokortikoid hatású kortikoszteroidok (pl. 11-dezoxikortikoszteron) fokozott képzése, valamint más esetekben a nagy mennyiségben képződő kortizol mineralokortikoid hatása miatt vezető tünetként hypertonia és súlyos hypokalaemia fejlődik ki. A daganatok gyors növekedése, és a felismerésükkor már rendszerint nagy méretük miatt, hasi vagy deréktájéki fájdalom, fogyás és egyéb általános tumor-tünetek is jelen lehetnek.

Elsődleges kétoldali micronodularis mellékvesekéreg-hyperplasiához társuló Cushing-szindrómában az etiológiai kórisméhez támpontot nyújtó klinikai tünet nem ismert. A Cushing- szindrómát okozó elsődleges kétoldali macronodularis mellékvesekéreg-hyperplasia az újszülöttkortól kezdődően bármely életkorban előfordulhat; az esetek egy részében a betegség családon belüli halmozódását figyelték meg. A Cushing-szindrómán kívüli egyéb jellegzetes klinikai tünete nem ismert.

Az ectopiás ACTH-szindróma az esetek számottevő részében ismert rosszindulatú daganatban (leggyakrabban tüdőcarcinomában) szenvedő betegben fordul elő. Típusos esetben a klinikai tünetek hirtelen alakulnak ki, és rövid idő alatt súlyossá válnak. A rendszerint igen magas plazma ACTH-szint gyorsan okoz hyperpigmentációt. A plazma kortizolszintje gyakran kifejezetten nagy; ezekben az esetekben a klinikai képet a metabolikus eltérések uralhatják, amelyek a kortizol glukogenezisre kifejtett hatásával (diabetes mellitus), valamint a mineralokortikoid jelfogók kortizol általi aktiválásával függenek össze (hypertonia, súlyos hypokalaemia, izomgyengeség, ritkábban oedema). A Cushing-szindrómára jellegzetes alkat nem alakul ki, gyakori a fogyás, az anorexia és az anaemia. Más esetekben az ectopiás ACTH-szindróma klinikai tünetei a Cushing-kór tüneteihez hasonlíthatnak; carcinoid tumorok esetében a klinikai és a laboratóriumi tünetek lassan, fokozatosan fejlődnek ki, a daganat helyzetének meghatározása és a Cushing-kórtól történő biztos elkülönítés gyakran nehézséget okozhat az elkülönítő kórismében. Az ectopiás CRH-szindróma klinikai tünetei az ectopiás ACTH-szindróma klinikai tüneteivel megegyezőek; ritkán carcinoid vagy egyéb tumorokhoz társulva fordul elő.

Az iatrogen Cushing-szindróma klinikai tünetei a Cushing-kór tüneteihez hasonlítanak, azonban az anyagcsere-eltérések (csökkent glükóztolerancia, diabetes mellitus, hypokalaemia) gyakran a kortikoszteroidkezelés megkezdését követően rövid idő alatt kialakulhatnak.

Kórisme. A Cushing-szindróma kórisméje, valamint a kórok tisztázása döntően hormonvizsgálatokon alapul. A kórisméhez és az elkülönítő kórisméhez alkalmazható részletes hormonteszteket lásd a 11.6. ábrán és a 11.10. táblázatban. Az ACTH-független, azaz elsődleges Cushing-szindrómára csaknem kivétel nélkül az elnyomott ACTH-szint jellemző. Az ún. szürke zónába tartozó ACTH-koncentrációk esetén segítséget nyújt a CRH-teszt, ugyanis elsődleges adrenalis Cushing-szindrómában CRH-alkalmazása után a plazma ACTH-szint nem növekszik. Jellegzetes, hogy adrenális Cushing-szindromában a kortizolszintet nagy adag dexamethasonnal sem lehet visszaszorítani és a DHEAS-szint is nagyon alacsony. Az androgén szint jelentős emelkedése a mellékvesekéreg-daganat rosszindulatúságára utal. A kórisméhez és az elkülönítő kórisméhez a radiológiai képalkotó vizsgálatok sem nélkülözhetők. Mellékvesekéreg eredetű Cushing-szindrómában a mellékvese-CT a legértékesebb (a mellékvese nagyobb méretű elváltozása ultrahanggal is kimutatható), a mellékvesekéreg-adenoma átmérője rendszerint < 3 cm, szerkezete homogén és jeladása csökkent. Az adenoma fokozott kortizoltermelése miatt visszaszorított ACTH a nem daganatos mellékvesekéreg atrophiáját váltja ki, ezért CT-vizsgálattal a daganattal ellentétes oldalon általában kisebb mellékvese mutatható ki. Elsődleges kétoldali macronodularis mellékvesekéreg-hyperplasiában a CT-vizsgálat legtöbbször jelentősen megnagyobbodott, a göbök miatt dudoros kontúrú mellékvesét ábrázol mindkét oldalon. Az elsődleges kétoldali micronodularis mellékvesekéreg-hyperplasia nem jár a mellékvese jelentős megnagyobbodásával, sőt a két mellékvese mérete akár normális is lehet. A Cushing-szindrómát okozó mellékvesekéreg-carcinoma mérete az adenomáéhoz képest általában nagyobb, CT-vizsgálattal az alakja gyakran szabálytalan, kontúrja egyenetlen, szerkezete inhomogén és kontrasztanyag adása után jeladása fokozott lehet. A CT-vizsgálat a megnagyobbodott hasi nyirokcsomók, a daganatáttétek, valamint a vena cava összenyomásának és thrombus jelenlétének, illetve a daganat vena cavába terjedésének kimutatására is alkalmas. A mellékvesekéreg-carcinoma elkülönítésében a mellékvese-MRI is hasznos segítséget nyújthat. Az MRI-jel intenzitása elsődleges mellékvesekéreg-carcinomában T1 súlyozott felvételeken a májhoz viszonyítva hipointenzív, míg T2 súlyozott felvételeken hiperintenzív képletként ismerhető fel.

A mellékvese eredetű Cushing-szindróma kórisméjéhez invazív vizsgálatokra (angiográfia, venográfia) általában nincs szükség. Többnyire az izotóppal jelzett koleszterin-szcintigráfia is mellőzhető.

Az ectopiás ACTH-termelő daganatok helyének megállapítására CT, MRI vagy egyéb vizsgálatok (szomatosztatin-jelfogó-szcintigráfia, PET/CT) alkalmazhatók.

Kezelés. A Cushing-szindróma kezelését a kiváltó ok határozza meg. A Cushing-kórban alkalmazható műtéti és egyéb kezelési eljárásokat a hyphophysis betegségei című részben ismertettük. Mellékvese-daganat okozta Cushing-szindrómában az elsődleges kezelés a mellékvese műtéte (laparoszkópos adrenalectomia). Nagyméretű és/vagy malignitásra gyanús daganatok esetén hagyományos laparotomia jön szóba. A sikeres mellékveseműtét a kortizol túltermelését azonnal megszűnteti, de a maradék mellékveseszövet atrophiája miatt hypadrenia alakul ki. Ezért a műtét megkezdésekor infúzióban 100 mg hydrocortison, majd 6 óránként 50–100 mg hydrocortison infúzió alkalmazandó. A fertőzések megelőzésére preventív antibiotikum-kezelésre is szükség van. A műtétet követő napokban a hydrocortison infúziót napi 3 alkalommal, fokozatosan csökkenő adagban adjuk, majd néhány nap múlva p. os kezelésre térünk át. Ritkán mineralokortikoid pótlása (fludrocortison 0,05–0,15 mg/nap) is indokolt lehet. A mellékvese atrophiája miatt a glükokortikoidpótlás a betegek többségében a műtét után hosszú hónapokig, vagy akár évekig tarthat, szükségességét az időszakonként (3–12 hónap) elvégzett plazma ACTH-koncentrációjának a meghatározása, valamint az ACTH-teszt alapján állapíthatjuk meg. A mellékvesekéreg-adenoma sikeres eltávolítása a Cushing-szindrómát véglegesen megszünteti, azonban mellékvesekéreg-carcinoma esetében legtöbbször még a daganat teljes eltávolítása sem eredményez hosszú távon gyógyulást. Ezért a műtétet gyógyszeres kezeléssel kell kiegészíteni. Elsődleges kétoldali mellékvesekéreg-hyperplasiával járó kórképekben a Cushing-szindróma kétoldali vagy egyoldali teljes és a másik oldalon részleges adrenalectomiával szüntethető meg. A teljes adrenalectomia után élethossziglan tartó glükokortikoid- és mineralokortikoidpótlás szükséges. Ectopiás ACTH-szindrómában az ACTH-termelő daganat műtéti eltávolítása hatásos lehet. Műtéttel nem kezelhető esetekben vagy kiújuláskor szteroid-bioszintézist gátlókat, rosszindulatú daganatokban ezeken kívül kemoterápiás szereket és/vagy szomatosztatinanalógokat alkalmazhatunk. Az iatrogen Cushing-szindróma a glükokortikoidkészítmények adagjának fokozatos csökkentésével, majd elhagyásával szüntethető meg. Tartós és viszonylag nagy adagú glükokortikoidkezelés esetén a hirtelen megvonásuk hypadrenia kialakulásához vezethet. Gyakorlati tapasztalatok szerint az adag fokozatos csökkentése esetén a nagy adagban (> 100 mg methylprednisolon), de 4 hétnél rövidebb ideig alkalmazott glükokortikoidok megvonása általában nem vált ki hypadreniát. Tartós alkalmazás esetén (> 4 hét) azonban már viszonylag kisebb adag (> 5–7,5 mg prednisolon) hirtelen megvonása is hypadrenia kockázatával járhat. A kezelés hirtelen elhagyása szteroidmegvonási tüneteket is okozhat (láz, izomfájdalom). A kezelés felfüggesztése utáni hypadrenia kockázatát a kezelés időtartamán és az alkalmazott szteroid adagján kívül az adagolás módja és az egyéni érzékenység is befolyásolja. Rövid vagy közepes hatástartamú készítmények esetén a hypadrenia kockázata csökken, ha a gyógyszert naponta vagy másnaponta a reggeli órákban adjuk. Tartós glükokortikoidkezelést követően a mellékvese működésének ellenőrzése szükséges. Részleges vagy latens hypadrenia esetén a glükokortikoid iránti igényt növelő stresszállapotok (műtét, lázzal járó fertőzés stb.) hypadreniás krízist válthatnak ki; erre a lehetőségre a tartósan glükokortikoiddal kezelt beteg esetében még évekkel a kezelés elhagyása után is gondolnunk kell.

Szteroid-bioszintézist gátló kezelés (kémiai adrenalectomia) bármely eredetű súlyos endogén Cushing-szindrómában alkalmazható a glükokortikoid-túltermelés tüneteinek enyhítésére és a betegek állapotának javítására. Az o,p’-DDD (2,2,bis/2-chlorphenyl-4-chlorphenyl/1,1-dichlorethan, mitotan) több, a szteroid-bioszintézisben részt vevő enzim gátlásán, és a mellékvesekéreg-sejteken érvényesülő citotoxicus hatáson keresztül csökkenti a kortikoszteroidok termelését. A kezdő adag napi 1–2×0,5 g, a fenntartó adag naponta minimum 3–4 g (mellékvesekéreg-carcinomában a fenntartó adag nagyobb). Mellékvesekéreg-carcinoma esetében a kezelés élethossziglan tart. A kezelés során ellenőrizni kell a mitotan szérumkoncentrációt (terápiás szint:/4–20mg/ml).

Számos mellékhatása ismert. A metopyron a kortizol-bioszintézis utolsó lépéséért felelős 11β-hidroxiláz gátlása révén fejti ki hatását. Az aldoszteron képzése is csökken, azonban a dezoxikortikoszteron-termelés fokozódása miatt nem alakul ki mineralokortikoidhiány. Az aminoglutethimid a szteroid-bioszintézis korai szakaszának gátlásával csökkenti a kortizol- (valamint az aldoszteron-) képzést, hasonlóan a trilostan is a szteroid-bioszintézis korai szakaszát gátolja. A ketoconazol napi 600–1200 mg adagban a tesztoszteronképzés csökkenése mellett a szteroid-bioszintézis korai és a kortizolképzés utolsó lépésének gátlásán kívül az ACTH-elválasztást is csökkentheti. Hepatotoxicus mellékhatása miatt a májműködés rendszeres ellenőrzése szükséges. Az etomidat a ketoconazolhoz hasonló módon gátolja a szteroid-bioszintézist. Az RU 486 a progeszteron és a glükokortikoid-jelfogó antagonista hatása révén gátolja a glükokortikoid hatás kialakulását. A szteroid-bioszintézist gátló szerek alkalmazásakor minden esetben az adag egyénre szabott beállítására, a gátlás mértékének rendszeres ellenőrzésére, és szükség esetén (mitotan kezeléskor minden esetben) glükokortikoid szubsztitúciós kezelésre is szükség van az L-thyroxin mellett. A szubsztitúciós kezelés beállítását megnehezítheti, hogy egyes szteroid-bioszintézist gátló szerek megváltoztatják a glükokortikoidok metabolizmusát, a kortizol kötőfehérjékhez való kapcsolódását, vagy jelfogó-antagonista alkalmazása esetében a szubsztitúcióként alkalmazott kortikoszteroidok is hatástalanná válnak.

Kórjóslat. A Cushing-szindróma kórjóslata a kiváltó októl és a kezelés hatásosságától függ. Kezelés nélkül a Cushing-szindróma bármely formájának kórjóslata kifejezetten rossz: a szív- és érrendszeri, thromboemboliás és anyagcsere szövődmények, valamint a fertőzések iránti fokozott hajlam rövid időn belül a beteg halálát okozhatják. Megfelelő kezeléssel a jóindulatú mellékvese-daganatok és -hyperplasiák által kiváltott Cushing-szindróma kórjóslata jó. A mellékvesekéreg-carcinoma és a rosszindulatú daganatokhoz társuló ectopiás ACTH-szindróma kórjóslata még sikeres műtéti eltávolítás esetén is nehezen becsülhető meg.

Elsődleges mineralocorticismusok

A fokozott mineralokortikoidtermeléssel, szupprimált reninaktivitással, hypertoniával, hypokalaemiával és alkalosissal járó kórképek megjelölésére az elsődleges (primer) mineralocorticismus elnevezést használjuk. Az ide tartozó kórképek kezelése eltér az esszenciális hypertonia kezelésétől; a korai felismeréssel és a kóroktól függő specifikus kezeléssel a betegek jelentős hányada gyógyítható vagy tünetmentessé tehető, illetve a maradandó szervi károsodások és szövődmények is megelőzhetők. Elsődleges mineralocorticismust okozhatnak a mellékvesekéreg jó- és rosszindulatú daganatai, a mellékvesekéreg hyperplasiájával járó kórképek (idiopathiás, családban halmozódó, veleszületett enzimhiányok), a látszólagos mineralokortikoid túlsúly öröklött és szerzett formái, a glükokortikoidrezisztencia, valamint a fokozott nátriumreabszorpció veleszületett renalis formája (11.21. táblázat).

3.21. táblázat - 11.21. táblázat. Az elsődleges mineralocorticismusok típusai

Elsődleges aldosteronismus

Hyperdesoxycorticosteronismus

veleszületett mellékvesekéreg-hyperplasia

○ 11β-hidroxiláz enzim zavar

○ 17α-hidroxiláz/17,20-liáz enzim zavar

mellékvesekéreg-tumor

○ DOC-termelő

○ androgéntermelő

○ ösztrogéntermelő

Látszólagos mineralokortikoid túlsúly (AME)

11β-hidroxiszteroid dehidrogenáz enzim 2. típus (11β-HSD2) hiány

○ örökletes forma

○ sporadikus forma

ectopiás ACTH szindróma

○ gyógyszer-okozta forma

glicirrhetinsav

glükokortikoidok

Kortizolrezisztencia

Liddle-szindróma


Elsődleges aldosteronismus

Az aldoszteron túltermelésével, szupprimált plazmarenin-aktivitással, hypertoniával és hypokalaemiával járó kórkép. Klinikai osztályozását és az egyes kórformák viszonylagos gyakoriságát a 11.22. táblázat foglalja össze.

3.22. táblázat - 11.22. táblázat. Elsődleges aldosteronismus okai és relatív gyakorisága

Ok

Relatív gyakoriság (%)

Aldoszterontermelő adenoma

ACTH-függő (klasszikus)

60

Angiotenzin II-szenzitív

5

Idiopathiás hyperaldosteronismus

Kétoldali mellékvesekéreg-hyperplasia

34

Elsődleges adrenocorticalis hyperplasia

Egyoldali mellékvesekéreg-hyperplasia

< 1

Familiáris hyperaldosteronismus

Glükokortikoidokkal szupprimálható hyperaldosteronismus

(Familiáris hyperaldosteronismus I. típus)

< 1

Aldoszterontermelő adenoma vagy idiopathiás hyperaldosteronismus

(Familiáris hyperaldosteronismus II. típus)

Aldoszterontermelő kétoldali mellékvese hyperplasia

(Familiáris hyperaldosteronismus III. típus)

nemismert

Aldoszterontermelő mellékvesekéreg-carcinoma

< 1

Aldoszterontermelő ectopiás (extraadrenalis) adenoma és carcinoma

igen ritka


Megjegyzés: 1993 óta az aldoszterontermelő adenoma és idiopathiás aldosteronismus esetek aránya megváltozott (1:2).

Gyakoriság. A mellékvesekéreg aldoszterontermelő adenomájának (Conn-szindróma) 1955-ben történt leírását követően a kórkép gyakoriságára vonatkozóan különböző becslések láttak napvilágot. Az 1960-as években gyakoriságát esszenciális hypertoniás betegek körében kb. 20%-osnak gondolták; az 1970-es években végzett felmérések ennél lényegesen ritkább előfordulásról számoltak be (a hypertoniás betegek 0,5–2,2%-a); az utóbbi években az elsődleges aldosteronismus különböző kórformáit normokalaemiás hypertoniás betegek 8–13%-ában mutatták ki. Ezeket az eltérő adatokat döntően a szűrésre alkalmazott módszerek különböző érzékenysége magyarázza. Feltehető, hogy az elsődleges aldosteronismus hazai viszonylatban is hasonló arányban fordul elő és több tízezer hypertoniás beteget érint, azaz a másodlagos hypertonia betegség leggyakoribb formája.

Kórok és kóreredet. Aldoszterontermelő adenoma (aldosteronoma). Korábban az elsődleges aldosteronismus leggyakoribb formájának tartották; 1993-tól gyakorisága a második helyre szorult. Az adenoma legtöbbször kisebb 1 cm-nél, ami megnehezíti a kimutatását. Az esetek túlnyomó része jóindulatú, a carcinoma előfordulása 1%-nál kevesebb. Kóreredete nem ismert; többségük sporadikus előfordulású, de újabban családi halmozódású eseteket is megfigyeltek (familiáris hyperaldosteronismus I. II. és III. típus). Az aldoszterontermelő adenoma ritkán a MEN-1 szindróma részjelensége is lehet. A daganat aldoszterontermelése látszólag autonóm; az aldoszteronképzés egyik fő serkentője az angiotenzin II a betegek többségében nem váltja ki a plazma aldoszteronszintjének növekedését. A renin-angiotenzin rendszer aktivitása a nátriumretenció és hypervolaemia miatt nagymértékben szupprimált. Az aldoszterontermelő adenomák < 5%-ában újabban reninfüggőséget mutattak ki, ezekben az esetekben angiotenzin II hatására az aldoszterontermelés mérsékelten növekszik. Az aldoszteronelválasztás részleges autonómiáját jelzi, hogy az ACTH szabályozó szerepe nem szűnik meg, és az aldoszteronelválasztás az ACTH-szekréció napszaki ritmusával párhuzamosan változik. Ennek magyarázatát az aldoszterontermelő adenomákban újabban felismert ACTH-jelfogók jelenléte. Káliumvesztés, illetve a hypokalaemia aldoszterontermelő adenoma esetében is gátolja az aldoszteron-bioszintézist.

Idiopathiás hyperaldosteronismus. Korábban az elsődleges aldosteronismus második leggyakoribb formája volt; 1993 óta relatív gyakoriságát 60%-osnak tartják. Morfológiailag a kétoldali diffúz és micro- vagy macronodularis hyperplasia jellemzi. Kóreredete nem ismert. Jellegzetessége, hogy az alacsony reninszint ellenére az angiotenzin II iránti érzékenység fokozott. A klinikai és biokémiai tünetek lényegesen enyhébbek, mint aldoszterontermelő adenoma esetén.

Elsődleges egyoldali adrenocorticalis hyperplasia. Előfordulása igen ritka, az összes elsődleges aldosteronismus < 1%-a. Klinikai megjelenése, kezelése és kórjóslata az aldoszterontermelő adenomához hasonló.

Családi halmozódású hyperaldosteronismus. Háromféle altípusa van, mindhárom előfordulása ritka. Az I. típusú családi hyperaldosteronismus (glükokortikoidokkal szupprimálható hyperaldosteronismus) kétoldali mellékvesekéreg-hyperplasiával (kivételesen adenomával) járó, autoszomális domináns öröklődésű betegség. A súlyos klinikai és biokémiai tünetek már gyermek-, illetve fiatal felnőttkorban kialakulnak. A betegséget az aldoszteron szintáz gén (CYP11B2) kódoló szakaszát és a 11β-hidroxiláz gén (CYP11B1) szabályozó szakaszát tartalmazó génkiméra jelenléte okozza, az általa kódolt kóros szteroid-bioszintézis enzim kifejeződése az ACTH szabályozása alatt álló zona fasciculátában nagy mennyiségű aldoszteronképzéshez vezet. Az aldoszteron túltermelése az ACTH-szekréciót szupprimáló dexamethason adásával megszüntethető, ezért e kórképet glukokortikoidokkal szupprimálható hyperaldosteronismusnak is nevezik. A II. típusú családi halmozódású hyperaldosteronismus autoszomális dominánsan öröklődő betegség; genetikai háttere egyelőre nem ismert. Aldoszterontermelő adenomával és idiopathiás hyperaldosteronismussal is társulhat. Újabban írták le a familiaris hyperaldosteronismus III. típusát, amelyre a zona fasciculata masconodularis hyperplasiája és hibrid szteroidok termelése jellemző (18-oxikortizol, 18-hidroxikortizol).

Aldoszterontermelő mellékvesekéreg-carcinoma. Nagyon ritka, az összes elsődleges aldosteronismus < 1%-a. A klinikai és biokémiai tünetek rendszerint igen súlyosak.

Aldoszterontermelő ectopiás (extraadrenalis) adenoma és carcinoma. Előfordulása szórványos; a vesében jóindulatú, a petefészekben rosszindulatú aldoszterontermelő daganatot (arrhenoblastoma), valamint a retroperitoneumban (leiomyosarcoma) észleltek.

Klinikai tünetek és laboratóriumi eltérések. Az elsődleges aldosteronismus vezető klinikai és laboratóriumi tüneteit a 11.23. táblázat sorolja fel. A fejfájás és a hypertonia mellett a hypokalaemiát korábban 100%-os gyakoriságúnak gondolták, azonban napjainkban a kórkép jelentős hányadát a normokalaemiás esetek teszik ki. Az érrendszer károsodása rendszerint korábban jelentkezik és súlyosabb, a szervkárosodás (agy, szív, vese) kockázata is nagyobb, gyakrabban fordul elő stroke, pitvarfibrilláció, szívizom-infarctus, balkamra-hypertrophia és megnövekedett artériás rugalmatlanság, valamint metabolikus szindróma, mint más kórokú, hasonló súlyosságú hypertoniával járó kórképekben.

3.23. táblázat - 11.23. táblázat. Elsődleges aldosteronismus jellegzetes klinikai és laboratóriumi tünetei

Tünet

Relatív gyakoriság (%)

Hypertonia

100

Szupprimált plazmarenin-aktivitás

100

Növekedett plazmaaldoszteron-szint

100

Hypokalaemia (spontán vagy húgyhajtóval kiváltott)

95*

Szívritmuszavar

90

Hyposthenuria

80

Izomgyengeség

73

Polyuria

72

Hypernatraemia

65

Csökkent glükóztolerancia

64

Fejfájás

51

Polydipsia

46

Alkalosis

40

Paraesthesia

24

Látászavar

21

Intermittáló izomparalysis

21

Tetania

21

Fáradékonyság

19


* 1993 óta az esetek 50%-a normokalaemiás.

Kórisme és elkülönítő kórisme. A vizsgálatok alapvető feladata az elsődleges aldosteronismus és az esszenciális hypertonia, illetve a másodlagos hyperaldosteronismus hypertoniával járó formáinak elkülönítése, valamint az eltérő kezelést (sebészi és gyógyszeres) igénylő elsődleges aldosteronismus típusok azonosítása.

Szűrővizsgálatok. Elsősorban hypertoniához társuló spontán vagy húgyhajtó által kiváltott hypokalaemia esetén nyújtanak hasznos segítséget. Elsődleges aldosteronismus irányában történő szűrés normokalaemia esetén is indokolt, ha a hypertonia a szokványos vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre nem reagál, ha a hypertonia családi halmozódású, vagy 20 éves életkor előtt alakul ki.

Az elsődleges aldosteronismus szűrésének javallatai:

• hypokalaemiával társult hypertonia,

• gyógyszeres kezelésre rezisztens hypertonia,

• malignus hypertonia,

• fiatal korban kezdődő hypertonia,

• familiáris hypertonia,

• mellékvesedaganattal társuló hypertonia.

A hypertoniás betegek szűrővizsgálatát követően az elsődleges aldosteronismust bizonyító tesztekkel a hypertoniás betegek között 5–13%-os gyakorisággal, míg a kezelésre rezisztens súlyos hypertoniás betegek körében az esetek 20%-ában igazoltak elsődleges aldosteronismust. Azt is megállapították, hogy a korábban elsődleges tünetnek tartott hypokalaemia az esetek felében hiányzott, azaz az elsődleges aldosteronismusban szenvedők 50%-a normokalaemiásnak bizonyult.

Megbízható szűrővizsgálat a plazma aldoszteronkoncentrációjának és a plazmarenin-aktivitás hányadosának a meghatározása. A vizsgálat előtt ki kell zárnunk a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitását módosító tényezőket (káliumpótlással normálissá kell tennünk a szérumkáliumszintet és egyes gyógyszerek adagolását fel kell függesztenünk (11.24. táblázat). Aldoszterontermelő adenomában a plazmarenin-aktivitás csaknem minden esetben alacsony (< 1 ng/ml/óra) és a plazma aldoszteronkoncentrációja emelkedett (> 15 ng/dl, > 412 pmol/l). Az esszenciális hypertoniás betegek közel 30%-ában is csökkent plazmarenin-aktivitás fordul elő normális plazmaaldoszteron-szint mellett. Elsődleges aldosteronismust valószínűsít, ha a plazma aldoszteron koncentráció/plazma renin aktivitás hányados > 30, és a plazma aldoszteronkoncentrációja > 15 ng/dl feletti. Ha mind a plazmaaldoszteron-koncentráció, mind a plazmarenin-aktivitás magas, és hányadosuk ≤ 10, a vizsgálatokat másodlagos aldosteronismus irányában kell folytatnunk (11.23. ábra).

3.24. táblázat - 11.24. táblázat. Elsődleges aldosteronismus gyanú esetén a plazmaaldoszteronkoncentráció/plazmarenin-aktivitás (ARR) hányadost befolyásoló gyógyszerek

Álpozitív eredményt okozó gyógyszerek

Álnegatív eredményt okozó gyógyszerek

Béta-adrenerg blokkolók

Dihydropiridin kalciumcsatorna-blokkolók

Alpha-methyldopa

ACE-gátlók

Clonidin

Angiotenzin II jelfogóblokkolók

Nem szteroid gyulladáscsökkentők

Húgyhajtók

Spironolactonok

Eplerenon

Ösztrogének

Liquiritia


Megjegyzés: A vizsgálat előtt 2–6 héttel a fenti gyógyszereket ne szedje a beteg, és hypokalaemia esetén a vizsgálat előtt káliumpótlással normálissá kell tenni a szérum káliumszintjét. A vizsgálatot nem befolyásoló vérnyomáscsökkentő gyógyszerek: doxazosin, prazosin, verapamil, amlodipin, hydralazin.

11.23. ábra. Hypertoniával és hypokalaemiával járó kórképek elkülönítése a plazmarenin-aktivitás és a plazmaaldoszteron-koncentráció alapján. PRA*: plazmarenin-aktivitás (ng/ml/óra); PAC** plazmaaldoszteron-koncentráció (ng/dl); 11β-HSD2: 11β-hidroxiszteroid dehidrogenáz; DOC-termelő tumor: dezoxikortikoszteron-termelő tumor

Dinamikus hormontesztek. Alkalmazásuk célja az elsődleges aldosteronismus kórisméjének a megerősítése és a különböző típusok elkülönítése. A tesztek az aldoszteronszekréció részleges autonómiájának és a renin-angiotenzin rendszer aktivitás különböző mértékű szuppressziójának kimutatásán alapulnak. A vizsgálatokat kizárólag a zavaró gyógyszerek elhagyása és a K-szint normálissá válása után lehet megízhatóan értékelni. Ma a legmegbízhatóbbnak a sóterheléses, illetve a fludrocortisonnal kiegészített szuppressziós tesztet tartják az elsődleges hyperaldosteronismus megerősítésére. A sóterhelés (4 óra alatt 2 liter 0,9%-os nátrium-klorid infúzió vagy p. os 3 napon át 12,8 g nátrium-klorid) és a fludrocortison szuppressziós teszt nem reninfüggő aldoszterontermelő adenoma, elsődleges egyoldali adrenocorticalis hyperplasia és I. típusú familiáris hyperaldosteronismus esetén nem vált ki plazmaaldoszteron-szint szuppressziót (> 10 ng/dl, > 280 pmol/l), míg esszenciális hypertoniás betegekben és hypertoniával járó másodlagos hyperaldosteronismusban a plazma aldoszteronkoncentrációja < 5 ng/dl-re (< 140 pmol/l) és a plazmarenin-aktivitás < 0,6 ng/ml/órára csökken. Reninfüggő aldoszterontermelő adenoma és idiopathiás hyperaldosteronismus esetében a plazmaaldoszteron-szint csökken, de nem válik normálissá. A nem reninfüggő elsődleges aldosteronismus típusok elkülönítésére a teszt érzékenysége 96%-os és fajlagossága 93%-os. E tesztek a vérnyomás növekedése, illetve a szívelégtelenség kockázata miatt veszélyesek lehetnek súlyos hypertoniában és szívelégtelenségben szenvedőknél, különösen a fludrocortison szuppressziós teszt alkalmazására csak kivételesen és szigorú ellenőrzéssel kerülhet sor. A posturalis stimulációs teszt, illetve furosemid együttes adása az elsődleges aldosteronismus altípusainak az elkülönítésére alkalmazható.

A teszt során fekvő helyzetben a reggeli órákban, majd 80 mg furosemid adását követően 4 órás álló testhelyzetet, illetve járkálást követően határozzák meg a plazma aldoszteron- és kortizolkoncentrációját, valamint a plazmarenin-aktivitást. Aldoszterontermelő adenoma esetén az alacsony basalis plazmarenin-aktivitás a serkentés után is változatlanul alacsony marad (< 1,0 ng/ml/óra), míg az emelkedett basalis plazmaaldoszteron-szint (> 15 ng/dl) a serkentést követően változatlan marad, vagy az ACTH-elválasztás napszaki ritmusát követve a plazma kortizolszintjével párhuzamosan csökken (reninfüggő aldoszterontermelő adenoma esetén azonban a teszt során kis mértékű plazmarenin-aktivitás és az aldoszteronszint emelkedése fordulhat elő). Egészséges egyénekben, esszenciális hypertoniás betegekben, valamint másodlagos hyperaldosteronismus eseteiben a serkentésre bekövetkező plazmarenin-aktivitás emelkedése a plazmaaldoszteron-szintet különböző mértékben, de legalább 50%-kal növeli, míg idiopathiás hyperaldosteronismusban a plazma aldoszteronszintje mérsékelten, kb. 33%-kal növekszik. Az aldoszterontermelő adenoma és az idiopathiás hyperaldosteronismus elkülönítésére a teszt megbízhatósága 85%-os.

A dexamethason szuppressziós teszt az 1. típusú familiáris hyperaldosteronismus kórisméjét segítheti (a teszt alatt a hypertonia jelentősen mérséklődik és a plazmaaldoszteron-szint < 4 ng/dl-re (basalis szinthez képest > 80%-kal) csökken. A kórkép elkülönítésére a teszt érzékenysége 92%-os, fajlagossága 100%-os.

Molekuláris genetikai vizsgálatok. Az I. típusú családi halmozódású hyperaldosteronismus kórisméjét a betegséget okozó génkiméra kimutatása alapozza meg. A kórismét segítő szűrővizsgálatot is kifejlesztettek („long PCR”).

Helymeghatározó vizsgálatok. Elsőként alkalmazandó vizsgálat a mellékvese-CT (az aldoszterontermelő adenoma rendszerint < 1 cm-es mérete miatt ultrahanggal csak kivételes esetben mutatható ki). A CT-vizsgálat pontossága az 1 cm-nél nagyobb daganatok esetében 85%-os (a CT kórjelző értékét az MRI nem múlja felül). A dexamethason szuppresszió alatt végzett 131I- vagy 75Se-koleszterin-szcintigráfia az aldoszterontermelő adenoma helyének megállapításán kívül funkcionális adatokat is szolgáltathat. Az aldoszterontermelő adenoma helyének meghatározására a mellékvese vénás vérének hormonanalízise igen értékes, de nem veszélytelen módszer; érzékenysége 95%-os, fajlagossága 100%-os. Elvégzése akkor indokolt, ha a nem invazív módszerek eredménytelenek, vagy ha ellentmondásosak, illetve ha az elváltozás kétoldali. Aldoszterontermelő adenoma esetében a kóros oldalon a plazma aldoszteronkoncentrációja 20–100-szorosan nagyobb, mint az ép, illetve mint a szupprimált működésű oldalon. A plazmaaldoszteron vizsgálatával párhuzamosan a plazmakortizol-szintet is meg kell határoznunk, ugyanis ezzel igazolható az, hogy a vérminta valóban a mellékvese vénából származott. Aldoszterontermelő adenoma mellett szól, az ha a plazma aldoszteron/kortizol hányados a mellékvese vénában a vena cava inferiorban meghatározott hányadoshoz képest > 3-szoros. A módszerrel = 5 mm méretű aldoszteron termelő adenoma is kimutatható és kétoldali adenoma esetében is alkalmas a hormontúltermelés oldaliságának igazolására.

Kezelés. Egyoldali elváltozás esetében (aldoszterontermelő adenoma, elsődleges egyoldali adrenocorticalis hyperplasia, II. típusú familiáris hyperaldosteronismus) a választandó kezelés elsősorban sebészi, míg kétoldali elváltozás (idiopathiás hyperaldosteronismus, I. típusú familiáris hyperaldosteronismus), valamint nem egyértelmű elhelyezkedés esetén gyógyszeres kezelést alkalmazunk (11.24. ábra). Kivétel a gyógyszeres kezeléssel nembefolyásolható III. típusú familiáris hyperaldosteronismus, mely kétoldali adrenalectomiát tehet szükségessé.

11.24. ábra. Elsődleges aldosteronismus elkülönítő kórisméje és a kezelés algoritmusa

Sebészi kezelés (laparoszkópos egyoldali adrenalectomia), azaz az adenomás mellékvese teljes eltávolítása. Az anaesthesia kockázatának csökkentésére a hypokalaemiát és a hypertoniát a műtét előtt gyógyszeres kezeléssel rendezni kell. Aldoszterontermelő adenoma és elsődleges egyoldali adrenocorticalis hyperplasia esetében 70–80%-os tünetmentességhez vezet az időben végzett műtét. A daganat sikeres eltávolítása esetén a szérumkáliumszint órákon belül normálissá válik, míg a hypertonia a betegek jelentős részében heteken belül megszűnik vagy jelentősen csökken. Műtét után a spironolacton, káliummegtartó húgyhajtók és a kálium adását meg kell szüntetni, mivel átmeneti hyperaldosteronismus következményeként hyperkalaemia alakulhat ki (az aldoszterontermelő adenoma visszaszoríthatja az ellenoldali mellékvese aldoszterontermelését). Átmenetileg fludrocortison alkalmazása is szükséges lehet bő konyhasó fogyasztás mellet.

Gyógyszeres kezelés. Elsősorban az elsődleges aldosteronismus kétoldali mellékvese-hyperplasiás formáiban alkalmazzuk, azonban kétoldali aldoszterontermelő adenoma, illetve a műtétre alkalmatlan vagy műtét után sem tünetmentes egyoldali aldoszterontermelő adenoma esetében is gyógyszeres kezelésre van szükség. A kompetitív aldoszteronantagonista spironolactonkészítmények a legeredményesebbek; hatásuk fokozatosan, napok, illetve hetek alatt alakul ki, ezért a hypokalaemia rendezéséhez szükséges kálium adagolását a szérumkáliumszint ellenőrzése mellett fokozatosan kell csökkentenünk. A spironolacton napi 100–400 mg adagban mind a hypokalaemiát, mind a hypertoniát csökkenti. Az esetek többségében más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek is szükségesek, így például kalciumcsatorna-blokkolók (a dihidropiridin az aldoszteronszekréciót is gátolja), esetleg ACE-gátlók (utóbbiak elsősorban az angiotenzinre érzékeny idiopathiás hyperaldosteronismus esetében) és/vagy káliummegtartó húgyhajtók (amilorid, triamteren). A spironolacton hetek alatt 25–50 mg napi fenntartó adagra csökkenthető. Tartósan nagy adagban a progesztagén és antiandrogén hatás miatt melléktünetek léphetnek fel (hányinger, nőkben metrorrhagia és mastodynia, férfiakban gynecomastia és impotencia). A szelektív, kompetitív aldoszteronantagonista eplerenon előnye, hogy a spironolactonhoz képest lényegesen kevesebb mellékhatást okoz, mivel alig van progeszteronagonista és androgénantagonista hatása, azonban a mineralokortikoid jelfogót antagonizáló hatása a spironolactonnál kissé gyengébb.

Az aldoszteronantagonisták (különösen ACE-gátlókkal adva, vagy a veseműködés károsodás esetén) hyperkalaemiát, izomparalysist és végzetes kamrafibrillációt okozhatnak, ezért a szérumkáliumszintet rendszeresen ellenőrizünk kell. Káliummegtartó húgyhajtók is alkalmazhatók (naponta 5–10 mg amilorid vagy 150–300 mg triamteren); ezek a szerek a vese distalis tubulusaiban a nátriumreabszorpció gátlásával egyidejűleg a káliumürítést is csökkentik. Kivételesen ritka esetben szteroid-bioszintézist gátló (trilostan) alkalmazása is indokolt lehet. I. típusú familiáris hyperaldosteronismus esetében dexamethasont kell adni kis adagban (0,125–0,25 mg naponta), a kezelés aldoszteronantagonistákkal vagy káliummegtartó húgyhajtókkal is kiegészíthető. Aldoszterontermelő mellékvesekéreg-carcinoma esetében a daganat műtéti eltávolítását követő gyógyszeres kezelés a residualis daganat, illetve az áttétek hormonaktivitásától függ. Átmeneti javulás a recidivák műtéti eltávolításától várható. A kemoterápia (o,p-DDD és egyéb szerek) hatásossága nem bizonyított, és súlyos mellékhatásaik miatt alkalmazásuk vitatható.

Kórjóslat. Az elsődleges aldosteronismust időben felismerve és megfelelően kezelve, a kórjóslat kifejezetten kedvező. Az aldoszterontermelő adenoma és egyoldali adrenocorticalis hyperplasia az esetek többségében műtéttel gyógyítható. Az idiopathiás hyperaldosteronismus aldoszteronantangonista, illetve egyéb gyógyszeres kezelése szintén jó kórjóslatot biztosít. A fel nem ismert, illetve nem megfelelően kezelt elsődleges aldosteronismus végzetes kimenetelű lehet az aldoszteron okozta érrendszeri károsodással összefüggő szervi (agy, szív, vese, hasnyálmirigy stb.) szövődmények miatt.

Hyperdesoxycorticosteronismus

Elsődleges mineralocorticismust az aldoszteronnál gyengébb mineralokortikoid hatású dezoxikortikoszteron fokozott képződése is okozhat.

Veleszületett adrenalis hyperplasia (CAH). Az autoszomális recesszív öröklődésű veleszületett 11β-hidroxiláz és 17α-hidroxiláz/17,20-liáz hiányban a kortizol-bioszintézis zavara miatt a fokozott ACTH-elválasztás az enzim-blokk előtti szteroid, a dezoxikortikoszteron-képződés fokozódását okozza, amelynek mineralokortikoid hatása következményeként jellegzetes tünetek alakulnak ki (hypertonia, hypokalaemia, szupprimált plazmarenin-aktivitás és alacsony plazmaaldoszteron-szint). Az enzimzavarokat ismert génhibák okozzák (lásd 1519. oldal).

A mellékvesekéreg dezoxikortikoszteront termelő daganata. Izolált dezoxikortikoszteron túltermelésével járó mellékvesekéreg-daganatok igen ritkán fordulnak elő, az esetek mintegy fele rosszindulatú mellékvesekéreg-carcinoma. A klinikai tünetek, a hypertonia és a hypokalaemia rendszerint súlyos. A plazmarenin-aktivitás visszaszorított, a plazmaaldoszteron-szint igen alacsony, míg a plazma dezoxikortikoszteronszintje a normálishoz képest (5–12 ng/dl) 10-20-szorosra növekszik. A dezoxikortikoszteront termelő daganatok egy része egyéb szteroidhormonokat is termel (androgének, ritkábban ösztrogének).

Látszólagos mineralokortikoid túlsúly

A látszólagos mineralokortikoid túlsúly (apparent minaralocorticoid excess – AME) olyan jellegzetes szindróma, amelynek tünetei legtöbbször elsődleges aldosteronismus gyanúját keltik (hypertonia, hypokalaemia, alkalosis, polyuria, polydipsia, szupprimált PRA), azonban a plazma aldoszteron és egyéb mineralokortikoidok koncentrációja alacsony.

Veleszületett 11β-hidroxiszteroid dehidrogenáz II. (11β-HSD2) hiány. A kórkép veleszületett, ritka megbetegedés, öröklődése autoszomális recesszív. A tüneteket az élettani mennyiségben jelenlévő glükokortikoid, a kortizol kórosan fokozott mineralokortikoid aktivitása okozza. A betegség hátterében álló génmutációk a II. típusú 11β-hidroxiszteroid dehidrogenáz (11β-HSD2) hiányát okozzák, ami miatt a vese képtelen a kortizolt biológiailag inaktív kortizonná átalakítani. A renalis inaktiválódás hiánya miatt a lebontatlanul maradó kortizol a vese distalis tubulusainak I. típusú mineralokortikoid jelfogóihoz kötődik és ezáltal mineralocorticismus tüneteit hozza létre. Miután a szervezetben a kortizol az aldoszteronhoz képest megközelítőleg kétezerszeres mennyiségben termelődik, így lebontásának hiánya esetén a mineralocorticoid jelfogó nagymértékben aktiválódik.

A klinikai és a laboratóriumi tünetek már gyermek-, illetve fiatal felnőttkorban igen súlyosak (hypertonia, hypokalaemia, alkalosis, polyuria, polydipsia, balkamra-hypertrophia, hypertoniás retinopathia, nephropathia, hypercalciuria, nephrocalcinosis, alacsonynövés, végzetes agyérszövődmények).

A kórismét a 11β-HSD2 gén mutációvizsgálata, valamint a csökkent kortizolmetabolizmus alapozza meg (a vizelet tetrahidrokortizol + allo-tetrahidrokortizol/tetrahidrokortizon hányados egészséges egyénekben kb. 1, míg 11β-HSD2 hiány esetében 8–33 között van). A plazmakortizolszint a normális alsó tartományban van.

Kezelésre dexamethasont, valamint a mineralokortikoid hatást antagonizáló gyógyszereket (spironolacton, káliummegtartó húgyhajtók) alkalmazunk. Kezelés nélkül a kórjóslat kifejezetten rossz; a vese-, valamint a szív- és érrendszeri károsodások a beteg korai halálát okozhatják.

Gyógyszer okozta 11β-HSD2 hiány. A vese 11β-HSD2 gátlása révén az édesgyökérből (Glycyrrhiza glabra) kivont glicirrhetinsav és a glicirrhizinsav succinat, a carbenoxolon alkalmazása a látszólagos mineralokortikoid túlsúly örökletes formáihoz hasonló tüneteket váltanak ki. Glükokortikoidkezelés, vagy ectopiás ACTH-túltermelés esetén a nagy mennyiségben képződő kortizol szintén a 11β-HSD2 enzim kapacitás kimerülését okozhatja és ennek következményeként hypertonia és hypokalaemia alakulhat ki.

Glükokortikoidrezisztencia

A kórképet veleszületett ritka családi halmozódású betegségként írták le, de újabban szerzett formái is ismertté váltak. Az örökletes esetek egy része autoszomális domináns öröklődésű, de ismert autoszomális recesszív öröklődés is. A betegség jellegzetessége, hogy a magas és dexamethasonnal nem szupprimálható plazmakortizol-szint és vizeletkortizol-ürítés ellenére a Cushing-szindróma klinikai tünetei hiányoznak. A plazma emelkedett ACTH és kortizol szintje a perifériás szövetek kortizolrezisztenciájának ellensúlyozására alakul ki, a kortizol negatív feedback hatásának csökkenése miatt. A plazma-ACTH és -kortizolszint napszaki ritmusa megtartott. Az emelkedett plazma-ACTH-szint a kortizol mellett a mellékvesekéreg dezoxikortikoszteron szekrécióját fokozva, valamint a nagy mennyiségben képződő kortizolnak a mineralokortikoid jelfogókon kifejtett hatása nátriumretenciót és a keringő vértérfogat növekedését hozza létre, a plazmarenin-aktivitás szupprimálttá válik és a plazma aldoszteronszintje is csökken. Az androgén túltermelése nőkben hirsutismust, dysmenorrhoeát és infertilitást, fiúkban pseudopubertas praecoxot és kóros spermatogenesist okoz. Kezelésként viszonylag nagy adagban és tartósan dexamethason alkalmazható. A glükokortikoidrezisztencia szerzett formáit a glükokortikoid jelfogók számának csökkenése, vagy egyéb kóros folyamat okozza. Szerzett immunhiányos állapotokban, asthma bronchialéban, rheumatoid arthritisben, lymphomákban, ectopiás ACTH-szindrómában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és nephrosis szindrómában fordulhat elő.

Liddle-szindróma

A só-szenzitív hypertonia autoszomális domináns öröklődésű, ritka formája. Tünetei az elsődleges aldosteronismuséihez hasonlítanak (hypertonia, hypokalaemia, alkalosis, szupprimált plazmarenin-aktivitás), azonban a plazma aldoszteronszintje alacsony. A betegséget a nátriumcsatorna β- és γ-alegység gén mutációi okozzák, amelyek a nátriumcsatorna sejtfelszíni kifejeződésének növelése és konstitutív aktiválása révén fokozzák a nátriumreabszorpciót a vesetubulus epithelium sejtjeiben. A tünetek az aldoszteronantagonista spironolactonnal nem, míg a vesében a nátriumreabszorpciót és a káliumszekréciót gátló húgyhajtókkal megszüntethetők. Sószegény étrend és napi 100 mg triamteren vagy 10–20 mg amilorid tartósan rendezi a tüneteket. Fel nem ismert, vagy nem megfelelően kezelt esetekben veseelégtelenség alakul ki.

Másodlagos hyperaldosteronismus

A renin-angiotenzin rendszer (RAS) szuppressziójával szemben, mint az a mineralokortikoidok valódi vagy látszólagos túlsúlyával járó kórképekre jellemző, a másodlagos hyperaldosteronismussal járó korképekben a RAS elsődleges aktivációja következtében alakul ki a hyperaldosteronismus, amely számos különböző kóreredetű kórképre jellemző. Ezek egy része normális vérnyomással, másik része hypertoniával társul, ezért csoportosításuk is a hypertonia jelenlétén, illetve hiányán alapul (11.25. táblázat).

3.25. táblázat - 11.25. táblázat. Hypertoniával és normotoniával társuló másodlagos hyperaldosteronismusok

Hypertoniával járó másodlagos hyperaldosteronismusok

Arteria renalis szűkülete

Coarctatio aortae

Malignus hypertonia

Idült nephritis

Renintermelő tumor

Terhességi nephropathia

Ösztrogéntartalmú gyógyszerek

Normotoniával járó másodlagos hyperaldosteronismusok

Pangásos szívelégtelenség

Ascitesképződéssel járó májcirrhosis

Idiopathiás oedema

Emésztőrendszeri betegségek

○ Tartós hányás

○ Tartós hasmenés

○ Családi chlorid hasmenés

Vesebetegségek

○ Renalis tubularis acidosis

○ Nephritis

○ Nephrosis

○ Cystinosis

○ Kálium-, magnézium- és kalciumvesztő tubulopathia

Bartter-szindróma

Gitelman-szindróma

Pseudo-Bartter-szindróma

Periodikus hypokalaemiás izomparalysis


Hypertoniával járó másodlagos hyperaldosteronismus. Az arteria renalis szűkülete, malignus hypertonia és idült parenchymás vesebetegség esetén a renin-angiotenzin rendszer serkentését a vesekeringés zavarával összefüggő helyi hypoxia válja ki. Renintermelő tumorok (juxtaglomerularis, egyéb renalis és extrarenalis daganatok) esetében a reninszekréció elsődleges, autonóm fokozódása okoz másodlagos hyperaldosteronismust. A kórképekre jellemző hypertonia és hypokalaemia gyakran elsődleges aldosteronismus gyanúját veti fel, azonban utóbbival ellentétben a plazmarenin-aktivitás jelentős és a posturalis teszt során hiperreaktív válasz mutatható ki. Az arteria renalis szűkületet, illetve a renintermelő tumor lehetőségét különös gondossággal kell vizsgálnunk (arteria renalis Doppler-ultrahang, dinamikus veseszcintigráfia, vese-ultrahang, CT, szelektív nefro-angiográfia, plazmarenin-aktivitás meghatározás a vese vénából nyert vérben), ugyanis ezek a betegségek megfelelő kezeléssel eredményesen gyógyíthatók (percutan transluminalis angioplasztika, artériarekonstrukció, tumoreltávolítás stb.). Az arteria renalis szűkületének tartós fennállásakor kivételesen ritkán alacsony és nem stimulálható PRA is előfordulhat; ezekben az esetekben a mellékvesében egyoldali vagy kétoldali aldoszterontermelő nodularis hyperplasia vagy adenoma mutatható ki (harmadlagos hyperaldosteronismus). A harmadlagos hyperaldosteronismus szórványos előfordulása ellenére az arteria renalis szűkületének lehetőségére az elsődleges aldosteronismus kivizsgálása során gondolnunk kell. Terhességi nephropathiában és ösztrogéntartalmú gyógyszerek tartós alkalmazásakor az emelkedett ösztrogénszint a reninszubsztrát mennyiségét növeli, amely a renin-angiotenzin rendszer fokozott aktivitását és másodlagos hypertoniával társuló hyperaldosteronismust vált ki.

Normotoniával társuló másodlagos hyperaldosteronismus. Pangásos szívelégtelenségben, nephrosis szindrómában, ascitessel járó májcirrhosisban, valamint folyadékveszteséggel járó emésztőrendszeri kórképekben az effektív vértérfogat csökkenése váltja ki a renin-angiotenzin rendszer aktivitásának fokozódását. Májcirrhosisban az aldoszteron metabolizmusa is csökken; mindezek tovább fokozzák a hyperreninaemia és a következményes hyperaldosteronismus nátriumvisszatartó hatását. A hypertonia hiányát az angiotenzin II presszor hatása iránti rezisztencia, az angiotenzin II jelfogók csökkent érzékenysége, valamint az értágító hatású prosztaglandinok, kallikrein és kininek felszaporodása okozza. Idiopathiás oedemában a másodlagos hyperaldosteronismus szintén normotoniával társul. Klinikai megfigyelések szerint az oedemák kialakulásában az orthostaticus összetevőknek lehet fontos szerepük.

A másodlagos hyperaldosteronismus hypertoniás és normotoniás formáinak gyógyszeres kezelésekor a legfontosabb szempontok közé tartozik (a hypertonia csökkentése mellett) a térfogat- és az elektrolit-egyensúly biztosítása. A renin-angiotenzin rendszer aktivitásának csökkentésére az ACE-gátlók és angiotenzin II jelfogó-blokkolók mellett spironolacton és káliummegtartó húgyhajtók alkalmazhatók. A kis adagban alkalmazott aldoszteronantagonista készítmények (spironolacton és eplerenon) javították a súlyos szívelégtelenségben szenvedő és a szívizominfarctuson átesett betegek halálozását.

Bartter-szindróma. A normotoniás másodlagos hyperaldosteronismus ritka, jellegzetes tünetekkel járó formája. Renalis káliumvesztéssel, hypokalaemiával, alkalosissal és magas reninaktivitással jár; a magas aldoszteronszint ellenére azonban oedema nem alakul ki. Morfológiailag a juxtaglomerularis rendszer hyperplasiája jellemzi. A húgyhajtó- és hashajtóabusus esetén kialakuló, a klasszikus Bartter-szindrómához megtévesztően hasonlító tünetegyüttes a pseudo-Bartter-szindróma elnevezést kapta. A Bartter-szindrómának klinikailag három fenotípusa különíthető el: a klasszikus Bartter-szindróma, az ún. Gitelman-variáns (hypocalciuriás-hypomagnesiaemiás forma) és az antenatalis hypercalciuriás variáns (hyperprostaglandin E szindróma). A klasszikus Bartter-szindrómát a csecsemő-, illetve korai gyermekkorban kezdődő polydipsia, polyuria, nycturia, generalizált izomgyengeség, izomgörcs és növekedési retardáció jellemzi. A betegség autoszomális recesszív öröklődésű, a Na-K-2Cl kotranszportert kódoló gén mutációi okozzák; a vese nem képes nátrium-kloridot konzerválni. Jellegzetes biokémiai tünetei közé tartozik a hypokalaemia, a metabolikus alkalosis, a vesén keresztüli kálium- és prosztaglandin E2-ürítés megnövekedése, valamint a normális vagy fokozott kalciumexkréció. Gitelman-szindrómában a klinikai tünetek enyhébbek; a betegség leggyakrabban gyermek- és fiatal felnőttkorban hypokalaemia tüneteivel jelentkezik. A thiazid-érzékeny nátrium-kálium kotranszportert kódoló gén mutációi okozzák. Típusos esetben az izomgyengeségen kívül izomgörcs, valamint a chondrocalcinosis miatt ízületi fájdalom alakul ki. A jellegzetes biokémiai eltérések közé tartozik a magas plazmarenin-aktivitás, a plazma mérsékelten emelkedett aldoszteron szintje, a normális prosztaglandinürítés, valamint a hypocalciuria és a kifejezett hypomagnesiaemia. Utóbbi parathormon-szuppressziót okoz, amely miatt tetania alakul ki. A Bartter-szindróma antenatalis formáját a renalis tubularis hypokalaemiás alkalosis, valamint a következményes szisztémás károsodások jellemzik. Feltételezések szerint a bumetadin-szenzitív Na-K-2Cl kotranszportert kódoló gén és/vagy az ATP által szabályozott káliumcsatorna működését befolyásoló gén mutációi okozzák. A Bartter-szindróma mindhárom klinikai fenotípusában a kezelés alapja a kálium-kloriddal történő káliumpótlás. Per os kálium-klorid-kezeléstől azonban legtöbbször nem válik normálissá a szérumkáliumszint, ezért megkísérelhető spironolacton és káliummegtartó vizelethajtók alkalmazása. Gitelman-szindrómában magnézium adása is indokolt. A Bartter-szindróma klasszikus és antenatalis formáiban a prosztaglandinszekréciót csökkentő ciklooxigenázgátlók (pl. indomethacin) jelentősen javítják a biokémiai és klinikai tüneteket, sőt a kezdetben visszafordíthatatlannak tűnő renalis elváltozások is enyhülnek (hyposthenuria, polyuria). Gitelman-szindrómában a prosztaglandinképzés normális, ezért a ciklooxigenázgátlók hatástalanok. A másodlagos hyperaldosteronismus kezelésére az ACE-gátlók és az angiotenzin II receptor-blokkolók is hatásosak lehetnek.

Periodikus hypokalaemiás izomparalysis. A másodlagos hyperaldosteronismus különleges formája; a betegséget periodikusan visszatérő, súlyos, de spontán megszűnő, gyakran tetraparesishez vezető izombénulás jellemzi. Kóreredete nem tisztázott; elsősorban fiatal férfiakban, gyakran családi halmozódással fordul elő. A betegekben az izomsejtekbe történő káliumbeáramlás időszakos fokozódását, valamint a nátrium/kálium permeabilitást növelő paradox membrándepolarizációt mutattak ki. A rosszullétek után fokozott káliumürítést is észleltek. A rosszullétek megelőzésére kevés nátriumot és szénhidrátot tartalmazó étrend ajánlott, valamint karboanhidráz-gátló húgyhajtó és spironolacton adható.

Veleszületett adrenalis hyperplasia

A veleszületett mellékvesekéreg-hyperplasia (CAH, adrenogenitális szindróma) a szteroid-bioszintézis autoszomális recesszív öröklődésű enzimzavara, amely különböző genotípusú és fenotípusú kórképek formájában nyilvánul meg. A kórképek közös sajátossága a kortizol elégtelen képzése, ami az ACTH-szekréció növekedését és mellékvesekéreg-hyperplasiát vált ki.

A veleszületett adrenalis hyperplasia öt különböző klinikai típusát négy enzim és egy szállítófehérje (steroidogenic acute regulatory protein – StAR fehérje) hibája okozza; a betegségért felelős géneket, a klinikai és biokémiai eltéréseket a 11.26. táblázat foglalja össze.

3.26. táblázat - 11.26. táblázat. A veleszületett adrenalis hyperplasia klinikai, biokémiai és genetikai jellemzői

Enzim

21-hidroxiláz

11β-hidroxiláz

17α-hidroxiláz/17,20-liáz

3β-hidroxiszteroid dehidrogenáz

Lipoid mellékvese-hyperplasia

Gén

CYP21

CYP11B1

CYP17

HSD3B2

StAR, CYP11A

SW klasszikus

NSL (nem klasszikus)

Incidencia

1:14 000

1:1000

1:100 000

ritka

ritka

ritka

Glüko-kortikoidok

n

Mineralo-kortikoidok

n

Androgének

XX

XY

Ösztrogének

Jellegzetes hormon-

előanyag

↑ 17-OHP

17-OHP

DOC, S

DOC, B

DHEA, Δ5 Preg

Sóvesztő krízis

+

±

+

Nátrium-

egyensúly

n

Kálium-

egyensúly

n

Hypertonia

+

+

Nemi

kromoszóma

XX

XY

XX

XY

XX

XY

XX

XY

XX

XY

XX

XY

Külső nemi szerv

bizonytalan

férfi

női

férfi

bizonytalan

férfi

női

női vagy bizonytalan

női

bizonytalan

női

női

Pubertás

pubertas praecox

normális vagy pubertas praecox

normális

pubertas praecox

szexuális infantilizmus

pubertáskorban hirsutismus

részleges pubertás

szexuális infantilizmus


Jelmagyarázat: + = jellegzetes tünetek; – = jellegzetes tünetek hiányoznak; ↓ = csökken a mennyisége; ↑ = nő a mennyisége; n = mennyisége normális; * = a DHEA mennyisége nő. Rövidítések: SW = sóvesztő; NSL = nem sóvesztő; P450 = citokróm P450; 17-OHP = 17-hidroxiprogeszteron; DOC = dezoxikortikoszteron; S = 11-dezoxikortizol; B = kortikoszteron; 18-OHB = 18-hidroxikortikoszteron; DHEA = dehidroepiandroszteron; Δ5 = Preg = Δ5 pregnenolon; StAR = „stereodogenic acute regulatory protein”.

21-hidroxiláz-hiány. A veleszületett adrenalis hyperplasia leggyakoribb oka (az összes eset 95–97%-a). A klasszikus forma gyakorisága 1:14 000 (80%-a sóvesztő), az enyhe forma gyakorisága becslések szerint 1:50–1:1000 között lehet. A 21-hidroxiláz enzimet (P450c21) kódoló gén (CYP21B2) a 6. kromoszóma rövid karján helyezkedik el. A mutáció típusa, az enzimaktivitás csökkenése és a klinikai kép szorosan összefügg. Klinikai formái a klasszikus sóvesztő virilizáló, az egyszerű virilizáló (nem sóvesztő) és a nem klasszikus (későn jelentkező) forma. Leány magzatban az intrauterin masculinisatio pseudohermaphroditismushoz vezet, míg fiúkban pubertas praecox alakul ki. A sóvesztő szindróma néhány hetes korban hányás és perifériás keringési elégtelenség képében jelentkezik. Egyszerű virilizáló forma esetén a kóros virilizáció kétéves kortól válik feltűnővé (pubarche praecox, csontkor előreszaladása). A nem klasszikus forma tünetei rendszerint a pubertáskorban jelentkeznek (hirsutismus, acne, a menstruációs ciklus zavara). A laboratóriumi kórismét a magas szérum 17-hidroxiprogeszteron-koncentráció (klasszikus formában > 8000 ng/dl), valamint a vizeletben a 17-hidroxiprogeszteron metabolitok (pl. pregnantriol) fokozott ürítése alapozza meg. Kórjelző a > 1000 ng/dl szérum 17-hidroxiprogeszteron-szint (reggel, basalis körülmények között, vagy ACTH adását követően). Újszülöttkori szűrésre vérfolt 17-hidroxiprogeszteron meghatározása végezhető. Kezelés nélkül a betegséget a nagy halálozás (sóvesztés, hypoglykaemia és hypotonia), alacsony végső testmagasság, a serdülés zavara, infertilitás, valamint nemi viselkedési zavar jellemzi. A kezelés alapja a glükokortikoid pótlása, amit a sóvesztő forma esetén mineralokortikoid adásával kell kiegészítenünk. Újszülött- és csecsemőkorban a hydrocortison adagja 10–13 mg/m2 napi három részre elosztva. Sóvesztő esetekben a fludrocortison napi adagja kezdetben 0,2 mg, majd néhány héttel később a napi adag 0,05–0,1 mg-ra csökkenthető konyhasópótlás mellett. Stresszhelyzet, fertőzés, láz, hányás, műtét esetén a glükokortikoid adagjának átmeneti növelése, illetve parenteralis glükokortikoidkezelés szükséges. A kezelésre felnőttkorban is szükség van, elhagyása nőkben cikluszavart és hirsutismust, férfiakban infertilitást okoz. Tartósan magas ACTH-szint esetén mellékvesetumor alakulhat ki. Családtervezéskor genetikai tanácsadás, illetve praenatalis diagnosztika is rendelkezésre áll.

11β-hidroxiláz-hiány. A veleszületett adrenalis hyperplasia hypertoniával járó formája, amelyre a csökkent glükokortikoidképzés mellett a fokozott androgén és mineralokortikoid-termelés jellemző. Az összes veleszületett adrenalis hyperplasia eset 3–5%-a. A 11β-hidroxiláz enzimet (P450c11) kódoló gén (CYP11B1) a 8. kromoszóma hosszú karján helyezkedik el. A betegség kóros virilizációt, pubertas praecoxot, hirsutismust, low renin hypertoniát és hypokalaemiát okoz. Biokémiai jellemzője a magas szérum 11-dezoxikortizol (> 1000 ng/dl), 11-dezoxikortikoszteron és androsztendion koncentráció. Glükokortikoidpótló kezeléssel a kóros virilizáció megállítható, a hypertonia és hypokalaemia rendezhető.

17α-hidroxiláz/17,20-liáz hiány. A 11β-hidroxiláz-hiányhoz hasonlóan hypertoniával és hypokalaemiával jár. Előfordulása ritka, az összes veleszületett adrenalis hyperplasia eset < 1%-a. A 17α-hidroxiláz/17,20-liáz enzimet (P450c17) kódoló gén (CYP17) a 10. kromoszóma hosszú karján helyezkedik el. A gén mutációi következményeként kialakuló enzimaktivitás csökkenése csökkent glükokortikoidképzést, megnövekedett 11-dezoxikortikoszteron- és kortikoszterontermelést, valamint csökkent androgén- és ösztrogénképzést okoz. 46,XY kariotípusú újszülöttekben női vagy bizonytalan külső nemi szervekkel jár; leányokban elsődleges amenorrhoeát és szexuális infantilizmust okoz. Gyermekkorban low renin hypertonia és hypokalaemia alakul ki; ezek a tünetek glükokortikoidpótló kezeléssel rendezhetők. A serdülés megindításához nemihormon-pótlás szükséges.

3β-hidroxiszteroid dehidrogenáz hiány. A csökkent glükokortikoidképzés mellett jellemző a mineralokortikoid elégtelen elválasztása. A 3β-hidroxiszteroid dehidrogenáz enzimet (3β-HSD) kódoló gén (HSD3B2) az 1. kromoszóma rövid karján helyezkedik el. A génmutációk által okozott enzimaktivitás csökkenése miatt a Δ5-szteroidok fokozott, a Δ4-szteroidok csökkent mennyiségben képződnek. A Δ4-szteroidok csökkenése fiúkban elégtelen, Δ5-szteroidok fokozott képzése leányokban túlzott androgén hatást okoz. A klasszikus forma mindkét nemben bizonytalan külső nemi szerveket, részleges virilizációt, illetve feminizációt okoz és gyakran sóvesztés is kialakul. A betegség biokémiai jellemzője a szérum magas dehidroepiandroszteron szintje, valamint a megnövekedett szérum 17-hidroxipregnenolon/17-hidroxiprogeszteron hányados. Kezelésre glükokortikoid- és mineralokortikoid-készítményeket, valamint a serdülés megindításához nemihormon-pótlást alkalmaznak.

Veleszületett lipoid adrenalis hyperplasia. A kórkép jellemzője, hogy az összes szteroidhormon képzése elégtelen. A betegséget a koleszterin intracelluláris szállításában szerepet játszó „steroidogenic acute regulatory protein” gén vagy a CYP11A gén mutációi okozzák. 46,XY kariotípusú fiú magzatokban nem alakul ki intrauterin masculinisatio; születés után mindkét nemben súlyos hypadrenia jelentkezik. A betegek glükokortikoid-, mineralokortikoid- és nemihormon-pótlást igényelnek.

Addison-kór

A mellékvesekéreg szövetállományának pusztulása következtében kialakuló idült mellékvesekéreg-elégtelenséget, leírója után Addison-kórnak nevezik; szinonimaként az elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenség (elsődleges hypadrenia) elnevezést is használják. Ritka betegség. Incidenciája felnőttkorban kb. 5/millió/év, prevalenciája kb. 80/millió. Leggyakrabban fiatal és középkorú felnőttekben alakul ki; a nő-férfi arány kb. 1:0,7.

Kórok és kóreredet. Az elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenség az esetek döntő többségében a mellékvesekéreg mindhárom zónájánák csökkent működését okozza. Kialakulásában helyi kórokok és szisztémás betegségek egyaránt szerepet játszhatnak (11.27. táblázat). Az összes eset mintegy 90%-át kétféle kórok, autoimmun és tuberculoticus eredetű mellékvesekéreg folyamat (adrenalitis) váltja ki. Tuberculosis kórok esetén az Addison-kór tünetei legtöbbször több évvel vagy évtizeddel az elsődleges fertőzés után fokozatosan alakulnak ki. Autoimmun eredetű Addison-kórban a mellékvesében lymphocytás beszűrődés, fibrosis és a kéregsejtek mennyiségének csökkenése mutatható ki. A betegekben mellékvese, vagy egyéb endokrin szerv ellenes antitestek lehetnek jelen. Az esetek mintegy 50%-ában autoimmun kóeredetre utaló egyéb eltérések is kimutathatók (autoimmun thyreoiditis, vitiligo, alopecia areata, coeliacia, mucocutan candidiasis). Az esetek egy részében az autoimmun eredetű Addison-kór az ún. autoimmun polyglandularis szindróma részjelensége, amelynek kétféle típusát különítik el. Az 1. típus leggyakrabban 10 és 12 éves életkor között jelentkezik. Autoszomális recesszív öröklődésű kórkép, az autoimmun polyendocrinopathias candidiasis ectodermalis dystrophia (APECED) szindrómának is nevezik. A lymphocyták működését szabályozó autoimmun regulátor fehérjét kódoló (AIRE) gén hibái okozzák (a gén 21q22.3 kromoszóma régióban lokalizált). Az elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenségen kívül gyakran hypoparathyreosis és mucocutan candidiasis, ritkábban alopecia, idült aktív hepatitis, anaemia perniciosa, hypogonadismus és autoimmun pajzsmirigybetegség fordulhat elő. A 2. típus 20 és 40 éves életkor között kezdődik; az elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenség mellett autoimmun pajzsmirigy betegség (elsődleges hypothyreosis, struma, Basedow-kór), inzulinfüggő diabetes mellitus és ritkábban Sjögren-szindróma, myasthenia gravis, thrombocytopaeniás purpura, rheumatoid arthritis, antifoszfolipid szindróma, serositis, valamint anaemia perniciosa alakulhat ki. Az esetek mintegy felében a betegség családi halmozódású; néhány esetben autoszomális domináns, más esetekben poligénes öröklődést figyelték meg. Az autoimmun polyendocrinopathiás szindróma 2. típusában az Addison-kór kialakulása szorosan összefügg a humán leukocyta antigén (HLA) DR3 haplotípussal és a citotoxikus T-lymphocyta antigén (CTLA-4) génpolimorfizmussal. Endémiás területeken egyéb fertőzések, disszeminált gombás fertőzések, histoplasmosis, blastomycosis, coccidiomycosis, tripanosomiasis, illetve a leprás fertőzés okozhat elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenséget. Syphilisben a mellékvesében spirochaetákat tartalmazó gummák alakulhatnak ki, amelyek mellékvese-pusztulást válthatnak ki. Szerzett immunhiány szindrómában (AIDS) cytomegalovirus, ritkábban egyéb fertőzések kapcsán mellékvesekéreg-elégtelenséget okozó necroticus adrenalitist észleltek. Gyakran azonban társuló fertőzések nélkül fejlődik ki a mellékvesekéreg működésének csökkenése, ezért a szerzett immunhiány szindrómát mellékvesekéreg-elégtelenség kialakulására hajlamosító betegségnek tekintik. Feltételezik, hogy a betegség kortizolrezisztenciát is okozhat; más esetekben a kezelésre alkalmazott gyógyszerek válthatnak ki elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenséget (ketoconazol, rifampicin, suramin). Elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenséggel és neurológiai tünetekkel jár az adrenoleukodystrophia és az adrenomyeloneuropathia. Mindkét betegség X-kromoszómához kötött, recesszív öröklődésű. Az esetek többségében fiúkban, illetve férfiakban fordul elő; gyakorisága 1:20 000. Az adrenoleukodystrophia gyermekkorban kezdődik és gyors lefolyással demenciát, vakságot és tetraparesist okoz. Az adrenomyeloneuropathia serdülőkorú fiúkban vagy fiatal felnőtt férfiakban jelentkezik és a neurológiai tünetek (motoros és szenzoros perifériás neuropathia, spasticus paraparesis) általában lassabban haladnak előre. Mindkét betegségformát a peroxisomákban zajló zsírsav-oxidáció zavara okozza; a nagyon hosszú láncú telített zsírsavak („very-long-chain saturated fatty acids”) koncentrációja megnövekszik, amelyek koleszterinészterek, illetve gangliozidok formájában a szövetekben rakódnak le (agy, mellékvese, egyéb szervek) és szervkárosodást váltanak ki. A betegséget okozó gén az Xq28 kromoszóma régióban helyezkedik el egy peroxisoma membránfehérjét kódoló hibás ALD (adrenoleukodystrophia) gén. A veleszületett mellékvese-hypoplasia többféle típusát különítik el, amelyek sporadikusan vagy autoszomális recesszív, illetve X-kromoszómához kötött öröklődéssel fordulhatnak elő. A betegség X-kromoszómához kötött formáját, az ún. „dosage-sensitive sex reversal adrenal hypoplasia congenital gene” (DAX 1 gén) károsodása okozza.

3.27. táblázat - 11.27. táblázat. Elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenség okai és relatív gyakorisága

Ok

Relatív gyakoriság (%)

Autoimmun adrenalitis

60

Egyéb autoimmun endokrin betegség nélkül

Polyglandularis autoimmun szindróma I. és II. típus

Tuberculoticus adrenalitis

30

Egyéb fertőzések

10

Disszeminált gombás fertőzések

Syphilis

Szerzett immunhiány szindróma (AIDS)

Infiltráló folyamatok a mellékvesében

Amyloidosis

Haemochromatosis

Sarcoidosis

Lymphoma

Daganatáttét

Szteroid bioszintézist gátló gyógyszerek

Kétoldali adrenalectomia

Kétoldali mellékvese-bevérzés,

haemorrhagias infarctus

ritka

Örökletes veleszületett betegségek

ritka

Veleszületett adrenalis hyperplasia

Veleszületett adrenalis hypoplasia

Adrenomyeloneuropathia, adrenoleukodystrophia

ACTH-rezisztencia


Klinikai tünetek. Az elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenség klinikai tünetei (11.28. táblázat) leggyakrabban lassan és fokozatosan alakulnak ki. Korai és típusos tünet a gyengeség és a fáradékonyság, amelyek este kifejezettebbek. Súlyos hyponatraemia esetén izomspasmus, sőt paraplegiát utánzó izomparalysis is kialakulhat. Gyakori a fogyás, valamint az emésztőrendszeri tünetek (étvágytalanság, hányinger, hányás, diarrhoea, hasi fájdalom), amelyek a folyadék- és nátriumvesztés következtében Addison-krízist váltanak ki. Jellegzetes tünet a hyperpigmentatio (11.25. ábra), amelyet az emelkedett ACTH-szint melanocytákat aktiváló hatása miatt a bőr melatonintartalmának növekedése okoz. A pigmentáció barnásszürke, generalizáltan jelentkezik, azonban a napfénynek, nyomásnak vagy traumának kitett bőrterületeken különösen feltűnő lehet. A köröm, a körömágy és a tenyérredők is hyperpigmentaltak. A szájnyálkahátya buccalis területén, az ajaknyálkahártyán, a gingiván, a nyelven, a vaginán és a rectumon foltos vagy generalizált hyperpigmentatio alakulhat ki; a mamilla, a bőrön lévő hegek, szeplők, naevusok és a haj színe is sötétebbé válhat. A bőrön pigmenthiányos területek is kialakulhatnak, amelyek elsősorban autoimmun eredetű Addison-kórban fordulnak elő. Jellegzetes a bőr szárazsága és a testszőrzet csökkenése. A glükokortikoidhiány korai tünete az orthostaticus hypotonia, a szédülés, a collapsushajlam és a hypoglykaemia. A betegek egy részében anaemia és ritkán só-éhség lép fel. Addison-kóros nőkben amenorrhea, korai menopauza jelentkezhet. Izom- és ízületi fájdalom mellett a súlyos hyponatraemia rhabdomyolysist, míg a súlyos hyperkalaemia neuromyopathiás tetraplegiát okozhat. Korai tünetként pszichés változások és személyiségváltozás is kialakulhatnak.

3.28. táblázat - 11.28. táblázat. Elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenség jellegzetes klinikai tünetei

Tünet

Gyakoriság (%)

Gyengeség, fáradékonyság

100

Súlyvesztés

100

Emésztőrendszeri tünetek

95

hányás

85

hányinger

80

hasi fájdalom

30

hasmenés

25

Hyperpigmentatio

95

Hypotonia vagy orthostaticus hypotonia

90

Hypoglykaemia

50

Anaemia

40

Só-éhség

20

Vitiligo

15

Izomfájdalom

15

Ízületi fájdalom

10

Libidó csökkenés (nőkben)

10

Hónalj, szeméremszőrzet csökkenés (nőkben)

10


11.25. ábra. Hyperpigmentatio Addison-kórban

Az elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenség kiváltó okától függően egyéb klinikai tünetek is jelen lehetnek (pl. autoimmun eredetű Addison-kórban egyéb endokrin és nem endokrin autoimmun betegségek).

Akut elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenség. Mindkét mellékvese heveny károsodása következtében akut elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenség alakul ki. Leggyakoribb oka a mellékvesebevérzés (apoplexia), amelynek kialakulásában érrendszeri károsodás, illetve vérzéses elhalás játszik szerepet. Gyermekekben leggyakrabban meningococcus okozta sepsis (Waterhouse–Friderichsen-szindróma), vagy egyéb eredetű sepsis okozza (Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Streptococcus haemolyticus). Felnőttkorban trauma, véralvadásgátló kezelés, vérzékenység, iatrogen ártalmak (mellékvesevénák katéteres vizsgálata), súlyos stresszhatással járó betegségek (septikaemia, kiterjedt égés, műtét, súlyos szív- és érrendszeri és vesebetegségek) kapcsán alakulhat ki. A heveny mellékvesebevérzés keringési shock és heveny hasi katasztrófa tüneteivel jár; gyakori a láz, a hányás, a mellkasi-, a háti- és a hasi fájdalom, valamint a tudatzavar.

Kórisme. Addison-kórra jellegzetes laboratóriumi eltérés a hyponatraemia, valamint a hyperkalaemia. A hyponatraemiát döntően a vazopresszinelválasztás fokozódása, míg a hyperkalaemiát elsősorban az aldoszteronképzés csökkenése okozza. A vese nátriumkonzerváló és káliumot, illetve hidrogéniont ürítő képességének csökkenése miatt metabolikus acidosis, nátriumvesztés, az extra- és intracelluláris folyadéktérfogat csökkenése, hypovolaemia és exsiccosis alakul ki. A vérnyomás és a perctérfogat csökkenése tovább rontja a vese vérátáramlását és extrarenalis azotaemia alakul ki. A betegek egy részében hypercalcaemia észlelhető, amelyhez ritkán hypercalciuria, polyuria és polydipsia társulhat. Az éhomi vércukor a normális alsó tartományában van (vagy ritkábban alacsony), a p. os glükózterhelési görbe rendszerint lapos. A betegek többségében normocytás, normochrom anaemia, ritkán (anaemia perniciosa társulása esetén) macrocytás anaemia fordul elő. Az exsiccosis az anaemiát elfedheti. Enyhe vagy közepesen súlyos eosinophilia és relatív lymphocytosis is előfordulhat. Gyakran mutathatók ki EKG-eltérések: a hyperkalaemia miatt csúcsos T- és alacsony P-hullám jelentkezik és a QRS-komplexum kiszélesedik. Ritkán pitvari vagy kamrai asystole és intraventricularis blokk is előfordulhat.

Hormonvizsgálatok. Az elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenség kórisméjét minden esetben hormonvizsgálatokkal kell bizonyítanunk. A basalis hormonvizsgálatok közül a reggeli órákban < 5 µg/dl (< 140 nmol/l) plazmakortizol-koncentráció nagy valószínűséggel alátámasztja, míg = 20 µg/dl (= 550 nmol/l) biztonsággal kizárja az elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenség fennállását. Addison-kórban a basalis plazma ACTH-szintje legtöbbször igen magas (> 1000 pg/ml). Alacsony basalis plazmakortizol-koncentráció (< 5 µg/dl) és magas plazma-ACTH-szint együttes kimutatása egyértelműen elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenséget bizonyít. Bizonytalan esetben ACTH-teszt elvégzése javasolt. Elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenségben ACTH alkalmazása Addison-krízist válthat ki, ezért rövid hatású, iv. ACTH készítmény („rövid” ACTH-teszt) alkalmazása ajánlott (a hypadreniás krízis megelőzésére az ACTH adásával egy időben a plazmakortizol meghatározását nem zavaró dexamethason adható). A standard „rövid” ACTH-teszt során 250 µg ACTH iv. adagolását követően 30 és 60 perccel egészséges egyénekben a plazmakortizol csúcskoncentrációja ≥ 20 µg/dl (≥ 550 nmol/l). Elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenségben az alacsony plazmakortizol-koncentráció ACTH-serkentés hatására nem, vagy alig növekszik, míg részleges elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenség esetén 20 µg/dl alatt marad. Elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenségben a plazmarenin-aktivitás rendszerint magas.

Radiológiai képalkotó vizsgálatok. Az elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenség okának tisztázásához nyújthat segítséget a mellékvese CT-vizsgálata. Tuberculoticus eredetű Addison-kórban rendszerint a mellékvese megnagyobbodása, míg autoimmun kórok esetén legtöbbször mellékvese-atrophia mutatható ki. Tuberculoticus eredet mellett szól a mellékvese meszesedése. A CT-vizsgálat fontos segítséget jelenthet daganatáttétek, valamint a kétoldali mellékvesebevérzés kórisméjéhez. Kezeletlen Addison-kórban a kortikotrop sejtek hyperplasiája miatt a hypophysis gyakran megnagyobbodik. Ezekben az esetekben a hypophysis CT- vagy MRI-vizsgálatával hypophysisadenomát utánzó elváltozás mutatható ki.

Egyéb vizsgálatok. Az elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenség kóroki kórisméjéhez egyéb vizsgálatok elvégzésére is szükség lehet. Tuberculoticus eredetű Addison-kór gyanúja esetén a tüdőben és a vesében vizsgálnunk kell aktív specifikus folyamat lehetőségét. Autoimmun adrenalitis következményeként kialakuló elsődleges idült mellékvesekéreg-elégtelenségben a 21-hidroxiláz ellenes antitestek kimutatása – a betegek mintegy 80%-ában – fontos adat a kóreredet tisztázásához. Autoimmun kóreredet gyanúja esetében a többi endokrin mirigy lehetséges működési zavarát (leggyakrabban autoimmun pajzsmirigy-betegség és diabetes mellitus), valamint a nem endokrin szerveket érintő autoimmun eltérések lehetséges jelenlétét is számításba kell vennünk. Fiatal fiúk 15 éves életkor előtt kezdődő Addison-kórja esetén adrenoleukodystrophia és adrenomyeloneuropathia lehetőségére is kell gondolnunk.

Elkülönítő kórisme. Az elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenség klinikai tüneteinek egy része más betegségekben is előfordulhat. A mellékvesekéreg ép működése mellett fokozott bőrpigmentáció jelentkezhet például uraemiában, idült májbetegségekben, pellagrában, trópusi sprue-ban, neurofibromatosisban, egyes nehézfém-mérgezésben, ösztrogéntartalmú készítmények vagy egyes citosztatikumok alkalmazásakor, valamint terhességben.

Kezelés. Az elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenség kezelésére glükokortikoid- és mineralokortikoidkészítményeket alkalmazunk (11.29. táblázat). A glükokortikoidkészítmények közül elsőként ajánlott szer a hydrocortison tabletta, melyet 2 (vagy 3) részre elosztva napi 20–30 mg átlagos adagban alkalmazunk (a plazmakortizol-koncentráció élettani napszaki ritmusához igazodva, a napi adag nagyobb részét reggel, kisebb részét kora délután adagoljuk). A hydrocortison rövid hatástartama miatt a reggeli ébredéskor a plazma kortizolszintje nagyon alacsony, ezért a hypadrenia tüneteinek megelőzésére az esti órákban hosszabb hatástartamú glükokortikoid (0,25 mg dexamethason) is adható. Hydrocortison helyett cortison acetat tabletta is alkalmazható, amely a májban alakul át biológiailag aktív kortizollá. A prednisolon tabletta a hydrocortisonhoz képest hosszabb hatástartamú, mineralokortikoid aktivitása kisebb, átlagos napi adagja 5–7,5 mg. Mineralokortikoid pótlására fludrocortison tablettát alkalmazunk (napi adagja 0,1–0,2 mg, két részre elosztva). Időskorban, illetve szív- és érrendszeri betegségek esetén a fludrocortison adagot különös gondossággal kell beállítanunk. A glükokortikoid- és mineralokortikoidkészítmények megfelelő terápiás adagját a klinikai tünetek, a szérum nátrium- és kálium-, valamint a plazma ACTH-szint és plazmarenin-aktivitás vizsgálatával ellenőrizzük. Mellékvesekéreg-elégtelenség és hypothyreosis együttes előfordulásakor a mellékvesekéreg hormon pótlását a pajzsmirigyhormon-kezelés előtt kell megkezdenünk.

3.29. táblázat - 11.29. táblázat. Mellékvesekéreg hormon pótlására leggyakrabban alkalmazott gyógyszerek főbb jellemzői

Gyógyszer

Ekvivalens adag (mg)

Glükokortikoid

Mineralokortikoid hatáserősség

Rövid (< 8 óra) hatástartamú*

Hydrocortison

20

1

1

Cortison

25

0,8

0,8

Közepes (12–14 óra) hatástartamú*

Prednisolon

5

4

0,25

Methylprednisolon

4

5

< 0,01

Triamcinolon

4

5

< 0,01

Fludrocortison**

0

125,0

Hosszú (> 48 óra) hatástartamú*

Betamethason

0,9

25

< 0,01

Dexamethason

0,75

30

< 0,01


* Biológiai felezési idő alapján.

** Mineralokortikoidpótló kezelésre alkalmazzák (napi adag: 0,1-0,2 mg).

Addison-krízis. Addison-krízis akkor jelentkezik, ha a glükokortikoidok mennyisége lényegesen kevesebb, mint amennyire a szervezetnek aktuálisan igénye van. A stressz minden esetben megnöveli a glükokortikoid iránti igényt, ezért stresszhelyzetben (heveny lázas betegség, műtét, nagy fizikai terhelés, trauma) krónikus mellékvesekéreg hormon pótlásban részesülő betegekben is kialakulhat, ha a nagyobb igény ellenére a glükokortikoid adagja változatlan marad. Az Addison-krízis az idült mellékvesekéreg-elégtelenség első jele is lehet; ilyen esetekben kialakulását a kortizol anyagcseréjét fokozó gyógyszerek (pl. pajzsmirigyhormon, barbiturát, diphedan, rifampicin) is kiválthatják. Addison-krízisre a súlyos, elesett állapot jellemző. Tünetei a hányás, a hasmenés, a hasi fájdalom, a súlyosbodó exsiccosis, a száraz és hűvös bőr, a száraz nyelv, az alacsony vérnyomás, a szapora pulzus és az alacsony testhőmérséklet. A hypoglykaemia miatt epilepsiás görcs jelentkezhet. A vizelet mennyisége csökken, súlyosbodó perifériás keringési elégtelenség, extrarenalis azotaemia és veseelégtelenség alakulhat ki. Időben alkalmazott kezelésre az állapot visszafordítható. Az Addison-krízis kezelésének lényege a glükokortikoid parenteralis pótlása, a hypovolaemia megszüntetése, valamint az elektrolitzavar és a hypoglykaemia rendezése; ezeken kívül a krízist kiváltó betegség kezelésére is szükség van. Glükokortikoid pótlására hydrocortison infúziót alkalmazunk (100 mg hydrocortison 500 ml 0,9%-os nátrium-klorid infúzióban); az infúzió bekötése előtt tartós hatású glükokortikoid iv. bólus injekció is adható (25 mg prednisolon vagy 5 mg dexamethason). A hydrocortison infúziót a kezelés kezdetén 6 óránként kell adnunk (alkalmanként 50–100 mg hydrocortison), majd a beteg állapotához igazodó fokozatos dóziscsökkentés után általában néhány nap múlva a kezelés p. os glükokortikoid adásával folytatható. Nagy adag hydrocortison (> 100 mg/nap) alkalmazásakor mineralokortikoid pótlására nincs szükség; a hydrocortison adagjának további csökkentése után azonban a kezelést fludrocortisonnal kell kiegészítenünk (0,1–0,2 mg naponta). A hypovolaemia rendezésére a kezelés első napján átlagosan 2–3 liter 0,9%-os nátrium-klorid infúzió szükséges (amelyhez hypoglykaemia esetén glükózoldatot adhatunk). A kezelés megkezdésekor kerülnünk kell a káliumtartalmú infúziókat. Tüneti kezelésként szükség lehet az acidosis rendezésére; glükokortikoid- és folyadékpótlásra nem reagáló hypotonia esetén plazma-expanderek vagy egyéb készítmények adása is indokolt lehet. Megelőzésként széles spektrumú antibiotikum-kezelés minden esetben javasolt. Időben felismert Addison-krízis megfelelő kezeléssel általában rövid idő alatt (24–48 óra) rendezhető. Addison-kóros beteg műtéti előkészítésekor az Addison-krízis kezeléséhez hasonló adagú parenteralis hydrocortison infúzióra van szükség.

Kórjóslat. Az Addison-kór kórjóslata megfelelően beállított hormonpótló kezeléssel általában jó. Az Addison-krízistől eltekintve a betegség a halálozást sem növeli (ritkán azonban az Addison-kórt kiváltó rossz kórjóslatú alapbetegség rontja a beteg életkilátásait).

Hypoaldosteronismus

Addison-kórban a hypoaldosteronismus a kortizolképzés csökkenésével együtt fordul elő, míg izolált hypoaldosteronismusban az aldoszteronelválasztás szelektív hiánya a kortizoltermelés károsodása nélkül fejlődik ki. Jellegzetes tünete a rendszerint normális veseműködés mellett kialakuló hyperkalaemia (szérumkáliumszint > 6,0 mmol/l).

Szelektív elsődleges hypoaldosteronismust okoznak az aldoszteron bioszintézisének örökletes zavarai, a zona glomerulosa izolált szerzett működési károsodása, amelyek a RAS fokozott aktivitásával, azaz hyperreninaemiával járnak.Az aldoszteronszekréciót szabályozó renin-angiotenzin rendszer csökkent aktivitása, azaz a hyporeninaemiával járó megbetegedések és állapotok másodlagos izolált hypoaldosteronismust okoznak. Az izolált hypoaldosteronismusok közé soroljuk a mineralokortikoidok iránti csökkent érzékenységgel, azaz mineralocorticoidrezisztenciával járó pseudohypoaldosteronismus I. és II. típusaként számon tartott betegségeket és állapotokat, amelyeket a 11.30. táblázat foglal össze. Prevalenciájuk és incidenciájuk nem ismert, viszonylag ritkák, leggyakoribb a diabetes mellitushoz társuló hyporeninaemiás hypoaldosteronismus.

3.30. táblázat - 11.30. táblázat. Az izolált hypoaldosteronismusok típusai

Elsődleges izolált hypoaldosteronismus (hyperreninaemiával)

Örökletes forma: CYP11B2 gén mutációk (aldoszteron szintáz enzim hiány)

• CMO I (18-hidroxiláz) hiány

• CMO II (18-oxidáz) hiány

Szerzett forma

• Betegségek:

○ sepsis

○ cardiogen shock

○ autoimmun betegségek

○ szerzett immunhiány szindróma (AIDS)

○ haemochromatosis

○ mellékvesekéreg-carcinoma

• Gyógyszerek:

○ heparin

○ kalciumcsatorna-blokkolók

○ rifampicin

○ dopaminagonisták

○ spironolactonok

Másodlagos izolált hypoaldosteronismus (hyporeninaemiával)

• Betegségek:

○ interstitialis nephritis

○ diabetes mellitus

○ szisztémás lupus erythematosus

○ myeloma multiplex

○ veseamyloidosis

○ monoclonalis gammopathia M

○ szerzett immunhiány szindróma (cytomegalovirus)

○ autonóm idegrendszer zavara

○ aldoszterontermelő adenoma eltávolítása után

• Gyógyszerek:

○ béta-adrenerg blokkolók

○ prosztaglandinszintézis-gátlók

○ angiotenzinkonvertáló enzim gátlók

○ angiotenzin II jelfogó antagonisták*

○ cklosporin A

○ tacrolimus

○ mitomycin C

Mineralokortikoidrezisztencia

Pseudohypoaldosteronismus I. típus (klasszikus forma) hyperreninaemiával**

• Örökletes forma

• Szerzett forma

○ koraszülöttek

○ obstructiós uropathia

○ heveny pyelonephritis

○ veseátültetés

○ bélresectio

Pseudohypoaldosteronismus II. típus (Gordon-szindróma) hyporeninaemiával

• Örökletes forma


* A renin szint magas (hatástalan).

** Az aldoszteronszint magas (hatástalan).

Elsődleges izolált hypoaldosteronismus

A veleszületett szelektív hypoaldosteronismus (CYP11B2 gén hiány) ritka, autoszomális recesszív öröklődésű betegség. A CYP11B2 gén I. típusú hiánya a 18-hidroxiláz, a gén II. típusú hiánya a 18-oxidáz aktivitás csökkenését okozza (CMO I. és II. hiány); I. típusú hiányában a plazma 18-hidroxikortikoszteron és aldoszteronkoncentráció, míg II. típusú hiányban elsősorban az aldoszteronszint csökken. Mindkét formában az alacsony plazmaaldoszteron-szinttel együtt járó hyponatraemia növeli a plazmarenin-aktivitást. A klinikai tünetek a születés után kb. 1 héttel kezdődnek; hányás, súlyos dehydratio, exsiccosis, kamrai arrhythmia jelentkezik, a növekedés visszamarad. A biokémiai tünetek közül jellegzetes a hyponatraemia, az extrarenalis azotaemia, a hyperkalaemia és a metabolikus acidosis. Az enzimhiány részleges formái csak a későbbi gyermekkorban, esetleg felnőttkorban jelentkeznek és enyhébb tüneteket okoznak, bár a jellegzetes hormoneltérések élethossziglan fennmaradnak. A kezelés mineralokortikoidkészítmény (fludrocortison) adása, valamint nátrium- és folyadékpótlás, amely az életkor előrehaladásával csökkenthető.

Az elsődleges izolált hypoaldosteronismus szerzett formája számos betegségben és többféle gyógyszer alkalmazásakor kialakulhat (11.30. táblázat). Jellemzői az alacsony (sok esetben mérhetetlenül alacsony) plazmaaldoszteron-szint, magas plazmarenin-aktivitás, mérsékelt hyperkalaemia, metabolikus acidosis, hyponatraemia, orthostaticus hypotonia és az izomgyengeség. Kezelésére mineralokortikoidot (fludrocortison) kell adnunk és rendeznünk kell a hyperkalaemiát.

Másodlagos izolált hypoaldosteronismus

Másodlagos izolált hypoaldosteronismus a hyporeninaemia következményeként alakul ki. A juxtaglomerularis rendszer károsodása mellett a prorenin reninné átalakulásának a zavara is fennáll veseelégtelenségben és diabetes mellitusban szenvedő betegekben. A szimpatikus idegrendszer csökkent aktivitása, a vese prosztaglandinképzésének csökkenése, tartós hypernatraemia és hypervolaemia, idült vesebetegség, valamint gyógyszerek is okozhatják. Kialakulásában hajlamosító tényező a diabetes mellitus következményeként kifejlődő szimpatikus idegrendszer aktivitásának csökkenése és a szimpatikus idegrendszer aktivitását csökkentő gyógyszerek. Vezető tünete a hyperkalaemia; ismeretlen okból hyperkalaemiás betegek 50–70%-ában hyporeninaemiás hypoaldosteronismus mutatható ki. A hyperkalaemia súlyosságától függően izomgyengeség, izomparesis, szívritmuszavar, illetve asystolia alakulhat ki. A renalis ammóniaképzés, a hidrogénion-szekréció és a bikarbonátreabszorpció csökkenésének következményeként distalis tubularis acidosis alakul ki. A hyperkalaemiás acidosis súlyossága nem arányos a veseelégtelenség mértékével. A kórisme az alacsony és a posturalis teszt és/vagy diuretikum adása során nem serkentő plazmarenin-aktivitás és plazma aldoszteronkoncentrációjának kimutatásán alapul. A kezelés a kísérő betegségektől és a hyperkalaemia súlyosságától függ. Enyhe hyperkalaemia esetén a káliumbevitel csökkentése is elégséges lehet (40–50 mmol/nap). Hypertoniás, szívelégtelenségben szenvedő idős betegekben húgyhajtó (chlortalidon, hydrochlorothiazid, furosemid) adása javasolt. Súlyos esetekben mineralokortikoid (napi 0,1–0,2 mg fludrocortison) adása szükséges. Életveszélyes hyperkalaemia, illetve veseelégtelenség esetén haemodialysis indokolt.

Mineralokortikoid-rezisztencia

Pseudohypoaldosteronismus (PHA) I. típus (klasszikus típus). Ritka betegség. Újszülött- vagy csecsemőkorban az autoszomális recesszív öröklédésű formában már a születést követő második héten jelentkezhetnek a sóvesztő szindróma klinikai tünetei (hányás, dehydratio, súlygyarapodás elmaradása). Jellegzetes biokémiai tünetei a hypotonia, a hyperkalaemia, a hyponatraemia, a renalis sóvesztés, a hyperchloraemiás metabolikus acidosis, valamint a magas plazmaaldoszteron-koncentráció és -reninaktivitás. A betegség örökletes (autoszomális domináns öröklésmenettel), sporadikus, valamint egyéb betegségekhez (obstruktív uropathia, heveny pyelonephritis, veseátültetés, kiterjedt bélresectio) társuló formái ismertek. Ezekben az állapotokban a mineralokortikoid-rezisztencia többnyire átmeneti. Az autoszomális domináns öröklődésű formában csak a vesetubulusokban, míg a súlyosabb, recesszív öröklődésű formában a vesetubulusokon kívül a nyál- és verejték-mirigyekben, valamint a colon nyálkahártyájában is aldoszteronrezisztencia alakul ki. Autoszomális recesszív öröklődésű esetekben az amiloridra érzékeny nátriumcsatorna β-alegységet kódoló génen, más esetekben a nátriumcsatorna α- vagy γ-alegységet kódoló génen mutattak ki mutációt, amely a kóros működésért felelős.

A kórismét a plazma növekedett aldoszteronkoncentrációja, valamint a fludrocortisonkezelés hatástalansága erősítheti meg.

A kezelés lényege a nátrium-klorid pótlása; részleges mineralokortikoid-rezisztencia esetén nagy adag fludrocortison is hatásos lehet. A kor előrehaladtával a klinikai tünetek spontán javulhatnak, azonban a magas plazmaaldoszteron-koncentráció a későbbi életkorban sem rendeződik.

Pseudohypoaldosteronismus II. típus (Gordon-szindróma). Autoszomális domináns öröklődésű kórkép. A plazma aldoszteronszintje többnyire csökkent, ezért a pseudohypoaldosteronismus elnevezés megtévesztő. Jellegzetes tünete a distalis tubulusokban a kloridreabszorpció fokozódása („klorid shunt”), amelynek következményeként csökken a potenciálgrádiens, csökken a kálium- és a hidrogénion-szekréció, hyperkalaemia és hyperchloraemiás acidosis alakul ki, a nátriumreabszorpció fokozódik, az extracelluláris térfogat növekszik. Mindezek következményeként hypertonia alakul ki, a plazmarenin-aktivitás visszaszorul, azaz a renin aktivitás és az aldoszteronkoncentráció is csökken. A betegség családi halmozódású; a tünetek a késői gyermek- vagy felnőttkorban jelentkeznek. A betegség genetikai háttereként a szerin-treonin-kináz családba tartozó WNK4 kináz gén zavarát mutatták ki.

A kórismét mineralokortikoid adagolásakor a normálishoz képest alacsony káliumürítés támaszthatja alá.

Kezelésére kevés nátriumot tartalmazó étrend mellett húgyhajtók alkalmazhatók. A hyperkalaemia rendezése a „klorid shunt” gátlásán keresztül mérsékli a hyperchloraemiás acidosist, a hypervolaemiát, valamint a hypertoniát.

Hormontúltermeléssel nem járó mellékvese-daganatok

A radiológiai képalkotó vizsgálatok elterjedése óta számottevően megnövekedett azoknak a mellékvese-daganatoknak a száma, amelyekhez nem társulnak klasszikus hiperfunkciós kórképek; ezek a „hormontúltermeléssel nem járó mellékvese-daganatok”. Többségüket egyéb okból végzett hasi ultrahang- vagy CT-vizsgálattal ismerik fel; erre a körülményre utal a szinonimaként használt „véletlenszerűen felfedezett mellékvese-daganat” elnevezés.

Incidencia. A véletlenszerűen felfedezett mellékvese-adenomák gyakorisága CT-vizsgálatra alapozott klinikai felmérések szerint 0,35–4,36%, kórbonctani adatok szerint átlagosan kb. 7%. Előfordulásuk 30 évesnél fiatalabbakban ritka, 50–70 éves életkor között gyakoriságuk növekszik, 70 évnél idősebbekben elérheti az 1,7–15,5%-ot. Nőkben gyakrabban fordulnak elő, mint férfiakban. Gyakrabban fordulnak elő diabetes mellitusban, elhízásban, hypertoniában, valamint veleszületett adrenogenitális szindrómában szenvedő betegekben. Az esetek 11–16%-ában az elváltozás kétoldali.

Kórok. A véletlenszerűen felfedezett mellékvese-daganatok kb. 85%-a jóindulatú kéreg-adenoma. A régebbi feltételezések kialakulásukat helyi okokkal hozták összefüggésbe (a keringés helyi zavara miatt, vagy a mellékvesekéregben lévő növekedési tényező hatására hyperplasiás nodulusok alakulhatnak ki, amelyekből adenoma képződhet). Újabb vizsgálatok genetikai elváltozások szerepét valószínűsítik, bár a daganatok gyakori kialakulását magyarázó genetikai eltérést eddig csak a daganatok viszonylag kis hányadában sikerült bizonyítani. A vizsgálatok szerint az egyoldali és kétoldali hormonálisan inaktív jóindulatú kéregadenomák 15–20%-át a 21-hidroxiláz gén csírasejtes mutációi okozzák.

A véletlenszerűen felfedezett mellékvese-daganatok kb. 15%-át nem mellékvesekéreg eredetű jóindulatú daganatok, elsődleges vagy áttéti rosszindulatú daganatok, illetve daganatokat utánzó elváltozások teszik ki. Az összes eset mintegy 3%-át kitevő mellékvesekéreg-carcinoma esetén a malignitás egyik legfontosabb klinikai jelzője a daganat mérete. A jóindulatú kéregadenomák mérete rendszerint < 3 cm, míg a rosszindulatúaké legtöbbször > 6 cm (azonban 1 cm átmérőjű mellékvesekéreg-carcinoma is előfordulhat). Az elsődleges mellékvesekéreg-carcinomához képest viszonylag gyakrabban fordul elő daganatáttét (a tüdő-, az emlő- és a vesecarcinomák adnak leggyakrabban áttéteket a mellékvesében). A véletlenszerű felismerés ellenére viszonylag gyakori a phaeochromocytoma. A ritkábban előforduló daganatokat és daganatot utánzó egyéb elváltozásokat a 11.31. táblázat mutatja.

3.31. táblázat - 11.31. táblázat. Térfoglaló folyamatok a mellékvesében

Szöveti eredet

Jóindulatú

Rosszindulatú

Mellékvesekéreg

Adenoma

Nodularis hyperplasia

Carcinoma (elsődleges, áttét)

Carcinosarcoma

Malignus phaeochromocytoma

Ganglioneuroblastoma

Malignus neurofibroma

Malignus schwannoma

Angiosarcoma

Leiomyosarcoma

Teratocarcinoma

Lymphoma (elsődleges)

Tumor áttét

Mellékvesevelő

Phaeochromocytoma

Ganglioneuroma

Egyéb

Neurofibroma

Schwannoma

Haemangioma

Leiomyoma

Teratoma

Hamartoma

Xanthoma

Cysta

Amyloidosis

Lipoma

Myelolipoma

Bevérzés, haematoma

Fertőzések

Tuberculosis

Histoplasmosis

Blastomycosis

Cryptococcosis

Echinococcosis

Pyogen tályog

Környező szövetek térfoglaló folyamatai

Érképlet (aneurysma)

Haemangioma

Cysták

Vese, lép, hasnyálmirigy, máj, bélrendszer és egyéb szervek jóindulatú daganatai

Malignus érdaganatok

Tüdő, vese, emlő, hasnyálmirigy, bélrendszer és egyéb szervek malignus daganatainak áttétei


Klinikai tünetek. A véletlenszerűen felismert mellékvese-daganatok esetében a hormontúltermelés klasszikus klinikai tünetei hiányoznak, azonban a betegek egy részében a kórtörténet vagy a fizikális vizsgálat endokrin betegségre utaló eltérések gyanúját vetheti fel. A hypertonia és az elhízás fokozott glükokortikoidképzésre utalhat. Paroxismalis fejfájás, palpitatio és cardialis eltérések tünetszegény phaeochromocytomát jelezhetnek. Malignitás gyanúját vethetik fel a nagyméretű rosszindulatú daganatok által okozott hasi vagy háti fájdalom, hasi kényelmetlenségérzés, alsó végtag vénás thrombosisa, valamint a láz és a fogyás. Traumás kórelőzmény, műtét, vagy antikoaguláns kezelés esetén mellékvesebevérzés lehetősége merülhet fel.

Kórisme. A hormontúltermelés klasszikus klinikai tüneteinek hiánya ellenére a betegek egy részében a véletlenszerűen felfedezett mellékvese-daganat fokozott hormontermelése bizonyítható. Ezeknek az eseteknek a felismerése azért fontos, mert a kortizol-, mineralokortikoid-, androgén- vagy katecholamin-túltermelés egyértelműen káros hatásai miatt a hormontúltermelés megszüntetésére műtét javasolt. Ezért a hormonvizsgálatok a véletlenszerűen felfedezett mellékvesedaganatok esetén sem nélkülözhetőek. A hormonvizsgálatok ezenkívül lehetővé teszik a mellékvesekéreg daganatos pusztulása következtében kialakuló hypadrenia kimutatását, sőt segíthetik a malignitás felismerését is.

Véletlenszerűen felismert daganat esetén típusos klinikai tünetek hiányában is minden esetben gondolnunk kell phaeochromocytoma lehetőségére, ezért katecholamin- (metanephrin, katecholamin metabolit) vizsgálat minden esetben indokolt. Normális katecholamin (katecholamin metabolit) -értékek azonban nem minden esetben zárják ki phaeochromocytoma lehetőségét, ezért indokolt esetben a phaeochromocytoma kórismélyében alkalmazott egyéb vizsgálatokra is szükség lehet. Véletlenszerűen felfedezett mellékvese-daganat esetén a phaeochromocytoma valószínűsége 3–15%.

A phaeochromocytománál ritkábban, a véletlenszerűen felfedezett mellékvese-daganatok 1–2%-ában Cushing-szindróma, 1–5%-ában elsődleges aldosteronismus, míg ezeknél lényegesen ritkábban androgéntermelő mellékvese-daganat fordul elő (11.32. táblázat). A kortizol fokozott termelésére utal a normális basalis kortizolszint ellenére a szabad, biológiailag aktív kortizol mennyiségének a növekedése a vizeletben vagy a nyálban, a kortizol napszaki ritmusának hiánya, a dexamethasonnal nem visszatartható plazmakortizol-szint, valamint az alacsony plazma-ACTH és dehidroepiandroszteron-szulfát koncentráció. Az osteoporosis, valamint az oszteokalcin szérumszintjének csökkenése szintén a glükokortikoid aktivitás növekedését jelezheti. Ugyanerre utalhat a a kortizolt hypersecretáló adenoma eltávolítását követő átmeneti hypadrenia is az ép mellékvese kortizoltermelésének visszaszorítása miatt. Mineralokortikoid túltermelését jelezheti a hypertonia, a hypokalaemia, az alacsony plazmarenin-aktivitás és a plazma megnövekedett aldoszteronkoncentrációja. Ha az említett hormonvizsgálatok eredménye kóros, akkor az adenomás betegek kivizsgálását a megfelelő klasszikus kórkép algoritmusa szerint kell folytatnunk.

3.32. táblázat - 11.32. táblázat. Véletlenszerűen felismert mellékvese-daganatokhoz társuló endokrin szindrómák gyakorisága

Szindróma

Gyakoriság (%)

Cushing-szindróma

1–2

Szubklinikus Cushing-szindróma

5–18

Mineralokortikoid-túltermelés

1–5

Androgén- vagy ösztrogéntúltermelés

ritka

Phaeochromocytoma

3–15

Mellékvesekéreg-elégtelenség*

8–12


* A daganat műtéti eltávolítása után.

A betegek további 5–18%-ában hormonvizsgálatokkal „szubklinikus Cushing-szindróma” mutatható ki, amely egyes feltételezések szerint idővel valódi Cushing-szindrómává alakulhat. A szubklinikus Cushing-szindróma természetes kórlefolyása azonban ma sem tekinthető egyértelműen tisztázottnak és ma még a műtéti javallatában sincs általánosan elfogadott álláspont.

A hormontúltermelés lehetőségének vizsgálata mellett a kórisme másik fontos feladata a malignitás lehetőségének tisztázása. A legfontosabb klinikai támpont a mellékvese-daganat mérete: a jóindulatú daganatok kisebb (legtöbbször < 3 cm), a rosszindulatú daganatok nagyobb méretűek (legtöbbször > 6 cm). CT-vizsgálattal a jóindulatú mellékvesekéreg-adenomák homogén, míg a rosszindulatú daganatok heterogén szerkezetűek és szabálytalan alakúak. A CT-vizsgálat során a daganat denzitásának vizsgálata különösen fontos segítséget nyújthat: a nagy zsírtartalom miatt a jóindulatú mellékvesekéreg-adenomák átlagos denzitása 10 Hounsfield-egység (HU), míg az egyéb daganatoké >30 HU. Az esetek döntő többségében 10 HU alatti denzitás jóindulatú adenomát jelez magas lipidtartalmuk következtében, a lipomák –30 alatti, míg a cysták igen alacsony, víz denzitású HU-értéket mutatnak. Az ún. kontrasztanyag-kimosási módszerek is hasznos segítséget jelenthetnek, de kivitelezésük bonyolult, ezért kevésbé terjedtek el. MRI-vizsgálattal a T2 súlyozott felvételeken a jóindulatú mellékvesekéreg-adenomák jelintenzitása (hypo- vagy izointenzív a májhoz viszonyítva) a mellékvesekéreg elsődleges carcinomáihoz (hyperintensiv a májhoz viszonyítva) képest általában alacsonyabb, azonban a kettő között gyakori az átfedés. A benignus és malignus daganatok elkülönítésében a gadolínium kontrasztanyaggal végzett vizsgálatok sem bizonyultak lényegesen megbízhatóbbnak. Lényeges előrelépést jelent az ún. chemical shift MRI-módszer kifejlesztése; a vizsgálat pontossága hasonló a denzitás mérésére alapozott CT pontosságához. A 18-F-fluoro-dezoxi-glükózzal végzett PET/CT-vizsgálat onkológiai betegekben pontos módszernek bizonyult a jó- és rosszindulatú mellékvese-elváltozások elkülönítésére, de alkalmazásáról még kevés a tapasztalat. Az izotóppal jelölt koleszterin-szcintigráfia (131I-, vagy 125I-6β-jodometil-19-norkoleszterin, illetve 75szelén-metil-koleszterin) további segítséget jelenthet a benignus mellékvesekéreg adenomák és egyéb laesiók elkülönítésére; előbbi esetben a daganattal megegyező oldalon, míg carcinomák (elsődleges vagy áttéti), vagy a mellékvesét károsító elváltozások esetén az ellenkező, azaz az ép, a nem tumoros mellékvese oldalon mutatható ki izotópdúsulás. Hypertoniás betegekben discordans izótóp-koleszterin felvétel esetén l3lI-metajódbenzilguanidin ((l3lI-MIBG) szcintigráfia elvégzése javasolt, amely phaeochromocytomában a mellékvese-daganat oldalán, azaz concordans izotópdúsulást mutat, bár álnegatív esetek is előfordulhatnak. A benignus és malignus mellékvese-daganatok elkülönítésére a percutan aspirációs vékonytű-biopszia nem bizonyult kellően megbízhatónak, ezért napjaikban ritkán alkalmazzák (kizárólag onkológiai betegekben mellékveseáttét gyanúja esetén). Phaeochromocytoma gyanúja esetén biopszia nem javasolt.

Kezelés. Malignitásra nem gyanús és hormontúltermelés klinikai és biokémiai tüneteivel nem járó esetekben nem szükséges műtéti beavatkozás, azonban a betegek tartós ellenőrzést igényelnek. Az adenoma felfedezése után 6, 12, majd 24 hónappal ultrahang-, illetve szükség esetén CT-vizsgálatot kell végeznünk; ugyanilyen időközönként a klinikai és a legalapvetőbb biokémiai tüneteket is ellenőriznünk kell. A későbbiekben 2 évente, majd még ritkábban szükséges a betegek ellenőrzése panaszmentesség esetén. Műtét indokolt, ha a daganat mérete > 3–4 cm, ha növekszik, vagy ha hormontúltermelés mutatható ki. A képalkotó vizsgálatokkal malignitás gyanúját keltő daganatok, valamint a „néma” phaeochromocytomák is műtéti megoldást igényelnek (laparoszkópos, illetve a mérettől és a malignitás gyanújától függően laparotomiás adrenalectomia). Látszólag nem hiperfunkciós mellékvesekéreg-adenoma eltávolítása után ritkán hypadrenia alakulhat ki a nem daganatos mellékvesekéreg atrophiája miatt. A mellékvese-terime eltávolítását a patológiai lelettől függő, malignitás esetén onkológiai kezelésnek kell követnie.

Mellékvesekéreg-carcinoma

Incidencia, kórok és kórtan. Előfordulása ritka, becsült gyakorisága 1–2/1 millió lakos évente. Életkori megoszlása szerint gyermekkorban leggyakrabban a 10. életév előtt, felnőttekben a 4. és 5. életévtizedben fordul elő. Nőkben valamivel gyakoribb, mint férfiakban.

A mellékvese-carcinoma ritkán örökletes tumor szindróma részjelensége is lehet. A Beckwith–Wiedemann-szindróma újszülöttkori macrosomiával, gigantismussal, hasfali hiánnyal, visceromegaliával, hemihypertrophiával, újszülöttkori hypoglykaemiával és daganatok gyakori kialakulásával jár (mellékvesekéreg-carcinoma, Wilms-tumor a vesében, neuroblastoma, hepatoblastoma, rhabdomyosarcoma). A betegséget az IGF-II, H19 és p57/KIP2 géneket tartalmazó 11p15 kromoszóma régió allélkettőzédése (vagy imprinting zavara) okozza, amely az IGF-II gén fokozott kifejeződését váltja ki. A Li–Fraumeni-szindróma különböző daganatok családon belüli gyakori előfordulásával jár; a daganatok gyermekkorban vagy fiatal felnőttkorban alakulnak ki (emlőcarcinoma, lágyrész-sarcoma, agytumor, osteosarcoma, leukaemia és mellékvesekéreg-carcinoma). A szindrómát a p53 gén tumorszuppresszor működésének elvesztése okozza.

A sporadikus mellékvesekéreg-carcinomák kialakulása nagyrészt tisztázatlan. Egy részükben a 2, 11p, 13q és 17p kromoszómákon mutattak ki allélvesztést. Néhány daganatban a 11p15 kromoszóma régióban allélkettőzédést mutattak ki, ami az inzulinszerű növekedési tényező II fokozott kifejeződése révén serkentheti a daganat proliferációját. A 17p13 kromoszóma régióban található p53 tumorszuppresszor génen allélvesztés és funkcióvesztéssel járó pontmutáció egyaránt előfordulhat. Az IGF II, p53, ACTH jelfogó gén mutációi azonban nemcsak a mellékvesekéreg carcinomáiban, hanem az adenomák egy részében is kimutathatók. Az újabb vizsgálatok szerint a béta-catenin- gen (CTNNB1) szomatikus mutációja a leggyakoribb mind a mellékvesekéreg-adenomák, mind a mellékvesekéreg-carcinomák többszörös genetikai zavaraiban.

A mellékvesekéreg-carcinomák többsége a felismeréskor jelentős méretű (> 6 cm), átlagos súlyuk 500–1200 g. Ritkán kisméretű mellékvesekéreg-carcinoma is előfordulhat, sőt áttétet is adhat. A nagyméretűek alakja gyakran szabálytalan, nodularis szerkezetű. Színük narancssárgától a barnáig különböző árnyalatú lehet, állományukban gyakori a vérzés, a necrosis és a mikromeszesedés. A daganatot alkotó sejtek rendszerint lipidszegények. A mellékvesekéreg-carcinoma és a benignus adenoma elkülönítése esetenként a szövettani kép alapján sem egyszerű. Carcinoma mellett szól a mitózisok nagy száma, a sejtmag pleomorfizmusa, az atypia és a hyperchromasia, az aneuploid sejtek jelenléte és a tokinvázió.

Klinikai tünetek. A mellékvesekéreg-carcinomák csaknem 50%-a nem jár klinikailag jelentős hormontúltermeléssel; ezekben az esetekben a helyi tünetek (hasi vagy háti fájdalom), illetve általános tünetek (fogyás, láz) állhatnak a klinikai kép előterében. A daganat gyakran jelentős mérete miatt a betegek mintegy felében a daganat a has vizsgálatakor tapintható és 30–40%-ukban a felismeréskor áttétek mutathatók ki (paraaorticus nyirokcsomók, tüdő, máj és ritkán csont). A hormontermelő mellékvesekéreg-carcinomák leggyakrabban androgéneket termelnek, de az androgéneken kívül a kortizol és mineralokortikoid hormonok túltermelése sem ritka. Kivételesen ritka esetekben feminizáció is előfordulhat. A hormontúltermelés típusának megfelelő klinikai tünetek (hyperandrogenismus, Cushing-szindróma, hypertonia és súlyos hypokalaemia) általában hirtelen alakulnak ki, súlyosak és gyorsan rosszabbodnak. A gyermekkorban jelentkező mellékvesekéreg-carcinoma leggyakrabban virilizációt okoz.

Kórisme. A hormontermelő mellékvesekéreg-carcinomákra autonóm, rendszertelen hormontermelés jellemző. A kortizol és az androgén hormonok túltermelése mellett a mineralokortikoid hormonok (kortikoszteron, 11-dezoxikortikoszteron) és a biológiailag inaktív szteroidhormon-előanyagok (pregnenolon, progeszteron, 17-hidroxipregnenolon, 17-hidroxiprogeszteron) fokozott képzése is gyakran kimutatható. A plazma nagy dehidroepiandroszteron-szulfát koncentrációját malignitást jelzőnek tartják, de a mellékvesekéreg-carcinomák egy része normális, sőt alacsony dehidroepiandroszteron-szulfát szintjével járhat. Mineralokortikoid túltermelésével járó esetekben a kortikoszteron és 11-dezoxikortikoszteron-képzés növekedése mellett az aldoszterontermelés rendszerint csökkent.

A kórismézésben alkalmazható radiológiai képalkotó vizsgálatok közül az ultrahangvizsgálat során malignitást jelezhet a daganat nagy mérete, heterogén echogenitása, az echogen szegély, a vena cava thrombosisa, illetve a daganatinvázió, a megnagyobbodott retroperitonealis nyirokcsomók, valamint a környező szervek (vese) helyzetének megváltozása. A színes Doppler-ultrahang alkalmas lehet a neovascularisatio kimutatására is. CT-vizsgálattal a mellékvesekéreg-carcinoma alakja többnyire szabálytalan, szerkezete inhomogén, centrális necroticus, haemorrhagiás, illetve meszesedett területeket is tartalmaz és zsírtartalma rendszerint csökkent. A daganat denzitása a lágy részekéhez hasonló és kontrasztanyag adása után jelentősen fokozódhat. MRI-vizsgálattal a mellékvesekéreg-carcinoma jellegzetesen inhomogén szerkezetű és a T1 súlyozott felvételeken a májhoz viszonyítva hipointenzív, míg a T2 súlyozott felvételeken hiperintenzív képletként ábrázolódik. A l8F-fluoro-2-dezoxiglukóz pozitronemissziós tomográfia (F-l8 FDG PET/CT) új módszer a mellékvesetumorok kórisméjében is, a mellékvesekéreg-carcinomák és áttétek helyének megállapítását segíti a fokozott metabolikus aktivitásukat jelző izotópdúsulás. Specifikus jelölőanyagok alkalmazásával e módszer fajlagos érzékenysége és pontossága jelentősen növelhető, alkalmazása a kórismében rövidesen szélesebb körben várható. Az izotóppal jelölt koleszterin-szcintigráfia mellékvesekéreg-carcinoma esetén legtöbbször discordans izotópfelvételt mutat (a daganattal ellenkező oldalon izotópdúsulás), de hormontermelő mellékvesekéreg-carcinomák esetén concordans izotópfelvétel is előfordulhat (a daganattal megegyező oldalon izotópdúsulás). A percutan aspirációs vékonytű-biopszia legtöbbször nem teszi lehetővé a jóindulatú adenoma és a mellékvesekéreg-carcinoma biztos elkülönítését, azonban onkológiai betegekben segítséget jelenthet a mellékveseáttét elkülönítésében.

Kezelés. Mellékvesekéreg-carcinoma esetén műtét javasolt (transabdominalis vagy thoracoabdominalis a tok sérülésének, illetve a daganatszóródás kockázatának a megelőzésére) még azokban az esetekben is, amikor a daganat teljes eltávolítása nem lehetséges (a részleges daganateltávolítás növelheti a műtétet követő gyógyszeres kezelés hatásosságát). Mellékvesekéreg-carcinomás betegekben a mellékveseműtét után mitotan (o,p’-DDD) kezelést kell alkalmaznunk. Szteroid-bioszintézist gátló hatása mellett cytolyticus (adrenolyticus) hatása is van; daganatresiduum esetén regressziót válthat ki (a betegek 14–38%-ában), illetve késleltetheti a műtét utáni recidivák és áttétek kialakulását. Az optimális hatás eléréséhez a napi adagot 2 grammról fokozatosan napi 6–8 grammra kell növelnünk (a szérum mitotánkoncentrációjának [14–20 mg/l] meghatározása segítheti az optimális adag beállítását). Az optimális hatáshoz szükséges adagban gyakran okoz mellékhatást (emésztőrendszeri, központi idegrendszeri mellékhatások és bőrtünetek). Az átlagos túlélési idő a kezelés megkezdése után általában néhány év, de 4–15 éves tünetmentességről is beszámoltak. A kezelés alatt a szteroid-bioszintézis gátlása miatt kialakuló hypadrenia kezelésére mellékvesekéreg hormont pótló kezelést kell alkalmaznunk glükokortikoid és mineralkortikoid szubsztitúció formájában. Az adag a kétoldali adrenalectomiás betegekhez viszonyítva jelentősen nagyobb, mivel a mitotan a szubsztitúciós szteroidokat is részben metabolizálja.

Mitotankezelésre nem, vagy csak részben reagáló, kiújuló vagy súlyosbodó esetekben, illetve sebészileg inoperábilis esetekben citotoxikus kemoterápia javasolt. A cisplatint alkalmazzák leggyakrabban etoposiddal, doxorubicinnel, 4 napon át 28 napos periódusokban a mitotan folyamatos adásával együtt . A citotoxikus kemoterápia átlagosan a betegek 30%-ában bizonyul hatásosnak. Inoperábilis, előrehaladott stádiumú betegekben viszonylag kedvező lehet a citotoxikus kemoterápiás szerek és a mitotan együttes adása (a mitotan megszünteti az MDR-1/P-glikoprotein által közvetített multidrug rezisztenciát és növeli az antraciklin hatását). Egyéb kemoterápiás szerek közül a suramin és a gossypol adását is megkísérelték, de a tapasztalatok nem voltak kedvezőek. Kisszámú betegben az octreotid nem bizonyult hatásosnak.

Sugárkezelés csupán a csontáttétek fájdalomcsillapításában eredményes mérsékelten, egyébként hatástalan. A radiofrekvenciás kezelés megkísérelhető átmeneti segítségül a nem operábilis áttétek kezelésében. A kezelés nehézségeire utal, hogy Európai Nemzetközi Egyesülés (ENSAT) alakult az előrehaladott mellékvesekéreg-carcinoma optimális kezelésének a kidolgozására.

Kórjóslat. Igen rossz kórjóslatú megbetegedés. A betegség kórjóslatát döntően az határozza meg, hogy korai vagy késői stádiumban ismerjük fel, továbbá felismerésekor a daganat mérete, az áttétek, valamint a sebészi eltávolítás sikeressége. Minél kisebb a daganat, minél tökéletesebb a műtéti eltávolítás, azaz áttét hiánya, annál kedvezőbb a kórjóslata. Ha a mellékvesekéreg-carcinoma a műtéti eltávolításkor 5 cm-nél kisebb, tokja sértetlen és sem helyi, sem távoli áttét nem mutatható ki, továbbá mitotan kezelésre érzékenyen reagál, akkor 5 éves túlélés a betegek 20–30%-ában várható.

A katecholaminok szerkezete, bioszintézise és élettani hatásai

Szerkezet. A mellékvesevelő kromaffin sejtjeiben, valamint a szimpatikus neuronokban és a központi idegrendszerben termelődő katecholaminok közös sajátossága a fenil-alkilamin gyűrű 3. és 4. szénatomján elhelyezkedő két hidroxil csoport, amelyek jelenléte nélkülözhetetlen a biológiai aktivitáshoz.

Szintézis és elválasztás. A bioszintézishez szükséges aminosav, a tirozin a táplálékból, vagy a fenilalanin májban történő átalakításából származik. A bioszintézis folyamatát a 11.26. ábra mutatja. A bioszintézis első lépését katalizáló tirozin hidroxiláz határozza meg a katecholamin képződés sebességét, ezért fontos szerepe van a szabályozásban. A következő lépésben az aromás aminosav dekarboxiláz a DOPA-t dopaminná alakítja át, majd a dopamin β-hidroxilálását végző dopamin-β-hidroxiláz hatására noradrenalin képződik. A mellékvesevelőben, valamint a központi idegrendszer néhány területén és a retina adrenerg sejtjeiben a fenil-etanolamin N-metiltranszferáz hatására a noradrenalinból adrenalin képződik. A mellékvesevelőben az utóbbi enzim kolinerg serkentéssel, glükokortikoidokkal, illetve ACTH-val kiváltható.

11.26. ábra. Katecholaminok szintézise és metabolizmusa. MAO = monoamino-oxidáz; COMT = katechol-O-metiltranszferáz; TH = tirozin hidroxiláz, DC = L-DOPA dekarboxiláz; DBH = dopamin-β-hidroxiláz; PNMT = feniletanolamin N-metiltranszferáz

A katecholamin bioszintézisét összetett folyamatok szabályozzák. A bioszintézis növekedésekor a tirozin hidroxiláz foszforiláció révén aktiválódik; hosszan tartó stimuláció következményeként azonban az enzim szintézise is fokozódik. A fenil-etanolamin N-metiltranszferáz aktivitásától függően a mellékvese kéregállományban termelődő glükokortikoidok valószínűleg mind az átírás, mind az átírás utáni szinten szabályozzák az adrenalintermelést. Az adrenalin döntően a mellékvesevelőben, a noradrenalin elsősorban a szimpatikus idegrendszerben képződik.

A mellékvesevelő sejtjeiben és a szimpatikus idegvégződésekben a katecholaminok tárolásának és felszabadulásának fő jellemzői hasonlóak. A katecholaminok a kromaffin granulumokban raktározódnak; a granulumok főleg katecholaminokat és neuropeptideket (enkefalinok, kromogranin, NPY, P-anyag, galanin) tartalmaznak. Az utóbbiak szerepe még nem teljesen tisztázott; bizonyos esetekben a mellékvesevelő sejtjeiből felszabaduló peptideknek szisztémás hatásuk lehet (pl. stressz által kiváltott analgesiában). A szimpatikus idegvégződések noradrenalint tartalmaznak, amelyek modulátor, kotranszmitter vagy neurotranszmitter működésűek.

Metabolizmus és inaktiválódás. A katecholaminok biológiai hatása rövid ideig tart, ugyanis a szimpatikus idegvégződések az interjunctionalis térből gyorsan felveszik a katecholaminokat, majd inaktív metabolitokká alakítják, és a vesén keresztül eltávolítják a szervezetből. A keringő katecholaminok aktív folyamat révén különböző, nem neuronális sejtekbe kerülnek be. A lebomlás fő lépései (11.26. ábra) a 3-O-helyzetű hidroxil-csoport metilációja, az oxidatív deamináció, valamint a szulfáttal vagy glukuroniddal történő konjugáció. A lebomlás egyik fő enzime, a monoaminoxidáz (MAO) csaknem minden szövetben kimutatható, de jelentősebb koncentrációban a máj, a vese, a belek és a gyomor tartalmazza. A katecholamin metabolizmus másik fő enzime a katechol-O-metiltranszferáz (COMT). Az enzim katalizálja a noradrenalin, az adrenalin, valamint a deaminált metabolitok 3-O-metilálását. Az enzim kisebb mennyisége intraneuralisan, többsége más szövetekben (máj, vese) fordul elő. A metabolizált végtermékek a vizeletben metanefrin, normetanefrin, vanilinmandulasav (VMA), illetve homovanilinsav formájában ürülnek.

Adrenerg jelfogók. A katecholaminok az effektor sejt membránján levő jelfogókon keresztül fejtik ki hatásukat. A szimpatikus idegrost serkentését követően az effektor sejteken gátló és serkentő hatás jöhet létre. Az α- és β-adrenerg jelfogóktól élesen elkülönül a dopamin jelfogó, mely a perifériás erekben, a zsigeri simaizomzatban, valamint a perifériás és központi idegrendszerben mutatható ki.

A mellékvesevelő betegségei

Phaeochromocytoma

A phaeochromocytomák katecholaminokat termelő neuroendokrin daganatok, amelyek a mellékvesevelő kromaffin sejtjeiből indulnak ki, vagy extraadrenalisan a szimpatikus ganglionok neuroectodermalis szövetek kromaffin sejtjeiből, mint a paragangliomák.

Ritka előfordulása ellenére jelentőségét hangsúlyozza, hogy korai felismerés és műtét esetén a betegek döntő többségében végleges gyógyulás érhető el, míg a fel nem ismert phaeochromocytomák súlyos, életveszélyes szövődményekhez vezethetnek.

Incidencia. A phaeochromocytoma előfordulása ritka; incidenciája évente 0,3–0,8/100 000 lakos, a hypertoniában szenvedő betegeknek 0,1–0,5%-ában, az incidentálisan felfedezett mellékvese-daganatok 3–15%-ában mutatták ki. Bármely életkorban előfordulhat; 10%-a gyermekkorban jelentkezik. Az esetek 75–90%-a sporadikus, 10–25%-a családi. Az összes phaeochromocytoma mintegy 10%-a mindkét mellékvesét érinti, az esetek 10%-ában pedig a mellékvesén kívül helyezkedik el. (paraganglioma). Az újabb felmérések szerint a phaeochromocytomák 80–85%-a mellékvesevelő eredetű, míg 15–20%-a extra-adrenális, amelyek gyermekekben gyakrabban fordulnak elő és hajlamosak malignitásra.

Kórok és kóreredet. A phaeochromocytoma nagyrészt ismeretlen kórokú daganat, az újabb adatok szerint a sporadikusan felismert esetek 25%-ában örökletes csírasejt-mutációkat azonosítottak. A sporadikus esetek egy részében az 1p, 3p, 17p és 23q kromoszómákon mutattak ki allélvesztést, amelyek feltehetően az érintett kromoszómákon elhelyezkedő tumorszuppresszor gének működési zavarát okozzák. Sporadikus rosszindulatú és többszörös phaeochromocytomában a tumorszuppresszor p53 gén és a Vhl és SDH, valamint a Ret és NF1 gének szomatikus mutációi fordulhatnak elő. Sporadikus phaeochromocytoma szövetben, néhány esetben szomatikus onkogén mutációkat, illetve a növekedési faktor expressziós zavarát is kimutatták. Örökletes phaeochromocytoma többnyire négyféle családi halmozódású tumor szindrómához társulhat. Ezek a többszörös endokrin neoplasia 2. típusa (MEN-2), a von Hippel–Lindau-szindróma (VHL), a neurofibromatosis 1. típusa (NF1) és az utóbi időben felismert családban előforduló paraganglioma/phaeochromocytoma szindrómák. A hátterükben álló gének mindegyikét azonosították. A Ret protoonkogén mutációkkal összefüggő többszörös endokrin neoplasia 2. típusát külön fejezet tárgyalja. Az autoszomális domináns öröklődésű von Hippel–Lindau-szindrómát a Vhl tumorszuppresszor gén mutációi okozzák. A kórkép retinaangiomával, központi idegrendszeri haemangioblastomával, veserákkal, vese- és hasnyálmirigy-cystákkal, valamint adrenalis (ritkábban extraadrenalis) phaeochromocytomával jár. A neurofibromatosis 1. típusát (NF1) az NF1 gén mutációi okozzák. Jellemzői a bőrön kialakuló neurofibromák, pigmentált, „tejeskávészerű” makulák, valamint az iris hamartomái (Lisch-csomók). A betegséghez nervus opticus glioma, phaeochromocytoma és carcinoid tumor társulhat. Neurofibromatosisban szenvedő betegben viszonylag ritkán alakul ki phaeochromocytoma (az esetek 5–10%-ában), de hypertoniás neurofibromatosisos betegekben a phaeochromocytoma gyakorisága akár 50% is lehet. A familiáris paraganglioma/phaeochromocytoma szindrómának négy altípusa ismert; a betegséget a szukcinát dehidrogenáz alegységeket kódoló gének (SDHD, SDHB, SDHC) mutációi okozzák. Sturge–Weber-szindrómához és tuberosis sclerosishoz is társulhat phaeochromocytoma.

Klinikai tünetek. A phaeochromocytoma jellegzetes klinikai tüneteit a 11.33. táblázat tartalmazza. A betegek több mint 90%-ában állandósult vagy paroxysmusokban jelentkező hypertonia alakul ki. A hypertoniás periódusok között normális a vérnyomás. A vérnyomás emelkedés mellett az orthostaticus hypotonia is gyakori tünet, elsősorban adrenalint termelő daganatok esetében. Ritkán normális vérnyomás, sőt tartós hypotonia is előfordulhat dopamintermelő paragangliomák esetében. Az állandósult hypertonia sok esetben az esszenciális hypertoniához hasonló, de nemritkán malignus hypertonia is kialakulhat. A hypertonia a szokványos vérnyomáscsökkentő szerekkel nem, vagy alig befolyásolható, sőt β-adrenerg blokkolók hatására paradox vérnyomásemelkedés alakulhat ki. A daganatból kiáramló katecholaminok pár perctől órákig tartó paroxysmusos rosszullétet (phaeochromocytomás krízis) idézhetnek elő, amely homlok- vagy tarkótáji fejfájással, verejtékezéssel (ritkán kipirulással és melegségérzéssel), valamint palpitatióval jár. A vérnyomás rendszerint nagyon magas: életveszélyes, apoplexiát okozó mértékben is megemelkedhet, amely azonnali erélyes antihypertensiv kezelést tesz indokolttá. A bőr vasoconstrictiója miatt a betegek sápadtak. Nemritkán mellkasi vagy hasi fájdalom, nehézlégzés, remegés, feszültségérzés, gyengeség, hányinger, hányás, zsibbadás, látászavar, szédülés is előfordulhat. A paroxysmusos rosszullétek kialakulását a hasűri nyomás fokozódása, a hasi szerveket, illetve a hátat érő tompa ütés vagy lehajtás is kiválthatja. Más esetekben gyógyszerek (β-adrenerg blokkolók, metoclopramid, opiátok, triciklikus antidepresszánsok, naloxon, tiramin, hisztamin, ACTH, glucagon, methyldopa, radiológiai vizsgálathoz használt kontrasztanyagok), tiramintartalmú ételek (pl. sajt vörösbor), műtét, illetve anaesthesia váltanak ki hypertoniával járó paroxysmusos rosszullétet. A húgyhólyagban elhelyezkedő paraganglioma esetében a paroxysmusos rosszullétek vizelés alatt vagy után jelentkeznek. Viszonylag gyakran észlelhető orthostaticus hypotonia, amelyet részben a katecholaminok plazmatérfogatot csökkentő hatása, részben az erek szimpatikus beidegzésének zavara okoz. A phaeochromocytoma gyakran okoz súlyos cardialis eltéréseket: még morfológiailag ép koszorúér, artériák esetén is kiválthat típusos angina pectorist, sőt szívizominfarctust is, amelyek a katecholaminok közvetlen hatásával (koszorúérspasmus, fokozott oxigénigény a szívizomban) hozhatók összefüggésbe. A paroxysmusos rosszullétek alatt sinus tachycardia, supraventricularis tachycardia, illetve ventricularis extrasystole, malignus szívritmuszavar is jelentkezhet. Tartós katecholaminaemia hatásra cardiomyopathia, szívelégtelenség alakulhat ki és tüdőoedema is létrejöhet disszekáló aortaaneurysma és cerebrovascularis események shock veszélye mellett, amelyek hirtelen halált is okozhatnak. A betegek többségében csökkent glükóztolerancia mutatható ki; a paroxysmusos rosszullétek alatt a vércukorszint gyakran magas. Különböző súlyosságú emésztőrendszeri tünetek jelentkezhetnek: a paroxysmusos rosszullétekhez gyakran társuló hányingeren, hányáson és hasi fájdalmon kívül fogyás, obstipatio, paralyticus ileus, illetve a mesenterialis ischaemia következtében bélinfarctus és emésztőrendszeri vérzés is előfordulhat. A katecholaminok mellett egyéb hormonok és peptidek ectopiás termelése miatt (VIP, ACTH, szomatosztatin, gasztrin, opioidok, adrenomedullin, endothelin, neuropeptid Y, interleukin 6, tumor necrosis faktor, kromogranin, kalcitonin stb.) változatos paraneoplasiás szindrómák, fogyás és láz is társulhatnak.

3.33. táblázat - 11.33. táblázat. Phaeochromocytoma tünetei és viszonylagos gyakorisága

Tünet

Gyakoriság (%)

Hypertonia

95

állandósult

40

paroxysmusos

25

állandósult + paroxysmusos

25

atípusos

10

Fejfájás

75–100

Palpitatio

75–100

Verejtékezés

75–90

Hyperglykaemia

50–75

Proteinuria

50–75

Elsápadás

50–75

Mellkasi vagy hasi fájdalom

30–50

Nyugtalanság, szorongás, pánik

30–50

Orthostaticus hypotonia

30–50


A phaeochromocytomák és a paragangliomák jelentős hányada nem okoz szív- és érrendszeri, anyagcsere stb. tüneteket, térszűkítő hatásuk miatt derülnek ki. Megnövekedett katecholamintermelésük ellenére sem járnak klinikai tünetekkel, feltehetően az adrenerg jelfogók patogenetikai változása következtében.

Bár a phaeochromocytoma ritka betegség, bizonyos tünetek esetén gondolnunk kell rá. A phaeochromocytoma irányában a szűrés feltétlenül javasolt a véletlenszerűen felfedezett mellékvese-daganatok esetében is annak ellenére, hogy a betegek jelentős százalékában nem járnak hypertoniával és a klasszikus tünetek is hiányoznak. Feltétlenül indokolt a szűrés a szokatlan megjelenésű hypertonia betegségben (gyógyszerrel nem befolyásolható stb.) különösen gyermekeknél, fiatal felnőtteknél, továbbá a típusos tünetek és pozitív kórelőzmény esetén.

Phaeochromocytoma gyanújakor a szürővizsgálatok javallatai:

• fiatalkorban kezdődő hypertonia;

• paroxysmusos, labilis hypertonia;

• kezelésre refrakter hypertonia;

• véletlenül felfedezett mellékvese-daganat;

• angiográfia, sebészi beavatkozás, anaesthesia során

kialakult hypertoniás krízis, hypotonia, shock;

• ismeretlen eredetű dilatatív cardiomyopathia;

• öröklődő phaeochromocytoma gyanúja

MEN-2 szindróma: medullaris pajzsmirigyrák;

VHL-szindróma: haemangioblastoma (cerebellaris, retinalis), veserák, hasnyálmirigy-daganat; NF1 szindróma: neurofibromák, tejeskávé (café-au-lait) foltok fennállásakor.

Kórisme. A phaeochromocytoma kórisméjéhez a katecholaminok és katecholamin metabolitok vizsgálata alapvetően fontos. Nagyobb méretű daganatokban a katecholaminok még a keringésbe való bejutásuk előtt metabolizálódhatnak, ezért ezekben magasabb, míg a kisebb méretű daganatok esetében alacsonyabb vizelet katecholamin-vanilinmandulasav arány mutatható ki. A 24 órás gyűjtött vizelet katecholamin és katecholaminmetabolit meghatározására a vizeletgyűjtést nyugalomban, fizikai terheléstől mentes körülmények között kell végezni. Az alkalmazott módszertől függően az eredményeket számos gyógyszer (11.34. táblázat) és bizonyos ételek fogyasztása is befolyásolja (kávé, kakaó, déli gyümölcs), ezért ezeket mellőznünk kell. Paroxysmusos rosszullétekkel járó phaeochromocytoma esetében a vizeletgyűjtést lehetőleg a tünetek jelentkezésekor kell elvégezni. A gyűjtés ideje alatt sósav hozzáadásával a vizelet vegyhatását < 3,0 pH-érték alá kell csökkentenünk és a vizeletet sötét üvegben, hűtve kell tartanunk. Egészséges egyénben a katecholaminürítés a vizelettel, a legtöbb módszerrel < 100–150 µg/24 óra (< 590–890 nmol/24 óra), míg phaeochromocytomás betegek többségében > 250 µg/24 óra (> 1500 nmol/24 óra). A katecholaminürítés vizsgálathoz képest az egyes katecholaminok szelektív meghatározásának előnye, hogy a noradrenalin- és adrenalinürítés növekedése alapján a phaeochromocytoma adrenalis vagy extraadrenalis elhelyezkedése is valószínűsíthető (döntően adrenalinürítés fokozódással járó esetben adrenalis, míg csak noradrenalinürítés növekedésével járó esetben extraadrenalis phaeochromocytoma/paraganglioma valószínű). Kisebb méretű mellékvese-daganatok esetében > 50 µg/24 óra (> 270 nmol/24 óra) vizeletadrenalin-ürítés phaeochromocytomát jelezhet. Phaeochromocytomás betegekben a vizelettel ürített metanefrinek mennyisége > 1,8 mg/24 óra (> 10 µmol/24 óra), míg a vanilinmandulasav (VMA) ürítés > 8,0 mg/24 óra (> 40 µmol/24 óra). A basalis plazmakatecholamin-szint meghatározás kórjelző értékét jelentősen csökkenti az álpozitív esetek viszonylag nagy gyakorisága, ezért újabban a fajlagosabb plazma metanefrin és normetanefrin vizsgálatot részesítik előnyben. A legérzékenyebb vizsgálat a gyűjtött vizeletben (97%) ,valamint a plazmában (98%) a metanefrin meghatározása, ugyanakkor e vizsgálatok fajlagossága kisebb (69, ill. 89%).

3.34. táblázat - 11.34. táblázat. Vizelet katecholamin, metanefrin és vanilin-mandulasav ürítést befolyásoló állapotok és gyógyszerek

Katecholaminok

Metanefrin

Vanilin-mandulasav

Növelhetik

Amfetamin, kokain

Szalicilsav

Lásd katecholaminok esetében

Nalidixinsav

Alpha-methyldopa

Monoaminooxidáz-gátlók

Nitroglycerin

L-DOPA

Triamteren

Tetracyclinek

Tetracyclinek

Isoproterenol

Theophyllin

Reserpin

Nitroglycerin

Kinin, Kinidin

Labetalol

Clonidin megvonás

Szimpatomimeticumok

Carcinoid daganatok

Diabeteses ketoacidosis

Stroke

Szívizom infarktus

Eclampsia

Porphyria (akut)

Hypothyreosis

Hypoglykaemia

Fizikai és pszichés stressz

Alkohol

Csökkenthetik

Klorpromazin

Jódos kontrasztanyagok

Monoaminooxidáz-gátlók

Guanetidin

Methyrozin

Methyrozin

Methyrozin

Clofibrat

Reserpin

Disulfiram

Veseelégtelenség

Jódos kontrasztanyagok

Reserpin


A plazma katecholamin meghatározásának az ún. clonidin szuppressziós teszt során van jelentősége. A tesztet ritkán alkalmazzák rutinszerűen. A phaeochromocytoma kórisméjéhez a régebbi időben gyakran használt teszteket (pentolinium, phentolamin, histamin, tyramin, metoclopramid, glukagon) ma már nem alkalmazzuk. A phentolamin szuppressziós tesztet fekvő testhelyzetben, nyugalmi körülmények között alkalmazták. A vérnyomás gyakori ellenőrzése mellett iv. 1–5 mg phentolamint adagoltak; pozitív esetben 2–3 perc múlva kezdődő vérnyomás csökkenés után a systolés érték > 35 Hgmm-rel és a diastolés érték > 25 Hgmm-rel csökken, majd kb. 10–15 perccel később az eredeti értékre tér vissza. A teszt szövődményeként ritkán súlyos és veszélyes hypotonia alakulhat ki. Álpozitív reakció fordulhat elő esszenciális hypertoniában, veseelégtelenségben és értágító kezelés után. Ma már ezt a biológiai tesztet sem alkalmazzák.

A phaeochromocytoma a katecholaminokon kívül többféle peptidet termelhet, amelyek közül a kromogranin A (CgA) és B, valamint a neuropeptid Y (NPY) a legjelentősebbek. A kromogranin A viszonylag hosszú felezési ideje miatt kórjelző célra jól használható; a plazma magas kromogranin A-koncentráció nagy érzékenységgel (>80%) és fajlagossággal jelezheti phaeochromocytomát. A szérum CgA meghatározásának előnye a katecholaminok és metabolitjainak a vizsgálatával szemben az, hogy szekréciója többnyire nem epizodikus és a koncentrációja arányban áll a daganat méretével. Hátránya, hogy megnövekedett CgA-koncentrációhoz vezet a veseműködés károsodása, valamint gyomorsavelválasztást csökkentő gyógyszerek és kortikoszteroidok szedése is, ezért meghatározása előtt a H2-blokkolók és a protonpumpagátlók 1 hetes kihagyása szükséges.

A phaeochromocytoma rendszerint jelentős mérete miatt az esetek többségében ultrahangvizsgálattal is kimutatható, az elhelyezkedésének meghatározásához azonban elengedhetetlen a CT, az MRI és/vagy 123I-MIBG szcintigráfiás vizsgálatok elvégzése. CT-vizsgálattal a phaeochromocytoma kerek vagy ovális, a májhoz hasonló sűrűségű képletként ábrázolódik, denzitása kontrasztanyag adása után fokozódik (az ionizált kontrasztanyagok phaeochromocytomás betegekben hypertoniás krízist válthatnak ki, ezért csak nem ionizált kontrasztanyag használható). A phaeochromocytoma jellegzetessége, hogy a jóindulatú mellékvesekéreg-adenomákkal szemben a T2 súlyozással végzett MRI-vizsgálat során élénk, hiperintenzív jeladású (a jelenség azonban oedemás, illetve necroticus mellékveseáttétek, bevérzések esetében is előfordulhat). A 123I-MIBG szcintigráfia (előnyösebb a 131I-MIBG-nél a fizikai tulajdonságai miatt) 85–90%-os érzékenységgel és 95–98%-os fajlagossággal mutatja ki a katecholamintermelő daganatot; a vizsgálat különösen értékes lehet az extraadrenalis phaeochromocytoma, illetve áttét kimutatására. A 131I-MIBG szcintigráfiás vizsgálat álnegativitását idézheti elő számos gyógyszer szedése, úm. alfa-adrenerg blokkolok, a kombinált alfa- és béta-receptor-blokkolók, a Ca-csatorna-blokkolok, valamint a triciklikus antidepresszánsok. A phaeochromocytomák egy része és a paragangliomák jelentős hányada szomatosztatinjelfogókat is expresszál, ezért a l23 I-MIBG szcintigráfia negativitása esetén szomatosztatinjelfogó-szcintigráfia (111 In-pentetreotid) végezhető. E módszer nagyon hatékony a paragangliomák kimutatására, de a mellékvesében elhelyezkedő phaeochromocytomákban az érzékenysége csak 25%. A pozitronemissziós tomográfia (PET/CT) elsősorban a rosszindulatú daganatok fokozott metabolizmusán alapulva állapítja meg a daganatokat, illetve az áttétek helyét. Különösen érzékeny e módszer, ha a katecholamint termelő daganatok helyének megállapítására specifikus katecholaminprekurzor jelölőanyagokat (l8F-fluorodopamin, l8F-fluoroDOPA stb.) alkalmaznak. Jelenleg hazánkban ez még nem használatos. Veszélyei miatt a phaeochromocytoma helyének megállapítására mellékvese-angiográfiát ma már nem alkalmaznak. Phaeochromocytoma vagy annak gyanúja esetén aspirációs biopszia végzése sem javasolt, ugyanis életveszélyes vérnyomáskiugrást válthat ki.

Örökletes phaeochromocytoma gyanú esetén a betegséget okozó génmutációk (Ret, Vhl, NF1, SDHB, SDHD) kimutatására, illetve az érintett családtagjainak szűrésére genetikai tesztek is rendelkezésre állnak.

Elkülönítő kórisme. A phaeochromocytomát utánzó, ún. pseudophaeochromocytoma szindrómát hemodinamikai instabilitás, epizodikusan jelentkező hypertoniás időszakok, az arc, a nyak és a törzs kipirulásával, verejtékezéssel, palpitatióval, fejtetői szorítással, szorongással és hányingerrel járó rosszullétek kísérik. Phaeochromocytomára emlékeztető paroxysmusos krízis tüneteit válthatják ki a MAO inhibitorok, a szimpatomimeticumok, bizonyos kábítószerek (kokain), valamint a tartós clonidinkezelés hirtelen felfüggesztése. Más esetekben intracranialis elváltozások (térszűkítő folyamatok, subarachnoidealis vérzés), pszichiátriai kórképek, pánikbetegség, vagy egyéb betegségek (epilepsia, hyperthyreosis, angina pectoris, szívizominfarctus) válthatnak ki phaeochromocytomára emlékeztető tüneteket. A mai, többé-kevésbé nagy érzékenységű biokémiai, valamint képalkotó vizsgálatok a phaeochromocytoma/paraganglioma szindróma elkülönítő kórisméjében nélkülözhetetlen segítséget jelentenek.

Kezelés. A phaeochromocytoma elsődleges kezelése sebészi, azonban a műtét előtt gyógyszeres előkezelés tanácsolt (legalább 10–14 napon át phenoxybenzamin vagy egyéb α-adrenerg blokkolók, illetve ezekkel együtt β-adrenerg receptor-blokkolók). A β-receptor-blokkolók önmagukban adva hypertoniás krízist válthatnak ki, ezért csak α-adrenerg blokkolókkal együtt adhatók. Szükség esetén a kezelés kiegészítésére néhány egyéb vérnyomáscsökkentő szer (kalciumcsatorna-blokkolók, ACE-gátlók, ARB stb.) is alkalmazható. Az anaesthesia során kerülnünk kell a krízist kiváltó, illetve ritmuszavarra hajlamosító szereket (halogenézett hydrocarbonszármazék, droperidol, fentanyl). A műtét alatt az artériás és centrális vénás nyomást, valamint a szívritmust folyamatosan ellenőriznünk kell. A katecholaminkiáramlás tünetei szükség esetén iv. phentolamin, nitroprussid-nátrium, labetalol, illetve propranolol adásával rendezhetők. A műtét alatt vagy után gyakran kialakuló hypotonia kezelésére legtöbbször a plazmatérfogat jelentős növelésére van szükség.

Rosszindulatú phaeochromocytoma. A phaeochromocytoma malignitását meghatározó biztos szövettani feltételek hiánya miatt a rosszindulatú phaeochromocytoma klinikai kórisméje a műtét utáni daganatrecidíva, illetve helyi és/vagy távoli áttétek jelenléte alapján állapítható meg. A betegek hosszú távú követése alapján adrenalis elhelyezkedés esetén a daganatok 2–10%-a, extraadrenalis elhelyezkedésű paraganglioma esetén a daganatok 15–30%-a malignus. A SDHB gén mutációkkal összefüggő örökletes betegségek között különösen gyakori a malignus phaeochromocytoma, valamint a paraganglioma. A malignus kromaffin daganatok elsősorban noradrenalint, ritkábban dopamint, illetve metabolizált formáját methoxytyramint és metanefrint termelnek, továbbá jelentős mennyiségben kromogranin A-t is, az utóbbit még nem funkcionáló tumorok is. Gyakrabban fordul elő rosszindulatú phaeochromocytoma fiatalabb korban, nőkben, valamint nagyméretű daganatok esetében. A műtét során észlelt invázióra utaló jelek is malignitást valószínűsítenek. A rosszindulatú phaeochromocytomák leggyakrabban a csontrendszerben, tüdőben és a retroperitoneumban adnak áttétet. Az áttét kimutatásában a l31 I-MIBG szcintigráfiás vizsgálat igen hatékony, érzékenysége közel 80%-os. A hormonvizsgálatok közül a megnövekedett dopamin- és homovanillinsav-termelés utalhat malignus phaeochromocytomára. Elsődleges kezelése sebészi. Inoperábilis, többszörös áttétet adó esetekben az α- és β-adrenerg blokkolókon kívül a tirozin hidroxilázt gátló α-methyl-L-thyrosin alkalmazható. A gyógyszer a tirozin hidroxiláz irreverzibilis gátlása útján a katecholamint termelő sejtek működését csökkenti. Kezdő adagja napi 4×250 mg, amelyet fokozatosan napi 4 g fenntartó adagra kell emelnünk (a szer extrapyramidalis és pszichés tüneteket, valamint emésztőrendszeri mellékhatásokat okozhat). Összetett kemoterápiás kezeléssel (cyclophophamid, vincristin, dacarbazin) változó mértékű, rövid idejű regresszió érhető el. A kórismében alkalmazott, a kromaffin sejtekben dúsuló 131I-MIBG-nek a kezelésben is jelentősége van (a terápiás adag általában 300–1500 mCI). A kezelés hatására a daganat átmeneti részleges regressziója érhető el. Az izotópokkal jelzett (90Y és l77Lu) szomatosztatinanalógok alkalmazása új lehetőséget jelenthet a kromaffintermelő daganatok terén is. Külső irradiációs kezelés elsősorban tüneti megoldásként, a csontáttétek kezelésére alkalmazható.

Kórjóslat. A phaeochromocytoma műtéti eltávolítása után (a malignus esetektől eltekintve) a betegek többsége véglegesen meggyógyul, recidíva az esetek < 10%-ában fordul elő. Rosszindulatú phaeochromocytomában a recidívák többnyire 1-2 éven belül, de 5–15 évvel a daganat eltávolítása után is kialakulhatnak (az 5 éves túlélés < 50%). Kezelés nélkül a phaeochromocytoma a betegek életét közvetlenül veszélyeztető szövődményeket okoz.

A phaeochromocytomák/paragangliomák sikeres műtéti eltávolítását követően a betegek tünetmentesség esetén is egész életük során ellenőrzést igényelnek, miután e daganatok dignitása csak hosszú évek távlatában ítélhető meg

Mellékvesevelő-hyperplasia

Az egyik vagy mindkét oldali mellékvesevelő-hyperplasia igen ritka elváltozás; sporadikusan, vagy a MEN-2A és MEN-2B szindróma részjelenségeként fordulhat elő. Típusos esetben a phaeochromocytoma tüneteit utánozhatja. A kórisméhez alkalmazható módszerek azonosak a phaeochromocytománál használt eljárásokkal, azonban radiológiai képalkotó vizsgálatokkal (CT, MRI) a mellékvesében nem mutatható ki daganat. A 131I-MIBG-szcintigráfia hyperplasiára utalhat, sok esetben azonban csak a típusos tünetek miatt elvégzett adrenalectomia után a szövettani vizsgálat tisztázza a kórismét. A mellékvesevelő hyperplasiája a phaeochromocytoma kezelésére alkalmazott gyógyszerekkel, illetve helyének megállapítása esetén műtéttel kezelhető.

A szimpatikus rendszer egyéb betegségei

Az ectodermalis eredetű, ontogenetikailag fiatalabb sejtekből származó neuroblastoma, ganglioneuroblastoma és ganglioneuroma előfordulása ritka. Katecholamintermelésük a phaeochromocytomához képest általában kisebb, de növekedésük agresszív és malignitásra való hajlamuk is nagyobb. A neuroblastoma elsősorban gyermekkorban előforduló, kifejezetten rosszindulatú tumor; a másik kettő klinikailag általában jóindulatú. Kezelése elsősorban sebészi; a pontos kórismét legtöbbször csak a műtétet követő szövettani vizsgálat állapítja meg.

Irodalom

1. Chrisoulidou, A., Kaltsas, G., Ilias, I., Grossman, A.B.: The diagnosis and management of malignant phaeochromocytoma and paraganglioma. Endocrine-Related Cancer, 2007, 14; 569.

2. Funder, J.W., Carey, R.M.,Fardella, C.: Case detection,diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008, 93; 3266.

3. Lewis, C.E., Yeh, M.W.: Inherited endocrinopathies: An update. Molecular Genetics and Metab., 2008, 94; 271.

4. Libe, R., Fratticci, A., Bertherat, J.: Adrenocortical cancer:pathophysiology and clinical management. Endocrine-Related Cancer, 2007, 14; 1.

5. Nieman, L.K, Bileer, B.M.K., Findling, J.W.: The diagnosis of Cushing’s syndrome:an Endocrin Society clinial practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008, 93; 1526.

6. Williams, G.H., Dluhy, R.G.: Disorders of the Adrenal Cortex. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th Edition. McGraw-Hill, New York, 2008, 2247.

7. Young, W.F. Jr.: The incidentally discovered adrenal mass. N. Eng. J. Med., 2007, 356; 601.