Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A kalcium- és csontanyagcsere betegségei

A kalcium- és csontanyagcsere betegségei

Dr. Szathmári Miklós

A kalcium- és csontanyagcsere élettana

A kalcium és a foszfor az emberi szervezet alapvető elemei. A kalciumnak különösen sokféle szerepe van. A csontrendszer szilárdságának meghatározója, szükséges a normális ideg- és izomműködéshez, számos enzim aktivitását befolyásolja és fontos szerepet játszik a sejten belüli jelátvitelben. A foszfor cytoplasmaticus puffer, emellett energiahordozó (leginkább az ATP nagy energiájú foszfátkötései révén) és a foszforiláció-defoszforiláció eszköze.

Az átlagos felnőtt egésztest kalciumtartalma 1-2 kg, ennek 98%-a a csontrendszerben tárolódik és mindössze 0,1%-a van a vérben. A vér kalciumkoncentrációja szigorúan szabályozott, a kalciumszint napszaki ingadozása nem haladja meg a középérték 5%-át. A kalcium a vérben fehérjéhez kötött, szabad és komplex formában van jelen. Döntően albuminhoz kötődik, savas közegben a kötődés gyengül. A szabad, ionizált kalcium a metabolikusan aktív frakció, amelynek koncentrációját a parathormon (PTH) szabályozza. A kalciummal ellentétben a foszfát nagyobb részben szabad formában van jelen a vérben, és koncentrációja lényegesen szélesebb határok között változik, a kalciumhomeosztázist szabályozó hormonok és egyéb nem pontosan ismert mechanizmusok befolyásolják szérumszintjét.

Az extracelluláris kalciumraktár szoros kapcsolatban van a csontrendszer, a bélrendszer és a vese működése által szabályozott nagy kalciumraktárakkal. E három nagy rendszeren keresztül zajló kalcium ki- és beáramlás tartja fenn a kalciumhomeosztázist, illetve e folyamatok változása idézi elő a szérumkalciumszint kóros mértékű csökkenését vagy növekedését (11.13. ábra).

11.13. ábra. Kalciumhomeosztázis. Az extracelluláris folyadék és a csontrendszer kalciumtartalmának, valamint a táplálékkal történő kalciumfelvételnek és az ennek mennyiségétől függő, szervrendszerek közötti kalciumforgalom vázlatos ábrázolása. A bélben a kalcium felszívódásának mértéke fordítottan arányos a bevitt mennyiséggel. A kalcium béllumen felé történő szekréciója független a beviteltől, illetve az abszorbeált kalcium mennyiségétől. A vesében a kalcium visszaszívása mindig meghaladja a filtrált meny- nyiség 95%-át. Kiegyensúlyozott kalciumforgalom esetén a csontba beáramló, illetve abból kiáramló kalcium meny- nyisége egyenlő

Az ásványianyag-cserében szerepet játszó szervrendszerek

Csontrendszer. Működés és makroszkópos szerkezet. A csontrendszernek támasztó, a vérképző rendszert és központi idegrendszert magába foglaló, védelmező, valamint a kalcium-, foszfát- és magnéziumraktárakat biztosító feladatai vannak. A csont szerkezete a mechanikus igénybevételnek megfelelően változik. Az érett csontnak kétféle makroszkópos szerkezete lehet. Minden csont külső részét, valamint egyes csontok belsejét is egységes lamellaris szerkezet alkotja. Ez a corticalis csontrendszer – döntően a végtagcsontok –, amelyet a kis metabolikus aktivitás, a kevés sejt, a kollagén és kristályok által alkotott, jól szervezett extracelluláris matrix jellemzi. A csigolyatesteken belül és más csontok belsejében méhlépszerű felépítésű, vékony csontgerendák által alkotott csontszerkezet található, ez a trabecularis, vagy szivacsos csontrendszer. A trabecularis csontrendszert a nagy metabolikus aktivitás és cellularitás, valamint a nagy csontfelszín/csonttérfogat arány jellemzi.

Extracelluláris matrix. Az újonnan képződő osteoid, a még nem mineralizált extracelluláris matrix bonyolult érési folyamatot követően válik képessé az ásványi anyag felvételére. Az extracelluláris matrix szervetlen részét döntően a kalcium-hidroxiapatit kristályok alkotják. A szerves állomány 90–95%-a az 1. típusú kollagén. A kollagéneknek fontos szerepük van a csontok (1. típusú kollagén), a porc (2. típusú kollagén) és rugalmas szövetek (3. típusú kollagén) szilárdságának befolyásolásában. A különböző típusú kollagének szintézisének zavara jellegzetes kóros állapotokat okoz: osteogenesis imperfecta (1. típusú kollagén), chondrodysplasia (2. típusú kollagén), Ehlers–Danlos-szindróma (3. típusú kollagén). A csontmatrix másik fontos fehérjéje az oszteokalcin, amelynek szerepe a mineralizáció és a csontforgalom szabályozása, szérumkoncentrációja az osteoblast aktivitás jelzője. Számos egyéb fehérje, így egyes proteoglikánok, glikoproteinek is ismertek a csontmatrixban, ezeknek szerepük lehet a csontnövekedésben és a mineralizáció folyamatában és a csontot érő mechanikus behatások kiváltotta jelek átvitelében.

Sejtek. Több, különböző sejttípus fordul elő a csontszövetben. A fedősejtek a nyugvó csontfelszínt borítják. Az osteoblastok stroma eredetű csontépítő sejtek. Olyan periostealis, endostealis vagy trabecularis csontfelszíneket borítanak, ahol aktív csontképzés folyik. Az osteoblast gazdag csontspecifikus alkalikus foszfatáz enzim-aktivitásban. Ez az enzim a kalcium-foszfát kristályosodását gátló pirofoszfát és más rokon vegyületek hidrolízisével serkenti a mineralizációt. Az osteocyták az érett csont belsejében található stabil csontsejtek. Valószínűleg az osteoblastokból származnak, hosszú nyúlványaikkal összeköttetésben állnak egymással. A szervetlen csontmatrixba beágyazódott osteocyták szerepe valószínűleg a csontátépülés helyének kijelölése és a csont tápanyagellátása. A porcszövet domináló sejtje, a chondrocyta 2. típusú kollagént választ ki, emellett gazdag alkalikus foszfatáz enzim-aktivitásban. E sejtek központi szerepet játszanak a porcszövet elcsontosodásában. A csontbontó osteoclastok a monocyta-macrophag sejtvonalból származnak. Ezeknek a sokmagvú, mozgékony óriássejteknek számos csontfajlagos tulajdonságuk van. Ilyenek a podosomák által történő csontfelszínhez kötődés, a csont- és sejtfelszín közötti ionforgalmat biztosító hullámos szegély, a számos, csontbontásban szerepet játszó enzim elválasztása, a 2. típusú karboanhidráz enzim nagy koncentrációja, ami biztosítja a csontfelszín és a hozzá kötődő osteoclast közötti résben a csontbontáshoz szükséges savanyú közeget. Fokozott osteoclast aktivitás jellemzi például az osteoporosist, a Paget-kórt és a csontáttéteket, ezekkel ellentétben csökkent osteoclast aktivitás van osteopetrosisban.

A csontsejtek működésének helyi szabályozói. A csontsejtek szisztémás és helyi szabályozás alatt állnak. A szisztémás szabályozók a parathormon, a kalcitonin és a kalcitriol. A helyi szabályozók bonyolult rendszert alkotnak. Az in vitro csontbontást serkentő, korábban osteoclast aktiváló tényezőként leírt aktivitás több összetevőjét azonosították az elmúlt két évtizedben. Így az interleukin-1 az interleukin-6 és a tumornecrosis faktor-β (TNF-béta) a csontbontás helyileg termelődő serkentői. Nem közvetlenül az érett osteclastokra hatnak, hanem az osteoclastokkal kapcsolatba kerülő osteoblastok és/vagy csontvelői stromasejtek közvetítik hatásukat. Az osteoclastok osteoblastokon keresztül történő aktivációját mai tudásunk szerint legalább három, a TNF-TNF-ligand családba tartozó molekula közvetíti. Ezek az osteoblastokon megtalálható RANK-ligand, a RANK, ami az osteoclastok RANK-ligandot megkötő jelfogója, valamint az osteoprotegerin, ami a RANK-ot utánzó keringő jelfogó. A parathormon-related fehérje (PTH-RP) többféle szövetben képes eltérő hatást kifejteni. A porcszövetben szabályozza a chondrocyták differenciálódását. Ha daganat által választódik ki a keringésbe, a PTH-RP lehet a hypercalcaemia legfontosabb oka. A csontbontáshoz hasonlóan a csontépítés aktivátorai sem ismertek pontosan. A több, helyileg ható összetevő közül biztosan e körbe tartozik az inzulinszerű növekedési faktor-1(IGF-1), valamint az osteoblastokban és osteocytákban szelektív módon és nagy koncentrációban jelen lévő transzformáló növekedési faktor-β (TGF-β). A prosztaglandinok a csontépítést és a csontbontást egyaránt serkenthetik, és jelentős szerepet játszanak a csontrendszer gyulladásos folyamataiban.

Csontátépülés (remodeling). A csontnövekedés az epiphysealis növekedési zónákban, vagy intramembranosusan, periostealis csontlerakódás útján következik be. A növekedés lezárulta után is folyamatosan zajlik a csontban bontás és építés. Ez a helyi, a corticalis csontokban lassabb, a trabecularis csontokban gyorsabb, jól szabályozott folyamat a csontátépülés, ami az ún. basic multicellularis unitokban (BMU) zajlik. Feladata a kalciumhomeosztázis biztosítása, valamint a fáradó csontrészek megújítása, ezzel a csontrendszer mechanikus épségének fenntartása. A csontátépüléssel a csontrendszer 2–10%-a újul meg évente. A csontátépülési folyamat kezdetén az osteoclastok üreget vájnak az érett csontban, a macrophagok letakarítják a reszorbeált csontfelszínt, majd osteoblastok jelennek meg, amelyek néhány hónap alatt új csontot építenek. A csontépítés a kivájt üreg szélén kezdődik, és az új csont cilindrikus lamellák formájában rakódik le mindaddig, amíg a kivájt üreg teljesen újratöltődik. A csontbontás 1-2 hét alatt lezajlik, a csontépítés viszont kb. 180–200 napig tart. A csontbontás és csontépítés folyamata legtöbbször egymáshoz kötötten zajlik, bármilyen beavatkozás, ami az egyik folyamatot érinti, a másik folyamat hasonló irányú változását idézi elő. A csontbontás és csontépítés egymáshoz kapcsolódásának (coupling) háttere nem pontosan tisztázott, de a nagy koncentrációban jelen lévő helyi növekedési tényezők szerepe valószínű.

Bélrendszer. Ellentétben a foszfát és a magnézium felszívódásával, a kalcium abszorpciója finoman szabályozott folyamat. A kalciumbevitel széles tartományában az étrendi kalcium kb. 10%-a szívódik fel passzív diffúzióval a vékonybélből. A további bélben történő kalciumfelszívódást az aktív 1,25(OH)2D-vitamin szabályozza. Normális étrend mellett így összesen a bevitt kalciumnak kb. 30%-a szívódik fel. Kevés kalciumot tartalmazó étrend és másodlagosan emelkedett 1α,25(OH)2D-vitamin-szint mellett a felszívódó kalcium aránya elérheti a 90%-ot.

Vese. A kalcium, a magnézium és a foszfát fehérjéhez nem kötött része átjut a glomerulusmembránon. A distalis tubulus végéig az ásványi anyagok több mint 95%-a visszaszívódik. A tubularis kalcium-visszaszívódást elsősorban a PTH növeli. Hasonló hatása van a thiazid húgyhajtóknak és a lithiumnak. A sóinfúzió kacsdiuretikummal együtt, vagy a nélkül növeli a kalciumürítést. A tubularis foszfátfelszívódást elsősorban a PTH szabályozza, csökkenti. Az FGF23 (a fibroblast növekedési tényező család 23. tagja), amely egyes tumoros betegségekben fokozott mértékben termelődik, növeli a foszfátürítést, de nem tumoros hypophosphataemiák esetében is igazolták szerepét.

Az ásványianyag-homeosztázis hormonális szabályozása

Parathormon (PTH). A PTH fenntartja a szérum kalcium- és 1,25(OH)2D-vitamin-szintjét és csökkenti a szérumfoszfátszintet. A PTH a mellékpajzsmirigy fősejtjeiben termelődő és tárolódó, 84 aminosavból álló peptidhormon. A PTH biológiai aktivitása a molekula N-terminális 34 aminosavból álló szekvenciájához kötött. A mellékpajzsmirigy, membránjelfogói útján érzékelve a vér ionizált kalciumkoncentrációjának változását, szabályozza a vér PTH és ezen keresztül 1,25(OH)2D-vitamin koncentrációját. A mellékpajzsmirigysejtek három különböző, de szinergista hatású úton válaszolnak a szabad kalcium koncentrációjának változására. A szabad kalciumszint esése másodperceken belül serkenti a korábban képzett, tárolt PTH keringésbe jutását. Az alacsony kalciumszint szelektív módon serkenti a PTH képzését egy-két napon keresztül. Az alacsony kalciumkoncentráció közvetlen inger a mellékpajzsmirigysejtek számának és méretének növelésére (másodlagos hypertrophia és hyperplasia). A PTH molekula amino-terminális részével gyenge hasonlóságot mutató PTH-RP-nek elsősorban autokrin hatása van, azonban tumoros betegségekben, nagy mennyiségben kiválasztódva, a PTH-jelfogókhoz kötődve hypercalcaemiát okozhat.

A PTH a csontban serkenti mind az osteoclastokat, mind az osteoblastokat, azonban az osteoclastokra gyakorolt hatása közvetett, mert e sejteknek nincs PTH-jelfogójuk. Az osteoblastok RANK-ligandjának serkentése az osteclastaktiválás mediátora. A tartósan magas PTH-szint jobban fokozza a csontbontást, mint a csontépítést. A PTH-analógok intermittáló adagolása viszont növeli a csontsűrűséget. A PTH a vese proximalis tubulusában növeli az 1α-hidroxiláz-aktivitást, ezáltal fokozza az 1α,25-(OH)2D-vitamin képződését. Emellett a PTH a distalis tubulusban fokozza a kalcium visszaszívódását, ugyanakkor a proximalis és distalis tubulusban egyaránt csökkenti a foszfát reabszorpcióját. A bikarbonát visszaszívódása ugyancsak csökken PTH hatására. A bélrendszerben a parathormonnak nincs jelentős közvetlen hatása, azonban közvetve, az aktív D-vitamin képződésének serkentésével növeli a kalcium bélből történő felszívódását.

Kalcitonin. A kalcitonin 32 aminosavból álló peptidhormon, amelyet a pajzsmirigy parafollicularis C-sejtjei termelnek. Elválasztását a kalcium és egyes intestinalis peptidek, például a gasztrin és a glukagon serkenti. A kalcitonin nagy koncentrációban közvetlenül gátolja az osteoclastok működését, emellett a vesében enyhén fokozza a nátrium kiválasztását. A kalcitonin élettani hatásai azonban nem tűnnek jelentősnek. Jelentősége elsősorban mint tumorjelzőnek van, családban előforduló C-sejt neoplasia esetén. Kezelésre a fokozott csontbontással kísért csontfolyamatokban használják.

D-vitamin és metabolitjai. A D3-vitamin (kolekalciferol) a 7-dehidro-koleszterinből az epidermisben képződik, ultraviola (UV-) fény hatására. A bőrt érő UV-fény mennyisége döntően a szabadban töltött idő hosszától, a lakóhely földrajzi elhelyezkedésétől és az évszaktól függ. A D2-vitamin a növényi eredetű szterolból, az ergoszterolból képződik, és mint étrendi kiegészítő vagy gyógyszer jut a szervezetbe. A D2- és D3-vitamin anyagcseréje és hatásai hasonlóak. A D3-vitamin a májsejtekben 25(OH)D-vitaminná hidroxilálódik. Ez a hidroxiláció nem az anyagcsere állapot által ellenőrzött, mennyiségét az előanyagszint befolyásolja. A 25(OH)D-vitamin a vese proximalis tubulusában, a citokróm P450 enzim (CYP27B1) rendszer közreműködésével 1α,25(OH)2D-vitaminná (kalcitriollá) hidroxilálódik. Az enzim aktivitását a PTH fokozza, a PTH hiánya és számos vesebetegség esetén a kalcitriol képződése csökken. A PTH-tól független 1α-hidroxiláció a normális placentában és kóros körülmények között, granulomaszövetben, például sarcoidosis esetében is létrejön. A D-vitamin más residiuumokon történő hidroxilációja (C-23, C-24, C-26) általában inaktív metabolitokat eredményez. A kalcitriol negatív feedback mechanizmussal gátolja az 1α-hidroxilációt és serkenti az inaktív D-vitamin-metabolitok képződését.

A D-vitamin más szterolokhoz hasonlóan lép be a keringésbe. A metabolitok kis része részt vesz az enterohepaticus körforgásban. A D-vitamin zsíroldékony, a keringésben fajlagos kötőfehérjéhez kapcsolódik. A kolekalciferol inaktív előalak, a 25(OH)D-vitamin és a 1α,25(OH)2D-vitamin aktív formák. A 25(OH)D-vitamin szérumkoncentrációja ezerszerese a 1α,25(OH)2D-vitaminénak. A kalcitriol jejfogókötődési készsége jelentősen nagyobb, és ez határozza meg alapvetően a D-vitamin-jelfogó aktivációját.

Az aktív D-vitamin a bélben fokozza a kalcium felszívódását, és kisebb mértékben ugyanilyen hatása van a magnézium és foszfát felszívódására is. A kalcitriol alapvető csonthatása (antirachitises hatása) közvetett, a bélből történő kalciumfelszívódás serkentése. A D-vitamin-hiány esetén fellépő csökkent mineralizáció a kis szérumkalcium- és -foszfátkoncentráció következménye. Az alacsony foszfátszint oka a D-vitamin-hiány miatti másodlagos hyperparathyreosis okozta renalis foszfátvesztés. A kalcitriol közvetlen anabolikus csonthatása is valószínű, egyes adatok szerint növeli az osteoblastokban a TGF-β termelést, az IGF-1 jelfogó kötődését, valamint az oszteokalcin termelését. A kalcitriol élettani koncentrációban növeli a kalcium csontba történő bejutását, azonban az élettaninál nagyobb koncentrációban növeli az osteoclastok számát és aktivitását, ami a kalciumnak a csontból történő kiáramlását okozza.

A kalcitriol, függetlenül a kalciumszinttől, közvetlenül tudja gátolni a PTH képződését. Csökkenti az 1α-hidroxilációt és serkenti az inaktív D-vitamin-metabolitok képződését. A kalcitriol bőrre és függelékeire gyakorolt fontos hatására utal a farmakológiai adagban alkalmazott aktív D-vitamin kedvező hatása psoriasisban, valamint az igazolt kapcsolat a D-vitamin-jelfogó veleszületett hiánya és a teljes alopecia között. A D-vitamin-jelfogók jelenléte számos sejttípusban igazolható, de élettani szerepük még pontosan nem tisztázott.

Egyéb hormonok. Az androgéneknek, de főleg az ösztrogéneknek fontos csontanabolikus hatásuk van. Az ösztrogénhiány gyorsult csontforgalmat, ezen belül aránytalanul felgyorsult csontbontást okoz, elsősorban a trabecularis csontrendszerben, mindkét nemben. A glükokortikoidok több ponton érintik az ásványianyagcserét, amelyek között a legfontosabb az osteoblast-működés gátlása, ennek következtében a csontmennyiség fogyása. Emellett a glükokortikoidok növelik a kalciumürítést, valamint ismeretlen mechanizmussal antagonizálják a D-vitamin anyagcsere-hatásait. A pajzsmirigyhormonoknak közvetlen hatásuk van a csontsejtekre. A pajzsmirigyhormon többlet kalciumot mobilizál a csontokból. A pajzsmirigyhormon hiányának csonthatása, a növekedés elmaradása jellegzetes veleszületett hypothyreosis esetében. A növekedési hormon az osteoblastok és chondrocyták IGF-1 termelésének serkentésével a csont és a porc növekedését idézik elő.

A két legfontosabb kalcitrop hormon a parathormon és a kalcitriol kölcsönhatása befolyásolja a kalcium, a foszfát és kisebb mértékben a magnézium anyagcseréjét. E két hormon teszi lehetővé az ásványi-anyagcsere rövid és hosszú távú alkalmazkodását. Hiányuk vagy ellenőrizetlenül fokozott termelésük számos ásványianyagcsere- és csontbetegség oka.

Osteoporosis

Dr. Szathmári Miklós, Dr. Poór Gyula

Az osteoporosis a csont mennyiségének csökkenése és mikroszerkezetének károsodása, amelyek következtében a csont szilárdsága csökken, ezért a csonttörési kockázat fokozódik. Csontritkulás esetén a csont szerves és szervetlen állománya párhuzamosan fogyatkozik. A WHO meghatározása szerint osteoporosisról akkor van szó, ha a csont felületi sűrűségének értéke az adott népességre jellemző fiatalkori csúcscsontsűrűségtől az ehhez az értékhez tartozó szórás legalább 2,5-szeresével negatív irányban tér el. Ezt az értéket nevezzük T-score-nak. Ha a T-score érték –1,0 és –2,5 között van, akkor osteopeniáról beszélünk, ami az osteoporosis kialakulásának fokozott kockázatát jelzi.

Epidemiológia. Leggyakrabban a posztmenopauzás nőket érinti, de férfiak és olyan nők is érintettek lehetnek, akiknek valamilyen csontvesztésre hajlamosító kockázati tényezőjük van. Magyarországon 800 ezer–1 millió osteoporosisos egyén lehet, azonban a felismert és kezelt betegek száma ennek mindössze kb. 20%-a. Az osteopenia, tehát az osteoporosis fokozott kockázata, további 2 millió egyént érinthet. A csontvesztés legfontosabb kockázati tényezője az életkor. Nőkben a menopauza jelentősen felgyorsítja a csontvesztést, így a 70 éves, illetve ennél idősebb nők többsége osteoporosisos. A csonttörések epidemiológiája a csontmennyiség fogyásának dinamikájával párhuzamosan alakul. A distalis radius törésének előfordulása nőkben már 50 évesnél fiatalabb korban emelkedni kezd, kb. 60 éves korban a leggyakoribb. Ezzel szemben, a csípőtáji femurtörések incidenciája 50 éves kortól lassan nő, majd 70 éves kor után ötévenként megkettőződik. A csípőtáji törések teljes száma évről évre növekszik, amit a népesség öregedése mellett a kedvezőtlen életmódbeli szokások, valamint a csontvesztést felgyorsító és az esések valószínűségét növelő gyógyszerelések szaporodása indokolhat. Egy 50 éves nőnek az életre szóló csípőtáji törési kockázata 14%, ugyanez az érték a férfiak esetében kb. 5%. A csípőtáji törések egy éven belüli halálozása 5–20%, és az életben maradottak többsége, ha eltérő mértékben is, de életvitelében korlátozott marad. Magyarországon évente 15–17 ezer csípőtáji törés fordul elő, amelyek túlnyomó többsége osteoporosisos eredetű. A harmadik leggyakoribb töréstípus a csigolyák összenyomásos törése. E töréseknek csak kb. egyharmada okoz jelentős társbetegségekkel, nagyobb részük tünetszegény formában zajlik le, így egyéb javallattal készült röntgenvizsgálat során ismerik fel. Hosszú távon ezek a törések is jelentős komorbiditással és fokozott halálozással járnak. Egyéb elhelyezkedésű csonttörések ugyancsak kapcsolódnak az osteoporosishoz, így például a medencecsont és a humerus töréseinek összefüggése a csontritkulással egyértelműen bizonyított. Az osteoporosisos törések kockázati tényezőit a 11.14. táblázat mutatja.

3.14. táblázat - 11.14. táblázat. Az osteoporosisos törés kockázati tényezői

Életkor

Mérhető mutatók

○ Kis csontsűrűség

○ Nagy csontforgalom

○ Kis testsúly (BMI < 20 kg/m2)

Életmódbeli tényezők

○ Az esés fokozott esélye

○ Dohányzás

○ Túlzott alkoholfogyasztás

Kórelőzményi adatok

○ Megelőző csonttörés

○ Pozitív családi kórelőzmény

Gyógyszerszedés

○ Glükokortikoidkezelés

Másodlagos osteoporosis


Az osteoporosisos eredetű csonttörések gyakoribbak nőkben. Ennek valószínű okai a nők eleve kisebb csúcscsonttömege, a menopauza, valamint a nők hosszabb élettartama. Vannak országok azonban, ahol ez a nemi különbség kevésbé jelentős, amit genetikai, étrendi vagy fizikai terheléssel összefüggő háttérrel magyaráznak.

A kialakulás módja. Egy adott időpontban az egyén csontsűrűsége két tényezőtől függ. Az egyik a fiatalkorban elért legnagyobb csontsűrűség, a másik azt ezt követő csontvesztés mértéke. Ebből következően a csontritkulás két kóros folyamat következménye lehet: kevesebb csontépülés a pubertás körül, illetve gyorsult csontvesztés felnőttkorban.

A csontsűrűség és csonttömeg a pubertás során, a nemihormon-termelés elindulását követően drámai mértékben növekszik, a fiatal felnőttkori csontdenzitás értéke kb. kétszerese a gyermekkorinak. A késői pubertás férfiakban kedvezőtlenül befolyásolja a csontdenzitás csúcsát, hasonló hatása van a késői menarchénak is. A csúcscsontdenzitást azonban kb. 70%-ban genetikai tényezők határozzák meg. Több gént, így a D-vitamin-jelfogó gént, az ösztrogénjelfogó gént, az 1. típusú prokollagén gént, valamint az LDL-jelfogóhoz kötődő fehérje (LRP-5) génjét hozták összefüggésbe a csontdenzitással. A nagyobb kalciumfogyasztás és a rendszeres fizikai aktivitás a csúcscsontsűrűséget kedvezően befolyásolja.

A csúcscsontdenzitás a harmadik életévtized végére alakul ki, nőkben néhány évvel korábban fejeződik be a csonttömeg gyarapodása. Már fiatal felnőttkorban megkezdődik a csontvesztés – elsősorban a trabecularis csontokban –, majd nőkben a perimenopauza szakaszában és utána, a menopauza beálltát követően, az ösztrogénképződés leállása kapcsán a csontfogyás felgyorsul (11.14. ábra). Elsősorban a trabecularis csontrendszer fogyása jelentős, elérheti az évi 2–4%-ot. A corticalis csontvesztés üteme ennek kb. a fele. A nők a menopauzát követő tíz évben trabecularis csontozatuk 25–30, corticalis csontozatuk 10–15%-át elvesztik. Eddig még ki nem derített okból a csontvesztés üteme jelentősen eltérhet, a nők kb. egynegyede ún. gyors csontvesztő, e népesség alkotja a posztmenopauzás osteoporosisban szenvedőket, akik a legveszélyeztetettebbek a csonttörés szempontjából. Ezekben a betegekben a fokozott csontbontás miatt a PTH-szint alacsony, emiatt a kalcitriol képződése csökken, ami a kalcium csökkent bélrendszeri felszívódását okozza. Posztmenopauzás osteoporosisban a csigolyatörés és az alkartörés jellemző. Bár pontosan nem tisztázott, úgy tűnik, hogy az ösztrogén csontrendszeri hatását a RANK-RANK-ligand (RANKL)-oszteoprotegerin (OPG) rendszeren keresztül fejti ki. A RANKL a praeosteoblastok, a RANK pedig a praeosteoclastok felszínén fejeződik ki. A RANKL és a RANK kapcsolódása – megfelelő macrophag kolóniaserkentő faktorszint mellett – az osteoclastok érését serkenti. Az oszteoprotegerin az osteoblastok és más sejtek által is termelt keringő fehérje, amely kötődik a RANKL-hoz, ezáltal megakadályozza a RANK-RANKL kötődést, így gátolva az osteoclastok érését. Az ösztrogénhiány csökkent OPG-képződéssel és az osteoblastokon fokozott RANKL-expresszióval jár, ami serkenti az osteoclastok érését, ezzel fokozott csontbontáshoz vezet. Ezzel ellentétesen az ösztrogén pótlása az OPG képződését serkenti, illetve OPG adása állatkísérletben kivédi az ovariectomiát követő csontvesztést. Az ösztrogénhiány kialakulása a csontreszorpciós hatású interleukin-1-, interleukin-6- és TNF-α-termelés növekedéséhez, illetve a csontképzést serkentő növekedési tényezők – mint az inzulinszerű növekedési faktor-1 és TGF-β – termelődésének csökkenéséhez vezet. Az ösztrogének RANK/OPG rendszerre kifejtett hatását, legalábbis részben, az említett helyi és szisztémás citokin és növekedési tényezők változásai magyarázhatják. Mindezek mellett ösztrogénhiányban nő a csontrendszer PTH iránti érzékenysége. Az ösztrogének valószínűleg közvetlenül is serkentik a csontépítést.

11.14. ábra. A csontsűrűség életkorfüggő változása nőkben és férfiakban. A nőknek kisebb csúcscsonttömegük és corticalis csontsűrűségük van. A menopauzának megfelelően gyors csontvesztési szakasz van, férfiakban ilyen hirtelen felgyorsult csontvesztés nem következik be. E két tényező következménye, hogy a nők csontsűrűsége hamarabb éri el, illetve csökken a törési küszöb alá. A törési küszöb az a kortól független denzitásérték, amely alatt a törés kockázata jelentősen fokozódik

A nyolc-tíz évig tartó gyors csontvesztést további, lassabb ütemű csontfogyás követi. Ezt a folyamatot korral járó csontvesztésnek nevezzük, ami az involutiós osteoporosisok másik típusának, az ún. senilis osteoporosisnak a kialakulásához vezethet. Erre a corticalis és trabecularis csontozat kiegyensúlyozott vesztése jellemző, ezért a csigolyatörésen kívül jellemző a csípőtáji, a medence-, a humerus-, a tibia- és a csuklótörés. A senilis osteoporosis kialakulásában több tényező játszhat szerepet: 1. A vese csökkent 1α-hidroxiláz kapacitása. A kevesebb aktív D-vitamin és a bélnyálkahártyasejtek csökkent kalcitriol érzékenysége együttesen csökkent kalciumfelszívódáshoz, emiatt pedig másodlagos hyperparathyreosishoz vezet. 2. Az osteoblastok számának és aktivitásának korral összefüggő csökkenése. Az I. típusú menopauzás és a II. típusú senilis osteoporosis közötti éles különbségtétel valószínűleg nem indokolt, a két kórképet együtt involutiós osteoporosisnak nevezzük.

A menopauzás ösztrogénhiány és az idősödés folyamata mellett számos betegség vezethet másodlagos módon csontvesztéshez, osteoporosis kialakulásához (11.15. táblázat). Fiatal nőkben, akikben ösztrogénhiányos állapot alakul ki, hyperprolactinaemia, anorexia nervosa, hypothalamicus amenorrhoea, vagy egyéb okok miatt, hasonló mértékű csontvesztés tapasztalható, mint a természetes menopauza kezdeti éveiben. A férfiak hypogonadismusa fontos oka a másodlagos osteoporosisnak. Hyperthyreosis, elsődleges hyperparathyreosis esetén a gyorsult csontforgalom, nagyobb mértékben fokozott csontbontás, hypercortisolismus és a növekedési hormon hiánya esetén elsősorban a csökkent csontépítés áll a csontvesztés hátterében. A máj- és epeúti betegségekben kis turnoverű osteoporosis gyakori, azonban a kalcium- és D-vitamin-malabsorptio miatt osteomalacia és másodlagos hyperparathyreosis is kialakulhat.

3.15. táblázat - 11.15. táblázat. A másodlagos osteoporosis legfontosabb okai

Endokrin betegségek

Női hypogonadismus

○ Hypothalamicus amenorrhoea

○ Anorexia nervosa

○ Veleszületett petefészek-elégtelenség (pl. csíkgonádszindróma)

○ Hyperprolactinaemia

○ Korai menopauza

Férfi hypogonadismus

○ Elsődleges hypogonadismus (pl. Klinefelter-szindróma)

Másodlagos hypogonadismus (pl. hypogonadotrop hypogonadismus)

○ Késői pubertás

Hyperthyreosis

Hyperparathyreosis

Hypercortisolismus

Növekedésihormon-hiány

D-vitamin-hiány

Idiopathiás hypercalciuria

Diabetes mellitus (1. típus)

Gyomor-bél rendszeri betegségek

Gyomor- vagy bélresectio

Malabsorptiós szindróma

Elsődleges biliaris cirrhosis és egyéb cirrhosisok

Laktázhiány

Gluténszenzitív enteropathia

Crohn-betegség

Vérképzőrendszeri betegségek

Multiplex myeloma

Lymphoma

Leukaemia (pl. hairy cell leukaemia)

Haemolyticus anaemiák

Szisztémás mastocytosis

Kötőszöveti betegségek

Osteogenesis imperfecta

Ehlers–Danlos-betegség

Marfan-szindróma

Homocystinuria

Gyógyszerek

Glükokortikoid

Heparin

Tiroxin

Antikonvulziv szerek

GnRH-agonisták

Ciclosporin

Tacrolimus

Citosztatikumok

Egyéb

Rheumatoid arthritis

Renalis tubularis acidosis

Immobilizáció

Alkohol


Számos gyógyszer okoz csontvesztést. Ilyen gyógyszerek alkalmazásakor legtöbbször fokozott csontbontás áll a csontvesztés hátterében, glükokortikoid rendszeres szedésekor azonban elsősorban a csökkent osteoblast-aktivitás, egyes antikonvulzív szerek alkalmazásakor pedig a D-vitamin szintézisének zavara, másodlagos hyperparathyreosis a csontvesztés oka. Az alkohol toxikus hatású az osteoblastokra. Immobilizáció esetén a fokozott csontbontás áll a csontvesztés hátterében. Rheumatoid arthritisben a gyulladásos citokinek termelődése a helyi és szisztémás csontvesztés oka. Inzulinfüggő diabetes mellitus esetén a csökkent csontépítő aktivitás okozhat kisebb csontsűrűséget.

Klinikai tünetek. Az osteoporosis a csonttörés bekövetkeztéig általában nem, vagy csak kevés és jellegtelen tünetet okoz. Általában a kis traumára bekövetkező törés hívja fel a figyelmet a csontvesztésre, az osteoporosisra. Csigolyatörések esetében azonban még a törés bekövetkezte is kevesebbszer okoz kórisméhez vezető tünetet, mint ahányszor ismeretlen marad a csontritkulás és annak bekövetkezett szövődménye. Legtöbbször az alsó háti és a lumbalis csigolyák érintettek. Ha van tünet, akkor az a hirtelen jelentkező hát- és derékfájdalom, ami fokozatosan néhány hét, egy-két hónap alatt jelentősen mérséklődik, majd idült, legtöbbször terheléssel összefüggő hátfájáshoz vezet. Az egy vagy több csigolya összenyomódása jellegzetes alaki torzuláshoz, fokozott háti kyphosis kialakulásához vezet. Jól használható jel a testmagasság csökkenése. A háton fenyőágszerű lefutású bőrredők jelennek meg. További jellegzetes alkati változás a has elődomborodása, ennek következtében a hasűri szervek helyzetének megváltozása, ami gyakran gyomor-bél rendszeri tüneteket – puffadás, étkezéssel összefüggő fájdalom – okoz. A mellkas megrövidül, az alsó borda és a csípőtaréj közötti távolság csökken, súlyos torzulás esetén ezek a csontok súrlódnak, ami idült periostealis gyulladást, fájdalmat okoz. Gyakori fizikális eltérés a mellkas megrövidülése miatt lefelé helyeződő, tapintható máj, ami a hasi fájdalommal együtt – tévesen – emésztőrendszeri betegség gyanúját keltheti.

Kórisme. Az osteoporosis kórisméje a típusos törés felismerésén és a csontsűrűség mérésén alapul. Többféle módszer alkalmas a törzs- és végtagcsontok ásványianyag-tartalmának, sűrűségének mérésére. A kettős röntgenfoton-abszorpciometria (DEXA, DXA) kis sugárterheléssel járó, gyors, pontos, megbízható módszer, ez ma a csontsűrűség mérésének aranystandardja. A szokványos mérési helyek az ágyéki csigolyák és a femur proximalis része. A komputertomográfia izoláltan méri a csigolyák trabecularis állományát, ezért a legérzékenyebb módszer a korai posztmenopauzás csontvesztés érzékelésére. Mivel a sugárterhelés jelentős és a módszer nem eléggé pontos, ismételt mérésekre a CT nem ideális. Az egyfotonos abszorpciometria (SPA) kis sugárterheléssel járó, megbízható módszer az alkarcsontok – hagyományosan a radius – mérésére, azonban nem alkalmas a törzscsontok vizsgálatára. A csontok ultrahangvizsgálatával – a sarokcsont és az ujjpercek vizsgálata terjedt el – mért értékek szoros összefüggésben vannak a csontsűrűséggel, emellett egyes különleges mérési mutatók a csont minőségéről is tájékoztatnak. A módszer olcsó, nincs sugárterhelése, a műszer hordozható, ezért szűrővizsgálatra is alkalmas. Általában igaz, hogy egy szórásegységnyi denzitáscsökkenés a törési kockázat megkétszereződését jelzi, függetlenül a mérésre használt módszertől.

Az osteoporosis legfontosabb szövődményének, a csonttöréseknek a felismeréséhez a hagyományos röntgenvizsgálat ma is nélkülözhetetlen (11.15. ábra). Az összenyomásos csigolyatörések felismerésére röntgen morfometriás indexeket alkalmazunk. A röntgenvizsgálat más csontanyagcsere-betegségek jellegzetes radiológiai eltéréseinek felismerésével segít az elkülönítő kórismében.

11.15. ábra. Osteoporosis többszörös csigolya-összenyomódással. Csökkent mésztartalom, ék alakban összenyomott csigolyák a háti gerinc röntgenfelvételén. Fokozott dorsalis kyphosis. (Dr. Kollin Éva gyűjteményéből és engedélyével)

Az utóbbi években egyre terjed a csontforgalom speciális biokémiai mutatóinak mérése. Az osteoblast tevékenység jelzői a szérum oszteokalcin, a szérum csontfajlagos alkalikus foszfatáz aktivitása, valamint az 1. típusú kollagén amino-terminális és karboxi-terminális propeptid értékek. Az osteoclast tevékenység jelzői a piridinolin és deoxipiridinolin keresztkötések, valamint az N- és C-terminális keresztkötés-tartalmú telopeptid (crosslaps) vizelettel ürülő mennyiségének mérése. Újabban megbízható szérum crosslaps immunoassay is rendelkezésre áll. A csontforgalmi mutatók mérése segít annak eldöntésében, hogy az adott pillanatban mért csontsűrűség a kisebb csúcscsonttömeg, vagy aktív csontvesztés következménye. A csontforgalmi mutatók a csonttörés csontsűrűségtől független kockázati tényezői. Emellett a csontbontást gátló osteoporosisellenes kezelés bevezetése után gyorsan jelzik a kezelés hatékonyágát.

A kis csontdenzitás okát, különösen akkor, ha a csontsűrűség a korban és nemben megfelelő referenciaértékhez képest is jelentősen csökkent (Z-score < –2,5), minden esetben ki kell vizsgálnunk a másodlagos osteoporosisok kizárására. A kórelőzményi adatok és a fizikális vizsgálat a csúcscsontsűrűség kialakulását befolyásoló tényezőkre és számos, másodlagosan osteoporosishoz vezető betegség lehetőségére, valamint néhány különleges laboratóriumi vizsgálat szükségességére hívhatják fel a figyelmet. Elsődleges, involutiós osteoporosis esetén a szérumkalcium-, foszfátértékek általában normálisak, a szérum alkalikus foszfatáz aktivitása átmenetileg – pl. törés elszenvedése után – emelkedett lehet. A tartósan emelkedett alkalikus foszfatáz, májbetegség hiányában osteomalaciára utalhat. A vérképvizsgálat hematológiai betegséget segít kizárni. A töbszörös myeloma lehetősége csigolya-összenyomódás esetén felmerülhet, a vizelet- és szérumfehérje-elektroforézis vizsgálat kórjelző lehet. A másodlagos osteoporosis gyakori oka a hyperthyreosis, ezért a szérum-TSH mérése minden osteoporosisos betegben ajánlott. Elsősorban akkor, ha a szérumkalcium- és -foszfátszintek kórosak, a parathormonszint és a 25(OH)D-szint mérése elsődleges hyperparathyreosis, vagy osteomalacia fennállását igazolhatja. Ritkán Cushing-kór lehet a csontvesztés oka. Jól használható gyakorlati szempont, hogy túlsúlyos beteg esetében mindig fokozott figyelmet kell fordítanunk a másodlagos osteoporosis okának keresésére, mert a nagyobb mennyiségű zsírszövet, aromatáz aktivitásával növelve az ösztrogénszintet, védő hatású az osteoporosissal szemben. A menopauzás életkorban felismert csontritkulás nem jelent feltétlenül ösztrogénhiányos eredetű osteoporosist, hiszen számos másodlagosan csontvesztéshez vezető betegség is leggyakrabban éppen ebben az életkorban alakul ki. Férfiak nem magyarázható alacsony csontsűrűségének hátterében viszonylag gyakran hypogonadismus áll, a tesztoszteronszint mérése segít a kórismében. A vizeletkreatinin-koncentrációhoz igazított kalciumürítés fontos része az osteoporosis kivizsgálásának. A hypercalciuria lehet önálló osteoporosis ok, emellett több másodlagos kórformára, így elsődleges hyperparathyreosisra és hyperthyreosisra is jellemző. Osteomalaciában hypocalciuria van. Involutiós, posztmenopauzás osteoporosisban átmeneti hypercalciuria gyakran mérhető.

Az osteoporosis megelőzésének lehetőségei. Kalcium. A növekedés periódusában a nem megfelelő kalciumfogyasztás kisebb csúcscsonttömeghez vezet, ami későbbi életkorban az osteoporosis fokozott kockázatát okozza. Felnőttkorban a kalciumhiány másodlagos hyperparathyreosist okoz. A hosszú távon fokozott PTH-termelés a csontreszorpció fokozódásához, kiegyensúlyozatlan csontforgalomhoz vezet, ami csontvesztést okoz. A hazai átlagnak megfelelő, napi 500–600 mg kalciumfogyasztás nem elegendő. A kalciumbevitel legjobb módja a tejtermékek és más, kalciumban gazdag élelmiszerek fogyasztása, de a betegek többsége kalciumpótlásra szorul. Az élelmiszerek közül elsősorban a tej, joghurt, sajt ajánlható. Számos országban kapható kalciummal dúsított keksz, gabonaféléből készült élelmiszer, ivólé. Ha kiegészítésre van szükség, akkor az egyszeri adag ne haladja meg a 600 mg-ot, mert nagyobb adagok alkalmazásakor a kalcium felszívódása csökken. A kalciumkiegészítés adagját az elemi kalciumtartalommal kell számolnunk és nem az alkalmazott kalciumsó súlyával. Ha kalcium-karbonát formájában történik a pótlás, azt az étkezés közben kell bevenni, mert felszívódásához sav szükséges. A kalcium-citrát bármikor bevehető. Az ajánlott napi kalciumbevitel felnőttkorban 1000–1200 mg, gyermekkorban, várandós állapotban, korai menopauzában és időskorban 1500 mg. A kalciumpótlásnak lényeges mellékhatása nincs, de a veseköves kórelőzményű betegek kalciumürítését meg kell mérnünk a kezelés előtt a hypercalciuria elkerülése céljából.

D-vitamin. Számos adat bizonyítja, hogy a D-vitamin-hiány a mérsékelt éghajlati övben lényegesen gyakoribb, mint azt korábban gondoltuk. Elsősorban idős, szabadban keveset tartózkodó, rosszul táplálkozó egyénekben és felszívódási zavar, idült máj- és vesebetegségben fordul elő, de több vizsgálat igazolta, hogy középkorú, nem a csontanyagcsere zavara miatt kórházban ápoltak több mint 50%-ában kimutathatóak az enyhe D-vitamin-hiány biokémiai jelei. Északi féltekén élő nők esetében igazolták, hogy a szérum 25(OH)D-szintje csökken a téli hónapokban, ami gyorsult csontforgalommal és időszakos csontvesztéssel társul. A D-vitamin- és kalciumpótlás a csontanyagcsere ilyen évszaki változását kivédi. A ma érvényes ajánlások szerint 50 évnél fiatalabb felnőtteknek napi 200 NE, 50–70 éves kor között napi 400 NE, 70 évnél idősebbekben napi 600 NE D-vitamin-pótlás indokolt. A multivitamin tabletták általában 400 NE D-vitamint is tartalmaznak.

A kalcium + D-vitamin pótlása kb. 20–30%-kal csökkenti a klinikai törések, ezen belül a csípőtáji törések előfordulását. A megelőzés mellett a kalcium (± D-vitamin) pótlása kötelező kiegészítője az osteoporosis elleni kezelésnek.

Fizikai terhelés. Az inaktivitás csontvesztést okoz. Ezzel ellentétben a rendszeres testmozgást végző egyének csonttömege nagyobb, mint az átlagos népességé. A fizikai aktivitás csonttömegre gyakorolt jó hatása akkor a legmarkánsabb, ha az a gyermekkorban, a növekedés periódusában, még a pubertás előtt megkezdődött. A felnőttkorban kezdett testedzés csonttömeget növelő hatása kevésbé kifejezett, azonban az aktív egyének kevesebbszer esnek el, és eséskor is jobb a védekező mechanizmusuk, így kisebb a törés kockázata. A rendszeres séta jó lehetőség a testedzés elkezdésére. A tánc, a gimnasztika, a kerékpározás és a síelés ugyancsak hasznos. Az úszás csontrendszerre kifejtett hatása minimális, de az izomrendszerre gyakorolt kedvező hatása miatt ajánlható. A testedzést rendszeresen, legalább heti öt alkalommal végezze a beteg.

Dohányzás abbahagyása. Részben az osteoblastokra gyakorolt közvetlen mérgező hatás, részben közvetett, az ösztrogén-anyagcserére kifejtett hatás állhat a hosszú távú dohányzás csontkárosítának a hátterében. A dohányzó nők az átlaghoz viszonyítva 1-2 évvel korábban lesznek menopauzásak. A dohányzással összefüggésbe hozható egyéb betegségek és a kezelésük, a kevés testmozgás kiegészítő tényezők lehetnek a dohányzók gyorsult csontvesztésében.

A háttérben álló betegség kezelése, a kockázati tényezők csökkentése. A csontrendszerre káros hatású gyógyszereket a szükséges, legkisebb adagban kell adni. Pajzsmirigyhormon pótlása esetén a TSH ellenőrzése szükséges, elkerülendő a csontvesztést okozó, túlzott adagú tiroxinkezelést. Az esés veszélyének csökkentésére, alkoholfüggőség esetén ilyen irányú kezelést kell adnunk. Figyelnünk kell az orthostaticus hypotonia lehetőségére, elsősorban olyan betegekben, akik antihypertensiv szereket, szedatívumot, anxiolyticumot szednek. Lehetőség szerint kerülendő a húgyhajtó esti bevétele. A lakásban a csúszós burkolatok lecserélése, a szabadon futó vezetékek megszüntetése, a megfelelő világítás, az utcai mozgás során a segédeszközök helyes használata csökkenti az esés valószínűségét. A látászavar javítása, a neuropathiás tünetek, elsősorban a mélyérzés zavarának, valamint főleg idős egyénekben a neurológiai betegségek, mint például Parkinson-kór, Alzheimer-betegség, stroke, megfelelő kezelése csökkentik az esés kockázatát. Csípővédő nadrág viselésével, idősotthonban élőkön sikeresen lehetett csökkenteni a csípőtáji törések előfordulását.

Kezelés. A kezelés javallata a csontsűrűségmérés eredményén alapul. A nemzetközi ajánlások a bármely régióban mért, –2,5 T-score értéknél kisebb sűrűség esetén a kezelést indokoltnak tartják. Ha a betegnek a T-score értéke –2,0 és –2,5 közötti, és a menopauzán kívül az osteoporosisnak egyéb kockázati tényezője is van, a kezelés ugyancsak indokolt lehet. Elsősorban 70 évnél idősebb egyénekben, akiknek csontdenzitása legtöbbször –2,5 T-score alatt van, a kockázati tényezők fennállása döntő szempont lehet a kezelésben, illetve a kezelés módjának megválasztásában.

Gyógyszeres kezelés. A viszonylag széles gyógyszerskála lehetővé teszi a betegek egyénre szabott kezelését. Az alkalmazható gyógyszerek hatékonyságát több központú, kettősvak, placebo-ellenőrzött vizsgálatok igazolták. A csonttömeg növelésének módjai, a reszorpció csökkentése, illetve a csontépítés fokozása. A legrégibb reszorpciógátló kezelés a kalcium adása, amelyről korábban szóltunk. A további, döntően antireszorptív kezelési lehetőségek a következők:

Biszfoszfonátok. A biszfoszfonátok a pirofoszfáthoz hasonló szerkezetű vegyületek, amelyek a csontba épülnek be. Legjelentősebb hatásuk az osteoclastok működésének bénítása és számuk csökkentése, amiben jelentős szerepet játszik az osteoclastapoptosist kiváltó hatásuk. A nitrogéntartalmú biszfoszfonátok – mint az alendronat és a risedronat – a mevalonát anyagcsereút egyik enzimének gátlásával a fehérjeprenilációt gátolják, ami az apoptosis kiváltásában fontos. A biszfoszfonátok hosszú ideig maradnak a csontban, abból folyamatosan kioldódva hosszú távú hatást fejtenek ki, a legújabb adatok szerint, a kezelés elhagyását követően még évekig. Az alendronat és a risedronat a posztmenopauzás osteoporosis kezelésére és megelőzésére, valamint a szteroid okozta osteoporosis kezelésére alkalmazható készítmények. Az alendronat jelentősen csökkenti a csontátépülést, a csontsűrűség értéke a kezelés első három évében átlagosan kb. 8%-kal nő a csigolyákon, illetve 6%-kal a csípőtájon. Napi 10 mg, vagy heti 1×70 mg alendronat három év alatt 50%-kal csökkenti az új csigolyatörések és 50%-kal a csípőtáji törések relatív kockázatát. A gyógyszert éhgyomorra, egyéb gyógyszertől és étkezéstől elkülönítve, függőleges testhelyzetben, 2–3 dl csapvízzel kell bevenni. A különleges bevételi előírás oka részben az, hogy a kalcium és más gyógyszerek is gátolják a felszívódását, részben az oralis biszfoszfonátok izgatják a nyelőcső nyálkahártyáját. Nyelőcsőszűkület vagy -sérülés esetén az alendronat adása nagyobb kockázatú. A risedronat az alendronatnál valamivel kisebb mértékű, de ugyancsak jelentős csökkenést idéz elő a csontforgalmi mutatókban a kezelés elkezdését követő 2 héten belül. A risedronatkezelés jelentősen növeli a csontsűrűséget a betegek döntő részében. Hároméves kezelés a csigolya törések több mint 40%-os, a nem csigolya törések 33%-os, a csípőtáji törések 40%-os csökkenését eredményezi. A törést csökkentő hatása már a kezelés megkezdése után fél évvel igazolható. A risedronat napi adagja 5 mg, a heti egyszeri 35 mg-os adag is forgalomban van. A bevételi előírások hasonlóak, mint az alendronat esetében. Újabban kaphatók havonta egyszer szájon át és évente egyszer vagy néhányszor parenteralisan alkalmazható biszfoszfonátvegyületek – ibandronat, zoledronat – is. A biszfoszfanátok hatékonysága kalciummal és D-vitaminnal kellően ellátott szervezetben jobb, ezért az együtt adásuk előnyös.

Kalcitonin. A kalcitonin élettani szerepe nem tisztázott, nem ismert olyan csontanyagcsere-betegség, amelyet kalcitoninhiány vagy -felesleg idézne elő. Farmakológiai adagban a posztmenopauzás osteoporosis, a Paget-kór és a hypercalcaemia kezelésére törzskönyvezték. A kalcitonin az osteoclastok kalcitonin-jelfogóihoz kötődve azok aktivitását csökkenti. Subcutan injekciós formában, napi 50–200 NE adagban, vagy orrpermetként, napi 200 NE adagban szerény mértékű csontsűrűség-növekedés mellett a csigolyatörési kockázatot kb. 35%-kal csökkenti. A nem csigolya törések esetében jelentős hatást nem sikerült igazolni. Az injekciós kezelésnek gyakori mellékhatása a hányinger és a kipirulás, az orrpermet alkalmazásakor ezek nagyon ritkán fordulnak elő. Csigolyatörés okozta heveny fájdalom esetén mind az injekciós, mind az orrpermet forma fájdalomcsillapító hatása kihasználható.

Ösztrogének. A menopauzában adott ösztrogénkezelés megakadályozza az ösztrogénhiány okozta csontvesztést és a csontsűrűség kismértékű növekedését eredményezi. A csigolyatörés és a perifériás törések, ezen belül a csípőtáji törések kockázata kb. 33%-kal csökken a napi 0,625 mg konjugált ösztrogénkezelés során, gesztagénnel adva és monoterápiában egyaránt. E kedvező hatás mellett az ösztrogénkezelés megszünteti a klimakteriális tüneteket és csökkenti a colorectalis daganatok előfordulását. Sajnos azonban az ösztrogén és az ösztrogén-gesztagén kezelésnek kedvezőtlen hatásai is vannak. A korábban vélt kedvező szív- és érrendszeri hatással szemben az utóbbi években kiderült, hogy a női hormon pótlása sem elsődleges, sem másodlagos megelőzésre nem alkalmas, sőt a szívizom infarctus és a stroke előfordulása nő a kezelés során. Emellett, öt évnél hosszabb kezelés esetén jelentősen nő az invazív emlőrák előfordulása, és a thromboemboliás események kockázata is fokozódik. Mindezek miatt a nőihormonpótló-kezelés javallatai között az osteoporosis kezelése és megelőzése háttérbe szorult. Egyéb javallat, legtöbbször a klimakteriális tünetek fennállása, esetén azonban ma is adható, de a kezelés megkezdése előtt a kötelező nőgyógyászati és mammográfiás vizsgálat mellett a szív- és érrendszeri kockázat alapos felmérése is szükséges. Oralis alkalmazás esetén napi 1–2 mg ösztradiol adag javasolt, transdermalis adagolás esetén a napi kioldódó és felszívódó adag 25–50 µg ösztradiol. A kezelés időtartama ne haladja meg az öt évet, nem hysterectomizált nőkben a gesztagénkiegészítés kötelező.

Szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (SERM). Jelenleg két SERM vegyületet használunk posztmenopauzás nők kezelésére. A raloxifent az osteoporosis megelőzésére és kezelésére törzskönyvezték, a tamoxifent pedig az emlőrák megelőzésére és kezelésére. A SERM-ek a csontban ösztrogénagonistaként, más szövetekben, elsősorban az emlőben ösztrogénantagonistaként viselkednek. A hároméves napi 60 mg raloxifenkezelés, a csontsűrűség 2–3%-os növekedése mellett, 30–50%-kal csökkenti az új csigolyatörések relatív kockázatát. A perifériás törési kockázat csökkenése e kezeléssel nem volt igazolható. A raloxifennek csontrendszeren kívüli hatásai is vannak. Ezek közül legjelentősebb az invazív emlőcarcinomák (elsősorban az ER-pozitív) kockázatának jelentős csökkentése. A tamoxifennel ellentétben a raloxifenkezelés során nem nő a méhcarcinomák és egyéb jóindulatú méhelváltozások előfordulása. A SERM vegyületek az ösztrogénekhez hasonlóan növelik a thromboemboliás betegségek előfordulásának kockázatát – 1–2%-os előfordulás –, emellett a betegek egy részében a hőhullámok fokozódásával is számolnunk kell. A raloxifen hatása még nem pontosan tisztázott, úgy tűnik azonban, hogy a szív- és érrendszeri események gyakorisága nem nő a kezelés során.

Csontépítést serkentő, csontanabolikus kezelések. Parathormon. A PTH állandóan fokozott termelődése, például hyperparathyreosisban, a csontforgalom, ezen belül döntően a csontreszorpció fokozódásához, túlnyomóan corticalis csontvesztéshez vezet. Ezzel ellentétben a napi egyszeri subcutan injekcióban adott parathormon csak kis mértékű és átmeneti PTH-szint-emelkedést okoz, a gyorsult csontforgalmon belül a csontépítés fokozódása áll előtérben, ennek eredményeként anabolikus csonthatást fejt ki. Az exogén PTH közvetlenül az osteoblastokra hat. A PTH-ra adott korai válasz az osteoblast aktivitás fokozódása, ezt követően a csontforgalom fokozódása tapasztalható, amelyben túlsúlyban van a csontépítés. A PTH fokozza az IGF-1- és a kollagénszintézist, valamint növeli az osteoblastok számát, valószínűleg a sejtosztódás serkentésével, illetve az osteoblastapoptosis gátlásával. A humán rekombináns N-terminális PTH-analóg (1–34 PTH), napi 20–40 µg-os adagban, posztmenopauzás osteoporosisos nőkben 21 hónap alatt a csigolyadenzitást 10–14%-kal növeli, jobban, mint amekkorát a korszerű antireszorptív szerekkel lehet elérni. A denzitás növekedése mellett a csigolyatörési kockázat 65–69%-kal csökken. Bár a csípőtáji csontsűrűség a parathormonkezelés mellett alig változik, a radius sűrűsége pedig inkább csökken, a nem csigolya törési kockázat is 50%-kal mérséklődik. Ennek oka az lehet, hogy bár a parathormonkezelés során a corticalis porozitás nő, de ezzel egy időben a periostealis csontképzés fokozódik, ami a corticalis csontok hajlító szilárdságát erősíti. A parathormonkezelés során fokozott csontforgalom lassú csökkentése antireszorptív szerrel (szekvenciális kezelés) a kedvező hatások további erősödését eredményezheti. Az 1-34 PTH (teripeptid)-t az FDA és az Európai Unió törzskönyvezte az osteoporosis kezelésére. Az ajánlott adag napi 20 µg sc. A legújabb adatok szerint a humán rekombináns teljes hosszúságú parathormon (1–84 PTH), napi 100 µg adagban hasonlóan hatásos. A kezelés mellékhatása lehet az átmeneti, általában nem súlyos hypercalcaemia.

Fluorid. A fluoridkezelés során elsősorban a csigolyák ásványianyag-tartalma növekszik jelentősen, akár évi 10%-kal. A csontdenzitás jelentős növekedése ellenére a csigolya és a nem vertebralis törési kockázat csökkenése nem egyértelmű, sőt nagy adagok alkalmazása során a törési kockázat nőhet. A csontba beépülő fluoroapatit a csont szilárdságát csökkenti, túlzott osteoidképződés és a lamellaris helyett fonatos csontszerkezet alakul ki. Ezek az eltérések a régebbi, nagy adagban alkalmazott fluoridkészítményekre voltak jellemzők. Újabban a monofluorofoszfát vegyületek alkalmazása során, megfelelő mennyiségű D-vitamin és kalcium adásával együtt kedvező, a törési kockázatot csökkentő hatást írtak le. A monofluorofoszfát-készítmények megfelelő D-vitamin- és kalciumpótlással együtt alkalmazhatók, ha az egyéb hatékonyabb kezelések valamilyen okból nem adhatók.

Más anabolikus szerek. A növekedésihormon-kezelés során a csontdenzitás kismértékű növekedését írták le rövid időtartamú tanulmányok. A GH és az inzulinszerű növekedési tényezők alkalmazása az osteoporosis kezelésére azonban további vizsgálatok tárgya. Az anabolikus szteroidoknak osteoblast aktivitást fokozó hatásuk van. Kis adagban nem gyakran, de mellékhatások jelentkezhetnek: fokozott szőrnövekedés, hangmélyülés, fokozott libido, hepatotoxicitas. Újabban az androgének és az ösztrogének mellékvesében termelődő előhormonja, a dehidroepiandroszteron (DHEA) alkalmazásáról vannak kedvező adatok. Azokban a nőkben és férfiakban, akikben a szérum DHEA-szintje alacsonyabb az átlagosnál, a DHEA adásával a csonttömeg növelhető (a DHEA-szint az életkor előrehaladtával csökken; ezekben a betegekben a „fiziológiás” mértéket meghaladó csökkenésről van szó). E kezelés létjogosultsága, helye még nem tisztázott.

Egyéb gyógyszeres lehetőségek. Az összetett támadáspontú gyógyszerek közül a D-vitamin és aktív metabolitja, a kalcitriol, valamint a szintetikus analóg alphacalcidol (1αOHD3) elsősorban az idősebb korban, sokszor osteomalaciával együtt előforduló osteoporosis gyógyszerei. A thiazid húgyhajtók a tubularis kalcium-visszaszívódást növelik, a calciuriát csökkentik, emellett közvetlen csonthatásuk sem kizárt. Hypercalciuriás osteoporosisban első választás, szteroid-osteoporosisban és hypertoniás osteoporosisos betegekben adjuváns kezelés lehet. A stroncium-ranelát a csontbontást csökkenti, és ezzel egy időben a csontépítést serkenti. Napi 2 g adagban a csontsűrűség jelentős növekedését, a csigolya- és csípőtáji törés kockázatának csökkenését eredményezi. Valószínű, hogy a RANKL-ellenes humán monoclonalis antitest a közeljövő új kezelési lehetősége lesz posztmenopauzás osteoporosisban.

A gyógyszeres kezelés követése. A csontsűrűség mérésének megbízhatóságát és a kezelések csonttömeget növelő hatását figyelembe véve, a denzitás mérésének ismétlése általában kétévenként célszerű. Egyes esetekben, például szteroidkezelés indítása után, elsődleges hyperparathyreosis műtétet követően, félévente végzett DXA-mérés is indokolt lehet. A csontforgalom biokémiai jelzői alkalmasak lehetnek a kezelés eredményességének gyors felmérésére. A csontforgalmi mutatók és a csontsűrűség kedvező irányú, együttes változása eredményes kezelésre utal, ami a beteg ragaszkodását is növeli a sok évig tartó kezeléshez.

Az osteoporoticus eredetű törés kezelése. A csípőtáji törés annak elhelyezkedésétől és súlyosságától, a csípőízület állapotától és a beteg általános állapotától függő műtéti beavatkozást igényel. A hosszú csöves csontok törése külső rögzítést vagy műtétet igényel. Más törések, így a csigolyák vagy a medence törései, általában csak szupportív kezelést igényelnek, műtéti beavatkozásra ilyen esetekben ritkán kerül sor.

A heveny szimptomatikus csigolyatörések esetén ágynyugalom szükséges, analgetikumok, izomrelaxánsok és reumatológiai osztályon ischias infúziók, helyi injekciók adandók. A kalcitonin hatékonyan csökkenti az akut csigolyatörés okozta fájdalmat. Az újabban kifejlesztett invazív beavatkozások, amelyek során polimetil-metakrilát cementet percutan módon injektálnak az összenyomódott csigolyába (vertebroplastica, kyphoplastica) gyorsan csökkentik a fájdalmat és jobb statikai helyzetet okoznak, aminek jelentős hosszú távú haszna lehet. A heveny csigolyatörést követően törekednünk kell a minél rövidebb ágynyugalomra, mert a tartós mozgáshiány további csontvesztéshez vezet. Egyes betegekben rugalmas fűző használata elősegítheti a korai mobilizációt. A nagy fájdalom általában 6–10 héten belül megszűnik, az idült fájdalom legtöbbször nem csont eredetű, rendszerint a megváltozott tartás miatti izom- vagy szalagfeszülés, vagy egészséges körülmények között nem érintkező csont vagy ízületi felszínek súrlódása által kiváltott gyulladás következménye. Az idült fájdalom kezelése nem könnyű, tartós fájdalomcsillapításra gyakran van szükség. Ilyen esetekben a gyakori, fekvő vagy félfekvő helyzetben történő pihenés segíthet a terhelés alatt állandóan feszülő izmok, inak ellazulásában. A hátizmokat erősítő torna, helyileg meleg alkalmazása és különböző fizioterápiás beavatkozások kedvező hatásúak lehetnek. A nyaki fájdalom ugyancsak gyakori az összenyomódott csigolyatörésen átesett betegekben, aminek nem közvetlenül a törés az oka (a nyaki csigolyák összenyomásos törése szinte soha nem fordul elő osteoporosisban), hanem az, hogy a súlyos háti kyphosis miatt a fej emelése folyamatos feszülést idéz elő a nyakon. A többszörös csigolyatöréshez gyakran pszichés tünetegyüttes is társul. A testtartás megváltozása miatti csökkent önértékelés és az állandó fájdalom depresszió kialakulásához vezethet, ami kezelést igényelhet.

Osteomalacia, rachitis

A veleszületett vagy gyermekkorban keletkező rachitis a csont- és a porcszövet, a felnőttkori osteomalacia a csontszövet mineralizációjának zavara. Gyermekkorban a kóros mineralizáció az epiphysisporc kiszélesedéséhez és a csontosodási zavar jeleként alak- és alkatváltozáshoz (alacsony termet) vezet. Felnőttkorban a csont mineralizációjának elmaradása az osteoid szövet, és ezzel együtt a teljes csonttérfogat felszaporodását okozza. A kóros, nem mineralizált csont törékeny és könnyen torzul. Számos betegség vezethet osteomalacia vagy rachitis kialakulásához. Bár e betegségek fenotípusos megjelenése hasonló, a háttérben álló biokémiai eltérés és a betegségek kezelése jelentősen különbözhet.

Kórok, kóreredet. A mineralizáció összetett folyamat, amelynek végeredményeként az anorganikus kalcium-foszfor komplex jól meghatározott elrendezésben rakódik le a csont organikus állományában. A normális mineralizációhoz szükséges: 1. elegendő mennyiségű kalcium és foszfát, 2. az osteoblastok és chondrocyták normális működése, 3. megfelelő mennyiségű és szerkezetű kollagén, 4. optimális (kb. 7,6) pH-érték, és 5. a mineralizációt gátló anyagok kis koncentrációja a csontállományban. Az osteomalaciához, illetve rachitishez vezető betegségek többsége a fenti lépések valamelyikének károsodásából ered, amelyet legtöbbször a D-vitamin-rendszer zavara okoz. Az aktív D-vitaminnak alapvető szerepe van a mineralizációban és a kollagén matrix képződésében is. A foszfátanyagcsere rendellenessége is állhat a kóros mineralizáció hátterében. A csökkent foszfátfelszívódás, vagy a fokozott renalis foszfátvesztés okozhat foszfáthiányt, amelyhez rendszerint a D-vitamin-anyagcsere zavara is társul. Bár a kalcium és foszfát hiánya rendszerint igazolható osteomalacia vagy rachitis esetében, normális, sőt növekedett kalcium-foszfát szint mellett is előfordul mineralizációs zavar. Ezekben az esetekben a pH változása, vagy meszesedés gátló jelenléte az ok.

Klinikai tünetek. A rachitis klinikai megjelenése a háttérben álló ok szerint némileg különbözhet, azonban a csontrendszeri fájdalom és torzulás, az ismétlődő csonttörések, a csontok epiphysisének torzulása, valamint a növekedési zavar rendszerint jelen van. Emellett, ha hypocalcaemia kíséri a kórképet, akkor tetania, laryngospasmus és görcsök társulhatnak. Kisgyermekekben gyakori a pszichiátriai tünet, ami lehet közömbösség vagy ingerlékenység. A rachitis egyes formáiban jellemző a proximalis izomgyengeség, ami járásképtelenséget okozhat. Korai gyermekkorban megjelennek a jellegzetes csonttorzulások: 6 hónapos korban a homlokcsont elődomborodása, a koponya hátsó részének lapossága, majd a sternum és az alsó bordák besüppedése, valamint a sternocostalis porcos duzzanat, a „rachitises olvasó.” Később, kezelés nélkül a csöves csontok – jellegzetesen az alsó végtagon – elgörbülnek és gyakran törnek. Sokszor késik a fogak megjelenése, és hypocalcaemia és/vagy örökletes hypophosphataemia esetén a fogzománc rendellenessége, a dentin meszesedésének elégtelensége is társul.

A rachitisszel ellentétben az osteomalacia tünetei jellegtelenek, gyakran a háttérben álló betegség, pl. malabsorptio tünetei állnak előtérben. Jellegzetes tünet lehet a csontfájdalom és az izomgyengeség. A fájdalom általában tompa, járáskor fokozódik, főleg csípőtájon jelentkezik. Az izomgyengeség elsősorban proximalis, gyakran társul sorvadással, hypotoniával.

A rachitis radiológiai tünetei jellegzetesek. A legjelentősebb eltérések a növekedési zónának megfelelően látszanak, de a metaphysis szerkezete is kóros, a corticalis elvékonyodott és a csontok meggörbülnek. Osteomalacia esetén a csökkent ásványianyag-tartalom mellett a trabecularis szerkezet elmosódottsága is megjelenik. Ha másodlagos hyperparathyreosis kíséri az osteomalaciát, akkor subperiostealis eróziók láthatók az ujjperceken, a metacarpusokon, esetleg a clavicula distalis végén, valamint csontcysták is lehetnek. A Looser-zóna – szimmetrikus elhelyezkedés esetén Milkman-törés – jellemző osteomalaciás tünet, legtöbbször a femur medialis szélén, illetve a medence csontjain megjelenő, néhány millimétertől 1–2 cm-ig terjedő hosszúságú, a csontfelszínre rendszerint merőleges ritkulásos zóna (11.16. ábra). Hosszú időn át fennálló osteomalacia esetén jellegzetes eltérés lehet a kártyaszív alakú medence, valamint a többszörös bikonkáv csigolya-összenyomódás.

11.16. ábra. Osteomalaciás beteg femur felvétele. Looser-zóna a femuron. (Dr. Kollin Éva gyűjteményéből és engedélyével)

A biokémiai eltérések a háttérben álló folyamattól függően változnak. A rachitis, illetve osteomalacia szindróma alapvetően kétféle típusra, a kalciumhiányos, illetve a foszfáthiányos formára osztható fel. A calcipeniás formára az alacsony, vagy alacsony normális szérumkalciumszint, a kisebb szérumfoszfátszint és a másodlagos hyperparathyreosis a jellemző. Ha a D-vitamin-hiány a döntő tényező, akkor a 25-(OH)D-szint alacsony, rendszerint 10–20 ng/ml közötti, ritkán kisebb 10 ng/ml-nél (egészséges referenciatartomány: 30–60 ng/ml, vagy 90–180 nmol/l), az 1α,25(OH)2D-vitamin szérumszintje a nagyobb PTH miatt nem alacsony. Más esetekben, például vesebetegség miatt csökkent 1-α-hidroxiláz aktivitás esetén a kalcitriolszint izolált csökkenése tapasztalható, célszerv-rezisztencia esetén pedig éppen ellenkezőleg, növekedett aktív D-vitamin-szint mérhető.

A foszfátvesztő vesebetegség a phosphopeniás osteomalacia leggyakoribb oka. A szérumkalciumszint ezekben a betegekben normális, a szérumfoszfátszint viszont jellegzetesen alacsony. Szemben a calcipeniás betegségformával, a PTH és a 25(OH)D szérumszintje normális. A hypophosphataemiás kórformák egy részében a kalcitriolszint normális vagy enyhén csökkent annak ellenére, hogy a hypophosphataemiának növelnie kellene az aktív D-vitamin képződését. Máskor a kalcitriolszint növekedett – pl. Fanconi-szindróma 2. típus, vagy X-kromoszómához kötött recesszív hypophosphataemia eseteiben – és normális szérumkalcium- és -foszfátszint mellett hypercalciuriát találunk. A szérum alkalikus foszfatáz aktivitás rendszerint nagy osteomalacia, illetve rachitis esetében, azonban a betegség súlyos formáiban, különösen akkor, ha a vesetubulusok betegsége áll a háttérben az alkalikus foszfatáz aktivitás sokszor nem vagy csak alig emelkedik.

A D-vitamin rendszer betegségei

A D-vitamin-anyagcsere zavara, a calcipeniás osteomalacia/rachitis számos, eltérő biokémiai hátterű formáját foglalja magába.

A D-vitamin csökkent biológiai hozzáférhetősége. Kevés UV-sugárzás vagy hiányos táplálkozás. Úgy tűnt, hogy Európában és az Egyesült Államokban a táplálékkal történő elégtelen D-vitamin-felvétellel és napfényhiányos eredetű D-vitamin-hiánnyal már nem kell számolnunk. Az utóbbi években azonban kiderült, hogy elsősorban az idősotthonokban élők, valamint alkoholisták között a D-vitamin-hiány előfordulása jelentős. A nem megfelelő étrend, kevés tej és tejtermék fogyasztása – laktózintoleranciával vagy anélkül – az otthonülő életmód, a bőr időskori elvékonyodása miatti csökkent endogén D-vitamin-szintézis a legfontosabb hajlamosító tényezője a D-vitamin-hiánynak és az ehhez kapcsolódó csontbetegség kialakulásának. A D-vitamin-hiány laboratóriumi kórisméje a kisebb szérum 25(OH)D-szint. A már kialakult osteomalaciában eleinte napi 10 000–50 000 NE D3-vitamin adása szükséges, majd egy hét után át lehet térni az élettani igénynek megfelelő, napi 400–800 NE D-vitamin-pótlásra. A szérumkalciumszint és a calciuria ellenőrzése szükséges. Gondoskodnunk kell a megfelelő kalcium- és foszfátbevitelről. A D-vitamin pótlása minden esetben a csontbetegség gyógyulását, a myopathiás tünetek megszűnését eredményezi.

D-vitamin-malabsorptio. Vékonybélbetegség, máj-epeúti betegségek és a hasnyálmirigy betegségei a D-vitamin felszívódásának, vagy a D-vitamin enterohepaticus körforgásának zavarát, végső soron a D-vitamin-raktárak kiürülését okozhatják. Megkerülő bélműtétek után, vagy felnőttkori coeliakiában viszonylag gyakori a D-vitamin-felszívódási zavar. A részleges vagy teljes gyomorresectio, a savhiány miatt, ugyancsak D-vitamin-hiányt okozhat. A D-vitamin-malabsorptio kezelése farmakológiai adagú D3-vitamin adása kalciummal kiegészítve. Ha súlyos a malabsorptio, akkor parenteralis D-vitamin adására lehet szükség, intramuscularis injekció formájában. Malabsorptio esetén gyakran hypomagnesiaemia is társul a D-hypovitaminosishoz, ami hátráltatja az osteomalacia D-vitamin-pótlás melletti gyógyulását. Magnézium-oxid egyidejű adása elősegítheti a mineralizációt.

Kóros D-vitamin-anyagcsere. Májbetegség. Súlyos parenchymás vagy obstruktív májbetegség esetén a 25-hidroxilációs kapacitás sérülhet. Ez azonban önmagában ritkán vezet osteomalacia kialakulásához. A csökkent 25(OH)D-szint kialakulásához egyidejűleg elégtelen D-vitamin-bevitel és/vagy a D-vitamin sérült enterohepaticus körforgalma is szükséges. A kórkép kezelése hasonló a D-vitamin-malabsorptiónál leírtakhoz.

Gyógyszer kiváltotta betegség. A hosszan tartó fenitoin- és fenobarbitalkezelés csökkent 25(OH)D-szint kialakulásához vezethet. Ennek egyik oka az, hogy a hepaticus mikroszomális enzimek indukciója miatt a 25(OH)D a normálisnál gyorsabban alakul át inaktív metabolittá. Emellett e gyógyszerek csökkenthetik a kalcium felszívódását és a kalcium csontokból történő, parathormon közvetítette mobilizációját, emiatt gyakran enyhe hypocalcaemia is mérhető az érintett betegekben. A következmény enyhe osteomalacia vagy hyperparathyreoid csontbetegség. A kezelés kis vagy közepes adagú D-vitamin-pótlás (6000–16 000 NE/hét).

D-vitamin-függő rachitis 1. típus. Az 1α,25(OH)2D-vitamin csökkent termelése veleszületett vagy szerzett ok következtében. A veleszületett forma autoszomális recesszív öröklődésű, amelyben jellemző a hypocalcaemia, a hypophosphataemia és az emelkedett szérum alkalikus foszfatáz aktivitás. A hypocalcaemia miatt a PTH-szint magas. A biokémiai rendellenességek mellett már az első életévben megjelenik az izomgyengeség, a motoros működés zavara és elmarad a növekedés. A további rosszabbodást a jellegzetes radiológiai eltérések és az osteomalacia hisztológiai jelei mutatják. A 12q13.3 kromoszómán elhelyezkedő 1α-hidroxiláz gén inaktiváló mutációja következtében az 1α,25(OH)2D-vitamin-szint alacsony. Ennek megfelelően élettani adagú, napi 1 µg kalcitriolkezelés megszünteti a laboratóriumi és a klinikai tüneteket. Hasonló hatást D3-vitamin, illetve 25(OH)D alkalmazása során csak nagy farmakológiai adagokkal érhetünk el. A kezelést élethossziglan folytatni kell.

Idült vesebetegség. Az osteomalacia gyakori az idült vesebetegekben. Fiatal vesebetegekben ez lehet a renalis osteodystrophia elsődleges összetevője. Az ok a veseállomány pusztulása és a hyperphosphataemia miatt visszaszorított 1α-hidroxiláz aktivitás. Máskor, manapság már ritkán, a csontokban lerakódó alumínium a felelős a sérült mineralizációért.

Hypoparathyreosis. Az alacsony szérumkalcium és a parathormonhiány miatt alacsony vagy alacsony-normális szérumkalcitriol-szint jellemző hypoparathyreosisban. Ezek az eltérések lehetnek a mineralizációs zavar kiváltó okai, mégis az osteomalacia ritkán jelenik meg ezekben a betegekben. Kalcium és D-vitamin pótlására általában jól reagál a kórkép.

Pseudohypoparathyreosis. A csontszövet és a vese parathormonnal szembeni rezisztenciája áll a hypocalcaemia, hyperphosphataemia és alacsony kalcitriolszint hátterében. Meglepő azonban, hogy a betegek egy részében a fokozott reszorpciós aktivitás, osteitis fibrosa cystica képe, tehát a tartósan magas parathormonszinthez köthető demineralizációs csontelváltozások jelenléte igazolható, alkalmanként rachitisszel vagy osteomalaciával kísérve. Máskor alig van tünet, és csak hisztológiai vizsgálat igazolja a kórismét. D-vitamin farmakológiás adagja, vagy a szokásos mennyiségű kalcitriol jó eredményű.

Célszerv-rezisztencia a kalcitriollal szemben. D-vitamin-függő rachitis 2. típus. Az 1. típusú D-vitamin-függő rachitishez hasonló klinikai és laboratóriumi tünetek, de növekedett 1α,25(OH)2D-vitamin-szint jellemzi. A calcipeniás rachitis, illetve osteomalacia mellett a betegek 60%-ában alopecia, kisebb részükben oligoodontia és epidermalis cysták fordulnak elő. Ritka, autoszomális recesszív öröklődésű betegség. A betegség lényege az, hogy a kalcitriol nem tudja kifejteni hatását, mert nem, vagy csak kisebb affinitással kötődik jelfogójához, vagy a D-vitamin-jelfogó–kalcitriol komplex nem megfelelően helyeződik át, vagy csökkent az affinitása a DNS-reszponzív elem iránt. Ha a kalcitriol kötődési affinitása vagy a nem megfelelő nukleáris elhelyezkedés a háttérben álló mechanizmus, akkor a nagy adagú D-vitamin- vagy kalcitriolkezelés teljes klinikai és biokémiai remissziót eredményezhet. A betegség más formái azonban a D-vitamin-kezelésre nem reagálnak. Minden betegben először 6 hónapon át meg kell kísérelnünk a nagy adagú kalcium- (1–3 g/nap), D3- (400 000–1 000 000 NE/nap), vagy 25(OH)D-vitamin- (0,05–1,5 mg/nap), illetve a legsúlyosabb esetekben 5–60 µg/nap kalcitriolkezelést.

A foszfáthomeosztázis zavarai

Számos megbetegedés a foszfátvesztés miatt okoz rachitist vagy osteomalaciát. Általában a közös vonás ezekben az állapotokban a proximalis vesetubulusok kóros működése miatt a fokozott renalis foszforclearance és a következményes hypophosphataemia.

A tubularis foszfátreabszorpció károsodása. Nemhez (X-kromoszómához) kötött öröklődésű hypophosphataemiás, D-vitamin-rezisztens rachitis (XLH). A foszfátvesztő kórképek jellegzetes típusa, amelyet az X-kromoszómához kötött öröklés, a progresszív csontrendszeri eltérések és a növekedés elmaradása jellemez. A betegség klinikai súlyossága jelentősen eltérő lehet. Néha az alacsonynövés az egyetlen klinikai tünet, de a gyermekek többségében a rachitisre jellemző csukló- és térdduzzanat és az alsó végtagok görbülése megjelenik. A betegség további korai jelei a dentinképződés zavara és a koponyacsontok korai synostosisa. A kezeletlen egyénekben a 25(OH)D-szint normális, a kalcitriolszint pedig az alacsony-normális tartományban van. A hypophosphataemia mellett paradox módon viszonylag csökkent kalcitriolszint oka a kóros foszfátforgalom miatti sérült 1α-hidroxiláz aktivitás.

A betegség hátterében álló veleszületett rendellenesség pontosan nem tisztázott, de úgy tűnik, hogy valamilyen humorális tényező közvetíti a foszfátforgalom gátlásához vezető eltérést. Nemrégiben azonosították az X-kromoszómán a foszfátreguláló gént (PHEX), ami nagyfokú hasonlóságot mutat az endopeptidázokkal. A PHEX gén normális működése esetén olyan anyag termelődik, amely inaktiválja a feltételezetten foszfáturetikus hatású foszfatonint. A PHEX gén inaktiváló mutációja esetén fokozott foszfatonin hatás van, ami foszfátvesztést okoz. Valószínű, hogy az élettanilag fontos PHEX szubsztrát az osteoblastokban termelődik.

A betegséget kalcitriollal és foszforral kezeljük. A kalcitriol napi adagja maximum 40–60 ng/kg/nap két részre osztva, a foszfát napi adagja 1–2 g négy vagy öt részre osztva. A gyermekek többségében e kezeléssel a növekedés üteme és a mineralizáció normálissá tehető, megelőzhető a csonttorzulás kialakulása. A veseműködést és a kalcium-anyagcserét károsító mellékhatások kockázata jelentős. Felnőttek esetében a tartós kezelés nem ajánlott, az epizodikus kezelés javallata a nagy csontfájdalom vagy a nem gyógyuló csonttörés. Újabb adatok szerint a növekedési hormon nemcsak gyorsítja a gyermekek növekedését, hanem a foszfát visszatartását és nagyobb csontsűrűséget is eredményez.

Egyéb öröklődő, hypophosphataemiás rachitis kórformák. A familiáris foszfátvesztő veseszindrómának az XLH-hoz mindenben hasonló, autoszomális domináns öröklődésű formája is ismert. Ebben a kórformában gyakoribb a csonttörés, mint az X-kromoszómához kötött öröklődésű változatban. A hypercalciuriával kísért kórformában jellemzően fokozott az 1α,25(OH)2D-vitamin képződése. Ennek következménye a kalcium fokozott felszívódása a bélből, a vesében filtrált kalcium mennyiségének növekedése és a PTH-elválasztás gátlása. Az ilyen betegek hozzátartozóiban gyakori a hypercalciuria és hypophosphataemia csontbetegség nélkül.

Tumor okozta osteomalacia (onkogén osteomalacia). Az esetek döntő többségében mesenchymalis eredetű tumorhoz társuló kórkép. A szindróma fő jellemzője az egyéb okkal nem megmagyarázható csontbetegség teljes remissziója a tumor eltávolítása után. A klinikai tünetek a csont- és izomfájdalom, izomgyengeség és alkalmanként a hosszú csöves csontok törése. Biokémiai eltérések: foszfátvesztés a vesén keresztül, csökkent foszfátfelszívódás a bélből és a következményes hypophosphataemia. A szérum 25(OH)D-szintje normális, az 1,25(OH)2D-vitamin-szint alacsony, vagy a hypophosphataemiához képest alacsony. Generalizált osteopenia, pseudofracturák, gyermekekben kiszélesedett epiphysealis porc jellemzi a radiológiai eltéréseket. A szindróma hátterében a tumor által termelt humorális tényező állhat, amelynek döntő hatása a vese foszfátreabszorpciójának gátlása. Az onkogén osteomalaciát kiváltó tumoroknak szomatosztatin-jelfogójuk van, a tumorok kimutatása octreotid scannel lehetséges, és az octreotidkezelés (50–100 µg sc., háromszor naponta) a biokémiai és talán a csontrendellenességeket is megszünteti, ha a tumor eltávolítása nem lehetséges. Egyes hematológiai malignomákban a könnyűláncürítés okozza a foszfát reabszorpciójának gátlását. A tumor okozta osteomalacia kezelése a tumor eltávolítása. Visszaesés vagy áttét esetén nagy adag kalcitriol (1,5–3,0 µg naponta) önmagában vagy napi 2–4 g foszfor adásával kiegészítve hatásos lehet. Az így kezelt betegeket figyelemmel kell kísérnünk – szérumkalcium, -parathormon, -kreatinin, vizeletkalcium –, hogy a mellékhatások kockázatát csökkenteni tudjuk.

Fanconi-szindróma. A betegséget a phosphaturia, hypophosphataemia, aminoaciduria, glycosuria, albuminuria és proximalis renalis tubularis acidosis együttese jellemzi. A veleszületett és szerzett betegségek széles skálája állhat a szindróma kialakulásának hátterében. Függetlenül a háttérben álló alapbetegségtől, a szerzett Fanconi-szindrómához kapcsolódó osteomalacia jól válaszol a foszfát- és D-vitamin-kezelésre. Ritkán szükséges kalcitriolkezelés ebben a kórképben.

Metabolikus acidosis. A szisztémás acidosis vese foszfátvesztést, csökkent kalcitriolképződést és hypercalciuriát okoz. A szérumkalciumszint normális, a foszfátszint alacsony, vagy az alsó normális tartományban van, a szérum alkalikus foszfatáz aktivitása emelkedett. A hypercalciuriához nephrolithiasis és nephrocalcinosis társulhat. Bikarbonátkezelés egymagában is kedvező hatású a szisztémás acidosis okozta osteomalaciában, de a kalcium- és D-vitamin-kiegészítés gyorsítja a csontbetegség gyógyulását.

A csontállomány elsődleges betegségei

E ritka betegségek hátterében vagy a kollagén és más fehérjék kóros képződése, vagy a mineralizációhoz szükséges enzimek aktivitásának sérülése állhat.

Kóros csontállomány. Fibrogenesis imperfecta ossium. Ritka, sporadikusan előforduló betegség, amelyre jellemző a középkorú nőkben és férfiakban fokozatosan kezdődő makacs csontfájdalom. A patológiás törés keletkezése jellegzetes, ami a beteg mozgáskészségét korlátozza. Jellemző laboratóriumi eltérés a szérum alkalikus foszfatáz aktivitás növekedése. A szérumkalcium- és -foszfátszint normális. A röntgenvizsgálat során denz, amorf, márványozott rajzolatú csontok láthatók, a hisztológiai vizsgálat pedig szabálytalan kollagénelrendeződést talál. A szabálytalan kollagénelrendeződés valószínűleg gátolja a normális mineralizációt.

Axialis osteomalacia. Ritka, gyakorlatilag csak középkorú férfiakban előforduló rendellenesség. Jellegzetes tünete a nyaki régióban jelentkező tompa fájdalom. Az osteomalaciára jellemző durva trabecularis csontszerkezet az érintett betegekben a medencecsontokra és a csigolyákra korlátozódik. A hisztopatológiai vizsgálat normális kollagénelrendeződést mutat, ezzel szemben az osteoblastok laposak, inaktívnak látszanak. Lehetséges, hogy a kóros osteoblastok és a kísérő kóros csontmatrix okozza a mineralizáció gátlását.

Kóros enzimaktivitás. Hypophosphatasia. Öröklődő betegség, amelyre a csont, a máj és a vese alkalikus foszfatáz izoenzimek aktivitásának hiánya (természetesen a szérum teljes alkalikus foszfatáz aktivitás is alacsony), nagy foszforiletanolamin-ürítés és osteomalaciás/rachitises csontbetegség jellemző. A csontbetegség élettani alapja az, hogy az alkalikus foszfatáz enzim feladata a mineralizációt gátló pirofoszfát hasítása. Ha hiányzik az enzimaktivitás a pirofoszfát hidrolíziséhez, akkor az anorganikus pirofoszfátszint emelkedik, ami elegendő a mineralizáció gátlásához. A klinikai kép súlyossága széles skálán mozog: az intrauterin elhalás az egyik, az élethosszig tartó tünetmentesség a másik véglete a betegség megnyilvánulásának. A betegség első klinikai megnyilvánulásának megfelelően perinatalis, infantilis, gyermekkori és felnőttkori kórformát különböztetünk meg. Ritkán csak a dentalis eltérés jelentkezik, ezt odontohypophosphatasiának nevezzük. Ritka variáns a pseudohypophosphatasia, amikor minden jellegzetes tünet megvan, de a szérum alkalikus foszfatáz aktivitás normális. Ilyenkor az enzim szubsztrát fajlagossága károsodott.

A kisgyermekkorban jelentkező betegségre a hypercalcaemia, hypercalciuria, craniosynostosis, késői fogzás, megnagyobbodott epiphysisek és kiemelkedő costochondralis ízületek jellemzőek. Genu valgum vagy varum is kifejlődik. A későbbi gyermekkorban kialakuló kórforma legtöbbször a rachitisre korlátozódik. A felnőttkori hypophosphatasia legtöbbször enyhébb betegség, ami leginkább az elhúzódó törésgyógyulásban és a fogak korai vesztésében mutatkozhat. A perinatalis és infantilis kórforma autoszomális recesszív öröklődésű, az odontohypophosphatasia, a késő gyermekkori és felnőtt kórforma autoszomális domináns öröklődésmenete valószínű.

A betegség oki kezelése nem lehetséges, D-vitamin adása inkább ártalmas. A szupportív kezelés gyermekekben a craniosynostosis miatt koponyaműtétet, felnőttekben a törés miatt velőűrszegezést, valamint a gondos és rendszeres fogászati ellátást jelentheti.

Mineralizációgátlók. Az osteoporosis kezelésére ma már soha nem alkalmazott nátrium-fluorid és a hazánkban elvétve használt etidronat megfelelő mennyiségű kalciumkiegészítés nélkül osteomalaciát okozott. Elsősorban vesebetegekben rakódhat le alumínium a csontokban, ami a mineralizációt gátolja. Teljes parenteralis táplálás esetén a kazein hidrolizátumok, valamint az albumin és foszfátoldatok alumíniumkontaminációja a forrás. Tisztított aminosav-készítmények alkalmazásával elkerülhető az alumínium szervezetbe jutása.

Mellékpajzsmirigy-betegségek. Hypercalcaemia és hypocalcaemia

Anatómia és fejlődéstan

Az egészséges embernek négy mellékpajzsmirigye van, együttes súlyuk kb. 120 mg. A felső elhelyezkedésű mirigyek a caudalisan elhelyezkedő negyedik garatívből fejlődnek ki. Normálisan a pajzsmirigy felső pólusainál, atípusosan transoesophagealisan vagy a retrooesophagealis térben helyezkedhetnek el. Az alsó mirigyek a harmadik garatívből fejlődnek ki, az embrionális fejlődés során lefelé vándorolva érik el a pajzsmirigy alsó pólusát. Egyes esetekben nem vándorolnak lefelé, hanem az állkapocsszögletben, máskor viszont az anterior mediastinumban találhatók. Háromféle sejtet tartalmaznak, a fősejtek termelik a parathormont.

A parathormon szintézise, elválasztása, élettani hatásai

A fősejtek a 115 aminosavból álló preprohormont szintetizálják, amiről először az aminoterminalis 25 aminosava hasítódik le, majd egy hexapeptid lehasadása eredményezi a 84 aminosavból álló parathormont. A keringésben a mellékpajzsmirigy által elválasztott intakt hormon és a mellékpajzsmirigy által elválasztott, vagy a perifériás metabolizmus során keletkező PTH-törekedékek találhatók. A töredékek legtöbbje biológiailag inaktív. A hormon biológiai aktivitásáért az 1-34 N-terminalis töredék felel, a középső régiónak és a karboxiterminalis töredéknek nincs biológiai aktivitása.

A PTH elválasztása a szérum ionizált kalciumszintje, pontosabban egy ionizált kalciumszint által meghatározott szabályozópont szerint történik annak érdekében, hogy az ionizált kalciumszint szűk tartományban maradjon. A szabályozópont alatti ionizált kalciumszint elindítja, az a feletti érték leállítja a hormon elválasztását. Az extracelluláris kalciumszint hatása a hormonelválasztásra gyors, perceken belüli. Nagy kalciumkoncentráció esetén a korábban szintetizált hormon intracellulárisan lebomlik, és biológiailag inaktív töredékek választódnak ki a keringésbe. A hypercalcaemiához hasonlóan a hypermagnesiaemia is gátolja a PTH elválasztását, viszont a hypocalcaemiától eltérően a hypomagnesiaemia is PTH-szekréció- és hatásgátló. A kalcitriol gátolja a PTH szintézisét és elválasztását, vesebetegségben az alacsony kalcitriolszint a fő oka a fokozott parathormon-elválasztásnak.

A PTH közvetlenül hat a vesében és a csonton, közvetett hatása van a bélrendszerben. A hormontúltermelés következményei a hatásoknak megfelelően: 1. hypercalcaemia, 2. hypophosphataemia, hajlam az alacsony bikarbonátszintre és a hyperchloraemiára, 3. emelkedett szérumkalcitriol-szint és 4. a vizelettel ürülő kalcium relatív csökkenése és a foszfátürítés növelése.

A PTH a vesében és a csontban jelen levő membránjelfogóhoz kötődik. A jelfogó a guanozin-trifoszfát-kötő fehérjékhez kapcsolódva serkenti az adenil-ciklázt, ami katalizálja a másodlagos hírvivő cAMP képződését. A cAMP intracelluláris fehérjék foszforilációjával közvetíti a PTH hatást. A PTH hatásának a kórismében kihasználható különlegessége az, hogy a cAMP-szint a hormon hatására nemcsak intracellulárisan, hanem túlfolyásos mechanizmussal extracellulárisan, a vizeletben is megemelkedik. A cAMP mellett más másodlagos hírvivő rendszerek is szerepet játszanak a PTH hatás közvetítésében.

A teljes cAMP-ürítés mérése (normálissá téve a kreatininürítéssel) egyszerű módszer a keringő PTH-bioaktivitás mérésére. Elsődleges hyperparathyreosisban nő a cAMP-ürítés, hypoparathyreosisban csökken. Hyperparathyreosis miatt végzett sikeres parathyreoidectomia után 1 órával csökken a cAMP-ürítés. Az emelkedett cAMP-kiválasztás azonban nem teljesen fajlagos a PTH hypersecretióra, a fokozott PTH-RP elválasztás ugyancsak növeli a cAMP kiválasztását.

A modern, intakt parathormont mérő, kétoldalas immunradiometriás assay az immunreaktivitás és biológiai aktivitás problémáját megoldva, gyakorlatilag csak a biológiailag aktív hormont méri. A módszer kiválóan megkülönbözteti a normális és a kóros tartományt (egészséges referenciatartomány: 10–65 pg/ml; 10–65 ng/l), a veseműködés alig befolyásolja a mért eredményt és nagyon jó a PTH-mediált és nem PTH-mediált hypercalcaemia elkülönítésére.

Hypercalcaemia

A hypercalcaemia a szérum ionizált kalciumkoncentrációjának (egészséges referenciatartomány: 1,1–1,3 mmol/l) emelkedése. A gyakorlatban általában a szérum teljes kalciumkoncentrációját mérjük, ennek egészséges referenciatartománya 2,1 és 2,6 mmol/l között van. A szérumalbumin koncentrációja befolyásolja a teljes kalciumszintet, hypalbuminaemia esetén a mért értéknél nagyobb, nagy albuminszint esetén kisebb a valós összes- és szabad kalciumszint. A javítás egyszerű egyenlet segítségével lehetséges: javított szérumkalcium (mmol/l) = nem javított szérumkalcium (mmol/l) + 0,02 × (40 – szérumalbumin g/l). A sav-bázis status ugyancsak befolyásolja a kalcium fehérjekötődését, az alkalosis csökkenti, az acidosis növeli az ionizált frakciót.

Kórok. A hypercalcaemia leggyakoribb oka az elsődleges hyperparathyreosis, különösen a tünetmentes egyénekben, akikben szűrővizsgálat deríti ki a hypercalcaemiát. A másik leggyakoribb kórforma a rosszindulatú betegséghez társuló hypercalcaemia.

Kóreredet. A hypercalcaemia két legfontosabb oka a kalcium extracelluláris térbe történő fokozott beáramlása és a vese csökkent kalciumkiválasztása. A kalcium extracelluláris térbe történő fokozott beáramlásának oka lehet a csontokból történő kalciummobilizálás, amit a csontbontást serkentő tényezők közvetítenek. Ilyen szisztémás tényező a PTH és a kalcitriol, a helyiek pedig a citokinek. A másik forrás a bélrendszerből történő fokozott kalciumfelszívódás, amire megnövekedett kalcitriolkoncentráció miatt kerülhet sor. A vese kalciumkiválasztását csökkentheti az idült vesebetegség, a térfogatcsökkenés, és az anticalciuriás hatású ágensek, mint a thiazid húgyhajtók és a PTH.

Klinikai tünetek. A hypercalcaemiát kiváltó alapbetegség fajlagos tüneteit az egyes betegségek leírásánál tárgyaljuk. Számos tünet nem az alapbetegséghez, hanem magához a hypercalcaemiához kapcsolódik. A nagymérvű hypercalcaemia comát, halált okoz. Kevésbé súlyos esetben konfúzió, letargia, gyengeség és hyporeflexia tapasztalható. Az EKG-n a rövid QT-távolság hypercalcaemiára utalhat. Súlyos hypercalcaemia esetén kamrai arrhythmia, gyakrabban bradycardia és első fokú AV-blokk előfordulhat. A heveny hypercalcaemia jelentős hypertoniával társulhat. A gyomor-bél rendszeri tünetek közül a székrekedés, súlyos esetben hányinger, hányás emelhető ki. Heveny pancreatitis és fekélybetegség társulhat a hypercalcaemiához. A hypercalcaemia gátolja az antidiuretikus hormon hatását, ezért polyuria, polydypsia kialakulást okoz. A jelentős hypercalcaemia vesekárosodáshoz vezet, különösen akkor, ha a kalcium- mellett a foszfátszint is emelkedik. Nephrolithiasis, nephrocalcinosis, interstitialis nephritis lehet az eltérés. Egyidejű hyperphosphataemia esetén egyéb szövetekben, így a bőrben és a corneán is kalcium rakódhat le.

Elkülönítő kórisme. A hypercalcaemiák PTH-mediált és nem-PTH-mediált (minden más) kórformákra oszthatók (11.16. táblázat). Az ectopiás, tumor által okozott PTH-elválasztás nagyon ritka, ezért először azt kell megállapítanunk, hogy PTH-túltermelés áll-e a hypercalcaemia hátterében. A növekedett szérum-PTH-szint hypercalcaemiás betegben egyértelműen elsődleges hyperparathyreosist jelez. A PTH-mediált hypercalcaemiát általában hypophosphataemia, hyperchloraemia, kisebb bikarbonátszint, fokozott foszfátkiválasztás és fokozott, de a filtrált kalciumhoz képest viszonylag alacsony kalciumkiválasztás jellemzi. A nem PTH-mediált hypercalcaemiában a PTH-szint visszaszorított és a fent részletezett laboratóriumi eltérések ellenkezői várhatók. A gyakorlatban azonban jelentős átfedések vannak ezekben a mutatókban a PTH-mediált és nem PTH-mediált hypercalcaemiában, ami arra utal, hogy számos egyéb tényező – hidráltsági állapot, veseműködés, húgyhajtó kezelés – és más hypercalcaemizáló ágensek utánozhatják a PTH hatását. Ezek közül legfontosabb a PTH-related peptid (PTH-RP). Ez a peptid utánozza a PTH csont- és vesehatásait, így növeli a cAMP-ürítést és fokozza az 1α,25(OH)2D-vitamin képződését. A kis cAMP-ürítés normális veseműködés mellett nem PTH-mediált hypercalcaemiát jelez. Az emelkedett cAMP-exkréció oka azonban lehet elsődleges hyperparathyreosis és PTH-RP-et termelő tumor is. A szérum 1α,25(OH)2D-vitamin mérése sem ad biztos kórismét. Elsődleges hyperparathyreosisban és egyes D-vitaminhoz kapcsolódó hypercalcaemiákban növekedett, más nem PTH-mediált hypercalcaemiákban pedig általában csökkent a szintje. PTH-RP-t termelő tumorokban nem tisztázott okból a kalcitriolszint gyakran csökkent. A hypercalcaemia mellett normális, vagy minimálisan emelkedett PTH-szint családi hypocalciuriás hypercalcaemiára utal. A PTH-RP mérése fajlagos radioimmunassay módszerrel igazolhatja a tumor által termelt peptid jelenlétét.

3.16. táblázat - 11.16. táblázat. A hypercalcaemia okai

Parathormon-mediált

Elsődleges hyperparathyreosis

○ Sporadikus és családi (MEN-1 és MEN-2 szindróma, hyperparathyreosis-állkapocs tumor szindróma)

Családi hypocalciuriás hypercalcaemia*

Tumor okozta ectopiás parathormon-elválasztás (nagyon ritka)

Harmadlagos hyperparathyreosis

Nem parathormon-mediált

Malignus betegséghez kapcsolódó

○ Helyi osteolysis okozta hypercalcaemia

○ Humorális hypercalcaemia

D-vitamin-függő

○ D-vitamin-mérgezés

○ Granulomás betegség kalcitrioltermeléssel

Egyéb endokrin betegségek

○ Hyperthyreosis

○ Hypadrenia

Egyéb:

○ Immobilizáció

○ Alumínium-mérgezés

○ Kalcium-karbonát túladagolás (tej-alkáli szindróma)

○ Lithium, thiazid húgyhajtók, antiösztrogének

Heveny veseelégtelenség


* Parathormon jelenléte szükséges a hypercalcaemia kialakulásához, de nem elsődleges oka annak

A kórelőzmény ismerete (a beteg életkora, a családi halmozódás, a vitaminfogyasztás, a tünetek krónikus vagy akut jellege), a fizikális vizsgálat (lymphadenomegalia, tapintható tumor), radiológiai vizsgálatok, egyéb laboratóriumi vizsgálatok (pajzsmirigy- és mellékvese-működés) segíthetik a kórisme felállítását. A nem PTH-mediált hypercalcaemia különleges formája a Jansen-féle metaphysealis chondrodysplasia, amelyben a PTH-jelfogó aktiváló mutációja utánozhatja a többlet PTH-termelés hatásait.

Kezelés. A kezelés a háttérben álló betegségtől függ, elsődleges hyperparathyreosis esetén parathyreoidectomia, rosszindulatú tumor esetén kemoterápia. A hypercalcaemia nem specifikus ellátása – ami magas kalciumszint esetén kórházi kezelést igényelhet – a gyógyszerek toxicitása és hatásvesztése miatt csak rövidtávon eredményes. A kezelés hatása lehet a kalcium felszívódásának csökkentése, a vizelettel történő kalciumkiválasztás fokozása és a csontreszorpció csökkentése. Alapszabály a kalciumszegény étrend és a kalciumszintet növelő gyógyszerek elhagyása, a beteg mielőbbi mobilizálása (az immobilizáció növeli a csontreszorpciót) és a bő hidrálás (a hypercalcaemia dehidrációt okoz). A térfogatvesztés, a kalciumkiválasztást csökkentve, növeli a szérumkalcium-szintet. A folyadékbevitel izotóniás sóoldat formájában a kalciumkiválasztás fokozásával csökkenti a szérumkalcium-szintet. Csak megfelelő mennyiségű folyadékpótlás után adható kacsdiuretikum, ami növeli a nátrium és ehhez kapcsolódóan a kalcium kiválasztását. Megfelelő folyadékbevitellel és natriuretikum adásával nap 1–2 gramm kalciumürítés érhető el. Vesebetegekben dialíziskezeléssel lehet csökkenteni a szérumkalciumszintet. A szérumelektrolitokat és a szív működését ellenőriznünk kell.

A csontbontás csökkentése az osteoclastok működését gátló szerekkel a hypercalcaemia leghatékonyabb kezelése, függetlenül attól, hogy mi a fokozott csontreszorpció oka. Ilyen hatóanyagok a kalcitonin, a biszfoszfonátok, a plicamycin és a gallium-nitrát. A kalcitonin csekély toxicitású, gyorsan hat, de nagy adagban – napi 400–800 NE iv. infúzióban – is csak szerény és átmeneti a hatása. A biszfoszfonátokat parenteralisan kell alkalmazni, hatásuk jelentős és tartós. A klodronat 300–600 mg-os adagban, lassú cseppinfúzióban, a kalciumszinttől függően akár több napon át hatékony. A pamidronat 30–90 mg dózisban, 2–4 órás lassú cseppinfúzióban alkalmazva jó hatású. Az újabb biszfoszfonát vegyület, a zoledronat 4 mg-os adagban, 15 percnél hosszabb ideig adva kissé hatékonyabb, mint a 90 mg pamidronat. A szérumkreatinin-szintet ellenőriznünk kell a zoledronat lehetséges vesekárosító hatása miatt. A plicamycint 25 µg/kg adagban intravénásan kell alkalmaznunk, azonban máj- és vesetoxicitása, és a thrombocytopenia veszélye miatt manapság már első kezelésként nem alkalmazzuk. Az intravénás foszfát alkalmazása az áttéti meszesedés nagy veszélye miatt nem javasolt. Az oralis foszfátkezelés biztonságosabb, mint az intravénás. Napi 2 g elemi foszfor (10 g foszfátsó) 4–5 részre osztott adagolásban hatékony lehet. A szérumfoszfátszintet és a veseműködést rendszeresen ellenőriznünk kell. A glükokortikoidkezelés (40–100 mg/nap prednisolon, vagy ezzel ekvivalens adagú egyéb glükokortikoiddal) D-vitamin okozta hypercalcaemiákban – D-vitamin-mérgezés, granulomatosus betegségben fokozott kalcitrioltermelés – és egyes malignus hypercalcaemiákban (pl. myeloma esetén) eredményes. Elsődleges hyperparathyreosisban és a rosszindulatú tumorokhoz kapcsolódó hypercalcaemiák többségében azonban nem eredményes a glükokortikoid.

Enyhe hypercalcaemia, 3,0 mmol/l alatti kalciumszint esetén általában elegendő az étrendi megszorítás és a hidrálás; 3,0 és 3,5 mmol/l közötti értéknél tünetek esetén, 3,5 mmol/l kalciumszint felett mindig szükséges a csontreszorpciót gátló szer alkalmazása.

Elsődleges hyperparathyreosis

Elsődleges hyperparathyreosis a parathormon fokozott elválasztása következtében kialakult hypercalcaemia.

Kórok. Az esetek 85%-ában sporadikus előfordulású, szoliter adenoma okozza. Kb. 10% a mind a négy mellékpajzsmirigyet érintő hyperplasia, ami legtöbbször családi halmozódású, hátterében különböző típusú, autoszomális domináns öröklődésű betegségek állhatnak: a többszörös endokrin neoplasia 1. és 2. típusa, valamint a hyperparathyreosis és állcsonttumor társulása. Ismert az izolált hyperparathyreosis családi halmozódású formája is, ennek genetikai háttere azonban nem tisztázott. A parathyreoideacarcinoma ritka, kevesebb mint 5%-a az elsődleges hyperparathyreosis eseteknek. A parathyreoideacarcinoma és a hyperparathyreosis-állcsonttumor szindróma (fibro-ossealis mandibulatumor, vesecysta, szolid vesetumor) közötti kapcsolat egyértelmű. A többszörös endokrin neoplasiákat külön fejezet ismerteti. A sporadikus mellékpajzsmirigy-adenomák kb. 30%-ában is kimutatható a MEN-1 szindrómára jellemző mutáció, ami hasonló kóreredet mellett szól. Epidemiológiai adatok igazolják, hogy a nyaki régió besugárzása parathyreoideatumor keletkezésére hajlamosít. Végül a hosszú ideig fennálló másodlagos hyperparathyreosis autonóm PTH-túltermelés kórképbe, ún. harmadlagos (tercier) hyperparathyreosisba mehet át.

Az elsődleges hyperparathyreosis előfordulása jelentősen nőtt a szérumkalcium rutinszerű mérése óta. Az életkorhoz viszonyított incidenciája az újabb felmérések szerint 25–50/100 000 fő. A betegség prevalenciája 0,1–0,5%, a nők kétszer olyan gyakran érintettek, mint a férfiak. Az incidencia 40 évnél idősebbekben jelentősen nő.

Kórtan. A parathyreoideaadenomák döntő többsége fősejtes tumor, az oxyphil sejtes tumorok előfordulása lényegesen ritkább. A MEN-1 és MEN-2 eseteiben mindig multiglandularis érintettség van, de az egyes mellékpajzsmirigyek különböző mértékben nagyobbodnak meg. Az adenoma és a hyperplasia közötti különbségtétel mikroszkópos vizsgálattal sem könnyű.

Kórélettan. Az elsődleges zavar a szérum kalciumszintjének nem megfelelő PTH-elválasztás. A legtöbb adenomában a magas kalciumszintre nem, vagy megváltozott szabályozóponttal reagál az adenoma, azaz magasabb szérumkalciumszintnél kapcsol ki a PTH kiválasztása. Hyperplasiás elváltozás esetén a szabályozó pont normális, ezekben a betegekben a nagyobb sejttömeg miatt fokozott parathormon-képződést nem tudja elnyomni a kalciumszint.

A parathormonszint mérsékelt emelkedése fokozott csontforgalmat, elsődlegesen corticalis csontvesztést okoz. A PTH-szint jelentős emelkedésekor subperiostealis eróziók, csontvelői fibrosis, esetleg fibrocystás csontelváltozások láthatók a röntgenvizsgálat során. Ez a betegség klasszikus, ma már csak ritkán látható radiológiai megjelenése, az osteitis fibrosa cystica. A PTH növeli a vese kalcium-visszaszívását, de a nagy mennyiségben filtrált kalcium miatt, ún. túlfolyásos hypercalciuria van. A magas PTH-szint miatt fokozott 1α-hidroxiláz aktivitás sok betegben emelkedett kalcitriolszintet okoz, emiatt a kalcium bélből történő felszívódása fokozódik, és ezekben a betegekben a vesekőképződés kockázata is nagy.

Klinikai tünetek. A legtöbb elsődleges hyperparathyreosisos beteg tünetmentes (szűrővizsgálat során kiderült hypercalcaemiák), vagy csak nem jellegzetes tüneteik vannak, mint a gyengeség, fáradékonyság, mentális zavarok. Jelentős hypercalcaemia esetén a korábban részletezett tünetek jelentkezhetnek. Nephrolithiasis, a vesekövességhez társuló panaszok gyakran észlelhetők elsődleges hyperparathyreosisos betegekben. A leggyakoribb csonttünet a generalizált, a corticalis csontrendszerben jelentősebb osteopenia, ami általában nem, vagy csak jellegtelen tüneteket okoz, a csontsűrűség vizsgálatával igazolható. A proximalis izomgyengeség jellegzetes és gyakori panasz. Az ízületi érintettség lehet chondrocalcinosis, pseudoköszvényes tüneteket okozhat. Gyakori társuló betegség a hypertonia és a pepticus fekély. A cornea meszesedése elsősorban hyperphosphataemiával kísért hypercalcaemiában, tehát nem elsődleges hyperparathyreosisos eredetű hypercalcaemiában jellegzetes. A subperiostealis eróziók, ha vannak, akkor elsősorban a distalis ujjpercek radialis oldalán és a clavicula distalis végén láthatók. Lágyrész-meszesedés elsősorban az ízületekben, a vesében és a tüdőben fordul elő. A meszesedések csontszcintigráfiával ábrázolhatók.

Kórisme. A intakt PTH mérése a kulcs a kórisméhez. Olyan hypercalcaemiás betegekben, akik thiazid húgyhajtót vagy lithiumot szednek, a mérést gyógyszermentes időszakban meg kell ismételnünk. A viszonylag fiatal, tünetmentes egyénekben, akikben enyhén növekedett parathormonszint mérhető, a hypocalciurás hypercalcaemia inkább valószínű, mint az elsődleges hyperparathyreosis.

Kezelés és kórjóslat. Elsődleges hyperparathyreosisban a műtét az egyetlen végleges megoldás. Ha a betegség tünetet okoz, akkor a műtét mindenképpen javallt. Ha a beteg a műtétet nem kívánja, vagy valamilyen okból ellenjavallt, vagy sikertelen volt, akkor oralis foszfátkezelés, nőknek pedig ösztrogén adása jön szóba. A tünetmentes esetekben nincs általános ajánlás. Legtöbben a 40 évnél fiatalabb betegeknek műtétet javasolnak. A 2,8–2,9 mmol/l-es szérumkalciumszint is olyan határérték, amely felett a műtétet tünetmentes betegekben is általában indokoltnak tartják. A többi esetben gondos követés szükséges. A kezeletlen hyperparathyreosis hosszú távú kimenetele nem pontosan ismert, de úgy tűnik, hogy az enyhe biokémiai betegség ritkán torkollik súlyos, klinikai tünetekkel járó állapotba. A csontsűrűség ismételt mérése, elsősorban a corticalis csontállományt mutató alkarcsonton, alkalmas a betegek követésére. Csontvesztés esetén műtét javasolt.

A parathyreoidectomia végzéséhez gyakorlott sebész szükséges, akinek kezében a siker aránya először operált nyakon 95% körüli. Bár – elsősorban az Egyesült Államokban – azt ajánlják, hogy nem operált nyakon, egyértelmű biokémiai eltérés esetén a megnagyobbodott mellékpajzsmirigyet kimutató vizsgálatok nem szükségesek, a hazai gyakorlatban a nyaki ultrahang, 99mTc sestamibi mellékpajzsmirigy-szcintigráfiás vizsgálat, kétség esetén komputertomográfia – esetleg a mediastinum vizsgálatával kiegészítve – elvégzése általános elvárás a tervezett műtétet megelőzően. Már operált nyakon a helyet megállapító vizsgálatok elvégzése mindig szükséges. Invazív beavatkozás – szelektív arteriográfia, szelektív vénás katéterezés – nagyon ritkán szükséges.

A műtétet követően elég gyakran átmeneti, mérsékelt hypocalcaemia alakul ki, ami kezelést nem igényel. Ritkábban, kiterjedt csontérintettséggel járó betegség esetén a műtétet követően súlyos és elhúzódó hypocalcaemia lehet. Ennek hátterében az ún. „éhes csont” szindróma áll, azaz a műtétet követően a csontok magukhoz ragadják a kalciumot, így csökkentve a szérum kalciumszintjét. Súlyos esetben kalciuminfúzió adása lehet szükséges, a krónikus kezelés kalcium- és D-vitamin-pótlást jelent. Ha van maradék mellékpajzsmirigy-szövet, akkor a kezelés idővel elhagyható, residualis mellékpajzsmirigy-szövet nélkül élethosszig szükséges a D-vitamin-kezelés. A mellékpajzsmirigy alkarba történő autotranszplantációja lehetséges megoldás ennek elkerülésére. A sikeres műtét rendszerint megszünteti a vesekőképződést, és lehetővé teszi a csontok remineralizációját. Arra azonban nincs bizonyíték, hogy a nem fajlagos tünet, mint például a hypertonia, megszűnik-e a műtétet követően.

Családi (familiáris) hypocalciuriás hypercalcaemia

Autoszomális domináns öröklődési betegség teljes penetranciával, ami hypercalcaemiával és relatív hypocalciuriával jár.

Kórok. A 3. kromoszóma hosszú karján elhelyezkedő kalciumérzékelő jelfogót kódoló gén mutációja (heterozigóta jelfogóinaktiváció).

Incidencia. Ritka betegség, de viszonylag gyakrabban ismerhető fel azok között, akikben hypercalcaemia, elsődleges hyperparathyreosis gyanúja miatt nyaki műtétet végeztek, amit nem követett normocalcaemia.

Kóreredet. Az alapvető zavar a divalens kationforgalomban és/vagy -érzékelésben van legalább a vesében és a mellékpajzsmirigyben. A vesében fokozott a kalcium és magnézium visszaszívása, ami hypercalcaemia kialakulásához vezet. A hypercalcaemia ellenére a PTH elválasztása nem visszaszorított. A betegség PTH függését igazolja az, hogy a teljes parathyreoidectoma után a betegek hypocalcaemiásokká válnak, azonban ha csak kis mennyiségű mellékpajzsmirigy-szövet megmarad, akkor a hypercalcaemia állandósul. A mellékpajzsmirigy-szövet teljes tömege rendszerint kissé nagyobb.

Klinikai tünetek. A betegségnek vagy egyáltalán nincs, vagy csak kevés klinikai tünete van. Nephrolithiasis, illetve csontbetegség általában nincs. Pancreatitis előfordulásáról beszámoltak. A hypercalcaemia már születéskor jelen van. Az érintettekben a fő betegséget okozó tényezőt a sikertelen nyaki feltárás jelenti, ami abból ered, hogy nem tudták elkülöníteni a betegséget az elsődleges hyperparathyreosistól. Nincs adat arról, hogy a hypocalciuriás hypercalcaemia egyéb endokrin betegségekkel társulna.

Kórisme. Enyhe hypercalcaemia, viszonylag fiatal életkor, enyhén növekedett parathormonszint és sikertelen nyaki feltárás a családi kórelőzményben keltheti fel a gyanút. A hypocalciuria mellett a hypermagnesiaemia fontos adat. Az elsőfokú rokonok szűrése hypercalcaemia irányában célszerű és segíti a kórismét.

Kezelés és kórjóslat. A betegség nem befolyásolja az életkilátásokat, önmagában nem jár számottevő megbetegedéssel, ezért a nyaki műtét ellenjavallt.

Rosszindulató betegségekhez társuló hypercalcaemia

Kórok és kóreredet. A rosszindulatú betegség két, egymást nem kizáró módon okozhat hypercalcaemiát. Részben a tumor csontba adott áttéte okozhatja az osteolysist a csontreszorpciót serkentő, ún. ostoclast-aktiváló tényezők (interleukin-1, limfokinek) termelése útján. A másik lehetőség az, hogy a tumor által termelt és a keringésbe juttatott humorális tényező szisztémásan hatva növeli a csontreszorpciót. Ezek közül a legismertebb a PTH-RP. A PTH-RP-et a tumor csontáttéte is termelheti, így a szisztémás humorális és helyi osteolyticus mechanizmus együttes hatása is okozhat hypercalcaemiát. Egyes tumoros betegségek, máskor jellemzően a sarcoidosis, a kalcitriolképződés serkentésével okoznak hypercalcaemiát.

Incidencia. A rosszindulatú betegséghez társuló hypercalcaemia leggyakrabban csontáttétes betegekben fordul elő. Az emlődaganat egyike a leggyakoribb okoknak. A csontáttétes betegek többsége azonban a vese ellensúlyozása miatt nem hypercalcaemiás, de már enyhe veseműködési rendellenesség is hypercalcaemia kialakulásához vezethet. Emlődaganatban szenvedő, csontáttétes betegek tamoxifenkezelése jelentős heveny szérumkalciumszint-emelkedést válthat ki. Egyes vérképzőrendszeri daganatos betegségek – elsősorban a plasmocytoma és a HTLV-I-gyel összefüggő leukaemia/lymphoma – gyakran társulnak hypercalcaemiával. A humorális hypercalcaemia jóval ritkább, elsősorban tüdőcarcinomához társul, de bármilyen daganatféleség termelhet PTH-RP-et.

Klinikai tünetek. A tumoros hypercalcaemia általában hevenyen alakul ki, súlyos lehet, hypercalcaemiás krízist okozhat. Kórjóslata rossz. Előfordul, hogy a daganatos betegség a hypercalcaemia, illetve az ehhez kapcsolódó tünetek kapcsán derül ki. A gyors kórisme fontos, mert a tumor eltávolítása életmentő lehet.

Kórisme. Tumoros hypercalcaemia esetén a szérum PTH-szint visszaszorított. A PTH-RP nem ad keresztreakciót a PTH assay-vel. A visszaszorított PTH, fokozott vizelet-cAMP-ürítés szólhat PTH-RP eredetű hypercalcaemia mellett. A PTH-RP radioimmunassay igazolhatja a humorális hypercalcaemia fennállását. Ha a szérum-PTH- és vizelet-cAMP-ürítés egyaránt csökkent, akkor a hypercalcaemia D-vitamin-mediált, vagy helyi osteolysis áll a folyamat hátterében.

Kezelés és kórjóslat. A hypercalcaemia nem specifikus kezelése az elsődleges. Ha lehetséges, akkor a háttérben álló tumor kezelése megoldás lehet. D-vitamin által mediált, vagy limfokinkiválasztás okozta hypercalcaemia eseteiben a glükokortikoidkezelés hatékony lehet.

Granulomatosus betegség és D-vitamin-mérgezés okozta hypercalcaemia

Kórok és kóreredet. A hypercalcaemiát a granulomához kapcsolódó macrophagokban ellenőrizetlenül képződő 1α,25(OH)2D-vitamin okozza. Granulomatosus betegségben szenvedő egyén fokozottan érzékeny az étrend és a napsugárzás által biztosított D-vitaminnal szemben.

Incidencia. Csaknem minden granulomaképződéssel járó betegséggel összefüggésben leírták a hypercalcaemiát. Ilyen betegségek a sarcoidosis, tuberculosis, gombás fertőzések, berylliosis, egyes lymphomák, mint például a Hodgkin-kór. Súlyos hypercalcaemia a sarcoidosisos betegek kb. 10%-ában fordul elő, de a hypercalciuria és a kalcium felszívódásának fokozódása a bélrendszerből a granulomatosus betegségben szenvedők kb. felében észlelhető. A D-vitamin-mérgezés okozta hypercalcaemia nem jól ellenőrzött D-vitamin-, vagy aktív D-vitamin-kezelés szövődménye.

Klinikai tünetek. A háttérben álló betegség és a hypercalcaemia tüneteinek együttese. Mivel az ilyen okú hypercalcaemia elég gyakran társul hyperphosphataemiával, a lágyrész-meszesedés, a nephrocalcinosis és a vesekárosodás gyakoribb, mint egyéb okú hypercalcaemiákban.

Kórisme. A szérum-PTH és vizelet-cAMP visszaszorított. A szérum calcitriolszintje növekedett. D-vitamin-mérgezés esetén az 1,25(OH)2D-vitamin-szint normális lehet, a 25(OH)D-szint emelkedett.

Kezelés és kórjóslat. A kórjóslat az alapbetegségtől függ. A glükokortikoidkezelés nagyon hatékonyan csökkenti a szérum kalciumszintjét. Azokban a betegekben, akik nem tűrik el a glükokortikoidkezelést, cloroquin hatásos lehet. D-vitamin-mérgezés esetén mindenfajta D-vitamin-készítmény adását abba kell hagyatni.

Hypocalcaemia

Hypocalcaemia a szérum ionizált kalciumkoncentrációjának 1,05 mmol/l alatti értékét jelenti. A szérum teljes kalciumszint csökkenése, 2,2 mmol/l alatti értéke nem feltétlenül jár együtt az ionizált kalciumszint csökkenésével, például hypalbuminaemia esetén. Nem a teljes, hanem az ionizált kalciumszint befolyásolja az ideg-izom működést.

Kórok és kóreredet. A hypocalcaemia kóreredete szerint két nagy csoportba sorolhatók a betegségek: 1. elsődleges hypoparathyreosis, amelyben a hypocalcaemia oka a PTH nem elégséges elválasztása és/vagy hatása; és 2. hypocalcaemia célszervkárosodás miatt, mint veseelégtelenség, malabsorptio, illetve D-vitamin-hiány (11.17. táblázat). A hypocalcaemia ezekben a kórképekben a másodlagos módon emelkedett parathormonszint ellenére jön létre. Hypoparathyreosisban kevés kalcium áramlik ki a csontokból, csökken a kalcium visszaszívódása a vesében, csökken a foszfátürítés és csökken az 1α,25(OH)2D-vitamin képződése, ezért kevesebb kalcium szívódik fel a bélből. A végeredmény a hypocalcaemia és a hyperphosphataemia. Vesebetegségben más oka van a hypocalcaemia és hyperphosphataemia együttes kialakulásának. D-vitamin-hiány vagy malabsorptio esetén a hypocalcaemia mellett normális vagy kisebb szérumfoszfátszint mérhető. A hypophosphataemia oka ezekben az esetekben a másodlagos hyperparathyreosis. Hypocalcaemia és normális vagy csökkent foszfátszint együttese lehet heveny pancreatitisben, illetve osteoblastos tumoráttét esetén.

3.17. táblázat - 11.17. táblázat. A hypocalcaemia okai

Hypoparathyreosis (csökkent parathormontermelés és/vagy hatás)

Csökkent parathormonelválasztás

○ Idiopathiás (autoimmun)

○ Parathormon gén mutáció

○ GCMB átfúródási tényezőt kódoló gén mutáció

○ Kalciumszenzor gén aktiváló mutáció

Csökkent parathormonhatás (hormonrezisztencia)

Pseudohypoparathyreosis (Ia és Ib)

Sebészi

Infiltratív (vaslerakódás, rézlerakódás)

Hypomagnesiaemia

Posztoperatív átmeneti (ischaemiás)

Normális vagy fokozott parathormontermeléssel

Vesebetegség

Malabsorptio

Heveny pancreatitis

Osteoblastos áttét

D-vitamin-hiány vagy -rezisztencia


Klinikai tünetek. A hypocalcaemia jellegzetes klinikai tünetekkel társulhat. Ezek közül a legjelentősebb a fokozott ideg-izom ingerlékenység. Enyhe esetben a kéz- és lábujjak zsibbadása, perioralis paraesthesia jelentkezik, súlyosabb esetben izomgörcs, carpopedal spasmus, laryngospasmus és konvulzió. A tünetek súlyossága nem pusztán a hypocalcaemia mértékétől, hanem a szérumkalciumszint csökkenésének ütemétől is függ. A lassan csökkenő, majd hosszú ideig fennálló hypocalcaemia meglepően kevés tünetet okoz. Azok a tényezők, amelyek hevenyen befolyásolják a teljes és ionizált kalciumfrakció arányát, tetaniát válthatnak ki. Ilyen például az alkalosis, jól ismert jelenség a hyperventilatio során fellépő tetania. A latens tetania jele a Chvostek-tünet (a nervus facialis kilépésének ütögetése izomrángásokat vált ki a száj és a szem körüli izmokban). Veszélytelen, de nem teljesen fajlagos teszt. A Trousseau-tünet vizsgálatakor a felkaron a systolés vérnyomásérték fölé pumpált mandzsettával történő 2–3 perces leszorítás az ujjak tetániás tartását váltja ki hypocalcaemia esetén. Ez a próba generalizált tetániás rohamot válthat ki, ezért iv. kalciuminjekciót készenlétben kell tartanunk. A Chvostek-tünet pozitivitása esetén a Trousseau-próba végzése nem indokolt.

A hypocalcaemiához változó súlyosságú mentális tünetek csatlakozhatnak: ingerlékenység, depresszió, pszichózis. Papillaoedema és az intracranialis nyomásfokozódás egyéb tüneteiről is beszámoltak. Intracranialis meszesedés, elsősorban a basalis ganglionok területén a natív koponyaröntgenen is sokszor láthatóak, a CT még alkalmasabb ezek ábrázolására. A hosszú ideig fennálló hypocalcaemia cataracta kialakulásához vezethet. Szív hatás lehet a megnyúlt QT-távolság és ritkán a congestiv szívelégtelenség. Gyermekkori kezdet esetén fogzománc-hypoplasia és fogáttörési rendellenességek fordulhatnak elő.

Elkülönítő kórisme. A szérum kalcium-, foszfor- és kreatininszintjének mérése lehetőséget ad az elkülönítő kórismére. A hypocalcaemia és hyperphosphataemia együttese normális veseműködés mellett kórjelző hypoparathyreosisra. A csökkent, vagy nem mérhetően csökkent PTH-szint megerősíti a kórismét. Ritka kórforma a PTH-rezisztens hypoparathyreosis, amelyben növekedett PTH-szint mérhető (a kórképet később bővebben ismertetjük). A vesebetegség okozta hypocalcaemia és hyperphosphataemia kórisméje nem jelent nehézséget. Hypocalcaemia és hypophosphataemia együttese esetén mérjük a 25(OH)D-szintet, valamint vizsgáljuk a malabsorptio szindróma jeleit. Ezekben a betegekben a szérum-PTH-szint emelkedett, mert a normális mellékpajzsmirigy megkísérli ellensúlyozni a hypocalcaemiát.

Kezelés. A heveny, tünetet okozó hypocalcaemia sürgősen, iv. kalciummal kezelendő; 10–20 ml 10%-os kalcium-glukonát oldat (milliliterenként 10 mg elemi kalciumot tartalmaz) lassú (10–20 perc) beadása indokolt. Szívglikozid szedése kockázati tényező. Kevésbé sürgős esetben lassú (4–8 órás) cseppinfúzióban adható a kalcium, a javasolt adag 20 mg elemi kalcium/ttkg. A háttérben álló, hypocalcaemiához vezető betegség oki kezelése elengedhetetlen. Hypoparathyreosisban egész életen át D-vitamin-kezelés szükséges, kalcium adásával vagy nélküle.

Hypoparathyreosis

A hypoparathyreosis a parathormon elégtelen elválasztása vagy hatása. Ez hypocalcaemia és hyperphosphataemia kialakulásához vezethet, vagy enyhébb esetben (csökkent parathyreoidea rezerv) fokozott kalciumigény esetén hajlamosító tényező hypocalcaemia kialakulására. Ilyen helyzet lehet a várandós állapot.

Kórok és kóreredet. Tartósan elégtelen parathormon-elválasztás oka lehet a mellékpajzsmirigy eltávolítása, vaslerakódás (pl. thalassaemia miatti ismételt transzfúziók), rézlerakódás (Wilson-kór), vagy a mellékpajzsmirigy-szövet autoimmun betegség miatti károsodása. DiGeorge-szindróma esetén a mellékpajzsmirigy-szövet hiánya áll a háttérben. Az ún. idiopathiás hypoparathyreosis esetek egy részében a PTH gén mutációja okozza a parathormon-termelés és -kiválasztás hiányát. Más esetekben a túlnyomó részben a mellékpajzsmirigyben megjelenő GCMB átíró tényező homozigóta mutációja okozza a betegséget. Autoszomális domináns öröklődésű hypoparathyreosis kialakulásához vezet a kalciumot érzékelő jelfogó aktiváló mutációja.

Átmenetileg elégtelen PTH-elválasztást okoz a hypomagnesiaemia. Ilyen esetben a PTH képzése és elválasztása is csökkent, magnézium pótlásával a hypoparathyreosis rendeződik. Átmeneti hypoparathyreosis alakulhat ki parathyreoidea adenoma eltávolítása után is, az adenoma miatt visszaszorított mellékpajzsmirigyek általában egy héten belül ismét működőképesek.

A parathormon hatásának elégtelenségét a célszervek parathormonnal szembeni rezisztenciája okozza, amelyet első leírója, Albright pseudohypoparathyreosisnak nevezett el. Ezekben a betegekben a hiba a PTH hatás másodlagos hírvivője, a cAMP képződése előtt van. Az érintettekben a PTH-infúzió, az egészséges egyénekben tapasztalhatóval ellentétben nem okoz gyors cAMP-ürítést. Legalább két formája van a pseudohypoparathyreosisnak. Az Ia formában a G-fehérje szintézise sérült. A G-fehérje aktiválja az adenilcikláz enzimet a PTH (és számos más hormon) -jelfogó kapcsolódása után, ami cAMP képzéshez vezet. A cAMP hiánya a PTH és más hormonok, például a TSH hatásának kieséséhez vezet. Ennek megfelelően az ilyen, Ia típusú pseudohypoparathyreosisban szenvedő betegekben egyéb endokrin rendellenességek (hypothyreosis, hypogonadismus) is fellépnek. A mutáció öröklődése autoszomális domináns, azonban jelentős különbség van a klinikai tünetekben aszerint, hogy az anya, vagy az apa a mutáns gén örökítője. Ha anyai vonalon történt a mutáns gén öröklése, akkor mind a hormonrezisztencia szindróma, mind az Albright-féle osteodystrophia kialakul. Ha azonban az apa a mutáns gén forrása, akkor csak az osteodystrophia van jelen, ezt a kórképet pseudo-pseudohypoparathyreosisnak nevezzük. Az Ib típusú pseudohypoparathyreosis esetén a hormonrezisztencia csak a PTH-ra korlátozódik, és ebben a betegségben is csak akkor, ha az anyától öröklődött a kóros gén. Az Ib típusú betegségben az anyai G-fehérje gén bevésődése (imprinting) áll a háttérben.

Előfordulás. Ritka betegség. A műtét utáni hypoparathyreosis gyakorisága (általában a műtétek kevesebb mint 5%-ában) jelentős részben a műtétet végző sebész gyakorlottságának függvénye.

Klinikai tünetek. A hypocalcaemia tüneteit a korábbiakban részleteztük. A háttérben álló októl függően a további tünetek változóak. Ha autoimmun ok van a hypoparathyreosis hátterében, akkor egyéb endokrin betegség, leggyakrabban Addison-kór társul és T-sejt-zavar által okozott mucocutan candidiasis is előfordul. Az alopecia és a vitiligo ugyancsak autoimmun háttérre utal. A pseudohypoparathyreosis Ib típusában a beteg megjelenése normális, az Ia típusban azonban az Albright-féle örökletes osteodystrophia észlelhető. Erre jellemzőek az elhízás, az alacsony termet, a kerek arc, a rövid nyak, a kéz- és a lábközépcsontok rövidsége – leggyakrabban a 4. és az 5. –, a distalis phalanxok megrövidülése és kiszélesedése, továbbá a bőr alatti meszesedések. Gyakori az enyhe mentális retardáció társulása, valamint a hypothyreosis (golyva nélkül) és hypogonadismus együttes fennállása. A beteg elsőfokú rokonaiban megtaláljuk az Albright-féle osteodystrophia tüneteit, de hormonrezisztencia nem áll fenn. Ritkán a pseudohypoparathyreosisos betegekben (főleg az Ib típusban) a csontröntgen osteitis fibrosa cystica fennállását igazolja és a szérum csont eredetű alkalikus foszfatáz szintje növekedett, ami arra utal, hogy csak a vese rezisztens a PTH-val szemben.

Elkülönítő kórisme. A csökkent, vagy nem mérhető szérum PTH-szint, a hypocalcaemia, hyperphosphataemia normális veseműködés mellett a hormonhiány okozta hypoparathyreosis kórisméjét igazolja. Hypoparathyreosisos betegben a szérumkalciumhoz képest emelkedett vizeletkalcium-ürítés a kalciumérzékelő jelfogó aktiváló mutációja mellett szól. Ez a mutáció nem csupán a PTH-elválasztás csökkenéséhez, hanem a vesén át kiválasztott kalcium aránytalan növekedéséhez is vezet. DNS-kórisme lehetséges, de ritkán van rá lehetőség. Nincs mód a rutin gyakorlatban a mellékpajzsmirigy-ellenes antitestek kimutatására sem. Ha a hypocalcaemia, hyperphosphataemia és normális veseműködés együttese növekedett PTH-szinttel társul, akkor hormonrezisztenciára kell gyanakodnunk. Ha a PTH-infúzió (a szintetikus 1–34 fragment alkalmas erre) után a vizelet cAMP-ürítés nem növekszik, az megerősíti a PTH-rezisztenciát. A pseudohypoparathyreosis Ia, Ib típusainak elkülönítésében a fizikális status segít. Egyéb endokrin rendellenességek – hypothyreosis, hypogonadismus – felismerése fontos. A G-fehérje mérése, illetve a mutáció igazolása nem része a rutin kórismének.

Kezelés. A hypoparathyreosis átmeneti formája általában nem igényel kezelést. A reverzibilis formában magnéziumot kell adnunk. Tartós hormonhiányban a hormon pótlása nem gyakorlati lehetőség. A műtét utáni hypoparathyreosis megelőzésére a mellékpajzsmirigy-autograft lehetséges megoldás. Ha ez nem történt meg, akkor a hypoparathyreosisos és a pseudohypoparathyreosisos betegek élethosszig tartó D-vitamin-kezelése szükséges. A D3-vitamin vagy kalcitriol (0,25 µg naponta) kezelés közül az utóbbira a gyorsabb hatáskezdet jellemző, de gondosabb ellenőrzést igényel az aktivált D-vitamin alkalmazása. Ha az étrendi kalciumfogyasztás nem megfelelő, akkor kalcium adása is szükséges lehet (1–2 g elemi kalcium naponta, osztott adagolásban). A cél annak a legkisebb kalciumszintnek az elérése, amelynél a hypocalcaemiás tünetek megszűnnek. Ennek oka az, hogy a PTH hiánya miatt a vizelettel ürülő kalcium mennyisége nagyobb, ezzel a nephrolithiasis kockázata fokozott az ilyen betegekben. A kalciumérzékelő betegségben szenvedő hypoparathyreosisos betegekben különösen nagy a vesekőbetegség kialakulásának a kockázata. A szérum és a vizelet kalciumkoncentrációját és a veseműködést rendszeresen ellenőriznünk kell. Az esetlegesen fennálló egyéb endokrin hiányállapotokat a megfelelő hormon pótlásával kell kezelnünk.

Renalis osteodystrophia

A renalis osteodystrophia a vese kiválasztó és endokrin működésének állandó károsodása következtében kialakuló csontanyagcsere-betegség. A renalis osteodystrophia a mineralizáció és a csontanyagcsere zavarának széles skáláját foglalja magában. Már a veseműködés viszonylag enyhe csökkenése esetén is (40–70 ml/perc kreatininclearance) a csont szövettani vizsgálatával enyhe eltérések észlelhetők. Végstádiumú vesebetegségben gyakorlatilag minden betegnek kóros a csontszövettani lelete.

Kóreredet. A vesének meghatározó szerepe van az ásványianyag homeosztázisának és a hormonegyensúly fenntartásában. A vese kiválasztó működésének sérülése korán vezet az ásványi-anyagcsere zavarához, ennek következtében másodlagos hyperparathyreosis kialakulásához.

Előrehaladott vesebetegségben több tényező, így a hypocalcaemia, csökkent kalcitriolszint és a hyperphosphataemia is közvetlenül serkentőleg hat a parathormon termelésére. Az idült vesebetegség enyhe formájában is növekedett a szérum PTH-szintje anélkül, hogy az előrehaladott vesebetegségre jellemző a laboratóriumi eltérések jelen lennének.

Az idült vesebetegség korai stádiumában a kalcitriol iránti célszervérzékenység csökken, amit a kalcitriol pótlására adott csökkent bélből történő kalciumfelszívódási válasz és a kisebb calciureticus hatás jelez. A kalcitriol a D-vitamin-jelfogóhoz kötődik, ez a komplex kapcsolódik a nukleáris DNS szekvenciájához, a D-vitamin-választ biztosító elemhez. Az idült vesebetegség korai stádiumában a D-vitamin-jelfogó komplexnek ehhez az elemhez történő kötődése gyengül. Ennek következményeként a kalcitriol élettani szintje kevésbé szorítja vissza a PTH elválasztását, ezért PTH-túltermelés következik be. A vesebetegség rosszabbodása során, a nephronok pusztulásával párhuzamosan a maradék nephronok foszfátterhelése nő. Ez a fokozott foszfátterhelés csökkenti az 1α-hidroxiláz aktivitást, ami a 25(OH)D-vitamin aktív 1α,25(OH)2D-vitaminná történő átalakulásáért felelős. A kialakuló kalcitriolhiány tovább csökkenti a bélből történő kalciumfelszívódást, ami súlyosbítja a hypocalcaemiát. Emellett a kalcitriolhiány csökkenti a D-vitamin-jelfogók számát, különösen a mellékpajzsmirigyben. A kisebb kalcitriolszint és a kevesebb kalcitriol jelfogó a parathormon szintézisének és elválasztásának fokozódásával jár. A csökkent ionizált kalcium gyorsan serkenti a PTH-elválasztást. A csökkent kalcium rövid távú serkentő hatása a raktárakban tárolt parathormon kiválasztásából és a PTH-t szekretáló sejtek számának növeléséből tevődik össze. Az idült hypocalcaemia az intracellulárisan lebomló PTH aktív hormonná történő visszaalakulását serkenti. Emellett a hypocalcaemia kezdetétől számított néhány héten belül a pre-pro-PTH hírvivő RNS expressziója is fokozódik. A kalcium a sejtmembránon elhelyezkedő kalciumérzékelő jelfogón keresztül fejti ki hatását. Kalcitriolhiányban a kalciumérzékelő jelfogók száma csökken, kalcitriol adására nő. A kevesebb kalciumérzékelő jelfogó a csökkent kalcitriolszinttel együtt indokolhatja a dializált vesebetegekben a mellékpajzsmirigysejtek kalcium iránti érzéketlenségét.

Amikor a glomerularis filtrációs ráta 25 ml/perc alá csökken, a szérumban emelkedik a foszfátszint. A maradék nephronok foszfátkiválasztó lehetősége korlátozott. A növekedett foszfátszint csökkenti a szérum kalciumszintjét, részben fizikokémiai kötődéssel, részben az 1α-hidroxiláz gátlása miatt a kalcitriolszint csökkentésével. A foszfor – a kalciumtól és a kalcitrioltól függetlenül – serkentően hat a mellékpajzsmirigyre.

Mindezek a hatások vezetnek a PTH-termelés fokozódásához és a mellékpajzsmirigy diffúz hyperplasiájához. Dializált betegekben a mellékpajzsmirigy tömege progresszíven nő, együtt a PTH-szint emelkedésével. Monoclonalis sejtnövekedés ugyancsak lehetséges, ami tumorszerű göbök kialakulásához vezet. Ezeknek a sejteknek kevés, vagy egyáltalán nincs D-vitamin- és kalciumjelfogójuk.

Egyéb szisztémás tényezők, mint az α-adrenerg agonisták, a dopamin, a prosztaglandin E, szekretin és a foszfodiészterázgátlók módosítják a mellékpajzsmirigy cAMP-tartalmát, ezáltal növelik a PTH-elválasztást. Újabban a gyulladásos citokin interleukin-8-ról is igazolódott PTH-elválasztást serkentő hatása. Emellett uraemiás betegekben a PTH lebomlása csökken és számos olyan PTH-töredék van a keringésben, amely elhúzódó PTH hatást eredményez a célszerveken.

Az alumínium csontbéli és egyéb szervekben, mint például a mellékpajzsmirigyben történő felhalmozódása előfordulhat a dializált és a még nem dializált idült vesebetegekben. A mellékpajzsmirigyben raktározódó alumínium csökkenti a PTH-elválasztást és a csontforgalmat. Emellett az alumínium csökkenti az 1α-hidroxiláz aktivitást, ezzel tovább csökkentve a kalcitriolszintet. Az alumínium lehetséges forrásai: a dialízishez felhasznált folyadék, az alumíniumtartalmú foszfátkötők, az ivóvíz alumíniumtartalma, egyéb folyadékok és ételek. A végstádiumú veseelégtelenségben metabolikus acidosis van. Az acidosis serkenti a csontbontást és csökkenti a csontépítést, ezáltal negatív csontanyagcsere egyensúlyt okoz. A veseelégtelen egyének gyakran hypogonadismusban szenvednek és ugyancsak sokszor glükokortikoidkezelésben részesülnek. Mindkét körülmény befolyásolja a csontanyagcserét. A rendszeres dialíziskezelés β2-mikroglobulin-retenciót okoz, és számos olyan citokin és növekedési tényező szérumszintjét változtatja, amelyek befolyásolják a csontanyagcserét.

Mindezeknek megfelelően a renalis osteodystrophia tünetei a másodlagos hyperparathyreosis, az osteomalacia és az idült veseelégtelenség tüneteiből adódnak össze. Nem egységes kórkép, a különböző kóreredetű tényezők eltérő mértékű szerepének megfelelően a klinikai, radiológiai és hisztológiai kép eltérő. A betegség két fő típusra osztható: a gyors turnoverű, elsősorban hyperparathyreosisos és a lassú turnoverű, elsősorban osteomalaciás típusú csontbetegségre.

Gyors turnoverű csontbetegség. Igen nagy foszfátretenció, jelentősen emelkedett PTH-, csökkent szérumkalciumszint jellemzi. A parathormon túltermelése a csontforgalom növekedését idézi elő. Szövettani vizsgálat során nagyszámú osteoclast és osteoblast található. A sérült osteoblast aktivitás miatt kóros a kollagéntermelés, ami kóros, fonatos csontszerkezetet és a velőűrben fibrosist okoz.

Lassú turnoverű csontbetegség. A szérum PTH-szint normális vagy alig emelkedett. Szövettani kép alapján két alcsoport különböztethető meg. Az alacsony turnoverű osteomalaciában a nem mineralizált csontmatrix felszaporodása a jellemző, a kollagénlerakodás viszonylag megtartott. A nem mineralizált csont jókora része a trabecularis csonttérfogatnak. A trabecularis csontfelszín jelentős részét széles osteoid borítja. A trabeculán belül időnként látható fonatos csontszerkezet arra utal, hogy korábban nagy csontturnover volt. A másik alcsoport az adinámiás csontbetegség, amelyben kevés az osteoid, mert a mineralizáció csökkenése mellett, azzal párhuzamosan az osteoblast aktivitás is jelentősen csökken. A lassú turnoverű csontbetegség gyakori. Egyik oka az alumínium felhalmozódása a csontban, azonban ez ma már ritka, így egyéb ok, például a foszfátkötő kalcium-karbonát túladagolása állhat az ilyen típusú csontbetegség hátterében.

Klinikai tünetek. Enyhe vagy középsúlyos veseelégtelenségben általában nincsenek tünetek. Ha az előrehaladott veseelégtelenségben a csontbetegség tünetei jelentkeznek, akkor azok általában jellegtelenek. A fájdalom diffúz, vagy a hát, a csípőtáj, a térd, a lábszár területén jelentkezik. A súlyterhelés általában fokozza a fájdalmat. A csontfájdalom lassan, fokozatosan, a mozgásképtelenségig súlyosbodhat. A csontok nyomásérzékenyek. Csonttörés a vesebetegséghez társuló csontbetegség minden szövettani típusában előfordulhat, elsősorban azonban az alacsony turnoverű és az alumínium lerakódásával kísért csontbetegségben gyakori.

Gyermekkori végstádiumú veseelégtelenségben a növekedés lassulása és csonttorzulások kialakulása jellemző, a D-vitamin-hiány és a másodlagos hyperparathyreosis miatt. Rachitis esetén a hosszú csöves csontok meggörbülnek, különösen a tibia és a femur, jellegzetes a serdülőkorban súlyosbodó genu valgum. A hosszú távon fennálló másodlagos hyperparathyreosis az epiphysealis növekedési porcnak metaphysealis spongiosába történő átalakulását károsítja, ezért a csont epiphysealis része elcsúszik. Ez a szövődmény elsősorban a csípőízületet érinti, következménye a legtöbbször fájdalmatlan sántítás. Ha az alkarcsontok érintettek, akkor a kéz ulnaris deviációja, a csukló duzzanata észlelhető.

A proximalis izomgyengeség gyakori a dializált vesebetegekben. A myopathia általában a csípőkörnyéki izmokat érinti, jellegzetesen a székből felkeléskor és lépcsőn járva okoz tünetet. A végstádiumú vesebetegek legalább felében kínzó viszketés jelentkezik. Ennek kiváltásában a másodlagos hyperparathyreosis, a hypercalcaemia, a nagyobb kalcium-foszfát szorzat, a száraz bőr, az intradermalis kalciumkicsapódás, perifériás neuropathia, a bőr hízósejtjeinek proliferációja, A-hypervitaminosis, vashiány és a zsírsavanyagcsere zavara egyaránt szerepet játszhat.

A tünetmentes érrendszeri meszesedés gyakori a végstádiumú vesebetegekben. Lágyrész-meszesedés keletkezhet a szemben, ún. band-keratopathiát, vagy a conjunctiva érintettsége esetén vörös szem szindrómát okozva. A tüdőben lerakódó kalcium restriktív tüdőbetegséget okoz, a szívizom meszesedése ritmuszavarhoz, anulus meszesedéshez vezethet. A legtöbb lágyrész-meszesedés a másodlagos hyperparathyreosishoz, ennek következtében megnőtt kalcium-foszfát szorzathoz köthető, de adinámiás csontbetegségben is keletkezhetnek ilyen eltérések. A tumorszerű calcinosis a lágyrész-meszesedés különleges formája, ami általában a periarticularis szöveteket érinti és a környező szervek vagy ízület működését korlátozza. A calciphylaxis az erek tunica mediájának meszesedése. Előbb a bőr fájdalmas sérülését, livid elszíneződését okozza, majd ischaemiás necrosishoz vezet. Általában súlyos másodlagos hyperparathyreosishoz társul. A calciphylaxis kóreredete összetett: a PTH-szint emelkedése és nagy kalcium-foszfát szorzat mellett a kortikoszteroid-, D-vitamin-kezelés, a vas túlkínálata, alumíniummérgezés és a protein C-hiány is szerepet játszhat kialakulásában.

Radiológiai eltérések. A csontok mészszegények, elsősorban a csöves csontok corticalisa vékonyodik el. A trabecularis csonttérfogat azonban gyakran növekszik, egyes esetekben a csontgerendák megvastagodnak, osteosclerosis képe látható a csigolyákon. A másodlagos hyperparathyreosisnak megfelelően molyrágásszerű eróziók, néha cysták vannak és acroosteolysis látható.

Megelőzés és kezelés. A kezelést a súlyos csontelváltozások kialakulása előtt meg kell kezdenünk. A súlyos másodlagos hyperparathyreosis elkerülhető, ha a szérumkalcium- és foszfátszintet a normális tartományban tartjuk.

A szérumkalcium- és -foszfátszint ellenőrzése. Az egészséges ember napi foszfátfogyasztása 1–2 g, amit uraemiában 800 mg alá kell csökkenteni. A dialízis nem elég hatékony a foszfor eltávolítására. Ezért a foszfátbevitelt csökkenteni kell a végstádiumú vesebetegekben, azonban ez nem könnyű, mert a foszfát fehérjéhez kötötten van jelen az ételekben. Ennek megfelelően a legtöbb betegben foszfátkötő alkalmazása szükséges, ami legtöbbször napi 2–10 g kalcium-karbonát adását jelenti. Étkezéskor kell bevinni, az étkezések mértékének megfelelő elosztásban. Az alumíniumtartalmú foszfátkötők hatékonyabbak, mint a kalciumsók, azonban a csontbetegség veszélye miatt ma már csak nagyon szűk a javallatuk. Újabb lehetőség a kalciumot nem tartalmazó, sevelamer-hidroklorid foszfátkötő alkalmazása, amely a kalciumtartalmú foszfátkötőknél hatékonyabban előzi meg az aorta- és a koszorúér-meszesedés rosszabbodását.

Hypocalcaemiában ellenőriznünk kell a szérumfoszfátot és D-vitamin-kezelést alkalmazunk. A hiányzó kalcitriol pótlása a végstádiumú vesebetegek ellátásának általánosan alkalmazott része. A kalcitriolkezelés hatásos a másodlagos hyperparathyreosis visszaszorítására. Dializált betegekben napi 0,25–1,5 µg kalcitriol általában eredményesen csökkenti a parathormonszintet, visszaszorítja a csontforgalmat és javítja a mineralizációt. A kezelést kis adaggal kell kezdenünk, majd a szérumkalciumszint ellenőrzése mellett két hét elteltével növelhető a kalcitriol adagja. Még így is előfordulhatnak hypercalcaemiás epizódok, azonban az oralis kalciumsók adagjának és/vagy a dializáló oldat kalciumtartalmának csökkentésével normálissá tehető a szérumkalciumszint. Alternatív lehetőség a kalcitriol intermittáló alkalmazása, hetente két-három alkalommal 2–5 µg oralis vagy intravénás adása. Mindkét kezelési forma hatékonyan szorítja vissza a másodlagos hyperparathyreosis tüneteit. A PTH-t és csontturnovert erélyesen csökkentő kezelést kerülnünk kell, mert az adinámiás csontbetegséghez társuló hypercalcaemia jelentős morbiditással társul. Ha másodlagos hyperparathyreosis esetén a szérumkalciumszint a normális tartomány alsó határa felett van, az aktív D-vitamin-készítmények helyett a mellékpajzsmirigy kalciumérzékelő jelfogójának érzékenységét fokozó kalcimimetikummal (cinakalcet) próbálkozhatunk, ami nem fokozza a kalcium- és a foszfátszintet.

Parathyreoidectomia. A betegek egy részében a megfelelő kezelés ellenére is súlyos másodlagos hyperparathyreosis fejlődik ki, ami parathyreoidectomiát indokolhat. A javallatok a következők lehetnek: 1. állandó hypercalcaemia D-vitamin-kezelés nélkül, és a korábban részletezett kezelési próbálkozások ellenére; 2. állandósuló hyperphosphataemia és növekedett kalcium-foszfát szorzat a diéta ellenére; 3. súlyosbodó lágyrész-meszesedés nagy csontforgalommal és calciphylaxis; 4. kezeléssel nem befolyásolható, ismétlődő pericarditis; 5. refrakter pruritus. A leggyakrabban alkalmazott műtéttípusok a szubtotális parathyreoidectomia és a teljes parathyreoidectomia mellékpajzsmirigy autotranszplantációval. A szubtotális műtét kockázata az, hogy nem kellő mennyiségű mellékpajzsmirigy-szövetet távolítunk el, valamint a maradék szövetben a hyperparathyreosis visszatérése. A parathyreoidectomián átesett betegek gondos ellenőrzést igényelnek. A műtét utáni hypocalcaemia esetén kezelés szükséges, oralis vagy intravénás kalcium formájában. Kalcitriol adása csökkenti a szükséges kalciumadagot.

Az alumínium eltávolítása. Az alumínium lassan, évek alatt távozik a csontból. Az alumínium eltávolítása deferoxaminmal lényegesen felgyorsítható. Ez a szer növeli az alumínium komplexben kötött frakciójának arányát, ami dialízissel eltávolítható. Ajánlott adagja 5 mg/kg, háromszor hetente, kétórás infúzióban. A deferoxaminkezelést csak igazolt alumíniummérgezés esetén szabad elkezdenünk, ugyanis mellékhatásai lehetnek – hypotonia, cataracta, mucormycosis.

Paget-kór (osteitis deformans)

A Paget-kór a csontanyagcsere olyan fokális betegsége, amelyben a csontátépülés minden eleme (csontbontás, csontépítés, mineralizáció) fokozott. A fokozott csontképzés során nem szabályosan rendezett kollagén szerkezet keletkezik, ami csontmegnagyobbodáshoz és torzulások kialakulásához vezet.

Epidemiológia, prevalencia. Az Egyesült Királyságban a leggyakoribb, prevalenciája 5%; Magyarországon, egy régebbi felmérés szerint 0,7%-os a gyakorisága. A nemek érintettsége között nincs különbség. A betegség kezdete, a radiológiai és a klinikai tünetek megjelenése között eltelt idő igen változó, a klinikai tüneteket okozó betegség előfordulása az életkorral nő. Egyes adatok arra utalnak, hogy a betegség ritkábban fordul elő.

Kórok. A betegség oka ismeretlen. Az érintett osteoclastokban a paramyxovirus nukleokapszidok jelenléte felveti a vírusfertőzés kiváltó szerepét, azonban a csontturnover más, ritka betegségeiben – pyknodysostosis és az osteopetrosis egyes eseteiben – is hasonló eltérés igazolható. A betegek kb. 10%-ában mutatkozó családi halmozódás genetikai háttér lehetőségére hívja fel a figyelmet. Úgy látszik, hogy a TNFRSF11B gén homozigóta deléciója okozza a betegség nagyon ritka fiatalkori formáját, a felnőttkori esetekben az SQSTM1 (sequestosome) mutáció gyakori.

Kórélettan és csontszerkezet-eltérések. A betegséget a csontfelszín fokozott metabolikus aktivitása jellemzi. Normális körülmények között a csontfelszín 10–15%-án folyik csontátépülés, Paget-kórban 5–10-szeres aktivitásnövekedés van. Az osteoclastok száma és nagysága nő. Bár e sejtek működése sérült, de nagy számuk miatt a csontbontás fokozott. Az osteoclastok által kivájt üregeket az osteoblastok aktivitása új csonttal tölti fel. A gyors csontépítés szabálytalan elrendeződésű cementvonalakat, mozaikszerű darabokból összeálló szövettani képet mutat. A lamellaris csontszerkezet helyett a több helyet elfoglaló fonatos csontszerkezet látható. A mineralizáció normális, azonban mivel kórosan nagy csonttérfogatot kellene mineralizálni, a nem mineralizált osteoid mennyisége megnő. Csontvelői fibrosis és hypervascularisatio ugyancsak jellemző. A gyors csontátépülés miatt a cortex porozitása nő, elmosódik a különbség a corticalis és trabecularis csontszerkezet között. A kiegyensúlyozatlan csontbontás és csontépítés miatt, egyénenként változó módon osteopenia vagy osteosclerosis alakul ki.

Klinikai tünetek. A betegség kiterjedése nagyon változó, esetenként a Paget-kór csak egy csontot érint. Általában több csontban található elváltozás, jellemzően aszimmetrikusan. Leggyakrabban a koponya, a medencecsontok, a lumbalis csigolyák és a femur érintettek, a betegek 75%-ában ezek közül legalább egy megtalálható.

A leggyakoribb klinikai tünetek a csontfájdalom, a torzulás és a törés. A betegség kezdete alig észrevehető, a betegek 30%-ában csak a kezdet után tíz vagy több évvel jelentkeznek tünetek, típusosan 40 éves kor után. A Paget-kór okozta csípőtáji és lumbalis gerincfájdalmat nem könnyű megkülönböztetni az arthrosisos eredetű panasztól. A fájdalom nyugalomban és mozgásra is jelentkezik, az érintett területet a hypervascularisatio miatt a betegek gyakran melegnek érzik. A betegek 20%-ában a torzulás kialakulása az első tünet. A koponya és a végtagok megnagyobbodása szembeötlő. A csontmegnagyobbodás hozzájárul a neurológiai tünetek kialakulásához. A csontok gyakran elhajlanak.

A fissuratörések (haránt infrakciók) előfordulása a görbült csonton viszonylag gyakori. A fissuratörés okozhat tünetet és a teljes törés előhírnöke lehet, sokszor azonban csak helyi nyomásérzékenység jelzi az eltérést. Teljes törés leggyakrabban a femuron, ezt követően a tibián és a felkarcsonton keletkezik. A femur törése, ellentétben az osteoporoticus eredetű töréssel, subtrochantericus, vagy a femur testét érinti. A fokozott érrajzolat miatt a törés jelentős vérzéssel járhat.

A neurológiai szövődmények gyakoriak és súlyosak. A platybasia számos neurológiai szövődményt indokol. A koponya érintettségének süketség, vertigo és tinnitus lehet a következménye. Spinalis szindróma leggyakrabban a háti csigolyák érintettsége esetén alakul ki. A csigolya megnagyobbodása és a canalis spinalis beszűkülése gerincvelői vagy gyöki nyomási tüneteket okoz. A hypervascularizált csont az idegszövet vérellátását gyengítheti.

Ha a csontrendszer több mint 30%-a érintett, akkor a szív verőtérfogata emelkedett lehet és (ún. high-output) szívelégtelenség léphet fel. A Paget-kóros csontban sarcoma keletkezhet; ez ritka szövődmény, de az 50 évnél idősebbekben a csontsarcoma fele Paget-kór talaján alakul ki. A sarcoma leggyakrabban a medencecsontban és a femurban keletkezik, ritkábban a koponyában és a humerusban. Óriássejtes tumor is keletkezhet, jó- és rosszindulatú egyaránt. Hosszú ideje fennálló Paget-kór esetén, ha nem csonttöréshez kapcsolódóan új fájdalom jelentkezik, akkor gondolnunk kell a sarcomás csontelváltozás lehetőségére.

Radiológiai jellemzők. A radiológiai eltérés a betegség stádiumától függ. Kezdetben a bomlási folyamatok, a kevert szakaszban a foltos osteolysis és sclerosis együttese, a harmadik, előrehaladott szakaszban elsősorban osteosclerosis jellemzi a röntgenképet. A jellegzetes Paget-kóros radiológiai kép legtöbbször szükségtelenné teszi a csontbiopsziát (11.17. ábra). A csontszcintigráfia érzékenyebb módszer a csontlaesiók ábrázolására, mint a hagyományos röntgen, azonban a laesiók 2–3%-a nem vesz fel izotópot (ún. kiégett Paget-kór). A medencecsont az esetek kétharmadában érintett. Gyakori a csípőízületi rés medialis vagy koncentrikus beszűkülése és a protrusio acetabuli. A komputertomográfia jó módszer a gerincfájdalom okának kiderítésére, illetve a sarcomás átalakulás vizsgálatára.

11.17. ábra. Paget-kóros beteg femur és tibia röntgenfelvétele. A femur lateral felé, a tibia előrefelé elgörbült. A csontok vaskosak, kompaktájuk fellazult, szerkezetük habos-hálózatos átalakulást mutat. Lyticus gócok és scleroticus területek váltakoznak. (Csákány-Forrai: Radiológiai diagnosztika II. Medicina Kiadó, Budapest, 1988)

Biokémiai jellemzők. A kalcium-anyagcsere laboratóriumi mutatói legtöbbször normálisak. Immobilizáció, törés esetén hypercalciuria, ritkábban hypercalcaemia előfordul. A szérum alkalikus foszfatáz aktivitás – ezen belül az osteoblast eredetű – jelentősen növekedett, alkalmas a csontérintettség mértékének jelzésére. A betegek kb. 10%-ában nem találunk növekedett szérum alkalikus foszfatáz aktivitást. A fokozott csontbontást a nagy kollagén keresztkötés ürítés jelzi.

Kezelés. A tünetmentes betegek kezelésének kedvező hatására nincs elegendő adat, kivéve, ha előrehaladó osteolyticus csontelváltozás igazolható, ami jelentős kockázati tényező a patológiás csonttörés kialakulására. A klinikai tüneteket okozó betegséget elsősorban csontreszorpciót gátló szerekkel – biszfoszfonátok, kalcitonin, mithramycin és gallium-nitrát – kezeljük. A lazac-kalcitonint naponta vagy másnaponta subcutan adjuk, 100 NE adagban. Hatékony kezelés esetén a csontforgalmi mutatók 3–6 hónap alatt legalább 50%-kal csökkennek. A kezelés során csökken a csontfájdalom, az osteolyticus sérülések gyógyulnak, csökken a szív verőtérfogata, javulnak a neurológiai tünetek, de a halláscsökkenés ritkán visszafordítható. A kezelés leállítása után a betegség aktiválódik. Intermittáló adagolás is szóba jön. Egyes esetekben a folyamatos kalcitoninkezelés mellett sem lehet fenntartani a biokémiai választ, még nagyobb adag alkalmazásával sem. Kalcitoninellenes antitestek képződése magyarázhatja a visszaesést. A biszfoszfonátok a csontban a hidroxiapatit-kristályokon kötődnek, a kalcitoninhoz hasonlóan döntő hatásuk a csontfelszívódás gátlása.

A biszfoszfonátok hatékonysága és a hatás időtartama a kalcitoninénál jóval nagyobb. Enyhébb esetekben napi 200 mg tiludronatot adunk, ha súlyosabb a kórfolyamat, akkor évi egyszeri 5 mg zoledronat infúzióval, vagy pamidronat infúziósorozattal (6×30 mg másnaponta) tartós remissziót érhetünk el. Egyéb kezelési lehetőség a mithramycin, és a gallium-nitrát, amelyekkel azonban nincsenek hazai tapasztalatok.

Számos esetben még gerincvelői nyomás miatt kialakuló neurológiai tünetek fennállásakor is hatékony a korszerű gyógyszeres kezelés. A hosszú távú biszfoszfonát- és kalcitoninkezelés normális szerkezetű csont képződését eredményezi. Az osteosarcoma kórjóslata nagyon rossz, a gyógyszeres kezelés valószínűleg ebben az esetben nem befolyásolja a lefolyást.

Egyéb csontbetegségek

Osteonecrosis

Az osteonecrosis (a csont asepticus, avascularis vagy ischaemiás necrosisa) csontrendszeri infarctus. A csontinfarctus lehet tünetmentes, kevés, magától szűnő tünetet okozó, vagy fájdalmas csontösszeesést, ízületi szétesést okozó betegség.

Kórok. Felnőttekben leggyakrabban alkoholizmus vagy az állandó glükokortikoidkezelés okozza, ritkábban kollagén betegség, haemoglobinopathia, trauma stb. áll a háttérben.

Kóreredet. A csontrendszeri infarctus oka lehet a vérellátás sérülése csonttörés, vagy ízületi diszlokáció esetén, intravascularis elzáródás thromboembolia, zsírembolia, sarlósejtes betegség, keszonbetegség eseteiben, vagy egyes feltételezések szerint a zsírszövet helyi növekedése – alkohol, glükokortikoidkezelés, diabetes mellitus következtében – is. Az osteonecrosis leggyakrabban az ízületi felszín alatti csontrészben jelentkezik, a leginkább érintett régió minden életkorban a combfej. A nem traumás eredetű osteonecrosis a femurcondylusokat, a tibia distalis végét, a humerus fejét és a talust érinti viszonylag gyakrabban. A betegség gyermekkori megjelenési formája az osteochondrosis, amelyben a necrosis a csontosodási centrumban keletkezik.

Klinikai tünetek. A fájdalom a csont összeesésekor jelentkezik. Az idült fájdalom az elhalt csontrész kilökődésének és a közeli ízület pusztulásának a következménye.

Kórisme. Az MRI-vizsgálat a korai osteonecrosis kimutatásásra is alkalmas. A csontszcintigráfia során az izotópdúsítás, töréssel vagy törés nélkül, a fokozott csontátépülést jelzi. A hagyományos röntgenvizsgálat az előrehaladott betegség jeleit mutatja.

Kezelés. Az érintett végtag tehermentesítése tanácsos. A korai szakaszban ízületmegtartó ortopédiai beavatkozások, később endoprotézis-műtétek javasoltak.

Osteosclerosis/hyperostosis

Számos állapot vezethet a csontsűrűség növekedéséhez. Csontrendszeri dysplasiák, anyagcserezavarok és más betegségek sora okozhatja a csontsűrűség fokális vagy diffúz növekedését. Az osteosclerosis a trabeculák megvastagodását, a hyperostosis pedig a corticalis megvastagodását jelöli. A neoplasiás, hematológiai és anyagcsere-betegségek elsősorban osteosclerosist okoznak a trabecularis szerkezetű csontokban, mert ezeknek az anyagcseréje gyorsabb, mint a corticalis szerkezetű csontoké. Hepatitis C-fertőzés esetén ritkán végtagfájdalom jelentkezhet, amelynek hátterében a radiológiai vizsgálat osteosclerosis és hyperostosis következtében megnövekedett csonttömeget igazol. Az inzulinszerű növekedési tényező rendszer zavara játszhat szerepet a fokozott csontképzésben. A vese-osteodystrophia részjelensége is lehet az osteosclerosis. A fokális és generalizált osteosclerosis számos ritkán előforduló, sokszor örökletes formája is ismert. A következőkben csupán a generalizált osteosclerosissal járó osteopetrosist ismertetjük.

Osteopetrosis

Az osteopetrosisnak (márványcsontbetegség) három klinikai formája ismert: 1. rosszindulatú, autoszomális recesszív öröklődésű, kezelés nélkül gyermekkorban halálhoz vezető forma; 2. felnőttkori, jóindulatú, autoszomális domináns öröklődésű kórkép és 3. intermedier, recesszív öröklődésű kórforma karboanhidráz II enzim-hiánnyal és renalis tubularis acidosissal.

Kórok és kóreredet. Az autoszomális domináns formában az osteoclast aktivitást jelentős mértékben befolyásoló, kloridcsatornát kódoló gén hibája áll a háttérben. A rosszindulatú formában vagy ez, vagy az osteoclast protonpumpa működését befolyásoló gén eltérése igazolható. Más esetekben a karboanhidráz enzim II. altípusát kódoló gén inaktiváló mutációja áll az osteopetrosis hátterében.

A szövettani vizsgálat az osteopetrosis minden formájában az osteoclast aktivitás hiányát igazolja. Az endostealis csontbontás sérülése a csontvelői űr képződését akadályozza. A csontátépülés lassulása a csont törékenységét okozza. Az elégtelen szuperoxid-termelés (az osteoclast működéshez szükséges) szintén kóroki tényező lehet. Az osteoclastok vírusfertőződésének feltételezése bizonytalan.

Klinikai tünetek. A rosszindulatú osteopetrosis kisgyermekekben orrdugulás tünetével jelentkezhet, amelynek oka a mastoid és a paranasalis sinusok kifejlődésének hiánya. Mivel a csontvelőűr nem fejlődik ki, anaemia, vérzékenység, sepsis lehet a tünet. Az extramedullaris vérképzés miatt hepatosplenomegalia alakul ki. A koponya forameneinek szűkülete vakságot, süketséget, facialis paresist okozhat. Az alacsony növés, az előreugró homlok, a nagy fej és a genu valgum jellegzetes fizikális eltérés. A kezeletlen gyermekek általában nem élik meg a tízéves életkort, a halál oka vérzés, pneumonia vagy sepsis lehet. A felnőttkori jóindulatú osteopetrosis tüneteinek súlyossága nagyon változékony. A betegek közel fele tünetmentes, másokban súlyos klinikai kép alakul ki pancytopeniával, hepatosplenomegaliával, fertőzésekkel, osteomyelitisszel (legtöbbször a mandibulában), idegnyomási tünetekkel. A leggyakoribb tünet a törés és a csontfájdalom. Az intermedier, karboanhidráz enzim II. típusának (CAII) hiányával járó kórforma tünetei – a növekedés visszamaradása, az alacsony termet, mentális retardáció, hypotonia, izomgyengeség – már gyermekkorban kialakulnak. Mivel a CAII a csonton kívül számos más szövetben is megtalálható (pl. agy, vese), cerebralis meszesedés és renalis tubularis acidosis társul az osteopetrosishoz.

Kórisme. A csontsűrűség generalizált növekedése a betegség legfontosabb radiológiai jele. A csöves csontok corticalisan megvastagodnak, a metaphysisükben sötét és világos sávok váltakoznak. A koponyacsontok megvastagodnak, különösen a bázison. A csigolyák oldalirányú felvétele „csont a csontban” konfigurációt mutat, a csigolyatestek széli része scleroticus (11.18. ábra). A paranasalis és mastoid sinusok légtartalma csökkent. A csontszcintigráfia a törések és az osteomyelitis megjelenítésére alkalmas. Az MRI-vizsgálat a csontvelő-átültetés sikerességét igazolhatja, mert sikeres megtapadás esetén normális csontvelői jel jelenik meg.

11.18. ábra. Osteopetrosisos beteg antero-posterior és oldalirányú ágyéki csigolyafelvétele. Kifejezett sclerosis, homogénen denz csigolyák. Az oszteodenzitometriával mért ágyéki csigolyasűrűség T-score értéke: +22,7. (Dr. Győri Gabriella gyűjteményéből és engedélyével)

A szérum savanyú foszfatáz és kreatinkináz-BB izoenzim növekedett. Rosszindulatú osteopetrosisban hypocalcaemia, másodlagos hyperparathyreosis és növekedett kalcitriolszint lehet. Jóindulatú osteopetrosisban nincs jellegzetes biokémiai eltérés a kalcium-anyagcsere mutatóiban, egyes betegekben enyhén emelkedett parathormonszint lehet.

Kezelés. Mivel a különböző típusú osteopetrosisok kóroka, kóreredete és kórjóslata jelentősen eltérő, ezért a kórformát pontosan meg kell állapítanunk. Rosszindulatú osteopetrosis esetén a HLA-azonos csontvelő-átültetés működőképes osteoclastokhoz juttathatja a betegeket. Nagy adagú kalcitriolkezelés diétás kalciummegszorítással vagy interferon-gamma adása a szuperoxid-termelés növelésével az osteoclast aktivitás fokozását eredményezheti. Kortikoszteroidkezelés kalciumban szegény és foszfátban gazdag étrenddel is eredményes lehet. A nervus opticus és/vagy a nervus facialis nyomás alóli sebészi felszabadítása a betegek egy részében szükséges. A mutációelemzés az érintett családokban hasznos.

Irodalom

1. Bilezikian, J.P.: Efficacy of bisphosphonates in reducing fracture risk in postmenopausal osteoporosis. American Journal of Medicine, 2009. 122 (2 Suppl): S14–21.

2. Canalis. E., Giustina A.: Medical progress: Mechanism of anabolic therapies for osteoporosis. N. Eng. J. Med., 2007, 357; 905.

3. Magyar Osteoporosis és Osteoarthrológiai Társaság szakmai ajánlása, 2008 (szerkesztette: Horváth Csaba.) Ca és Csont, 2008, 11 (1); 1–68.

3. Reid, I.R. Bolland, M.J., Grey, A.: Effect of calcium supplementation on hip fractures. Osteoporosis International, 2008, 19 (8); 1119.

4. Zaidi, M.: Skeletal remodeling in health and disease. Nature Med., 2007, 13; 791.