Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

3. fejezet - Az endokrin rendszer betegségei

3. fejezet - Az endokrin rendszer betegségei

Tartalom

A hypothalamus és a hypophysis betegségei
Anatómia és fejlődéstan
A hypothalamus veleszületett és szerzett betegségei
A hypophysis mellső lebeny hormonok szintézise, elválasztása, élettani hatásai
Hypopituitarismus
Hypophysisdaganatok és egyéb, nem hypophysis eredetű sella-tájéki térszűkítő folyamatok
Hormontermelő hypophysisdaganatok
Neurohypophysis
A tobozmirigy és a melatonin
A pajzsmirigy betegségei
A pajzsmirigyhormonok szintézise, elválasztása, élettani hatásai
A pajzsmirigy göbös betegségei
A pajzsmirigy carcinomái
Hyperthyreosis
Hypothyreosis
Thyreoiditisek
A kalcium- és csontanyagcsere betegségei
A kalcium- és csontanyagcsere élettana
Osteoporosis
Osteomalacia, rachitis
Mellékpajzsmirigy-betegségek. Hypercalcaemia és hypocalcaemia
Renalis osteodystrophia
Paget-kór (osteitis deformans)
Egyéb csontbetegségek
A mellékvese betegségei
A kortikoszteroidok szerkezete, bioszintézise, szabályozása és élettani hatása
Mellékvesekéreg-betegségek
A katecholaminok szerkezete, bioszintézise és élettani hatásai
A mellékvesevelő betegségei
A here betegségei
A here funkcionális felépítése
A tesztoszteron termelődése, elválasztása és élettani hatásai
A hereműködés klinikai megítélése
Férfi hypogonadismus
Androgénpótlás
Férfimeddőség
Erectilis működészavar
Gynecomastia
Heredaganatok
A petefészek betegségei
Anatómia és fejlődéstan
A petefészek ciklikus működése. Hormontermelés, -elválasztás és -szabályozás
A petefészek-működés megítélése
Pubertas praecox
Hirsutismus és virilizáció
Idült anovuláció csökkent ösztrogéntermeléssel
Menstruációs vérzészavarok elkülönítő kórisméje
Női infertilitás és hormonális fogamzásgátlás
A nemi differenciálódás zavarai
A nemi differenciálódás
A kromoszomális nem zavarai
A gonadalis és fenotípusos nem zavarai
Többszörös (multiplex) endokrin neoplasiák
Többszörös (multiplex) endokrin neoplasia 1. típus (MEN-1, Wermer-szindróma)
Többszörös (multiplex) endokrin neoplasia 2. típus (MEN-2)

Dr. Rácz Károly

A hypothalamus és a hypophysis betegségei

Dr. Rácz Károly

Az endokrin működések szabályozásában meghatározó szerepet játszanak a hypophysis által termelt hormonok. A hypophysis működésének idegrendszeri szabályozása a hypothalamusban termelődő neurohormonok, illetve az azok szintézisét befolyásoló idegi szerkezetekkel történik. A hypophysis két részének (mellső és hátsó lebeny) hormontermelését a hypothalamus különböző mechanizmussal szabályozza.

A hypophysis mellső lebenyének hormonszekréciója – a specifikus hypothalamicus szabályozó (többségben hormonelválasztást serkentő, „releasing”) hormonok elválasztását tükrözve – pulzatilis jellegű. A központi idegrendszer és a hypophysis mellső lebeny által szabályozott belső elválasztású mirigyek kapcsolata a fajlagos hypothalamicus szabályozó hormonok révén valósul meg. A perifériás hormonok termelésének negatív feedback szabályozása döntően a hypothalamicus szabályozó hormonokon keresztül jön létre, bár a hypophysis mellső lebeny által szabályozott perifériás hormonok közvetlenül is befolyásolhatják a hypophysis mellső lebeny hormonok termelését. A hypophysis mellső lebeny hormonjainak főbb jellemzőit és szabályozását a 11.1. táblázat foglalja össze. A hypophysis hátsó lebeny hormonjait, az oxitocint és a vazopresszint a hypothalamus supraopticus és paraventricularis magvai termelik.

3.1. táblázat - 11.1. táblázat. Hypophysis mellső lebeny hormonok főbb jellemzői és szabályozása

Prolaktin

Növekedési hormon (GH)

Kortikotrop hormon (ACTH)

Gonadotrop hormon (LH, FSH)

Thyreotrop hormon (TSH)

Hormontermelő sejt

laktotrop

szomatotrop

kortikotrop

gonadotrop

thyreotrop

Hormontípus

polipeptid

polipeptid

polipeptid

glikopeptid

glikopeptid

Aminosav-tartalom

199

191

39

LH: 204

FSH: 210

211

Szekréció serkentő

TRH, ösztrogén, VIP

GHRH, GHRP, ghrelin

CRH, vazopresszin, citokinek

GnRH, aktivin, ösztrogén

TRH

Szekréció gátló

dopamin

szomatosztatin, IGF-I

glükokortikoid

nemi hormonok, inhibin

T3, T4, dopamin szomatosztatin, glükokortikoid

Célszerv

emlő, egyéb szövetek

máj, egyéb szövetek

mellékvesekéreg

petefészek, here

pajzsmirigy

Fő hatás

tejelválasztás

IGF-I serkentés, növekedés

kortikoszteroid szekréció serkentés

nemi hormon szekréció serkentés, folliculus növekedés és csírasejtérés serkentése

T4 szintézis és szekréció serkentés

Normális szint szérumban:

nő: 5–15 ng/ml (100–300 mIU/l)

férfi: 5–12 ng/ml (100–240 mIU/l)

pulzatilis szekréció miatt kevésbé informatív

20–60 pg/ml (4–13 pmol/l)

férfi LH: 1–9 IU/I (1–9 mE/ml)

férfi: FSH: 1–8 IU/I (1–8 mE/ml)

nő LH és FSH: ciklusfüggő

0,3–4,0 mIU/l (0,3–4,0 μE/ml)


CRH = corticotrop releasing hormon; GHRH = növekedési hormon releasing hormon; GHRP = növekedési hormon releasing peptid; GnRH = gonadotropin releasing hormon; IGF-I: inzulinszerű növekedési faktor I; TRH = thyreotrop releasing hormon; T3: trijódtironin; T4: tiroxin.

Anatómia és fejlődéstan

A diencephalon ventralis részét alkotó hypothalamus morfológiailag három hosszanti területre osztható: a III. agykamrához közeli periventricularis területre, valamint a medialis és a lateralis hypothalamusra. Az endokrin szabályozásban részt vevő sejtcsoportokat főleg a periventricularis és medialis hypothalamus tartalmazza. A hypophysis a sella turcica csontos üregében helyezkedik el. Átlagos mérete harántirányban 13 mm, vertikálisan 6 mm, súlya felnőttben átlagosan 600 mg. Felülről a dura mater lemeze által képzett diaphragma sellae fedi, amelynek a közepén levő nyíláson halad át a hypophysisnyél. A sella turcica két oldalán található a több jelentős szerkezetet tartalmazó sinus cavernosus (arteria carotis interna, nervus oculomotorius, trochlearis, abducens, ophthalmicus és maxillaris). A sella turcica alatt a sinus sphenoidalis, a diaphragma sellae fölött és a hypophysisnyél előtt a chiasma opticum helyezkedik el. A hypophysis- és sellatájéki térszűkítő folyamatok a környező képleteken jellegzetes nyomási tüneteket okozhatnak.

Az adenohypophysis vérellátásának kb. 80%-át a hypothalamicus szabályozó hormonokat nagy koncentrációban tartalmazó portalis érrendszer biztosítja, ami a felső hypophysis artériának az infundibulum területén praecapillaris arteriolás plexust alkotó ereiből származik (11.1. ábra). A portalis érrendszer teszi lehetővé, hogy a hypothalamicus neuronokból az epizodikusan kiáramló releasing hormonok – a hypophysis mellső lebenyt lényeges hígulás nélkül elérve – pulzatilis hypophysishormon-kiáramlást váltsanak ki. A hypophysis hátsó lebenyének vérellátása – az mellső lebenytől eltérően – az alsó hypophysis artériából származik. A hátsó lebenyt a hypothalamicus supraopticus és paraventricularis magvak neuronjainak vékony, velőshüvely nélküli idegrostjai és idegvégződései, valamint gliasejtek (pituicyták) alkotják. A vazopresszin és oxitocin az axonterminálisok neuroszekréciós granulumaiban tárolódik, ahonnan inger hatására a hátsó lebeny hormonjai a sinusoidokba ürülnek.

11.1. ábra. A hypophysis elülső és hátsó lebeny vérellátása

Az embrionális fejlődés során a Rathke-tasakból képződő hypophysis mellső lebeny sejtjeinek működésbeli elkülönülését a kezdetben pluripotens sejtekben expresszálódó átíródási tényezők határozzák meg. Ezek egy részének a fejlődés korai szakaszában van jelentősége (HesX1, LHX3), míg más részük a fejlődés későbbi szakaszában a hormontermelő sejtek egy vagy néhány típusának fejlődését serkenti. A Pit1 a növekedési hormon- (GH), prolaktin- és thyreotropin (TSH) sejtspecifikus expresszióját határozza meg. A Pit1-et expresszáló sejteken az ösztrogénjelfogók nagy száma a prolaktintermelést, míg a TEF (thyreotrop embryonic factor) a TSH-termelést segíti elő. A Prop1 (prophet of Pit1) a Pit1 által szabályozott sejteken kívül a gonadotropin- (és feltehetően az ACTH-) termelő sejtek fejlődéséhez szükséges. A gonadotrop sejtek fejlődésében két sejtmagjelfogó, az SF1 (steroidogenic factor 1) és DAX1 (dosage-sensitive sex reversal, adrenal hypoplasia congenita gene on X chromosome 1) vesz részt. Az átítródási tényezőket kódoló gének mutációi veleszületett hypophysiselégtelenséget okoznak, amelyhez az érintett géntől függően más fejlődési zavarok is társulhatnak.

A hypothalamus veleszületett és szerzett betegségei

A hypothalamus betegségeinek egy része hypothalamicus szindrómák képében jelentkező veleszületett kórkép, más részük szerzett kórok következménye. A hypothalamus működészavarát okozó különböző kórokok a hypothalamus által vezérelt hypophysis hypofunctióját okozhatják, amelyhez a diencephalon-károsodásra jellemző nem endokrin tünetek is társulhatnak (anorexia, bulimia, elhízás, adipsia, polydipsia, a hőszabályozás zavara, alvás-ébrenlét zavar, viselkedési és egyéb pszichés zavarok).

A hypothalamus veleszületett működészavaraival járó szindrómák

Többségüket a súlyos dysmorphiás jelek vagy egyéb eltérések alapján a születés után vagy gyermekkorban ismerik fel (de pl. a Kallmann-szindrómára nemritkán serdülő- vagy fiatal felnőttkorban a serdülés elmaradása, vagy hypogonadismus miatt végzett vizsgálatokkal derül fény).

Kallmann-szindróma. Prevalenciája férfiakban 1/10 000, nőkben 1/50 000. Az esetek mintegy 80%-a sporadikus, 20%-a genetikai hiba következménye. Az öröklésmenet alapján három formája különíthető el. Az X-kromoszómához kötötten öröklődő formát az anosmin-1 fehérjét kódoló KAL1 gén hibája (mutáció, deléció) okozza. Az autoszomális dominánsan öröklődő Kallmann-szindróma a fibroblast growth factor receptor 1-et (FGF1) kódoló KAL2 gén hibájával függ össze. A kórkép penetranciája változékony; a KAL2 gén génhiba hordozói néha tünetmentesek is lehetnek. Az autoszomális recesszív öröklődésű Kallmann-szindróma genetikai háttere még nem ismert. A Kallmann szindróma egyik vezető tünete a centrális hypogonadismus, amit az olfactoricus placodból származó neuroszekretoros neuronok migrációs zavara okoz. Fiúkban a pubertás elmarad vagy részleges, a külső nemi szervek hypoplasiásak. Leányokban nem fejlődik ki pubertás és elsődleges amenorrhoea alakul ki. A centrális hypogonadismuson kívül a szindróma jellemzője az anosmia, ami részleges is lehet, nem okoz minden esetben panaszt, de célzott szaglásvizsgálattal kimutatható. Az agy MRI-vizsgálatával a bulbus olfactorius és a sulcus rhinoencephalon zavara mutatható ki. A szindrómához látóideg-atrophia, színvakság, szemmozgászavar, nystagmus, neuroszenzoros halláscsökkenés, cerebellaris ataxia, spasticus paraparesis, mentális retardáció, nyúlajak, farkastorok, a vese fejlődési rendellenessége és férfiakban cryptorchismus társulhat. A szérumban az LH, az FSH és a nemi hormon (férfiakban tesztoszteron, nőkben ösztradiol) koncentrációja alacsony, ismételt (pulzatilis) GnRH adásával azonban a hypophysis-gonad tengely működése helyreállítható. Tartós kezelésre férfiaknak humán choriogonin gonadotropin injekciót és/vagy tesztoszteronkészítményeket, nőknek összetett ösztrogén- és progeszteronkészítményeket adhatunk. A meddőség kezelésére gonadotropin vagy pulzatilis GnRH adagolás kísérelhető meg. Újabban megfigyelték, hogy a Kallmann-szindrómás esetek egy részében a hypogonadotrop hypogonadismus visszafordítható, ezért a betegek gondozása során indokoltnak tűnik a kezelés időnkénti felfüggesztése és a hypothalamus-hypophysis-gonad tengely működésének újraértékelése.

Laurence–Moon–Biedl-szindróma. Autoszomális recesszíven öröklődő kórkép, prevalenciája 1/160 000. Jellemzői a retinitis pigmentosa, a GnRH-hiány következtében kialakuló hypogonadotrop hypogonadismus, elhízás, ujjak fejlődési zavara és ritkán diabetes insipidus. A retinitis pigmentosa az esetek többségében a fiatal felnőttkorra vakságot okoz.

Fröhlich-szindróma (dystrophia adiposogenitalis). Pontos prevalenciája nem ismert. Kóreredete heterogén, a hypothalamus károsodását kiváltó organikus betegségekhez (daganat, gyulladás) társulhat, de szervi elváltozás nélkül is kialakulhat. Újabban a leptin vagy leptinjelfogó szerepét vetették fel. Feltételezik, hogy a hypothalamicus éhség-jóllakottság központ és a gonadotrop hormonok elválasztását szabályozó GnRH neuronok zavara állhat a háttérben. Fő tünetei a késői pubertás, a hypogonadismus és az elhízás.

Prader–Willi–szindróma. Prevalenciája 1/25 000– 1/50 000. A betegekben az apai 15. kromoszóma q11-12 szakaszának deléciója vagy az apai 15. kromoszóma teljes hiánya mellett két anyai kromoszóma (uniparentalis anyai diszomia) mutatható ki. Jellegzetesek az újszülött- és gyermekkori tünetek (izomhypotonia, táplálkozási nehezítettség csecsemőkorban, majd hyperphagia és hízás gyermekkorban), dysmorphiás eltérések (aránytalanul kicsi kéz és láb, mandula alakú szemrés, háromszög alakú száj, szűk bitemporalis koponyaátmérő, genu valgum), csökkent pigmentáció, elhízás, mentális retardáció, magatartászavar, alvászavar, alacsonynövés és súlyos elhízás. Pubertás nem jelentkezik és centrális hypogonadizmus alakul ki. Prader-Willi szindrómás betegekben megnövekedett plazma ghrelin szintet találtak és feltételezik, hogy ennek szerepe lehet a betegséggel együttjáró hyperphagia és elhízás kialakulásában.

A hypothalamus működési zavarával járó egyéb veleszületett szindrómák. A hypothalamus működészavara számos egyéb veleszületett szindrómában előfordulhat (Alström-szindróma, Carpenter-szindróma, Cohen-szindróma); a szindrómákhoz társuló tüneteket gyermekgyógyászati szakkönyvek tárgyalják.

A hypothalamus szerzett betegségei

A hypothalamus szerzett betegségeinek eredete heterogén; leggyakrabban daganat, cysta, éreltérés, vérzés, gyulladás, granulomatosus elváltozás, trauma vagy sugárkezelés okozza. A hypophysis hormontermelését szabályozó hypothalamicus releasing hormonok csökkent szekréciója miatt kialakuló hypopituitarismuson kívül egyéb hypothalamicus szerkezetek működészavarára (hízás, adipsia vagy polydipsia, hőregulációs zavar stb.) vagy összenyomására (fejfájás, elzáródásos hydrocephalus, epilepsia) visszavezethető tünetek kísérhetik. A hypothalamus szerzett betegségei következtében kialakuló hypophysis mellső lebeny elégtelenség tünetei megegyeznek a hypophysis károsodását okozó folyamatokhoz társuló mellső lebeny elégtelenség tüneteivel. A szérum prolaktinszintje azonban a hypothalamus vagy a hypophysisnyél károsodása esetén a dopamin gátló hatásának kiesése miatt mérsékelten növekedhet. Klinikailag talán ennél is fontosabb az a különbség, hogy a hypothalamust vagy a hypophysisnyélt károsító folyamatok (suprasellaris craniopharyngeoma, Rathke-tasak-cysta, germinoma, meningeoma, glioma, carcinomaáttét, vérzés, gyulladásos folyamatok, histiocytosis X, sarcoidosis, trauma stb.) a hypophysisadenomákkal ellentétben korán és gyakran okozzák a hypophysis hátsó lebenyének működési károsodását és ennek következményeként diabetes insipidust.

A hypophysis mellső lebeny hormonok szintézise, elválasztása, élettani hatásai

Prolaktin

A 199 aminosavat tartalmazó prolaktint a hypophysis laktotrop sejtjei termelik. Szerkezete bizonyos hasonlóságot mutat a növekedési hormonnal és a humán placentalis laktogénnel (hPL). A prolaktintermelő laktotrop és növekedési hormont termelő szomatotrop sejtek közös előalakból származnak.

A prolaktinszekréció a hypothalamus tuberoinfundibularis neuronjai által termelt dopamin tónusos gátló hatása alatt áll, ami a laktotrop sejteken jelen lévő specifikus dopaminjelfogókon keresztül jön létre. A prolaktinelválasztás serkentését váltja ki a TRH, valamint a vasoactiv intestinalis peptid (VIP), míg a glükokortikoidok és a pajzsmirigyhormonok enyhén gátolják a prolaktinszekréciót.

A prolaktin a vérben heterológ formában kering: 85%-a aktív formájú, 22 kD méretű, nem glycosylalt monomer, 8%-a dimer formájú, 46–56 kD méretű ún. „big” prolaktin és 1–5%-a polimer formájú, 150 kD méretű, ún. „big-big” prolaktin. A nagyobb molekulatömegű frakciók kevésbé kötődnek a prolaktinjelfogókhoz, ezért biológiai aktivitásuk is kisebb. A prolaktin polimer frakció koncentrációjának növekedése (macroprolactinaemia) nem, vagy ritkán okoz reprodukciós zavart.

Az élettani prolaktinkiválasztás jellegzetes pulzatilis jellege mellett kifejezett napi ritmust mutat. A szérumprolaktinszint az elalvás után növekszik és a legnagyobb értéket 4 órával az alvás kezdete után éri el. Nőkben az ösztradiolszint ovuláció előtti növekedése mérsékelt, míg a terhesség, szülés utáni állapot és a szoptatás a prolaktinszint jelentős növekedését váltja ki. A szérum prolaktinszintjének növekedését okozza az étkezés, a fizikai terhelés, a szexuális aktivitás, valamint az akut stressz-állapotok. A prolaktinszint nőkben az ösztrogének hatása miatt nagyobb. Menopauzát követően az ösztrogének hiánya miatt a szérum prolaktinszintje csökken.

A prolaktin nélkülözhetetlen a tejelválasztás megindításához és fenntartásához. A szoptatás a gerincvelői idegek közvetítésével vált ki akut prolaktinkiválasztást. A tejelválasztást serkentő hatásán kívül a hypothalamicus GnRH és a hypophysis gonadotrop elválasztás gátlása révén mind nőkben, mind férfiakban gátolja a reproduktív működést. A prolaktinszint növekedése nőkben a petefészekben a folliculogenesis gátlását, a granulosasejtek aromatázaktivitásának csökkenését, és a menstruációs ciklus lutealis fázisának rövidülését okozza, ami rövid vagy inadekvát lutealis szakaszhoz, anovulációhoz és csökkent ösztrogéntermeléshez vezet. Férfiakban a gonadotrop hormon csökkent szekréciója a tesztoszteronképzés csökkenését és a spermatogenesis zavarát váltja ki.

Növekedési hormon

A hypophysisben a növekedési hormont kódoló gén (hGH-N) két különböző méretű terméke a 22 kD és 20 kD méretű növekedési hormon (GH); a nagyobb mennyiségben képződő 22 kD molekula 191 aminosavból áll. A placentában képződő, szerkezetileg rokon humán placentalis laktogén egy növekedési hormon variáns gén (hGH-V) terméke. A növekedési hormon szekrécióját összetett rendszerek szabályozzák. A 44 aminosavból álló hypothalamicus növekedési hormon releasing hormon (GHRH) serkenti a növekedési hormon termelését és kiválasztását. A ghrelin és a növekedési hormon releasing peptid receptor (GHRPR) szintetikus analógjai serkentik a GHRH-t és közvetlenül is fokozzák a növekedési hormon kiáramlását, míg a hypothalamicus szomatosztatin gátolja a növekedési hormon elválasztását. A növekedési hormon pulzatilis elválasztását alapvetően a GHRH pulzusszerű elválasztása, míg a növekedési hormon alaptónusát a szomatosztatin határozza meg. A szomatotrop sejtek növekedési hormon elválasztását az inzulinszerű növekedési faktor-I (IGF-1) és maga a növekedési hormon is gátolja. A hypothalamusban mind a növekedési hormon, mind az IGF-1 serkenti a szomatosztatin- és gátolja a GHRH-elválasztást.

A szomatotrop sejtek felszínén elhelyezkedő GHRH- mellső a G-fehérjéhez kapcsolt jelfogócsaládba tartozik. Aktivációja az intracelluláris cAMP rendszeren keresztül a szomatotrop sejtek növekedését és hormonelválasztását váltja ki. A GHRH-jelfogó inaktiváló mutációi alacsonynövést okoznak. A ghrelinjelfogók mind a hypothalamusban, mind a hypophysisben jelen vannak.

A növekedési hormon elválasztását a cirkadián ritmus mellett a pulzusszerű kiáramlás jellemzi; a nap során mintegy 13 alkalommal alakul ki nagy növekedési hormon csúcs. A növekedési hormon szekréciója az éjszakai alvás idején növekszik; ezen belül a lassú hullámú alvás alatt a legnagyobb, míg a gyors szemmozgással jellemzett alvási szakaszban a legkisebb a növekedési hormon szintje. A növekedési hormon elválasztás a pubertás után csökken és időskorban a pubertáskori értéknek mindössze 15%-a.

A növekedési hormon elválasztást számos külső inger és tényező módosítja: az éhezés, a hypoglykaemia, a fizikai terhelés, a stressz, az ösztrogének, az aminosavak, a dopamin és a glukagon fokozza, míg az elhízás és a glükokortikoidok csökkentik. A nemi különbségek is jellegzetesek; a 24 órás integrált növekedési hormon elválasztás nőkben nagyobb, ugyanakkor a pulzatilis jelleg kifejezettebb férfiakban, mint nőkben.

A növekedési hormon a perifériás sejtek (elsősorban a máj) GH-jelfogóihoz kötődik; a jelfogók extracelluláris része a szolúbilis GH-kötő fehérjével (GHBP) azonos. A növekedési hormon molekula kötődése a jelfogó dimerizálódását váltja ki, az intracelluláris jelátvitelt a JAK/STAT rendszer („Janus kinase/signal transducers and activators of transcription”) közvetíti. A jelfogóhoz kötődő, de dimerizáció kialakítására nem képes GH-receptor-analógoknak az acromegalia kezelésében nagy a jelentőségük.

A növekedési hormon serkenti a fehérjeszintézist, nitrogénretenciót vált ki, növeli a lipolysist és az inzulin hatásának antagonizálásával rontja a glükóztoleranciát. Növekedési hormon hatására fokozódik a lineális csontnövekedés, csökken a zsigeri zsírtömeg, növekszik az izomtömeg, fokozódik a nátrium-, kálium- és vízretenció, növekszik a szérumfoszfát-koncentráció. A GH elsősorban az intermedier anyagcserére hat közvetlenül, míg egyéb hatásai főként az IGF-1-szintézis növelésén keresztül érvényesülnek.

Az inzulinszerű növekedési tényezők (IGF-ek, szomatomedinek) csaknem valamennyi szerv növekedését és működését befolyásolják. A keringő IGF-1 döntően a májból származik, azonban számos egyéb perifériás szövet is termel IGF-1-et. Mind a keringő, mind a helyileg képződő IGF-1 hatásai jelentősek. A GH a máj és az egyéb szöveti eredetű IGF-1-termelést serkenti.

Az IGF-1 és IGF-2 a májban képződő IGF-1 kötőfehérjékhez (IGFBP) kötődik, amelyek bioaktivitásukat módosítják. Az IGF-1 fő kötőfehérjéje a növekedési hormon szabályozása alatt álló IGFBP-3; növekedési hormon hiányban a szérum IGFBP-3 koncentrációja csökken. Az IGF-IGFBP-3 dimer egy másik fehérje alegységgel, az ún. acid-labil alegységgel alkot hármas komplexet. Az IGF-1 a komplexet elhagyva más kötőfehérjék révén a célszövetbe kerül. A növekedési hormon mind az acid-labil alegység, mind az IGFBP-3 szérumszintjét növeli. Bizonyos IGFBP-k nagyobb affinitással kötik az IGF-eket, mint az IGF-jelfogók és ezért megakadályozzák a sejten belüli jelátvitel aktiválódását. Az IGFBP-1 és IGFBP-2 az IGF helyi hatásait módosítja.

A szérum IGF-1 koncentrációját számos tényező befolyásolja. Koncentrációja a születéskor kicsi, a pubertásig fokozatosan növekszik, majd a harmadik évtizedtől csökken és az időskorra kis értéket ér el. GH-hiányban kicsi, míg acromegaliában nagy a szérum IGF-1 koncentrációja. Nőkben az IGF-1-szint nagyobb, mint férfiakban. Éhezés vagy alultápláltság a GH-jelfogó érzéketlenségét váltja ki, ami a májban az IGF-1 szintézis csökkenését okozza. A GH-jelfogó inaktiváló mutációi GH inszenzivitás szindrómát (Laron-féle törpeség) okoznak; a szindróma kezelésére rekombináns IGF-1-et alkalmaznak. Bizonyos mesenchymalis daganatok nagy mennyiségben termelhetnek IGF-2-t vagy annak prohormonját; a hormontúltermelés következményeként súlyos hypoglykaemia alakulhat ki.

Adrenokortikotropin (ACTH)

A hypophysis kortikotrop sejtjeiben a 39 aminosavat tartalmazó kortikotrop hormon (ACTH) prekurzor hormon, a 226 aminosavból álló proopiomelanokortin (POMC) részeként képződik. Az ACTH nélkülözhetetlen a mellékvesekéreg normális működésének és szerkezetének fenntartásában. A POMC-ből származó többi peptid az N-terminális peptid, β-lipotropin (β-LPH), „joining” peptid, valamint a további enzimatikus hasításból származó β-endorfin, β-melanocyta stimuláló hormon (β-MSH) és γ-LPH, valamint az ACTH-ból származó α-MSH és „corticotropin-like intermediate lobe peptid” (CLIP). A POMC-szintézist a glükokortikoidok gátolják, míg a corticotrop releasing hormon (CRH), az arginin-vazopresszin (AVP) és a gyulladásos citokinek (interleukin 6, leukaemia inhibitory factor) serkentik. Az ACTH-termelést szabályozó CRH a hypothalamus paraventricularis magvában képződik és hatását a kortikotrop sejteken lévő CRH jelfogókon fejti ki.

Az ACTH-elválasztásra a lökésszerű kiáramlás miatt pulzatilis oszcilláció, valamint jellegzetes napszaki ritmus jellemző (a szekréciós csúcs reggel 6 órakor észlelhető, majd a nap folyamán folyamatosan csökken és a legkisebb értéket éjjel éri el). A plazma-ACTH-szint változásait rövid időeltolódással követve a szérumkortizolszint reggel a felébredés körüli órában a legnagyobb, majd folyamatos csökkenés után a késő délutáni és esti órákban alacsonnyá válik és a legkisebb értéket az elalvás után 1–2 órával (általában éjfél körül) éri el. Az ACTH és a kortizol napszaki ritmusát számos élettani és kóros folyamat befolyásolhatja (stressz, fizikai terhelés, heveny betegségek, hypoglykaemia). Heveny gyulladásos és septicus folyamatokban az ACTH-t indukáló gyulladásos citokinek a hypothalamicus CRH- vagy AVP-elválasztás serkentésével, a POMC-termelés növelésével, illetve a glükokortikoidok negatív visszacsatolásának gátlásával (centrális glükokortikoidrezisztencia) aktiválják a hypothalamus-hypophysis-mellékvesekéreg tengelyt.

Az ACTH fő élettani hatását a mellékvesekéreg sejteken fejti ki: növeli a glükokortikoid, a mineralokortikoid, valamint az androgén hormonok termelését és mellékvese-hyperplasiát okoz. A kortikoszteroid bioszintézisre kifejtett hatása a mellékvesekéreg sejteken levő melanokortin-2 jelfogó aktiválásán keresztül jön létre. Extraadrenális hatásai közül kiemelkedő a bőrpigmentációt okozó, melanocyta-serkentő hatás. A zsírszövetben lipolyticus hatású, serkenti az inzulin release-t, növeli az izomszövetben a glükóz- és az aminosavfelvételt és nagy adagban serkenti a növekedési hormon elválasztást.

Gonadotropinok (LH, FSH)

A hypophysis gonadotrop sejtek által termelt gonadotrop hormonok, a luteotrop hormon (LH) és a folliculusstimuláló hormon (FSH) a TSH-val és a hCG-vel együtt a glikoprotein hormoncsaládba tartoznak. A hormoncsalád valamennyi tagja két alegységből áll; az α-alegység mind a négy hormon esetén azonos, míg a β-alegység különböző. Az LH és FSH szintézisét és elválasztását a tíz aminosavból álló hypothalamicus peptid, a gonadotrop releasing hormon (GnRH) szabályozza; az LH- és FSH-kiáramlás a GnRH 60–120 perces pulzusokból álló szekrécióját tükrözi. A pulzatilis GnRH-szekréció nélkülözhetetlen a gonadotrop sejtek érzékenységének fenntartásához (folyamatos GnRH hatás esetén a sejtek érzéketlenné válnak a GnRH iránt, ami az LH- és FSH-szintek csökkenését okozza). Az ösztrogének mind a hypothalamusra, mind a hypophysisre gyakorolt hatásukkal befolyásolják a gonadotropinelválasztást; az állandó ösztrogén hatás gátolja, míg az ösztrogénszint ovuláció előtti növekedése pozitív visszacsatolási mechanizmussal növeli a gonadotropin pulzusok frekvenciáját és amplitúdóját. A progeszteron csökkenti a GnRH pulzusok frekvenciáját, de növeli a GnRH hatására kialakuló gonadotropin választ. A gonádban termelődő inhibin gátolja, míg az aktivin serkenti az FSH-elválasztást.

Nőkben az FSH szabályozza a petefészekben a folliculusok fejlődését és serkenti a petefészek ösztrogéntermelését. Az LH az ovulációban és a sárgatest fenntartásában játszik szerepet. Férfiakban az LH a Leydig-sejtek tesztoszterontermelését, míg az FSH a seminifer tubulusok fejlődését és a spermatogenesist serkenti.

Thyreotrop hormon (TSH)

Az adenohypophysis thyreotrop sejtjeiben képződő thyreotropin (TSH) fajlagos biológiai hatásaiért a β-alegység felelős. A TSH szintézisét a három aminosavból álló hypothalamicus trophormon, a thyreotropin releasing hormon (TRH) szabályozza. A TRH a laktotrop sejtek prolaktintermelését is fokozza. A dopamin, a szomatosztatin és a glükokortikoidok gátolják a TSH-elválasztást. A TSH hatását a pajzsmirigysejtek TSH jelfogóihoz kötődve fejti ki: serkenti a pajzsmirigyhormonok szintézisét és elválasztását, valamint növeli a pajzsmirigy méretét és fokozza az erezettségét.

Hypopituitarismus

A hypopituitarismus a hypophysis mellső lebeny hormonok közül egy, több vagy valamennyi hormon teljes vagy részleges hiányával járó kórkép, amelyhez hátsó lebeny hormon hiány is társulhat. A működészavar szintje szerint osztályozva hypopituitarismust okoznak a hypothalamus betegségei, a hypothalamust és a hypophysist összekötő hypophysisnyél elváltozásai, valamint a hypophysis kórfolyamatai. A kóreredeten alapuló felosztás szerint hypopituitarismust váltanak ki a hypothalamus és a hypophysis veleszületett fejlődési zavarai vagy szerkezeti eltérései, a hypophysis és sella-tájék daganatos betegségei, gyulladásos és infiltratív betegségek, traumás és érrendszeri laesiók valamint a sugárkezelés (11.2. táblázat).

3.2. táblázat - 11.2. táblázat. A hypopituitarísmus kóroktana

Fejlődési zavar/veleszületett szerkezeti eltérések

• Hypothalamus veleszületett működészavaraival járó szindrómák

○ Kallmann-szindróma, Laurence–Moon–Biedl-szindróma, Fröhlich-szindróma, Prader–Willi-szindróma, egyéb ritka szindrómák

• Örökletes, izolált vagy összetett hypophysiselégtelenség

○ Pit1, Prop1, HesX1, LHX3 génhibák

○ SF1 gén mutáció

○ DAX1 gén kettőződés

• Hypophysis aplasia/dysplasia

• Elsődleges üres sella

• Veleszületett központi idegrendszeri daganat, fejlődési eltérés

Daganat és cysta

• Hypophysisadenoma

• Sella-tájéki daganat (craniopharyngeoma, germinoma, meningeoma, glioma)

• Rathke-tasak-cysta

• Áttét (leggyakrabban tüdő- vagy emlőcarcinoma)

• Lymphoma, leukaemia

• Hypothalamushamartoma

Gyulladásos és infiltratív betegség

• Histiocytosis X

• Lymphocytás hypophysitis

• Granulomatosus hypophysitis

• Bakteriális meningitis

• Tályog

• Tuberculosis, gomba-, parazitafertőzés

• Sarcoidosis

• Haemochromatosis

• Amyloidosis

Érrendszeri

• Postpartum hypophysisnecrosis (Sheehan-szindróma)

• Hypophysisapoplexia

Trauma/mechanikus sérülés

• Hypophysis és sella-tájéki műtét

• Koponyatrauma

• Aneurysma, subarachnoidealis vérzés

Sugárterápia

•Hypophysis- vagy sella-tájéki daganatok

• Fej- és nyakdaganatok


Klinikai tünetek. Felnőttkorban a panhypopituitarismus (Simmonds-kór) klasszikus formájának tünettanát döntően az ACTH-, a TSH- és a gonadotropinhiány határozza meg, azonban a növekedési hormon hiányának szerepe sem elhanyagolható. Az ACTH-termelés hiánya, illetve a következményes másodlagos hypadrenia fogyást, gyengeséget, hányingert, hányást, hasi panaszokat, dehydratiót és orthostaticus hypotoniát okoz. A TSH-hiány pajzsmirigy-involutiót és hypothyreosist vált ki (fáradékonyság, lassult mentális funkciók, hideg-intolerancia, obstipatio, bradycardia, száraz bőr és a mély ínreflexek relaxációs idejének megnyúlása). Pubertás előtt jelentkező gonadotropinhiány esetében nem alakul ki normális pubertás. Felnőtt nőkben a gonadotropinhiány másodlagos amenorrhoeát, a szemérem- és hónaljszőrzet gyérülését és mellatrophiát hoz létre, míg felnőtt férfiakban libidocsökkenés, impotencia, gyér szőrzet és hereatrophia alakul ki. A növekedési hormon hiánya gyermekkorban alacsonynövést, felnőttkorban a zsigeri zsírtömeg növekedését, az izomtömeg és az izomerő csökkenését, a test víztartalmának csökkenését, bőrszárazságot, csökkent verejtékezést, inzulinrezisztenciát, hyperinsulinaemiát, LDL-koleszterin-emelkedést, a fibrinolyticus aktivitás növekedését, atherosclerosist, a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának növekedését, osteoporosist, valamint a közérzetet, életminőséget rontó pszichológiai elváltozásokat okozhat.

A panhypopituitarismus klasszikus formája típusos küllemet kölcsönöz: a testszőrzet gyérül, vagy teljesen kihullik, a bőr elvékonyodik, pigmentációja és víztartalma csökken, a köröm töredezik. A betegek sápadtak, a szem és a száj körül finom ráncok jelennek meg. A betegek viselkedése tompultságot, közömbösséget, lassult mentális működést tükröz. A vérnyomás alacsony, a Shellong-tünet pozitív, a pulzus bradycardiás lehet. A betegek fázékonyak, obstipatio alakul ki. Gyakran a pszichés tünetek a legfeltűnőbbek: az intellektus csökkenése, apathia, hangulat-romlás, depresszió, aluszékonyság és zavartság jelentkezhet. Az étvágytalanság és hányás testsúlycsökkenést okozhat. A betegek vérszegények (normocytás vagy microcytás anaemia), eosinophilia is előfordulhat. Ritkán hyponatraemia fordulhat elő, de a szérum káliumszintje rendszerint normális. A szérum koleszterinszintje gyakran magas.

A hypopituitarismus kialakulása rendszerint lassú folyamat következménye, a lassú előrehaladás miatt a kórkép sokáig észrevétlen maradhat. Ilyen esetekben előfordulhat, hogy egyébként veszélytelen betegség, lázas állapot vagy műtét életveszélyes hypadreniás krízist, súlyos hypotoniát, dehydratiót vált ki.

A hypopituitarismus tüneteit a hypophysis elégtelen működéséhez vezető kórok is lényegesen befolyásolhatja, sőt a tünetek kezdete, a hypophysishormon-hiány kialakulásának sorrendje, vagy a társuló tünetek a kórokra jellegzetesek lehetnek.

Örökletes izolált vagy összetett hypophysiselégtelenség. A gyermekkorban felismert összetett hypophysiselégtelenség mintegy 50%-át a hypophysis mellső lebeny hormontermelő sejtek differenciálódásához szükséges átíródási tényezők veleszületett zavara okozza. Ezek közül leggyakoribb a Prop1 zavara, ami növekedési hormon-, prolaktin-, gonadotropin-, TSH- és ACTH-hiányt okoz. A Pit1 gén zavara növekedési hormon-, prolaktin- és TSH-hiányt vált ki. A HesX1 gén hibája septoopticus dysplasiával társul (hypoplasiás nervus opticus, corpus callosum és septum pellucidum hiánya, panhypopituitarismus). Az LHX3 gén defektusa esetén növekedési hormon-, prolaktin-, gonadotropin- és TSH-hiány alakul ki; jellegzetes társuló tünet a nyak rotációs zavara.

Elsődleges (primer) üres sella. Az üres sella (empty sella) olyan anatómiai elváltozást jelent, amely a sellát felülről lezáró diaphragma nyílásának veleszületett vagy szerzett elégtelensége miatt alakul ki és ez a subarachnoidealis térnek a sella űrterébe való betüremkedését teszi lehetővé. A sella űrterét liquor tölti ki, a hypophysis hátrafele diszlokált és a csontos sella kitágult. Az esetek egy részében az üres sella hátterében nem mutatható ki kiváltó ok (elsődleges üres sella). Kialakulásában a diaphragma sellae veleszületett gyengeségének, vagy fokozott intracranialis nyomásnak tulajdonítanak szerepet. Az elsődleges üres sellát az esetek egy részében véletlenszerűen, más ok miatt végzett vizsgálatok kapcsán fedezik fel, azonban más esetekben endokrinológiai és egyéb eltérések észlelhetők. Utóbbi esetben a betegek többsége középkorú nő. Gyakori panasz a fejfájás, a betegek gyakran elhízottak és hypertoniásak. A hypophysisnyél összenyomása és disztorziója miatt gyakori az enyhe hyperprolactinaemia (galactorrhoeával és menseszavarral vagy ezek nélkül), ritkábban egyéb hypophysishormonok részleges hypofunctiója is előfordulhat. Ritkán látási panaszok is társulhatnak; az esetek egy részében a látási panaszokat az elsődleges üres sellához ritkán társuló jóindulatú intracranialis hypertonia okozza. A chiasma opticum intrasellaris prolapsusa miatt elvétve bitemporalis hemianopsia is kialakulhat. A kórisme CT- vagy MRI-vizsgálattal tisztázható.

Másodlagos (szekunder) üres sella. Leggyakrabban hypophysisdaganatok sebészeti, sugár- vagy gyógyszeres kezelése következtében, vagy a hypophysis postpartum necrosisa (Sheehan-szindróma) miatt jön létre. Kialakulását a sella űrterét kitöltő szövetek mennyiségének csökkenése és a diaphragma sellae károsodása okozza. A lefele tolódó és a sella csontos pereméhez feszülő chiasma opticum ritkán bitemporalis hemianopsiát okozhat.

Hypophysisdaganatok. Előrehaladó hypophysisdaganatok esetén a hypophysis hormontermelésének csökkenése általában jellegzetes sorrendet követ: elsőként a növekedési hormon és a gonadotropinok elválasztása csökken, amit rendszerint a TSH, majd az ACTH termelésének csökkenése követ. Izolált növekedési hormon hiány, vagy gonadotropinelégtelenséggel társult növekedési hormon hiány tehát progresszív hypophysisdaganatok korai hormonális jele lehet. Prolaktin- és vazopresszinhiány általában ritkán, a hypophysisállomány jelentős károsodását okozó hypophysisdaganatok esetén fordul elő. A hypophysisdaganatok következtében kialakuló panhypopituitarismus további jellemzője, hogy a hypophysiselégtelenség tüneteihez a daganat által a környező szerkezetekre gyakorolt nyomási (kompressziós) tünetek társulhatnak (lásd később).

Lymphocytás hypophysitis. A betegség rendszerint nőkben a terhesség alatt, vagy a szülést követő egy éven belül alakul ki. Az esetek egyharmadában egyéb szervspecifikus autoimmun betegséggel társul (Hashimoto-thyreoiditis, anaemia perniciosa stb.). MRI-vizsgálattal suprasellarisan terjedő hypophysisdaganatnak megfelelő elváltozás mutatható ki, gyakori a fejfájás és a látótérkiesés. Az esetek többségében hyperprolactinaemiával társul, de hypopituitarismus is kialakulhat. A kórképre minden esetben gondolnunk kell, ha a hypophysisdaganatra gyanús elváltozásra terhesség alatt vagy szülés után derül fény. Tartós, nagy adag kortikoszteroidkezelés az elváltozás regresszióját, sőt a társuló hypophysiselégtelenség javulását eredményezheti.

Granulomatosus hypophysitis. Kóreredete heterogén, tuberculosis, sarcoidosis, syphilis, histiocytosis X, szisztémás és/vagy autoimmun betegségek (Wegener-granulomatosis, Takayasu-kór) okozhatják. Az esetek egy részében a hypophysis daganatszerű elváltozásával, más esetekben azonban (sarcoidosis, histiocytosis X) a hypothalamus és a hypophysisnyél infiltratív elváltozásával jár. Utóbbi esetben a hirtelen kialakuló diabetes insipidus lehet a vezető tünet.

Sheehan-szindróma. A kórkép általában jelentős vérvesztéssel vagy perifériás keringési elégtelenséggel szövődött szülés után alakulhat ki; napjainkban már ritka. A hypophysis ischaemiája és a hypophysiserekben kialakuló thrombosis a hypophysis állományának pusztulását váltja ki (postpartum hypophysisnecrosis). Kialakulásában valószínűleg meghatározó szerepe van a hypophysis terhesség alatti megnagyobbodásának és hypervascularisatiójának. Legjellemzőbb a betegség kezdete: a szülés után szoptatási képtelenség alakul ki, vagy a tejelválasztás gyorsan megszűnik. A hypopituitarismus többi tünete később, fokozatosan, gyakran hónapok vagy évek alatt alakul ki. Kivételesen ritkán ép hypophysisben is kialakulhat necrosis (pl. antikoaguláns kezelés).

Hypophysisapoplexia. Hirtelen kialakuló, jellegzetes klinikai tünetekkel járó állapot. Szinte kivétel nélkül daganatos hypophysisben alakul ki. Ismert hypophysisdaganatban szenvedő betegekben gyakorisága 10–20%. Kialakulását kiváltó tényezők segíthetik elő (hypophysisserkentő tesztek, bromocriptin, antikoaguláns kezelés, vagy más vérzékenységgel járó állapotok, koponyatrauma, sugárkezelés). Típusos esetben a tünetek hirtelen kezdődnek: nagyfokú fejfájás, hányinger, hányás, kettős látás, ophthalmoplegia, látásromlás, látótérkiesés, meningealis izgalom jelei, illetve a hypothalamus összenyomása miatt magas láz alakulhat ki. A betegek tudata beszűkül, aluszékonyság, majd eszméletvesztés és coma jelentkezhet. Mindezek a tünetek agyi aneurysma megrepedéséhez vagy meningitishez hasonlíthatnak. A kórisme legbiztosabban CT- vagy MRI-vizsgálattal tisztázható; a vizsgálatot sürgősséggel, késlekedés nélkül kell elvégeznünk. Azonnali kezelésként nagy adag glükokortikoidot (az agyoedema miatt mineralokortikoid hatással nem rendelkező dexamethasont vagy methylprednisolont) kell adnunk, és a beteget azonnal idegsebészetre kell szállíttatni. A korán elvégzett műtéttel a szemészeti és neurológiai tünetek teljes remissziója jöhet létre. Hypophysisapoplexia után gyakran alakul ki (rendszerint végleges) hypophysiselégtelenség, ami hormonpótló kezelést tesz szükségessé.

Trauma. Traumás fejsérülést követően mind átmeneti, mind végleges hypopituitarismus kialakulhat, a működési zavar mind a mellső, mind a hátsó lebenyt érintheti. Hypophysis hátsó lebeny sérülése esetén a diabetes insipidus kialakulásának latencia ideje általában rövid, míg a mellső lebeny hormonhiányának tünetei rendszerint hosszabb idő múlva alakulnak ki. Traumás agysérülést (és subarachnoidealis vérzést) követően viszonylag gyakori a növekedési hormon hiánya.

Sugárkezelés. A hypothalamus-hypophysis régióra irányuló vagy azt elérő külső sugárkezelés hatására kifejlődő hypopituitarismusra a tünetek kialakulásának hosszú (több év vagy akár egy évtized) latencia ideje jellemző. A külső sugárkezelés után kialakuló hypopituitarismus kockázata, illetve a hormonhiány súlyossága arányban áll a sugármennyiséggel és a kezelés óta eltelt idővel. Kialakulása döntően a hypothalamus károsodására, a hypothalamus eredetű szabályozó hormonok csökkent képződésére vezethető vissza. A kórképet a progresszív súlyosbodás jellemzi: az egyes hypophysishormonok képzésének csökkenése általában a progresszív hypophysisdaganatoknál leírt sorrendet követi. A vazopresszintermelés legtöbbször ép marad.

Kórisme. Panhypopituitarismusra a csökkent tiroxin- (T4), kortizol- és szexuálszteroid-szint mellett csökkent, vagy a normális tartomány alsó határán lévő szérum TSH-, ACTH-, LH- és FSH-szintje jellemző. Ennek alapján a kórkép könnyen elkülöníthető az elsődleges pajzsmirigy-, mellékvese- és gonádelégtelenségtől, amelyekben a megfelelő trophormonok szintje a normális értékeknél nagyobb. A hypophysiselégtelenség részeként a szérum növekedési hormon és inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) szintje csökkent, de a növekedési hormon hiányának pontos felmérése csak serkentő tesztekkel lehetséges. A prolaktinszint változása sok esetben nem kórjelző, bár egyes kórképekben (Sheehan-szindróma, hypophysisapoplexia) jellegzetesen kicsi szérumprolaktinszintek észlelhetők. A hypophysisnyél sérülésével vagy összenyomásával járó folyamatokban (traumás nyélsérülés, hypophysisdaganat okozta nyélösszenyomás) a prolaktintermelés hypothalamicus gátló hatásának megszűnése miatt a szérumprolaktinszint mérsékelten nagyobb lehet.

A hypophysis hormontermelő kapacitása (hormon-rezerv) dinamikus tesztekkel vizsgálható. Segítségükkel a hormonhiány hypophysis (másodlagos elégtelenség) vagy hypothalamus (harmadlagos elégtelenség) eredete is tisztázható, bár a két forma között előforduló átfedések gyakran megnehezítik az elkülönítést. Gyakorlati szempontból azonban fontosabb, hogy a dinamikus tesztek alkalmasak a hypophysis funkcionális hormontermelő képességének meghatározására és ezáltal mind a teljes, mind a részleges hormonhiányos állapotok kimutatására. Külön figyelmet kell fordítanunk arra, hogy a perifériás hormonok adagolása (például TRH-teszt esetén a tiroxinkezelés vagy metopyron-teszt esetén a glükokortikoidkezelés) az eredményeket meghamisíthatja, ezért a tesztek alkalmazása előtt a hormonpótló kezelést a szükséges ideig megfelelő ellenőrzés mellett fel kell függesztenünk. A hypopituitarismus kórisméjéhez alkalmazott teszteket a 11.3. táblázat foglalja össze.

3.3. táblázat - 11.3. táblázat. Diagnosztikus tesztek hypopituitarismusban

Hormon

Teszt neve

A vérvétel időpontja

Normális válasz

ACTH

inzulintolerancia-teszt (0,05–0,15 IU/kg inzulin iv.)

–30, 0, 30, 60, 90perc kortizol és vércukorvizsgálat

vércukor < 2,2 mmol/l

kortizol > 20 μg/dl

CRH teszt (1 μg/kg vagy 100 μg CRH iv.)

0, 15, 30, 60, 90, 120 perc ACTH- és kortizolvizsgálat

alap ACTH 2–4-szeres növekedés, kortizol > 20–25 μg/dl

Metopyron-teszt (30 mg/kg metopyron éjfélkor, p. os)

reggel 8–9 óra között kortizol, 11-dezoxikortizol- és ACTH-vizsgálat

kortizol < 4 μg/dl, 11-dezoxikortizol > 7,5 μg/dl, ACTH > 75 pg/ml

Standard ACTH-teszt (250 μg ACTH1–24 iv.)

0, 30, 60 perc kortizolvizsgálat

kortizol > 20–25 μg/dl

Kis adag ACTH-teszt (1 μg ACTH1–24 iv.)

0, 30, 60 perc kortizolvizsgálat

kortizol > 21 μg/dl

TSH

TRH-teszt (200 μg TRH iv.)

0, 20, 60 perc TSH- és prolaktinvizsgálat

alap TSH > 5 mU/l-rel növekedés

Prolaktin

TRH-teszt (200 μg TRH iv.)

0, 20, 60 perc TSH- és prolaktinvizsgálat

alap prolaktin > 20 ng/ml-rel és > 200%-kal növekedés

LH, FSH

GnRH-teszt (GnRH 100 μg iv.)

0, 30, 60 perc LH- és FSH-vizsgálatra

alap LH 10 IU/l-rel és alap FSH 2 IU/l-rel növekedés

GH

Inzulintolerancia-teszt (0,05–0,15 IU/kg inzulin iv.)

–30, 0, 30, 60, 90 perc kortizol és GH-vizsgálat

vércukor < 2,2 mmol/l

GH > 3 ng/ml

GHRH-teszt (GHRH 1 μg/kg iv.)*

0, 15, 30,45, 60, 120 perc GH-vizsgálat

GH > 3 ng/ml

L-arginin teszt (I-arginin 0,5 g/kg (max. 30 g) iv. infúzió 30 perc alatt

0, 30, 60, 120, 180, 240 perc GH-vizsgálat

GH > 3 ng/ml

Glukagonteszt (glukagon 1 mg sc.)

0, 30, 60, 90, 120 perc GH-vizsgálat

GH > 3 ng/ml

ACTH, TSH, LH, FSH, GH

Összetett teszt (GHRH 1 μg/kg, CRH 1 μg/kg, GnRH 100 μg, TRH 200 μg iv.)

–30, 0, 15, 30, 60, 90, 120 perc GH, ACTH, kortizol, LH, FSH és TSH-vizsgálat

lásd az egyes stimulációs teszteknél


* Újabban argininnel vagy GHRP-vel együtt alkalmazzák.

Az ACTH-rezerv felmérésére az inzulintolerancia-teszt a legpontosabb. Elvégzése ellenjavallt idős (75 év feletti) egyének, epilepsiában szenvedők, valamint agyér-, szív- és érrendszeri betegség esetén. A teszt ideje alatt orvosi felügyelet szükséges. Tartósan csökkent ACTH-elválasztás mellékvese-atrophiát okoz, ezért tartósan fennálló hypopituitarismusban a standard ACTH-teszt során csökkent kortizol válasz alakul ki. Az ACTH-teszt érzékenyebb változata a kis adag ACTH-teszt (11.3. táblázat), azonban sem a standard, sem a kis adag ACTH-teszt nem alkalmas a hevenyen kialakuló ACTH-hiány kimutatására (pl. hypophysisműtétek után). A hypophysishormon-rezerv vizsgálatára alkalmazott stimulációs tesztek ritkán hypophysisdaganat bevérzését, hypophysisapoplexiát vagy egyéb mellékhatásokat okozhatnak, ezért a tesztek alatt felügyelet tanácsolt.

A növekedési hormon (GH) felnőttkori hiányának kórisméje stimulációs tesztekkel állapítható meg. A teszt elvégzése hypothalamus/hypophysis betegségben szenvedőkben (műtét, daganat, egyéb betegségek), agyi trauma, sugárkezelés, subarachnoidealis vérzés után, vagy gyermekkorban kimutatott (és kezelt) GH-hiány esetén indokolt (a gyermekkori kezdetű GH-hiány felnőttkorban történő újravizsgálásakor az esetek mintegy harmadában nem igazolható a növekedési hormon hiánya). A felnőttkori GH-hiány kórisméjéhez alkalmazott teszteket a 11.3. táblázat sorolja fel.

A hypophysis működésének megítélésére végzett hormonvizsgálatokon kívül különös gondot kell fordítanunk a betegséget kiváltó ok (például térszűkítő folyamat) tisztázására. Előrehaladó folyamatokban a hypophysishormonok kiesésének korábban ismertetett jellegzetes sorrendje miatt nem ritka, hogy látszólag izolált hormonhiány (például GH-hiány gyermekkorban vagy másodlagos hypogonadismus felnőttkorban) hívja fel a figyelmet térszűkítő folyamatra, ezért a radiológiai képalkotó (sella-MRI) és egyéb (szemészeti, neurológiai) vizsgálatokat ilyen esetekben is tanácsos elvégeznünk.

Kezelés. A panhypopituitarismus kezelésére perifériás hormonok (mellékvesekéreg-, pajzsmirigy- és szexuál szteroidhormonok), valamint néhány hypophysis- (GH, AVP, gonadotropinok) és hypothalamicus hormon (GnRH) áll jelenleg rendelkezésre. A szokványos kezelési módot és a hormonpótló gyógyszerek átlagos napi adagját a 11.4. táblázat sorolja fel. A felnőttkori GH-hiány kezelése mintegy tízéves tapasztalatra épül világszerte. GH-pótló kezelés ellenjavallt diabeteses retinopathiában, jóindulatú intracranialis hypertonia, valamint aktív daganatos folyamat esetén. A humán rekombináns növekedési hormon kezdő adag napi 0,15–0,3 mg sc. injekció, amit fokozatosan, a klinikai tünetek, esetleges mellékhatások (folyadékretenció, ízületi fájdalom, izomfájdalom; ritkán hypertonia, fejfájás, a glükóztolerancia romlása), illetve a szérum IGF-I-szint függvényében kell az állandó fenntartó adagra növelni (0,3–1,0 mg sc. injekció naponta). Nőkben a napi adag rendszerint nagyobb, mint férfiakban. A kezelés a GH-hiánnyal összefüggő panaszokat és tüneteket javítja vagy megszünteti; a hypophysiselégtelenségben szenvedő betegek nagyobb szív- és érrendszeri megbetegedésére és halálozására gyakorolt hatása is kedvezőnek tűnik. A GH-kezelés daganatos betegséget vagy a daganatok kiújulását kiváltó hatásával kapcsolatos feltételezést a jelenlegi tapasztalatok nem erősítik meg.

3.4. táblázat - 11.4. táblázat. Hypophysiselégtelenség kezelése felnőttkorban

Hormonhiány

Hormonpótlás (átlagos napi adag)

ACTH

Hydrocortison (10-20 mg reggel és 10 mg kora délután)

Cortison acetát (12,5-25 mg reggel és 12,5 mg kora délután)

Prednisolon (5 mg reggel)

TSH

L-thyroxin (75–150 μg reggel)

FSH/LH

Férfiak: testosteron undekanoat (1000 mg im. injekció 3 havonta)

Nők: konjugált ösztrogén (0,625–1,25 mg naponta 1–25 nap között)

progeszteron (5–10 mg naponta, 16–25 nap között)

ösztradiol bőrtapasz (napi 50–100 μg hatóanyagot biztosító)

infertilitás kezelése: hCG, menopauzális gonadotropin

GH

Humán rekombináns növekedési hormon (0,3–1,0 mg sc. inj. naponta)

Vazopresszin

Desmopressin orrspray (5–20 ug reggel és este)

Desmopressin tabletta (0,1–0,2 mg reggel és este)


A tartósan mellékvesekéreg-hormonpótló kezelést kapó hypopituitaer betegek glükokortikoidkészítmény adagját növelnünk kell lázas állapot, fertőzés, műtét vagy egyéb stresszhelyzetek esetén. Hypadreniás krízisben az Addison-kóros krízisben alkalmazott kezelés szükséges.

Hypophysisdaganatok és egyéb, nem hypophysis eredetű sella-tájéki térszűkítő folyamatok

A hypophysisdaganatok kóreredete

A hypophysisdaganatok keletkezéséhez vezető folyamatok kétféle elsődleges okra vezethetők vissza. A kutatási eredmények egy része szerint a daganatok kialakulása a hypothalamus elsődleges neuroszekréciós zavarára vezethető vissza, míg más megfigyelések szerint a hypophysissejtekben fellépő elváltozásoknak van meghatározó szerepük. Az elsődleges neuroszekréciós zavar kóroki szerepe mellett szól, hogy a hypothalamicus szabályozó hormonok megnövekedett elválasztása hypophysisdaganatot válthat ki (pl. GHRH-túltermelés esetén növekedési hormont termelő daganat alakulhat ki). Ugyanakkor a hypophysissejtek elsődleges zavarát támasztják alá a daganatos hypophysissejtekben egyre nagyobb számban kimutatott molekuláris elváltozások. A kétféle lehetséges ok között azonban nem feltétlenül van ellentmondás: lehetséges, hogy a hypophysissejtek daganatos átalakulását a sejteken belüli molekuláris elváltozások idézik elő, azonban a daganatos sejtklónok növekedésében a hypothalamicus hormonok szekréciós zavarának is szerepe lehet.

A hypophysisadenomák kevés kivételtől eltekintve monoclonalisak, azaz egyetlen sejtklónból állnak. A hypophysissejtek daganatos átalakulásában és a daganat clonalis expanziójában onkogének, tumorszuppresszorok, valamint növekedési és egyéb szabályozó tényezők játszanak szerepet.

A sporadikus hypophysisadenomák kórtörténése jelenleg csak részben ismert. Az onkogének közül a stimuláló G-fehérje α-alegységet (Gsα) kódoló gén (GNAS1) mutációi eredményeként létrejövő gsp onkogének megszüntetik a Gsα intrinsic guanozin-trifoszfát-hasító (GTP-áz) aktivitását és a GTP hidrolízis hiánya az adenilát-cikláz aktivációját váltja ki. Gsp onkogén mutációk a növekedési hormont termelő daganatok egyharmadában, míg egyéb hypophysisdaganatokban elvétve fordulnak elő. Növekedési hormont termelő adenomákban jelenlétük kórélettani jelentőségű: az adenilát-cikláz állandó aktivációja miatt megnövekedett cAMP-termelés a GH-szintézis serkentését és a növekedési hormont termelő sejtek szaporodását váltja ki. A gsp onkogén mutációk a sporadikus GH-termelő daganatokon kívül az örökletes endokrin daganatokkal járó McCune–Albright-szindrómában is kórélettani jelentőségűek. Invazív macroprolactinoma és hypophysiscarcinoma áttétekor néhány esetben ras onkogén mutációkat találtak. A tumorszuppresszor gének lehetséges szerepéről még kevés ismeret áll rendelkezésre. A MEN1 gént tartalmazó 11q13 locus delécióját sporadikus növekedési hormon-, prolaktin- és ACTH-termelő, valamint hormonálisan inaktív hypophysisdaganatok kb. 18%-ában mutatták ki. Néhány esetben a tumorszuppresszor retinoblastoma gén szomatikus mutációit mutatták ki hypophysiscarcinomában. Növekedési hormon és prolaktintermelő hypophysisadenomákban az interleukin-6, míg hormonálisan inaktív daganatokban az interleukin-6 jelfogó és az epidermalis növekedési tényező jelfogó megnövekedett expresszióját igazolták.

A sporadikus hypophysisdaganatokhoz képest az örökletes szindrómákhoz társuló hypophysisdaganatok hátterében álló genetikai eltérésekről több ismeretünk van. Az autoszomális domináns öröklődésű MEN1 szindrómát a MEN1 gén csírasejtes heterozigóta mutációi okozzák – lásd a Többszörös (multiplex) endokrin neoplasia fejezetet. A McCune–Albright-szindrómáért a GNAS1 gén posztzigóta stádiumban kialakuló szomatikus mutációi felelősek. A szindróma három fő összetevője a polyostoticus fibrosus dysplasia, a bőrelváltozások (tejeskávészerű foltok) és az endokrin szervek elváltozásai (GnRH-independens pubertas praecox, növekedési hormont termelő hypophysisdaganat, Cushing-szindróma, thyreotoxicosis). A Carney-szindrómás esetek egy részét a fehérjekináz A R1α szabályozó alegységét kódoló gén (PRKAR1A) mutációi okozzák. A szindróma fő jellemzői a pigmentált bőrfoltok, a pitvari myxoma, valamint a hypophysis-, a mellékvese- és a heredaganat. A családon belül halmozottan jelentkező hypophysisadenomák egy részében a hypophysisadenomákhoz nem társulnak egyéb endokrin vagy nem endokrin daganatok; ezekre az esetekre a nemzetközi irodalomban a familial isolated pituitary adenoma (FIPA) elnevezést használják. E családok egy részében az aryl hydrocarbon interaktív fehérjét (AIP) kódoló gén mutációit mutatták ki. Az érintett egyénekben a betegség gyakran fiatalkorban, rendszerint acromegalia vagy prolaktint termelő hypophysisadenoma tüneteivel jelentkezik.

A hypophysisdaganatok osztályozása

Az összes agydaganat mintegy 10%-a hypophysisdaganat. Kisméretű és tüneteket nem okozó microadenomák azonban meglepően gyakran, a népesség mintegy 10%-ában előfordulhatnak.

A hypophysisadenomák kórélettani osztályozása korábban a daganatsejtek festődési sajátosságain alapult (acidophil, basophil és kromofób sejtes adenomák). A jelenlegi funkcionális felosztás a daganatsejtek morfológiáján és hormontartalmán alapul, amelyeket fény- és elektronmikroszkópos, illetve immunhisztokémiai módszerekkel határoznak meg. Eredetük szerint a daganatsejtek a hypophysis mellső lebeny hormontermelő sejtjeiből, vagy a pontosan nem tisztázott eredetű, hormonálisan inaktív sejtekből (nulla-sejtek, oncocytomák) indulnak ki. A hormontermelő adenomák nem ritkán több különböző hormont termelhetnek (11.5. táblázat). A hypophysisadenomák immunhisztokémiai vizsgálattal kimutatott hormontermelése nem minden esetben tükrözi a szérumhormonszinteket. A neurohypophysis eredetű hypophysistumor kivételesen ritka.

3.5. táblázat - 11.5. táblázat. Hypophysisdaganatok funkcionális osztályozása és relatív gyakorisága

Daganat

Eredet

Hormontermelés

Relatív gyakoriság

Prolaktintermelő adenoma

laktotrop

prolaktin

27%

GH-termelő adenoma

szomatotrop

GH

14%

Acidophil törzssejt adenoma

acidophil törzssejt

GH

2%

Kevert GH- és prolaktintermelő adenoma

laktotrop és szomatotrop

GH és prolaktin

5%

Mammoszomatotrop adenoma

mammoszomatotrop

prolaktin és GH

1%

ACTH-termelő adenoma

kortikotrop

ACTH (klinikai tünetekkel)

8%

ACTH (klinikailag tünetszegény)

6%

Gonadotropintermelő adenoma

gonadotrop

LH, FSH (alegységek)

7%

TSH-termelő adenoma

thyreotrop

TSH

1%

Nulla-sejt adenoma

nulla-sejt

16%

Oncocytoma

oncocytoma

9%

Egyéb (plurihormonális) adenoma

többféle sejt

többféle

4%


A hypophysisdaganatok biológiai viselkedése alapján többségük lassan növekvő, jóindulatú adenoma, azonban agresszív viselkedésű, invazív, a környező struktúrákat roncsoló adenomák, sőt kivételesen ritkán craniospinalis vagy extracranialis áttéteket adó hypophysiscarcinomák is előfordulhatnak.

Nem hypophysis eredetű sella-tájéki térszűkítő folyamatok

A sella régiójában elhelyezkedő daganatokat és egyéb sella-tájéki térszűkítő folyamatokat a 11.6. táblázat foglalja össze.

3.6. táblázat - 11.6. táblázat. A sella-régió daganatos és daganatszerű elváltozásai

Hypophysisdaganatok

Mellső lebeny eredetű

○ hypophysisadenoma

○ hypophysiscarcinoma

Hátsó lebeny eredetű

○ granularsejt-tumor

○ hátsó lebeny astrocytoma

Nem hypophysis eredetű daganatok és cysták

craniopharyngeoma

Rathke-tasak-cysta, subarachnoidealis cysta

epidermoid és dermoid cysta

germinoma és egyéb csírasejtes daganatok

perisellaris meningeoma

nervus opticus glioma

chordoma

lipoma

fibroma

gangliocytoma

paraganglioma

chondroma, chondrosarcoma

melanoma

haemangioma, haemangioblastoma

lymphoma

Daganatáttét

carcinoma (emlő)

sarcoma

lymphoma, leukaemia

Gyulladásos és infiltratív folyamatok

lymphocytás hypophysitis

sarcoidosis

bakteriális, gombás vagy parazitás fertőzések, tályog

Langerhans-sejt histiocytosis

Egyéb térszűkítő folyamatok

Aneurysma

fibrosus dysplasia


Craniopharyngeoma. A Rathke-tasak embrionális hámsejtmaradványaiból fejlődik ki. Elsősorban gyermekekben és fiatal (néha középkorú) felnőttekben fordul elő. Az összes agydaganat 5%-át, míg felnőttkorban az agydaganatok mintegy 1%-át teszi ki. Típusosan a suprasellaris régióban helyezkedik el, de a sella üregébe is beterjedhet. Felfelé növekedéssel ráterjedhet a harmadik agykamrára és a foramen Monrót elzárva hydrocephalust okozhat. Cystosus és szolid elemeken kívül elmeszesedett részeket is tartalmaz: az utóbbi miatt gyakran a koponyaröntgen is kórjelző lehet. A klinikai tünetei közül leggyakoribbak a fejfájás, a hányás, a chiasma opticum összenyomása miatt fellépő látótérkiesés és a hypopituitarismus. Gyermekekben korai jel lehet a növekedés megállása. Típusos esetben a CT-vizsgálat kórjelző (cystás és szolid részeken kívül a daganatok többségében meszesedés mutatható ki). A szemészeti vizsgálat látótérkiesést és papillaoedemát vagy a nervus opticus atrophiáját mutathatja ki. A hypophysisműködés felméréséhez hormonvizsgálatok szükségesek. Kezelése elsősorban sebészi: a műtét a daganat teljes vagy részleges eltávolításából áll. Sugárkezelést általában műtét után, vagy kiújulása esetén alkalmaznak. A gyakori hypopituitarismus rendszerint élethossziglan tartó hormonpótló kezelést tesz szükségessé.

Rathke-tasak-cysta és subarachnoidealis cysta. A nagyméretű cysták nyomási tüneteket okozhatnak (fejfájás, látótérkiesés, hypopituitarismust és diabetes insipidus). A Rathke-tasak kisméretű cystáinak egy részét véletlenszerűen fedezik fel; ezek gyakran nem, vagy csak lassan növekednek.

Germinoma és nem germinoma csírasejtes daganatok. Rendszerint a középvonali szerkezetekből indulnak ki és típusosan a corpus pineale régiójában helyezkednek el, de a suprasellaris régióban is előfordulhatnak (utóbbi esetben az infundibulummal függenek össze). Helyi növekedésükön kívül áttéteket is képezhetnek. Az újszülöttkortól a hatodik évtizedig bármely életkorban kialakulhatnak, de leggyakrabban 10 és 21 éves kor között. A suprasellaris régióban elhelyezkedő csírasejtes daganatok legfontosabb tünetei a diabetes insipidus, a látótérkiesés és a hypophysisnyél laesiója miatt kialakuló hypopituitarismus, valamint egyéb nyomási tünetek. A daganatok hCG-t termelhetnek és pubertás előtti fiúkban pubertas praecoxot okozhatnak. A kórisme az MRI-vizsgálaton kívül liquorcitológiai és tumorjelző vizsgálatokon alapul. Kiemelten fontos a szérum és a liquor α-foetoprotein- és β-hCG-szintjének meghatározása (központi idegrendszeri csírasejtes daganat esetén az α-foetoprotein- és/vagy β-hCG-koncentráció a liquorban nagyobb, mint a szérumban). Sugárkezelést, kemoterápiás és sebészi eljárásokat alkalmazhatunk. A csírasejtes daganatok kifejezetten sugárérzékenyek. Megfelelő kezeléssel a betegek többsége gyógyítható.

Perisellaris meningeoma. Az összes meningeoma 2–7%-át teszi ki. Nőkben gyakrabban fordul elő, mint férfiakban. A tüneteket a meningeoma helye és mérete határozza meg. A daganat mérete, kiterjedése és a környező szerkezetekhez való viszonya CT- és/vagy MRI-vizsgálattal állapítható meg. Kezelése sebészi; a daganat elhelyezkedésétől függően a resectio teljes vagy részleges lehet. Sugárkezelést (rendszerint sztereotaktikus módszerrel) nem, vagy részlegesen eltávolítható daganatok, illetve daganat kiújulása esetén alkalmazunk.

Nervus opticus glioma. Az opticus rendszer bármely részén előfordulhat. Leggyakrabban gyermekkorban alakul ki és az 1-es típusú neurofibromatosissal áll szoros összefüggésben (az egyoldali daganatok 10–70%-a, míg a kétoldali daganatok közel 100%-a 1-es típusú neurofibromatosisban szenvedő betegekben alakul ki). Leggyakoribb tünet a látásromlás, a fejfájás vagy a szem körüli fájdalom, ritkábban nystagmus vagy szemmozgási zavar jelentkezhet. A hypothalamus összenyomása következtében táplálkozási zavar, elhízás, somnolentia, hypopituitarismus, diabetes insipidus, obstructiós hydrocephalus és epilepsiás görcsök alakulhatnak ki. A kórisméhez a CT- és/vagy MRI-vizsgálat mellett a szemészeti vizsgálat alapvető jelentőségű. Kezelése sebészi, részleges daganatresectio esetén sugárkezelés is alkalmazható.

Áttét. Rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő betegek mintegy 3%-ában alakul ki a hypophysisben áttét. Az esetek mintegy felében az elsődleges daganat emlőcarcinoma. A hypophysisáttétek rendszerint a hátsó lebenyt érintik és következményes diabetes insipidust okoznak. Hypophysis elülső lebeny elégtelenség ritkábban alakul ki.

Hypophysisdaganatok és egyéb nem hypophysis eredetű sella-tájéki térszűkítő folyamatok nyomási tünetei

A hypophysis- és sella-tájéki daganatok legáltalánosabb tünete a fejfájás, melyet a duralemez feszülése vagy nagyméretű daganatok esetében a liquorkeringési zavar miatt kialakuló obstructiós hydrocephalus okoz. A fájdalom intenzitása és a daganat mérete között nincs szoros kapcsolat. Néhány milliméter átmérőjű hypophysis-microadenoma is nagy fájdalmat okozhat (intrasellaris nyomás fokozódása és a diaphragma sellae feszülése miatt), más esetben nagyméretű daganatok sem okoznak jelentős fejfájást.

A sellából felfelé növekvő vagy a suprasellaris régióból kiinduló daganatok a chiasma opticum laesióját okozhatják. Az opticus rendszerre ható nyomás legelső jele a vörös látótér károsodása. A daganatok rendszerint lassú növekedése miatt a kezdeti panaszok általában lassan súlyosbodnak és nemritkán csak a látásélesség romlása vagy jelentős mértékű látótérkiesés hívja fel a figyelmet a chiasmakárosodásra. A folyamat előrehaladása teljes vakságot is okozhat. Típusos esetben a suprasellarisan terjedő daganat a chiasma opticum megemelése, torziója és nyomása miatt bitemporalis homonim hemianopsiát idéz elő. A látótérkiesés mellett a nervus opticus atrophiája, a vakfolt megnagyobbodása és kóros szemnyomás is kialakulhat. Nagyméretű hypophysis környéki daganat a liquorkeringési zavar és a következményes agynyomás fokozódása miatt is okozhat látásromlást és papillaoedemát.

A sella-tájéki daganatok parasellaris terjedéssel betörhetnek a sella két oldalán elhelyezkedő sinus cavernosusba és méretüktől, illetve elhelyezkedésüktől függően a III., IV. és VI. agyideg, valamint az V. agyideg ophthalmicus és maxillaris ágainak különböző mértékű összenyomását okozhatják (11.2. ábra). Az idegi szerkezetek károsodásának következményei a kettős látás, a szemhéjptosis, az ophthalmoplegia, valamint az arcon zsibbadás, fájdalom és érzészavar.

11.2. ábra. Hypophysis- és sella-tájéki daganatokkal összefüggő nyomási tünetek kialakulásáért felelős anatómiai szerkezetek vázlatos ábrázolása

A sella csontos falát károsító, lefele terjedő daganatok betörhetnek a sinus sphenoidalisba. Ritkán liquorrhoea és ascendáló fertőzés útján meningitis is kialakulhat.

Nagyméretű, extrasellarisan növekvő daganatok elsősorban a frontális és a temporalis lebenyt károsíthatják, ami epilepsiás rohamot, személyiségzavart és anosmiát okozhat.

A hypothalamus és környezetének összenyomása fejfájást, ismétlődő hányást, pyramidalis és extrapyramidalis zavarokat, valamint anyagcsere- és egyéb működési zavarokat válthat ki (elhízás, adipsia, polydipsia, hyperthermia vagy hypothermia, tachycardia). A központok egymáshoz közeli elhelyezkedése miatt egyidejűleg több rendellenesség is kialakulhat.

A sella-tájéki daganatok a hypophysisnyél és a portalis vénák összenyomását okozhatják; a prolaktinelválasztás dopamingátlásának megszűnése miatt hyperprolactinaemia, a hypothalamicus trophormonok hiánya miatt hypopituitarismus alakulhat ki.

Kórisme. A hypophysisdaganatok és nem hypophysis eredetű sella-tájéki térszűkítő folyamatok kórisméje CT- és/vagy MRI-vizsgálaton alapul. Az MRI-vizsgálat kórjelző értéke általában felülmúlja a CT-vizsgálatét (de a környező csontos szerkezetek elváltozásainak, illetve a daganaton belüli meszesedés kimutatására a CT alkalmasabb). A hypophysis és sella-régió szokványos MRI-vizsgálata során gadolínium adása előtt és után a sagittalis és coronalis síkban készítenek T1-súlyozott felvételeket. A T1 súlyozott felvételeken a hypophysis mellső lebeny jelintenzitása az agy jelintenzitásához hasonló. A hypophysisadenomák típusosan alacsonyabb, míg a cysták az agykamrákkal (liquor) megegyező jelintenzitású képletként ábrázolódnak. Az ép hypophysis hátsó lebeny a T2 súlyozott felvételeken nagy jelintenzitással ábrázolódik (fénylő folt). A nem hypophysis eredetű daganatok jelintenzitása a daganat típusától függően különböző lehet. Az MRI-vizsgálaton kívül ritkán egyéb radiológiai képalkotó vizsgálatokra is szükség lehet (például aneurysma gyanúja esetén angiográfia vagy MRI-angiográfia).

A CT- és/vagy MRI-vizsgálaton kívül minden esetben részletes szemészeti vizsgálat (szemfenék, látásélesség és látótér) szükséges és laboratóriumi vizsgálatokkal fel kell mérni a hypophysis működését. Hormontermelő hypophysisdaganatra utaló panaszok vagy tünetek esetén szükséges hormonvizsgálatokat a következő fejezetek tartalmazzák. A hypophysiselégtelenség kórisméjének lehetőségét a Hypopituitarismus fejezetben ismertetjük.

Kezelés. A hypophysisdaganatok és nem hypophysis eredetű sella-tájéki térszűkítő folyamatok kezelésére sebészi és sugárterápiás módszerek, illetve hypophysisdaganatok esetén gyógyszeres lehetőségek állnak rendelkezésre. A kezelés célja hormontermelő hypophysisadenomák esetén a hormontúltermelés és a következményes klinikai tünetek és panaszok megszüntetése, a daganatok jelenlétéből adódó intracranialis térszűkítés megszüntetése (mérséklése), illetve a beteg életét vagy életminőségét veszélyeztető lehetséges szövődmények megelőzése. Ép, vagy részlegesen károsodott hypophysisműködés esetén fontos szempont, hogy a kezelés a lehető legkisebb mértékben károsítsa az ép hypophysissejtek működését.

Sebészi kezelés. A hypophysisadenomák és egyéb sella-tájéki térszűkítő folyamatok döntő többségében a transphenoidealis feltárást alkalmazzák, ami az orron keresztüli, vagy a felső ajak alatti behatolással végezhető. A craniotomiás műtéttel összehasonlítva előnye, hogy kisebb megterhelést jelent a betegnek, ezért rossz állapotú, idős betegen is elvégezhető és a műtéti morbiditás és halálozás is kisebb (microadenomában 0,5%, macroadenomában 2–3%). Intrasellaris daganatok esetén újabban endoszkópos műtétet is alkalmaznak. A daganat méretétől, kiterjedésének irányától és a környező szerkezetekhez való viszonyától függően ritkábban craniotomiás műtétre lehet szükség. A nagyméretű, invazív vagy agresszív daganatok egy része csak részlegesen távolítható el. A sebészi kezelést a daganat kiújulása esetén is mérlegelni kell. Sikeres műtét a daganat okozta nyomási tüneteket megszünteti, és a nem túlzottan régóta fennálló látásromlás vagy a szemmozgató izom paresise is gyógyulhat vagy javulhat. A sebészi kezelés lehetséges szövődményei az átmeneti vagy ritkábban végleges diabetes insipidus, nasalis liquorrhoea, hypopituitarismus, látásromlás, a szemmozgató izom paresise, hypothalamussérülés tünetei, valamint a vérzés és a fertőzés. Szövődmények rendszerint nagyméretű, a környező struktúrákra terjedő daganatok miatt végzett műtétek esetén fordulnak elő, a microadenomák műtéti eltávolítása kivételesen ritkán jár szövődménnyel. A műtét után a hypophysisműködés ismételt felmérésére és szükség szerint a hormonpótló kezelés módosítására van szükség. A daganatrecidíva lehetősége miatt (amelynek kockázata hypophysisadenomák esetén kb. 10–15%) rendszeres időközönként szemészeti és CT- és/vagy MRI-vizsgálat, illetve a hypophysisműködés ellenőrzése indokolt.

Sugárkezelés. Külső sugárkezelést hormontermelő és hormonálisan inaktív hypophysisadenomák, valamint egyéb sella-tájéki daganatok elsődleges vagy műtét utáni kezelésére, illetve daganatrecidívák kezelésére alkalmaznak. Hagyományos sugárkezelés esetén a teljes sugárdózis 45–50 Gy, amit a sugárkezelés 4–6 hetes időtartama alatt sok részre elosztva frakcionáltan adagolnak. A külső sugárkezelés másik módszere a sztereotaktikus sugársebészet. Előnye, hogy a kezelés hatása rövidebb idő alatt alakul ki és a környező szerkezetek károsodásának kockázata is kisebb. A sztereotaktikus sugárkezelést egyetlen nagy energiadózissal végzik, és sugárforrásként „gamma-kést” (kobalt-60), lineáris gyorsítót vagy ciklotront alkalmaznak. Recidiváló cystás daganatok (pl. craniopharyngeoma) esetén a cysta üregébe bejuttatott radioaktív anyaggal is regresszió érhető el. A radioaktív ittrium-90 tűk sebészi beültetése már ritkán használatos.

A sugárkezelés daganatregressziót kiváltó hatása általában lassan alakul ki, sőt közvetlenül a sugárkezelés után az előzetes műtéttel nem csökkentett méretű daganat okozta nyomási tünetek súlyosbodhatnak. A sugárkezelést követően a hormontermelő hypophysisdaganatok hormonszekréciós aktivitásának csökkenéséhez szintén hosszú idő szükséges. A kezelés korai mellékhatásaként hányinger, gyengeség, hajhullás jelentkezhet. Ritkán (< 2%) látóideg-károsodás és következményes látásromlás, valamint agyi ischaemia alakulhat ki. A hagyományos sugárkezelés késői szövődménye a hypopituitarismus, ami a sugárkezelés után 2–15 évvel alakul ki a hypothalamicus szerkezetek sugárkárosodása miatt. A hagyományos sugárkezelés után 10 évvel a hypophysiselégtelenség gyakorisága > 50%, ezért sugárkezelésben részesült betegekben a hypophysis működésének élethossziglan tartó ellenőrzése indokolt. A hagyományos sugárkezelés növeli a másodlagos daganatok kialakulásának kockázatát, és hosszú távon károsíthatja a mentális működéseket.

Gyógyszeres kezelés. A hormontermelő hypophysisadenomák gyógyszeres kezelésének lehetőségeit a hormontúltermelés típusa határozza meg (lásd később). Hormonálisan inaktív hypophysisdaganatok és nem hypophysis eredetű sella-tájéki daganatok esetén a betegek gyógyszeres kezelése döntően a társuló hypophysiselégtelenség kezelésére irányul. A prolaktintermelő hypophysisadenomák kezelésére alkalmazott bromocriptin kivételesen ritkán hormonálisan inaktív hypophysisadenomák esetén is daganatregressziót válthat ki.

Hormontermelő hypophysisdaganatok

Prolactinoma és hyperprolactinaemiás állapotok

A hyperprolactinaemia a plazma prolaktinszintjének növekedésével járó állapot, amelyet a hypothalamicus dopamin csökkent elválasztása (hypothalamust károsító folyamatok, dopaminfelszabadulást gátló gyógyszerek), a dopamint nagy koncentrációban tartalmazó portalis erek véráramlását befolyásoló kórfolyamatok (hypophysisnyél sérülése), a laktotrop sejtek működésének serkentése (megnövekedett TRH- vagy ösztrogénszint, dopamin-antagonista szerek), valamint a laktotrop sejtek „autonóm” prolaktintermelése (prolaktintermelő hypophysisadenoma, prolactinoma) okozhat.

Kórok. A hyperprolactinaemiával járó kórképeket és patológiás állapotokat a 11.7. táblázat sorolja fel.

3.7. táblázat - 11.7. táblázat. A hyperprolactinaemia okai

Hormontermelő hypophysisdaganatok

prolactinoma

acromegalia

Cushing-kór, Nelson-szindróma

Hypothalamus- és hypophysisnyél-laesiót okozó betegségek

daganatok és cysták

○ suprasellaris (nyomási tünetet okozó) hypophysisdaganat

○ craniopharyngeoma, Rathke-tasak-cysta, meningeoma, germinoma, áttét

üres sella

infiltratív és gyulladásos betegségek

sugárkezelés

trauma, műtét

○ hypophysisnyél sérülése

Ectopiás prolaktintermelő daganatokb

bronchuscarcinoma, hypernephroma

Egyéb endokrin és szisztémás betegségek

elsődleges hypothyreosis

polycystás ovarium szindróma

májcirrhosis

idült veseelégtelenség

Neurológiai és pszichiátriai betegségek

epilepsisa

pseudotumor cerebri

gerincvelő-laesio

Gyógyszerek

Dopamin-antagonisták

○ phenothiazinok (chiorpromazin, levomepromazin, promethazin)

○ butyrophenonok (haloperidol)

○ thioxanthenek (flupenthixol)

○ metoclopramid

Dopaminszintézis-gátlók

○ α-methyldopa

Katecholamindepléciót okozó szerek

○ reserpin

Opiátok

○ cocain, morphin, methadon, heroin

Hisztamin H2-receptor-blokkolók

○ cimetidin, ranitidin

Antihisztaminok

○ cyproheptadin

Imipraminok

○ amitriptylin, amoxapin

Szerotonin-reuptake gátlók

○ fluoxetin

Kalciumreceptor-blokkolók

○ verapamil

Hormonok

○ ösztrogének, antiandrogének, TRH


Prolaktintermelő hypophysisadenoma. A prolaktintermelő hypophysisadenomák az összes hypophysisdaganat mintegy 25–30%-át teszik ki. Egyéb hypophysishormonok túltermelésével is társulhatnak (pl. prolaktin- és GH-termelő daganatok). A prolaktintermelő microadenomák 1 cm-nél kisebbek; jellegzetesen fiatal korú nőkben fordulnak elő (nő-férfi arány 20:1). A prolaktintermelő macroadenomák mindkét nemben egyforma gyakorisággal, döntően idősebb korban fordulnak elő; a kórisme idején férfiakban általában nagyobbak, mint nőkben. A macroadenomák kétharmada suprasellarisan terjed és nyomja a környező szöveteket. A microadenomák többsége lassan, vagy alig növekszik, és mindössze 7%-ukból alakul ki macroprolactinoma.

A hyperprolactinaemia egyéb okai. Hyperprolactinaemiát okoznak a hypothalamus és hypophysisnyél sérülésével járó daganatok, cysták, infiltratív és gyulladásos betegségek és traumás eredetű nyélsérülések, amelyek a hypothalamicus dopamin képződését, vagy annak a hypophysisnyélen keresztüli szállítását károsítják. Ritkán ectopiás prolaktintermelő daganatok is előfordulhatnak (bronchuscarcinoma, hypernephroma). Elsődleges hypothyreosisban a perifériás pajzsmirigyhormonok csökkent termelése miatt megnövekedett TRH-képzés a thyreotrop és laktotrop sejtek hyperplasiáját, hyperprolactinaemiát és galactorrhoea-amenorrhoea szindrómát válthat ki. A polycystás ovarium szindróma szintén gyakran társul mérsékelt hyperprolactinaemiával. Feltételezik, hogy a hyperprolactinaemia szerepet játszhat a polycystás ovarium szindrómás nők meddőségében, bár nem egyértelmű, hogy a prolaktinszint csökkentése valóban hatásos-e az anovuláció megszüntetésére. Az idült veseelégtelenségben szenvedő betegek 20–75%-ában fordul elő hyperprolactinaemia, amit a prolaktin-anyagcsere változása, vagy a csökkent dopaminerg aktivitás magyarázhat. Haemodialysis nem befolyásolja, viszont az eredményes veseátültetés normálissá teszi a prolaktinszintet. Hyperprolactinaemiát számos gyógyszer kiválthat, amelyek a dopaminszintézisen vagy -metabolizmuson keresztül, illetve a dopaminjelfogóra gyakorolt hatáson keresztül módosítják a prolaktinszekréciót (11.7. táblázat). Idiopathiás hyperprolactinaemiában nem mutatható ki kóroki tényező. Lehetséges, hogy az ilyen esetek egy részét kisméretű, MRI-vizsgálattal nem észlelhető, prolaktintermelő hypophysis-microadenoma okozza. Idiopathiás hyperprolactinaemia esetén célszerű a macroprolactinaemia lehetőségét vizsgálni, különösen akkor, ha a hyperprolactinaemia klinikai tünetei enyhék vagy hiányoznak.

Klinikai tünetek. A hyperprolactinaemia klasszikus klinikai tünetei nőkben a galactorrhoea-amenorrhoea és a meddőség, férfiakban pedig az impotencia és az infertilitás. A klinikai tünetek súlyossága nem áll szoros összefüggésben a hyperprolactinaemia mértékével, és egyes tünetek izoláltan is előfordulhatnak (galactorrhoea, elsődleges vagy másodlagos amenorrhoea, infertilitás, késői pubertás), sőt a magas plazmaprolaktinszint ellenére a betegek tünetmentesek is lehetnek. Prolactinoma esetén a másodlagos oligo/amenorrhoea gyakorisága 90–95%, míg a galactorrhoea gyakorisága nőkben 80%, férfiakban ennél lényegesen ritkább. A galactorrhoea jelentkezhet spontán, és kiváltható az emlő összenyomásával. Tartósan fennálló hyperprolactinaemia esetén a hypogonadismus további jelei is feltűnővé válnak, osteoporosis, illetve osteopenia alakul ki, nőkben emlőatrophia, csökkent libido, férfiakban az izomerő csökkenése, a testszőrzet gyérülése, gynecomastia jelentkezik. A prolaktintermelő hypophysisadenomákhoz a környező szövetek összenyomásának tünetei társulnak (lásd Hypophysisdaganatok és egyéb nem hypophysis eredetű sella-tájéki térszűkítő folyamatok klinikai tünetei).

Kórisme és elkülönítő kórisme. A hyperprolactinaemia okának tisztázása az eredményes kezelés elengedhetetlen feltétele. A diagnosztikus vizsgálatok megkezdése előtt ki kell zárnunk a hyperprolactinaemiát okozó élettani (terhesség, szoptatás) és iatrogen tényezőket (gyógyszerek), valamint az elsődleges hypothyreosis lehetőségét (szérum TSH és szabad tiroxin vizsgálata). Elsődleges hypothyreosisban a sella CT- és MRI-vizsgálata megtévesztő lehet, ugyanis az elsődleges hypothyreosisra jellemző thyreotrop és laktotrop sejt hyperplasiája miatt fellépő hypophysis-megnagyobbodás hypophysisdaganatot utánozhat. Ritkán a megnagyobbodott hypophysis elérheti a chiasmát és bitemporalis látótérkiesést válthat ki.

A basalis (éhgyomri, nyugalmi) plazmaprolaktinszint a hyperprolactinaemiák okára is támpontot adhat (11.8. táblázat). Microprolactinomára 100 és 250 ng/ml (2000 és 5000 mIU/l) közötti, míg macroprolactinomára 250 ng/ml (5000 mIU/l) feletti szérumprolaktinszint jellemző. Enyhén megnövekedett szérumprolaktinszint esetében a hyperprolactinaemia kórisméjének megállapítása előtt a prolaktinszint ismételt vizsgálata szükséges. A vizsgálat eredményét technikai problémák is befolyásolhatják. Módszertani okok miatt az ún. szendvics-eljárásra alapozott szérumprolaktin-vizsgálat nagyfokban megnövekedett prolaktinszint esetén hamisan kicsi értéket jelezhet (Hook-effektus). A biológiailag inaktív makroprolaktin meghatározása különösen akkor indokolt, ha a hyperprolactinaemia tünetei enyhék, vagy hiányoznak.

3.8. táblázat - 11.8. táblázat. Szérumprolaktinszintek élettani és kóros állapotokban

Élettani

ng/ml

μg/l

mlU/l

Nyugalmi

nő: 5–15

férfi: 5–12

100–300

100–240

Alvás alatt

< 50

< 1000

Terhesség

(fokozatosan növekszik)

III. trimeszter

< 300

< 6000

Kóros

Microprolactinoma

< 250

< 5000

Macroprolactinoma

> 250

(többnyire > 1000)

> 5000

(> 20 000)

Nyélösszenyomás

< 150

< 3000

Gyógyszerek, egyéb

< 100

< 2000

Idiopathiás

< 100

< 2000


A prolaktinelválasztást serkentő tesztek (TRH, dopaminantagonisták) kis fajlagosságuk miatt nem alkalmasak a prolaktintermelő hypophysisadenomák és egyéb eredetű hyperprolactinaemiás állapotok elkülönítésére. Az elkülönítő kórisme szerves része a hypophysisdaganatok és egyéb sella-tájéki térszűkítő folyamatok kimutatására alkalmas CT- és MRI-vizsgálat, továbbá macroprolactinomák esetén a szemészeti vizsgálat és a hypophysisműködés felmérését célzó hormonvizsgálatok.

Kezelés. A kezeléskor a hyperprolactinaemia okát is figyelembe kell vennünk. Gyógyszerek okozta hyperprolactinaemia esetén a gyógyszerek megvonása, elsődleges hypothyreosisban pedig a pajzsmirigyhormon pótlása rendszerint megszünteti a hyperprolactinaemiát.

Gyógyszeres kezelés. A prolaktintermelő hypophysisadenomák és egyéb hyperprolactinaemiás állapotok elsődleges kezelésére dopaminagonista gyógyszerek alkalmazhatók. Az ergot alkaloida származék bromocriptin D2-dopamin-jelfogókhoz kötődik, csökkenti az intracelluláris cAMP-szintet és az átíródás szintjén gátolja a prolaktinszintézist. Csökkenti a prolaktintermelő adenomasejtek térfogatát, sejtcytolysist és másodlagos fibrosist okoz. Microprolactinomában szenvedő betegek 80–90%-ában néhány nap vagy hét alatt normálissá válik a plazma prolaktinszintje és 1–3 hónap alatt a gonadműködés is helyreáll. Az esetek mintegy 60–70%-ában néhány hónapon belül a microadenoma mérete is csökkenhet vagy a daganat teljesen visszafejlődhet. Macroprolactinoma esetén a bromocriptin szintén jó eredménnyel alkalmazható; a tartós kezelés során a betegek 70-80%-ában normálissá válik a prolaktinszint, javítja vagy megszünteti a klinikai tüneteket és a betegek 50–60%-ában daganatregressziót és a nyomási tünetek javulását vagy megszűnését váltja ki. A macroprolactinoma zsugorodása a kezelést követő néhány napon vagy néhány héten belül megkezdődhet (11.3. ábra). Működésbeli, illetve idiopathiás hyperprolactinaemia esetén a bromocriptinkezelés néhány hónapon belül helyreállíthatja a gonadműködést. A bromocriptin adagját a hyperprolactinaemia mértéke alapján tanácsos beállítani. A javasolt napi adag enyhe hyperprolactinaemiában 1–2×2,5 mg, míg jelentős hyperprolactinaemiát okozó macroprolactinomában a napi adag ennél jóval nagyobb lehet (5–15 mg naponta). A kezelést – elsősorban a kezdetben jelentkező mellékhatások miatt – kis adaggal kezdjük, és fokozatosan növeljük. A bromocriptinkezelés mellékhatásai: hányinger, hányás, hypotonia, palpitatio, szédülés, fejfájás, fáradékonyság, obstipatio, orrdugulás, ritkán Raynaud-szindróma, pszichózis, stenocardia, collapsus. A kezelés abbahagyásakor a prolaktinszint rendszerint gyorsan növekszik, a klinikai tünetek kiújulnak és a visszafejlődőben lévő micro- vagy macroadenoma gyorsan növekedhet, ezért a kezelést rendszerint hosszú éveken keresztül kell folytatnunk. Tartós kezelést követően azonban kis adag bromocriptin is elégséges lehet a terápiás hatás fenntartásához. A macroprolactinoma nagyfokú zsugorodása miatt ritkán üres sella szindróma alakulhat ki. A bromocriptinkezelés alatt a szérumprolaktinszint csökkenése nem feltétlenül jelzi a daganat visszafejlődését, ezért a szérum prolaktinszintjének ellenőrzésén kívül rendszeres MRI-, illetve macroprolactinoma esetén szemészeti vizsgálat szükséges.

11.3. ábra. Prolaktintermelő hypophysis-macroprolactinoma MRI-képe bromocriptinkezelés előtt (bal oldali kép) és 3 hónappal a kezelés után (jobb oldali kép)

A bromocriptint több mint 25 év óta alkalmazzák eredményesen a hyperprolactinaemiás nők fertilitásának helyreállítására. Bár teratogén hatást nem tapasztaltak, a terhesség alatti alkalmazását általában nem javasolják, és a terhesség megállapítása után a bromocriptin adásának fokozatos elhagyását tartják indokoltnak. A microprolactinomák 5%-a és a macroprolactinomák 30%-a a terhesség alatt növekszik, ezért macroprolactinomás beteg terhessége alatt a látóteret rendszeresen ellenőrizni kell és eltérés vagy a daganat növekedésére utaló egyéb panasz (pl. fejfájás) esetén MRI-vizsgálatot kell végezni. Szülés után a microadenoma visszafejlődhet, sőt néha a macroprolactinoma részleges visszafejlődése is kialakulhat.

Bromocriptin iránti érzéketlenség vagy intolerancia esetében a nem ergot alkaloida D2-dopamin-agonista származék, a quinagolid alkalmazható, amelynek lényegesen kevesebb a mellékhatása és a bromocriptinnél hosszabb, 24 órás a hatástartama. Átlagos napi adagja 0,075–0,150 mg. A bromocriptinre ellenálló esetek az erélyes D2-dopamin-jelfogó-agonista cabergolinnal is kezelhetők. Az ergolinszármazék cabergolinnek a bromocriptinhez képest számos előnye van (kivételesen hosszú hatástartama miatt heti egyszer vagy kétszer alkalmazott 0,5–1,0 mg adagban hatásos, a mellékhatások ritkábbak és rendszerint enyhébbek, a kezelés a prolactinomák nagyobb százalékában eredményes). Hátránya, hogy a készítmény a bromocriptinnél jóval drágább. A hosszú éveken keresztül nagy adag cabergolinnal kezelt betegeknél gyakran észlelték a tricuspidalis billentyű zavarát, ezért tartós kezelés esetén a szív ultrahangos ellenőrzése javasolt. A hyperprolactinaemia kezelésére egyéb dopaminagonistákat is kifejlesztettek (pergolid mesylat, lisurid), ezeket azonban ritkábban alkalmazzák.

Macroprolactinomák esetében az ép hypophysisszövet nyomása miatt kialakuló hypophysis-hypofunctio tüneteit tartós hormonpótló kezeléssel kell rendezni.

Sebészi kezelés. A micro- és macroprolactinomák eredményes gyógyszeres kezelése következtében az idegsebészeti kezelés javallata szűkült. A műtét a microprolactinomás betegek 80–90%-ában, a macroprolactinomás betegek 20–40%-ában teszi normálissá a prolaktinszintet. Ezért macroprolactinoma esetén a műtét után gyakran van szükség gyógyszeres kezelésre. Microprolactinoma esetében a gyógyszeres kezelés eredménytelensége (rezisztencia) és a gyógyszer-intolerancia képezhet műtéti javallatot, illetve ha a beteg nem akarja a hosszú éveken át tartó gyógyszeres kezelést. A korábbi évtizedekben macroprolactinoma esetében a nyomási tünetek (látótérkiesés, agyidegsérülés) jelentettek műtéti javallatot. Napjainkban az utóbbi esetek sem jelentenek mindig műtéti javallatot, ugyanis macroprolactinomában a gyógyszeres kezelésre már néhány nap vagy hét alatt megszűnhet a nyomási tünet. Műtéti kezelés indokolt azonban, ha a gyógyszeres kezelés eredménytelen, vagy ha a beteg nem tolerálja a gyógyszert. A daganatbevérzés, vagy hypophysisapoplexia sürgős sebészeti beavatkozást tesz szükségessé.

Sugárkezelést microprolactinomában nem, macroprolactinomában pedig kivételesen ritkán, visszatérő, invazív tumorok esetén alkalmaznak, ha a gyógyszeres és sebészi kezelés eredménytelen, vagy ha igen ritkán rosszindulatú prolactinoma alakul ki.

Acromegalia

A növekedési hormon túltermelése következményeként kialakuló acromegalia egyike a legfeltűnőbb testi jelekkel és elváltozásokkal járó betegségeknek. A betegség ritka, incidenciája 3–4/1 millió/év, prevalenciája több felmérés szerint 55–69/1 millió lakos. Néhány vizsgálat szerint nőkben kissé gyakrabban fordul elő, mint férfiakban, de más vizsgálatok nem mutattak ki különbséget a nemek közötti gyakoriságban. Bármely életkorban előfordulhat, de 40–50 éves korban a leggyakoribb. A sokszor észrevétlen kezdet és a tünetek lassú, fokozatos előrehaladása miatt a betegséget gyakran későn ismerik fel; a tünetek kezdete és a kórisme között több vizsgálatban jelentős, 7–12 év különbséget találtak. A betegség gyorsabban progrediáló, a hypophysisdaganat agresszív növekedésével és súlyos klinikai tünetekkel járó formája gyakoribb fiatalkorban, mint időskorban.

Kóreredet. Az esetek mintegy 98%-át a hypophysis növekedési hormont termelő daganata okozza (70–75%-ban macroadenoma, 25–30%-ban microadenoma). Ritkán hypothalamicus (hamartoma, choristoma, ganglioneuroma) vagy perifériás daganat (hasnyálmirigy- és bronchuscarcinoma, pancreas szigetsejtes daganat, mellékvese-adenoma, phaeochromocytoma, medullaris pajzsmirigy-carcinoma, carcinoid tumorok) által termelt GHRH, vagy ectopiás növekedési hormont termelő daganat (pancreas szigetsejtes daganat) áll a betegség hátterében. Családon belüli halmozódást ritkán figyeltek meg. A családi halmozódású esetek többsége MEN1 szindróma részjelenségeként alakul ki. A McCune–Albright-szindróma is társulhat acromegaliával. Ritkán familiáris izolált hypophysis adenoma (FIPA) is kialakulhat. Kevert szomatotrop és laktotrop sejtes tumorok, valamint mammosomatotrop sejtes tumorok esetén a GH-túltermelés hyperprolactinaemiával társul (az esetek mintegy 35%-a); kivételesen ritkán egyéb hypophysishormon túltermelése is előfordulhat.

Klinikai tünetek. Jellegzetes az arc megváltozása: a szemöldökív elődomborodik, az orr kiszélesedik, a bőr megvastagszik, a nasolabialis redő kifejezettebbé válik, az ajkak kiszélesednek és a nyelv megnagyobbodik (11.4. ábra). A lágy részek és koponya növekedése miatt a fej mérete is növekszik. Az állkapocs növekedése temporomandibularis arthritist, a fogak közötti távolság növekedését és a harapási vonal megváltozását (prognathia) okozza. A hang mélyül, rezonánssá válik. A kéz és a láb megnagyobbodik, a kézujjak kolbászszerűen megvastagodnak, a kesztyű, a cipő és a gyűrű szorítja a beteget. A bőrön fibroma molluscumok jelennek meg, nagyszámú jelenlétük összefügg a colorectalis polypok előfordulásával. Acanthosis nigricans is előfordulhat. Gyakori (az esetek 70%-ában) és korai jel az ízületi fájdalom (térd, csípő, váll, kéz, gerinc), amit az ízületek degeneratív elváltozásai, illetve az ízületi porcok és lágy részek proliferatív elváltozásai okoznak. A lágy részek duzzanata miatt gyakori a carpal tunnel szindróma. A gerincelváltozások miatt háti kyphosis alakul ki, a bordák elongációja miatt a mellkas hordó alakú. A betegségre jellemző a kifejezett verítékezés és a kellemetlen testszag, gyakori panasz az izomgyengeség és a fáradékonyság. Nőkben gyakran alakul ki galactorrhoea, menstruációs zavar és fokozott szőrnövekedés, férfiakban gyakori a csökkent libido és impotencia. Az organomegalia részeként hepatomegalia, cardiomegalia, struma alakulhat ki. Az esetek mintegy 5%-ában az acromegaliához hyperthyreosis társul (ilyen esetekben leggyakrabban toxikus adenoma okozza a hyperthyreosist). Gyakori a vesekövesség (a betegek 8–10%-ában) és a hypercalciuria, amit a bélből a kalcium fokozott felszívódása okoz (a GH növeli a vesében az 1α-hidroxiláz aktivitását és a 1,25-dihidroxi-kolekalciferol képződését). A GH hatására növekvő tubularis foszfát-reabsorptio az esetek felében hyperphosphataemiát okoz. A csontturnover, csontsűrűség és a corticalis csonttömeg növekszik, de társuló hypogonadismus esetén osteoporosis alakulhat ki.

11.4. ábra. Acromegalia lassú progressziója. A bal oldali képen még nem feltűnő tünetek 2 év múlva (jobb oldali kép) jól felismerhetővé váltak

Az acromegalia szövődményeként az esetek 35–40%-ában inzulinrezisztencia, csökkent glükóztolerancia, hypertriglyceridaemia, az esetek 10–20%-ában diabetes mellitus alakul ki. A betegek morbiditásában és halálozásában meghatározó jelentőségű szív- és érrendszeri szövődmények már a betegség korai szakaszában kialakulhatnak. A betegek 30–35%-ában ischaemiás szívbetegség, cardiomyopathia, arrhythmia, balkamra-hypertrophia, diastolés működészavar és hypertonia alakul ki. Az acromegaliában létrejövő szívelváltozások, elsősorban a bal kamra megnagyobbodása nem a GH-szintekkel, hanem az aktív betegség időtartamával függ össze. Az extracelluláris folyadék növekedése és a nátriumretenció mind normotoniás, mind hypertoniás acromegaliás betegekben kimutatható. A légzőrendszeri szövődmény a felső légutak beszűkülésével és a mellkas elváltozásával függ össze. Stridor, dyspnoe és a betegek mintegy 60%-ában obstructiós alvási apnoe alakul ki; utóbbit a megnagyobbodott nyelv prolapsusa és a hypopharynx beszűkülése, illetve központi idegrendszeri zavar okozza. Az acromegaliás betegek 30–35%-ában vastagbélpolypok mutathatók ki és nagyobb a colorectalis carcinoma kockázata is. A szív- és érrendszeri, az agyér és a légzőrendszeri szövődmények, illetve a rosszindulatú daganatok tíz évvel megrövidítik a kezeletlen acromegaliás betegek várható élethosszát. A nem kezelt acromegaliás betegek halálozása az átlagos népesség háromszorosa (eredményes kezelés esetén a halálozás nem különbözik a népesség átlag halálozásától).

Hypophysis-macroadenoma esetén az acromegaliához a daganat által a környező szövetekre kifejtett nyomási tünetek is társulhatnak (fejfájás, látászavar, hypopituitarismus stb.).

Kórisme. A random szérum növekedési hormon vizsgálat – a növekedési hormon szekréciójának pulzatilis jellege miatt – az acromegalia kórisméjéhez kevés segítséget nyújt. Szűrővizsgálatként a szérum IGF-1-koncentrációjának meghatározása ajánlott (az értékeléskor figyelembe kell vennünk, hogy a szérum IGF-1-szintek nem- és korfüggőek). Az IGF-1-koncentráció a betegség aktivitásának kimutatására és a kezelés hatásosságának megítélésére is alkalmazható. Acromegaliában a fő IGF-kötő fehérje, az IGFBP3-szint is megnövekszik, de ennek kórjelző értéke kisebb, mint az IGF-1 meghatározásé. Az acromegalia bizonyítására az oralis glükóztolerancia-teszt (OGTT) a leggyakrabban alkalmazott és legmegbízhatóbb módszer; a vizsgálatot 75 gramm glükóz adásával kell elvégezni. Acromegaliát bizonyít, ha glükóz adását követően 2 órán keresztül nyert mintákban a szérum növekedési hormon szintje 1 ng/ml felett marad. Ha az oralis glükóztolerancia-teszt nem végezhető el (diabetes mellitus), akkor GH-profil vizsgálat (30 perces időközönként 7–12 vérmintavétel szérum növekedési hormon vizsgálatra) vagy 24 órán keresztül 15 percenként a növekedési hormon szint vizsgálata végezhető. A korábban alkalmazott egyéb teszteket ma már ritkán alkalmazzák (acromegaliában a TRH adását követően gyakran paradox szérum-GH-szint növekedés és dopaminagonista adását követően paradox GH-szint csökkenés észlelhető).

Acromegaliában a gyakran társuló hyperprolactinaemia miatt minden esetben indokolt a szérumprolaktin vizsgálata és a társuló hypopituitarismus lehetősége miatt a hypophysisműködés részletes felmérésére van szükség (lásd a hypopituitarismus kórisméjénél, 1436. oldalon). A hypophysisdaganat kimutatására nélkülözhetetlen a sella MRI-vizsgálata. A ritkán előforduló ectopiás GHRH-termelő daganatok esetén a hypophysisben hyperplasia alakul ki, ami hypophysisdaganathoz hasonlíthat. Ezekben az esetekben a GHRH-termelő daganat helyének meghatározásához további képalkotó vizsgálatok szükségesek (mellkasi és hasi CT, MRI, szomatosztatinjelfogó-szcintigráfia). A szérum GHRH koncentrációjának meghatározása is segítheti a kórismét.

Kezelés. A kezelés célja a GH- (és IGF-1-) szintek normálissá válásával a klinikai tünetek megszüntetése vagy mérséklése, valamint a daganat nyomási tüneteinek megszüntetése a többi hypophysishormon elválasztásának megőrzésével. A gyógyulás feltétele a kornak és nemnek megfelelő IGF-1-szint, a basalis szérum-GH-szint „biztonságos” szintre csökkenése (< 2,5 ng/ml), illetve az oralis glükóztolerancia-teszt során a szérum-GH-koncentráció < 1 ng/ml-re csökkenése. Sebészi, gyógyszeres és sugárkezelésre is lehetőségünk van.

A sebészi kezelést elsőként választandó lehetőségként, vagy ritkábban gyógyszeres kezelést követően alkalmazzák. A műtéttel microadenoma esetén a betegek 70%-ában, macroadenoma esetén a betegek kevesebb mint 50%-ában érhető el „biztonságos” szérum-GH-szint. Eredményes műtét után a lágyrész-eltérések javulása korán, már néhány nappal a műtét után megkezdődik. A betegek mintegy 15%-ában alakul ki a műtét után hypopituitarismus. Rendszerint évekkel a műtét után a betegek kb. 10%-ában alakul ki daganatrecidíva; ilyen esetekben újabb műtét mérlegelhető.

Gyógyszeres kezelésre dopaminagonisták, szomatosztatinanalógok, vagy újabban GH-jelfogó-antagonisták alkalmazhatók. A dopaminagonista bromocriptin nagy adagban (10–20 mg/nap) az esetek 10–20%-ában normálissá teszi a szérum-GH-szintet, daganatregressziót azonban csak elvétve vált ki. Az újabb dopaminagonista cabergolin nagy adagban valamivel hatásosabbnak tűnik a bromocriptinnél, azonban az eredmények elmaradnak a szomatosztatinanalóg kezelés eredményeihez képest. Dopaminagonista készítményektől elsősorban olyankor várható eredmény, ha a megnövekedett GH-szint hyperprolactinaemiával társul. A kezelés hatásosságát három hónapos gyógyszerszedést követően célszerű megítélnünk.

A klinikai gyakorlatban jelenleg alkalmazott szintetikus szomatosztatinanalógok az ötféle szomatosztatinreceptor (SSTR) közül a GH-termelő adenomákban nagy mennyiségben jelen levő 2-es és 5-ös jelfogókhoz kötődnek. A szérumban mintegy 90 perc felezési idejű octreotid egészséges és acromegaliás egyénekben mintegy 8 órán át gátolja a GH-szekréciót. Acromegaliában szokásos adagja 8 óránként 100–200 µg subcutan injekció, de egyes betegekben 3×50 µg is hatékony lehet. Az adagot a klinikai válasz, a GH- és az IGF-1-szint alapján kell beállítanunk. Octreotidra a betegek 90%-a reagál; a szérum GH-szintje a betegek 70%-ában < 5 ng/ml-re, 55–60%-ában < 2 ng/ml-re csökken. A szérum IGF-1-szint a betegek 70%-ában válik normálissá. Az esetek 40–50%-ában változó mértékben a daganat is visszafejlődhet. A szubjektív tünetek néhány napon vagy héten belül javulnak; a szubjektív tünetek (fejfájás, ízületi panaszok) javulása gyakran felülmúlja a biokémiai javulás mértékét. A szomatosztatinanalógok tartós hatású, ún. slow release formáit is kifejlesztették. Az octreotid-LAR 10, 20 vagy 30 mg intramuscularis injekcióban alkalmazva 4 hetente, a subcutan octreotid injekcióval megegyező terápiás hatású. Egy másik szomatosztatinanalógot, a lanreotidot 10–14 naponként 30 mg intramuscularis injekció formájában alkalmazzák (a hosszabb hatástartamú lanreotid autogél 4 hetente 60, 90 vagy 120 mg adagban adható). A tartós szomatosztatinanalógok legfőbb előnye a kényelmes adagolási mód. A kezelést a betegek rendszerint jól viselik, a mellékhatások általában enyhék és átmenetiek (hasmenés, hányinger, hasi kényelmetlenségérzés, ritkán malabsorbtio). Tartós kezelés esetén a betegek 20–30%-ában sludge és tünetmentes epekőképződés, illetve ritkán bradycardia, a szérumtiroxinszint csökkenése és a glükóztolerancia romlása jelentkezhet. A közeljövőben újabb szomatosztatinanalógok klinikai bevezetése várható, köztük olyanoké, amelyek a 2-es és 5-ös jelfogón kívül a többi szomatosztatinreceptor iránti affinitással is rendelkeznek.

A szomatosztatinanalógok elsődleges kezelésként is alkalmazhatók, ha a műtét ellenjavallt (pl. cardialis szövődmények, vagy idős betegek társuló betegségei miatt), ha a hypophysisdaganat kiterjedése miatt a műtéttől nem várható eredmény (pl. parasellaris tumor), ha a beteg nem akarja a műtétet, vagy ha a kezelés célja a nagyméretű macroadenoma műtét előtti megkisebbítése, illetve a műtéti kockázat csökkentése. Szomatosztatinanalóg kezelés indokolt besugárzással kezelt daganat vagy daganatkiújulás esetén is a sugárkezelés hatásának kifejlődéséig, továbbá műtét utáni daganatresiduum esetén.

Az acromegalia kezelésére a legújabb gyógyszeres lehetőség a GH-jelfogó-antagonista pegvisomant. A szérum IGF-1-szintjét csökkentő hatása felülmúlja a szomatosztatinanalógokét. A kezelés nem vált ki daganatregressziót.

Sugárkezelést műtéti vagy gyógyszeres kezelésre nem reagáló esetekben, illetve a daganat kiújulásakor alkalmaznak. A sugárkezelés egyik fő hátránya a hatás lassú kifejlődése (2–10 év). A kezelés korai vagy késői szövődményekkel járhat; ezek közül leggyakoribb a hypopituitarismus, amely rendszerint évekkel vagy évtizedekkel a sugárkezelést követően fejlődik ki.

Cushing-kór

A Cushing-kór a hypophysis kortikotrop adenomája által okozott kórkép; a jellegzetes klinikai tünetek döntő többsége a glükokortikoidok megnövekedett képzésére vezethető vissza.

Kóreredet. A Cushing-kór előfordulása ritka, incidenciája 2,4/millió/év, prevalenciája 39/millió. Nőkben háromszor-nyolcszor (egyes adatok szerint 15-ször) gyakoribb. Bármely életkorban előfordulhat, azonban legtöbbször a 25–45. életév között alakul ki. Az összes endogén Cushing-szindróma mintegy 70%-át okozza Cushing-kór, 30% hátterében jóindulatú vagy rosszindulatú mellékvesekéreg-daganat, ectopiás ACTH-túltermelés, vagy egyéb ritka kórokok állnak. Az endogén Cushing-szindrómához képest lényegesen gyakoribb a tartós glükokortikoidkezelés következményeként kialakuló iatrogen Cushing-szindróma.

Klinikai tünetek. A Cushing-kór klinikai képe típusos esetben jellegzetes (11.5. ábra). A panaszok és tünetek rendszerint lassú rosszabbodása miatt azonban a korai kórisme sok esetben nehéz lehet. A betegség ritkán ciklikus lefolyású.

11.5. ábra. Cushing-kóros beteg

A Cushing-kór csaknem valamennyi szerv és szervrendszer működését befolyásolja, amelyek közül a szénhidrát-, a zsír- és a fehérje-anyagcsere változásai, valamint az izom-, az ideg- és az immunrendszeri eltérések a legfeltűnőbbek. A nagyszámú tünet és panasz klinikai kórjelző értéke lényegesen különbözhet. Bizonyos panaszok és tünetek gyakoriak, de a Cushing-szindrómán kívül más betegségekben is előfordulhatnak, míg más panaszok és tünetek ritkábbak, de nagyobb valószínűséggel jelzik a betegséget (11.9. táblázat).

3.9. táblázat - 11.9. táblázat. A Cushing-szindróma tüneteinek érzékenysége és fajlagossága

Tünet

Érzékenység (%)

Fajlagosság (%)

Hypokalaemia

25

96

Bőr alatti bevérzések

53

94

Osteoporosis

26

94

Gyengeség

65

93

Diastolés vérnyomás > 105 Hgmm

39

83

Livid striák

46

78

Acne

52

76

Centrális elhízás

90

71

Hirsutismus

50

71

Plethora

82

69

Oligomenorrhoea

72

49

Generalizált elhízás

3

38

Kóros glükóztolerancia

88

23


Gyakori tünet a hízás. A zsírszövet kóros eloszlása miatt az arc kerek (holdvilágarc), a temporalis árok kitöltött, a nyak vastag, a supraclavicularis árok zsírpárnákkal kitöltött, a vékony végtagokkal szemben a törzs elhízott és a cervicodorsalis régióban párnaszerű zsírfelrakódás (háti zsírpúp) alakul ki. A subcutan zsírszövet csökkenése miatt a bőr elvékonyodik, sérülékennyé válik és bevérzések jelentkezhetnek. A polyglobulia jellegzetes plethorás küllemet okoz. Jellemzőek a széles (> 1 cm), lilásvörös striák, amelyek legtöbbször a hason, ritkábban más régiókban fordulnak elő (csípő, comb, mellkas, felkar). Cushing-kóros nőkben legtöbbször enyhe hirsutismus figyelhető meg az arcon vagy más régiókban, néha virilis típusú hajhullás alakul ki. Az arcon acnék, a fertőzéshajlam miatt a bőrön gombás fertőzések lehetnek. A bőr sérülései lassan gyógyulnak. A bőrpigmentáció enyhén fokozódhat. Típusos tünet a proximalis izomgyengeség, amit az izmok atrophiája okoz. Az izomgyengeséget a hypokalaemia is súlyosbíthatja. A betegek jelentős részében osteoporosis alakul ki, gyakori a csonttörés (borda, gerinc, csöves csontok). A csigolyákon kialakuló osteoporosis és roppanásos törések jelentős hátfájdalmat okozhatnak. A csontnövekedés retardált, ami gyermekekben a hossznövekedés elmaradását okozza. Az enteralis és tubularis kalciumreabsorptio csökken, a renalis kalciumürítés növekszik. Gyakran alakul ki vesekövesség, hypertonia, diabetes mellitus vagy csökkent glükóztolerancia és a lipidanyagcsere zavara. Nőkben menstruációs zavar, amenorrhoea és meddőség alakul ki, a libido csökken. A fertőzéshajlam növekszik. A betegek többségében pszichés eltérések alakulnak ki: 80%-ukban affektív kórkép, 50%-ukban depresszió, 30%-ukban bipoláris zavar figyelhető meg. Gyakori az emocionális labilitás, ingerlékenység, fáradékonyság, álmatlanság, rossz hangulat, feledékenység, a koncentrálóképesség csökkenése, az impotencia és a táplálkozásai szokások megváltozása.

A Cushing-kórt okozó kortikotrop adenoma rendszerint kis mérete miatt a daganattal összefüggő nyomási tünetek ritkán fordulnak elő. A megnövekedett kortizolszint gátolhatja a hypophysis-pajzsmirigy és a hypophysis-gonad rendszer működését; az éjszakai TSH-kiáramlás, a T4-, T3-, valamint az LH-, FSH- és szexuálszteroid-szintek csökkenhetnek. Jellegzetesek lehetnek a vérképeltérések (erythrocytosis, leukocytosis, lymphopenia, eosinopenia), a változó súlyosságú hypokalaemia, az enyhén emelkedett szérumnátriumszint, a metabolikus alkalosis, a megnövekedett vércukorszint vagy csökkent glükóztolerancia, a normális alsó határán lévő szérumkálium- és foszfátszint és a mérsékelten emelkedett szérum alkalikus foszfatáz.

Kórisme. A Cushing-kór kórisméje, valamint az egyéb eredetű Cushing-szindrómáktól történő elkülönítés döntően a hormonvizsgálatokon alapul. A kórisméhez vezető út (11.6. ábra) kulcspontja, hogy elsőként a hypercortisolismus fennállását kell bizonyítanunk és csak ezt követően kerülhet sor a kóreredethez szükséges hormontesztek elvégzésére (utóbbiak ugyanis megtévesztőek lehetnek, ha akkor alkalmazzuk, amikor a hypercortisolismus nincs jelen).

11.6. ábra. Cushing-szindróma elkülönítő kórisméje

Az endogén Cushing-szindróma szűrésére és bizonyítására alkalmazott tesztekkel az integrált kortizolelválasztás növekedését (a vizelet szabad kortizolszintjének meghatározása), a hypothalamus-hypophysis-mellékvese rendszer feedback szabályozásának zavarát (kis adagú dexamethason teszt) és/vagy a kortizolelválasztás napszaki ritmusának zavarát (szérum- és nyálkortizol napszaki ritmusának vizsgálata) mutatjuk ki. Az endogén Cushing-szindróma valamennyi formájában megnő a szabad kortizol ürítése a vizelettel (> 80–120 µg/24 óra; > 220–330 nmol/24 óra). Kis adagú dexamethason nem váltja ki a kortizolelválasztás szuppresszióját. Az „overnight” teszt során éjfélkor 1 mg dexamethason adását követően másnap reggel a szérum kortizolszintje > 5 µg/dl (> 140 nmol/l), vagy a standard 2 napos kis adag dexamethason teszt során 2 napon keresztül 6 óránként 0,5 mg dexamethason adását követően a szérumkortizolszint > 5 µg/dl) és a szérum- és nyálkortizol normális napszaki ritmusa is hiányzik (alvás kezdete után 1-2 órával, éjfél körül, stresszmentes körülmények között nyert mintában a szérum kortizolszintje > 5 µg/dl). A tesztek fajlagosságát és érzékenységét, valamint az álpozitív és álnegatív eredmények leggyakoribb okait a 11.10. táblázat mutatja. Álpozitív eredmény gyanúja esetén további speciális tesztek végezhetők (pl. dexamethasonnal kiegészített CRH-teszt).

3.10. táblázat - 11.10. táblázat. Cushing-szindróma bizonyítására alkalmazható hormonvizsgálatok kórjelző értéke

24 órás vizelet szabad kortizol vizsgálata

Kis adag dexamethason teszt

Szérumkortizol napszaki ritmusa

Fajlagosság

85–90%

85–95%

90–95%

Érzékenység

90–95%

92–98%

közel 100%

Álpozitív esetek

depresszió

polycystás ovarium szindróma

kortikoszteroidkezelés

idült alkoholizmus

tartós stressz

dexamethason felszívódási zavar vagy gyors metabolizmus,

metabolizmust növelő gyógyszerek adása, ösztrogén, elhízás, idült alkoholizmus,

depresszió, súlyos heveny betegség

éjféli vérvételkor stresszhatások, vérvételkor ismételt szúrás, depresszió, súlyos heveny betegség

Álnegatív esetek

pontatlan vizeletgyűjtés

ciklikus Cushing-szindróma

dexamethason csökkent metabolizmusa, ciklikus Cushing-szindróma

ciklikus Cushing-szindróma


A Cushing-szindróma bizonyítását követően a mellékvese eredetű Cushing-szindróma a csökkent (< 5–10 pg/ml; 1–2 pmol/l) basalis (reggeli) plazma ACTH-szintje alapján rendszerint könnyűszerrel elkülöníthető. Ettől eltérően a Cushing-kór és az ectopiás Cushing-szindróma elkülönítése a betegek jelentős részében még ma is igen nehéz feladat lehet. Többféle teszt alkalmazása (és az eredmények megfelelő értékelése) azonban a kórisme pontosságát számottevő mértékben növelheti. Az esetek egy részében a basalis plazma ACTH-szint bizonyos támpontot jelenthet az elkülönítésben (ectopiás ACTH-szindrómában az ACTH-szint gyakran jóval magasabb, mint Cushing-kórban, azonban a kettő között gyakoriak az átfedések). Az elkülönítéshez alkalmazható tesztek közé tartozik a nagy adagú dexamethason teszt (az „overnight” teszt során éjfélkor 8 mg dexamethason adását követően másnap reggel, vagy a standard 2 napos teszt során 2 napon keresztül, 6 óránként 2 mg dexamethason adását követően a szérumkortizol Cushing-kórban > 50%-kal csökken, míg ectopiás Cushing-szindrómában változatlan marad, vagy csak kisfokban csökken). A teszt fajlagossága és érzékenysége azonban kicsi. Az elkülönítés egyik jelenlegi leghatékonyabb eszköze: a CRH-teszt; 1 µg/ttkg vagy 100 µg CRH iv. adását követően 15, 30, 45, 60 és 120 perccel levett mintákban a plazma ACTH- és kortizolszintje a Cushing-kóros esetek többségében nagymértékben növekszik, míg ectopiás Cushing-szindrómában változatlan marad. Cushing-kóros betegekben a CRH-teszthez hasonló hiperreaktív plazma ACTH-válasz észlelhető a metopyron, vazopresszin vagy desmopressin tesztek során is; ezek kórjelző értéke általában megközelítheti, de nem múlja felül a CRH-teszt kórjelző értékét. A desmopressin teszt CRH-val kombinálva is elvégezhető.

A Cushing-kór kórisméjének leghatékonyabb eszköze a sinus petrosus inferiorból a vénás vérvétel. A vizsgálat során mindkét oldali sinus petrosus inferiorba katétert vezetnek, majd 100 µg CRH iv. adása előtt és után a két oldalról szimultán nyert vérmintákban, valamint egy perifériás vénából származó vérben meghatározzák az ACTH-koncentrációt. Cushing-kórra utal az, ha a centrális/perifériás ACTH-koncentráció hányados a centrális jobb vagy bal oldali mintákban a CRH adása előtt > 2 és/vagy a CRH után > 3. A teszt előnye a nagyfokú pontosság (100%-os fajlagosság mellett 96%-os érzékenység). Hátránya, hogy a vizsgálat invazív és szövődményekkel járhat (thrombosis, vérzés). Alkalmazásához különleges felkészültség és gyakorlat szükséges. A vizsgálat az ACTH-termelő hypophysis-microadenoma oldaliságának igazolásában mindössze 70–80%-os pontosságú.

Cushing-kórban az ACTH-termelő hypophysisadenoma kimutatására végzett MRI-vizsgálat érzékenysége mindössze 50–60%-os; a ritkábban előforduló ACTH-termelő macroadenomák MRI- és/vagy CT-vizsgálattal jól kimutathatók.

Elkülönítő kórisme. Az elkülönítő kórisme során azoknak a betegségeknek az elkülönítése okozhat külön nehézséget, amelyekben a Cushing-szindróma több-kevesebb klinikai tünete mellett változó mértékű hypercortisolismus fordulhat elő (pseudo-Cushing-szindróma). Az alkohol okozta pseudo-Cushing-szindróma idült alkoholistákban alakul ki. A hormonális eltérések gyakran nem különíthetők el a valódi Cushing-szindrómában észlelhető eltérésektől; az alkoholfogyasztás elhagyása után azonban a klinikai tünetek és hormonális eltérések spontán megszűnnek. A depresszió szintén megnövekedett vizeletkortizol-, és kis adagú dexamethasonnal nem szupprimálható plazmakortizolszinttel járhat. Néha a glükokortikoidrezisztencia elkülönítése is nehézséget okozhat.

Kezelés. A Cushing-kóros betegek döntő többségében a standard kezelés az ACTH-termelő hypophysisadenoma eltávolítása transsphenoidalis hypophysisműtéttel. A műtét a betegek mintegy 80%-ában eredményez gyógyulást. Az ACTH-termelő hypophysisadenoma sikeres eltávolítása után a plazma-ACTH- és -kortizolszint gyorsan csökken és a hypothalamus-hypophysis-mellékvese rendszer szupprimált állapota miatt a hypadrenia tünetei alakulhatnak ki, ami a műtét után több hónapig (ritkán évekig) tarthat, és glükokortikoidpótló kezelést tehet szükségessé. A műtét után a hypophysisműködés részletes felmérése szükséges. Sikertelen műtét esetében korai reoperáció vagy sugárkezelés végezhető.

Cushing-kór kezelésére a kétoldali adrenalectomia mára túlhaladottá vált; mellőzésének fő oka a Cushing-kór miatt végzett kétoldali adrenalectomia után 2–15 évvel a betegek 8–45%-ában kialakuló agresszív növekedésű, a környező szerkezeteken nyomási tüneteket okozó ACTH-termelő hypophysis-macroadenoma (Nelson-szindróma). Feltételezhető, hogy kialakulását a kortizol feedback kiesése segíti elő. Jellemzője az igen nagy plazma-ACTH-szint (rendszerint > 1000 pg/ml) és a betegekben az Addison-kórra emlékeztető, kifejezett bőrpigmentáció.

Cushing-kóros felnőttek kezelésére a külső sugárkezelés az esetek mindössze 15–20%-ában eredményes, ezért elsősorban akkor jön szóba, ha a hypophysisműtét sikertelen volt. Hagyományos frakcionált sugárkezelés vagy célzott besugárzás (sztereotaktikus sugársebészet) is alkalmazható.

A Cushing-kór gyógyszeres kezelése önmagában ritkán eredményes, de bizonyos esetekben segítséget jelenthet (hypophysisműtét előtt vagy a sugárkezelés hatásának kifejlődéséig, illetve ha műtéttel nem kezelhető). A szerotoninantagonisták, dopaminagonista szerek és a valproát az esetek egy részében csökkenthetik az ACTH-szekréciót és a klinikai tünetek javulását válthatják ki. A szteroidok bioszintézisét gátló szereket és alkalmazásuk módját a Mellékvese betegségei c. fejezet ismerteti.

Gonadotrop hormont termelő hypophysisdaganat

A hormontúltermelés klinikai tüneteivel nem járó hypophysis-macroadenomák jelentős része gonadotrop hormonokat (legtöbbször FSH), LH β-alegységet, FSH β-alegységet vagy α-alegységet termel; ezek a peptidek a daganatok többségében immunhisztokémiai módszerekkel is kimutathatók.

Klinikai tünetek. A gonadotrop hormon túltermelése ellenére a klinikai tünetek ritkák; ennek oka a daganatok viszonylag enyhe hormon túltermelése, a rendszerint nagy FSH/LH arány, az adenomában képződő gonadotrop hormonok eltérő szekréciós dinamikája, illetve biológiailag kevésbé aktív gonadotrop hormonok képződése lehet. Fiúkban ritkán korai pubertás, férfiakban tubuli seminiferi hypertrophia és orchidomegalia alakulhat ki. Menopauza előtti nőkben igen ritkán a petefészek hiperstimulációja, többszörös petefészekcysták, az endometrium hyperplasiája és vérzészavar jelentkezhet. Posztmenopauzás nőkben nem alakul ki hormontúltermelésre visszavezethető tünet. A gonadotrop hormont termelő daganatok rendszerint nagy mérete miatt gyakran alakul ki a daganatok térfoglaló jellegével összefüggő nyomási tünet (hypopituitarismus, bitemporalis hemianopsia, a szemmozgató izom bénulása, fejfájás stb.).

Kórisme. Gonadotrop hormont termelő hypophysisadenoma esetén a basalis FSH és/vagy α-alegység koncentrációja megnövekszik, azonban a megnövekedett basalis FSH-szint okának értékelése gyakran okoz nehézséget. Nőkben a menstruációs ciklustól függően változó FSH-elválasztás, vagy a menopauza okozta nagy FSH-szint, férfiakban pedig a perifériás hypogonadismus okozta gonadotrop hormon szint növekedésének elkülönítése jelenthet elsősorban gondot. A dinamikus hormonvizsgálatok közül a TRH-teszt nyújthatja a legtöbb segítséget (TRH adását követően egészséges egyénekben az LH, FSH, illetve alegységeik szintje változatlan marad, míg gonadotrop hormont termelő hypophysisadenoma esetén az LH α-alegység koncentrációja gyakran növekszik). A GnRH-teszt nem vált be a gonadotrop hormont termelő adenomák kórisméjében. A biztos kórismét gyakran a műtétet követően elvégzett immunhisztokémiai vizsgálatok állapítják meg.

Kezelés. A környező szerkezetek összenyomását okozó macroadenomák esetén műtét javasolt; a daganat teljes vagy részleges eltávolításakor a műtét előtti nyomási tünetek többnyire javulnak vagy megszűnnek. Nyomási tüneteket nem okozó adenomák esetében megfelelő ellenőrzéssel (látótérvizsgálat, MRI) a műtét halasztható. Műtéttel nem kezelhető, vagy visszatérő macroadenomák esetén sugárkezelés végezhető. Ritkán a dopaminagonista készítmények kisfokú daganatregressziót okozhatnak, a szomatosztatinanalóg és GnRH-antagonista-kezelés rendszerint hatástalan.

TSH-termelő hypophysisdaganat

A TSH-termelő hypophysisadenoma ritka, az összes hypophysisadenoma < 1%-a. A hypophysisdaganat rendszerint invazív, a környező struktúrák összenyomását okozó macroadenoma, de TSH-termelő microadenoma is előfordulhat. A betegekben hyperthyreosis és struma alakul ki. Jellegzetes laboratóriumi eltérés a megnövekedett szérum-TSH, α-alegység (α-alegység/intakt TSH arány > 1) és a pajzsmirigyhormon növekedett koncentrációja. A TRH-teszt során a plazma-TSH nem emelkedik, T3 adásakor a plazma-TSH nem csökken. Az adenoma a TSH mellett gyakran prolaktint és/vagy növekedési hormont is termel. Kezelése elsősorban műtéti, azonban a daganatok nagy mérete miatt gyakran csak részleges daganateltávolítás végezhető. Kiegészítő kezelésként sugárkezelés, dopaminagonisták és szomatosztatinanalógok alkalmazhatók.

Az elkülönítő kórismében a pajzsmirigyhormon-rezisztencia jön szóba. A generalizált pajzsmirigyhormon-rezisztencia autoszomális domináns öröklődésű kórkép, a pajzsmirigyhormon-jelfogó β-alegység mutációi okozzák. A megnövekedett pajzsmirigyhormonszint ellenére a betegek többsége euthyreoid, gyakran alacsonynövés, pubertas tarda, hyperlipidaemia, tachycardia, struma alakul ki és mentális retardáció is előfordulhat. A pajzsmirigyhormonszintek emelkedettek, a TSH normális vagy nagy, a TRH-teszt során a TSH növekszik, T3 adásakor a TSH csökken, az α-alegység/TSH arány < 1. A pajzsmirigyhormon-rezisztencia különleges formája a szelektív (hypophysis-) rezisztencia, amit az 5’-dejodináz (2. típusú dejodináz) károsodása okoz. A kórkép jellemzői a rendszerint nem súlyos hyperthyreosis, a struma, a megnövekedett TSH- és pajzsmirigyhormonszint.

Neurohypophysis

A neurohypophysist (a hypophysis hátsó lebenye) a supraopticus és paraventricularis magvakban elhelyezkedő neuronok nyúlványai (axonok) alkotják. A neuronokban képződő két fő hormon közül a vazopresszin a vízháztartást és az ozmotikus homeosztázist szabályozza, míg az oxitocin a szoptatáskor a tej ürülését serkenti.

A vazopresszin szintézise, elválasztása, élettani hatásai

A kilenc aminosavat tartalmazó vazopresszin hat aminosavból álló ciklikus részből és az ehhez kapcsolódó tripeptidláncból áll. Egy nagyobb prekurzor hormonból képződik (preprohormon); a szignál peptid lehasítása után a vazopresszint, neurofizint és egyéb összetevőket tartalmazó prohormon a neuroszekretoros vesiculumokban raktározódik. A neurohypophysis axon terminálisaiból a vazopresszin exocytosissal kerül a perifériás vérbe.

A vazopresszin fő élettani hatását a vesében a distalis tubulusokon és gyűjtőcsatornákon fejti ki, ahol fokozza a sejtek hidroozmotikus permeabilitását. A vazopresszinhiány vízimpermeabilitást vált ki, ami nagy mennyiségű, híg vizelet ürítését okozza (vizeletfajsúly: ~1001, vizeletozmolaritás: ~50 mosm/l). Vazopresszin hatására a sejtek a víz számára átjárhatóvá válnak, ami lehetővé teszi a koncentrációgradiensnek megfelelő passzív vízforgalmat a tubularis folyadékból a hiperozmotikus velőinterstitium felé. A vazopresszin hatását a sejtek felszínén elhelyezkedő V2-jelfogókon keresztül fejti ki. A jelfogó aktiválása az adenilát-cikláz és a cAMP-függő fehérjekináz aktiválódását, a tubulus hámsejtjeiben a microfilamentumok és microtubulusok átrendeződését, valamint az aquaporin 2 fehérjét tartalmazó vízcsatornáknak a luminalis membránba történő áthelyeződését váltja ki.

A vazopresszin nagy koncentrációban alkalmazva erélyes presszor hatású, az erek és az emésztőrendszer simaizomzatának összehúzódását váltja ki, a májban glycogenolysist okoz és az ACTH-elválasztást is serkenti. Ezeket a hatásokat a V1a és V1b jelfogók közvetítik. Ezeken a hatásokon kívül a vazopresszin növeli az endothelsejtekből a von Willebrand-faktor elválasztását, serkenti a májban a VIII. véralvadási faktor képződését, serkenti a thrombocyták aggregációját és befolyásolja a memóriát.

A vazopresszinelválasztást döntően a testfolyadék effektív ozmotikus nyomása szabályozza. Az anterolateralis hypothalamicus szövetekben elhelyezkedő ozmoreceptorok a plazma nátrium- (és bizonyos egyéb ozmotikusan effektív anyagok) koncentrációjának változásait érzékelik. A vazopresszinelválasztás az ún. ozmotikus küszöbnél indul (280 mosmol/l); a küszöbérték felett a plazma ozmolaritása és a vazopresszinszint között lineáris összefüggés áll fenn (a plazma ozmolaritásának 1%-os növekedése a szérum vazopresszinszintjének 1 pg/ml-es növekedését váltja ki). A normális plazmaozmolaritás fenntartásában a vazopresszinelválasztáson kívül a szomjúságérzésnek is meghatározó szerepe van. A vazopresszinhez hasonlóan a szomjúságérzést is a hypothalamicus ozmoreceptorok szabályozzák, amelyek küszöbértéke kb. 5%-kal nagyobb a vazopresszin elválasztását szabályozó ozmoreceptorok küszöbértékéhez képest. A nagyobb küszöbértéknek köszönhetően csak azt követően alakul ki szomjúságérzés, polydipsia és a folyadékterek következményes hígulása, miután a szérumozmolaritás növekedése az antidiureticus működés kimerülését váltja ki.

A vazopresszinelválasztást a vérnyomás és vértérfogat heveny változásai is befolyásolják; a hatást a térfogat- és a baroreceptorok közvetítik. A hypovolaemia csökkenti, a hypervolaemia növeli az ozmotikus küszöböt. A baroregulációs rendszer szerepe élettani körülmények között kevésbé jelentős, de nagy hemodinamikai eltérésekkel járó állapotokban fontossá válhat. A vazopresszinelválasztás növekedését okozza a hányás vagy a hányást kiváltó inger (a nyúltvelői hányásközponton keresztül), a heveny hypoglykaemia, a glükokortikoidhiány, a dohányzás, valamint számos neurotranszmitter, neuropeptid és gyógyszer (acetilkolin, hisztamin, ösztrogén, angiotenzin II, clofibrat, carbamazepin, vincristin, β-adrenerg-agonisták, cyclophosphamid, barbiturátok, metoclopramid). A vazopresszint a máj és a vese metabolizálja. Terhesség alatt – a placentában képződő metabolizáló enzimek miatt – a vazopresszinclearance növekszik.

Az oxitocin szintézise, elválasztása, élettani hatásai

A vazopresszin szerkezetéhez hasonló oxitocinnak viszonylag enyhe antidiuretikus hatása van; fő élettani hatása az uteruson és az emlőn érvényesül. Serkenti az uterus izomzatának összehúzódását és az emlőben a tejcsatornák körül elhelyezkedő myoepithelialis sejtek összehúzódását fokozva, a szoptatás alatt elősegíti a tej kiürülését. Oxitocinhiány esetén azonban a szülés normális lefolyású lehet, és a laktáció sem szűnik meg.

Diabetes insipidus

A diabetes insipidus a szervezet vízmegőrző képességének megszűnésével, nagymennyiségű híg vizelet ürítésével, szomjúságérzéssel és polydipsiával járó kórkép, amelyet a vazopresszin relatív vagy teljes hiánya (centrális diabetes insipidus és fokozott vazopresszinmetabolizmus okozta diabetes insipidus), vagy a vesetubulusok vazopresszin iránti érzéketlensége okoz (nephrogen diabetes insipidus).

Kórokok. A vazopresszinhiány okozta centrális diabetes insipidus ritka betegség, becsült incidenciája 40/1 millió/év. Nőkben és férfiakban egyforma gyakoriságú. A hypothalamus vagy hypophysis szerzett betegségei (trauma, daganatok, granulomák, fertőzések, érrendszeri károsodások), veleszületett fejlődési zavarok, vagy örökletes génhibák okozhatják (11.11. táblázat). A centrális diabetes örökletes formáinak kóreredete heterogén. A vazopresszin-neurophysin II gén (AVP-NPII) mutáció következtében kialakuló centrális diabetes insipidus autoszomális domináns öröklődésű formájában a vazopresszint termelő magnocelluláris neuronok elfajulása alakul ki. A betegségre a klinikai tünetek késői kezdete jellemző (születés után hónapokkal vagy évekkel). Az AVP-NPII gén mutációk okozta centrális diabetes insipidus autoszomális recesszív öröklődésű formái, valamint X-kromoszómához kötötten öröklődő formák is előfordulhatnak. A centrális diabetes insipidus diabetes mellitusszal, a nervus opticus atrophiájával és süketséggel társulhat (Wolfram-szindróma vagy DIDMOAD szindróma); a tünetegyüttes a 4. kromoszóma rövid karján elhelyezkedő WFS1 gén zavarával függ össze. A gesztációs diabetes insipidus a vazopresszint metabolizáló, placentában képződő vazopresszináz képzésével hozható összefüggésbe; ilyen esetekben a diabetes insipidus a terhesség alatt kezdődik, és a szülés után rövid idővel megszűnik, bár a vazopresszinelválasztás enyhe zavara gyakran szülés után is kimutatható.

Nephrogen diabetes insipidusban a vazopresszin antidiuretikus hatásának csökkenését szerzett és örökletes betegségek, valamint gyógyszerek is okozhatják (11.11. táblázat). A vazopresszin V2-receptor gén mutációi X-kromoszómához kötötten recesszív öröklődésű, míg az aquaporin 2 gén mutációi autoszomális recesszív vagy autoszomális domináns öröklődésű nephrogen diabetes insipidusszal társulnak. Polyuriával járó állapotokban a vazopresszin antidiuretikus hatásának csökkenése másodlagosan is kialakulhat a vese ozmotikus koncentráció gradiensének csökkenése, vagy az aquaporinműködés gátlása miatt (a vazopresszin iránti érzékenység másodlagos csökkenése polyuriás állapotokban megnehezítheti a kórjelző tesztek értékelését).

3.11. táblázat - 11.11. táblázat. A diabetes insipidus kóreredete

Centrális diabetes insipidus

Nephrogen diabetes insipidus

Koponyatrauma

Metabolikus eltérések

hypercalcaemia

hypokalaemia

vesebetegségek

akut tubularis necrosis

ureter- vagy urethraelzáródás

egyéb vesebetegségek

Daganatok

elsődleges daganat és áttét, lymphoma

Amyloidosis

Granulomatosus betegségek

sarcoidosis, histiocytosis X

Wegener-granulomatosis

Daganatok

Fertőzések, gyulladásos betegségek

meningitis, encephalitis, toxoplasmosis

lymphocytás infundibulo-hypophysitis

SLE, scleroderma

Gyógyszerek

lithium, demedocyclin, amphotericin B, aminoglikozidok, rifampicin, cisplatin

Érrendszeri károsodás

Sheehan-szindróma

subarachnoidealis vérzés

hypoxiás encephalopathia

Örökletes génhibák

vazopresszin V2-receptor gén mutáció

aquaporin 2 gén mutációja

Terhesség

Elsődleges polydipsia

Idiopathiás

Pszichogén polydipsia

schizophrenia

Veleszületett fejlődési hibák

septo-opticus dysplasia

agenesis, ectopiás hypophysis

craniofacialis középvonal-hiba

Dipsogen polydipsia

tuberculosis, sarcoidosis

sclerosis multiplex

koponyasérülés

idiopathiás

Örökletes génhibák

AVP-NPII gén mutáció

Wolfram-szindróma

X-kromoszómához kötött autoszomális

recesszív centrális diabetes insipidus


A vazopresszin másodlagos hiányát válthatja ki a nagyfokú folyadékfelvétel, mert gátolja annak elválasztását (elsődleges polydipsia). Az elsődleges polydipsia dipsogen formájának kialakulását a szomjazást szabályozó ozmoreceptorokban a szomjúságérzés küszöbértékének csökkenésével hozzák összefüggésbe. A betegség gyakran idiopathiás, de néha többgócú idegrendszeri betegségekkel társulhat (sclerosis multiplex, központi idegrendszeri sarcoidosis). Az elsődleges polydipsia dipsogen formájával ellentétben a pszichogén polydipsia nem jár szomjúságérzéssel; az állapot gyakran pszichotikus betegségek részjelensége.

Klinikai tünetek. Jellegzetes az állandósult polyuria, a szomjúságérzés és a polydipsia. A vizelet mennyisége részleges diabetes insipidusban 3–6 liter naponta, teljes vazopresszinhiány esetén azonban 18–20 liter is lehet. A polyuria és polydipsia különösen éjszaka lehet a betegek számára zavaró. Ha a szomjúságközpont ép, és a betegek folyadék fogyasztása nem korlátozott, akkor a víz- és elektrolit-háztartás kiegyenlített, a plazma ozmolaritás és a szérumnátriumszint normális, vagy csak kissé haladja meg a normális értéket. A vizeletfajsúly 1001–1003, a vizeletozmolaritás < 200 mosmol/l.

Kórisme. Diabetes insipidus gyanúját felvető panaszok (gyakori vizelés, nycturia, állandó szomjúságérzés, polydipsia) esetén a polyuria a 24 órán át gyűjtött vizelet mennyiségének meghatározásával állapítható meg. Polyuria esetén a 24 órás vizelet mennyisége > 50 ml/kg (70 kg testsúlyú betegben > 3,5 liter). Ha a polyuriához kis vizeletfajsúly társul (1001–1010), akkor további vizsgálatok szükségesek a polyuria eredetének tisztázására.

A polyuria okainak és a diabetes insipidus különböző formáinak elkülönítésében a kórelőzmény, a fizikális vizsgálat és alap laboratóriumi vizsgálatok fontosak lehetnek; segítségükkel a polyuriát okozó számos betegség vagy állapot (diabetes mellitus, idült vesebetegség, hypokalaemia, hypercalcaemia), illetve gyógyszer (lithium stb.) kiszűrhető. Ha szabad folyadék fogyasztás mellett nincsenek dehydratióra utaló tünetek, akkor a fentiek kizárása után következő lépésként a szomjazási teszt elvégzése ajánlott. A vizsgálatot felügyelet mellett, a folyadékegyensúly ellenőrzésével kell végeznünk (vizeletürítés, vizeletfajsúly, vizelet- és plazmaozmolaritás, testsúly, valamint szérumnátriumszint meghatározása). Az elsődleges polydipsia (és a centrális és nephrogen diabetes insipidus részleges formái) nagy valószínűséggel kizárható, ha a szomjaztatási próba során a szérum nátriumszintje vagy a plazmaozmolaritás a normális felső határát meghaladja, de a polyuria lényegesen nem csökken és a vizelet koncentrálatlan marad (fajsúly < 1010, ozmolaritás < 300 mosm/l). Ilyen esetekben súlyos centrális vagy nephrogen diabetes insipidus lehetséges; a két kórképet desmopressin adásával lehet elkülöníteni (0,03 µg iv. vagy sc. desmopressin injekció adása után 1 vagy 2 órával a vizeletozmolaritás > 50%-os növekedése centrális diabetes insipidust, míg ennél kisebb növekedés nephrogen diabetes insipidust igazol). A szomjazási teszt alternatívájaként alkalmazható a Carter–Robbins-próba (oralis vízterheléssel előhidrálást követően 15 percenként vizeletmennyiség és -fajsúly mérése, majd a vízterhelés kezdete után 1 órával 0,25 ml/ttkg 2,5%-os nátrium-klorid-infúzió 45 percen keresztül); a próba a vazopresszinérzékenység vizsgálatával egészíthető ki. Kiegészítő tesztként a vazopresszinelválasztás mértékét jelző közvetett tesztek (oralis vízterhelés, majd a következő napon oralis sóterhelés), vagy a plazma vazopresszinkoncentrációjának meghatározása is végezhető. A basalis plazma vazopresszinkoncentrációja (normális érték: 2–5 pmol/l; 2,2–5,4 pg/ml) azonban önmagában nem alkalmas a kórisme megállapítására, ezért a vazopresszinszintet rendszerint a vazopresszinelválasztást serkentő dinamikus tesztek során határozzuk meg.

A kórisméhez fontos segítséget nyújthat a hypophysis és hypothalamus MRI-vizsgálata. Egészséges egyénekben a T1 súlyozott felvételeken a neurohypophysis fokozott jeladású, „hiperintenzív” képletként ábrázolódik; az egészséges egyénekhez hasonló jeladás észlelhető elsődleges polydipsiában és nephrogen diabetes insipidusban, míg centrális diabetes insipidusban a „hiperintenzív” jel hiányzik. Az MRI-vizsgálat fontos eszköz a hypothalamus és a hypophysis térszűkítő folyamatainak kimutatásában is.

Kezelés. A vazopresszin 8. aminosav pozíciójában elhelyezkedő L-arginin D-argininnel történő helyettesítése és a molekula N-teminálisának deaminálása révén a vazopresszinnél kb. hússzor hatékonyabb hormont állítottak elő (1-deamino-8-D-arginin-vazopresszin, DDAVP, desmopressin), amely hatékonyan alkalmazható a centrális diabetes insipidusban szenvedő betegek kezelésére. A desmopressin kevésbé bomlékony és hatástartama is két-háromszorosan meghaladja a vazopresszinét. Iv. vagy sc. injekció, orrspray vagy tabletta formájában adható (átlagos napi adagok centrális diabetes insipidusban: 2 alkalommal 1–2 µg sc. injekció, 2 vagy 3 alkalommal 10–20 µg orrspray, vagy 2 alkalommal 100–200 µg tabletta). Hatáskezdete gyors, mellékhatásként ritkán fejfájást okozhat. Túladagolása vízretencióhoz és alacsony szérumnátriumszinthez vezet, ami a kezelés átmeneti szüneteltetésével és a folyadékfogyasztás korlátozásával szüntethető meg. A centrális diabetes insipidus kezelésére ritkán egyéb készítmények is alkalmazhatók. A chlorpropamid a kis mennyiségben jelen levő vazopresszin renalis hatásának növelése, vagy a V2-jelfogók közvetlen serkentése révén fejti ki antidiuretikus hatását. A thiazid húgyhajtók növelik a chlorpropamid hatását. A chlorpropamidkezelés mellékhatásaként hypoglykaemia alakulhat ki; alkalmazása terhességben ellenjavallt.

Nephrogen diabetes insipidusban a desmopressin és a chlorpropamid hatástalan; a kezelésre leggyakrabban thiazid húgyhajtókat és/vagy amiloridot, valamint a sóbevitel enyhe megszorítását alkalmazzuk. A nem szteroid gyulladáscsökkentők szintén csökkentik a vizelet mennyiségét és enyhén növelik a vizeletozmolaritást.

Adipsiához társuló hypernatraemia

A kórképet a krónikusan ismétlődő hyperosmolaris (hypernatraemiás) dehydratio és az ozmotikus inger hatására létrejövő elégtelen vazopresszin válasz jellemzi. A hypernatraemiás dehydratio ellenére a hypothalamicus szomjúságközpont károsodása miatt a betegeknek nincs szomjúságérzetük, sőt gyakran kifejezetten ellenállnak a folyadékfogyasztásnak.

Kóreredet. Adipsiás hypernatraemiát okozhatnak a hypothalamus szerzett vagy veleszületett betegségei (a hypothalamus károsodását okozó daganatok, mint a craniopharyngeoma, meningeoma, germinoma, glioma és áttétek, illetve ezek műtéti kezelése, traumás laesiók, granulomás folyamatok, érrendszeri elváltozások, központi idegrendszeri degeneratív folyamatok, AIDS és cytomegalovirus-encephalitis, veleszületett központi idegrendszeri fejlődési zavarok, valamint ritkán örökletes genetikai zavarok).

Klinikai tünetek. Vezető tünetei az adipsia és a hypernatraemiás dehydratio (tachycardia, orthostaticus hypotonia, azotaemia, hyperurikaemia). Hypokalaemia, izomgyengeség jelentkezhet, a hypernatraemiához társuló rhabdomyolysis izomfájdalmat okozhat, és veseelégtelenség fejlődhet ki. Súlyos szövődményként hyperosmolaris encephalopathia fejlődhet ki, ami irreverzibilis agyi károsodást, sőt halált okozhat.

Kórisme. A hypothalamicus szomjúságközpont károsodásából eredő adipsiát valószínűsít, ha éber állapotú betegben a hypernatraemiás dehydratio tünetei ellenére nincs szomjúságérzés. Eszméletlen vagy zavart állapotú betegben az adipsia tisztázása a rehydratio után lehetséges. A hypothalamicus szerkezetek, illetve a neurohypophysis hormonelválasztás károsodásának mértékétől függően a rehydratio során diabetes insipidus vagy túlzott vazopresszinszekréció tünetei is kialakulhatnak.

Az adipsiához társuló hypernatraemiát el kell különítenünk a hypernatraemia egyéb okaitól (esszenciális hypernatraemia, nagy mennyiségű hipertóniás sóoldat, vagy nátrium-bikarbonát-infúzió, mineralokortikoidok túladagolása, ozmotikus húgyhajtók).

Kezelés. Éber állapotú betegben szájon át víz adagolása, eszméletlen vagy nem együttműködő betegben 0,45%-os nátrium-klorid vagy 5%-os glükózinfúzió javasolt. A hyperosmolaritas gyors megszüntetése agyoedemához vezethet, ezért a vízpótlás sebességét úgy kell megválasztanunk, hogy a szérumnátriumszint 2 óránként 1 mmol/l-rel csökkenjen. Súlyos és több nap vagy hét alatt fokozatosan kialakult, perifériás keringési elégtelenséggel szövődött hypernatraemia kezelésére 0,9%-os nátrium-klorid-infúzió ajánlott (a fiziológiás 0,9%-os nátrium-klorid ugyanis hígabb a hyperosmolaris testfolyadékokhoz képest, így kellő hígulás érhető el). Ha a rehydratio befejeződése előtt diabetes insipidus alakul ki, a kezelést desmopressin adásával kell kiegészítenünk. A kezelés alatt a szérumnátriumszint gyakori meghatározásán kívül ellenőriznünk kell a szérumkálium- és vércukorszintet, illetve a heveny veseelégtelenség, diabetes insipidus, vagy túlzott vazopresszinelválasztás korai felismeréséhez a vizeletmennyiség, szérumkreatinin- és ureanitrogén-szintek vizsgálatára is szükség van.

A heveny tünetek rendeződése után agy-MRI-vizsgálat és hypophysisfunkciós vizsgálatok elvégzése javasolt. Diabetes insipidus esetén desmopressinkezelés szükséges. A betegeket tájékoztassuk, arról hogy a megfelelő folyadékegyensúly fenntartásához mennyi folyadékot kell fogyasztaniuk (ezt azonban megnehezíti az adipsiát okozó alapbetegség miatti rossz együttműködés).

Vazopresszintúltermelés és egyéb hypoosmolaris szindrómák

Vazopresszintúltermelés

A kórkép szinonim elnevezése a SIADH (syndrome of inappropriate ADH secretion) és a Schwartz–Bartter-szindróma. A betegség lényege az ozmotikus és nem ozmotikus szabályozástól rendszerint független, fokozott vazopresszinelválasztás, ami vízretencióhoz, hypervolaemiához, hyponatraemiához és koncentrált vizelet képződéséhez vezet.

Kóreredet. Kóreredete változatos; ectopiás vazopreszszinképzés (rosszindulatú daganatok, mint kissejtes bronchuscarcinoma, vesetumor, thymoma, emésztőrendszeri tumorok, carcinoid), központi idegrendszeri betegségek (fejsérülés, meningitis, meningoencephalitis, agytályog, hypothalamus környéki műtéti beavatkozások, stroke, agyi érelzáródás, sinus cavernosus thrombosis, Guillain–Barré-szindróma, sclerosis multiplex, delirium tremens, hydrocephalus, epilepsia), tüdőbetegségek (pneumonia, tüdőtályog, tüdőtuberculosis, asthma bronchiale, pneumothorax, súlyos obstruktív tüdőbetegség), egyéb betegségek (heveny intermittáló porphyria), terápiás beavatkozások (pozitív nyomású gépi lélegeztetés) és gyógyszerek (desmopressin, chlorpropamid, carbamazepin, vincristin, cyclophosphamid, barbiturátok, metoclopramid, phenothiazinok, triciklikus antidepresszánsok, monoaminoxidáz-gátlók, szerotonin-visszavétel-gátlók). Addison-krízisben a hypovolaemia és hányás miatt, súlyos kezeletlen hypothyreosisban ismeretlen módon alakulhat ki vazopresszintúltermelés.

Tünetek. A tünetek súlyossága a hyponatraemia mértékétől, kifejlődésének sebességétől és tartamától függ. Az akut, súlyos hyponatraemia (< 120 mmol/l) az intracelluláris térfogat növekedése miatt agyoedemát okoz, ami az intracranialis nyomás növelése révén váltja ki a heveny vízmérgezés tüneteit (somnolentia, epilepsiás görcsök, coma). Az állapot közvetlen életveszélyt jelent és intenzív kezelést tesz szükségessé. Idült hyponatraemia esetén a kiegyenlítő mechanizmusok miatt (az intracelluláris nátrium csökkenése) nem alakul ki jelentős intracelluláris térfogat-növekedés, ezért kevesebb és általában enyhébb tünetet okoz, sőt a betegek egy része még jelentős hyponatraemia esetén is tünetmentes lehet.

Kórisme. A vazopresszintúltermelés kórisméjét az alábbiak alapozzák meg: 1. Csökkent (< 275 mosm/l) plazmaozmolaritás (a szérumglükóz-koncentráció 2 mmol/l-es növekedése ~1 mmol/l-rel csökkenti a szérumnátriumszintet, ezért nagy vércukorszint esetén a szérumnátriumszint csökkenése nem feltétlenül jelez hypoosmolaris állapotot) 2. Csökkent plazmaozmolaritáshoz képest megnövekedett vizeletozmolaritás (> 100 mosm/l) 3. Euvolaemiás klinikai állapot (sem hypovolaemiára utaló tünet, mint orthostaticus hypotonia, tachycardia, száraz nyálkahártyák stb., sem a hypervolaemia tünetei, mint oedema, ascites nem észlelhetők). 4. Normális só- és folyadékfelvétel mellett megnövekedett nátriumürítés a vizelettel. 5. Euvolaemiás hipoozmolaritás egyéb okai kizárhatók (hypothyreosis, mellékvesekéreg-elégtelenség, húgyhajtókezelés).

A vazopresszintúltermelés kórisméjét egyéb laboratóriumi vizsgálatok is segíthetik; az ureanitrogén-, a szérumkreatinin- és húgysavérték rendszerint alacsony, a vizeletfajsúly az emelkedett vizeletozmolaritást tükrözve emelkedett. A kórismét megnehezítheti, az ha vazopresszintúltermelésben szenvedő betegben egyéb okból hypo- vagy hypervolaemia is fennáll, illetve ha a hyponatraemia oka renalis sóvesztés. Ilyen esetekben az euvolaemiás állapot elérése után tisztázható a kórisme (vízterheléses teszt). Vazopresszintúltermelés esetén a plazmarenin-aktivitás és az aldoszteronszint rendszerint kicsi, míg a plazma pitvari natriureticus hormonkoncentráció gyakran megnövekedett.

Kezelés. A kezelés a hyponatraemia súlyosságától, kifejlődésének sebességétől, a klinikai állapottól és a kiváltó októl függ. A rendszerint súlyos klinikai tünetekkel járó heveny hyponatraemia azonnali beavatkozást igényel; ilyen esetekben hipertóniás (3%) nátrium-klorid-infúzió adása szükséges, amit furosemiddel lehet kiegészíteni. A hyponatraemia túlzottan gyors rendezése súlyos központi idegrendszeri károsodást (pontin és extrapontin myelinolysis) okozhat, ezért fontos, hogy a szérumnátrium-koncentráció növekedésének sebessége ne haladja meg óránként az 1 mmol/l értéket. Az infúzió adását fel kell függesztenünk, ha a szérumnátriumszint a kezdeti értékhez képest 12 mm/l-rel növekedett, vagy ha eléri a 130 mmol/l értéket. Idült (több mint 48 órája fennálló), enyhe idegrendszeri tünetekkel társuló, vagy tünetmentes hyponatraemia esetén kerülnünk kell a hyponatraemia gyors rendezését; ilyen esetekben a kezelés elsőként alkalmazandó eszköze a folyadékfogyasztás korlátozása (napi 500–800 ml). Gyógyszeres kezelésként demeclocyclin, fludrocortison, vagy újabban vazopresszin V2-jelfogó-antagonisták alkalmazhatók. Mindezek mellett alapvető a vazopresszintúltermelést kiváltó alapbetegség kezelése.

Egyéb hypoosmolaris szindrómák

Hyponatraemiával és hypoosmolaritassal járnak a másodlagos aldosteronismussal társuló oedemás állapotok (szívelégtelenség, májbetegség, nephrosis szindróma), a hypovolaemiás állapotok (hányás, diarrhoea), ritkán a fokozott folyadékfogyasztás (elsődleges polydipsia). Súlyos hyponatraemiát okozhat az agyi natriuretikus hormon (brain natriuretic peptid – BNP) túlzott termelésével összefüggésbe hozható cerebralis sóvesztő szindróma, amit subarachnoidealis vérzésben, vagy egyéb központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegekben figyeltek meg. A szindróma jellegzetessége a jelentős polyuria, nagy mennyiségű nátriumürítés, hyponatraemia, megnövekedett szérum-BNP-koncentráció és a plazma csökkent aldoszteronszintje.

Az egyéb hypoosmolaris szindrómák kezelését a hyponatraemiát kiváltó alapbetegség határozza meg. A vazopresszin V2-jelfogó-antagonisták nemcsak vazopresszintúltermeléshez társuló hyponatraemia esetén, hanem egyéb eredetű hyponatraemiás állapotokban is (pl. szívelégtelenség, májbetegség) eredményesen alkalmazhatók.

A tobozmirigy és a melatonin

Az agy középső területén a III. agykamra mögött elhelyezkedő tobozmirigyet kétféle sejttípus alkotja: a neurogliasejtek, valamint a melatonint (és egyéb peptidhormont) termelő pinealocyták. A melatoninelválasztást a fény gátolja és a sötétség (az alvástól függetlenül) serkenti. A plazmamelatonin-szint gyermekkorban a legnagyobb, pubertáskorban csökken, felnőttkorban tovább csökken és időskorban alacsony értéket ér el. A melatoninnak szerepet tulajdonítanak az alvás-ébrenlét ciklus szabályozásában, a hőszabályozásban, továbbá a kognitív, a szív- és érrendszeri, az immun- és reproduktív működés szabályozásában.

A tobozmirigy daganatai az összes agytumor 1%-a, azonban gyermekkorban az összes agytumor 10%-át teszik ki. A gyermekkori tobozmirigydaganatok közel fele germinoma. Az agynyomás növekedésének klinikai tüneteivel, illetve jellegzetes neurológiai tünetekkel (Perinaud-szindróma) járhatnak. Gyermekekben a daganat ectopiás humán choriogonin termelése miatt pseudopubertas praecox alakulhat ki; a suprasellaris régióra, illetve a hypothalamusra terjedő daganatok hypopituitarismust okozhatnak. A germinomák és nem germinoma csírasejtes daganatok sugárérzékenyek és a kemoterápiás szerekre is jól reagálnak. A tobozmirigyben pinealocytomák, pinealoblastomák, gliomák, meningeomák, daganatáttétek és cysták is előfordulhatnak.

Irodalom

1. Consensus statement: Biochemical assessment and long-term monitoring in patients with acromegaly: Statement from the Joint Consensus Conference of the Growth Hormone Society and the Pituitary Society. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89; 3099.

2. Góth M., Korbonits M., Laczi F., Rácz K., Szűcs N.,Tóth M.: Hypothalamus és hypophysis betegsége. In: Leövey A., Nagy V.E., Paragh Gy., Rácz K. (szerk.): Az endokrin és anyagcsere-betegségek korszerű gyakorlata. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2010.

3. Melmed, S., Jameson J.L.: Disorders of the Anterior Pituitary and Hypothalamus. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th Edition. McGraw-Hill, New York, 2008, 2195.

4. Robertson, G.L.: Disorders of the Neurohypophysis. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th Edition. McGraw-Hill, New York, 2008, 2217.