Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Vénás thrombosis, thrombophilia

Vénás thrombosis, thrombophilia

Dr. Boda Zoltán

A mélyvénás thrombosist (MVT) és a pulmonalis emboliát (PE) közös néven vénás thromboemboliának (VTE) is nevezik. A VTE gyakori és potenciálisan végzetes betegség, az átlagos évi előfordulási gyakorisága 1/ezer lakos. A tüdőemboliák egynegyedében hirtelen halál következik be. Ilyen esetekben idő sincs a betegség felismerésére, a megfelelő kórisméhez vezető vizsgálatok elvégzésére, vagy a kezelés elkezdésére. Mélyvénás thrombosist követően a betegek 20%-ában súlyos postthromboticus szindróma alakul ki a thrombosist követően 10 éven belül. A VTE-k gyakorisága számottevően nem változott az elmúlt években. Ennek oka lehet a növekvő életkor, a kockázati tényezők növekvő száma (pl. több sebészeti beavatkozás, ortopédsebészeti protézisműtétek), a fokozott kockázati csoportok nem megfelelő felismerése és a megelőzés nem kielégítő eredményei.

A vénás thromboembolia kockázata

Az életkor a vénás thromboembolia fontos kockázati tényezője. Gyermekkorban a VTE ritka, kivételt képez a növekvő számban végzett katéteres beavatkozás. Tizenöt évnél fiatalabb életkorban egymillióra jut évente egy VTE. Ezzel szemben 80 évnél idősebb életkorban száz emberre számíthatunk évenként egy VTE-t. Számottevő különbség a nemek között a VTE-k előfordulási gyakoriságában nem észlelhető, férfiakban valamivel gyakoribb (1,2/1,0 arányban). A sebészi beavatkozás (nagyműtét = 45 percet meghaladó sebészi beavatkozás) fokozott kockázatot jelent, különösen idős (> 70 év) és rosszindulatú alapbetegség miatt operált betegek kockázata jelentős. A sebészi beavatkozások közül az idegsebészet, az ortopédsebészet (csípő- és térdprotézisek, csípőtörések), a rosszindulatú alapbetegség miatt operált hasi és mellkassebészeti betegek, a veseátültetés és a szívsebészeti beavatkozások után kell gondulnunk a VTE gyakori előfordulására. Az anaesthesia típusa és a VTE gyakorisága között nincs összefüggés. Az elhízás (BMI > 25 kg/m2) viszont a VTE független kockázati tényezője. Súlyos kockázatnak vannak kitéve a traumát szenvedettek (különösen a koponyatrauma, a gerincvelő sérülése, továbbá a csípő-, femur-, és tibiatörést elszenvedők esetében nagy a VTE veszélye).

A belgyógyászati, ideggyógyászati, fertőző, onkológiai osztályok betegei közül kerül ki a végzetes tüdőemboliák 75%-a (10.41. táblázat).

2.42. táblázat - 10.41. táblázat. A végzetes tüdőembolia gyakorisága különböző betegcsoportban boncolási adatok alapján

Betegcsoport

Végzets PE (%)

Általános sebészet

0,27

Ortopédsebészet

0,42

Fertőző betegségek

0,43

Belgyógyászat

0,58

Belgyógyászati onkológia

1,13


A rosszindulatú betegség a VTE önálló kockázati tényezője. Idősebb korban, látszólag ok nélkül kialakult VTE esetén mindig keressünk a háttérben megbúvó esetleges malignus alapbetegséget. A tumor közvetlenül összenyomhatja a vénát, a daganatsejtekből szöveti faktor, illetve egy speciális véralvadást aktiváló enzim („cancer procoagulans”) kerülhet a keringésbe. Különösen veszélyes lehet a VTE szempontjából a betegek aktív kezelésének (kemoterápia) időszaka. Daganatos betegekben növekszik a normális alvadási faktorok (fibrinogén, FVIII, vWF) mennyisége is. A VTE nem ritkán rosszindulatú betegség első jele (Trousseau-szindróma) lehet. A neurológiai betegségek közül a végtagi paresis vagy plegia háromszoros kockázati tényező VTE szempontjából. A felső végtagi thrombosisok kockázatát hatszorosára növeli a centrális vénás katéterezés. A felületes thrombophlebitis hajlamosító tényező VTE-ra, a végtagi varicositas azonban nem. Nőkben VTE-ra hajlamosít az oralis fogamzásgátló, a terhesség és a postparturialis időszak, a hormonpótló kezelés, a tamoxifen vagy raloxifene (szelektív ösztrogénreceptor modulátorok) használata. Az első generációs oralis fogamzásgátlók használata a VTE gyakoriságát 4–8-szorosára növelte. A második generációs szerek használatakor a VTE kockázata négyszeresre csökkent, de nem szűnt meg teljesen. A közelmúltban bevezették az oralis fogamzásgátló szerek harmadik generációját. Az új, progeszteront (desogestrel vagy gestodene) tartalmazó szerek használatakor a VTE valószínűsége nyolcszorosra nőtt, tehát a második generációs készítményekhez viszonyítva ismét megkettőződött. Thrombosishajlamú fiatal nőbetegekben (thrombophiliások) a fentieket fontos figyelembe vennünk. A terhesség és a puerperium is fontos kockázati tényező. Mintegy kétezer terhességre számíthatunk egy VTE-t, ami kb. tízszeres kockázatot jelent az azonos korosztályú nem terhesekkel összehasonlítva. Postmenopausában alkalmazott hormonpótló kezelés a VTE gyakoriságát 2–4-szeresére növeli.

A belgyógyászati betegségek közül nem tekinthető a VTE kockázati tényezőjének a dohányzás, a krónikus obstruktív tüdőbetegség és az idült veseelégtelenség sem. Ezzel szemben a súlyos szívelégtelenség egyértelműen az. Kórházban elhunytak boncolása során nagyob arányban találtak tüdő emboliát a veleszületett szívelégtelenségben elhaltak között.

Számos egyéb megbetegedés összefüggése is jól ismert a vénás thromboemboliával: a myeloproliferativ betegségek, a polycythaemia rubra vera vagy az esszenciális thrombocythaemia, a paroxysmusos nocturnalis haemoglobinuria, a thromboangiitis obliterans (Buerger-kór), a Behcet-szindróma, az SLE és a gyulladásos bélbetegségek.

A VTE tehát összetett (multifaktoriális) megbetegedés. A VTE kockázati tényezőinek jobb ismerete lehetőséget nyújt a thromboembolia hatásos megelőzéséhez.

Veleszületett és szerzett thrombosishajlam

Családi (familiáris) thrombophiliák

A családi thrombophilia olyan örökletes thrombosishajlam, amelyre a coagulatio pontosan meghatározott genetikai hibája és többnyire vénás thromboemboliák családi halmozódása jellemző.

A veleszületett thrombosishajlam lehet enyhe és egyben gyakori (ilyen a FV-Leiden-mutáció, a protrombin G20210A mutáció, a hyperhomocysteinaemia vagy a nagy FVIII-szinttel járó állapot). A familiáris thrombophilia másik csoportja ritka és általában súlyos thrombosishajlam jellemzi (ide sorolható az antitrombin-, protein C- és protein S-hiány vagy a FV-Leiden-, illetve FII-G20210A mutációk homozigóta állapotai). A fontos családi thombophiliákat és felismerésük évét a 10.42. táblázat mutatja.

2.43. táblázat - 10.42. táblázat. Családi thrombophiliák – felismerésének ideje

Antitrombinhiány

1965

Protein C-hiány

1981

Protein S-hiány

1984

APC-reziztencia

1993

FV-Leiden-mutáció

1994

Hyperhomocysteinaemia

1994

Nagy FVIII-szint

1995

Protrombin G20210A

1996


Az első családi thrombophiliát, az antitrombinhiányt Egeberg norvég kutató 1965-ben írta le. Később, 1981-ben az első protein C-, majd 1984-ben az első protein S-hiányos családot is megismertük. 1993-ban a svéd Dahlback számolt be az első APC-rezisztenciában szenvedő családról, amelynek molekuláris genetikai hátterét (FV-Leiden-mutáció) 1994-ben Bertina oldotta meg. Ezt követte a hyperhomocysteinaemia örökletes formáinak, a nagy FVIII-szinttel járó állapot genetikai okának és végül a protrombin polimorfizmusnak (FII-G20210A) a felismerése. Míg az 1980-as évek közepén a thrombophiliás családok kb. 10–15%-ában tudtunk pontos kórismét mondani, ma már a 80–90%-ában.

A veleszületett thrombosishajlam (családi thrombophilia) közül az antitrombin, a protein C vagy a protein S plazmaszintjének csökkenése hajlamosít VTE-ra. Mivel azonban ezek ritka állapotok, az összes VTE csak mintegy 5%-ában észlelhetjük az említett három fehérje (természetes antikoagulánsok) hiányát. A VTE-ban szenvedők között sokkal gyakoribb az APC-rezisztencia (FV-Leiden-mutáció). A FV-Leiden-mutáció gyakorisága hazánkban eléri a 7–10%-ot is. Heterozigóta FV-Leiden-mutációban a kockázat növekedése ötszörös. Homozigóta FV-Leiden-állapot esetében a VTE kockázatának növekedése ötvenszeres. A gyakorlatban egy genetikai és egy szerzett VTE-t növelő tényező együttes hatása okoz VTE-t. Például a heterozigóta FV-Leiden-mutációjú nőbeteg oralis fogamzásgátló szer szedése esetén 30-szoros kockázatnak van kitéve. A családi thrombophiliák prevalenciáját és a thrombosiskockázat becsült növekedését mutatja a 10.43. táblázat.

2.44. táblázat - 10.43. táblázat. A családi thrombophiliák gyakorisága és a thrombosis becsült kockázata

Kockázati tényező

Prevalencia (%)

Becsült kockázat

Antitrombin-hiány

0,02

25

Protein C-hiány

0,2

10

Protein S-hiány

0,2

10

FV-Leiden-mutáció

heterozigóta

homozigóta

7–10

0,1

5

50

Protrombin polimorfizmus

(FII-G20210A)

heterozigóta

homozigóta

2

0,04

2,5

25

Hyperhomocysteinaemia

2

3

Nagy FVIII-szint

11

3


FV-Leiden-mutáció (APC-rezisztencia)

A családi thrombophiliák kutatásában új szakasz kezdődött Dahlback 1993-as felfedezésével. Az általa elsőként vizsgált beteg és családja aPTI rendszerben mérve ellenállónak bizonyult az aktivált protein C hatásával szemben. A következő évben Bertina pontmutációt fedezett fel a FV génjén, amelynek eredményeként az 506-os helyzetű arginin glutaminra cserélődött (FV-Leiden-mutáció = FV-Arg506Glu = APC rezisztencia). Rövidesen kiderült, hogy a FV-Leiden-mutáció a thrombophiliás családok 40–50%-ában kimutatható és így a családi thrombophilia leggyakoribb ismert oka. A FV-Leiden-mutáció Észak-Amerikában, Európában és hazánkban is az egészséges népesség 7–10%-ában mutatható ki, s ezzel a leggyakoribb génhibák egyikének tartható. A hazai roma lakosságban számarányuk még nagyobb (12%). Szűrővizsgálata thrombosishajlamú családokban ma már elengedhetetlen. A heterozigóta állapot ötszörös, a homozigóta állapot akár ötvenszeres kockázati tényezőt is jelenthet. Idős betegek első thromboemboliás történése során is 26%-ban találtak FV-Leiden-mutációt.

Protrombin G20210A mutáció

A protrombin (FII) a trombin előalakja, a májsejtek által szintetizált K-vitamin-függő alvadási fehérje. Félélettartama 3–5 nap, génje a 11-es kromoszómán helyezkedik el. 1996-ban Port ismertette a protrombin génjének 20210-es helyén a G/A szubsztitúciót, amelynek eredményeként a beteg plazmájában nagyobb lesz a protrombinszint (> 115%). A protrombin G20210A mutációja az európai és észak-amerikai lakosságban átlagosan 2%-os, egyes dél-európai országokban a 3%-ot is meghaladja. Az afrikai és ázsiai népekben viszont nagyon ritka, hasonlóan a FV-Leiden-mutációhoz. A thrombophiliás családok 6%-ában tudták kimutatni. Kimutatása csak molekuláris genetikai úton lehetséges (PCR-reakció), hasonlóan a FV-Leiden-mutációhoz. A protrombin mennyiségi meghatározása nem alkalmas a protrombin G20210A mutáció igazolására. Enyhe thrombosis kockázati tényezőnek tartható heterozigóta állapota 2,5-szeresre növeli a thrombosis kockázatát. Homozigóta állapota azonban 25-szöresére növeli a kockázatot.

Antitrombinhiány

Az antitrombin (AT, korábbi nevén antitrombin-III) a májsejtek által szintetizált fehérje, szervezetünk egyik fontos antikoagulánsa, a trombin természetes inhibitora. Nemcsak a trombint (FIIa), hanem a FXa-t, FIXa-t, FXIa-t és FXIIa-t is gátolja. Hatását a heparin több ezerszeresre gyorsítja. Az AT-nak két fontos központja van, az egyik a trombinkötő hely, a másik a heparinkötő hely.

A családi thrombophiliák közül az AT-hiány volt az első, amelyet 1965-ben a norvég Egeberg felismert. Autoszomális domináns módon öröklődik. A fokozott thrombosishajlamú családok kb. 5%-ában mutatható ki. Csökkent az AT mennyisége az I. típusban, és kóros az AT működése a II. típusban. Mivel az AT-nak két funkcionális helye van, így a II. típuson belül további két altípus ismert attól függően, hogy az antitrombin-heparin kofaktor assay vagy a progresszív antitrombin assay a kóros. Ha a heparinkötő hely környezetében van a molekuláris hiba, klinikailag a thrombosishajlam kisebb, mint a thrombinkötő hely esetében. Az antithrombinopathiák I-es típusában a homozigóta állapot életképtelenséggel jár együtt. Az AT molekulának több mint 120 mutációja ismert eddig, ennek kétharmada az I. típust érinti.

Az AT-hiánynak számos szerzett oka is lehet. Májcirrhosisban a szintézis csökkent, nephrosis szindrómában a vizelettel ürülő fehérjék között találjuk az AT-t is. Csökken az AT mennyisége DIC-ben, égett betegekben, sepsisben, terhességben, újszülöttekben is. A gyógyszerek közül a heparin, az L-aszparagin és az ösztrogén okozhat szerzett AT-hiányt (10.44. táblázat).

2.45. táblázat - 10.44. táblázat. Az antitrombin, a protein C és a protein S szerzett hiányának gyakoribb okai

Antitrombin

Protein C

Protein S

cirrhosis hepatis

cirrhosis hepatis

cirrhosis hepatis

újszülöttkorban

újszülöttkorban

újszülöttkorban

DIC

DIC

DIC

sepsis

sepsis

sepsis

terhesség

heveny thrombosis

terhesség

nephrosis

nephrosis

Heparin-, L-aszparagin-, ösztrogén-kezelés

kumarin-, L-aszparagin-kezelés

kumarin, L-aszparagináz-, ösztrogén-kezelés


Az antitrombinhiányos betegek gyakran rezisztensek a heparinkezelésre és nagyobb heparinadagot igényelnek. Antitrombin-koncentrátum hatékonyan és biztonságosan alkalmazható antitrombinhiányos betegek mélyvéna thrombosisa esetén. Elsősorban akkor gondoljunk antitrombin-koncentrátum alkalmazására, ha a betegnek magasra terjedő, súlyos (pl. iliofemoralis) thrombosisa van, ha a megszokott heparinadaggal nem tudunk kielégítő antikoaguláns hatást elérni (aPTI- vagy anti-FXa vizsgálat), vagy ha a laboratóriumiailag megfelelőnek tűnő antikoagulálás ellenére visszatérő thrombosist vagy tüdőemboliát észlelünk. Antitrombin-koncentrátum alkalmazható akkor is, ha egyébként az antikoaguláns kezelés valamilyen okból ellenjavallt. Antitrombin-koncentrátum alkalmazása esetén a leginkább elfogadott adag 50 NE/kg naponta egyszer. Törekedjünk arra, hogy a beteg antitrombin szintje 100% körüli legyen, de mindenképpen haladja meg a 80%-ot.

Protein C-hiány

A protein C (PC) a májsejtek által szintetizált, K-vitamin-függő fehérje. Trombin hatására aktiválódik (aktivált protein C = APC). Az aktív PC a coagulatióban a FVa és a FVIIIa gátlására képes (10.45. táblázat). A trombin PC-t aktiváló hatása endothel felületen, a jelen lévő trombomodulin segítségével többszörösére gyorsul.

2.46. táblázat - 10.45. táblázat. A természetes antikoagulánsok (AT, PC-PS, TFPI) az alvadási faktorokra kifejtett gátló hatásai

Gátolt faktor

Antitrombin

PC-PS

TFPI

Trombin (FIIa)

++++

FVa-FVIIIa

++++

FXa

++

++

FIXa

++

TF/FVIIa

++++


Először 1981-ben írtak egy fokozott thrombosishajlamú családról, a thrombosisok hátterében PC-hiány igazolódott. A protein C-hiány autoszomális domináns öröklődésű megbetegedés. A thrombosishajlamú családok kb. 5%-ában mutatható ki. Homozigóta formája újszülöttkorban a purpura fulminans okozója. A heterozigóta formáknak két nagyobb altípusa van: I-es típusban csökkent a fehérje mennyisége, a II-es típusban csökkent a protein C antikoaguláns aktivitása. Több mint 160 mutációja ismert. Szerzett formáit a 10.44. táblázat foglalja össze.

Kumarinkezelés bevezető időszakában gyorsan csökken a protein C mennyisége, amelynek oka a PC rövid féléletideje (6 óra). A kumarinkezelés súlyos szövődménye, a kumarin-necrosis hátterében az esetek jelentős részében enyhe PC-hiány áll. Protein C-hiányos beteg vénás thromboemboliája esetén különösen fontos, hogy a kumarint még teljes heparinvédelemben adjuk. Kis adagú kumarinnal érdemes kezdenünk a kezelést (legfeljebb 2 mg a kezelés első három napjában, s aztán sem többet napi 2-3 mg-nál, a megfelelő INR eléréséig). Kumarin-necrosis esetén is újra alkalmazható a kumarinkezelés, de csak kis adagokkal és protein C együttes alkalmazásával. A protein C-t adhatjuk friss fagyasztott plazma vagy PC-faktor koncentrátum formájában.

Protein S-hiány

A protein S (PS) az aktivált protein C plazmatikus kofaktora, K-vitamin-függő fehérje. A májsejteken kívül endothelsejtek, megakaryocyták és agysejtek is képesek szintézisére. A PS kb. 20-szorosára növeli a PC FVa inaktiváló képességét. A plazmában 60%-a komplementhez kötődve kering (C4b-PS), a maradék 40% „szabad” PS, amely a biológiailag aktív forma.

A PS veleszületett hiányát elsőként 1984-ben közölték. Autoszomális domináns öröklődésű megbetegedés. A thrombophiliás családok 5–10%-ában mutattak ki PS-hiányt. A PS-hiánynak három típusát különítik el: az I-es típusban csökkent a teljes és a szabad PS-szint és a PS-aktivitás is. A II-es típus minőségi zavar, ahol normális a teljes és a szabad PS antigén szintje, de csökkent a PS-aktivitás. A III-as típusban normális a teljes PS antigén mennyisége és a szabad PS antigén és aktivitás is csökkent.

A veleszületett thrombosishajlam mellett, szerzett PS-hiánnyal járó betegségek is jól ismertek (10.44. táblázat).

Nagy FVIII-szint

Az egészséges lakosság 11%-ában genetikai okok miatt nagy a FVIII szintje (FVIII > 150%). A fokozott thrombosishajlamú családok tagjait vizsgálva már 25%-ban találtak nagy FVIII-szintet. Ha a FVIII-szint genetikai ok miatt meghaladja a 150%-ot, akkor a thrombosis kockázata háromszorosra nő (a fokozott thrombosishajlam összefügghet a vércsoporttal is, ugyanis ezekben a betegekben gyakoribb a nem 0-s vércsoport, amely fokozott thrombosishajlamot jelent). A 0-s vércsoportú egyénekben általában kisebb a véralvadási faktorok szintje, pl. a Willebrand-faktor- vagy a FVIII-szint. Ha a nagy FVIII-szint akutfázis-reakció talaján alakult ki (ekkor nagy a C-reaktív protein- és a fibrinogénszint is), nem észleltek fokozott thrombosishajlamot. Családvizsgálatok eredményei is alátámasztják azt az elképzelést, hogy a nagy FVIII-szint genetikai talajon alakul ki.

A családi thrombophilia egyéb, ritka okai

Heparin kofaktor II-hiány. Heparinfüggő glikoprotein, a trombin fajlagos gátlója. Szemben az antitrombinnal, nem képes a FXa bénítására. Autoszomális domináns módon öröklődik, a heterozigotákban a normális plazmaszint 50%-a található meg. Nincs egyértelműen bizonyítva az, hogy hiánya fokozott thrombosiskockázatot jelent.

Plazminogénhiány. A veleszületett plazminogénhiány autoszomális domináns módon öröklődik. Fokozott thrombosisveszélyt jelent, ha a plazminogén szintje a normális értéknek < 40%-a. Klinikai jelentősége önálló thrombosiskockázati tényezőként nem bizonyított.

Dysfibrinogenaemia. Több mint háromszáz kóros fibrinogénmolekulát írtak le eddig. Ebből kb. húsz esetben észleltek fokozott thrombosishajlamot. Vérzékenységgel, illetve tünetmentességgel is társulhat. Szerzett formája súlyos májbetegségben (cirrhosis hepatis) nem ritka.

FXII-hiány. Súlyos FXII hiányban (< 1%) az aPTI jelentős megnyúlását észleljük, a vérzékenység legkisebb jele nélkül. A fokozott thrombosishajlam oka a FXII hiányában bekövetkező csökkent fibrinolyticus aktivitásban keresendő. Nem bizonyított a FXII-hiány önálló thrombogen szerepe.

Fokozott thrombocytakicsapódásos („sticky platelet”) szindróma. A fokozott thrombocytaaggregációs szindróma a vérlemezkék autoszomális domináns öröklődésű megbetegedése, amely vénás és artériás thrombosist egyaránt okozhat. A thrombocyták fokozott kicsapódása jellemzi ADP-vel és adrenalinnal (I-es típus), csak adrenalinnal (II-es típus), vagy csak ADP-vel (III-as típus). Klinikailag anginás panaszok, heveny szívizom infarctus, TIA, stroke, perifériás artériás thrombosis, retinaér-thrombosis, recidív vénás thromboembolia a fontosabb jellemzők. A betegség pontosabb kóroka nem ismert. Váratlan artériás vagy vénás thrombosis esetén gondolnunk kell rá, a kórismét egyszerű thrombocytaaggregációs vizsgálat biztosítja. Kis adagú aspirin (napi 100 mg) vagy napi 1 tabl. clopidogrel megszünteti a fokozott thrombocytakicsapódási hajlamot és a klinikai panaszt is.

Szerzett hypercoagulabilis állapotok

A családi thrombophiliákat többnyire egyetlen gén hibája, mutációja jellemzi, a szerzett hypercoagulabilis állapotok azonban a betegségek heterogén csoportját jelentik, amelyek közös jellemzője a fokozott thrombosiskészség. Ide sorolható minden beteg, aki mozgásképtelenné válik. Thrombosisra hajlamosít a terhesség, az ösztrogénkezelés, minden rosszindulatú betegség, nephrosis szindróma, myeloproliferativ betegségek vagy a hyperviscositas. A fontosabb szerzett hypercoagulabilitással járó állapotokat foglalja össze a 10.46. táblázat.

2.47. táblázat - 10.46. táblázat. Néhány fontos szerzett hypercoagulabilitassal járó állapot

tartós immobilis állapot

nephrosis szindróma

terhesség, szülést követő hat hét

antifoszfolipid szindróma

trauma

hyperhomocysteinaemia

sebészeti beavatkozás (45 percnél hosszabb)

myeloproliferativ betegségek

időskor

hyperviscositas

ösztrogénkezelés

congestiv szívelégtelenség

rosszindulatú megbetegedés

vénás thromboembolia a kórelőzményben

agyiér történés

csípőcsont-, femur- vagy tibiatörés

gyulladásos bélbetegség súlyos formái


Antifoszfolipid szindróma

Az antifoszfolipid szindróma (AFS) olyan autoimmun megbetegedés, amelyet antifoszfolipid antitestek (AFA) következtében kialakult vénás vagy artériás thrombosisok, továbbá habitualis vetélés jellemeznek. Elsődleges AFS: ha a jellemző klinikai tüneteken és laboratóriumi eltéréseken kívül SLE vagy egyéb autoimmun megbetegedés nem mutatható ki. Másodlagos az AFS, ha SLE-hez társul. Nőkben az elsődleges AFS kétszer gyakoribb.

Az AFS-nak hat altípusát különítik el attól függően, hogy az antitestek jelenlétéhez milyen típusú thromboembolia társul. 1-es típus: vénás thromboembolia, 2-es típus: artériás thromboembolia (koszorúér-, perifériás artéria-, aorta-, carotisthrombosis), 3-as típus: agyiér thrombosis (stroke, TIA, vena- vagy arteria retinae thrombosis), 4-es típus: az előző három csoport keveréke, 5-ös típus: halmozottan előforduló sikertelen terhességek (leggyakrabban az első trimeszterben), 6-os típus: antifoszfolipid antitestek, kimutatható thromboembolia nélkül.

A klinikai képet thrombocytopenia, vasculitis, arthralgia, az acralis részek bőrnecrosisa, livedo reticularis és pulmonalis hypertensio egészítheti ki. Fiatalkori (15–45 év között) stroke/TIA esetek közel 20%-ában igazolódott AFA jelenléte. Jól ismert a habitualis vetélés és az AFS együttes előfordulása. Fiatalkori szívizom infarctus eseteiben is mindig gondolnunk kell AFS-ra is.

Ma még nem eldöntött kérdés, hogy az AFA milyen módon okoz thrombosist.

Az AFS laboratóriumi kórisméjében a lupus antikoagulans (LA) igazolása lehet az egyik cél. Ez önmagában is számos laboratóriumi vizsgálatot igényel (APTI, LA-szenzitív aPTI, hígított tromboplasztinidő, „Russel viper venom” idő = RVVT, hexagonális foszfolipidteszt). A laboratóriumi módszerek másik csoportja IgG és IgM típusú antikardiolipin antitestek és béta-2-glikoprotein-1 (B2GP1) ellenes antitestek jelenlétét vizsgálja ELISA módszer segítségével. Az AFS igazolására egyetlen, fajlagos teszt nem létezik. A haemostasis „szűrőtesztjei” közül csak LA jelenlétében észlelünk megnyúlt és nem korrigálható aPTI-t, e mellett enyhe fokú thrombocytopenia is jelentkezhet. Az antikardiolipin vagy a B2GP1 ellenes antitestek a rutin szűrőtesztekben semmiféle eltérést nem okoznak, vizsgálatukra tehát csak akkor kerül sor, ha arra külön gondolunk.

Az AFS antikoaguláns kezelése: ha bármilyen thrombosis hátterében AFS igazolódott, a betegnek tartósan oralis antikoaguláns kezelést kell kapnia. Agyiér thrombosis esetén a kumarin mellé aspirin (napi 100 mg) vagy clopidogrel alkalmazása is indokolt. Retinathrombosist követően clopidogrel ajánlott. Ha a hatásosnak gondolt kumarinkezelés ellenére is recidív thrombosist észlelünk, tartósan LMWH-t kell alkalmaznunk.

Hyperhomocysteinaemia

A hyperhomocysteinaemia lényege a metioninanyagcsere zavara, amelynek következtében a homocisztein mennyisége jelentősen növekszik a vérben. A hyperhomocysteinaemia vénás és artériás thrombosisokat egyaránt okozhat. Homocystinuriában a homocisztein jelentős mértékben növekedett.

A homocisztein-anyagcsere károsodása bekövetkezhet genetikai ok miatt, a homocisztein-anyagcserében szerepet játszó két enzim, a cisztathion-béta-szintetáz (CBS) és az 5-metil-tetrahidrofolát reduktáz (5-MTHFR) hiánya miatt. A CBS hiányát a lakosság 0,3%-ában, az 5-MTHFR hiány homozigóta állapotát pedig 20%-ában tudták kimutatni. Társulhat vitaminhiányhoz (B12-vitamin, B6-vitamin, folsav hiánya okozhatja). A CBS és az 5-MTHFR enzimek működéséhez, kofaktorként szükséges B6-, B12-vitamin továbbá folsav. Más betegség (hypothyreosis, idült vesebetegség, 2-es típusú diabetes mellitus, gyulladásos bélbetegségek, rosszindulatú betegségek) is okozhat hyperhomocysteinaemiát. Gyógyszerek, amelyek a B6-, illetve B12-vitamin-anyagcserét megzavarják, mellékhatásként okozhatnak hyperhomocysteinaemiát (INH, metothrexat, thiazidok, nikotinsav).

A hyperhomocysteinaemia önálló kockázati tényező szerepét igazolták perifériás artériás érbetegségekben, koszorúér betegségekben és agyi érbetegségekben is. Az érbetegség különösen kifejezett lehet dohányzó nőkben, akiknek a koleszterinszintje is növekedett, illetve azokban a férfiakban, akikben a hyperhomocysteinaemia csökkent vitaminszinttel társul. Az is bizonyított, hogy a hyperhomocysteinaemia venoocclusiv megbetegedésekre is hajlamosít. A keringés vénás oldalán a hyperhomocysteinaemia elsősorban akkor válthat ki thrombosist, ha egyéb genetikai hajlamosító tényező is társul hozzá (pl. FV-Leiden-mutáció).

Normálisan a plazmában a homociszteinérték: 5–12 µmol/l. A hyperhomocysteinaemia lehet enyhe (12–20 µmol/l), középsúlyos (20–50 µmol/l), súlyos (> 50 µmol/l).

A középsúlyos és súlyos hyperhomocysteinaemia kezelést igényel. A hyperhomocysteinaemia kezelése: vitaminpótlás. Az ajánlott adagra naponta a következők: Vitamin B6 100 mg (5 tbl.), folsav 3 mg (1 tbl.), Vitamin B12 (400 μg).

A thrombophilia klinikai megítélése

A családi thrombophilia klinikai képe

A beteg kórelőzményében a fiatalkorban (< 50 év) jelentkező vénás thromboembolia, a családi halmozódás, a visszatérő vénás thrombosis jellemző. A haemostasis enyhe befolyásolására (fogamzásgátlás, terhesség, hosszabb utazás) vénás thrombosis alakulhat ki. Antitrombinhiányra jellemző a heparinrezisztencia (napi 40 000 E frakcionálatlan heparin alkalmazása esetén sem észlelhető az aPTI megnyúlása, LMWH alkalmazásakor pedig az anti-FXa-érték csekély marad). PC- és PS-hiány esetén alakulhat ki a súlyos klinikai képpel járó kumarin-necrosis. Homozigóta PC- vagy PS-hiány okozza a neonatalis purpura fulminanst. Jellemző lehet a thrombosis szokatlan helye (agyi sinusok thrombosisa, vena mesenterica, vena portae, vena hepatica thrombosis). Thrombosisok nélkül is thrombophilia állhat a habitualis vetélés hátterében. A családi thrombophilia klinikai megjelenési formáit a 10.47. táblázat foglalja össze.

2.48. táblázat - 10.47. táblázat. A családi thrombophilia klinikai megjelenési formái

Vénás thromboembolia fiatal korban (< 45 év)

Visszatérő vénás thrombosisok

A thrombosisok családi halmozódása

Vénás thromboembolia alakul ki már enyhe provokációra is (fogamzásgátlás, műtét, terhesség)

Szokatlan helyű thrombosis (hasüregi, intracranialis)

Heparinrezisztencia (AT-hiány)

Kumarin-necrosis (PC- vagy PS-hiány)

Neonatalis purpura fulmináns (homozigóta PC- vagy PS-hiány)

Ismétlődő magzatvesztés (habitualis vetélés) egyéb ok kizárása után


Laboratóriumi vizsgálatok thrombophiliában

A családi thrombophilia laboratóriumi szűrővizsgálatait a 10.48. táblázat foglalja össze.

2.49. táblázat - 10.48. táblázat. Laboratóriumi szűrővizsgálatok thrombophiliában

APC-rezisztencia

FV-Leiden-mutáció

Protrombin G20210A mutáció

Plazmahomocisztein-szint

Antifoszfolipid antitestek (LA és ACA)

Antitrombin (funkcionális assay)

Protein C (funkcionális assay)

Protein S (funkcionális assay)


Ezeknek a vizsgálatoknak a kezelésben van jelentőségük.

Elsődleges thrombosismegelőzés tünetmentes hordozókban

Elsődleges megelőzésként a tartós antikoaguláns kezelés nem ajánlott. Antitrombin-, PC- és PS-hiány esetén a thrombosis várható gyakorisága ugyanis csak 3,0%/év, míg FV-Leiden- vagy FII G20210A mutáció heterozigóta formáiban 0,3%/év.

Hormonkezelés tünetmentes thrombophiliás hordozókban

A fiatal, tünetmentes thrombophiliás nőbetegekben az oralis fogamzásgátlás megfontolandó. Ezek a gyógyszerek a thrombosis kockázatát 4–8-szorosára növelik. Az alternatív fogamzásgátló módszerek alkalmazása jön elsősorban szóba. A gyakori, de enyhe thrombosishajlamot jelentő FV-Leiden- és FII-G20210A mutáció heterozigóta állapotaiban meghatározzuk a beteg vércsoportját, és ha az 0–s, akkor felvethető második generációs fogamzásgátló adása. Ha azonban a beteg vércsoportja nem 0-s, vagy súlyos thrombosishajlamra derült fény (FV-Leiden- vagy FII-mutáció homozigóta állapotai, AT-, PC-, PS-hiány), akkor nem célszerű a fogamzásgátló szer. Ha a thrombophiliás betegnek már volt thrombosisa és kumarinkezelést kap (INR 2,0–3,0), szedhet oralis fogamzásgátló szert. Kumarinkezelés nélkül azonban thrombophiliás betegnek, thrombosissal a kórelőzményben, nem ajánlható.

Eltérő a megítélés a postmenopausában alkalmazott ösztrogénkezelésről. Nemcsak az emlőrák veszélye nő meg, hanem a thrombosishajlamé is, két-háromszorosra. S miután ezeknek a nőknek az érrendszere már kb. 30 évvel idősebb, mint a fogamzásgátló szert szedőké, ismert thrombophiliások részére az ösztrogénhormon-pótlás alkalmazása ellenjavallt.

Az emlőrákban alkalmazott tamoxifen, raloxifen kb. 4-szeres thrombosiskockázatot okoz. Ezért is fontos a thromboembolia megelőzése emlőrákos betegekben.

Irodalom

1. A thromboemboliák megelőzése és kezelése. Magyar Konszenzus Nyilatkozat (szerk.: Pfliegler Gy.). Budapest, 2004.

2. Nagy Á., Sas G., Boda Z.: Veleszületett és szerzett thrombopiliák. In: Boda Z. (szerk.). Thrombosis és vérzékenység. Medicina, Budapest, 2006, 87.