Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Veleszületett faktorhiányos vérzékenység

Veleszületett faktorhiányos vérzékenység

Dr. Pfliegler György

A veleszületett faktorhiányos vérzékenység kórisméje

Kórelőzmény. Tisztáznunk kell azt, hogy a vérzékenység veleszületett vagy szerzett-e (pl. a fiatal fiú, nagyízületi visszatérő vérzése, nagy valószínűséggel veleszületett „A” haemophiliára utal, az idősebb alkoholista viszont kóros májértékekkel majdnem bizonyosan szerzett, májelégtelenség okozta vérzékenységben szenved).

A vérzés típusa. A kórokokra a vérzés típusából következtethetünk: a véralvadási tényezők zavarai inkább nagyobb, lapszerinti, a thrombocytaműködés zavarai és a vasculopathiák pontszerű nyálkahártya- és bőrvérzéseket okoznak.

Laboratóriumi vizsgálatok

A vérlemezkeszám és -működés vizsgálata: a vérlemezkék normális (150–350 G/l) száma esetén mindig célszerű a működésükről is adatokat nyernünk, amelynek vizsgálatára általánosan használatos az ún. aggregációs teszt és vérzési idő (Ivy) meghatározás.

A véralvadás vizsgálata: a plazmatényezők működési zavarait véralvadási tesztekkel vizsgálhatjuk. Korábban, úgynevezett globális tesztként a Lee–White-időt (kevés vért üvegcsőbe vettünk, félpercenként megdöntöttük és néztük a fibrinszálak megjelenését) alkalmaztuk, ma túlnyomórészt a véralvadás egyes lépéseiről, az esetlegesen hiányzó tényezőről közelebbi adatot nyújtó részleges időket határozzuk meg. Ismét igény van azonban a globális ismeretekre is, amelyre leginkább a régi, trombelasztográf korszerűsített változatait használják.

Különleges tesztek: az egyes tényezők minőségi mérése hiány-plazmákkal, kromogén szubsztrátos alvadási időkkel, mennyiségi mérése immunológiai módszerekkel történik, de lehetőség van a molekulaszerkezet és a kódoló gén vizsgálatára is.

Faktorellenes és gátló antitestek okozta véralvadási zavar vizsgálata: keverési próbák. Ha egy adott faktor hiányzik és kívülről pótoljuk, akkor a megnyúlt alvadási idő rövidül, ha nem, az a külső faktor gátlását jelenti.

Haemophilia A, B

Haemophiliákon a VIII-as vagy a IX-es alvadási faktor veleszületett csökkenése miatt bekövetkező vérzékenységet értjük. Az előbbi esetben „A” (HA), az utóbbiban „B” haemophiliáról (HB) beszélünk.

Előfordulás, kóroktan

Magyarországon mintegy ezer súlyos és közepesen súlyos fokú haemophiliás férfi él, a HA:HB arány kb. 10:1. Mivel öröklése X-kromoszómához kötött, nőkben csak ritkán, kettős mutáció következtében fordulhat elő.

A FVIII és FIX a véralvadás folyamatában a tenázkomplex részeként, a FX-FXa átalakulást segítő, járulékos tényezőkként vesznek részt. Hiányukban az alvadás tehát lassabban jön létre.

A faktorok csökkenésének oka genetikai, a FVIII és FIX gén az X-kromoszóma hosszú karján (q28, illetve q27) helyezkedik el. Számos mutáció ismert. Az esetek közel felében inverzió van a HA hátterében. HB-ban több száz mutáció ismert, amelyek kevesebb és/vagy kóros molekulát eredményeznek.

Panaszok, tünetek és kórisme

A keringő FVIII-szinttől függően három súlyossági fokát különítjük el: ha a faktorszint < 1%, súlyos (spontán vérzések, esetleg már a születéskor agyvérzés, haematomák, köldökvérzés, később haemarthros), ha 1–5% közepes (kisebb traumákra aránytalanul nagy vérzés), ha 5–15% közötti (nagyobb trauma, sebészi beavatkozást követő fokozott vérzés), enyhe haemophilia áll fenn, 20% felett (pl. hordozókban) csak ritkán és nagyobb kiváltó tényezők hatására kell vérzéssel számolnunk. Típusos esetben (súlyos és közepes fokú haemophilia) a járás kezdésekor, kisebb traumákat követően észlelik a nagyízületek vérzését, de fogzáskor is jelentkezhet, nehezen csillapítható szájüregi vérzést okozva, illetve lágyrész-haematomák, vese-, gyomorvérzés is kialakulhat. Az ismételt vérzések idült arthropathiához, az ízületek elnyomorodásához vezetnek.

Ha az ismételt faktorbevitel (nagy fehérjemolekula) ellenanyag-termelést vált ki (inhibitoros haemophilia), akkor a vérzés jellege megváltozik. Jellemző a hirtelen, a beteg korábbi kórtörténetében nem megszokott helyen kialakuló, súlyos, esetleg életveszélyes vérzés. Laboratóriumi vizsgálatokban jellemző a megnyúlt és normális plazma hozzáadásával normálissá váló aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI). Enyhe esetekben azonban nem biztos, hogy eléri a kontrollhoz viszonyítva jelentős 10 másodperces különbséget. A protrombinidő (PI), trombinidő (TI), vérzésidő és a vérlemezke-működés normális. Annak eldöntése, hogy a megnyúlt aPTI hátterében melyik faktor hiánya (VIII, IX, XI, XII) áll, funkcionális assay-vel történik (gyári) hiányplazma segítségével.

Kezelés

A korszerű kezelés összetett, hematológiai, ortopédiai, fizioterápiás, pszichológiai ellátást jelent.

Faktorpótlás: lehet szükség szerinti („on-demand”), amikor a vérzés (lehetőleg első jelét követően) adjuk a faktorkészítményt. A kisgyermekek és a súlyos haemophiliások profilaktikus kezelése célszerű, ez általában heti két alkalommal történő faktorbevitelt jelent. Törekednünk kell arra, hogy a faktorszint ne csökkenjen 2% alá, amivel a súlyos ízületi vérzések és következményeik megelőzhetők. Megkönnyíti ezt az otthoni kezelés, amelynek során a betegek az otthon tárolt faktort adják be, akár megelőző szándékkal, akár a vérzés/gyanú észlelésekor.

Az elérendő faktorszint klinikai helyzetenként eltérő. Az egészséges ember faktorszintjét 100%-nak tekintve, a kívánatos szint haemarthrosban kb. 25%, lágyrész- vagy tápcsatornavérzésnél 50–60%, központi idegrendszeri vérzés vagy műtét alkalmával 100%.

A faktorkészítmények alkalmazásának módja lehet intermittáló (pl. FVIII 2× naponta), vagy folyamatos infúzióban, például perioperatív ellátásban, koponyaűri vérzésben stb.

Enyhe esetekben a desmopressin (DDAVP) infúzió a raktárakból történő FVIII felszabadításával, érszűkítő hatásával elegendő lehet kisebb vérzések megszüntetésére vagy például fogászati kezelés során. Csúcshatása 30–60 perccel a beadását követően jelentkezik. Ismétlése néhány órán belül kerülendő, mivel nemcsak hatástalan (a raktárakból már nincs mit felszabadítani), de előtérbe kerül fibrinolysist fokozó hatása is, tehát inkább fokozza a vérzékenységet. A DDAVP adagja: 0,3 µg/kg, 50 ml-es fiziológiás sóinfúzióban, 20–30 perc alatt.

Kiegészítő kezelésként fibrinolysisgátlók (pl. EACA), fájdalomcsillapítás, antibiotikum, fizioterápia, rehabilitáció alkalmazható.

Génkezeléssel az a cél, hogy a súlyos haemophiliát közepessé-enyhévé „szelidítsük”. Számos vektort vizsgáltak, in vivo és ex vivo megközelítések is vannak, jelenleg azonban még kísérleti szakaszban van, nem tekinthető kiforrott eljárásnak.

2.29. táblázat - Adag

Faktor

Féléletidő, óra

Százalékos növekedés 1 E/ttkg bevitele után

Cél-aktivitás, kezelés időtartama (A kezdeti nagyobb adagokat később csökkenteni lehet.)

FVIII

8–12

2

30–40% (kisebb vérzés, beavatkozás), néhány nap, amíg vérzés(veszély) áll fenn

80–100% (nagy vagy veszélyes helyen levő vérzés nagy műtét), 10–14 nap

FIX

24

1

30% (kisebb vérzés, beavatkozás), néhány nap, amíg vérzés(veszély), áll fenn

80–100% (nagy vagy veszélyes, pl. belső vérzés, nagy műtét), 10–14 nap


Inhibitoros és gátlótest (szerzett) haemophilia

Faktorellenes antitest okozta vérzékenység akkor alakul ki, ha valamely véralvadási tényező ellen, az adott tényező veleszületett hiánya/csökkent volta miatti rendszeres faktorpótlásra allo antitest, gátló képződik (gátlótestes haemophiliák) vagy nem faktorhiányos egyénben spontán, illetve valamely alapbetegség következtében autoantitestek (szerzett vagy gátlótest-haemophiliák) jelentkeznek.

Előfordulás, kóroktan

Mindkét forma ritka. Jelentőségük az, hogy az esetek túlnyomó többségében súlyos, életveszélyes, vagy az élet minőségét jelentősen rontó súlyos vérzést okoznak. Veleszületett vérzékenyekben a kumulatív incidencia A haemophiliában 33%, B haemophiliában 7,5%. A prevalencia (a sikeres eradikáció, illetve spontán eltűnés miatt) kisebb: 3,6–21% (A haemophilia). Mindkét forma másfél-három éves korban alakul ki, a faktorpótlás kezdetétől számított 50 napon belül. Nem erősíthető meg az a korábbi vélekedés, amely szerint a nagyobb tisztítási fokú és rekombinált készítményekkel szemben nagyobb a gátlótestképzési hajlam.

A szerzett forma gyakorisága 0,2–1: 1 000 000 lakosra, akiknek a 80–90%-ában súlyos, 10–22%-ban végzetes vérzés lép fel. Megjelenése idősekben és fiatal, szülés után levő nőkben gyakoribb.

Az antitestek részben az ismételt antigénserkentés hatására (ilyen az exogén alvadásfaktor a súlyos veleszületett haemophiliákban), részben idiopathiásan, autoimmun betegséghez társulva, post partum, gyógyszerek, bőrbetegségek, lymphoproliferativ megbetegedések, daganatok, fertőzések során alakulnak ki.

Panaszok, tünetek és kórisme

Veleszületett vérzékenységben a vérzés megszokott megjelenési helyének és erősségének megváltozása, a korábban hatékony faktorpótlás hatástalanná válása a legfontosabb gyanújelek. Szerzett haemophiliában bármilyen vérzés előfordulhat, jellegzetes a műtét utáni, a szokásos beavatkozásokkal csillapíthatatlan vérzés.

Laboratóriumi vizsgálatok: Az alvadási szűrőtesztek közül az a jó, amelyik az adott faktorra érzékeny, megnyúlik, amely nem rövidült akkor sem, ha a beteg plazmájához 1:1 arányban normális plazmát keverünk. Az adott faktor és a gátlótest titer meghatározásának alapja az, hogy a gátlótest hígításával a rendszerbe vitt normális faktor aktivitása nőni fog. Értékét úgynevezett Bethesda-egységben (BU) adjuk meg. 1 BU a gátlótest mennyisége, ha a kiindulási, normális (100%-nak vett) FVIII aktivitás, a gátlótestet tartalmazó plazmával történő, 2 órás, 37 °C-os inkubáció végére a felére csökken.

Kezelés

Inhibitoros esetben az első cél a vérzés megszüntetése. A választandó kezelést a vérzés súlyossága és a gátlótest titere szabja meg. Kis titer (< 10 BU) esetén az első választandó szer a humán FVIII (75–100 E/ttkg/nap). Másodsorban, illetve nagy titer (> 10 BU) vagy veszélyes vérzés esetén elsőként is rFVIIa (90 µg/ttkg/2 h) adandó, fokozatosan növelve 3, 4, 6, 8 órára az időkülönbséget. Alternatív megoldásként protrombin komplex koncentrátum (FEIBA) adható, 50–100 E/ttkg, naponta kétszer, tartósan (napokig). Nagy műtétek alkalmával elsőként választható a rFVIIa. Kiegészítő kezelésként antifibrinolyticum adandó (csak ha nincs vesevérzés gyanú, a húgyutak elzáródásának veszélye miatt). Hosszabb távú cél az immuntolerancia kiváltása, amely nagy adagú, naponta adott FVIIIC-vel érhető el. Az időtartam a beadott FVIII féléletidejének normálissá válásáig, illetve a gátlótest eltűnéséig, esetleg hónapokig tart.

Szerzett vagy gátlótest-haemophiliában az azonnali cél a vérzés megszüntetése. Az alkalmazott kezelés függ a beteg korától, alap-, illetve kísérő betegségeitől, a kórjóslati tényezőktől (az immunválasz, a spontán titercsökkenés valószínűsége, a kezelés mellékhatásai). Elvben a gátlótest kimeríthető vagy megkerülhető humán FVIII-cal.

Hosszabb távú cél az immuntolerancia kiváltása. Elsőnek nagy vagy ultranagy tisztaságú humán FVIII választandó, nagy adagokban, fokozatosan csökkentve. Egyidejűleg cyclophosphamid és methylprednisolon adható. Ha az inhibitor eltűnik, az immunszuppresszív kezelés abbahagyható. Második vonalban, illetve kiegészítésképpen választhatók egyéb immunszuppresszív szerek, például ciclosporin methylprednisolonnal vagy a nélkül, vincristin, azathioprin, nagy adagú humán immunglobulin.

Egyéb, veleszületett faktorhiányos állapotok

Ritka kórképek, általában 1–10 eset jut 1 millió lakosra, de egyes, zárt emberi közösségekben gyakoribb is lehet. Ha egy adott faktornak, immunológiailag mérhető mennyisége is csökkent, I. típusú faktorhiányról, ha csak a működése zavart (kóros molekula), akkor II. típusú faktorhiányról beszélünk, a kettő párhuzamosan is előfordulhat (III. típus).

Fibrinogén (FI) -hiány, dysfibrinogenaemia, afibrinogenaemia

A molekula három alegységét, a 4-es kromoszóma hosszú karján (4q31.3) három, egymástól független gén kódolja, képzési helye a máj. A dysfibrinogenaemiák autoszomális domináns módon, kis részük autoszomális recesszív módon öröklődnek. Fibrinogén hiányában a trombinnak nincs vagy nem megfelelő a szubsztrátuma. A tünetek 0,5 g/l (normális: 2–4 g/l) alatti koncentráció vagy kóros molekula (pl. elmarad a fibrinopeptid leválása, a fibrinpolimerizáció, a stabilizáció, de lehet, hogy a fibrinolysissel szemben válik ellenállóvá a molekula, vagyis thrombogenitas alakul ki) esetén jelentkeznek. Az afibrinogenaemiára jellemző, dysfibrinogenaemiában viszont ritkább a vérzékenység, amely köldökzsinór-, ízületi, nyálkahártyavérzésekben nyilvánulhat meg, azaz mind koagulációs, mind thrombocyta jellegű. Spontán vetélés is előfordulhat. A szűrőtesztek (jelentősen megnyúlt PI, aPTI, TI, illetve reptilázidő: RI) sugallta igen súlyos állapothoz képest a klinikum rendszerint enyhébb. Kezelésében – ha szükséges – a cél a faktorszintnek 0,5 g/l fölé emelése, amit fibrinogén koncentrátummal, friss fagyasztott plazmával (FFP) (15–20 ml/ttkg) érhetünk el.

FII-hiány (hypoprothrombinaemia, dysprothrombinaemia)

Több mint harminc mutáció ismert (11p11.2), dysprothrombinaemiában valamennyi missense, nagyobb részük homozigóta. Hypoprothrombinaemiában többnyire heterozigóta mutációkat találtak, öröklése autoszomális recesszív, képzési helye a máj. A molekuláris zavar érintheti a „pro” vagy a „trombin” részt. Az előbbi esetben az egyébként normális trombinmolekula képződésének üteme csökken, az utóbbiban a keletkezett trombinmolekula képtelen fibrinogenből fibrint képezni. Ízületi vérzések, izomhaematomák jellemzik. Nincs szoros összefüggés a protrombinaktivitás és a vérzések súlyossága, jellege között. A PI és az aPTI megnyúlt. A 20–30%-os faktorszint elérése rendszerint elegendő, amit FFP-val érhetünk el. Választható protrombin komplex koncentrátum (PCC) is, előzetesen tájékozódva az adott készítmény protrombintartalmáról.

FV-hiány (proakcelerinhiány)

Az V-ös faktort kódoló nagy gén az 1. kromoszómán (1q24.2) található, mintegy harminc mutáció ismert. Az öröklésmenet autoszomális recesszív, nem ritka a rokonházasság. Képzési helye elsősorban a májsejt, de kisebb mennyiség a megakaryocytákban is megtalálható. Epistaxis, menorrhagia (tehát nyálkahártyavérzések) gyakoribbak, mint a többi faktorhiányban. A vérzés súlyossága inkább a thrombocyta FV-szintjétől függ. Thromboticus történések is ismertek, sőt II-es típusú zavara is („dysproaccelerinaemia” nem más, mint a FV-Leiden, az egyik leggyakoribb thrombophiliás tényező). Megnyúlt PI, aPTI, normális TI jellemzi. A kórisme fajlagos FV-hiányos plazmával lehetséges. Ha a thrombocytákból is hiányzik, a vérzési idő is jelentősen megnyúlik. Szerzett formái májbetegekben, DIC-ben, műtétet követően fordulhatnak elő; az utóbbiakban gátlótest alakulhat ki, a vérzéscsillapításra helyileg alkalmazott bovin-FV-tartalmú spongya szenzibilizálása miatt. Kezelésben 10–15% a kívánt szint, a felezési idő 36 óra, választandó az FFP, esetleg rFVIIa.

FVII-hiány (hypoproconvertinaemia)

A ritka vérzékenységek között a „leggyakoribb,” 1:500 ezer a prevalenciája. A FVII-gén a 13-as kromoszómán (13.q34), a X-es faktor génje mellett található. 120-nál több mutációját ismerjük, autoszomális recesszív öröklésű. A genetikai adatbázis a világhálón is elérhető. Megnyúlt PI, normális aPTI és TI jellemzi. Szerzett FVII-hiány – szemben a veleszületett formával – gyakran fordul elő, a K-vitamin-antagonista kezelés része, illetve májbetegségben a csökkent képzés miatt. Koraszülöttekben különösen csekély lehet a szintje, amiben mindkét fenti mechanizmus szerepet játszik. Kezelésében célszint a 10–15%, ritkán – nagyobb műtéteknél – 25%, a FVII felezési ideje kb. 4 óra. Elsődleges kezelési mód az FVII-koncentrátum (rFVIIa).

FX-hiány (Stuart–Power-faktor-hiány)

A FX gén is a 13-as kromoszómán (13q34) található. A molekula szintézise a májban történik. A katalitikus egység hiánya/zavara miatt a tenázkomplex képtelen arra, hogy a protrombin-trombin átalakítás kellő sebességgel kialakuljon. A vérzékenység 1% alatti faktorszintek esetén többnyire súlyos, haemarthros, haematomák alakulnak ki, de nem ritka a gyomor-bél rendszer vagy a köldökcsonk esetenként halálos vérzése sem. Pontos kórisme faktorhiányos plazmával állítható fel.

Kezelés: FFP, (A)PCC, rFVIIa.

FXI-hiány (haemophilia C)

A FXI gén a 4-es kromoszómán (4q35.2) található, eddig kb. harminc mutáció vált ismertté. Többségük a FXI-hiányért felelős, kettő pedig az askenázi zsidókban észlelt halmozott előfordulásért. A FXI a trombinképződésben játszik szerepet; csökkent aktivitása a kezdeti szakaszt nyújtja meg. A FXI-hiányos betegek elsősorban a helyileg nagy fibrinolyticus aktivitású szövetekben véreznek. A trombinképződés csökkenése elégtelen trombinaktiválta fibrinolysis inhibitorhoz (TAFI) vezet. A vérzékenység többnyire enyhe, aminek az a magyarázata, hogy a tenáz és a protrombináz komplexek, vagyis a trombinképződés fő útjai nem érintettek. Felvetődik az is, hogy a vérlemezkéken is van egy hasonló, FXI aktivitású anyag, amely helyettesítésre képes. Főként beavatkozások után látunk nyálkahártyavérzést. Az előrejelzésre megbízhatóbb a kórelőzmény, mint az aktuális laboratóriumi lelet. Az aPTI megnyúlt, a PI és TI normális.

FXII-hiány (Hageman-faktor)

A vérzéses jelenségek szempontjából általában tünetmentesek, sőt inkább thrombosis, spontán vetélés, szívizom infarctus előfordulásáról számoltak be. A kórismére a jelentősen megnyúlt aPTI, normális PI, TI, a kórelőzményben a vérzékenység hiánya irányítja a figyelmet. A többi kontakt alvadási faktor (prekallikrein, nagy molekulatömegű kininogén) klinikai jelentőségét kevésbé ismerjük.

FXIII-hiány (fibrinstabilizáló faktor, Laki–Lóránd-faktor)

Egyetlen faktorhiány, amelyben csak I-es típus ismert, vagyis a csökkent aktivitás oka minden esetben a kis mennyiség. A faktor megismerésében alapvető volt Laki és Lóránd munkája. FXIII-A és FXIII-B alegységekből épül fel, a hiány az A alegység esetén többnyire teljes, a B alegység esetén részleges. A FXIII-A alegység génje a 6-os (6p25), a B az 1-es (1q31.3) kromoszómán található. A véralvadási kaszkád utolsó enzimje, amelynek hiányában a fibrinháló (az alvadék) könnyebben válik a fibrinolysis áldozatává. A legsúlyosabb örökletes vérzékenység a köldökcsonk (80%) és a központi idegrendszeri vérzés (30%) már korán végzetes lehet. Ez azonban csak a súlyos, 1% alatti esetekre igaz, mivel a középsúlyos (FXIII: 2–5%) egyének már rendszerint nem, vagy alig véreznek. Jellemző, de nem mindig megjelenő tünet az elhúzódó sebgyógyulás és a habituális vetélés. A haemostasis hagyományos laboratóriumi szűrőtesztjei a klinikai tünetek ellenére normálisak, de a faktorhiányos beteg alvadéka 8 Mol ureában feloldódik. E próbát mára felváltották a XIII. faktor kromogén szubsztrátos, valamint immunológiai próbái.

A FXIII hosszú felezési idejének (11–14 nap) köszönhetően, elegendő a havonta történő pótlás, ami lehet FXIII-készítmény vagy FFP.

α2-plazmin-inhibitor (α2-antiplazmin) -hiány

A 17-es kromoszómán (17pter-p12) található. Autoszomális recesszív öröklésű. Fő képzési helyei a májsejtek, de a vese proximalis tubulusainak hámsejtjei is termelik. Kis mennyiségben az izomszövetben, a központi idegrendszerben, a placentában és a bélfalban is megtalálható. A plazmában keringő molekulákon kívül, csekélyebb mértékben megtalálható a vérlemezkék α-granulumaiban is. Fő működése a plazmin proteolyticus aktivitásának, a fibrinolysisnek a gátlása. Hiánya az endogén fibrinolysis gátlásának hiányával/csökkenésével okoz vérzékenységet. Homozigótákban a gyermekkor óta változatos megjelenésű spontán vagy kis traumára jelentkező vérzést észleltek. A szűrőtesztek nem térnek el a normálistól. A teljesvér- és az euglobulinlysis ideje rendszerint rövidült. Meghatározása kromogénszubsztráttal történik. Szerzett α2-plazmin-inhibitor-hiány leggyakrabban májbetegségekben fordul elő. Kezelése oralis vagy iv. antifibrinolyticumokkal történhet.

Érrendszeri vérzékenység

Éreredetű (vascularis) vérzékenységnek a kis erek – capillarisok, venulák, arteriolák – falának veleszületett vagy szerzett betegségei, sérülései következtében megjelenő vérzéseket nevezzük. A tünettan változatos: a kis, körülhatárolt vérzést, ha a bőrön jelentkezik purpurának, ha a nyálkahártyán, akkor petechiának, a nagyobb, egybefüggő vérzést ecchymosisnak nevezzük. Az ide tartozó kórképek egy részében azonban a vér nem hagyja el az érpályát. Haematoma akkor keletkezik, ha a vérzés mind a három irányban terjed. A színük kékesvörös, majd – a hemoglobin bomlásának megfelelően – sárga, illetve zöld és ujjnyomásra nem halványodnak el. Ha gyulladás nem kíséri, a bőr felszínéből nem emelkednek ki, ha egyidejűleg gyulladás, fehérvérsejt-vándorlás van (vasculitis), akkor igen. Az előzőek inkább veleszületett, az utóbbiak inkább fertőzéses vagy autoimmun eredetűek. A jelenség akkor értékelhető tisztán éreredetűnek, ha a thrombocyták működése és száma normális. A purpurát mi is előidézhetjük. Ennek ismert módja a Rumpell–Leede-próba, amelynek során a vérnyomásmérő mandzsettájával (100 Hgmm) végzett leszorítás után jelennek meg purpurák. A próba thrombocytopeniás állapotban is pozitív.

Az erek betegségei tágulatok és tumorok is lehetnek. A capillarisok tágulata (extravasatum nélkül) a teleangiectasia, amelyek ujjnyomással kiüríthetők, akárcsak az arteriolák tágulatai, az ún. pók/csillag-naevusok. Ha a kisértágulatok tömötté válnak, azaz nem nyomhatók el, kékeslilás színűek, „érdaganatoknak” angiomáknak nevezzük. Az értágulat miatt megnőtt bőráramlás váltja ki a bőrpírt (erythema). Ez utóbbiak nem tartoznak a vérzékenységek közé. Az éreredetű vérzékenység egyik általánosan elfogadott felosztása azon alapul, hogy gyulladás nélkül vagy gyulladás következtében vált-e átjárhatóvá az érfal (10.29. és 10.30. táblázat).

2.30. táblázat - 10.29. táblázat. Az érfal gyulladása nélkül járó purpura (vasculopathiák) okai

Örökletes betegségek, vascularis vérzékenységgel

• herediter haemorrhagiás teleangiectasia (Osler–Weber–Rendu-kór); angioceratoma corporis diffusum (Fabry-betegség)

Haemangiomák, más teleangiectasiák

• (Kasabach–Merritt-szindróma, von Hippel–Lindau-szindróma), ataxia teleangiectasia, kötőszöveti betegségek (Ehlers–Danlos-szindróma, pseudoxanthoma elasticum, osteogenesis imperfecta, Marfan-szindróma, homocysteinuria), albinizmus

Szerzett vascularis vérzékenységek

• scorbut, a fehérje-anyagcsere zavarai, belgyógyászati kórképekhez társuló purpura (diabetes mellitus, uraemia, májbetegségek, Cushing-szindróma), mechanikai (sérüléses) purpura, purpura senile, pszichogén purpura, progresszív purpura (M. Schamberg), purpura simplex, gyógyszer, vegyszer és méreg okozta purpura


2.31. táblázat - 10.30. táblázat. Az erek gyulladásával járó purpura (vasculitisek)

Nagy erek gyulladása

• arteritis temporalis, Takayasu-arteritis

Közepes nagyságú erek gyulladása

• polyarteritis nodosa, Kawasaki-betegség

Kis erek gyulladása

• Wegener-granulomatosis, Churg–Strauss-szindróma, mikroszkopikus polyangitis, Henoch–Schönlein-purpura, cryoglobulinaemia, cutan leukocytoclasticus vasculitis


Örökletes betegségek, érrendszeri (vascularis) vérzékenységgel

Herediter haemorrhagiás teleangiectasia (Osler–Weber–Rendu-kór)

Mindkét nemet érintő, főként nyálkahártyavérzéssel, capillaristágulattal járó érfejlődési rendellenesség, az örökletes érrendszeri vérzékenységek közül a leggyakoribb. Előfordulási gyakorisága elérheti az 1:10 000-et. Öröklésmenete autoszomális domináns, az endoglin (9. kromoszóma), az aktivinreceptor-szerű kináz (ALK1; 12-es kromoszóma) gén hibái váltják ki. Az általuk kódolt endoglin és az ALK1 az endothelsejteken nagyszámban megjelenő, TGF-béta jelfogó komplex részei, amelyek az angiogenesisben játszanak szerepet. Kóros működés esetén a bőr/nyálkahártya arteriolákat és venulákat összekötő capillarisok hatalmasan kitágulnak, megjelenésükben a venulákra emlékeztetnek. A folyamat az élet során halad előre, a „pseudovenulák”, mind számban, mind nagyságban növekednek. A tágulatokra a Laplace-törvénynek megfelelően aránytalanul nagy nyomás nehezedik és minthogy csak méretükben venulák, a valóságban capillarisok, könnyen megrepednek. Az első tünet rendszerint az orrvérzés, amely tizenéves korban jelentkezik először, és egyre gyakoribbá válik. Az orrnyálkahártyán, a szájüregben, a nyelv alsó részén, majd a bőrön kerek, 1–3 mm átmérőjű, előemelkedő vagy lapos, piros értágulatok. Ha a vastagbél elváltozása áll előtérben, akkor colonangiodysplasiáról szólunk. Az esetek egy részében hepaticus és pulmonalis arteriovenosus shunt-ök alakulnak ki. A haemostasis laboratóriumi tesztjei normálisak, a száj-, orrüreg eszközös vizsgálata, endoszkópia, mesenterialis angiográfia, dinamikus komputertomográfia, a vérzés idején végzett izotópvizsgálat, kapszulás endoszkópia igazolhatja a kórismét. A kezelés tüneti: vaspótlás, a haemostatus időszakos ellenőrzése. Ha a vérzés helye hozzáférhető, elektrokauterezés és helyi vérzéscsillapítás (pl. adrenalinos vatta, antifibrinolyticus, EACA-s spongya), orrüregre lokalizált formában dermatoplasztika; próbálkoznak humán amnionhártya beültetésével. Újabban triklór-ecetsavas sclerotherapiát, majd azt követően szén-dioxid lézert ajánlanak. A gyomor-bél rendszerben található eltérésekben a leginkább érintett bélszakasz eltávolítása hozhat megoldást. Az idegrendszerben, tüdőben, májban kialakult eltérések embolizálással, úgynevezett. malacfarok (pig-tail) tekercsek behelyezésével gyógyíthatók.

Haemangiomák

Gyűjtőnév, amely számos eltérő gyakoriságú és lefolyású kórképet foglal magában.

Kasabach–Merritt-szindróma (óriás cavernosus haemangioma). Ritka kórkép, kisgyermekkorban gyakoribb. A véráramlás turbulenssé válása, a pangás következtében az alvadási tényezők helyi aktiválódása, microthrombusok, következményes DIC léphet fel, a thrombocyták aktivációja, a thrombocyta eredetű vascularis növekedési faktor (PDGF) révén további érburjánzást okoz. A haemangiomák fokozatosan nőnek meg (proliferációs szakasz), akár 10 centiméteresre is. A pubertas előtt lassú visszafejlődésük következhet be (involutiós szakasz), az esetek kétharmadában el is tűnhetnek. Ritkán malignizálódás (angiosarcoma) is előfordul. A bőrön kívül a nagy parenchymás szervekben, a májban, a lépben is kifejlődhetnek. Kezdetben a bőrlaesiók tömött, vörösesbarna foltok, majd ibolyakék, indurált, nemritkán fájdalmas tömeggé válnak. A thrombocyta és véralvadási faktor felhasználása miatt vérzések fordulhatnak elő. Nagy adagú szteroid, interferon-alfa2, esetleg vincristin vagy sebészi eltávolítás eredményes lehet.

Hippel–Lindau-kór (cerebelloretinealis angiomatosis). Autoszomális domináns öröklésmenetű, phacomatosis, neurocutan dysplasia jellemzi, amely központi idegrendszeri és egyéb szervek haemangioblastomáiban, cystáiban nyilvánul meg, a VHL gén (3p25.26.) szuppresszor működésének kiesése miatt. A penetrancia eléri a 100%-ot. A tünetek általában a 2-3. élet évtized táján jelentkeznek: retina angiomatosis, amely az esetek felében kétoldali, látászavar, zöldhályog, vérzések, vakság, a központi idegrendszerben – elsősorban a kisagyban – haemangioblastomák. A vesében corticalis cysták, illetve világossejtes veserák alakulhat ki. A genetikailag érintett személyek rendszeres szűrése szükséges. A kezelés a tumor eltávolítása, a retinaeltérések photocoagulatiója és cryotherapiája.

Ataxia teleangiectasia. Autoszomális recesszíven öröklődő, elsősorban a bőrön megjelenő teleangiectasia, amelyhez szellemi visszamaradottság, cerebellaris ataxia, endokrin- és immunzavarok, röntgensugár iránti túlérzékenység és korai őszülés társulnak. Ritka kórkép, a hibás gén (ataxia-teleangiectasia-mutáns; ATM) a 11q22-23-as sávon található. Az immunglobulin gén szupercsalád tagjaként a sejtciklus ellenőrzéséért, a sejten belüli fehérjeszállításért és a DNS-károsodást követő helyreállításért felel. A kötőhártyán a teleangiectasia az 5. életév körül jelenik meg, majd fokozatosan kiterjed a szájpadra, a fülekre, az orrnyeregre, a nyakra, a kéz- és lábhátra, az alkarra és a lábszárra. A teleangiectasiák ritkán véreznek. Kezelése tüneti.

Ehlers–Danlos-szindrómában a kollagénképződés zavart, de a vérzékenységben a thrombocyták szerkezeti és működészavara is szerepet játszik. A vérzés csillapítására DDAVP, thrombocytaszuszpenzió javallt. A nagyobb éraneurysmák sebészi megoldása szóba jöhet. Pseudoxanthoma elasticum: kalcium rakódik le a bőr, a retina, a szív-ér rendszer rugalmas rostjaiban. Artériás érelzáródások, teleangiectasiák miatt vérzés bárhonnan, leggyakrabban a gyomor-bél rendszerből fordulhat elő. Oki kezelés nincsen. A bőrredők sebészileg jól kezelhetők. Zsír- és kalciumszegény (napi 600–1200 mg) étrend indokolt.

Osteogenesis imperfecta. Az I-es típusú kollagén képződésének örökletes zavara következtében kialakuló torzult és törékeny csontok; egyéb szövetek is érintettek. A Rumpel–Leede-tünet pozitív, gyakorta kimutathatók a vérlemezkék kitapadási, aggregációs zavarai is, tovább fokozva a vérzékenységet.

Marfan-szindróma. Általános támasztószöveti zavar, amelyhez esetenként enyhe vérzékenység társulhat.

Oculocutan albinizmus

A melanocytáknak az oculocutan gén hibája következtében fellépő elégtelen működése. Több alfaja ismert: Chediak–Higashi-szindromában és Hermansky–Pudlak-szindrómában a szem- és bőrtüneteken kívül a fehérvérsejtek, a thrombocyták és a reticularis sejtek is érintettek.

A Hermansky–Pudlak-szindrómát az albinizmus mellett ceroid felszaporodása és nystagmus jelzi. Az aggregáció második hulláma hiányzik, megnyúlt a vérzési idő, a denz testecskék hiányoznak vagy jelentősen megkevesbedtek („storage pool” betegség). Vezető halálok a 4. évtizedben a tüdőfibrosis, a betegek 10%-ában a súlyos vérzékenység. Kezelése tüneti, ha vérzékenységre kell számítanunk, DDAVP, thrombocytapótlás, rFVIIa lehet szükséges. A nem szteroid gyulladásgátlók kerülendők. Chediak–Higashi-szindrómában az NK-sejtek csökkent aktivitása miatt a beteg a fertőzésekre fogékonyabb, inkább csak világosabb bőr és szőrzetszínnel, mintsem teljes albinizmussal jár, nincsenek szemtünetek, de idegrendszeri érintettség van. A vérzések kezdetben főként a légzőrendszert érintik. Kezelése tüneti.

Szerzett érrendszeri (vascularis) vérzékenységek

Scorbut (C-vitamin-hiány). Aszkorbinsav hiányában a kollagén stabilitása károsodik, nő a capillarisok áteresztőképessége. A vérzések jellemző esetben „nyeregszerűen”, illetve az alsó végtagok hátsó felszínén a szőrtüszők körül, valamint a fogínyen jelennek meg, súlyos esetben az izmokban, a belső szervekben is előfordulnak. Napi 50 mg C-vitamin elegendő megelőzésre, kifejezett elváltozások esetén 200–300 mg, heteken át.

A fehérje-anyagcsere zavaraihoz társuló purpura. Az elsődleges és másodlagos amyloidosis egyes eseteiben gyakorta fordul elő purpura. Oka az arteriolák, a capillarisok falaiban lerakódó amyloid érfalgyengítő hatása. Elsősorban az arc, a szemhéjak, a nyak, a felsőtest a megjelenési területe. Az érrendszeri károsodást gyakorta kíséri azonban az alvadási tényezők, elsősorban a IX:C, X:C faktor csökkenése és immunkomplexeknek is szerepük lehet, tehát részben nem „önálló” érrendszeri elváltozásról van szó, részben pedig a vasculitisek közé is sorolható. Más dysproteinaemiákban (macroglobulinaemia, cryoglobulinaemia, myeloma multiplex, hypergammaglobulinaemia) is gyakoriak a vérzések. Részben hyperviscositas okozta anoxia miatt károsodik a mikrokeringés, nagyobbrészt azonban gyulladásos reakció következményeként, így inkább vasculitis. Nem izolált érfal eredetű vérzékenységről van szó, a makromolekulák interferálnak a thrombocytákkal és a faktorok szintézise, a fibrinpolimerizáció is csökkent.

Diabetes mellitusban a vérviszkozitás növekedése a capillarisok (legszembetűnőbben a retinán) áramlásának lassulását, hypoxiát, majd következményes angiogenesist hoz létre. Az újdon képződött erek törékenyek. Itt is, csakúgy mint májbetegekben, uraemiában az érrendszeri eltérések mindig együttjárnak az alvadási rendszer és a thrombocyták zavaraival is. Cushing-szindrómában a subcutan, illetve az erek elasztikus rostjai kevesbednek meg, nő az áteresztőképesség, az erek törékennyé válnak.

Mechanikus (sérüléses) purpura. Egészséges fiatal emberek capillaris ellenállása 350–380 Hgmm nyomást visel el, amely az életkor előrehaladtával csökken. A felső végtagokon, az arcon, a nyakon erőltetett köhögést, hányást, vagy a v. cava superior szindróma kialakulását követően, a megnőtt vénás visszaáramlás okozhat vérzéseket. Az alsó végtagokon, gravitációs nyomás következtében alakulhat ki az orthostaticus purpura. A vénák, venulák falára belülről ható nyomóerőn kívül külső szívóerő is okoz hasonló, bár nem mindig kóros petechiákat (pl. EKG-elektródák, csók stb.). Az ismétlődő kis vérzések pigment hátrahagyásával gyógyulnak. Kezelés: ha a capillarisfal fokozott áteresztőképességére van gyanú, aszkorbinsav alkalmazható.

Purpura senile. Idősekben változó gyakoriságú, elsősorban nőkben feltűnő, a 80 évnél idősebbekben eléggé általános. Oka a keresztkötött szöveti kollagén mennyiségének csökkenése. Gyakran a kézháton és az alkaron fordul elő. Jól ismert idős nők feketéskékes kézháta néhány napos kórházi kezelés, vérvételek után. Ártalmatlan eltérés.

Pszichogén purpura (Gardner–Diamond-szindróma, autoerythrocyta sensitisatio). Túlnyomórészt nőkben előforduló, nagyon ritka kórkép. A vörösvérsejt foszfolipidekkel szembeni túlérzékenysége alakul ki. Jellemző a combokon, de olykor egyebütt is megjelenő fájdalmas, vöröses duzzanat, amely haemorrhagiássá válik. Számos, pszichés és szomatikus tünettel járhat együtt. Kórisme: sajátvér (0,1 ml) intracutan injekcióját követően a jellegzetes elváltozás megjelenik. Kezelésére a chloroquin néhány esetben eredményesnek bizonyult.

Progresszív, pigmentált purpura (Morbus Schamberg). Ritka kórkép. Szövettani vizsgálattal a laesiókban, az erek körül nagyszámú lymphocyta található, az endothelsejtek duzzadtak, ezáltal szűkítik az érlument. Az alsó végtagokban, a törzsön, a csípőtájon is megjelenő, állandó, pigment (hemosziderin) -lerakódással jár. Kezelése tüneti.

Purpura simplex. Fiatal nők ismeretlen, ártalmatlan, csak kozmetikai jelentőségű „megbetegedése.” Nem jár pigmentációval és ez különbözteti meg az előző csoporttól. A felkaron, a combokon és a csípőn jelenik meg.

Gyógyszer, vegyszer, méreg okozta purpurák. Többnyire nem izolált érfalkárosítás következménye, hanem az alvadási rendszeren, a vérlemezkéken keresztül jön létre, pl. a kígyóméreg, szteroid, antibiotikum stb. okozta purpura.

Irodalom

1. Dargaud, Y., Lambert, T., Trossaert, M.: New advances in the therapeutic and laboratory management of patients with haemophilia and inhibitors. Haemophilia, 2008, S4, 20–27.

2. Greer, J.P., Foerrster, J., Rodgers, G., Paraskeva, F., Glader, B., Arber, D.A., Means, Jr., R.T.: Wintrobe Clinical Haematology. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2008.

3. Hillman, S.R., Ault, K.A.: Hematology in Clinical Practice. McGraw Hill, New York, 2004.

4. Manucci, P.M.: Hemophilia: Treatment options in the twenty-first century. J. Thromb Haemost. 2003, 1; 1349.