Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Lymphoproliferativ betegségek

Lymphoproliferativ betegségek

A lymphoproliferativ betegségek osztályozása

Dr. Udvardy Miklós

A lymphoproliferativ betegségek közé a nyirokrendszer daganatait soroljuk. A nyirokrendszert alkotó sejtek sokfélesége, a sejtek immunológiai működésének különbözősége miatt nagyszámú daganat tartozik ebbe a csoportba. Osztályozásuk időről időre változik, az osztályozás alapjául szolgáló ismeretanyag változása szerint. A lymphomák osztályását jelentősen nehezíti a szövettani típusok sokfélesége, továbbá az, hogy a rutin hisztopatológiában használatos módszerek nem elég érzékenyek az egyes daganatféleségek elkülönítésében. A ma világszerte használatos WHO osztályozás (10.14., 10.15. táblázat) az úgynevezett REAL (Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms) osztályozáson alapszik. Az osztályozás elve az, hogy csak valódi entitásokat tartalmaz, amelyeket a morfológia, immunfenotípus, genetikai eltérések és a klinikai kép alapján alakítottak ki.

2.14. táblázat - 10.14. táblázat. A lymphoproliferativ betegségek osztályozása (a WHO szerint)

Hodgkin-kór, Hodgkin-lymphoma, lymphogranulomatosis

Nodularis lymphocytában gazdag predominanciás Hodgkin-lymphoma

Klasszikus Hodgkin-lymphoma

○ Nodularis sclerosis (1. és 2. fokozat)

○ Lymphocytában gazdag klasszikus Hodgkin-lymphoma

○ Kevertsejtes Hodgkin-lymphoma

○ Lymphocytaszegény Hodgkin-lymphoma


2.15. táblázat - 10.15. táblázat. Non-Hodgkin-lymphomák

B-sejtes lymphoma

Éretlen B-sejtes lymphoma

•Éretlen B-lymphoblastos leukaemia/lymphoma

○ (Éretlen B-sejtes heveny lymphoblastos leukaemia)

Perifériás (érett) B-sejtes lymphoma

B-sejtes idült lymphocytás leukaemia/kis lymphocytás lymphoma

B-sejtes prolymphocytás leukaemia

Lymphoplasmocytoid lymphoma

Splenicus marginális zóna B-sejtes lymphoma (+/– villous lymphocytás)

Hajas-sejtes leukaemia

Plazmasejtes myeloma/plasmocytoma

Extranodalis marginális zóna B-sejtes lymphoma, MALT típus

Nodalis marginális zóna B-sejtes lymphoma (+/– monocytoid B-sejtes)

Follicularis lymphoma

Köpenysejtes lymphoma (mantle cell lymphoma)

Diffúz nagy B-sejtes lymphoma

○ Mediastinalis nagy B-sejtes lymphoma

○ Primer testüregi lymphoma

Burkitt-lymphoma/Burkitt-sejtes leukaemia

Bizonytalan malignitású formák

○ Lymphomatoid granulomatosis

○ Poszttranszplantációs lymphoproliferativ betegségek

T- és NK-sejtes lymphoma

Éretlen T-sejtes lymphoma

•Éretlen T-lymphoblastos lymphoma/leukaemia

○ (Éretlen T-sejtes heveny lymphoblastos leukaemia)

Perifériás (érett) T-sejtes lymphoma

T-sejtes prolymphocytás leukaemia

T-sejtes, nagy granularis sejtes leukaemia

Agresszív NK-sejtes leukaemia

Aduit T-sejtes lymphoma/leukaemia (HTLV1+)

Extranodalis NK/T-sejtes lymphoma nasalis típus

Enteropathiához társuló T-sejtes lymphoma

Hepatosplenicus γδ T-sejtes lymphoma

Subcutan panniculitis-like T-sejtes lymphoma

Mycosis fungoides/Sézary-szindróma

Anaplasticus nagysejtes lymphoma, T/null-sejtes, elsődleges cutan típus

Perifériás T-sejtes lymphoma

Angioimmunoblastos T-sejtes lymphoma

Anaplasticus nagysejtes lymphoma, T/null-sejtes, elsődleges szisztémás típus

Bizonytalan besorolású kórképek

○ CD30+ cutan lymphoproliferativ daganat

○ Lymphomatoid papulosis


Két nagy csoportot különböztet meg, a Hodgkin-kórt és a non-Hodgkin-lymphomákat. A non-Hodgkin-lymphomákon belül külön csoportosítja a B-sejt és T-sejt eredetű lymphomákat aszerint, hogy prekurzor (éretlen) sejtekből vagy érett (perifériás) sejtekből indulnak ki.

A korábban évtizedekig használatos Kiel-, illetve Working Formulation (WF) -osztályozással ellentétben a WHO osztályozásban nincs utalás a betegség kórjóslatára (kis malignitás, nagy malignitás stb.). Az osztályozás nem tartalmaz kórjóslati csoportosítást, mert a beteg kezelését a szövettani típus és a klinikai kórjóslati tényezők (pl. az International Prognostic Index – IPI) határozzák meg.

Hodgkin-kór

Dr. Varga Gyula

A Hodgkin-kór a lymphoid rendszer daganatos burjánzása, amely helyi vagy szétterjedt formában jelentkezhet. Szövettani jellemzői a több magvú Reed–Sternberg-sejtek és az úgynevezett Hodgkin-sejtek. A nyirokrendszer mentén folyamatosan terjed anélkül, hogy nyirokcsomó-régiókat átugorna, ritkán érinti a csontokat és ritka a nyirokcsomón kívüli (extranodalis) forma.

Gyakoriság és kóreredet

Hazai gyakorisága évente 2-3/100 ezer lakos. Valamivel gyakrabban fordul elő férfiakban. Életkor szerinti előfordulását tekintve a megoszlási görbének két csúcsa van, az első 30 év körül, a második pedig 50 évnél idősebb korban (az utóbbi egy része azonban lehet nem-Hodgkin-lymphoma, átfedő szövettani képpel). Kialakulásában az Epstein– Barr-vírusnak tulajdonítanak szerepet.

Az újabb WHO beosztás a Hodgkin-kórt két csoportja osztja (10.15. táblázat).

A klasszikus Hodgkin-kórnak négy szövettani típusát különböztetjük meg (10.14., 10.15. táblázat). Klinikai szempontból fontos, hogy a fejlett országokban a klinikus elsősorban a nodularis sclerosissal és a kevertsejtes formával találkozik, ugyanis az esetek több mint fele nodularis sclerosisnak (főleg fiatal nőkben) felel meg, a másik gyakori entitás a kevertsejtes forma (40 körüli férfiakra jellemző). Kelet-Magyarországon több a kevertsejtes eset, mint amilyen az európai arány általában. A lymphocytahiányos (depléciós) és a lymphocytában gazdag klasszikus Hodgkin-kór egyaránt ritka. Utóbbit klinikai lefolyása, kezelési befolyásolhatósága és immunológiai ismérvei alapján egyre inkább úgy tekintik, hogy a nem-Hodgkin-lymphomákhoz áll közelebb.

Klinikai tünetek és laboratóriumi eltérések

A Hodgkin-lymphoma jellegzetes, gyakran egyetlen tünete a nyirokcsomó-megnagyobbodás, amely az esetek 60%-ában a nyakon (főleg bal oldalon), 20%-ában az axillaris régióban, az esetek többi részében a mediastinumban, a hasüregben vagy inguinalisan (10%) alakul ki. Ez azt jelenti, hogy az esetek 80%-ában egyszerű fizikális vizsgálattal felismerhető. Ha az adenomegalia jelentős (> 5 cm-es átmérő) tömeges, gyakran használt idegen szóval „bulky” tumorról beszélünk. A nyirokcsomó ilyen mértékű megnagyobbodása nyomási tüneteket okozhat, ami a helyétől függően vena cava superior szindrómában (mediastinum), végtagduzzanatban (kismedence, axillaris régió) vagy végtagthrombosis klinikai képében jelentkezhet. A májkapuban kialakuló adenomegalia extrahepaticus epeútelzáródást, sárgaságot hozhat létre.

Gyakoriak az általános tünetek (25–30%), amelyek közül legjellemzőbbek a láz, az indokolatlan, 10%-ot meghaladó fogyás, az éjszakai izzadás. Ezeket együttesen B-tünetnek nevezik. Kínzó lehet esetenként a bőrviszketés és alkohol fogyasztása után az érintett nyirokcsomó fájdalma.

Hodgkin-kórra, de egyéb lymphomákra is jellemző lehet az úgynevezett unduláló láz, amikor néhány napig tartó lázas és láztalan periódusok váltakoznak (Pel–Ebstein-lázmenet).

A vérképeltérések gyakoriak. Jellemző lehet az eosinophilia, a fehérvérsejtszám növekedése, az anaemia, s talán kórjóslati szempontból leglényegesebb az abszolút lymphocytaszám csökkenése. A laboratóriumi vizsgálatok közül a gyorsult süllyedés, a növekedett LDH, alkalikus foszfatáz (csontvelő vagy májérintettség), növekedett szérumréz a betegség aktivitására utalhatnak.

Kórisme és stádiummegállapítás

A nyirokcsomó megnagyobbodása, a jellegzetes klinikai kép és vérképeltérések esetén a kórismét szövettani vizsgálat biztosítja. Szövettani kórisme szükséges a többi lymphomáktól történő elkülönítéshez is, amelyek gyakran hasonló klinikai képpel jelentkeznek. Szövettani vizsgálathoz a hagyományos nyirokcsomó-eltávolítás, vagy nagy csomó esetén, a kimetszés szükséges. Hasüregi vagy mediastinalis adenomegalia esetén az UH- vagy CT-vezérelt vékonytű-biopszia gyakorlott kézben hasznos, a műtét elkerülhető. Aspirációs biopszia csak a gyanút vetheti fel, a biztos kórisméhez nem elegendő.

A betegség kiterjedtségének megállapításához, az érintett nyirokcsomó-régiók számbavételezéséhez (stádium megállapítása, úgynevezett staging) mindig szükség van a képalkotó eljárásokra is. A klasszikus röntgenvizsgálatokat (mellkas) ma már csak tájékozódás céljából használjuk, az érintett régiók pontos megítéléséhez az ultrahang-, CT-, MRI-, esetenként PET-vizsgálatok mérvadóak. Indokolt lehet csontvelő-biopszia is a csontvelő-érintettség vizsgálatára. A kiterjedtséget laboratóriumi vizsgálatokkal kell kiegészítenünk (vérkép, biokémiai laborvizsgálatok), ugyanis ezek fontos kórjóslati adatokat hordoznak.

Kétféle stádiummegállapítást különböztetünk meg: patológiai és klinikai stádiumot.

A gyakorlatban a klinikai stádium (az adenomegaliát képalkotó eljárásokkal bizonyítjuk és feltételezzük, hogy azt a már szövettanilag igazolt Hodgkin-lymphoma okozza) használata elterjedt, aminek két oka van: részben a képalkotó eljárások (CT, MRI, PET), vékonytű-biopszia jelentős fejlődése, részben pedig a kezelés elmozdulása a kemoterápia irányába. A sugárkezelés háttérbe szorulásával egyre kevésbé szükséges az érintett nyirokcsomó-régiók szövettani vizsgálattal történő pontos meghatározása.

A ma használatos stádiumbeosztás az Ann Arbor-beosztás módosított változata (10.16. táblázat).

2.16. táblázat - 10.16. táblázat. Ann Arbor-i klinikai stádiumbeosztás

Stádium

Feltételek

I/A és I/B

Egy nyirokcsomó-régió vagy egy extranodalis hely (IE) érintettsége

II/A és II/B

Kettő vagy több nyirokcsomó-régió vagy egy extranodalis terület és ennek regionális nyirokcsomó-érintettsége (IIE) a rekesz azonos oldalán

IIIA és III/B

Nyirokszervi érintettség a rekesz mindkét oldalán

III/1

A hasi régiók közül csak portalis, lépkapu, coeliaca menti csomók

III2

Paraaorticus, iliaca, inguinalis nyirokcsomók

IV/A és IV/B

Máj- vagy csontvelő-érintettség vagy kiterjedt más extranodalis szerv érintettsége (nem közvetlen ráterjedéssel)


Az I–IV. stádiumon belül A- és B-stádiumot különböztetünk meg. A-stádium az, ha a betegnek nyirokcsomó-megnagyobbodása van általános tünetek nélkül, B-stádium, ha az adenomegalia mellett a fentebb részletezett B-tünetcsoport is kialakult.

Kezelés

A Hodgkin-kór sikeres kezelésének feltételei: pontos szövettani kórisme, lehetőleg a korai stádiumban, a betegség kiterjedtségének ismerete és jártasság a Hodgkin-kór kezelésében.

A daganatok kezelésében használt kétféle eljárás, a sugárkezelés (RT) és kemoterápia egyaránt használatos. Alapvető különbség, hogy RT-vel csak a besugárzott területeken pusztíthatjuk el a daganatot, míg a kemoterápia a szervezet egész területén hat.

A sugárkezelés módozatai. Érintett mezős irradiáció (IF), amikor csak a Hodgkin-kór által érintett nyirokcsomó-régiót (régiókat) sugarazzuk be. Kiterjesztett mezős besugárzás (EF) során az érintett mezők körüli, nem érintett régiók besugárzására is sor kerül. Az EF besugárzás elméleti alapja az, hogy az érintett mezőt körülvevő nyirokcsomó-régiókban ún. mikroáttétes tumorterjedés észlelhető, s ennek eredményeként IF besugárzás után korán recidívák jelentkeznek a szomszédos régiókban. A subtotalis vagy teljes nyirokrégió-besugárzást (az összes nyirokcsomó-régiót besugarazzuk) ma csak különleges esetekben használják.

A sugárkezelés – különösen az önálló sugárkezelés – jelentősen háttérbe szorult az utóbbi évtizedekben, ami azzal magyarázható, hogy a nagy mértékű besugárzás kivitelezése nehézkes és a késői szövődmények (második tumor) gyakorisága jelentősen növekszik a sugár- és a kemoterápia együttes alkalmazása esetén. Nagy energiájú sugárforrással 35–40 Gy a szükséges dózis Hodgkin-kórban.

Kemoterápia. Hodgkin-kór és egyéb lymphomák esetében ciklikus polikemoterápiát jelent, a ciklusok 3-4 hetesek, sikeres kezeléshez megfelelően reagáló Hodgkin-kór esetén 4-6-8 ciklus szükséges.

Az első, kiterjedt betegségben valóban hatékony polikemoterápiát az 1970-es évek elején Hodgkin-kórban alkalmazták, ez az ún. MOPP (COPP: cyclophosphamid, vincristin, prednisolon, procarbazin) együttes adása, amelyet ma már nem használunk (nem elég hatékony, gyakori a második tumor). Hodgkin-kór esetén az első választandó kemoterápia az ABVD.

Az ABVD kezelési eljárás:

• Doxorubicin 25 mg/m2 vénás injekció az 1. és 15. napon.

• Bleomycin vénásan 10 mg/m2 az 1. és 15. napon.

• Vinblastin 6 mg/m2 (vincristin 1,4 mg/m2) intravénásan az 1. és 15. napon.

• Dacarbazin 350–375 mg/m2 az 1. és 15. napon.

• 28 napos ciklusok.

A kezelés elvei a szerint változnak, hogy korai stádiumról (helyi betegség) vagy előrehaladott stádiumról (kiterjedt betegség) van-e szó, s vannak-e további kórjóslati tényezők.

A korai stádium mellett is kedvezőtlen a kórjóslat, ha háromnál több régióban van kóros nyirokcsomó, ugyanígy az 50 évnél idősebb életkor, a tömeges (bulky) tumor, s az 50 mm/órát meghaladó vérsejtsüllyedés. A kiterjedtebb betegség (III-IV. stádium) esetén a 45 évnél idősebb életkor, a férfi nem, a hypalbuminaemia, az anaemia, leukocytosis, lymphopenia kedvezőtlen kilátásokat jelez. A felsorolt kockázati tényezők közül egyetlen egy jelenléte is kedvezőtlenre változtatja a kórjóslatot.

Eddig nem volt egységes rendszer a kórjóslat megítélésére. A PET/CT elterjedésével azonban kiderült, hogy a kezelés korai szakaszában (a 2. ciklus után) elvégzett vizsgálat eredménye a legjobb kórjóslati tényező. Ha a beteg PET negatívvá válik, biztos a visszatérésmentes hosszú túlélés. A PET pozitív esetekben gyakran nem érhető el remisszió, illetve korai visszatérésre számíthatunk. A vizsgálatnak olyan jelentős a kórjóslati értéke, hogy azt vizsgálják, lehetséges-e ennek alapján a kezelés megváltoztatása. PET negatív esetekben a kemoterápia csökkentése (kevesebb késői mellékhatás), illetve PET pozitív esetekben a kemoterápia növelése.

Korai stádium (I-II.) kezelése

• I/A: Nodularis lymphocytában gazdag (predominancia) típus, sugárkezelés, IF technikával.

• Korai stádium + kedvező kórjóslat: (2-)4 ciklus ABVD, majd IF – RT.

• Korai stádium + kedvezőtlen kórjóslat (B tünet, illetve más kórjóslati tényező megléte) 4-6 ciklus ABVD majd IF-RT.

Kiterjedt betegség (B tünetek, illetve III-IV. stádium) kezelése

• 6–8 ciklus ABVD és szükség esetén IF – RT.

• Tömeges (bulky) tumor esetén: mindig együttes kemo- és radioterápia.

Relapsus kezelése. Ha az elsődleges kezelés RT volt, a kemoterápia ugyanolyan hatásos lesz, mint első vonalbeli kezelésként.

Ha első vonalbeli kezelésként kemoterápiát alkalmaztunk, akkor más kombinációk, mentő (úgynevezett salvage) eljárások jönnek szóba, amelyek közül a leghasználatosabb a DHAP (dexamethason, nagy adagú Ara-C, platidium). Ha a beteg reagál a kezelésre (ezt nevezzük kemoszenzitív relapsusnak) 2–3 ciklus után perifériás őssejtgyűjtés történik, és a kezelés befejezése után a beteg autológ őssejt-átültetésben (ASCT) részesül. Ha a visszatért betegség nem reagál a kezelésre, egyéb eljárások, illetve palliatív kezelés jön szóba.

Idős betegek kezelése elviekben nem különbözik a fentiektől, de korai stádiumban gyakran csak IF – RT-t adunk, előrehaladott stádiumban pedig kevesebb kemoterápiás ciklus jön szóba.

A kezelésnek ellenálló (rezisztens) betegség kezelése. Akkor van erről szó, ha az első kemoterápia néhány ciklusára nem kisebbedik meg a tumor, sőt esetleg növekszik is. Ide sorolják azokat a betegeket is, akik ugyan válaszolnak a klasszikus 6–8 ciklus ABVD-re, azonban hat hónapon-egy éven belül visszaesés következik be. Utóbbi esetben ugyanis arról van szó, hogy kezelés után kisméretű, ellenálló tumor marad vissza, amely a klasszikus képalkotó vizsgálatokkal nem mutatható ki és ebből keletkezik a korai visszaesés. A kezelésnek ellenálló betegség kezelése megegyezik a visszaesés kezelési elveivel.

Toxicitás. Korai mellékhatások: közismert a hányinger, a haj és a szőrzet kihullása, a csontvelő-depresszió. Átmenetiek, súlyosságuk egyénileg különbözik. Hányinger-csillapítókkal (szerotoninreceptor-antagonisták), illetve haemopoeticus növekedési faktorokkal (filgrastim) jól befolyásolhatók.

Késői szövődmények: Gyakorlati szempontból három szövődmény emelhető ki. Leglényegesebb a második tumor, amely hosszan túlélőkön tízszer gyakoribb, mint az átlagos lakosságban. Az első évtizedben myelodysplasiás szindróma, leukaemia, lymphoma gyakoribb, a második évtizedben szolid tumorok alakulnak ki. Bármelyik előfordulhat, jellemző azonban, hogy a 20 évnél fiatalabb életkorban besugárzott nőkön gyakori az emlőrák, dohányosokon pedig a tüdőrák. Kialakulásukban az alkiláló szerek és a sugárkezelés játszik elsődleges szerepet, ez az oka annak, hogy ma az ABVD az első választandó kezelés, s ezért szorul vissza – többek közt – az RT.

Jelentős kérdés a sterilitás, amely elsősorban a férfiakat veszélyezteti (kezelés után kb. csak 20%-ban tér vissza a spermiogenesis). A kezelés előtt gyűjtött és folyékony nitrogénben tárolt spermiumok használhatók mesterséges megtermékenyítésre.

A harmadik fontos késői szövődmény a szív- és tüdőbetegségek gyakorivá válása. Az idős betegek 30%-a halhat meg szív- és érrendszeri szövődményben, elsősorban koszorúér-betegségben, polikemoterápia után. Magyarázata a kezelés alatti endothelkárosodás, amelynek következtében ezekben a betegekben gyakoribb a koszorúér-meszesedés.

Kórjóslat, gondozás

Gyógyultnak azt a Hodgkin-kóros beteget tekinthetjük, aki a kezelést követően 10 évvel tünet- és panaszmentes. Megfelelő kezelés után a Hodgkin-kóros beteg életkilátásai kedvezőek. Helyi betegség esetén a 10 éves túlélés 85–90%, kiterjedt betegségben pedig 70%. A betegek kezelhetőségét és gyógyulási arányát döntően befolyásolja a korai felismerés, a pontos szövettani kórisme és a szakszerű kezelés.

A kezelés befejezése után a betegek rendszeres ellenőrzést igényelnek. A kezelést követő első két évben 3 havonta ellenőrizzük a betegeket. A PET különösen értékes lehet a kezelés befejezésekor kis visszamaradt (reziduális) tumoros és fibronecroticus maradványok elkülönítésében, recidívák megítélésében. A betegek rendszeres követésére azonban nem ajánlott. Ha PET pozitív elváltozások alapján kezelést ajánlunk, mindig biopsziával kell a betegséget bizonyítanunk.

Mivel a kiújulások jó része az első két évben fordul elő, két év elteltével elegendő félévente ellenőriznünk a beteget, öt év után pedig évente egyszer. Ha a betegnek panaszai vannak vagy adenomegalia jelentkezik, akkor soron kívüli ellenőrzés szükséges. Fiatalkorban, mellkasi besugárzásban részesült nőbetegek már 40 évnél idősebb korban rendszeres emlőrákszűrést igényelnek. A mediastinum vagy nyaki régió besugárzása után a hypothyreosis gyakori, ezért a pajzsmirigy-működés is rendszeresen ellenőrzendő.

Non-Hodgkin-lymphomák

Heterogén lymphoma csoport, a daganatok a B- vagy T-lymphocytákból, ritkábban NK-sejtekből indulnak ki. Előfordulása 12–15/100 ezer lakos, leggyakoribbak 50–60 éves kor felett. Számuk állandóan növekszik, évente 3–4%-kal és ennek következtében az USA-ban időskorban az ötödik leggyakoribb daganat. Gyakran alakul ki HIV-pozitív betegekben. Férfiakban gyakoribb, mint nőkben (3:2 arányban).

A non-Hodgkin-lymphomák (NHL) 85–90%-a B-lymphocyta, 10–15%-a T-lymphocyta eredetű. Az egyes szövettani típusok gyakorisága eltérő (10.17. táblázat).

2.17. táblázat - 10.17. táblázat. A non-Hodgkin-lymphomák fontosabb típusainak gyakorisága

Lymphoma

Gyakoriság (százalékban)

Kis lymphocytás

6–8

Follicularis

22

MALT

6–8

Köpenysejtes

4–6

Diffúz nagy B-sejtes

35–40

Burkitt

1–4

Perifériás T-sejtes

7

Anaplasiás nagysejtes

2–8


A Hodgkin-kórral ellentétben a non-Hodgkin-lymphomák egy része eleve extranodalis kiindulású. Az extranodalis lymphomák bárhol előfordulhatnak, leggyakrabban a gyomorban, a bőrben, a bélben és a központi idegrendszerben.

Egyre több lymphoma fajtában derül fény genetikai eltérésekre. Például a B-sejtek fejlődése során az immunglobulin vagy a tumorszuppresszor génekben bekövetkező áthelyeződések, mutációk, amelyek fokozzák a sejtek proliferációját, vagy csökkentik az apoptosist, amelyek eredménye a kórossá vált sejtek ellenőrizetlen burjánzása. A malignus lymphomák kialakulását fokozzák a következő betegségek, vírusfertőzések vagy környezeti ártalmak:

• veleszületett vagy szerzett immunhiány (pl. a szövet- és szervátültetéseknél szükséges immunszuppresszív kezelés);

• fertőzések: vírusok (a HTLV-1 vírus, az idült felnőttkori T-sejtes leukaemia/lymphoma esetén, vagy az Epstein–Barr-vírus a Burkitt-lymphomában) vagy bakteriális fertőzések (pl. a Helicobacter pylori a gyomor MALT-lymphomájában);

• környezetszennyezéssel a szervezetbe kerülő anyagok, mint például a földművelésnél használt permetezőszerek, rovarölők, fakonzerváló szerek és a hajfestékek egyre gyakoribb használata;

• családi, két-háromszoros halmozódás egyes lymphomák esetében (pl. idült lymphocytás leukaemia), amely lehet öröklődő, vagy környezeti hajlamosító tényezők együttes hatása.

Jellegzetes citogenetikai eltérések találhatók egyes típusokban, amelyek rendszerint onkogén aktivációt eredményeznek. Ilyenek találhatók például follicularis lymphomában t(14;18), Burkitt-lymphomában t(8;14), köpenysejtes lymphomában t(11;14), anaplasticus nagysejtes lymphomában t(2;5).

Az elmúlt fél évszázadban több, a maga idején jelentős osztályozás látott napvilágot. A ma használt WHO osztályozás hangsúlyozza, hogy a kezelést részben a szövettani típus, részben pedig egyéb kórjóslati tényezők határozzák meg.

Kórjóslati csoportok kialakítása miatt a REAL (WHO) osztályozás kidolgozása után retrospektív vizsgálatok történtek a korábban kezelt betegek adatainak felhasználásával, azzal a céllal, hogy az egyes szövettani entitásokat klinikai kimenetelük szempontjából is csoportosítani tudják. Három szövettani kórjóslati csoportot hoztak létre:

• kis kockázatú (nem gyógyítható, lassan előrehaladó),

• átmeneti kockázatú (nem gyógyítható, gyorsan előrehaladó),

• nagy kockázatú (gyógyítható, gyorsan előrehaladó).

A kis kockázatú, nem gyógyítható, lassan előrehaladó csoport túlélési görbéje egyenletesen süllyed és kb. 15 évnél éri el a nullát, ami azt jelzi, hogy a betegek fokozatosan kerülnek felgyorsuló szakaszba, meghalnak anélkül, hogy a kezelés megváltoztatná a betegség lefolyását. A nem gyógyítható, gyorsan előrehaladó csoport túlélési görbéje meredeken esik, három év körül éri el a nullát. Az agresszív lymphomák görbéje a kezdeti egyenletes csökkenés után 3–4 év elteltével 50% körüli értéknél vízszintessé válik, ami a betegek gyógyulását jelzi.

A nem befolyásolható (indolens) lymphomák előrehaladása lassú ugyan, de azt hagyományos kemoterápiával nem tudjuk megváltoztatni (indolens válasz a kezelésre).

Az agresszív lymphomákra a gyors növekedés és terjedés a jellemző. Kemoterápiával jól befolyásolhatók, 50–60%-uk 10 év után is tünetmentes, hosszan túlélő, gyógyítható.

A WHO osztályozás entitásait a 10.18. táblázat szemlélteti. Ezek a csoportok a várható túlélés szempontjából is egységesnek bizonyultak.

2.18. táblázat - 10.18. táblázat. WHO lymphoma entitások kórjóslati csoportosítása

Kórjóslati csoportok

B-sejtes lymphoma

T-sejtes lymphoma

Kis malignitású (indolens)

B-sejtes CLL/SLL

Lymphoplasmocytoid

follicularis (1., 2. fokozat)

marginális zóna/MALT

splenicus marginális zóna

hajas-sejtes leukaemia

plasmocytoma/myeloma

lymphoblastos

ATL/L idült és lappangó típus

Mycosis fungoides

Mérsékelten agresszív

B-PLL

Köpenysejtes

follicularis, 3. fokozat

T-CLL/PLL

ATL/L, idült típus

angiocentrikus, néhány eset

angioimmunoblastos

Agresszív

diffúz nagy B-sejtes

LGL, agresszív NK típus

perifériás T-sejtes

angiocentrikus, néhány eset

intestinalis T-sejtes

ATL/L heveny és lymphoid típus

anaplasticus nagysejtes

Nagyon agresszív

éretlen sejtes, B-lymphoblastos

Burkitt

High-Grade B-sejtes, Burkitt-like

éretlen sejtes T-lymphoblastos


Agresszív non-Hodgkin-lymphomák

Dr. Varga Gyula

Az agresszív NHL-k a nyirokrendszer rosszindulatú daganatainak egyik csoportját képezik, jellemzőjük a gyors növekedés, és kezelés nélkül rövid idő alatt a beteg halálát okozzák. Többségük citosztatikumra és sugárkezelésre érzékeny. Megfelelő kezeléssel a betegek 60–70%-a teljes remisszióba (CR) kerül, és kb. 40–50% meggyógyul (nincs visszatérés).

A szövettani típus a legfontosabb tényező, amely alapvetően meghatározza a betegség kórjóslatát, kezelhetőségét. A REAL osztályozásnak és az új WHO osztályozásnak megfelelően agresszív lymphomának kell tekintenünk a következőket: diffúz, nagy B-sejtes NHL (DLBCL), follicularis lymphoma, 3. fokozat (FL gr. III), mediastinalis nagy B-sejtes és a köpenysejtes lymphoma (MCL), a Burkitt-lymphomát és a Burkitt-szerű, kifejezett malignitású NHL-t, a lymphoblastos lymphoma (éretlen, B- és T-sejtes malignus lymphoma), az anaplasiás nagysejtes lymphoma (T- és nulla-sejtes), NK/T-sejtes nasalis lymphoma, perifériás T-sejtes lymphoma (nem besorolható), angioimmunoblastos lymphoma. A klinikailag agresszív lymphomák közé került néhány átmeneti kockázatú kis malignitású (indolens) lymphoma is.

Gyakoriság és előfordulás

Incidenciájuk Magyarországon 3–4/100 000 lakos/év, azaz évente 300–400 új eset. Az agresszív NHL az összes malignus lymphoma kb. 50%, s ezek fele DLBCL. A hazai, típus szerinti megoszlásukat a 10.19. táblázat mutatja. Előfordulási gyakoriságuk ennek 2–2,5-szerese, figyelembe véve a hosszan tartó kezelést, a nem reagáló betegeket, illetve az egy éven belüli visszatérés arányát. Időskorban gyakrabban fordulnak elő, a betegek legnagyobb része 50–60 éves. Férfiakban gyakoribb.

2.19. táblázat - 10.19. táblázat. Az agresszív NHL főbb típusainak megoszlása Magyarországon

Lymphoma típus

Gyakoriság

Diffúz nagy B-sejtes

58%

Follicularis, 3. fokozat

4,9%

Köpenysejtes (MCL)

8%

Mediastinalis nagy B-sejtes

5%

Anaplasiás nagysejtes

3%

Perifériás T-sejtes

3%


Klinikai tünetek és laboratóriumi eltérések

Jellemző a gyorsan kialakuló és növekvő adenomegalia, amelyhez esetenként (kb. 20%-ban) aktivitási (B-) tünetek: láz, fogyás, éjszakai izzadás társulhatnak. A nagyon agresszív lymphoblastos lymphomák, Burkitt-lymphomák olyan heveny tünetekkel jelentkezhetnek, amelyek gyors beavatkozás nélkül a beteg életét veszélyeztetik. Az esetek 5%-ában idegrendszeri (meningealis) érintettség fordulhat elő.

A betegek általános állapotának megítélése skála alapján célszerű (10.20. táblázat).

2.20. táblázat - 10.20. táblázat. A beteg általános állapotának megítélésére használt ECOG-skála

Skála

Jellemzők

0

tünetmentes

1

tünetek, ambuláns, a beteg mindennapos aktivitásához segítség alig kell

2

tünetek, ágyban tölti a nap < 50%-át

3

tünetek, ágyban tölti a nap > 50%-át

4

ágyhoz kötött, kórházi felvételt igényel


Különféle vérképeltérések fordulhatnak elő, amelyek főleg előrehaladott állapotban vagy csontvelő-érintettség esetén észlelhetők, és cytopenia formájában jelentkeznek. Leukaemiás vérkép is előfordulhat.

A betegség kiterjedtségének és aktivitásának megítélésében segít az LDH, a béta2-mikroglobulin, esetleg a vérsejtsüllyedés. Nagy tumortömeg esetén a szérumhúgysav növekedett. Májenzimeltérések, sárgaság alakulhat ki májinfiltráció során. Máskor a májkapuban kialakuló nagy nyirokcsomótömeg pancreastumort utánozhat (görcs nélküli epeútelzáródás és tumor a pancreasfejnek megfelelően). Szérumkreatinin-, UN-emelkedés oka veseérintettség, retroperitonealis tumor okozta húgyúti elzáródás.

Kórisme és stádiummegállapítás

Döntően szövettanon alapul. Nyirokcsomó-aspirátum, illetve vékonytű-biopszia rendszerint nem elégséges, mert a pontos szövettani típus meghatározásához a minta nem elegendő. Az ultrahang vagy CT vezérelte vékonytű-biopszia gyakorlott kézben nélkülözhetetlen mellkasi vagy hasi NHL esetén a nagyobb műtétek elkerülésére, illetve követésre.

Az egyes szöveti típusok és az anaplasiás tumorok elkülönítéséhez immuncitokémia és flow-citometriás vizsgálatok szükségesek.

Non-Hodgkin-lymphomáknál is az Ann Arborban elfogadott elvek szerint végezzük a stádiumbesorolást.

A klinikai stádium megállapításához feltétlenül szükséges: fizikális vizsgálat, kétirányú mellkasröntgen, hasi UH, csontvelő-vizsgálat (kiváltképp vérképeltérések esetén), egész test-CT (a pharynx érintettsége esetén a nyálkahártya megítélése végett egészen a koponyaalapig). Kiegészítő vizsgálatok lehetnek: csontfelvételek, PET-CT, MRI.

Kórjóslati tényezők

Egyes szövettani típusokról közismert, hogy jelentősen befolyásolják a betegség kimenetelét, a kezelés hatékonyságát, a hosszú túlélést, mégis általános megfigyelés, hogy egyazon szövettani csoportba tartozó lymphomák igen eltérő lefolyásúak lehetnek annak ellenére, hogy a kezelés egységes. Az eltérő kezelhetőség részben a beteg adottságaitól, részben a lymphoma biológiai sajátságaitól függ. Több ezer beteg adatait feldolgozva keresték azokat a kórjóslati tényezőket, amelyek alapján megjósolható a kezelés sikeressége.

Az egyénre szabott („kockázathoz igazított”) kezeléshez a betegeket az IPI (International Prognostic Index) szerint kell csoportosítani. Öt független kórjóslati tényező (életkor, stádium, LDH, általános állapot, extranodalis érintettség) alapján képeztek kockázati csoportokat, amelyek remissziós rátája és túlélése jelentősen különbözött. Mivel 60 évnél idősebb és fiatalabb életkorban igen eltérő a várható túlélés és az intenzív kezelési eljárások alkalmazásának korhatára rendszerint 60 életév, korhoz igazított kórjóslati jelzést dolgoztak ki.

A korhoz igazított IPI (a 60 évnél idősebb és fiatalabb betegeken külön-külön) három tényező alapján biztosít besorolást. A kedvezőtlen kórjóslati tényezők, amelyek mindegyike egy-egy pontszámot jelent: növekedett LDH-szint, III-IV. stádium, rossz általános állapot (ECOG > 2). Mivel 60 évnél idősebb és fiatalabb életkorban a kezelési eljárás különböző, ma szinte kizárólag csak a korhoz igazított IPI használatos.

Az eredeti IPI négy kockázati csoportot különböztet meg:

• csökkent kockázat (low risk)0 pont,

• csökkent átmeneti (low intermediate)1 pont,

• fokozott átmeneti (high intermediate)2 pont,

• fokozott kockázat (high risk)3 pont.

A kezelés megválasztásakor legalább két csoportot érdemes elkülönítenünk: a kis kockázatú betegeket (0-1 pont) és a fokozott kockázatú betegeket (2-3 pont).

Az IPI-t eredetileg az agresszív lymphomákra dolgozták ki, később azonban kiderült, hogy jól alkalmazható kis malignitású lymphomákban is, kivéve egyes entitásokat, amelyek kórjóslati rendszere különböző (pl. myeloma multiplex, CLL).

Az agresszív lymphomák kezelésének általános szempontjai

Az agresszív NHL kezelése az összetett kemoterápia alkalmazásán alapul.

Számos citosztatikus eljárást dolgoztak ki, illetve találtak hatékonynak non-Hodgkin-lymphomák esetén. Az eljárások kidolgozásának az volt a célja, hogy minél nagyobb legyen a teljes remisszió aránya, mert feltételezték, hogy ez párhuzamos a hosszabb túléléssel. Ez öt-hat citosztatikum együttes adását jelentette, jelentős mellékhatásokkal. Az ilyen irányú törekvéseknek egy nagy amerikai vizsgálat vetett véget, ahol több mint ezer beteg kezelése során a jól ismert CHOP (cyclophosphamid, adriamycin, oncovin, prednisolon) eljárást hasonlították össze több agresszív módszerrel. Kiderült, hogy a CHOP éppoly hatékony, mint a sokkal intenzívebb eljárások, ugyanakkor kevesebb a mellékhatásuk. Az összes remisszió 80% (CR: 50%), a 3 éves túlélés 50% volt. Ennek alapján az 1990-es évek első felében az agresszív lymphomák első vonalbeli kezelésének aranystandardja a CHOP lett.

1997-ben törzskönyvezték az első klinikailag hatékony, kimerikus, humanizált CD20 ellenes monoclonalis antitestet (rituximab), amely önmagában is képes volt remisszió létrehozására CD20 pozitív B-sejtes lymphomákban, gyakorlatilag mellékhatások nélkül. Elsősorban francia munkacsoportok több központú, előre tervezett vizsgálatai bizonyították, hogy a rituximab és CHOP együttes adása (R-CHOP) soha nem remélt arányban teljes remisszót hozhat létre (95–98%) és növeli a betegségmentes túlélést is.

Ma tehát a CD20 pozitív agresszív lymphomák első vonalbeli standard kezelése az R-CHOP.

Az agresszív lymphomák kezelését kockázathoz igazított kezelésnek nevezzük. Ez azt jelenti, hogy a szövettani típusnak és az IPI-nek megfelelően választjuk meg minden beteg esetén azt az eljárást, amely az optimális hatékonyságot biztosítja.

Az agresszív lymphomák gyorsan előrehaladó daganatok, ezért kezelésükben elsődleges szerepe a kemoterápiának van, a sugárkezelés csak kiegészítő kezelésként jön szóba.

Vannak azonban vitális javallatai az elsődleges sugárterápiának: a légutak, a gerincvelő, az agyidegek és a húgyutak összenyomása.

Bármilyen kezelést kezdünk, 3–4 ciklus után ellenőriznünk kell, hogy az kellően hatékony-e. Ha igen, vagyis jelentős regresszió jött létre (PR vagy közel CR), ezt kell folytatni 6–8 cikluson át. Ha nem, akkor más, hatékonyabb kezelést kell választanunk.

Korai stádium/lokalizált, agresszív lymphoma kezelése. Lokalizált, nem tömeges (bulky) lymphoma (CS I-II) esetén, ha a beteg IPI pontja 0-1 (jó kórjóslat), három ciklus CHOP és IF – RT elegendő. Rituximab hozzáadása javíthatja az eredményeket CD20 pozitív lymphomákban.

Kiterjedt betegség kezelése. Kiterjedt betegségnek tekintjük a CS III-IV-et, és hasonlóan kezeljük a helyi lymphomát fokozott kockázattal vagy tömeges tumorral.

A kezelés megválasztását első szinten a beteg kora határozza meg. 60–65 évnél idősebb betegekben (autológ őssejt átültetése nem jön szóba) kockázati csoporttól függetlenül a választandó kezelés 6–8 ciklus R-CHOP, vagy CHOP.

60 évnél fiatalabb betegekben az IPI score-tól függ a kezelés megválasztása. Jó kórjóslatú betegségben (0-1 pont), különösen diffúz, nagy B-sejtes NHL-ben és follicularis III. fokozatban, R-CHOP elegendő. Rossz kórjóslat esetén (2-3 pont) az R-CHOP mellett agresszívabb eljárások is szóba jönnek, ugyanis mindenképpen teljes remisszióra kell törekednünk. Részben azért, mert ez a hosszú túlélés záloga, részben pedig azért, mert rosszul kezelhető szövettani típusokban – ahol pusztán kemoterápiától nem várható hosszabb túlélés –, már az első teljes remisszióban autológ őssejtkezelésre kerülhet sor.

Relapsus kezelése. 65 évesnél fiatalabb beteg esetében leggyakrabban DHAP eljárást alkalmazunk és visszatérés esetén 2–3 ciklus után őssejtgyűjtésre, majd ASCT-re van szükség, így várható, hogy sok beteg kerül a hosszan túlélők közé.

65 évnél idősebb betegekben ún. mentő (salvage) eljárásokat használunk, ezek azonban csak kb. 30–40%-ban okoznak visszafejlődést. A beteg állapotától és korától függően palliatív kezelés vagy ún. kísérleti eljárások is szóba jöhetnek.

Kezelés rezisztencia esetén. Elsődleges (primer) rezisztencia – ha a beteg az első vonalbeli kezelésre nem javul – és nem szenzitív visszaesés esetén hasonló módon járhatunk el. A beteg hatékony kezelésének esélye csekély.

• Autológ őssejt átültetése, ha a feltételek és a körülmények adottak, hatékonysága azonban sokkal kisebb, mint CR-ben végzett őssejt-átültetés esetén.

• Relapsusnál használt eljárások.

• Kísérleti kezelések.

A kezelés szövődményei. A kezelések során a jól ismert szövődményekre – hányinger, hajhullás, jelentős cytopenia – kell számítanunk.

Monoclonalis antitest adásakor – különösen az első infúzió alatt – láz, hidegrázás, ritkábban dyspnoe és hypotensio alakulhat ki. Nagy fehérvérsejtszámmal (leukaemiás vérképpel) járó esetekben citokinlysis szindrómát is leírtak, amely végzetes lehet.

Nagyobb tumortömeg esetén, előrehaladott betegségben a kezelés kezdetén tumorlysis szindróma jellegzetes tüneteit észlelhetjük. Nagy LDH- és kreatininszint hajlamosító tényezők.

Támogató kezelés

• a hányinger és a fájdalom csillapítása,

• thrombocytapótlás hagyományos módon, vérlemezke-koncentrátummal,

• myelopoeticus növekedési faktorok (filgastrim) a súlyos granulocytopenia kezelésére. Ha a kezelés során a beteg neutropeniás, ne csökkentsük az adagot, adjunk növekedési faktort.

A CHOP és az agresszívabb protokollok is olyan nagy valószínűséggel okoznak neutropeniát, hogy indokolt növekedési faktor adása az utolsó citosztatikus gyógyszer után 24–48 órával, különösen alkalmas az elhúzódó hatású, pegilált filgastrim.

A betegek követése. A teljes remisszióba került betegek ellenőrzésének javasolt ideje az első két évben háromhavonta, a harmadik és negyedik évben félévenként, ezt követően évenként, panaszok esetén soron kívül.

Ellenőrzéskor elvégzendő vizsgálatok a következők: fizikális vizsgálat, teljes vérkép, LDH, We. A visszatérések 60–70%-a az eredetileg érintett helyeken jelentkezik, ezért a képalkotó eljárásokkal (röntgen, UH, CT, MRI) elsősorban ezeket a régiókat vizsgáljuk. Residuumok, relapsusra gyanús képletek megítélésében a PET-CT, vékonytű-biopszia nyújthat segítséget.

Általános gyakorlat az, hogy CT által jelzett residuum, ha a PET negatív, nem igényel további kezelést. Ha a PET pozitív, szövettani vizsgálattal kell a lymphomát igazolnunk. Minden kétes esetben csak a szövettani vizsgálat lehet perdöntő.

Az agresszív lymphomák egyes típusai és kezelésük

Diffúz, nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL). Az agresszív lymphomák leggyakoribb típusa (40–50%). Gyorsan növekvő nodalis vagy extranodalis tumor, gyakran mediastinalis vagy retroperitonealis eredetű. 40%-a extranodalis lehet (főleg gyomor). Felismerésükkor az esetek fele az I-II. stádiumba tartozik.

Újabban két kórjóslati csoportot különítenek el, a jellegzetes génaktivációs kép alapján: follicularis eredetű (jobb kórjóslat), aktivált B-sejt eredetű (rossz kórjóslat).

Kezelése a fenti elvek szerint történik, az első vonalbeli kezelésnek tartalmaznia kell rituximabot.

Heréből kiinduló DLBCL. Időskorban jelentkezik, szövettanilag 80–90%-ban DLBCL. Rossz kórjóslatú, bár a kórjelző orchiectomia eltávolítja a tumort, de felfedezése idején a betegek nagy része I-II. stádiumba tartozik. Távoli visszaesés jellemző, gyakoriak a központi idegrendszeri visszatérések és az ellenoldali herében szinte biztosan megjelenik. Ezért R-CHOP kezelésre mindig szükség van, amit intrathecalis kemoterápiával és az ellenoldali here besugárzásával kell kiegészítenünk.

A bőr elsődleges DLBCL-je. Helyi beszűrődések formájában jelentkezik, amelyek nem fekélyesednek ki. Jóindulatú lefolyásúnak látszik, ezért rendszerint sebészi kimetszéssel megelégszenek. A lábon jelentkezőket rosszabb kórjóslatúnak tartották. Valójában gyakori a kiújulás, szétterjedés is kialakulhat, ezért a sebészi kezelés nem elégséges. Függetlenül a helyétől és a sebészi eltávolítástól, helyi agresszív lymphomaként kell kezelnünk, 3-4 ciklus kemoterápiával, amit ki lehet egészíteni besugárzással is. Kórjóslati szempontból a legfontosabb tényező a sejtburjánzás mértéke (Ki67 pozitivitás mértéke), az IPI egyéb elemei kevésbé jelentősek.

Mediastinalis, nagy B-sejtes lymphoma. Jellegzetes klinikai megjelenése mellett, jellegzetes a szövettani kép is (thymus eredetű). Fiatalkorban, nőkön gyakoribb, tömeges (bulky) tumor látható az elülső mediastinumban. Az esetek 80%-a helyi a kórisme idején. Patológiailag közel áll a Hodgkin-lymphomákhoz. Köhögés, mellkasi fájdalom, dyspnoe, vena cava superior szindróma jellemzi a klinikai képet.

Kezelés intenzív kemo- + sugárterápia. Az első CR-ben ASCT szükséges lehet. Anti-CD20 monoclonalis antitest (rituximab) vagy radioaktív izotóppal konjugált monoclonalis antitest (radioimmunterápia) jelentősen javíthatja a beteg életkilátásait.

Köpenysejtes lymphoma (MCL). Idős betegeken gyakori és a legnehezebben kezelhető lymphomák egyike. A kórisme idején már szétterjedt betegség, rendszerint generalizált adenomegalia formájában jelentkezik. Gyakori az extranodalis érintettség, főleg a gyomor-bél (lymphomás eredetű polypoid eltérések, lymphomatoid polyposis) és a csontvelő-beszűrődés leukémiás vérképpel.

Két szövettani forma különíthető el: klasszikus és blastoid variáns (20%, rosszabb kórjóslat).

Az első kezelésre remisszióba került betegek 1-2 év után visszaesnek, s ezután a betegség befolyásolhatatlan. Ezért agresszív első vonalbeli kezelés (R-CHOP, hyper-CVAD) szükséges és az első remisszióban ASCT biztosíthat hosszú, tünetmentes túlélést.

Rezisztencia vagy visszaesés esetén fludarabintartalmú kezelések és rituximab, esetleg radioimmunterápia lehet sikeres.

Burkitt-lymphoma. Az igen agresszív lymphomák közé tartozik. Gyermekeken, fiatal felnőtteken gyakori, kialakulásában az Epstein–Barr-vírus játszik szerepet, citogenetikailag t(8;14), t(2;8) jellemző.

Afrikában tömeges (bulky) fej-nyak tumor (gyermekeken gyakori a mandibula érintettsége) formájában jelentkezik, az USA-ban és Európában hasi/kismedencei daganat a leggyakoribb megjelenései forma, amihez változatos, néha akut hasnak megfelelő panaszok társulnak.

Igen gyorsan halad előre, a csontvelő- és idegrendszeri beszűrődés gyakori. Kezdeti, intenzív kezelési eljárások után ASCT biztosíthat hosszú túlélést.

Központi idegrendszeri profilaxis szükséges a gyakori idegrendszeri érintettség miatt.

Anaplasiás, nagysejtes lymphoma (ALCL). T-sejt eredetű, anaplasiás megjelenése miatt imunkémiai módszerekkel kell elkülönítenünk más anaplasiás szolid tumoroktól. Megfelelő kezeléssel kórjóslata jó.

Két típus különíthető el: 1. CD30 pozitív, ALK (anaplasticus lymphoma kináz) pozitív, a jobb kórjóslatú variáns; 2. CD30 pozitív, ALK negatív forma rosszabb kórjóslatú.

Két klinikai megjelenési forma különböztethető meg: szisztémás ALCL, amely gyakran extranodalis terjedésű (bőr, csont, lágy részek), jól kezelhető kemoterápiára; elsődleges cutan ALCL: benignus lefolyású, későn terjed szét. A magányos vagy csoportokban elhelyezkedő bőrinfiltrátumok gyakran kifekélyesednek. Sebészi eltávolítás-sugárkezelés elegendő lehet.

A lymphomatoid papulosis jellegzetes megjelenésű, az elsődleges cutan ALCL különleges változata, amely spontán visszafejlődik, különleges kezelést nem igényel.

A bőr T-sejtes lymphomái. A Mycosis fungoides és a Sézary-szindróma a leggyakoribb típus. Hosszú lefolyású betegség, néha évek telhetnek el a helyes kórisméig. A bőrtünetek kezdetben nem jellegzetesek, generalizált erythrodermia, plakkok, később göbös infiltrátumok jelennek meg.

Sézary-szindrómáról van szó, ha generalizált erythrodermia (rendszerint klinikai tünetekkel, mint viszketés, hámlás), adenomegalia és a vérben jellegzetes Sézary-sejtek együttesen fordulnak elő.

Hosszú, nem befolyásolható lefolyás jellemző a kórképre. Kezdetben helyi kezelés (retinoid, helyileg citosztatikumok), fototerápia, egésztest-elektronbesugárzás teheti a beteget tünetmentessé. Szervi beszűrődés, illetve a bőrön kívüli terjedés esetén kemoterápia, interferon, illetve monoclonalis antitestek, mint például rekombináns, toxinnal kombinált monoclonalis antitest (anti IL-2 + diphtheriatoxin, denileukin diftitox).

A központi idegrendszer elsődleges lymphomája. Többnyire DLBCL, helyi. Legtöbbször HIV-pozitív betegekben alakul ki.

Tünetei megegyeznek egyéb, központi idegrendszeri elsődleges és áttéti daganatok klinikai tüneteivel.

Sebészi eltávolítás nem segít, ezért csak a kórisme céljából szükséges szövettani vizsgálat.

Nehezen kezelhető, az optimális kezelés nem ismert. Napjainkban nagy adagú methothrexat és/vagy sugárkezelés bizonyult a leghatékonyabbnak. Helyi kiújulás gyakran előfordul, a hosszan túlélőkben pedig a besugárzást követő idegrendszeri károsodás okoz jelentős nehézséget.

Enteropathiás T-sejtes lymphoma. Agresszív, rosszul kezelhető diffúz lymphoma a bélfalban. A kezeletlen (viszonylag korai), vagy a sok éve fennálló refrakter gluténszenzitív enteropathiát kísérheti.

Felnőttkori heveny lymphoid leukaemia

Dr. Telek Béla, Dr. Udvardy Miklós

Meghatározás, kórok

A heveny lymphoid leukaemia (ALL) clonalis betegség. Egy korai B- vagy T- lymphoid progenitor sejt alakul át. A leukaemiás átalakulás érésgátlást és ezen éretlen lymphoid sejtek (lymphoblastok) szaporodását és felhalmozódását eredményezi. A lymphoblastok beszűrik a csontvelőt, megjelennek a vérben, de bármely szerv (máj, lép, idegrendszer stb.) is érintett lehet. A felnőttkorban megjelenő heveny lymphoid leukaemia klinikai lefolyása, kórjóslata különbözik a gyermekkori, különösen a 10 évnél fiatalabb korban fellépő esetektől. A gyermekkori ALL esetek kórjóslata kedvező, viszonylag egyszerű kemoterápiával 75–85%-os ötéves túlélés, gyógyulás érhető el. A felnőttkori esetekben a kórjóslat jóval kedvezőtlenebb, a viszonylag jobban befolyásolható altípusokban sem haladja meg az ötéves túlélés a 40–45%-ot.

A leukaemia kialakulása többlépcsős, amelyben mutációk, kromoszómaáthelyeződések, génátrendződések játszanak szerepet. Az Epstein–Barr-vírus a Burkitt-lymphoma/leukaemia kialakulásában játszik szerepet, a humán T-sejt leukaemia vírus-1 pedig az A-TLL (adult T-cell leukaemia/lymphoma Japánban endémiás, Európában sporadikus) oki tényezőjének tekinthető. Az ALL oka és kialakulásának módja azonban ma még nem ismert.

A WHO új lymphoma osztályozása az ALL-t a (B- vagy T-sejtes) éretlensejtes lymphomák körébe sorolja. Ennek alapja a kóros sejtek azonos megjelenése, a klinikai kép azonban különböző. Lymphoblastos a lymphoma akkor, ha a sejtszaporodás döntően a nyirokszervekben zajlik (lymphoma klinikai képe alakul ki), ha pedig a csontvelőben (a kórisme küszöbe 25% beszűrődés) és leukaemiás vérképpel jár, akkor akut lymphoid leukaemia jelenik meg. A morfológia alapján (FAB osztályozás) az akut lymphoid leukaemia három csoportba osztható: L-1: homogén kissejtes blast. L-2: vegyesebb megjelenésű (kis és nagyobb blastsejtek), L-3: a lymphoblastok vakuolizáltak (a mikroszkópban a sok vakuolizált sejt a csillagos égboltra emlékeztet). Az L-1 morfológia típusos a gyermekkori esetekben, az L-2 a felnőttkoriak többségében. Az L-3 a Burkitt típusú ALL-nek felel meg.

Az ALL túlnyomó részben a gyermekkorban fordul elő. A 2–8 éves gyermekeknél általában L-1 morfológiájú, gyakran kedvező kórjóslatú citogenetikai eltérésekkel jár, s egyszerű kemoterápiás eljárások következetes, gondos alkalmazásával 80% feletti gyógyulás érhető el.

Az ALL az életkor előrehaladásával egyre ritkább, a 10 éves kor felettiek kórjóslata rosszabb. Az életkor további előrehaladásával a kórjóslat egyre kedvezőtlenebb, az L-2 morfológia a jellemző, s gyakori a kedvezőtlen citogenetikai altípus.

Az ALL a felnőttkori heveny leukaemiák 20–25%-a, gyermekkorban pedig a leggyakoribb rosszindulatú betegség. Az esetek zöme (80%) B-sejtes.

Klinikai tünetek, kórisme

A betegség csontvelő-elégtelenség tüneteivel kezdődik. Az anaemia ismert tünetein kívül a heveny myeloid leukaemiához hasonlóan a vérzékenység, láz, illetve a különböző fertőzések vannak előtérben. A csontvelőbeszűrődés a normális haemopoesis háttérbe szorulásával következményes anaemiát, thrombocytopeniát, valamint neutropeniát okoz. Mediastinalis tumor, nemritkán vena cava superior szindróma jellemzi a T-sejtes ALL-t. Meningealis érintettségre utal a fejfájás, a hányás, a látászavar. Az ALL ritkán kezdődik idegrendszeri tünetekkel, a lefolyás során azonban gyakori a meningealis érintettség, illetve idegrendszeri relapsus.

Fizikális vizsgálattal a bőr, a nyálkahártyák haemorrhagiás eltérései a leggyakoribbak, mérsékelt hepatosplenomegalia és lymphadenomegalia szintén előfordulhat. A máj, a lép és a nyirokcsomók jelentős megnagyobbodása nem jellemző ALL-re.

A laboratóriumi vizsgálatokkal anaemia, leukopenia, thrombocytopenia (pancytopenia) mutatható ki. A pancytopenia és a perifériás vérben kimutatható blastok mindig heveny leukaemiára utalnak. Ritka az ún. aleukaemiás leukaemia, ilyenkor a perifériás kenetben nem látható lymphoblast. A húgysavszint és az LDH gyakran nő. A kórisme a csontvelő vizsgálatán alapul. A csontvelő ínfiltrált, a lymphoblastok aránya meghaladja a 20%-ot, gyakran azonban a csontvelői sejtek csaknem 100%-át leukaemiás sejt képezi. A lymphoblastok cytoplasmája, szemben a myeloblastokkal, keskeny és granulációmentes („agranuláris” blastok). Specifikus citokémiai jelzőjük nincsen, de a szudánfekete B, a mieloperoxidáz negativitás és granularis PAS pozitivitás a blastok lymphoid jellege mellett szól. A T-ALL-t az úgynevezett paranukleáris savi foszfatáz aktivitás jellemzi. A terminális deoxinukleotidil transzferáz (TdT, nukleáris enzim) a lymphoblastok biokémiai jelzőjeként vált ismerté. A TdT a ritka Burkitt-leukaemia kivételével valamennyi ALL-ben pozitív, az AML-es betegek kevesebb mint 5%-ában mutatható ki. A blastsejtek citológiai vizsgálatán alapul a francia–amerikai–brit osztályozás (FAB). A FAB szerint L1 (kis lymphoblastos, homogén), L2 (kis és nagy lymphoblastok, heterogén) és L3 (basophil és vacuolizált cytoplasmájú ún. Burkitt-sejtek) különíthető el. Az L3 vagy Burkitt-leukaemia morfológiailag könnyen felismerhető, mindig B-sejt eredetű. Felszíni markervizsgálatokkal megállapítható a lymphoblastok immunfenotípusa. Immunológiai osztályozással érett B-sejtes, éretlen B-sejtes és T-sejtes ALL különíthető el. Az érett B- vagy Burkitt-sejtes ALL előfordulása 3–5%, L3 morfológia, felszíni immunglobulin pozitivitás és TdT negativitás jellemzi. Jellemző a citogenetikája (t/8;14/), kezelése is eltér a többi ALL-étől. A T-ALL az ALL-ek 20–25%-át képezi, gyakori a mediastinalis tumor. A malignus T-sejtek CD2, CD5, CD7 pozitívak, molekuláris módszerrel T-sejt-receptor génátrendeződés is kimutatható. A prekurzor B-ALL-re többek között CD10, CD19 pozitivitás, immunglobulin génátrendeződés jellemző. A prekurzor B-ALL heterogén. A betegek többsége a common-ALL csoportba sorolható, ezeket common ALL antigén (CD10) pozitivitás jellemzi. Egyéb altípusok (pre-B-sejtes, nulla-sejtes) is elkülöníthetők, minthogy a T-ALL sem homogén.

Az elkülönítő kórismében az ALL és az AML elkülönítése a legfontosabb. A myeloid és lymphoid eredetű blastok citológiailag, citokémiailag és felszíni jelzőkben (markerekben) egyaránt különböznek. Ritka a bifenotípusú leukaemia, ilyenkor a blastok egyidejűleg myeloid és lymphoid jelzőket hordoznak. Az idült lymphoid leukaemia, mononucleosis infectiosa, a leukaemiás megjelenésű lymphomák felismerése és elkülönítése nem okoz nehézséget.

Kórjóslat. Meghatározó a kor, a kezdeti fvs-szám, a citogenetikai jellemzők és a remisszió eléréséhez szükséges időtartam. Rosszabb a kórjóslat ugyanis időskorban (60 életév felett), B-sejtes folyamat esetén a 30 000/μl-t, T-sejtesnél a 100 000/μl-t meghaladó fvs-szám, Philadelphia pozitivitás (t/9;22/) esetében. A legfontosabb kórjóslati tényező az, hogy az első indukciós kezeléssel 4 (maximum 6) hét alatt elérhető-e teljes remisszió. A szteroidra jól válaszoló esetek kórjóslata jobb. A citogenetika fontos a kezelés tervezéséhez és a kilátások megítéléséhez. A normális kariotípussal járó esetek viszonylag jó kórjóslatúak. A hypodiploid jó, de a tri- vagy tetraploid kromoszóma rossz kórjóslatú. A mérsékelten hyperploid esetek kórjóslata kedvező, de ez inkább csak a gyermekkori esetekre igaz. A Philadelphia pozitivitás a felnőttkori pre-B-sejtes ALL 15–25%-ában mutatható ki. Az idült myeloid leukaemiától (CML) eltérően az átrendeződéssel nagyobb tirozinkináz aktivitású, kisebb fúziós fehérje (Bcr/Abl, p190) képződik (CML-re a p210 fehérje jellemző). Ez a legrosszabb kórjóslatú ALL. Rossz a t4:11 esetek lefolyása is. A t12:21 (tel-AML1 pozitivitás), főként a gyermekkori esetek jellemzője, a kórjóslatuk nagyon jó. A felnőttkori ALL-es esetek egy részében a lymphoblastok myeloid (CD13, CD33) fenotípus jegyeket is hordoznak, ez az úgynevezett MyALL ugyancsak kedvezőtlen kórjóslatú. Kórjóslati jelentősége van a különböző módszerekkel (áramlási citomeria, FISH, PCR) kimutatható visszamaradt leukaemiának is (minimal residual disease, MRD). Az indukció után is nagy, vagy a rendeződés során fennálló/fokozódó MRD-szint ugyanis kedvezőtlen kórjóslatra utal.

Kezelés

A kezelésnek remissziót kiváltó (indukciós), egyensúlyban tartó (konszolidációs) és fenntartó szakasza különíthető el. Számos eljárás ismert, de a remisszió szerei hasonlóak (vincristin, daunorubicin, prednisolon és L-asparaginas). A betegek 70–80%-ában teljes visszafejlődés érhető el, vagyis a fizikális eltérések megszűnnek, normális lesz a vérkép, a csontvelőben 5% alá csökken a blastok aránya. Mivel ilyenkor visszamaradó leukaemia még kimutatható, további kezelés szükséges. A betegek az egyensúlyban tartó kezelés során több ciklusból álló, intenzív kemoterápiában részesülnek, amelyben a nagy adagú Ara-C-nek (cytosin arabinosid) és methotrexatnak (MTX) fontos szerepe van. A korszerű eljárások figyelembe veszik a leukaemiás sejtek fenotípusát és a kórjóslati tényezőket is. Az Európában alkalmazott Hoelzer-protokoll szerint eltérő a kezelése a prekurzor B-ALL-en belül a kis és nagy kockázatú betegeknek, továbbá a T-ALL-nek és a Burkitt-sejtes ALL-nek (kockázathoz igazított terápia). Az egyensúlyban tartó kezelés fontos része az idegrendszeri profilaxis (intrathecalis MTX, Ara-C stb.), mivel e nélkül gyakori a meningealis visszaesés.

A fenntartó kezelés (tartós kis adagú methorexat és 6-mercaptopurin) szerepe gyermekkorban egyértelmű, felnőttkorban kérdéses. A helyes az, hogy a visszamaradó betegségjelző alapján történjék a fenntartó kezelés. Ha az pozitív, akkor újabb indukció és átültetés szükséges. Ha csak kisfokú eltérés van, a fenntartó kezelést kell folytatnunk. Ha nincs eltérés, nem kell fenntartó kezelés.

Kemoterápiával a betegek 35–40%-a gyógyítható, az idős betegeknek pedig mintegy 10–20%-a. A betegek egy része fertőzés, vérzéses szövődmény miatt már az indukció során meghal, egy részük nem reagál a kezelésre (terápia refrakter esetek). A remisszióba kerülő betegek többségének rövidebb-hosszabb idő után rosszabbodik az állapota.

Allogén csontvelői őssejtkezelést meg kell fontolnunk minden olyan esetben, amikor az indukciós kezelést követően (4–6 hét alatt) nem alakul ki teljes remisszió. Allogén őssejt átültetése indokolt az első remisszióban a fokozott kockázatú betegekben, különösen a Philadelphia pozitív ALL-ben, mivel a kemoterápiától nem várható gyógyulás.

A kezelésre nem válaszoló betegekben és visszaesés esetén FLAG-Ida (fludarabin, nagy dózisú Ara-C, granulocytakolónia stimuláló faktor, idarubicin), esetleg mitoxantron + ARA-C tartalmú protokoll (HAM) adható, amely 40–60% remissziót eredményez. A remisszió tartama azonban rövid és csak az allogén átültetés kuratív.

A Philadelphia pozitív ALL-ben a BCR-ABL tirozinkináz-gátló (Glivec) szerepe bizonyított. Egyedül is teljes remisszióhoz vezet, kemoterápiával együtt alkalmazva növeli a remisszió arányát és molekuláris remisszió érhető el. Az átültetést követő imatinibkezelés is indokolt, mert csökkenti a visszaesések számát. Imatinibra nem reagáló betegek kezelésében az újabb kinázgátlókkal (dasatinib, nilotinib) még kevés a tapasztalat.

A Burkitt-sejtes ALL-es betegek kórjóslata javult, jelenleg a felnőttek mintegy 50–60%-a gyógyítható megfelelő kemoterápiával (szteroid, korai frakcionált cyclophosphamid, nagy adagú Ara-C és methotrexat a rövid ideig tartó kezelés alapja). A rituximabnak (CD20 ellenes monoclonalis antitest) ugyancsak helye van a CD20 pozitív Burkitt-leukaemiás betegek kezelésében. Nélkülözhetetlen a kiegészítő kezelés, vérkészítmények, antibiotikumok, stimuláló szerek, allopurinol adása.

Kis malignitású (indolens) lymphomák

Dr. Losonczy Hajna

A betegség főleg 40 évnél idősebb életkorban jelentkezik, a lymphomák 40%-át teszi ki, lassan halad előre, a betegség 80%-ban a kórisme idején már III-IV. klinikai stádiumban van. A csontvelő a kórisme megállapításakor gyakran beszűrt, de ez kevéssé befolyásolja a betegség klinikai lefolyását. A túlélés kezelés nélkül is több évig tart, több év alatt alakulhat át agresszívabb lymphomává. A radio-, kemoterápiás kezelés csak nagyon ritkán gyógyító.

A kórisme megállapításához a következők szükségesek.

Kórelőzmény, amely a családban előfordult rosszindulatú betegségekre, továbbá a klinikai betegség-aktivitást jelző úgynevezet „B” tünetekre is kiterjed.

Fizikális vizsgálat, különös tekintettel a nyirokcsomó-régiókra és a herékre, az általános állapot megítélése pontrendszer szerint (ECOG vagy Karnovszky).

Képalkotó vizsgálatok: mellkasröntgen, nyirokcsomó-régiók ultrahangvizsgálata, nyak, mellkas, has, kismedence CT-vizsgálata, szükség szerint MRI, a tumor tömegének rögzítése (> 10 cm átmérőjű nyirokcsomók esetén tömeges (bulky) betegségről van szó).

Hisztopatológiai kórisme nyirokcsomó-kimetszésből állapítható meg. A kórisméhez és a stádiummegállapításhoz is hozzá tartozik a crista ilei biopszia, lenyomatok készítésével kiegészítve, továbbá a csonthenger kiemelése után a csontvelő-aspiráció, szövettani, áramlásos citometriai, citogenetikai és molekuláris vizsgálatok céljából.

Laboratóriumi vizsgálatok: teljes vérkép, kenet, máj-, veseműködés, fehérjeelektroforézis, HIV-, HCV-, HBV-fertőzések szűrése, a tumor aktivitását jelző mutatók (béta2-mikroglobulin, LDH stb.).

Szívgyógyászati vizsgálatok: 12 csatornás EKG, echokardiográfia.

A betegség klinikai stádiumát az Ann Arbor-i beosztás szerint és a betegség kórjóslatát a „nemzetközi kórjóslati index – IPI score” szerint állapítjuk meg. Ettől eltérő kórjóslati beosztása több lymphomának van (pl. a CLL-nek és a myeloma multiplexnek).

A kis malignitású lymphomák formáit a 10.21. táblázat mutatja be.

2.21. táblázat - 10.21. táblázat. Indolens lymphomák

B-sejtes formák

Idült B-sejtes lymphocytás leukaemia, idült-B-CLL-/B-sejtes kis lymphocytás lymphoma

Lymphoplasmocytás lymphoma (Waldenström-féle macroglobulinaemia)

Hajas-sejtes leukaemia

Splenicus marginális zóna lymphoma (+/– villosus lymphocytákkal)

Marginális zóna B-sejtes lymphoma

○ Extranodalis (MALT-B-sejtes lymphoma)

○ Nodalis (monocytoid)

• Follicularis lymphoma (I. és II. fokozat, a III. fokozat a mérsékelten agresszív csoportban van)

T-sejtes formák

T- vagy NK-sejtes nagy granularis lymphocytás (LGL) lymphoma

Mycosis fungoides/Sézary-lymphoma

Idült felnőttkori T-sejtes leukaemia/lymphoma (HTLV11+)


Idült B-sejtes lymphocytás leukaemia (B-CLL)

A CLL szerzett, clonalis, malignus lymphoproliferativ betegség, a leggyakoribb leukaemia. Incidenciája 2–4/100 000 lakos, férfi/nő arány:1,5/1, az idült leukaemiák 25–30%-át teszi ki. Az átlagos életkor a szűrővizsgálatok elterjedésével kevesebb, a kórisme megállapításakor 55 év. A betegség kezdetén a betegek 10%-a 50 évnél fiatalabb, egyharmada 60 évnél fiatalabb, egyharmada 60–70 éves, kevesebb mint harmada pedig 70 évnél idősebb.

Klinikai tünetek. A betegek kb. 25–70%-ában még nincsenek klinikai tünetek, amikor már a betegségre jellemző monoclonalitas és felszíni jelzők (markerek) a lymphocytákon kimutathatók. E betegek nagy része az úgynevezett lappangó („smouldering”) esetek közé tartozik, akiknek 10–13%-a 5 év alatt aktív CLL-be torkoll. A klinikai tünetek közül kezdetben a nyirokcsomó-megnagyobbodás, később a hepatosplenomegalia, előrehaladott stádiumban pedig az anaemia, neutropenia és a thrombocytopenia a jellemző. A betegség előrehaladásával összetett immunhiány alakul ki. Az immunglobulinszint, elsősorban az IgG-szint csökken, szerzett humorális immunhiányt okozva. Celluláris szinten a B- és T-lymphocyták „anergiásak”, az NK- és a dendriticus sejtek működése kóros, kóros az antigén-kifejeződés, így összetett, másodlagos immunkárosodás alakul ki (gyakori a fertőzés, pl. herpes zoster). Gyakori a második malignoma (20%), főleg a bőr, a colon és a cervix in situ carcinomája alakul ki.

Kórisme, kórjóslat. Jellemző a perifériás vérben az 5×109/l feletti lymphocytaszám, a sejtek többsége látszólag érett, valamint az ún. Gumprecht-sejtek (az in vitro sérült, szétkent lymphocyták magja) jelenléte a kenetben. Immunfenotipizálás a perifériás vérből is jól elvégezhető (áramlási citometria). Ajánlott FACS-panel: CD2, CD5, CD19, CD 22, CD23, FMC7, SmIg (kappa/lambda). Jellemző CLL-re a CD19+, CD5/CD23 koexpresszió, a CD2 és FMC7-, SmIg, CD22, CD79b expresszió, a kappa vagy gamma könnyűlánc restrikció. Csontvelővizsgálattal a kórisme feltétele a 30%-ot meghaladó lymphoid beszűrődés. A cristabiopszia pontos adatot ad a beszűrődés mértékéről és természetéről (nodularis, interstitialis, diffúz vagy kevert, amelynél a diffúz beszűrődés rosszabb kórjóslatot jelent, mint a nem diffúz). A nyirokcsomó-biopszia nem kötelező, de ajánlatos, mivel segít a más lymphomáktól való elkülönítésben és a beszűrődés megítélésében (pseudofollicularis, illetve diffúz, ezen belül érett és éretlen sejttípusú beszűrődés; a diffúz és éretlen rosszabb kórjóslatot jelent). A lymphocyták kis mennyiségben felszíni immunglobulinokat (IgM, vagy IgM és IgD) termelnek. A betegek kb. 20%-ában Coombs-pozitivitás mutatható ki, de ezeknek csak kb. harmadában fejlődik ki autoimmun haemolyticus anaemia. Kialakulhat immunthrombocytopenia (másodagos ITP) is.

Kétféle klinikai stádiumbeosztás használatos a Rai-, illetve Binet-féle, amelyek feltüntetik az egyes stádiumok szerinti kórjóslatot (10.22., 10.23. táblázat).

2.22. táblázat - 10.22. táblázat. Módosított Rai-osztályozás

Kockázat szintje

Stádium

Átlagos túlélés (évek)

0. kis kockázatú

lymphocytosis

> 13

I. közepes kockázatú

lymphocytosis lymphadenomegalia

8

II. közepes kockázatú

lymphocytosis hepato/splenomegalia

5

III. nagy kockázatú

lymphocytosis anaemia (HB < 11 g/I)

2

IV. nagy kockázatú

lymphocytosis, thrombocytopenia (< 100×109/l)

1


2.23. táblázat - 10.23. táblázat. Módosított Binet-osztályozás (1981)

Stádium

Klinikai jellemzők

Átlagos túlélés (évek)

A

nincs anaemia, thrombocytopenia < 3 lymphoid régióban* nyirokcsomók

12

B

nincs anaemia, thrombocytopenia 3 vagy több régióban nyirokcsomók

5

C

anaemia (Hb < 10 g/dl) és/vagy thrombocytopenia (< 100×109/l)

2


* Lymphoid régiók: cervicalis, axillaris, inguinalis, egy- vagy kétoldali lymphadenopathia, lép- és májmegnagyobbodás.

A Rai- és a Binet-féle klinikai stádiumbeosztások jól használhatók az átlagos túlélés megítélésére Rai III. és IV., továbbá Binet B- és C-stádiumban. Kevéssé hasznosak Rai 0., I. és II., továbbá Binet-féle A-stádiumban.

A lassú és a gyors előre haladású CLL elkülönítése. A betegek egy része hosszú évekig egyensúlyi állapotban van, átlagos túlélésük kb. 25 év, míg más részük betegsége gyorsan halad előre, átlagos túlélés kb. 9 év. Az utóbbi években derült ki az, hogy mi a különböző túlélési tartam oka. A betegség viselkedése két, morfológiailag el nem különíthető B-sejt típushoz rendelhető, amelyeket az immunglobulin nehézlánc gén variábilis régiójának mutációs állapota különböztet meg. Az egyikben szomatikus hipermutáción átesett, érettebb, ún. postgerminális sejtek vannak túlsúlyban (a centrum germinatívumi fejlődési szakaszon átjutottak), s ezek a betegek hosszabb élettartamúak. A másik csoportban a sejtek éretlenebbek, nem estek át szomatikus mutáción, pregerminális, úgynevezett „naiv” állapotban vannak, az ilyen sejtek esetén a betegség lefolyása gyorsabb. E sejtek elkülönítéséhez az immunglobulin nehézlánc gén variábilis régiójának (IgVH) PCR megsokszorozása és direkt sequenálása szükséges az ebben lezajlott génátrendeződés kimutatására. A CLL lefolyása során a két csoport B-sejtjeinek ez a tulajdonsága nem változik, egymásba nem alakulnak át. A mutáción átesett csoport eloszlása egyenletes nemek szerint, a mutáción át nem esettek között háromszor gyakoribbak a férfiak.

Próbálkoztak a kétféle sejtcsoport elkülönítésére egyszerűbb módszerekkel is.

A CLL-es lymphocyták érési stádiumának megfelelően olyan immunológiai eltérések is kimutathatók, amelyek az IgVH génátrendeződéssel összefüggésbe hozhatók. Így ismert a CD38 antigén-expresszió kb. 70%-os összefüggése a korai, IgV átrendeződéssel nem járó B-lymphocytákkal. Pontosabb adatot is kaphatunk: mutáción át nem esett csoport ZAP-70 gén expressziója (amely flow-citométerrel is vizsgálható) kb. ötször nagyobb, mint a mutált csoporté és jelzi a betegség előrehaladási készségét is. A ZAP-70 (CD38) pozitív betegségek kórjóslata tehát kedvezőtlen.

Citogenetikai eltérések fluoreszcens in situ hibridizációval 80%-ban mutathatók ki.

A kezdvezőtlen kórjóslati tényezőket a 10.24. táblázat foglalja össze.

2.24. táblázat - 10.24. táblázat. A kedvezőtlen kórjóslati tényezők

férfi nem, III-IV. klinikai stádium, kezdeti lymphocytosis (> 50 G/I), lymphocyta kettőződési idő < 12 hónap

a kenetben > 5% prolymphocyta

diffúz beszűrődés a crista biopsziában

citogenetikai eltérések: 11q-, 17q-

pregerminális IgVH gén

növekedett szérum-LDH, béta-2 mikroglobulin, timidin kináz (> 7 E/I)

szolúbilis CD23-receptor-szint növekedése


A morfológia és az immunfenotipizálás alapján elkülöníthető a következő lymphomáktól: hajas-sejtes leukaemia, splenicus marginális zóna lymphoma, köpenysejtes lymphoma leukaemiás formája, LGL lymphocytosis, lympho-plasmocytoid immunocytoma, prolymphocytás leukaemia.

Kezelés. A beteg korát, általános állapotát, kísérő betegségeit, a kórjóslati tényezőket és a választott kezelés várható mellékhatásait mérlegelve alakíthatjuk ki a megfelelő kezelési módot.

Az utóbbi tíz évben a kezelés elve változott. Korábbi vizsgálatokból kiderült már, hogy a kezelésre válaszolók túlélése hosszabb, mint a nem válaszolóké. Ebben a betegségben is mind jobban előtérbe kerül kezelési célként a teljes remisszió (CR) elérése. Ki kell választanunk azokat a betegeket, akiknél ez a cél elérhető és intenzív kezelést kell kapniuk. Ha a beteg kora, általános állapota vagy kísérő betegségei miatt a kezelés célja nem lehet teljes remisszió, a részleges (parciális) remisszió (PR) elérésére kell törekednünk. A korábbi palliatív kezeléssel a tüneteket mérsékelni lehet.

A teljes visszafejlődés (remisszió) feltételei. Két hónapnál tovább fennálló fizikális és képalkotó vizsgálattal is megerősített negatív status (nincs nyirokcsomó-megnagyobbodás, hepatosplenomegalia), nincsenek B-tünetek, normális a vérkép, csontvelővizsgálattal normocellularitas, cristabiopsiával kevesebb mint 30%-os a lymphoid elem, nincs nodularis lymphocytosis sem. A kórisme fejlődésével lehetővé vált a CR finomítása is, így beszélünk flow-citometriás CR-ról, amikor a kenetben a lymphocyták normális fenotípusúak, citogenetikai és molekuláris CR-ról, amikor a korábbi eltérések ezekkel a módszerekkel nem mutathatók ki.

A részleges visszafejlődés (remisszió) feltételei. A perifériás lymphocytaszám, a nyirokcsomó nagyság, a máj és a lép méretének 50%-os csökkenése, a kenetben a polymorphonuclearis leukocyták száma > 1,5 G/l vagy 50%-os növekedése, a vérlemezkeszám > 100 G/l, a hemoglobinérték > 110 g/l vagy a kiindulási érték 50%-os növekedése transzfúzió nélkül.

A kezelésre adott válasz mérésének további eszközei: a válasz arány („response rate” – RR), az átlagos túlélés („overall” survival) és a betegségmentes túlélés („relapse free survival”).

Lassan előrehaladó (úgynevezett smouldering), tünetmentes CLL-ben a kezelés nem indokolt, mert nem javítja a betegek túlélését, de mellékhatásokat okoz. Ebbe a csoportba sorolandók: Rai 0, vagy Binet A-stádium, Hb: > 13 g/l, fvs kettőződési idő > 12 hónap a csontvelő beszűrődése „nem diffúz”, perifériás lymphocytosis < 30 g/l és ha nincs más aktivitási jel sem.

A kezelés elkezdését szükségessé tevő aktivációs jeleket a 10.25. táblázat foglalja össze.

2.25. táblázat - 10.25. táblázat. A kezelés elkezdését indokoló aktivációs jelek. Az alábbiak közül egy jelenléte elégséges javallata a kezelésnek

1. B-tünetek:

6 hónap alatt 10%, vagy annál több testsúlycsökkenés

nagy fáradékonyság, pl.: ECOG 2 vagy több

2 hétnél hosszabb, fertőzés nélküli, 38 °C feletti láz

éjszakai izzadás fertőzés nélkül

2. Fokozódó csontvelő-elégtelenség (Rai III-IV. stádium)

3. Autoimmun anaemia, thrombocytopenia, amely szteroidra rezisztens (a csontvelőben kevés a megakaryocyta)

4. A bal bordaívet 6 cm-rel meghaladó és növekvő lép

5. 10 cm-nél nagyobb átmérőjű és növekvő, nyomási tüneteket okozó nyirokcsomótömeg

6. Fokozódó lymphocytosis: 2 hónap alatt > 50%-os növekedés vagy a kettőződési idő kevesebb mint 6 hónap


Az idült B-sejtes lymphocytás leukaemia kezelése három részre osztható. Az első vonalbeli kezelésként nagy adagú chlorambucil, cyclophosphamid, valamint fludarabin adható. A kezelés hatékony, a remissziós arány 86%, 43% teljes visszafejlődéssel. Összetett citosztatikus kezelés is alkalmazható. A visszafejlődés fokának ellenőrzése a harmadik és hatodik ciklus után szükséges. Az elért válasz lehet teljes, vagy részleges visszafejlődés, de a kezelés alatt a betegség lehet ellenálló, vagy haladhat előre is. Az összetett kezelési formák közül a CHOP, a CAP (cyclophosphamid + doxorubicin és prednisolon), a COP (CVP) (cyclophosphamid, vincristin, prednisolon) a leginkább használatosak. Az összetett kezelések eredményei nem jobbak, mint amit monoterápiával elérhetünk.

Második vonalbeli kezelésként fludarabin is adható. Erre a szerre refrakterré vált betegek egyik kezelési lehetősége a szer együtt adása más citosztatikummal (cyclophosphamid, mitoxantron, epirubicin), amely javítja a visszafejlődés arányát. Ezek együttes adásával kezelt betegek átlagos túlélése tíz hónap.

Harmadik vonalbeli kezelés a fludarabin és összetett kemoterápiára refrakterré váló betegek esetén jön szóba. Erre a célra alemtuzumab, rituximab, illetve ibritumomab-tiuxetan jön szóba. E humanizált, egér eredetű antitestek kombinációban is adhatók.

Az allogén őssejt-átültetés (HLA-azonos testvérdonorral) mai ismereteink szerint CLL-ben az egyetlen kuratív kezelés. A beavatkozás után a betegek 40%-a marad betegségmentes, a 10 éves túlélés 41%. Az átültetés halálozása közel 50%, mivel idősebb, többszörösen előkezelt betegeken végezték. Az autológ őssejt átültetése a fludarabinnal teljes remisszióba került, rossz kórjóslatú betegek esetében mérlegelhető. Hosszabb túlélést eredményez, mint a kemoterápia, de az átültetés után is folyamatos a visszatérés, amelynél a rossz kórjóslatot jelző genetikai eltérések visszatérnek.

Támogató kezelés. Intravénás immunglobulin: a CLL-es betegek IgG-szintje csökkent. Ismétlődő fertőzések esetén javasolt a Pneumovax (a Pneumococcus törzsek elleni immunvédekezés elősegítésére). A vérpótlás (ha purinanalógokkal folyik a kezelés vagy átültetés várományosa a beteg, választott, szűrt/besugárzott készítmények), haemopoeticus citokinek az általános szabályok szerint. Fontos az eritropoetin (heti kb. 30 000 E dózis) 100 g/l alatti hemoglobin esetében. Az eritropetinkezelés megkezdése előtt ellenőriznünk kell a vas-, folsav- és B12-vitamin vérszinteket. Ezeket a normálisnál alacsonyabb érték esetén pótolni kell.

Splenectomia: nyomási tüneteket okozó jelentős lépmegnagyobbodás vagy megrepedés esetén.

Sugárkezelés. Kiegészítő kezelés nagy tömegű tumor esetén, ha annak gyors megkisebbítése szükséges.

Follicularis lymphoma (FL)

A második leggyakoribb NHL, a diffúz, nagy B-sejtes lymphoma után, az összes lymphoma 20–25%-a. Leggyakrabban középkorú vagy idősebb betegekben jelentkezik, a kórisme megállapításakor az átlagos életkor 55 év. A nyirokcsomó fájdalmatlan megnagyobbodása 15–20%-ban egy vagy két régióban jelentkezik, nagyságuk változhat, átmenetileg el is tűnhetnek. Ha a nyirokcsomók nagyok, nyomási tüneteket okozhatnak, pl. az orbitában, az ureter lefutása mentén vagy a gerincvelőben. A betegek 66%-a a kórisme megállapításakor már a III-IV. klinikai stádiumban van és a csontvelő 70%-ban beszűrt. Klinikai, úgynevezett B-tünetek 15–20%-ban jelentkezhetnek. A klinikai lefolyás változatos, amely a lymphoma heterogenitása mellett szól. Legtöbb esetben azonban kérlelhetetlenül halad előre, több mint 30% átalakul agresszívabb, diffúz nagy B-sejtes lymphomává (DLBCL). Átlagos túlélés 8–11 év.

Kórisme. Hisztopatológiailag a nyirokcsomó csíracentrumából (centrum germinativum) kiinduló B-sejtes daganat. Főleg centrocytákból, kisszámú centroblastból, dendriticus sejtekből és T-helper-sejtekből áll. A WHO osztályozás follicularis lymphomát három típusra osztja a nagy nagyítású látótérben számolt centroblastok száma szerint. A centroblastok ugyanis jelzik a folyamat átmenetét agresszív lymphomába. Az úgynevezett 1. fokozatban 0–5, a 2. fokozatban 6–15 között, a 3. fokozatban több mint 15 centroblast van látóterenként. A 3. fokozat kórjóslata szerint már agresszív lymphomának (DLBCL) felel meg, amelynek a kezelésben is következményei vannak.

Immunfenotipizálással az FL-ra jellemző a B-sejt jelzők (markerek) kifejeződése: CD19, CD 20, CD22, CD79b és az FMC7. A CD10 és a Bcl-6 a centrum germinativumra jellegzetes. A Ki-67 alig pozitív, amely a kis proliferációs aktivitást jelzi. A felszíni immunglobulinok monoclonalisak.

Jellegzetes citogenetikai eltérés a t(14;18)(q32-21), amely az 1. és 2. fokozatú formákban 85%-ban jelen van. Az áthelyeződés eredménye az, hogy a Bcl-2 onkogén az IgH nehézlánc mellé kerül a 14. kromoszómán, amely a Bcl-2 onkogén, egy antiapoptotikus gén és annak fehérjéje, a Bcl-2 konstitutív kifejeződését okozza. Ez az alap elváltozás ebben a lymphomában, amely a FL-sejteket hosszan életben tartja (s ezen sejteknek növekedései előnyt ad) és alkalmat teremt további molekuláris eltérések kialakulására, amelyek a végén a malignus fenotípust előidézik és egyben magyarázhatják a betegség változatos lefolyását.

A klinikai kórismében ugyanazokat a fizikális, képalkotó és laboratóriumi vizsgálatokat kell elvégeznünk, amiket a többi kis malignitású lymphoma esetében.

Az elkülönítő kórismében az úgynevezett benignus reaktív follicularis hyperplasia jön szóba, amelyben a sejtek nem monoclonalisak, nincs Bcl-2, CD10 és Bcl-6 fehérje kifejeződés. A marginális zóna lymphomától való elkülönítésben a morfológiai különbség és a különböző immunfenotípus használható. Az esetek 10%-ában leukaemiás vérkép fordul elő.

A heterogén betegséglefolyás miatt szükségessé vált egy olyan mutató, amely segít a kezelés megválasztásában. FL-ban rossz kórjóslatot jeleznek: a 60 évnél idősebb életkor, a III-IV. klinikai stádium, a hemoglobinszint < 120 g/l, a normális feletti LDH-szint és négynél több nyirokcsomó-régióban észlelt nyirokcsomó-megnagyobbodás.

Ezek alapján három csoport állítható fel. A kis kockázatú csoportban 0-1, a közepesben 2, a nagy kockázatú csoportban több mint 3 kockázati tényező van.

Kezelés

Korai, I. és II. betegségstádiumban vagy kis kockázatú csoportban sugárkezelést kell alkalmaznunk, amely hosszú túlélést biztosít. A kumulatív visszatérés 15 év alatt 2%, 15 évnél 54%, 25 évnél 56%. Csak a tünetekkel járó I. és II. stádiumú eltérésekben kell sugárkezelést alkalmaznunk.

Előrehaladott állapotban (III. és IV. stádium vagy nagy kockázatú csoport) ha a beteg tünetmentes, és a betegség nem proliferál, nincs különbség a túlélésben a kezelés azonnali megkezdése és a várakozás között. Az a kérdés sem dőlt el még, hogy a korszerű kezelési lehetőségek közül az immunterápia, a kemoimmunterápia vagy a radio-immunterápia megkezdése tünetmentes betegnél előnyt jelent-e a túlélésben.

Ha a klinikai tünetek vagy a tumortömeg nagysága miatt kemoterápiás kezelést kell adnunk, az mono- vagy összetett kemoterápia egyaránt lehet.

Az alfa-interferon monoterápiaként kemoterápiával együtt adva, és mint fenntartó kezelés néhány évvel korábban az általános gyakorlat része volt follicularis lymphomában. Az összetett kezeléssel elért visszafejlődés fenntartásában, a progressziómentes túlélésben, s az átlagos túlélés megnyújtásában a hatás nem jelentős mértékű.

A rituximab (CD20 ellenes humanizált egér monoclonalis antitest) új, immunterápiás gyógyszer. A folliculáris lymphoma különösen érzékeny erre a kezelésre, mivel a sejtek felszínén a CD20 antigén kellő sűrűségben fordul elő, így az ellene ható antitest a tumortömeget jelentősen csökkenti. Klinikai vizsgálatok eredménye szerint monoterápiaként alkalmazva az előkezelt, terápiarefrakter vagy rezisztens betegekben javasolt (4 hétig hetente 1×375 mg/m2 dózis iv. infúzióban). A kezelés újabb visszatérés esetén ismételhető. Az átlagos válaszkészség meglepően jó, 48%, 6% CR-val, közel 12 hónapos időtartammal. Első kezelésként még hatékonyabbnak bizonyult, 67%-os átlagos választ okozott. A visszafejlődés elérése után fenntartó kezelésként is alkalmazták, mivel a betegség folyamatos visszatérésre hajlamos. Az eredmények még jobbak, ha összetett citosztatikus kezeléssel együtt adunk rituximabot (kemoimmunoterápia).

A radio-immunterápia a monoclonalis antitest radioaktív izotóppal való konjugálásával nyert gyógyszer. Előnye az, hogy az antitest nemcsak a sejtek felszínéhez kötődik, hanem nagy adagot ad le célzottan a kóros sejtekre is, így az antitest hatása fokozódik.

A kemoterápiás szerek nem hosszabbítják meg a betegek túlélését. A monoclonalis antitestek, a kemo- vagy a radio-immunterápia még túl rövid ideje hozzáférhető ahhoz, hogy hatását meg tudjuk ítélni.

Őssejtátültetés

Autológ. Ez a beavatkozás kis halálozású, de a visszatérés aránya nagy (50%). A nem gyors előrehaladást és az átlagos túlélést a kemoszenzitív-relapsusba került betegeknél megnyújtja. Ezért ilyen betegeknek a beavatkozás ajánlható.

Allogén. A myeloablativ allogén átültetés halálozása nagy, a visszatérés aránya mérsékelt (21%), az 5 éves túlélés 51%. Az allogén őssejt-átültetés ajánlható relapsusba került, 50 évnél fiatalabb betegnek, akinek van HLA-azonos testvérdonora. A nem myeloablativ allogén átültetéskor kisebb a halálozás, idősebb betegeken is elvégezhető. Az eddigi kezelések közül egyedül az allogén átültetésről bizonyosodott be, hogy a beteget meggyógyítja.

Myeloma multiplex

A myeloma a plazmasejt-dyscrasiák családjába tartozik. Ide tartoznak ritka entitások is: így az amyloidosis, a nehézlánc-betegség, az esszenciális cryoglobulinaemia, illetve az osteoscleroticus eltérésekkel, polyneuropathiaval, esetenként változatos hormoneltérésekkel kísért ritka myeloma forma (POEMS-szindróma). A myeloma multiplex a clonalis B-sejtes megbetegedések közé tartozik. Jellemzője a plazmasejtek burjánzása a csontvelőben, amely lyticus vagy osteoporoticus csontelváltozásokat okoz és monoclonalis fehérje felszaporodásához vezet a szérumban és a vizeletben. A normális immunglobulin mennyisége csökken, emiatt kóros a szervezet védekezőképessége. A folyamat 1%-ban nem szekretoros, amely azt jelenti, hogy nem jelenik meg a kóros fehérje sem a szérumban, sem a vizeletben. A betegség incidenciája 4/100 000 lakos, a betegek átlagos életkora a kórisme megállapításakor 65 év, kevesebb mint 3%-uk 40 évnél fiatalabb. A betegség gyakorisága évről évre nő.

A myeloma multiplex a nyirokcsomó vagy a lép posztgerminális B-sejtjeiből származik, később telepednek le a csontvelőben. A sejtek az immunglobulin nehézlánc gén V régiójában antigén-szelekción, VDJ-rekombináción, szomatikus hipermutáción és rendellenes génátrendeződésen esnek át. A csontvelőben is kóros a mikrokörnyezet IL-6, IL-1, TNF alfa és RANK kötő fehérje serkentésen keresztül a myelomás sejtek kiterjedését, az osteoclastok burjánzását, ezáltal csontkárosodást és hypercalcaemiát segít elő.

Klinikai tünetek. A betegség kezdetben 20%-ban tünetmentes, szűrővizsgálaton derül ki, hogy gyorsult a vérsejtsüllyedés és az ok tisztázása igazolja a betegséget. A betegek 75%-a kiterjedt csontfájdalommal, esetleg patológiás töréssel jelentkezik. Az esetek felében gyengeség állhat előtérben. A veseelégtelenség 10%-ban van jelen, tünetei a polydypsia, polyuria, nycturia, vizenyő. A betegség előrehaladásával a csontvelő-beszűrődés miatt anaemia, leukopenia és thrombocytopenia is kialakul. A myelomafehérje polimerizációja amyloidosishoz vezethet és vérzékenységet is okozhat (gátolja a thrombocyta és a plazmafaktorok működését), gyakori a hasmenés. Többnyire nem jár nyirokcsomó- vagy lépnagyobbodással.

A hypercalcaemia (zavartság, aluszékonyság, étvágytalanság, majd hányás), a nagy összefehérjeszint miatti hyperviscositas szindróma (látászavar, pangásos retinopathia, keringési elégtelenség, központi idegrendszeri tünetek, neuropathia, bőrvérzések), a gerincvelő összenyomása és a veseelégtelenség akut ellátást igényel. Az előrehaladás gyors, az átlagos túlélés 3 év.

A kórisme feltételei

Monoclonalis fehérje kimutatása a szérumban és a vizeletben. A monoclonalis fehérje az esetek kétharmad részében IgG, egyharmad részében IgA, igen kis részben IgM vagy IgD vagy biclonalis. A normális immunglobulinok szintje csökkent. Az esetek kétharmadában a vizelettel a szérumban levő kóros fehérje könnyűlánca ürül (kappa vagy lambda). Ismeretes úgynevezett könnyűlánc-myeloma is, amelyben a szérumban nem mutatható ki monoclonalis fehérje, de a vizeletben könnyűlánc ürül. A szérumban a kóros fehérjeszaporodását nyomon kell követnünk, a várható szövődmények előrejelzésére és a kezelés ellenőrzése szempontjából is.

A csontvelőben monoclonalis plazmasejtek jelenléte. Cristabiopsziával vagy csontvelő-aspirációval monoclonalis plazmasejtek kimutatása, amelyek a szérumban vagy a vizeletben kimutatható nehéz és könnyű láncot exprimálják. A csontvelői plazmasejtes beszűrődés 10% feletti. Többszörösen kezelt betegben a csontvelő sejtszegénnyé válhat.

A myeloma okozta szerv- és szövetkárosodások kimutatása. Növekedett a szérum kalciumszintje, veseelégtelenség, anaemia, lyticus csontlaesiók, osteoporosis és fracturák, visszatérő bakteriális fertőzések, anaemia jelentkeznek.

Laboratóriumi vizsgálatok. Vörösvérsejt-süllyedés, teljes vérkép, szérum kreatinin-, húgysavszint, karbamid nitrogén, kalciumszint, szérum elektroforézis és immunglobulin meghatározás, vizeletvizsgálat.

További, a kórismét segítő vizsgálatok: A szérum paraprotein, a vizelet könnyűlánc-ürítés mennyiségi meghatározása 24 órás gyűjtött vizeletből, kreatininclearance, béta2-mikroglobulin (jó veseműködés esetén), LDH, CRP, plazma viszkozitás mérése.

Képalkotó eljárások: A teljes csontrendszerről röntgenfelvétel, gerincérintettség gyanújakor MRI-vizsgálat, CT csak extramedullaris megjelenés gyanújakor ajánlott.

Citogenetika, FISH: A kariotípus 30–50%-ban kóros, heterogén és összetett eltérések vannak, kórjóslati jelentőségüek. FISH-sel majdnem minden betegben aneuploiditás mutatható ki. Rossz kórjóslatot jelent a hypodiploiditas, illetve a következő eltérések: t(4;14), t(14;16), del(17p), del(13), hypodyploiditás. Jó kórjóslatot jelent: t(11;14).

Stádiummegállapítás: a Durie–Salmon-féle stádiumbeosztás a tumor tömegéről tájékoztat. Három stádiumot különböztet meg, amelyekben ha veseelégtelenség is fennáll, akkor B, ha nem áll fenn, akkor az A megjelölés az elfogadott (10.26. táblázat).

2.26. táblázat - 10.26. táblázat. A Durie–Salmon-féle stádiumbeosztás myeloma multiplexben

I. stádium

II. stádium

III. stádium

Tumor tömege

kicsi

közepes, I. és III. között

nagy

Monoclonalis IgG g/l

<50

> 70

Monoclonalis IgA g/l

<30

> 50

Bence–Jones-protein a vizeletben (g/24 h)

<4

> 12

Hb (g/dl)

> 10

< 8,5

Szérum Ca2+ (mmol/l)

<2,6

> 2,6

Szérum Ca2+ (mmol/l)

<2,6

> 2,6

Lyticus csontlaesiók

nincs, vagy egy van

több

„A”: szérumkreatinin

< 175 μmol/l

„B”: szérumkreatinin

> 175 μmol/l


A kórjóslati szempontot ez a stádiumbeosztás nem jelöli. A folyamat aktivitását és kiterjedtségét (agresszivitását) jól jelzi viszont a szérum B2-mikroglobulin (B2M) és a C-reaktív protein (CRP), amelyeket felhasználtak egy új és egyszerű rendszerben (10.27. táblázat).

2.27. táblázat - 10.27. táblázat. CRP, B2M alapú kórjóslati felosztás myeloma multiplexben

Kockázati csoport

B 2 M

CRP

Átlagos túlélés (hónap)

Kis kockázat

< 6 mg/l

< 6 mg/l

54

Közepes kockázat

bármelyik > 6 mg/l

27

Nagy kockázat

mindegyik > 6 mg/l

6


A B2M és az albuminszint alapján megállapított kórjóslati index jellemzőit a 10.28. táblázat mutatja be.

2.28. táblázat - 10.28. táblázat. Myeloma nemzetközi kórjóslati index

1. stádium

B2M < 3,5 mg/l, alb > 35 g/l

átlagos túlélés 62 hónap

2. stádium

B2M < 3,5 mg/l, alb < 35 g/l

átlagos túlélés 41 hónap

3. stádium

B2M > 3,5 mg/l, alb < 35 g/l

átlagos túlélés 29 hónap


Kezelés. A kezelést akkor kell elkezdenünk, ha a betegség halad előre és ha a beteg panaszmentes ugyan, de csontlaesio alakul ki, vagy a gerincvelőben MRI-vel kóros kép látható, illetve ha könnyűlánc ürül a vizeletben vagy a paraprotein IgA izotípusú.

Elsőként azt kell mérlegelnünk, hogy a beteg alkalmas-e őssejt-átültetésre. Az életkor felső határa autológ átültetésben 65 év. Alkalmasság esetén a kezelést elsőként VAD-eljárás (vincristin, adriamycin, dexamethason) kell kezelnünk, mivel ez az összetétel nem károsítja az őssejteket, ezért lehetővé teszi az őssejtgyűjtést [ha 4–6 kezelés után a válaszkészség jó (60–80%), teljes visszafejlődés is bekövetkezhet 15–20%-ban].

Ha a beteg nem alkalmas az autológ őssejt-átültetésre, lehetőség van monoterápiára és összetett kemoterápiára. Monoterápiaként melphalan (6–9 mg/m2/nap) és prednisolon (40–100 mg/m2/nap) adandó 1–4 napig, 4–6 hetente. A válaszkészség jó, a betegek 60%-ában a paraprotein kb. 50%-kal csökken. A kezelést 9–12 hónapig, az úgynevezett plató fázis kialakulásáig folytatjuk, amikor a paraprotein csökkenése megáll. Ennek időtartama 12–18 hónap. Teljes visszafejlődés ritkán alakul ki. A fenntartó kezelés nem nyújtja meg a plató fázist. Az összetett kemoterápia lehet ABCM (doxorubicin, carmustin, cyclophosphamid és melphalan) vagy VMCP/VBAP (vincristin, melphalan, cyclophosphamid, prednisolon/vincristin, carmustin, doxorubicin, prednisolon). A monoterápia és az összetett kemoterápia között a túlélés tekintetében nincs különbség.

Kiegészítő kezelések. Bisphosphonátok. Gátolják az osteoclastaktivitást, csökkentik a csonttörés előfordulását, hosszú távon a fájdalmat, ezáltal javítják az életminőséget. Az infúzió csökkenti a szérumkalciumszintet, így hypercalcaemiában is ajánlott.

Alfa-interferon. Fenntartó kezelésként kemoterápia vagy autológ őssejt-átültetés után javasolt, a plató szakaszt jelentősen megnyújtja, adagja heti 2–3×3 ME sc.

Cyclophosphamid. Heti 1×300–500 mg oralisan vagy infúzióban, melphalan okozta cytopenia vagy intolerancia esetén.

Radioterápia. Minden stádiumban adható, fontos szerepe van a csontlaesiók vagy patológiás csonttörések kezelésében. Fájdalomcsillapító hatású. A sugárkezelést helyileg 8–20 Gy adaggal kell végeznünk.

Nagy adagú dexamethason. Olyan betegeknek ajánlott, akiknél a kemoterápia ellenjavallt, vagy nagy adagú sugárkezelést kapnak, vagy súlyos veseelégtelenségben szenvednek.

Új gyógyszerek

Thalidomid: a myelomafehérjét 50%-ban csökkenti. Együtt adható dexamethasonnal vagy citosztatikumokkal is.

Bortezomib: proteaszómagátló, harmadik vonalbeli kezelésként a betegek harmadában okoz részleges visszafejlődést. A thalidomidra is refrakter vagy őssejt-átültetésen már átesett, visszaeső betegeknek ajánlható.

Autológ őssejt-átültetés: VAD típusú kezelés után, ha sikerült visszafejlődést elérnünk, őssejt-mobilizálás következik, nagy adagú cyclophosphamiddal. Ez után 200 mg/m2 melphalan iv. kezelés történik, és 24 óra múlva következik az őssejtek visszaadása. A beavatkozás 25–80%-ban eredményez teljes visszafejlődést, amely 2-3 évig tart. Ekkor a betegek nagy része relapsusba kerül. Az autológ őssejt-átültetése kis halálozású beavatkozás, a progressziómentes túlélést átlagosan 20-ról 32 hónapra növeli. Az autológ őssejt-átültetés megismétlése (tandem átültetés) szintén javíthatja a túlélést. A graft-tisztításnak myelomában nincs értelme.

Allogén őssejt-átültetés: 50 éves életkor alatt ajánlott, elsősorban HLA-azonos testvérdonorral. Nagy átültetés halálozása kb. 30%. A betegek 20%-a a beavatkozás után relapsusba kerül, 35–40% hosszan túlélő marad. A testvérdonorral végzett non-myeloablativ átültetés halálozása kisebb, idősebb korban is elvégezhető, de kevésbé hatékony.

Ritkább myeloma variánsok. A myeloma többféle klinikai formában jelenhet meg. A leggyakoribb a korábban benignus monoclonalis gammopathiának nevezett kórkép, amelynek jellemzője az, hogy a monoclonalis immunglobulinszaporulat csekély, az előrehaladás lassú és az esetek jelentős részében néhány év után myelomás klinikai kép megjelenéséhez vezet. Az állapotot gyakran MGUS-ként is említik. A lassan haladó (smouldering) myeloma esetén normális az albumin és a béta2-mikroglobulin szintje.

Plasmacytoma esetén a myeloma többnyire szoliter terimeként jelenik meg. Az általában rossz kórjóslatú, rendkívül ritka elsődleges plazmasejtes leukaemia esetében a perifériás vérben 20–25% fölé emelkedik a myelomasejtek száma.

Waldenström-féle macroglobulinaemia

A kis malignitású (indolens) B-sejtes lymphomák közé tartozik. A csontvelő kezdettől infiltrált lymphoplasmocytás sejtekkel, amelyek IgM paraproteint termelnek. Ritka betegség, gyakorisága 0,5/100 000 lakos/év. Az idősebb kor betegsége, a kórisme megállapításakor az átlag életkor 65 év, a férfi-nő arány 2:1. A betegség családi halmozódású, a betegek első fokú rokonainak 20%-ában B-sejtes malignoma derül ki. A tünetmentes betegség előrehaladása kb. 7 év múlva várható, az átlagos túlélés 5–11 év.

Klinikai tünetek és kórisme. Lassan haladó betegség, a tünetek a csontvelő-beszűrődés és a hepatosplenomegalia következményei. Nyirokcsomó ritkán nagyobbodik meg. Anaemia, orrvérzés, bőrvérzés, fogyás, gyengeség, visszatérő fertőzés, csontfájdalom, perifériás neuropathia alakul ki. Amyloidosis 5%-ban keletkezik, szív-, máj-, vese-, tüdőműködési zavart okozva. A monoclonalis IgM fehérjétől hyperviscositas jön létre kb. 20%-ban, ha mennyisége meghaladja a 30–40 g/l-t (fejfájás, szédülés, látási zavar a stasis-retinopathia, szemfenéki vérzés miatt, keringési elégtelenség, coma).

A vérképben normocytás, normochrom anaemia, pénztekercs-képződés, a kenetben néha lympho-plasmocytás sejtek láthatók. Gyorsult a vörösvérsejt-süllyedés, megtévesztően nagy a hematokrit, fokozott a teljes vér viszkozitása, a húgysavszint, kóros a májműködés, az immunglobulinok közül az IgM monoclonalis szintje növekedett, az IgG és IgA szintje csökkent. B2M és CRP növekedett, a vizeletben Bence–Jones-fehérje ürül. A csontvelő hypocellularis, intertrabecularis lympho-plasmocytás beszűrődés látható.

A kórisme feltételei a következők: a szérumban IgM monoclonalis gammopathia, a csontvelőben kis lymphocytás, intertrabecularis plazmasejtes beszűrődés, a csontvelőből történő immunfenotipizálással az elkülönítő kórisméhez szóba jövő más B-sejtes malignomák kizárása (IgM myeloma, IgM MGUS, CLL, köpenysejtes lymphoma).

A kezelés elvei megegyeznek a CLL-nél és a follicularis lymphománál leírtakkal. Tünetmentes betegeket nem kell kezelni. A kezelést B-tünetek, anaemia, előrehaladó lymphadenomegalia, hyperviscositas szindróma, szisztémás amyloidosis, cryoglobulinaemia, veseelégtelenség eseteiben kezdjük el. Hyperviscositasnál a plazmaferézis ajánlott. Ezután chlorambucil, fludarabin, rituximab kezelés ajánlott.

Hajas-sejtes leukaemia

A kis malignitású (indolens) B-sejtes lymphoproliferativ betegségek közé tartozik. Splenomegalia, pancytopenia és súlyos fertőzés a vezető klinikai tünetek. A leukaemiák 2%-a, középkorú egyénekben jelentkezik (férfi-nő arány: 4:1).

Nem jellegzetes tünetekkel kezdődik: fogyás, gyengeség, 30%-ban visszatérő fertőzések, 20%-ban vérzés. Splenomegalia 80%-ban van jelen, nyirokcsomó nem tapintható.

A vérképre a közepes vagy súlyos pancytopenia a jellemző. A kenetben a lymphocyták nagy részének plazmanyúlványa van, blastsejt benyomását kelti, innen származik a betegség elnevezése is. Jellegzetes egy citokémiai reakció, a tartarátrezisztens savanyú foszfatáz festődés pozitivitása. A sejtek az aktivált B-sejtre jellegzetes immunfenotípusúak, ez segíti a kórismét FCM-nel. Pozitív reakciót adnak C11c, CD25, CD103, HC2, CD19, CD20, CD21 ellenes antitestekkel.

Csontvelővizsgálatnál általában nem tudunk velőt aspirálni, cristabiopszia alkalmas a kórisméhez. El kell különítenünk a myelofibrosistól, a splenicus marginális zóna lymphoma villosus lymphocytákkal elnevezésű lymphomától és az aplasticus anaemiától.

Az esetek 10%-ában idősebb, enyhén pancytopeniás panaszmentes betegről van szó, akik kezelést nem igényelnek. A kezelés megkezdését az anaemia (Hb < 100 g/l,) a neutropenia (< 1×G/l), a thrombocytopenia (kisebb mint 100 G/l), a fájdalmas lépmegnagyobbodás, a visszatérő fertőzések indokolják. Előfordulhatnak autoimmun szövődmények is.

A kezelés alapja ma is az alfa-interferon, hetente 3–3 ME adagban. 80%-ban részleges és 10%-ban teljes visszafejlődés következik be, 3 hónap alatt. A purinanalógoktól lényegesen jobb válasz, sőt gyógyulás is várható. Közülük a cladribin – chloro-deoxy-adenosin – a leghatékonyabb. Új, biológiai kezelési mód a rituximab, CD20 ellenes monoclonalis antitest, amely relapsusba került betegnél is hatékony. A splenectomia ma már teljesen háttérbe szorult. Csak akkor végezzük, ha a szisztémás kezelés ellenjavallt.

Marginális zóna lymphomák (MALT)

A non-Hodgkin-lymphomák kb. 20%-a extranodalis, azaz elsődlegesen nem a nyirokcsomókban alakul ki. Ezeknek jelentős része extranodalis marginális zóna lymphoma. A marginális zóna lymphoma a folliculust gyűrűszerűen határoló (monocytoid) B-sejtes zóna betegsége. Ismert megjelenési helye a lép, a tápcsatorna Peyer-plakkja, az intestinalis hám úgynevezett M-sejtjei. A marginális zóna lymphoma gyakran reaktív folyamat eredménye.

Az extranodalis NHL legfontosabb alcsoportja az úgynevezett mucosa asszociált lymphoid szövet (MALT). A nyálkahártya, a mucosa kiindulás vált e lymphoma csoport nevének meghatározójává, de számos más, nem tápcsatornai eredetű szövetből is kiindulhat: lép-marginális zóna, nyálmirigy, pajzsmirigy, emlő, bőr, tüdő, szemüreg stb. A folyamatok a legtöbb helyen reaktívak, „szerzett jellegűek” (acquired MALT) fertőzés, gyulladás, autoimmun folyamat gyakran igazolható.

Az extranodalis, illetve MALT-lymphoma család immunfenotípus, illetve markervizsgálatok szempontjából egységesen jellemezhető: általánosak a monocytoid–B-sejtes tulajdonságok: azaz CD5 és CD10 negativitás, illetve a CD23, CD43 és Leu8 pozitivitás.

Az extranodalis lymphomák klinikailag és patológiailag legjelentősebb és viszonylag homogén csoportja, az esetek mintegy kétharmada, a gyomor MALT-lymphomája. A gyomor MALT képezi a gyomor nem carcinomás malignus betegségeinek kb. 2–5%-át. Jellemző a mérsékelt férfi túlsúly (1,3–1,6), és a 45 évnél idősebb életkor.

A gyomor MALT esetek több mint 90%-a Helicobacter pylorival fertőződött egyénekben alakul ki. A gyomor nem tartalmaz nyiroktüszőket, Peyer-plakkokat. A Helicobacter pylori által okozott reaktív, kis B-lymphocyta-szaporulat bizonyos időtartam után a nyirokfolliculusokra emlékeztető szerkezetűvé és elrendeződésűvé válhat. Igazolt, hogy a folyamat bizonyos mutációk (3 triszómia kb. 40%) után kis B-sejtes (korábban úgynevezett low-grade) MALT-lymphoma képeként jelenik meg. Feltételezhető hogy, további mutációk (t11;18, Bcl-2 génátrendeződés, p16, p53 mutáció) után a folyamat malignitása nő (úgynevezett high grade MALT), ekkor már a DLBC-nek megfelelő szövettani kép látható. A korai esetekben a 3-as triszómia és mikroszatellita instabilitás mellett rendkívül jó az eradikációra adott válasz. A Bcl-2 expressziót eredményező t14;18 esetén a betegek kb. kétharmada H. pylori-függetlenné válik, s ekkor a válasz az eradikációra legfeljebb 30–40%-os. Ha van 11:18 átrendeződés vagy 1:14, illetve p22:q22, vagy p53 vesztés (ez időben az utolsó) akkor tovább csökken a H. pylori-eradikáció hatékonysága, a folyamat önálló, az eradikáció utáni javulás legfeljebb átmeneti.

A tünetek jellemzőek, de nem különösen specifikusak (fogyás, fájdalom, dyspepsia, étvágytalanság). A B tünet ritka. Az endoszkópos kép a korai folyamatokban nem jellemző, az előrehaladott folyamat tumorra, fekélyre jellemző, gyakran kifekélyesedett az elváltozás.

A kiterjedés megítélésében döntő a fali kiterjedés, amelynek eszköze az endoszkópos ultrahang. Korai és kedvező stádiumnak szinte kizárólag az endoszkópos I. stádium (EI) tekinthető, amelyben a folyamat a mucosa, submucosa rétegeire korlátozódik.

A gyomor MALT-lymphomájának kezelési elvei: az EI stádiumú, kis malignitású, H. pylori pozitív gyomor-MALT esetében az ajánlott kezelés a H. pylori eradikációja és az ellenőrzés. E stádiumban az esetek több mint 70–75%-a visszafordítható, teljes remisszióba kerül, gyógyulhat. A mélyre terjedő, regionális nyirokcsomó-érintettséggel is járó esetekben a kemoterápia (chlorambucil, CVP), besugárzás, ritkán sebészi kezelés ajánlható. A szövettanilag nagyobb malignitású csoportba sorolható, már DLBC-nek megfelelő esetekben a CHOP, R-CHOP a kezelés alapja.

Irodalom

1. Advani, R., Rosenberg, S.A., Horning, S.j.: Stage I and II Follicular non-Hodgkin’s lymphoma: long-term follow-up initial therapy. J Clin Oncol. 2004, 22; 1454.

2. Andritsos, L., Khoury, H.: Chronic lymphotic leukemia. Curr Treat Options Oncol. 2002, 3; 225.

3. Armitage, J.O.: Text Atlas of Lymphomas. Martin Dunitz, London, 2002.

4. Diehl, V.: Hodgkin’s lymphoma – diagnosis and treatment. Lancet Oncol. 2004, 5; 19.

5. Hauke, R.J., Armitage, J.O.: A new approach to non-Hodgkin’s lymphoma. Intern Med. 2000, 39; 197.

6. Mauch, P.M., Armitage, J.O., Coiffier, B., Dalla-Favera, R., Harris, N.L.: Non-Hodgkin Lymphomas. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004.

7. Peterson, B.A., Petroni, G.R., Frizzera, G.: Prolonged single-agent versus combination chemotherapy in indolent follicular lymphomas: a study of the Cancer and Leukemia Group B. J. Clin Oncol 2003, 21; 5.

8. Schriever, F., Huhn, D.: New Direction in the Diagnosis and Treatment of chronic Lymphotic Leukaemia. Drugs. 2003, 63; 953.

9. Solal-Celigny, P., Roy, P., Colombat, P.: Follicular lymphoma international prognostic index. Blood, 2004, 104; 1258.

10. UKMF Guidelines: Diagnosis and management of multiple myeloma. Br J Haematol. 2001, 115; 522.

11. Yung, L., Linch, D.: Hodgkin’s lymphoma. Lancet 2003, 361; 943.