Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Myeloproliferativ betegségek

Myeloproliferativ betegségek

Heveny myeloid leukaemia

Dr. Udvardy Miklós, Dr. Fekete Sándor

Meghatározás, osztályozás, kórok

A heveny myeloid leukaemia – a WHO 2000-es meghatározása szerint – a myeloid blastsejtek clonalis, heveny lefolyású proliferációja a csontvelőben, vérben, esetleg más szövetben. A felnőttkori heveny leukaemia gyakorisága kb. 4/100 000 lakos/év, a felnőttkori esetek mintegy 70%-a heveny myeloid leukaemia (AML). A heveny myeloid leukaemiások átlagos életkora 60–65 év.

A blast arány küszöbszintjét az új besorolás 20% myeloblastban állapítja meg. A myeloblastok ennél kisebb aránya is lehet azonban, főleg az elsődleges, de novo esetekben kórjelző. A 20% határ megállapítása főleg a myelodysplasia-AML átmenet határának megállapításánál nagy jelentőségű.

A WHO 2000-ben közzétett új osztályozási rendszerében a központi elem a kórjóslat volt. Ezért került előtérbe elsődleges szempontként a citogenetikai (kariotípus) besorolás, valamint az elsődleges és a másodlagos AML-ek elkülönítése és a dysplasia kérdése. A hagyományos FAB osztályozás (M0/1–7-ig) része maradt a rendszernek, olyan formában, hogy a kórjóslati alapon besorolt (vagy esetleg nem besorolható) AML milyen morfológiai típusként nyilvánul meg.

A WHO osztályozás egyszerűsített változata:

1. AML („rekurrens”) genetikus eltérésekkel: azaz olyan gyakori, az AML-re tipikus citogenetikai eltérésekkel, amelyek kezdettől világos kórjóslati adatot adnak.

2. Nem de novo, másodlagos AML-ek, AML, amely előzőleg legalább 6 hónapja fennálló, több sejtvonalat is érintő myelodysplasiából alakult ki. Kórjóslata kedvezőtlen, a betegek többsége időskorú.

3. AML, korábbi kemoterápia, sugárkezelés következményeként.

4. AML, egyéb módon nem besorolható.

Időközben a WHO tovább finomította a másodlagos esetek osztályozását, nevesítve bizonyos, az AML-re különösen fogékonnyá tevő szereket (pl. alkiláló szer vagy topoizomeráz-gátlók az előzményben).

Az elsődleges, de novo esetek általában kedvező kórjóslatúak.

Az AML osztályozása, besorolása összetett folyamat eredménye. A morfológia, mikroszkópos kép ma is a kórisméhez vezető elsődleges eljárás és fontos a folyamathoz társuló dysplasiás elemek felismerésében is. Az elsődleges (de novo) és másodlagos (nem de novo) esetek elkülönítése többnyire nem okoz nehézséget. A citogenetika, a kariotípus-vizsgálat eredményével válik a besorolás véglegessé, kellően kórjóslati értékűvé, amely a kezelési terv kialakítása szempontjából alapvető.

A kórjóslat megítélését finomítja néhány hagyományos klinikai szempont (életkor, általános állapot, sejtszám stb.), egyre bővül azonban a további kórjóslati adatot nyújtó genetikai, molekuláris patológiai vizsgálatok (mutációk, génexpressziós profil) köre is.

Az AML ismeretlen okú betegség. A benzol, benzinszármazékok szerepe egyértelmű. Örökletes jelleg nincs. A más daganatos betegség miatt adott kemoterápia, irradiatio növeli a betegség kockázatát. A heveny myeloid leukaemiás esetek jelentős része, főleg időskorban másodlagos: myelodysplasiából (korábbi neve praeleukaemia), myelofibrosisból, más idült myeloproliferativ betegségből (pl. polycythaemia, ritkán esszenciális thrombocythaemia) alakul ki.

Klinikai tünetek, kórjóslati tényezők

Fiatalkorban az állapot gyors romlása, láz, anemia, gyengeség, vérzéses tünetek, a monocytoid formákban gingivahyperplasia a bevezető tünet. Néha szerény lymphadenopathia, illetve splenomegalia is kialakulhat. Jellemző a vérképben a növekedett fehérvérsejtszám, a periférián myeloblastok és a csontvelőben jelentős blastos jelenlét. Súlyos, gyorsan romló anaemia és thrombocytopenia észlelhető. Az esetek kb. egyharmada a leukaemiás szakaszban derül ki, ekkor a perifériás vérképben pancytopeniát látunk, a csontvelőben azonban ott van a myeloblastos beszűrődés. Később a periférián is nő a fehérvérsejtszám. Az AML gyorsan előrehaladó betegség, amely kezelés nélkül, különösen fiatalkorban 4–8 héttel a tünetek megjelenését követően a beteg halálához vezet. A fehérvérsejtszám 200 000/µl feletti értékénél mikrokeringési zavar (leukostasis), súlyos, esetenként leukopheresist igénylő idegrendszeri tünetek is megjelenhetnek.

A morfológiai osztályozás ma is a perifériás vér és a csontvelő-aspirátum (esetleg biopszia) mikroszkópos vizsgálatán alapul. Ennek elemei a következők:

• Az éretlen sejtek myeloid jellegének megállapítása: alapvető morfológiai tulajdonságok (sejtmag, nucleolusok), azurophil cytoplasmagranulatio (M1-től), ritkán Auer-pálca (jellegzetesen M3).

• Citokémia: szudán (M1-től), mieloperoxidáz, specifikus és nem fajlagos észteráz (mono), elkülönítés: PAS, tDT.

• Immunfluoreszcencia: különleges sejtvonalak azonosítása. Pl.FXIII, GpIIb/IIIa, M7-ben stb.

A leíró morfológiai fenotípus gyorsan megállapítható, ez a korábbi FAB (francia–amerikai–brit) osztályozás alapja:

• M0: differenciálatlan myeloblast, kis blastsejtek.

• M1: minimálisan differenciált, myeloid jellegű blast-sejtek, peroxidáz-, esetleg szudán-pozitív citokémiai reakciókkal.

• M2: myeloid blastsejtek, jól felismerhető basophil granulációval, erőteljes peroxidáz és szudán pozitivitással.

• M3: promyelocytaszaporulat a velőben, erőteljes basophil granuláció (Auer-pálcák) a plazmában, jellegzetes kariotípus (t15:17, 15 – 17 áthelyeződés), DIC-es tünetek. Kiemelten jó kórjóslat.

• M4: myelomonocytoid blastok, amelyek a peroxidáz és szudán reakción kívül alfa-naftil-acetát-észteráz, glukuronidázfestésekre is pozitívak. Gingivahyperplasia gyakori.

• M5: monocyta jellegű blastok, domináns alfa-naftil-acetát-észteráz, glukuronidáz pozitivitással.

• M6: erythroid jellegű blastok (magvas vörösvérsejtek a periférián).

• M7: megakaryocyta tulajdonságú blastok, morfológiai felismerése nehéz, jellegzetes citokémia nem ismert. Segít az immunfenotípus vizsgálata. A kórjóslat általában kedvezőtlen.

A morfológiai vizsgálatokat minden esetben ki kell egészítenünk az immunfenotípus-vizsgálatokkal is (áramlási citometria). Ez segít a nehezen besorolható morfológiájú esetek azonosításában, illetve ez teszi lehetővé a bilineális, bifenotípusos AML-ek felismerését. A klasszikus morfológiai és az immunfenotípus-elemzés az AML kórisméjének elengedhetetlen része, egymást feltételezik és jól kiegészítik. A kétféle úton nyert adat fontos a betegség felismerésében és követésében.

Az AML-re jellemző immunfenotípus, citometriás lelet: CD34 pozitivitás (blast-tulajdonság), CD33 (leggyakoribb lelet, myeloid, monocytoid AML jelző), CD13, CD14 (monocyta jelző), CD41 (megakaryocyta vonal), glikoforin (erythroid vonal).

A citogenetikai (kariotípus) vizsgálat az elmúlt években az AML-diagnosztika kötelező részévé vált, amelyet minden esetben el kell végeznünk. A betegség felismerésekor a betegek mintegy 50–60%-ánál várható citogenetikai eltérés. A vizsgálat alapján a betegek három kórjóslati csoportba sorolhatók: kedvezőek az úgynevezett minor eltérések, s a kiegyensúlyozott rendeződések, pl. t8:21, 15:17, inv16 stb. Kedvezőtlenek általában a numerikus vagy összetett (háromnál több eltérés) kariotípus-eltérések: 5:5q-, -7:7q-, +13, kromoszómavesztések stb. A normális kariotípus (illetve vitatott módon a +8) vagy a fel nem sorolt eltérések az intermedier csoportot jelentik. Az intermedier csoport kórjóslatát ma inkább kedvezőtlenebbnek tartják. Az újonnan felismert kedvezőtlen mutációk (pl. Flt-3) befolyásolják a normális kariotípussal járó AML-es esetek kórjóslati megítélését. A beteg életkora, sejtszáma (pl. 100 000/µl feletti sejtszám nagyon kedvezőtlen kórjóslatot jelent), a szív és a légzőrendszer állapota, fertőzések stb. figyelembe vétele alapján kell a kórjóslatot megállapítani. A kedvező kórjóslatú citogenetikai eset az összes felnőttkori AML valamivel több mint egynegyede, túlnyomó részük fiatal életkorú. Ennek tizedét sem éri el a 60 évnél idősebbekben a kedvező citogenetikai kórjóslatú esetek aránya. A kariotípust azonban a 60 évnél idősebbekben esetekben ugyanúgy vizsgálnunk és tudnunk kell, mert a kedvező citogenetikai típus időskorban is viszonylag jobb kórjóslatú, s ez befolyásolja a teendőket. Az AML-ben előforduló citogenetikai eltéréseket a 10.11. táblázat foglalja össze.

2.11. táblázat - 10.11. táblázat. Az AML-ben előforduló fontosabb citogenetikai eltérések

Kromoszómaeltérés

Gyakoriság

Érintett gén

Kórjóslat, jelentőség

T(8:21)q(22:22)

AML 40%-a

AML1/ETO

kedvező

T(15:17)

10%

PML-RARalfa

promyelocyta, M3, kedvező

Inv16 vagy t(16:16)

legtöbb M4 eosinophiliával

AML1/MYH11×

kedvező

T4:11, t9:11, t11:19, azaz 11q23 abnormalitások

6–8% de novo AML

85% sec. AML

MLL (mixed lineage leukaemia)

kedvezőtlen

–5 és –7

inkább időskorban és másodlagos AML-ben

növekedési faktor cluster

kedvezőtlen

8-as triszómia

10%

? AML-1

kedvezőtlen


Az esetek 10–20%-ában a kariotípus vizsgálata technikai okból nem vagy nem megfelelően sikeres (pl. nem nyerhető kellő mennyiségű vizsgálati anyag). Ezekben az esetekben a FISH vagy más technikájú genetikai vizsgálatokra kell törekednünk. Az elmúlt években a génexpressziós profil vizsgálati technika (DNS-chip, lásd később) látványosan fejlődött és ezzel egy időben a kórjóslat szempontjából kedvező vagy kedvezőtlen génexpressziós eltérésekre és mutációkra, illetve azok kapcsolódására irányul a figyelem.

A morfológia és az immunfenotípus alapján további sajátos kevert AML formák különíthetőek el. Ezt jelezheti a morfológia differenciálatlansága, „kétarcúsága” is. Ilyen a bifenotípusos AML, amelyben a myeloblastok jelentős része akár többféle lymphoid felszíni jelzőt is hordozhat. A bilineális AML-ben a blastok meggyőző többsége myeloblast, de emellett lymphoid jellegű és immunfenotípusú második, kisebb blastcsoport is jelen van. Mindkét formára igaz az, hogy a kórjóslat kedvezőtlen. Ennek az az oka, hogy e formák általában az összetett, többszörös, önmagában is rossz kórjóslatot jelző citogenetikai eltérésekkel társulnak (pl. 11q23).

További kórjóslati tényezők

Az AML esetek kórjóslatának egyedi meghatározásában még számos szempont figyelembevétele szükséges. Kedvezőtlen kórjóslatot jelentenek:

• nem de novo (másodlagos) AML,

• 65 év feletti életkor,

• a kiindulási fehérvérsejtszám meghaladja a 100 000/µl-t,

• kísérő betegségek, általános állapot: szív- és légzőrendszeri betegségek, inzulinigényes diabetes mellitus,

• FAB: M7 típus.

A promyelocytás/M3 heveny leukaemia súlyos akut DIC-kel társulhat, így a rutin vizsgálatok fontos része a teljes körű haemostasis vizsgálat. A promyelocyták granulumaiban levő alvadásaktív anyagok idézik elő a súlyos felhasználódásos (consumptiós) coagulopathiát. Bár a promyelocytákat érlelő tiszta transz-retinsav (ATRA) adása óta a DIC kedvezőbben befolyásolható, mint korábban, a gondos figyelés, szükség esetén a haemostasis eltéréseinek kezelése fontos. Minden más típusú AML-ben (különösen M4) jelentkezhet azonban DIC, amelyet a kemoterápia, sejtszétesés esetleg fokozhat.

A további mutációk közül ma legfontosabbnak az flt-3 transzmembrán tirozinkináz természetű növekedési faktor (őssejtjelző, az úgynevezett Fms/kit család tagja, erőteljes proliferatív tulajdonsággal) eltérése jelenti. A locus intracelluláris részének kettőződésével járó mutáció a felnőttkori AML esetek mintegy egyharmadát érinti. A mutációval járó esetek kórjóslata kedvezőtlen, jelentős részük kezeléssel nem befolyásolható.

Az akut myeloid leukaemia kórisméje: gyakorlati szempontok

A betegség kezdetén gyakori a cytopenia, az ún. aleukaemiás forma. Ezért ha felnőttkorban jelentős fokú pancytopenia alakul ki (kevés fvs-szám, jelentős anaemia, 50–100 000/μl alatti thrombocytaszám) ezt magyarázó nyilvánvaló ok nélkül (előző kemoterápia, sugárkezelés, ismert autoimmun kórkép, immunszuppresszív kezelés, bizonyos vírusfertőzések stb.) akkor is indokolt a csontvelővizsgálat, ha a perifériás vérképben nincsen jelentősebb blastszaporulat. A hematológiai automaták nem ismerik fel biztonsággal a kisszámú éretlen sejtet.

A csontvelőben már az aleukaemiás szakaszban is jelentős myeloblastszaporulat (gyakran 80% felett) észlelhető. Kevés az erythroid elem, s nagyon kevés a megakaryocyta. A myeloblastok azonosítása nem mindig könnyű a mikroszkópos megjelenés alapján (különösen M1, M2). Ilyenkor az immunfenotípus vizsgálat dönt. A myeloblastok szudánfekete reakciója az egészen differenciálatlan esetek kivételével pozitív (a citokémiai reakció látványos, könnyen értékelhető). A legelső jel a myeloblastok plazmájában a basophil granulatio. A típusos M3, M4, N5, M6 és M7 viszonylag könnyen azonosítható.

A WHO bonyolultnak látszó osztályozásában a citogenetika a központi elem. A gyakorlat szempontjából a következő közelítési mód ajánlható:

1. AML minor citogenetikai (nem numerikus) eltéréssel: Jellemző a normális kromoszómaszám, de van 15:17 átrendeződés (M3) vagy 16-os inverzió, esetleg 8:21 átrendeződés.

Ezek jó kórjóslatú, de novo AML esetek, a betegek 95%-a 55 évesnél fiatalabb. A kemoterápia jó arányban végleges gyógyulást eredményez.

2. Normális kariotípus: intermedier kórjóslati csoport. Ezek is főképp fiatal, de novo AML-es betegek. A kórjóslat rosszabb, ha Flt-3 mutáció (háromféle ismert) áll fenn, mert a relapsushajlam nagy és gyorsan bekövetkezik. Ha nuklefozminmutáció kimutatható, akkor a kórjóslat kedvezőbb. Az intermedier csoportban törekednünk kell az első remisszióban átültetésre, főképp abban az esetben, ha van flt-3 mutáció is.

3. Major, összetett citogenetikai eltérés: ekkor kromoszómavesztés vagy triszómia van (kóros kromoszómaszám), illetve három vagy annál több citogenetikai eltérés észlelhető. A betegek túlnyomó része 55–60 évnél idősebb, gyakori a másodlagos AML (tipikusan myelodysplasiás előzmény), esetleg (felnőttkori, nem Down-kórhoz társuló) M7 FAB típus. Ilyen citogenetikával járnak a bifenotípusos esetek is.

Kezelés

A kezelés elsődleges célja a teljes remisszió. A teljes remisszió feltételei:

• a csontvelői myeloblast arány 5% alatti,

• a perifériás vérkép összetétele normális,

• az abszolút granulocytaszám legalább 1000–1500/µl,

• a thrombocytaszám 100 000/µl feletti.

A heveny promyelocytás leukaemia (M3) és kezelése

A heveny promyelocytás morfológiai képpel megjelenő AML-ek döntő többsége a t15:17 kromoszómaátrendeződés következménye, amely azt eredményezi, hogy a töréspontnál a retinoin mutáció (úgynevezett PML-rar) alakul ki. Az átrendeződéssel keletkező kiméra részévé válik a retinoin jelfogó is, és ekkor a sejtérés (és apoptosis) tiszta transz módosulatú retinsavval (ATRA) javíthatóvá válik.

A sejtvonal antraciklinérzékenysége fokozott és azzal jelentős arányban (kb. 60–70%) tartós remisszió érhető el. A másik akut leukaemiában alkalmazott citosztatikum, a cytosin arabinosid (ARA-C) iránti érzékenység ennél jóval kisebb.

A kezelés lényegesen megváltozott az ATRA alkalmazása óta. Az ATRA kb. 40 mg/kg adagban a kóros promyelocyták érését idézi elő (ez jó az akut DIC megelőzése és kezelése szempontjából is). A gyakorlat az, hogy néhány napos ATRA bevezetés után antraciklines indukcióra kerül sor, erre a legkiterjedtebben alkalmazott protokoll az AIDA. A kezeléssel a betegség 80% vagy a feletti tartós javulása, visszafejlődése érhető el. A posztindukciós, konszolidáló kezelést (antraciklin és legfeljebb standard ARA-C adag vagy az sem) általában intermittáló ATRA, majd fenntartó kezelés – thioguanin + metothrexat – követi. Az M3-as leukaemia indukciós időszakában figyelmet kell fordítanunk az ATRA mellékhatásaira, az úgynevezett ATRA szindrómára (láz, oedema, bőrtünetek, leukocytosis, tüdőeltérések stb.). Újabb adatok arra utalnak, hogy az arzén-trioxid az ATRA-hoz hasonló hatású és hatékony az ATRA-refrakter esetekben is.

Az akut promyelocytás leukaemia ötéves túlélése (ami ebben az esetben gyógyulást jelent) újabb adatok szerint meghaladja a 80%-ot.

A nem promyelocytás AML indukciós kezelése

Az indukciós kezelés nemzetközileg elfogadott standardja: antraciklin és cytosin arabinosid (ARA-C) adása. Ennek prototípusa az úgynevezett „3 + 7 protokoll“: azaz (35–) 45 (–60) mg/m2 daunorubicin 3 napig, illetve napi 100 mg/m2 cytarabin hosszú tartamú infúziókban 7 napon át. A daunorubicin adagja a kortól és az általános állapottól függően változik, az indukciós kezelés okozta kockázat (cytopenia, fertőzés, vérzés) ugyanis jelentős. A fiatal, jó állapotú betegekben a 60 mg/m2 adása kívánatos (de választható más, kevéssé toxikus antraciklin, pl. idarubicin is). Tanácsos az első indukciós kezelést 4 hét múlva megismételni. Az így elérhető teljes remissziós arány 55–60 évnél fiatalabb betegekben átlagosan 60–75%.

Az indukciós kezelések után (különösen a jól válaszoló, fiatalabb betegekben) további négy alkalommal nagy dózisú ARA-C posztindukciós kezelést (általában 2×3 g/m2, a kezelési periódus 1., 3., 5. napján) végzünk és teljes remisszió esetén, újabb tünet megjelenéséig. A kedvező citogenetikai kockázati csoport indukciós eredményei ezzel az eljárással nagyon jónak bizonyultak, az első teljes remisszió 80–85%-ban érhető el és a remisszió tartama hosszú. Az ötéves túlélés AML-ben az esetek túlnyomó többségében végleges, valós gyógyulást jelent. Az így remisszióba került kedvező kórjóslati csoportú betegek, ötéves túlélése meghaladja az 50%-ot. Ennek megfelelően ezt a csoportot a nagy átültetést követő halálozás (17–25%) miatt nem segítené az első remisszióban végzett allo-transzplantáció. Ezért az csak a visszatérés utáni második remisszió idején javasolható.

A 65–70 évnél idősebbekben, a biológiai állapottól függően (főként a myelodysplasiából kialakult esetekben) helyesebb lehet a palliatív kemoterápia (nem aplasia a cél, csak a sejtszámok javítása).

Refrakter és visszatérő esetek kezelése

Az első visszatérés kezelésével remisszió érhető el a megfelelő refrakter eljárás választása esetében kb. 50%-ban, de a remisszió általában rövid tartamú. A második relapsus kemoterápiás kezelésekor az eredmények még kedvezőtlenebbek, a remissziós arány legfeljebb 20%. A relapsusok kezelésekor a toxikus mellékhatások és szövődmények is súlyosabbak, mint az első indukciókor.

A refrakter eljárások általában más típusú antraciklint (idarubicin, mitoxantron) nagy adagú ARA-C-t, esetleg fludarabint tartalmaznak. Újabb lehetőség az antiCD33 monoclonalis antitest alapú Mylotarg, illetve egy sejtes jelátviteli út gátló, a farneziltranszferáz-inhibitor, bár az utóbbival nyert eredmények nem számottevőek.

Az 55–60 évnél fiatalabb refrakter, visszatérő (s általában a rossz kórjóslatú) AML eseteiben, ha mód van rá, meg kell kísérelnünk az allogén csontvelő-átültetést (testvérdonor, nem rokon donor). Az autológ őssejtkezelés AML-ben csak ritkán segít.

Biztatónak látszik az időskori esetekre az antraciklin nélküli anti CD33 (lintuzumab) és bizonyos hypometiláló ágensek (decitabin, azacitidin), illetve a korábban csak gyermekkori, kezeléssel befolyásolhatlan heveny leukaemiában alkalmazott clofarabin.

Kiegészítő kezelés

Az AML-es betegeket csíraszegény környezetben, egyágyas kórteremben kell kezelnünk. A cytopeniás állapot során gyakran lép fel gyors lefolyású bakteriális, gombás fertőzés. Az antimikrobás (főként baktérium, gomba) profilaxis, a kialakult fertőzés eredményes kezeléséhez, jó laboratóriumi háttér, a hematológus és az infektológus együttműködése szükséges. A lázas neutropenia, heveny gombafertőzés esetén csontvelői citokineket, elsődlegesen G-CSF-t (Neupogen) kell alkalmaznunk. AML-ben a betegség, illetve a cytolysis miatt a purinanyagcsere fokozott, így helyes, ha a betegek rendszeres allopurinolprofilaxist kapnak.

Gyakran szükség van fehérvérsejt-, szűrt és irradiált vörösvérsejt- és thrombocytakészítményekre. A fehérvérsejt-deplécióra a transzfúziós graft versus host szövődmény kivédése céljából van szükség. E súlyos szövődményre a csontvelői aplasiás szakaszban a leukaemiás betegek különösen fogékonyak. Fontos a fájdalomcsillapítás, a jó értelemben vett holisztikus szemlélet, a pszichés vezetés.

Myelodysplasia

Dr. Udvardy Miklós, Dr. Fekete Sándor

A myelodysplasiás szindrómák (MDS) a haemopoeticus őssejt clonalis eredetű megbetegedései, amelyek egy vagy több sejtvonal dysplasiájával, elégtelen haemopoesissel, cytopeniával, esetenként blastok megjelenésével járnak. A betegek többsége idős, átlagos életkoruk 70 év. Gyakorisága 3/100 000. A myelodysplasiás szindrómák kb. 10%-a olyan más daganatos betegségben szenvedőknél alakul ki, akik előzőleg kemo- és/vagy sugárkezelést kaptak.

A myelodysplasiás szindrómák klinikai viselkedését két alapvető kórfolyamat határozza meg: a fokozott apoptosis következtében elégtelen haemopoesis és cytopenia, illetve az MDS átmehet heveny myeloid leukaemiába (AML). A klinikai lefolyás az esetek nagy részében nem befolyásolható, lassan kialakuló csontvelő-elégtelenség képében jelentkezik. Az MDS és az AML közti választóvonalat a csontvelői blastok csontvelői aránya határozza meg. A 20%-nál nagyobb csontvelői blastarány akut leukaemiát jelent. Az MDS kórisméje és osztályozása a perifériás és a csontvelői sejtek citomorfológiai, a csontvelő szövettani vizsgálatán, valamint a kariotípus meghatározásán alapul.

A kezelés megválasztásában szerepet játszó legfontosabb kórjóslati tényező az életkor, a blastok aránya, a cytopenia mértéke és a kariotípus, amelyek új kórjóslati „score” rendszer fontos elemei. A jó kórjóslatú, nem befolyásolható formákban palliatív (vérpótlás, esetleg eritropoetin, G-CSF) kezelés ajánlott. A rossz kórjóslatú csoportban alkalmazott myeloablativ citosztatikus kezeléssel csak szerény eredmény érhető el.

A fiatalabb betegeknek az allogén csontvelő-átültetés javasolt. Az allogén őssejt-átültetés az egyetlen biztos gyógyuláshoz vezető kezelés. Az 5q-szindróma esetén hatékony lehet a thalidomidanalóg revlimid. Az elmúlt években sikeresnek bizonyultak azok a tanulmányok, amelyekben a fokozott kockázatú MDS esetekben decitabint, azacitidint, esetleg clofarabint adtak. E szerek hatására az esetek több mint felében kivédhető a korai heveny leukaemiás átalakulás, illetve a clonalis sejtvonalak is visszafejlődhetnek. A farneziltranszferáz-gátlók ugyancsak kedvezőek. Az angiogenesis gátlása (thalidomid), a tirozinkináz gátlása (imatinib) MDS esetekben nem hatékony. Súlyos teher a csak transzfúzióval kezelhető anaemia, a sokszori vérátömlesztés miatti haemosiderosis. A haemosiderosis kivédése vaskelátorokkal lehetséges. A desferriooxamin adása nehézkes, a hatékonysághoz kb. havi 20 napon szükséges infúziós kezelés. Újabb lehetőség az Exjade, amely szájon át szedve ugyanolyan hatásos. A csökkent endogén eritropoetinszinttel járó esetek közel kétharmadában az eritropoetin injekció is hatékony lehet. Az MDS-ek morfológiai kórisméje a diszplasztikus sajátságokat hordozó haemopoeticus sejtvonalak száma és a csontvelő, valamint a perifériás vér blastjainak százalékos aránya alapján történik. Az MDS-ek clonalis haemopoeticus betegségek, azonban az esetek kb. 30–40%-ában nem azonosítható kariotípus-eltérés. A nemzetközi kórjóslati indexben így kedvező az 5q-szindróma (macrocytás anaemia és thrombocytosis, jellegzetes megakaryocyta formákkal a csontvelőben), illetve a kis myeloblast aránnyal járó kórképek. Elfogadható a kórjóslat akkor is, ha csak egy vagy két sejtvonal érintett és nincs citogenetika eltérés. A három sejtvonalat érintő, vagy 5 és 7 kromoszómavesztés rossz kórjóslatot jelent, általában 2 év során megjelenik a heveny leukaemiás átalakulás.

A WHO osztályozás szerinti myelodysplasiás szindrómák legfőbb ismérveit a 10.12. táblázat foglalja össze.

2.12. táblázat - 10.12. táblázat. A myelodysplasiás szindrómák (MDS) főbb ismérvei

Az MDS típusa

Morfológia, vérkép, klinikai kép

Refrakter anaemia

izolált erythroid dysplasia, csontvelői myeloblastok aránya < 5%, periférián nincs blast, lassú előre haladás, nem gyakori az AML-es átalakulás

Refrakter anaemia gyűrű sideroblastokkal (IRSA, RARS)

erythroid dysplasia, csontvelői blastok aránya < 5%, csontvelői gyűrű sideroblastok aránya ≥ 15%, jó kórjóslat

Refrakter cytopenia több sejtvonal dysplasiájával

kettő vagy több csontvelői sejtvonal dysplasticus, csontvelői blastok aránya < 5%, periférián nincs blast, csontvelői gyűrű sideroblastok aránya < 15%, perifériás cytopenia (két vagy több sejtvonal cytopeniája), perifériás monocyták száma < 1 × 109/l

Refrakter cytopenia több sejtvonal dysplasiájával, gyűrű sideroblastokkal (RCMD-RS)

mint az RCMD, azonban a gyűrű sideroblastok aránya ≥ 5%

Refrakter anaemia blastszaporulattal 1 (RAEB-1)

egy vagy több csontvelői sejtvonal dysplasticus, csontvelői blastok aránya 5–9%, perifériás blastok aránya < 5%, perifériás monocyták száma < 1 × 109/l, kedvezőtlen kórjóslat, gyakori átalakulás

Refrakter anaemia blastszaporulattal 2 (RAEB-2)

egy vagy több csontvelői sejtvonal dysplasticus, csontvelői blastok aránya 10–19%, perifériás blastok aránya 5–19%, perifériás monocyták száma < 1 × 109/l Auer-pálca is megjelenik, AML gyors megjelenésére kell számítani

Izolált del(5q) eltéréshez asszociált MDS (5q-szindróma)

hypolobulalt magvú megakaryocyták felszaporodása, izolált del(5q) kromoszómaeltérés, thrombocytosis vagy normális thrombocytaszám, macrocytás anaemia, csontvelői és perifériás blastok aránya < 5%, jó kórjóslat, rendkívüli ritka az AML-es átalakulás

Myelodysplasia nem osztályozható

csak egy sejtvonalat érintő dysplasia, kevés blasttal


Idült myeloproliferativ betegségek (neoplasmák – daganatok)

Az idült myeloproliferativ betegségek a haemopoeticus őssejt clonalis, proliferatív betegségei. Krónikus lefolyású megbetegedések, amelyek egy vagy több csontvelői myeloid sejtvonal (granulopoeticus, erythopoeticus, megakaryopoeticus) proliferációjával jellemezhetők. A lymphoid sejtvonal az esetek nagy többségében nem vagy ritkán (pl. a CML lymphoblastos átalakulása), esetleg kisebb mértékben érintett. A sejtproliferáció érett, differenciált leukocyták, vörösvértestek és thrombocyták felszaporodásával jár a csontvelőben, a perifériás vérben és/vagy az extramedullaris szervekben, leggyakrabban a lépben és a májban. A csoportba tartozó kórképek klinikai lefolyása alapvetően indolens és idővel betegségtípusonként eltérő gyakorisággal myelofibrosisos vagy heveny myeloid leukaemiának (ritkábban heveny lymphoid) megfelelő blastos fázisba alakulhatnak át.

A betegségcsoportba tartozó kórképek klinikai, laboratóriumi és morfológiai megjelenése gyakran átfedő jellegű lehet. A leukocytosis, a thrombocytosis, a megakaryocytaproliferáció, a myelofibrosis, a hepatosplenomegalia szinte mindegyik kórkép velejárója lehet. Ennek megfelelően az egyes kórképek kórisméjéhez a betegség klinikai tüneteinek, a csontvelő szövettani megjelenésének, a tumorsejtek immunfenotípusának és genotípusának együttes kiértékelése és összevetése szükséges.

A WHO osztályozás alapján a csoportba négy klasszikus idült myeloproliferativ betegség (és néhány ritkább kórforma) tartozik:

• idült myeloid leukaemia (CML),

• polycythaemia vera (PV),

• idült idiopathiás myelofibrosis,

• esszenciális thrombocythaemia (ET).

A közös klinikai sajátosságokra (clonalis, proliferatív betegség, többéves lefolyás, a nagyon hasonló átalakulás: heveny myeloid leukaemia, esetleg előtte myelofibrosis) már hat évtizeddel ezelőtt felfigyeltek, és a négy fő kórképre (CML, PV, ET, MF) máig érvényes módon megalapozták a közös gyűjtőcsoportot, az idült myeloproliferativ betegségeket.

Az elmúlt évtizedben azonban kiderült, hogy nemcsak a klinikai kép azonos, hanem a betegségek oka is hasonló. A hasonlóság lényege a tirozinkináz jelátviteli út olyan mutációja, amely idült myeloproliferatív daganathoz (neoplasma) vezet. Ez a gyakorlat szempontjából is fontos új szemlélet alapja. A legrégebben azonosított eltérés a t9:22 átrendeződés (Philadelphia-kromoszóma), amely olyan abl-függő tirozinkináz aktivációhoz vezet, amely proliferatív glikoprotein-termelődést előidézve idült myeloid leukaemiát okoz. Az abl-függő tirozinkináz gátlása (imatinib) korábban soha nem látott fordulatot eredményezett a betegség kezelésében.

2005. óta tudjuk, hogy egy másik fontos tirozinkináz, a Janus-arcú kináz 2. típusa (a Jak/Stat jelátviteli út része) V617F mutációja áll a polycythaemia esetek 95%-ának hátterében, és 40–70%-ban kimutatható thrombocythaemiában és myelofibrosisban is.

A JAK2 út a haemopoeticus citokinhatást közvetíti a vérképző sejtek számára, növekedést, sejtburzánzást kiváltva. A mutáció révén a molekula citokinhatást kioltó saját fékező működése sérül, és így valószínűleg túl erős és túl tartós válasz következik be a standard citokinhatásra. A JAK2 mutáción alapuló betegségekben az imatinibbel szerzett tapasztalatok még nem egyértelműek, specifikus gátló még nincs.

A hypereosinophil állapotok, mastocytatumorok esetében a tirozinkináz-gátlás a betegség lefolyására az esetek nagyobbik részében előnyös. Kiderült az is, hogy a háttérben a thrombocyta eredetű növekedési faktor vagy fibroblast növekedési faktor jelátviteli út különféle tirozinkináz mutációja az oka. Mivel az imatinib nemcsak ilyen mutációban hatékony, valószínűleg más esetekben is a tirozinkináz-mutáció az ok.

A myeloproliferativ betegségek WHO szerinti új osztályozása-elnevezése (2008) az új ismeretek alapján a következő:

Myeloid daganatok (neoplasmák):

• Akut myeloid leukaemia (AML)

• Myelodysplasia (MDS)

• (Idült) myeloproliferativ daganatok CML, polycythaemia vera, esszenciális thrombocythaemia, myelofibrosis ritka entitások: idült neutrophil, idült eosinophil, mastocyta-tumorok

• MDS és idült myeloproliferativ daganat átmeneti formák idült myelomonocytás leukaemia, juvenilis myelomonocytás leukaemia, atípusos CML

• Eosinophiliával és ismert thrombocyta vagy fibroblast növekedési faktor mutációjával járó kórképek.

Az osztályozásban a 3. csoportban megmaradt a legfontosabb és leggyakoribb négy alapvető entitás: idült myeloid leukaemia (CML), a polycythaemia vera, az esszenciális thrombocythaemia és az elsődleges myelofibrosis. Ehhez a csoporthoz tartozik néhány ritka entitás is.

A 4. csoportba az idült myeloproliferativ betegségek és a myelodysplasia átmeneti formái tartoznak. Ezek közül felnőttkorban az idült myelomonocytás leukaemia a leggyakoribb. Erre az időskorban jelentkező betegségre az éretlen monocytoid jellegű (lebenyezett, sokszor lóherelevél formájú sejtmagok) sejtek szaporulata (több mint 1500/μl) a jellemző. A progresszió általában lassú, az AML átmenet nem túl gyakori, a betegség súlyosbodásakor hydroxyurea adható.

Az 5. csoportban azok a hypereosinophil állapotok szerepelnek, amelyeknek már tudjuk az okát, vagyis a tirozinkináz jelátvitellel kapcsolatos mutáció valamelyik típusa. E csoport betegségei nagyon jól kezelhetők tirozinkináz-gátlóval (imatinib). Imatinibet akkor is érdemes adnunk a betegnek, ha a felsorolt mutációk nem mutathatók ki nála, mert akkor is jól válaszolhat a kezelésre. (A negatív tesztnek még nem azonosított tirozinkináz-mutáció lehet az oka.)

Idült myeloid leukaemia (CML)

Dr. Udvardy Miklós, Dr. Fekete Sándor

Meghatározás, epidemiológia, kóreredet, kórlefolyás

Idült, clonalis, myeloproliferativ betegség, amelynek előterében a myeloid sejtsor burjánzása áll. Jellemzője és egyben a kórisme feltétele a t9,22 (áthelyeződés), azaz közismert nevén Philadelphia pozitivitás, illetve az ekként létrejövő Bcr/Abl génátrendeződés. A betegség nyugodt, akcelerált és blastos fázisokra tagolódik.

Néhány évvel korábban a krónikus granulocytás leukaemia elnevezés volt használatos, jelezve azt, hogy a nagyobbnak gondolt CML betegségcsoport Philadelphia pozitív prototípus kórképéről van szó. Már tudjuk, hogy a kariotípus-vizsgálattal a Philadelphia negatív esetek nagy része is Bcr/Abl pozitív, ezért a CML használatos.

A középkorúak betegsége, az incidencia az ötödik évtizedben tetőzik. Családi halmozódás nem fordul elő. A jelentős mértékű sugárkárosodás, sugárártalom (pl. Hirosima, atombomba-robbanás) oki szerepe azonban valószínű.

A 19-es és 22-es kromoszómákon létrejövő átrendeződés, az úgynevezett Philadelphia-kromószóma az elsőként felismert kariotípus-eltérés, amely a betegség jelzője és amely valószínűleg egyben annak legfőbb oka is. Az átrendeződés során ugyanis a 9-es kromoszómán egymás mellé kerül az úgynevezett Bcr (breaking cluster region) és az Abl (Abelson leukaemia-vírus onkogén locusa) locus. A Bcr/Abl együttes elhelyezkedés miatt az abl-függő tirozinkináz kóros aktivációja következik be, amely egy 210 kilodalton tumorpromoter fehérje termelését váltja ki. Ez többféle úton (proliferatív, sejtciklus, apoptosisos tényezők) is a CML kialakulását közvetlenül előidéző molekula. Ha az átrendeződés során egy másik, 190 kD molekulatömegű glikoprotein keletkezik, akkor a B-sejtes akut lymphoid leukaemia rossz kórjóslatú változata alakul ki. 230 kD-os promóter esetén úgynevezett atípusos, neutrophil CML fejlődhet ki. A Bcr/Abl átrendeződés (ekkor még kisszámban) új megfigyelés szerint évekkel megelőzheti a CML klinikai megjelenését.

A CML mai ismereteink szerint sikeres allogén csontvelő-átültetés (esetleg tartós molekuláris remissziót biztosító gyógyszeres kezelés) nélkül gyógyíthatatlan betegség. A nyugodt vagy idült fázis 3,5–4,5 évig tart. Ezt követi a citogenetikai eltérésekkel, fokozódó eosinophiliával, basophiliával, a myeloblast arány növekedésével járó átalakulás, a felgyorsult szakasz és hamarosan követi a heveny myeloid leukaemiás átalakulás, blastos fázis (ritkábban heveny lymphoid, esetleg erythroleukaemiára emlékeztet a kép). A blastos szakasz tartama citosztatikus kezelés ellenére sem hosszabb átlagosan mintegy 6 hónapnál, vélhető azonban, hogy ez az időtartam tirozinkinázgátló adásakor növekedhet.

Klinikai tünetek és kórisme

A CML kezdete gyakorta (kb. 40%) tünetszegény, más okból végzett fehérvérsejt-számolás, vérképvizsgálat, esetleg a lép tapintása hívhatja fel a figyelmet elsőként a betegségre. Ritkábban a kezdetben nagy thrombocytaszám egy-egy esetben paraesthesiát, fokozott thrombosiskészséget (vénás, artériás és érdekes módon priapismus) is eredményezhet. A splenomegalia kezdetben viszonylag szerény, 50–100 000/µl-es fehérvérsejtszám elérésekor azonban már gyakran a köldökig vagy az alá érhet a lép alsó széle. Később a lép hatalmasra nőhet, s előfordulhatnak fájdalmas, spontán necrosisok, lépinfarctusok.

A perifériás vérképben a nyugodt szakaszban is felismerhető a közel teljes granulopoeticus sejtsor, jelentős a balra tolt jelleg: sok myelocyta, metamyelocyta (jugend, stab) észlelhető. Kezdetben még mérsékelt eosinophilia és ritkábban basophilia is észlelhető. A csontvelő hypercellularis, a myelopoesis balra tolt, élénk, előtérben áll. Élénkebb azonban az erythropoesis is és több a megakaryocyta. A csontvelői flow-citometriás immunfenotípus eredménye a nyugodt fázisban nem különösen jellegzetes. A gyanút megerősíti (de a kórisméhez nem elégséges), ha a granulocyta GAPA-festődés csekély mértékű.

A kórisme elengedhetetlen eleme s egyben feltétele az átrendeződés vizsgálata és annak igazolása. Az esetek több mint 90%-ában a csontvelői citogenetika kimutatja a kariotípus-eltérést, s annak mértékét. A CML-re gyanús, de normális kariotípusú esetekben azonban tovább kell keresnünk az átrendeződést: erre alkalmas (és jóval pontosabb) a FISH technika és még érzékenyebb a Bcr/Abl átrendeződés PCR vizsgálata. Valamennyi módszert alkalmazva a CML-es esetek 98–99%-a jól azonosítható.

Hasznos kiegészítő adat a betegség aktivitását is jelző LDH-enzim-aktivitás növekedése, illetve a másodlagos hyperurikaemia, néha a szérum B12-szintjének növekedése.

A kórisme fontos eleme a kórjóslati tényezők vizsgálata. A kórjóslati pontrendszerek alapja az életkor, a tapintható lépméret, a myeloblast, eosinophil, basophil arány és a thrombocytaszám értékelése. A Gratwohl-féle pontozás a frissen felismert esetekben használható. Értékeli a betegségtartamot, a betegség szakaszát, a beteg életkorát, a donort (kompatibilis testvér vagy donorbank), a donor nemét, valamint a kórismétől az átültetésig eltelt időt is. Kedvező kórjóslati tényezők a következők:

• életkor, 50–55 évnél fiatalabbak,

• női nem,

• kis abszolút basophil- és eosinophilszám,

• jelentősebb splenomegalia hiánya,

• normális tartományban levő hemoglobin, fvs-, thrombocytaszám (thrombocytosis, illetve thrombocytopenia hiánya).

A CML-es beteg követésekor fontos, hogy a felgyorsult vagy a blastos szakaszokat megfelelő időben felismerjük.

A CML felgyorsult szakaszára utaló jelek a következők:

• 5% feletti, de 20%-nál kisebb blastarány (periféria/csontvelő),

• perifériás basophilia (20%),

• thrombocytosis, thrombocytopenia,

• magvas vörösvérsejtek a periférián,

• citogenetikai többleteltérések megjelenése,

• gyorsan növekvő splenomegalia,

• tartós láz, LDH-aktivitás tartós növekedése.

A CML blastos szakaszának jelei a következők:

• csontvelői/perifériás blastok aránya 20%, vagy a feletti, illetve ugyanott a blast + promyelocyta 20% vagy több,

• blastaggregátumok a csontvelőbiopsiás anyagok vizsgálatakor,

• extramedullaris myeloblastproliferatio.

Az elkülönítő kórismében a következő entitásokra kell figyelmet fordítanunk:

• Leukaemoid reakció: a vérkép általában kevéssé balra tolt, a GAPA és a citogenetika normális. Általában fertőzés, tumor váltja ki és az alapbetegség kezelésére normálissá válik a vérkép.

• Myelofibrosis: a splenomegalia sokkal markánsabb, nincs t9,22, a GAPA festődés erőteljes. Csontvelő nehezen nyerhető, fibroticus. A vérképben dacryocyták, s más extramedullaris vérképzésre utaló jelek láthatók.

• Polycythaemia vera: előtérben áll az erythropoesis hyperplasiája; nincs Philadelphia kariotípus; a GAPA festődés fokozott.

• A CML variánsai (idült neutrophil leukaemia, eosinophil, basophil formák): nincs Bcr/Abl átrendeződés, a GAPA inkább fokozott.

Kezelés

A CML biztosan kuratív kezelése mai tudásunk szerint az allogén csontvelő-átültetés. A jó kórjóslatú, 55 évnél fiatalabb, kompatibilis testvérdonorral rendelkező betegek esetén jöhet elsősorban számításba, de fiatal beteg (35 évnél fiatalabb, ekkor a betegség lefolyása gyakorta agresszívabb) esetében kompatibilis testvérdonor hiányában idegen donoros átültetést is meg kell fontolnunk. Figyelembe kell vennünk azonban az allogén csontvelő-átültetés jelentős közvetlen halálozását (18–22%) és megterhelő voltát is.

A citogenetikai remisszió elérésére alkalmas gyógyszerekkel (fajlagos első és második vonalbeli tirozinkináz-gátlók) jelentősen meghosszabbíthatjuk az idült szakaszt. Emiatt gyógyszerrel elért remisszióban a betegek jól reagáló, túlnyomó része panasz- és tünetmentesen élhet, élettartama nem csökken lényegesen. Az allogén átültetés az imatinibre nem jól reagáló betegben később is elvégezhető. Ezért ma a CML első vonalbeli kezelése gyógyszeres (tirozinkináz-gátlás), az átültetés csak a nem megfelelően válaszoló esetekben vagy az ismert tirozinkináz-gátlókra ellenálló (rezisztens) abl-függő tirozinkináz-mutáció (pl. T315I) esetén indokolt.

A nyugodt (krónikus) szakasz gyógyszeres kezelése

Ma minden együttműködésre képes, megfelelő biológiai állapotú betegnek olyan kezelést kell kapnia a CML nyugodt szakaszában, amellyel meghatározott időtávlatban citogenetikai és molekuláris remissziót érhetünk el. Csak így akadályozható meg a betegség súlyosbodása, és a kezelésre jól válaszoló betegek teljes értékű életet élhetnek.

A klasszikus myelosuppressiv szerek (kemoterápia) javították a vérképet és a csontvelői eltéréseket, de citogenetikai válasz nem alakult ki és nem befolyásolták a betegség lefolyását, a felgyorsult és a blastos szakasz kialakulását sem (ilyen módon alig lehetett meghosszabbítani a beteg életét).

Az alfa-interferon volt az első olyan szer, amely a betegek kisebb részében, sok mellékhatás árán citogenetikai választ ért el, ritkán remissziót eredményezett és a túlélés is javult.

1996. után jelent meg az imatinib mesylat első generációs, CML-e kifejlesztett (abl-függő tirozinkinázra nagymértékben szelektív) tirozinkináz-gátló. Gátolja az abl-függő tirozinkinázhoz történő ATP kötődést, s így az enzim működését bénítva a CML promóter fehérje termelése megáll, s a sejtvonal visszaszorul. A CML nyugodt fázisának első vonalbeli kezelése az imatinib mesylat készítménnyel történik. A napi adag 400 mg. A szer mellékhatása kevés, a vérkép, a thrombocytaszám ellenőrzése fontos. Tanulmányokat végeznek nagyobb adagokkal (6–800 mg) is, amelytől gyorsabb válasz remélhető, de valószínűleg a cytopenia is jelentősebb, gyakoribb.

Az imatinibkezelésre a betegek több mint 95%-a teljes hematológiai remisszióval válaszol (normális vérkép és csontvelő). A citogenetikai válasz 80% fölötti, a teljes citogenetikai és molekuláris remisszió aránya ennél 10–12%-kal kisebb. Világossá vált az is, hogy a kezelés után másfél évvel elért teljes citogenetikai válasz (Philadelphia-eltérés nem mutatható ki) esetén az 5 éves túlélés 98% fölött van (ez egészségesekben sem jobb).

A Glivec-kezelés mellékhatásai: tápcsatornai panaszok, hasmenés, fajlagos szövettannal járó bőreltérések, a transzaminázszint emelkedése és cytopenia. Cytopenia akkor alakul ki, ha előrehaladott folyamatban a Philadelphia pozitív klón burjánzása megáll, és a normális klón nem tud még megfelelő gyorsasággal a helyébe lépni. Ilyenkor a kezelést csontvelői citokinekkel kell kiegészítenünk. A Glivec megfelelő adagú alkalmazását (felnőttnek nem lehet napi 300 mg-nál kevesebbet adni) megnehezítő állapot az imatinibintolerancia.

Az imatinibkezelésre adott válasz elégtelensége háromféle módon nyilvánul meg:

• Korai elégtelenség: 3 hónap imatinibkezelésre nem jelenik meg hematológiai (lehetőleg teljes) remisszió. Ilyenkor ellenőriznünk kell azt is, hogy a gyógyszert a javaslat szerint szedte-e a beteg. A korai elégtelenség ritka (2–4%).

• Késői elégtelenség: a beteg kezdetben ugyan jól válaszol, de a betegség 6-12-18. hónapjában a citogenetikai/molekuláris válasz nem az elvárásoknak megfelelően alakul. A jelenség leggyakoribb oka az abl-függő tirozinkináz (P-loop, aktivációs domain, kötő domain stb.) további mutációja – már kilencvennél több ilyen mutációt ismerünk. T315I mutáció esetén a második vonalbeli tirozinkináz-gátlók is elvesztik hatásukat. A késői elégtelenség a nem kielégítő válaszú esetek többsége.

• A megfelelő válaszok ellenére felgyorsult vagy blastos szakasz alakul ki. (Nagyon ritka).

Az elmúlt években megjelentek az úgynevezett második vonalbeli tirozinkináz-gátlók: a dasatinib (sarc-gátló) és a nilotinib. A dasatinib kb. 300-szor erősebb hatású, de az imatinibnél kevésbé szelektív (ez magyarázhatja a ritka, de jelentős szövődményt, a pleuralis folyadékgyülemet), amely az imatinib rezisztens/intoleráns esetek 60–80%-ában hatékony. A nilotinib az imatinibhez hasonló szelektivitású, az imatinibnél 20-szor erősebb hatású tirozinkináz-gátló, és hasonló hatékonysággal alkalmazható az imatinib rezisztens/refrakter esetekben.

A második generációs tirozinkináz-gátlók jól alkalmazhatók imatinibintolerancia esetében is. E szereket kell alkalmaznunk akkor is, ha az imatinibre – szokásos vagy növelt adagban – az elvárt hematológiai, citogenetika vagy molekuláris válasz nem következik be.

Az imatinibkezelés követése. Ellenőriznünk kell a klinikai adatokat, a perifériás vérképet, a csontvelő-morfológiát, a citogenetikai és molekuláris választ (bcr-abl PCR). Ennek megfelelően hematológiai, citogenetikai, molekuláris remissziót kell elérnünk. A vérképet a teljes hematológiai remisszió eléréséig kéthetente, ezt követően havonta ellenőrizzük. Csontvelőből végzett citogenetikai vizsgálatra az első két évben legalább 6 havonta, ezt követően évente, illetve ritkábban van szükség (2 éves kezelés után már nagyon ritkán alakul ki rezisztencia). Kvantitatív bcr/abl PCR (perifériás vérből): 3 havonta.

Az elvárások a következők.

• a 3. hónapra (lehetőleg teljes) hematológiai remisszió;

• a 6. hónapra: csontvelői citogenetikában javulás, ideális esetben 34% alatti Philadelphia pozitivitás;

• a 12. hónapban 34% alatti Philadelphia pozitivitás a csontvelői citogenetikában, illetve jelentős csökkenés a bcr/abl számban – ideális a válasz akkor, ha már ebben az időben teljes citogenetikai válasz érhető el;

• a 18. hónapra teljes citogenetikai remisszió kialakulása (Philadelphia-eltérés nem mutatható ki). Ideális esetben a bcr/abl vizsgálat ugyancsak teljes molekuláris remissziót igazol (ha ez még nem teljes, a kórjóslat jó marad).

Ha a harmadik hónapra nincs megfelelő hematológiai válasz (korai imatinibrezisztencia), akkor a gyógyszerszedés ellenőrzése után második generációs tirozinkináz-gátlóra érdemes váltanunk. Törekednünk kell a mutációelemzésre, ugyanis T315I mutáció esetén átültetés javasolt.

Ha a (6-)12-18. hónapban nincs megfelelő citogenetikai/molekuláris válasz, akkor először a Glivec adag növelése (600–800 mg/nap) célszerű, majd az adatokat 3 hónap múlva ellenőriznünk kell. Ha nincs megfelelő válasz, akkor második generációs tirozinkináz-gátló szükséges.

Második generációs tirozinkináz-gátlót kell adnunk bizonyított imatinibintoleranciában, illetve klinikai rosszabbodás esetén (felgyorsult, blastos fázis).

Indokolt lehet a gyógyszerváltás akkor is, ha jó a citogenetikai válasz, a bcr/abl titer 3-5-szörös mértékben emelkedik.

Az felgyorsult és blastos szakasz kezelése

Ha a betegséget a CML felgyorsult (akcelerált), illetve blastos szakaszában ismerjük fel, akkor a napi 600–800 mg Glivec (vagy második generációs tirozinkináz-gátló) hematológiai és citogenetikai remissziót is okozhat. Ha a progresszió imatinib adásakor alakult ki, akkor második generációs tirozinkináz-gátlót kell adnunk. A blastos fázis kezelésére az AML vagy (ha az átalakulás lymphoid jellegű) az ALL típusú indukciós kemoterápiák is alkalmasak, de az így elért remisszió rendkívül rövid ideig tart.

Idült eosinophil leukaemia

Dr. Udvardy Miklós, Dr. Fekete Sándor

Az idült eosinophil leukaemia (CEL) és a hypereosinophil szindróma (HES) a csontvelő és a perifériás vér eosinophiliájával, valamint a perifériás szövetek eosinophilsejtes beszűrődésével járó kórképek. A CEL és a HES széles klinikai spektrumot ölel fel: az indolens eosinophiliától az agresszív kórképig. Mindkét esetben a betegség feltétele az, hogy az eosinophilsejtek száma meghaladja az 1,5×109/l értéket a perifériás vérben több mint 6 hónapon keresztül. A CEL clonalis betegség, ahol az eosinophilsejtek hordozzák a del(4)(q12q12) kromoszómavesztés következtében kialakuló FIP1L1-PDGFRA génfúziót vagy más clonalis kromoszomális eltéréseket. HES kórisméje akkor állítható fel, ha a betegség kromoszomális eltérést nem hordoz és az eosinophilek monoclonalitása nem igazolható, azonban kizárható az, hogy az eosinophilsejtek felszaporodása más betegségekhez kapcsolódó reaktív eosinophilia eredménye.

A CEL és HES ritka megbetegedések, elsősorban fiatal- és középkorúakban fordul elő. Részletes epidemiológiai adatok nincsenek, azonban a betegség kilencszer gyakoribb férfiakban, mint nőkben. A perifériás vérben gyakoribbak az érett eosinophilek, közülük azonban több atípusos citológiai jeleket hordoz. A sejtmagok gyakran hypo- vagy hypersegmentaltak, a cytoplasma vakuolizált, a cytoplasmaticus granuláció eloszlása egyenetlen, a granulumok mérete változó, a cytoplasmában világos granulummentes területek figyelhetők meg. A csontvelő hypercellularis, amelyet az eosinophilek és előalakjaik burjánzása idéz elő. Az eosinophilek érése típusos a csontvelőben, a blastok száma nem haladja meg a 19%-ot.

A CEL és a HES több szervet érintő megbetegedés; gyakori a szív, a tüdő, a központi idegrendszer, a bőr, a gyomor-bél rendszer szöveteinek beszűrődése. Az eosinophilsejtes beszűrődés a szövetekben fibrosist okoz. Ennek jellegzetes és klinikailag legfontosabb következménye a subendocardialis fibrosis, illetve a restriktív cardiomyopathia. A szöveti fibrosist az eosinophil sejtek granulumaiból felszabaduló fehérjék (eosinophilic basic protein és eosinophilic cationic protein) váltják ki.

A FIP1L1-PDGFRA génfúziót hordozó esetekben a tirozinkinázgátló (imatinib) viszonylag kis adagban is klinikai remissziót eredményez, de a kezelésre javulhatnak a mutációra negatív esetek is. Sajátságos módon a FIP1L1-PDGFRA génfúziót nem hordozó HES-betegek egy részében imatinibkezeléssel ugyancsak elérhető klinikai remisszió, amely arra utal, hogy a betegek egy részében, még nem tisztázott tirozinkináz-expresszió játszhat szerepet a betegség kialakulásában.

Ritkán T-sejtes lymphoproliferativ betegség tüneteként alakul ki hypereosinophilia. Ilyen esetekben a T-sejtekre ható monoclonalis antitest, illetve cladribin hatásos lehet.

Idült neutrophil leukaemia

Dr. Udvardy Miklós, Dr. Fekete Sándor

A krónikus neutrophil leukaemia rendkívül ritka, amely a csontvelő granulopoeticus sejtvonalának burjánzásával, a perifériás vérben az érett neutrophil granulocyták felszaporodásával és hepatosplenomegaliával jellemezhető. A betegség kórisméjéhez fontos feltétel az, hogy a Philadelphia-kromoszóma vizsgálati lelet negatív, illetve a CML-ben megismert Bcr/Abl típusú átrendeződés sem mutatható ki. Az abl-locus függő tirozinkináz azonban itt is aktív, egy 230 kD molekulatömegű tumorpromóter glikoprotein képződik. Ezidáig mintegy száz esetről számoltak be. A betegség elsősorban idősebb korban fordul elő.

Jellemző a leukocytosis, a perifériás vérben a neutrophil granulocyták száma több mint 25 000/µl. Blastok a perifériás vérben legtöbbször nincsenek. A granulocyta alkalikus foszfatáz aktivitás (GAPA) normális vagy fokozott. A csontvelő hypercellularis, amelyet a neutrophil granulopoeticus elemek burjánzása idéz elő. A neutrophil granulocyták gyakran beszűrik a lépet és a máj sinusoidalis vagy portalis rendszerét.

Jellemző tünete a hepatosplenomegalia. A betegség lassan halad előre. A túlélés 6 hónaptól 20 évig változik. A betegségre jellemző a granulocytaszám folyamatos emelkedése, idővel thrombocytopenia és anaemia jelenik meg. Néhány esetben blastos átalakulásról is beszámoltak. A gyógyszeres kezelés általában hydroxyurea, a hatás mérsékelt.

Polycythaemia rubra vera (PRV)

Dr. Udvardy Miklós, Dr. Fekete Sándor

Meghatározás, kórok, kórlefolyás

Idült, clonalis, myeloproliferativ betegség, jellegzetessége az erythroid sejtvonal burjánzása, amelyet mérsékeltebb leuko- és thrombocytosis is kísér. A polycythaemiás erythroid sejtek eritropoetin nélkül is képeznek kolóniát és erőteljes burjánzással reagálnak a citokinekre. A PRV súlyos keringési tüneteket okoz vagy idővel myelofibrosissá, akut myeloid leukaemiává alakulhat át. Hosszú ideig használtak szerzői neveket (Vaquez és Osler) a kórkép megjelölésére, főként régebben, amikor a betegség természete, krónikus myeloproliferativ jellege még nem volt ismert.

Ismeretlen okú betegség. Családi halmozódás csak csuvasoknál észlelhető, e polycythaemia vera formában ugyanis kóros eritropoetin jelfogó észlelhető. Ismert más, ritkán örökletes forma (pl. Hippel–Lindau gén eltérése). Elsősorban az időskor betegsége, enyhe férfi túlsúllyal.

A nem örökletes esetek 95–98%-át a JAK2 mutáció okozza (többnyire V617F, vagy ritkább mutációk). A 9-es kromoszómán elhelyezkedő génszakasz a csontvelői citokinek sejtfelszíni jelfogóját változtatja meg oly módon, hogy az egységnyi citokinhatásra túl nagy burjánzás következik be.

A polycythaemia vera clonalis haemopoeticus betegség, amely a vörösvérsejt előalakok szaporodásán kívül érinti a myeloid, illetve a thrombocyta sort is. A clonalis szaporodásnak megfelelően diffúzan vörös csontvelő-hyperplasia látható. A kóros sejtek mikroszkópos megjelenése önmagában nem jellegzetes, nem különböznek a normális erythroid előalakoktól. A csontvelői vasraktározás a fokozott erythropoesis miatt jellemző módon csökkent.

A polycythaemia vera kezeletlen esetben – a súlyos hyperviscositas miatt – 3–4 év alatt agyi-, illetve szív- és érrendszeri tünetekkel a beteg halálához vezet. Kezeléssel évtizedekig élhetnek a betegek, de az esetek mintegy 6–12%-ában 8–12 év után myelofibrosis alakul ki, és ezen esetek mintegy felében, további néhány év elteltével heveny myeloid leukaemia jelenhet meg. A vérlebocsátáson alapuló kezelés mellett kevesebb az átalakulás (valószínűleg 5% alatt), jelentős a radioaktív foszfor, illetve chlorambucilkezelés esetében (13–15%), s kevesebb hydroxyurea adásakor (8–12%). A nem myelosuppressiv (interferon-) kezelés esetén valószínűleg szintén ritkábban alakul ki.

2.13. táblázat - 10.13. táblázat. A polycythaemia vera kórisméjének feltételei

A.Típusos vérkép és a JAK2 mutáció pozitív, a kórisme megállapítható

B.Típusos vérkép és csontvelői lelet, normális vagy csökkent eritropoetinszint kimutatása szükséges, ha a JAK2 vizsgálat nem jelez mutációt

A típusos vérkép: nagy hemoglobin/hematokrit érték + leukocytosis (12 000/ml vagy több), esetleg thrombocytosis (400 000/ml vagy több).


A nemzetközi kórjelző feltételrendszer az elmúlt két évben a JAK2 mutáció felismerése miatt átalakult.

Az eredeti feltételrendszerben nem a vérkép, hanem a megnövekedett vörösvértesttérfogat szerepel, amelynek meghatározása Cr51 izotópvizsgálattal lehetséges. Jellegzetes lehet a B12-szint növekedése is.

Klinikai tünetek, kórisme

Jellemző a bőr és a nyálkahártyák feltűnő vérbősége, az úgynevezett plethoras küllem. Gyakori a fejfájás, a szédülés, előfordul angina, ritkábban vénás thrombosis (v. portae, lienalis, hepatica is). A nagy thrombocytaszámmal járó esetekben a thrombocytaműködés zavara, vérzékenység is kialakulhat. Lehet pruritus, amely különösen meleg vizes fürdő során erősödhet. Néhány beteg tompa csontfájdalmat említ, főleg a nagy csöves csontokban. Az esetek kétharmadában mérsékelt splenomegalia észlelhető. Gyakoribb a hypertonia és az emésztőrendszeri fekély, valamint az ulcus cruris.

A vörösvérsejt-süllyedés kevesebb mint 3 mm/óra. A vérkép minőségi összetétele nem jellegzetes. A nagy thrombocytaszámmal járó esetek egy részében enyhén megnyúlt vérzésidő, illetve finom vérlemezke-aggregációs, -adhéziós zavar alakulhat ki, amely bár in vitro vizsgálatkor csekély mértékű, néha mégis súlyos vérzés kísérheti. A csontvelő feltűnően hypercellularis, mindhárom sejtvonal hyperplasiájával. Előtérben a rendkívül élénk, morfológiailag normoblastos erythropoesis áll. Berlinikék-reakcióval megfogyatkozott csontvelői vasraktárakat észlelhetünk. A granulocyták alkalikus foszfatáz festése (GAPA) fokozott.

Az elkülönítő kórismében a következők mérlegelhetők:

• Polyglobulia, reaktív erythrocytosis: csökkent oxigénszaturáció, növekedett eritropoetinszint, normális fehérvérsejt- és thrombocytaszám, nincs splenomegalia.

• CML, előtérben a granulopoesis, a GAPA csökkent, Philadelphia pozitív.

• Átmeneti hemokoncentráció.

Kezelés

A kezelés célja a hematokrit 0,45 alatt tartása. Erre egyszerűbb esetben a venasectio önmagában is elég (kezdetben havonta egyszer, majd havi 1-2 alkalommal). A venasectio csak addig és azokban az esetekben hatásos, amelyekben a thrombocytaszám nem emelkedett jelentősen, hiszen a szervezet a vérlebocsátásra amúgy is a thrombocytaszám növekedésével válaszol.

Azokban a 70 évnél idősebbekben, akikben a venasectio önmagában nem elég, a kezelésre kényelmesen és jó eredménnyel alkalmazható a radioaktív foszfor. Fiatalabb betegekben a tíz év utáni gyakoribb leukaemiás átalakulás miatt azonban ez a kezelési mód egyértelműen ellenjavallt.

55 és 70 év között, ha gyógyszeres kezelés szükséges, a tartós hydroxyurea a jó választás. A hydroxyurea nem csökkenti a polycythaemiás betegek erythroid kolóniáinak a számát, de az érésüket lassítja, gátolja. A myelofibrosis, AML e kezelésmód mellett gyakoribb ugyan, de nem közelíti meg a radioaktív foszfor vagy korábban e célra is alkalmazott chlorambucil ezirányú hatását.

Az 55 éves vagy annál fiatalabb betegek esetében az átalakulás esélyének csökkentése céljából nem myelosuppressiv kezelési mód ajánlott. Ez elsődlegesen az alfa-interferon, amelynek átlagos adagja heti 3×3 ME. A jelentős thrombocytaszám hydroxyureával, interferonnal és egy újabb készítménnyel, az anagreliddel csökkenthető. A fokozott sejt-turnover miatt gyakori a másodlagos hyperurikaemia, ezért allopurinol adása is szükséges. A thromboticus események legjobb megelőzése a hematokrit normálissá tétele. Ha ez nem elég, óvatosan aspirin adható, gyakoribb ugyanis a vérzéses szövődmény és a gyomorerózió.

Myelofibrosis

Dr. Udvardy Miklós, Dr. Fekete Sándor

A myelofibrosis myeloid metaplasiával (agnogen myeloid metaplasia, idült idiopathiás myelofibrosis) idült clonalis malignus, az idült myeloproliferativ kórképek csoportjába tartozó betegség, amelyre a fibrosis, a splenomegalia, a leuko-erythroblastos vérkép és az extramedullaris vérképzés a jellemző. Gyakori a JAK2 mutáció.

Kóreredet

A myelofibrosis a haemopoeticus őssejt clonalis burjánzó megbetegedése. Ennek megfelelően a kórkép praefibroticus stádiumában a megakaryocyták, granulocyták, esetleg az erythroid sor proliferatív eltérései állnak előtérben és ez eredményezi a leuko-erythroblastos vérképet. A későbbi fibroticus szakaszban, a myeloproliferatio során fokozott mennyiségben keletkező thrombocyta eredetű nővekedési faktor (PDGF) és más citokinek (TGF-béta, éreredetű-endothelialis növekedési faktor – VEGF, fibroblast növekedési faktor – FGF) hatására erőteljes csontvelői fibrosis kezdődik. Ez a csontvelői vérképzés károsodásához, extramedullaris vérképzés (főként lép és máj) megjelenéséhez vezet. Az esetek egy része heveny myeloid leukaemiába alakul át (ez a veszély nagyobb az alkiláló típusú citosztatikumot kapó betegekben). A proliferatív, fibroticus, extramedullaris összetevők változó mértéke miatt a kórkép meglehetősen heterogén formákat ölthet.

Az esetek közel felében (40–60%-ában) kimutatható a haemopoeticus citokinjelfogó tirozinkináz JAK2 mutációja (V617F). Ez segít a kórismében és kórjóslati jelentősége is van, ezekben az esetekben több érrendszeri szövődmény alakul ki és korábban.

Klinikai tünetek

A myelofibrosis gyakorisága 0,5/100 000 személy/év, a férfi-női arány 1:2. Átlagos életkor: 65 év, 10% < 50 év. A betegség tünetei közül kiemelhetők a vérkép eltérései, a többnyire nagyon jelentős splenomegalia, a hypermetabolismus, az autoimmun jelenségekkel (haemolysis) való kapcsolat. Előfordulhat portalis hypertonia, illetve fokozott lehet a máj- és a lépvénák thrombosishajlama.

Az átlagos túlélés 4–5 évre tehető. Rossz kórjóslatot jelent a súlyos anaemia, a thrombocytopenia, a nagy lép, a 65 évnél idősebb életkor, az általános tünetek (láz, éjszakai izzadás, fogyás), a blastok jelenléte a perifériás vérben és a szérum-LDH-szintnek a normális háromszorosát meghaladó értéke, továbbá a férfi nem.

Kórisme, elkülönítő kórisme

A perifériás vérben a könnycsepp (dacryocyta) alakú vörösvérsejtekkel járó poikilocytosis jellemző. Csontvelővizsgálat során az aspiráció jellegzetesen eredménytelen (punctio sicca). Csontvelő-biopsziás vizsgálattal változó mértékű csontvelői fibrosis és extramedullaris vérképzés mutatható ki.

Citogenetikai eltérések: specifikus genetikai eltérés nem ismert. Az esetek 60 százalékában különböző citogenetikai eltérések mutathatóak ki, köztük leggyakrabban a del(13q), del(20q), +8, +9.

Laboratóriumi jelek: A JAK2 mutáció az esetek felében pozitív, a GAPA-score normális vagy nagyobb. A szérum koleszterin-, a HDL-, LDL-koleszterin-szint csökkenése kórjelző értékű lehet, s jó párhuzamot mutat a splenomegalia fokával.

A kollagén-, reticulin rostok a csontvelő-biopszia szövettani feldolgozása során mutathatók ki. A legenyhébb esetben még minimális a kollagén és/vagy reticulin rostok mennyisége, míg a folyamat előrehaladása során kifejezetten durva rosttömeg jelenik meg.

Egyéb idült myeloproliferativ betegség átalakulása során megjelenő másodlagos myelofibrosis: PRV, CML, ET késői szakaszában kb. 20–30% gyakorisággal alakul ki myelofibrosis.

Nem vérképzőszervi daganatok. Számos haemopoeticus és nem haemopoeticus tumor csontvelői megjelenése idézhet elő másodlagos myelofibrosist. Ilyenek az emlő-, a tüdő-, a gyomor- és a prostatacarcinoma.

Nem rosszindulatú betegségek: fertőzések, tbc, histoplasmosis, renalis osteodystrophia, D-vitamin-hiány, hypo- és hyperparathyreosis, sugárfertőzés, SLE, osteopetrosis, Paget-betegség stb.

Kezelés

Hatékony, kuratív gyógyszeres kezelés nincs. A súlyos anaemiával járó esetekben megkísérelhető androgén (oxymetholon), eritropoetin (ha az endogénszint alacsony), vas (ha hiány van). Nagy, fájdalmas lép esetén óvatosan, a tüneteket okozó lép nagyságának csökkentése sugárkezeléssel (0,25-0,50 Gy pro die 4–5 alkalommal) érhető el. Az óvatosságot az indokolja, hogy a nagy lép az előrehaladott esetekben (tökéletlen, extramedullaris) a vérképzés egyik fontos helye. A sugárkezelés alatt és/vagy után azonban életveszélyes pancytopenia alakulhat ki. A splenectomiát a fenti okok miatt inkább kerülnünk kell. Kis adagú hydroxyurea-kezelés a leukocytosissal, s thrombocytosissal járó formákban használatos. Az interferonkezelés, angiogenesis-gátlók, jelátviteli út gátlók (imatinib) monoterápiaként nem váltak be. A thalidomid + prednisolon (tartósan, kis adagban) együtt adása a viszonylag korai fázisban kedvező hatású lehet. A fiatal és HLA-identikus testvérekkel rendelkezők esetében történtek eredményes allogén csontvelő-átültetések. Úgy tűnik, hogy a haemopoeticus őssejt átültetések előtti splenectomia javíthatja az eredményeket.

Thrombocythaemia essentialis

Dr. Udvardy Miklós, Dr. Fekete Sándor

Meghatározás, kórok

Az esszenciális thrombocythaemia (ET) clonalis, krónikus myeloproliferativ betegség, amely elsődlegesen a megakaryocyta sejtvonalat érinti és tartósan fennálló, jelentős mértékű thrombocytosist (> 600×109/l) okoz a perifériás vérben. A csontvelőben nagyfokú megakaryocyta-szaporulat észlelhető. A klinikum előterében a thrombocytosis okozta ér eltérések, illetve a thrombocyták működészavara miatti fokozott thrombosiskészség, vagy az esetenkénti vérzékenység áll.

A betegség előfordulásának gyakoriságáról nincsenek pontos adatok. Valószínű, hogy 100 000 lakosra évi 0,1–0,2 új eset jut. A felismeréskori leggyakoribb életkor 50–60 év közé tehető. Nemi különbségre, öröklődésre nincs adat. Az ET kóroka nem ismert. A klasszikus esetben a clonalis proliferáció őssejt szintű: a clonalis vérképzés nemcsak a megakaryocytákban, hanem a myeloid, az erythroid és akár a B-lymphocyta sejtvonalban is kimutatható. Az ET-s betegek megakaryocytáinak kolóniaképzése fokozottan érzékeny a citokin hatásokra, köztük a trombopoetinére is, de a trombopoetin szintje ET-ben általában normális.

Klinikai tünetek, kórisme, kezelés

Az ET-t az esetek kb. felében tünetmentesen, rutin vérképvizsgálat során ismerik fel. Az esetek további részében érelzáródás (ritkábban vérzés) során derül ki a nagy thrombocytaszám. A jellegzetes tünetek a kis artériák keringészavarából fakadnak: paraesthesia az ujjakban (esetenként jelentősebb ischaemia, gangraena), zsibbadás, szédülés, fejfájás, angina, koszorúér-keringés zavarai, cerebrovascularis kórképek. A vénás rendszer thrombosisa sokkal ritkább. A máj- és a lépvénák thrombosisa ugyancsak kialakulhat. Az esetleges vérzések többnyire nyálkahártya típusúak (légút, gyomor-bél rendszer) vagy éppen trauma (műtét) során keletkeznek. A vérzékenység annál jelentősebb, minél nagyobb a thrombocytaszám; a vérzés esetenként nagyon súlyos mértékű lehet. A thromboticus és a vérzéses szövődmények akár egy időben is megjelenhetnek. A lép az esetek kb. felében kissé nagyobb lehet. Mérete jellegzetesen az „elérhető, egy-két ujjnyival nagyobb” leírásoknak felel meg, máskor pedig csak az ultrahangvizsgálat jelzi a splenomegaliát.

Jellemző lehet – főleg a nagy thrombocytaszámmal járó esetekben – a thrombocytaműködés zavara. Ez aggregométeres vizsgálattal, és más módon (pl. vérzésidő) is jól bizonyítható. Segíthet a kórismében, s a vizsgálat fontos a thrombocytaműködést gátló kezelés javaslatakor is. Ha nincs jelentős működészavar, akkor az aspirin (esetleg clopidogrel) profilaxis standard dózisban ajánlott.

Az ET-s betegek thrombocytaműködés zavarán alapuló, többnyire súlyos vérzékenysége esetén a thrombocytapótlás, illetve ha ez sem elég, akkor aktivált rekombináns VII. faktor (Novoseven 90–120 µg/ttkg) adása indokolt lehet.

A mikroszkópos vagy immunfenotípus vizsgálatok nem mutatnak látványos eltéréseket, a betegségre legjellemzőbb a perifériás vér thrombocytosisa. A thrombocyták nagysága változó, a kis formáktól az óriás alakokig minden méretben előfordulhatnak. A fehérvérsejtek száma normális. A csontvelő normocellularis vagy enyhén hypercellularis, a betegségre jellemző a megakaryocyta sejtvonal izolált hyperplasiája. A megakaryocyták megoszlása diffúz, vagy enyhe klaszter (cluster) -képződés figyelhető meg.

A betegeknek csupán 5–10%-ában mutatható ki citogenetikai eltérés, leggyakrabban del(13q22), +8 és +9.

Jellemző a JAK2 mutáció (V617F). Kórisme (WHO ajánlás alapján): ha a JAK2 pozitív, nagy a thrombocytaszám (450 000/μl felett) akkor a kórisme megállapítható. A csontvelővizsgálat ekkor is célszerű. Ha a jellegzetes eltérések ellenére nincs JAK2 mutáció, akkor gondos csontvelővizsgálatra van szükség és a thrombocytosist okozó más betegségeket tételesen ki kell zárnunk. A betegség alapvetően tünetszegény lefolyású, ezért a nem túl nagy thrombocytaszámmal járó esetekben és ép érrendszerű fiataloknak nem feltétlenül szükséges az aspirinen kívül más gyógyszert adnunk. Ha a beteg idősebb, vagy vannak értünetek, illetve ha a thrombocytaszám 650 000/μl-nél több, akkor törekednünk kell a thrombocytaszám csökkentésére. Erre a célra elsődlegesen hydroxyurea adható. Az anagrelid második vonalbeli kezelésként alkalmazható. A hydroxyurea mellékhatásának (elsősorban ulcus cruris) jelentkezésekor az anagrelid adását megkísérelhetjük. Az életet veszélyeztető a thrombemboliás és vérzéses szövődmény. Akut myeloid leukaemiába vagy myelodysplasiás szindrómába az esetek kevesebb mint 5%-a alakul át. A hosszú éveken át fennálló esetekben csontvelői myelofibrosis alakulhat ki.

Az esszenciális thrombocythaemia kórisméjének feltételei a következők:

• Folyamatosan fennálló thrombocytosis >450 000/μl;

• Izolált megakaryocyta-hyperplasia a csontvelőben, nagy, érett hyperlobulalt magvú megakaryocytákkal, amelyek clustereket képezhetnek, köröttük sok új thrombocyta (thrombocyta-felhő);

• JAK2 pozitivitás.

Ha a JAK2 mutáció nem áll fenn, akkor ki kell zárnunk a következőket:

• Polycythaemia vera: vasraktár, B12-szint stb.

• Idült myeloid leukaemia Ph-kromoszóma és/vagy BCR/ABL génhibrid

• Idiopathiás myelofibrosis, csontvelői fibrosis, lépméret, extramedullaris vérképzés jelei, leukoerythroblastos vérkép.

• Reaktív thrombocytosis (gyulladás, vérvesztés utáni állapot, Crohn-betegség, vashiány stb.)

Irodalom

1. Deininger, M.W.: Milestones and Monitoring in Patients with CML Treated with Imatinib Hematology. Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2008, 2008; 419–26.

2. Greer, J.P.; Foerrster, J.; Rodgers, G.; Paraskeva, F.; Glader, B.; Arber, D.A.; Means, R.T. Jr.: Wintrobe Clinical haematology. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2008.

3. Hillman, S.R., Ault, K.A: Hematology in Clinical Practice. McGraw Hill, 2004.

4. Hoffbrand, A.V., Pettit, J.E., MOSS, P.A.H.: Essential hematology. 4th Edition. Blackwell Science Ltd., London, 2004.

5. Kantarjian, H., O’Brien, S., Cortes, J., Wierda, W., Faderl, S., Garcia-Manero, G., Issa, J.P., Estey, E., Keating, M., Freireich, E.J.: Therapeutic advances in leukemia and myelodysplastic syndrome over the past 40 years. Cancer, 2008, 113(7 Suppl); 1933–52.

6. Johnston, A., Salles, G.: Prognostic systems for lymphomas. Hematol. Oncol. Clin. North. Am., 2008, 22(5); 839–61.

7. Lehoczky D., Rák K.: Klinikai haematologia. Medicina, Budapest, 2006.

8. Matolcsy A., Udvardy M., Kopper L. (szerk.): Hematológiai betegségek atlasza. Medicina, Budapest, 2005.

9. Scott, B.L., Estey, E.: Management of myelodysplastic syndromes: 2008 update Oncology (Williston Park), 2008, 22(12); 1344–52.

10. Tkachuk, D.C., Hirschmann, J.V.: Wintrobe’s Atlas of Clinical Hematology. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2007.

11. Tuscano, J.M.: Multiple myeloma: epidemiology and therapeutic options. Manag Care., 2008, 7(Suppl 6);9–15.