Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Csontvelő-elégtelenség felnőttkorban

Csontvelő-elégtelenség felnőttkorban

Aplasticus anaemia (idiopathiás), tiszta vörösvérsejt-aplasia (pure red cell aplasia)

Dr. Masszi Tamás, Dr. Udvardy Miklós

Meghatározás, epidemiológia

Az aplasticus anaemia idiopathiás formája a csontvelői haemopoesis három fő sejtvonalának (erythropoesis, myelopoesis, megakaryocyták) ismeretlen okú (esetleg víruskiváltotta) hypo-, aplasiáját jelenti, súlyos pancytopeniával, esetenként hirtelenül kialakuló neutropeniás sepsissel. A tiszta vörösvérsejt aplasia esetén a hypo- (legfeljebb 20%-os cellularitás), aplasia a vörösvérsejt előalakokra korlátozódik.

Az aplasticus anaemia név jól tükrözi a csontvelői haemopoesis aplasiáját, de az anaemia megjelölés megtévesztő, hiszen a cytopenia mindhárom sejtvonalat érinti. A tiszta vörösvérsejt-aplasia (pure red cell aplasia), azaz izolált erythropoesishiány pontos angol nyelvű elnevezés, amely szokatlan módon magyarul nem igazán honosodott meg orvosi nyelvünkben.

A másodlagos csontvelő-aplasia viszonylag gyakori, legtöbbször iatrogen, aplasiát elérő kemoterápia, szerv-, őssejt-átültetés előkészítéseként stb. alakul ki. Ritkább a gyógyszermellékhatásként megjelenő aplasia, aplasticus anaemia. Az idiopathiás esetek ritkák és mindkét nemet érintik, elsősorban a fiatalok, középkorúak betegsége. Magyarországon évente 20–50 új beteggel számolhatunk. A gyermekgyógyászat sajátos része a veleszületett aplasiával járó ritka esetek felismerése, ellátása.

Kóreredet, kórtan

Az aplasticus anaemia kórtanának előterében a csontvelő hypo-aplasiája áll, amely akkor állapítható meg biztosan, ha a cellularitás a normális 20%-a vagy annál is kevesebb. Különösen korán károsodnak a thrombocyta előalakok.

Az idült tiszta vörösvérsejt aplasia thymoma, parvovírus-fertőzés, lymphoma stb. mellett jelenik meg. Hevenyen haemolysis során is kialakulhat. Néhány exogén eritropoetinnel kezelt vesebetegben az eritropoetin-ellenes antitestek megjelenésekor tiszta vörösvérsejt aplasia is kialakult. Heveny tiszta vörösvérsejt aplasia (egyfajta kimerülési reakció) súlyos haemolyticus krízis során is felléphet, különösen parvovírus-fertőzés során. Az aplasia ez esetben izoláltan az erythropoesist érinti.

A másodlagos csontvelői aplasia mindig határozott, egyértelmű, ismert ok következménye. Leggyakrabban kemoterápia, allogén csontvelői őssejt átültetésének előkészítése stb. kapcsán a kezelés mellékhatása vagy éppen célja. Néhány agranulocytosist, de ritkán aplasiát is okozó gyógyszer:

• thyreostaticumok: metothyrin, kisebb mértékben propylthiouracil, elsősorban agranulocytosis,

• chloramphenicol: ritkán súlyos aplasticus anaemia, de 20 g összes adag felett reverzibilis hypoplasia, esetenként agranulocytosis,

• ticlopidin: elsősorban agranulocytosis,

• amidazophen: elsősorban agranulocytosis,

• új antipszichotikumok (főként a clozapin): elsősorban agranulocytosis,

• aranykészítmények.

Az idiopathiás aplasticus anaemia lényege a haemopoeticus őssejt, a korai előalakok immunmechanizmusú elpusztulása, amely súlyos esetben üres csontvelőt eredményez. Az idiopathiás aplasticus anaemia valójában egyre kevéssé idiopathiás, hiszen egyre több olyan ok válik ismertté, amelynek szerepe jelentős a betegség hátterében. Ezek a következők:

• a paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria hypoplasiás formája, lehet azonban, hogy a paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria az aplasia gyógyulása során jelenik meg;

• hepatitis B- és C-vírus;

• HIV-vírus család;

• herpesvírusok, EBV, CMV;

• chloramphenicol, bár másodlagos forma, az aplasticus anaemiakénti klinikai megjelenés elég határozott;

• Parvovírus B-19, elsősorban tiszta vörösvérsejt aplasia.

Gyermekkori, veleszületett, az elkülönítő kórismében nehézséget okozó eltérések:

• Fanconi-anaemia: autoszomális recesszív betegség, súlyos pancytopenia az élet első két évtizedében. Gyakran heveny leukaemiává alakul át. Gyermekkori aplasticus anaemia, szomatikus, csontrendszeri eltérések, kromoszómaeltérések jellemzik.

• Dyskeratosis congenita: X-kromoszómához kötött örökletes betegség, amelyhez 90%-ban aplasticus anaemia társul. Gyermekkori betegség, amely körömdystrophiával, leukoplakiával, aplasticus anaemiával jellemezhető.

• Diamond–Blackfan-anaemia: gyermekkori veleszületett eltérés, amely kancsalsággal, csontfejlődési eltérésekkel, és némiképp a tiszta vörösvérsejt aplasiára emlékeztető macrocytás anaemiával jár.

Tünetek, kórisme

A pancytopenia tünetei: láz, torokfájás, fejfájás (granulocytopenia), sápadtság, gyengeség (anaemia), thrombocytopenia jelentkezik, viszonylag rövid idő (néhány nap, hét) alatt. A pancytopenia jelentős, általában arányos. A fehérvérsejt- és az abszolút granulocytaszám nagyon kevés, de az anaemia és a thrombocytopenia is jelentős. A kórkép súlyosságát, akárcsak agranulocytosisban az abszolút granulocytaszám alapján kell (figyelembe véve a csontvelői képet is!) egységesen meghatároznunk.

Az abszolút granulocytaszám a kórjóslat szempontjából fontos: ennek megállapításakor a stab, szegment, eosinophil, basophil sejtek számát kell együttesen figyelembe vennünk. Ennek alapján három súlyossági fokozat állapítható meg:

• enyhe aplasticus anaemia, az abszolút granulocytaszám 1500–1000/µl,

• középsúlyos: az abszolút granulocytaszám 500– 1000/µl,

• súlyos aplasticus anaemia: a granulocytaszám 500/µl-nél kevesebb. Újabban a 200/µl-nél kevesebb abszolút granulocytaszám esetén nagyon súlyos aplasticus anaemia elkülönítését is javasolják.

A csontvelő-aspirátum és a csontvelő-biopszia az aplasticus anaemia kórisméjének elengedhetetlen feltétele. Típusos esetben csak zsírsejtek és néhány lymphocyta látható (úgynevezett „sivatagi velő”). Enyhébb esetekben is jelentősen hypocellularis (20%-os vagy kisebb sejttartalom) a velő.

Fontos a kóroki gondolkodásmód, a másodlagos és idiopathiás formák elkülönítése. Az idiopathiás csoportban is törekednünk kell az ismert okok (elsősorban vírusok, PNH) felderítésére.

Az elkülönítésben néhány szempont figyelembe vétele:

• aleukaemiás leukaemia, a periférián pancytopenia, a csontvelő sejtdús, blastosan beszűrt;

• hypersplenia: jelentős pancytopenia, sejtdús velő, élénk haemopoesis, a portalis hypertonia jelei, jó reticulocytaszám;

• néhány vírusfertőzés, sepsis, egyes ritka paraneoplasiás állapotok is járhatnak kivételesen pancytopeniával;

• hypoplasticus myelodysplasia elkülönítésében kromoszómavizsgálat segíthet;

• hajas-sejtes leukaemiában a perifériás pancytopenia mellett a csontvelő beszűrt, s a lép többnyire jelentősen megnagyobbodott.

Kezelés

A nagyon súlyos, illetve súlyos aplasticus anaemiás beteget a betegség ellátásában megfelelő gyakorlatú központba kell irányítanunk, s ott csíraszegény kórteremben kell elhelyezni, izolálni. Láz, fertőzés esetén tapasztalati (empirikus), valószínűsíthető fertőzés (preemptiv) antibiotikus, antimycoticus kezelés szükséges.

Az aplasticus anaemiás beteg vörövérsejt vagy thrombocyta pótlása csak feltétlenül indokolt esetben történjen meg (ronthatja az átültetés eredményét a kilökődési ráta növelésével). Ennél is fontosabb azonban az, hogy az aplasticus betegek kizárólag fehérvérsejt-depletált, azaz szűrt és irradiált vérkészítményt kaphatnak. A nem fehérvérsejt-depletált vérkészítmények esetén aplasticus anaemiában nagy a transzfúzió okozta, súlyos, gyakran végzetes kimenetelű akut graft versus host reakció veszélye (korai jelek: bőrtünetek, cholestasis).

Már az első pillanatban fontos a kezelés stratégiájának megállapítása. A nemzetközi, illetve hazai ajánlat szerint a 45 évnél fiatalabbaknál, kompatibilis testvérdonor esetében allogén csontvelő-átültetést kell végeznünk. Ha a beteg 20 év alatti, nem rokon donor keresése mérlegelhető az allogén átültetéshez, de első vonalbeli nem rokon donoros átültetés igazán csak ötévesnél fiatalabb kisgyermekekben javallt. 40–45 évnél idősebbekben az immunszuppresszív kezelés 75–80%-ában gyógyulást vagy javulást eredményez, az átültetés halálozása pedig ebben az életkorban meghaladja a 20%-ot.

A 20 évnél fiatalabb betegnél is adnunk kell antithymocyta-globulint. Ha van testvérdonor, akkor ez jó az őssejtkezelés előkészítéséhez is. Ha nincs testvérdonor, meg kell várnunk azt, hogy mennyire hatékony az immunszuppresszív kezelés. Ha a hatás nem megfelelő, akkor nem rokon donoros átültetésre kerül sor.

Az immunszuppresszív kezelés enyhe esetben ciclosporin és androgén szteroid lehet. Súlyos aplasticus anaemiában antithymocyta- (ATG), vagy antilymphocyta-globulint kell adnunk. Az ATG adagja készítményfüggő. Az egyik legtöbbet használt készítmény (Atgam) standard adagja 4 napon át 40 mg/ttkg. Az ATG-t ciclosporin A-val (azt hónapokig kell adnunk), illetve az ATG-kezelés időtartamára szteroiddal kell együtt adnunk. A szteroid elsősorban az ATG mellékhatásainak kivédését szolgálja, és a fertőzés fokozott kockázata miatt igen gyorsan (1-2 hét alatt) elhagyandó. A hármas kombináció, G-CSF vagy GM-CSF bővítése egyes esetekben javíthatja az eredményeket. Az ATG hatása lassan bontakozik ki, ez átlagosan 3–6 hét, akár három hónap. Az ATG adását sikertelenség esetében érdemes megismételni. A hármas kombinációra refrakter esetekben nagy dózisú cyclophosphamiddal tehető próba. A splenectomia általában hatástalan.

Több megfigyelés utal arra, hogy évtizedes távlatban az immunszupresszióval kezeltek esetében nagyobb a heveny myeloid leukaemia veszélyének megjelenése, mint az átültetettekben.

A tiszta vörösvérsejt aplasia egyszerűbb immunszuppresszióra is javul, például ciclosporin A adása monoterápiaként eredményes lehet.

A fehérvérsejtek számának növekedése és csökkenése. Leukopenia, neutropenia, agranulocytosis

Dr. Udvardy Miklós, Dr. Masszi Tamás

Meghatározás

A fehérvérsejtek számának növekedését – ha ez nem clonalis myeloproliferativ betegség következménye – leukocytosisnak nevezzük. A leukocytosis leggyakoribb oka gyulladás, fertőzés. Ilyenkor a vérkép egyben balra toltabb is lehet, azaz fiatalabb érési alakok is megjelenhetnek a perifériás vérképben (általában jugend és stab, azaz metamyelocyta). Fertőzésben fokozott lehet a neutrophil szegmentek plazma-granuláltsága (toxikus granuláció). Leukocytosissal járhat a szteroidkezelés, Cushing-szindróma/kór is.

Egyes tumorokat (pl. tüdőrák), a tbc ritka eseteit növekedett fehérvérsejtszám és erősen balra tolt vérkép kísérheti. Ezt leukemoid reakciónak nevezzük. Az idült myeloid leukaemiától való elkülönítésben a leukemoid reakcióban a normális vagy fokozott granulocyta alkalikus foszfatáz (GAPA) aktivitás segít (CML-ben alacsony) és a citogenetika ad biztos támpontot.

Az eosinophil, basophil sejtszám nagyobb lehet májbetegségekben. Jelentős, nem hematológiai okú eosinophilia lehet toxocariasisban, parazita okozta betegségekben, allergiában, vasculitisekben, valamint asthma, Loeffler-pneumonia, Loeffler-endocarditis esetében is.

A fehérvérsejtek számának csökkenése – nem hematológiai okból – sokféle betegségben előfordulhat. Jellemző hyperthyreosisra (leukopenia, relatív lymphocytosis, úgynevezett Kocher-féle vérkép), vírusfertőzésre, vírushepatitisre, s néha paraneoplasiás eredetű is lehet. Gyakori a fehérvérsejtszám csökkenése aktív autoimmun betegségekben. Jelentős lehet a lymphopenia irradiatio után, disszeminált tumorban és aktív tbc-ben.

A neutropenia a neutrophil szegmentek számának csökkenését jelenti, többféle hematológiai kórkép, cytopeniát okozó kezelés, nem hematológiai betegség, gyógyszerártalom, illetve örökletes betegség következménye lehet. Neutropenia akkor áll fenn, ha az abszolút neutrophilszám kevesebb mint 1500/µl. A neutropenia súlyos foka a fertőzések iránti védekezés gyors és szinte teljes elvesztése miatt rendkívül veszélyes, ez a küszöb 4–500/µl abszolút neutrophilszámnál van.

Újszülöttkorban a neonatalis sepsist súlyos, de reverzibilis neutropenia kísérheti. Az anya autoimmun betegsége is előidézhet az újszülöttben átmeneti neutropeniát. A ciklikus neutropenia (autoszomális dominánsan öröklődik) és kb. 3–4 hetente a közben normális neutrophilszám csökken, kb. 1 hét időtartamra. A fehérvérsejtszám ezt követően spontán normálissá válik. A cytopeniás hétben akár súlyos fertőzések is kialakulhatnak. A ciklusos változások a növekedés során gyengülnek, de néhány eset felnőttkorban is megmaradhat. A Kostman-szindróma a neutrophilsejt érési folyamatának autoszomális recesszív úton öröklődő ritka zavara, néha súlyos fertőzésekkel. Chediak–Higashi-szindrómában mérsékelt neutropenia, nagy azurophil granuláció észlelhető a neutrophilsejtekben és viszonylag jelentős a fogékonyság a fertőzésekre. Csökkent fehérvérsejtszám, splenomegalia kísérhet egyes rheumatoid arthritises eseteket (Felty-szindróma) is.

A felnőttkori neutropenia leggyakoribb oka a vírusfertőzés, a daganatokra adott kemoterápia, az immunszuppresszív kezelés, irradiatio. Gyakori ok az autoimmun betegség. Májbetegségben a hyperspleniás vérképzés (élénk csontvelői haemopoesis, pancytopenia a periférián) részeként alakul ki gyakran neutropenia. Az AIDS és a zidovudin egyaránt hajlamosíthat neutropeniára. Súlyos neutropenia a vezető tünet agranulocytosisban és aplasticus anaemiában. Átmeneti leukopenia jelenhet meg a heveny myeloid leukaemia korai szakaszában (aleukaemiás fázis). Folsav-, B12-, réz-, sőt néha a vashiány is okozhat neutropeniát. Az amerikai feketék neutrophilszáma általában kevesebb. Ismert fogalom az idiopathiás idült neutropenia is, amikor nem tudunk okot megnevezni. A folyamat többnyire tünetmentes, az esetek egy részében neutrophilellenes antitest is kimutatható.

A gyógyszerek mellékhatásaként is kialakulhat súlyos neutropenia. Ezt agranulocytosisnak nevezzük. Az agranulocytosis klinikai szempontból az egyik legfontosabb heveny neutropenia.

Agranulocytosis

Meghatározás, epidemiológia

Az agranulocytosis izolált, heveny neutropenia, amely súlyos, életveszélyes fertőzéses állapotot okoz. Az ok általában gyógyszer, amely hapténként reverzibilis immunreakciót, általában érésgátlást idéz elő a granulopoesisben. A magyar és a német szakirodalomban jól ismert és használatos az agranulocytosis elnevezés, az angolszász kézikönyvekben azonban inkább a heveny neutropeniával találkozhatunk. A klinikai gyakorlat számára a legfontosabb és egyben a legsúlyosabb lefolyású heveny neutropenia a viszonylag homogén okú, és jól meghatározható teendőket igénylő agranulocytosis, és ez indokolja az elnevezés megőrzését és használatát.

Egyes gyógyszerek esetében adat van arra, hogy milyen gyakori az agranulocytosis, de összesítő, epidemiológiai adatok nincsenek. Hazánkban az évente előforduló esetek száma 20 és 50 közöttire becsülhető. Az agranulocytosis mindkét nemben, s bármely életkorban kialakulhat.

Kórok, a kialakulás módja, kórlefolyás

Az agranulocytosist a gyakorlatban mindig gyógyszer idézi elő. Noha a kialakulás módja nem teljesen tisztázott, három mechanizmus képzelhető el: immunmediált (pl. propylthiouracil), a granulopoesis dózisfüggő gátlása (pl. carbamazepin, chloramphenicol), illetve a csontvelői mikrokörnyezet közvetlen károsítása (pl. szulfonamidok); ezek együtt is jelentkezhetnek. Elméletileg szinte minden gyógyszer alkalmas lehet agranulocytosis előidézésére, de egyes gyógyszerek esetében ez a veszély fokozott. Néhány, viszonylag gyakrabban agranulocytosissal járó gyógyszer:

• thyreostaticumok: metothyrin, kisebb mértékben propylthiouracil,

• chloramphenicol: 20 g kumulatív dózis felett,

• ticlopidine (0,8%!), sokkal kisebb mértékben clopidogrel,

• amidazophen,

• új antipszichotikumok (pl. olanzapin, clozapin),

• egyes antihisztaminok.

Az agranulocytosist előidéző érésgátlás a kiváltó szer elhagyása után megszűnik és 8–15 nap alatt a granulopoesis helyreáll, a vérkép normálissá válik. A szer (vagy szoros rokonságban levő hasonló molekula) korai vagy későbbi, akár kis adagú újabb alkalmazásakor a tünetek gyorsan kiújulnak.

Súlyos agranulocytosisban a szervezet védekezőképessége, az antigénbemutatás és a macrophag működés teljesen megszűnhet és így fulmináns lefolyású súlyos fertőzés, septikaemia alakulhat ki, amelyek esetenként halálos kimenetelűek is lehetnek.

Klinikai tünetek, kórisme

A tünetek általában a gyógyszerszedés korai időszakában (4 héten belül) jelennek meg és kb. 48–72 óra alatt bontakoznak ki. Láz, fejfájás, torokfájás, nyelési panasz, majd az oralis mucosa eróziója vagy akár fekély (angina agranulocytotica) kíséretében a granulocytaszám rendkívül gyorsan csökken. A hemoglobin és a thrombocytaszám általában normális vagy alig változik. A perifériás vérképben érett szegment, neutrophil nem vagy alig található.

A csontvelőben általában jó a cellularitás és az érésgátlásnak megfelelően csak fiatal myeloid alakok láthatók, például csak myelocyta és annál érettebb sejt nem (ez viszonylag enyhe eset). Minél koraibb érési stádiumban jelenik meg az érésgátlás, annál kedvezőtlenebb a kórlefolyás.

Az abszolút granulocytaszám fontos a kórjóslat szempontjából; megállapításakor a stab, szegment, eosinophil-, basophilsejtek számát kell együttesen figyelembe vennünk. Ennek alapján három súlyossági fokozat állapítható meg:

• enyhe agranulocytosis, az abszolút granulocytaszám 1500–1000/µl közötti,

• középsúlyos: az abszolút granulocytaszám 500– 1000/µl,

• súlyos agranulocytosis: a granulocytaszám 500/µl alatti.

Az agranulocytosist előidéző szer, kemikália pontos in vitro kimutatása mindmáig megoldatlan. Az emberen végzett kísérlet (újra adni a gyanús szert) szigorúan tilos, a beteg halálához vezethet. Így a kóroki kórisme tekintetében ma is a legfontosabb a kórelőzmény, illetve a fokozottan veszélyeztető szerek ismerete.

Elkülönítő kórisme

• Nem agranulocytosis a gyógyszer (pl. citosztatikum) okozta pancytopenia, csontvelő-aplasia, myelosuppressio miatti neutropenia.

• Egyes vírusfertőzésekben, hyperthyreosisban jelentős neutropenia alakulhat ki, a csontvelőben azonban érésgátlás nem észlelhető.

• Súlyos neutropenia alakulhat ki néhány septicus esetben, különösen újszülöttkorban.

• Ciklikus gyermekkori neutropenia, autoszomális domináns öröklésmenet jellemzi, 3–4 hetente súlyos neutropeniával, esetenként fertőzéssel. A kor előrehaladtával az eltérések javulhatnak.

• Kostmann-szindróma, autoszomális recesszív, súlyos, veleszületett neutropenia. Súlyos fertőzést okozhat, G-CSF-re reagálhat.

• Chediak–Higashi-betegség, autoszomális recesszív, szerényebb mértékű gyermekkori neutropenia, erősen granulált szegmentekkel, fokozott fertőzéshajlammal.

Az agranulocytosis kezelése

Az agranulocytosisos beteget elkülönítő kórteremmel is rendelkező hematológiai osztályon kell elhelyeznünk. A további teendőknek két fő iránya van:

• A gyanúsítható szer(ek) azonnali, teljes, végleges elhagyása.

• A súlyos agranulocytosisos beteg elkülönítése, védelem a fertőzésektől, csíraszegény izoláló kórteremben.

Megfelelő köpeny és maszk használata szükséges, a látogatást korlátozni kell. Profilaktikus antibiotikum indokolt lehet. Láz esetén hemokultúra, illetve tapasztalati, preemptív (valószínűsíthető fertőzés) széles spektrumú antibiotikus-kezelés. Ha a láz két-három nap alatt nem szűnik, antimycoticum. A kezelés teljes mértékben megegyezik az egyéb okú neutropeniás sepsis ellátásával.

A súlyos agranulocytosisban vagy súlyos septicus állapotban G-CSF vagy GM-CSF alkalmazásával a csontvelői regeneráció valószínűleg pár nappal lerövidíthető, így e szerek alkalmazása a fenti esetekben jogosult lehet.

Irodalom

1. Appelbaum, F.R.: Haematopoietic cell transplantation as immunotherapy. Nature, 2001, 411; 385.

2. Bensinger, W.I: Transplantation of bone marrow as compared with peripheral-blood cells from HLA-identical relatives in patients with hematologic cancers. N Engl J Med, 2001, 344; 175.