Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Thrombocytopeniával járó állapotok

Thrombocytopeniával járó állapotok

Dr. Telek Béla

A haemostasis zavarának és a következményes vérzékenység hátterében gyakran thrombocytopenia állapítható meg. Thrombocytopeniáról szólunk 110–150×109/l-nél kevesebb thrombocytaszám esetén, 50×109/l felett vérzékenység azonban ritkán fordul elő. Jelentős vérzés 20×109/l-nél kevesebb thrombocytaszám esetén várható. Kockázati tényezők társulásakor (láz, fertőzés, sepsis, DIC, hypersplenia, azotaemia, aspirin szedése stb.) ez a küszöbérték nagyobb is lehet. Nyálkahártya-, retinavérzés (fontos a szemfenék vizsgálata), vagyis az ún. nedves („wet”) purpurák jelenléte idegrendszeri, vagy egyéb súlyos vérzékenységre (emésztőrendszeri, urogenitalis) hajlamosít. Olykor a súlyos thrombocytopenia (< 5–10×109/l) sem okoz jelentős vérzékenységet, mert a kevés, de jó működésű thrombocyták biztosítják a megfelelő haemostasist (ilyenek elsősorban az immunthrombocytopeniák esetei). Számos betegség társul thrombocytopeniával, ezért a thrombocytopenia súlyosságának megítélésén kívül fontos az okának a tisztázása. A thrombocytopeniákkal járó kórképeket és a thrombocytopeniák osztályozását 10.10. táblázat tartalmazza.

2.10. táblázat - 10.10. táblázat. Thrombocytopeniákkal járó kórképek, a thrombocytopeniák osztályozása

I. Csökkent képzés (amegakaryocytás thrombocytopenia)

aplasticus anaemia

malignus hematológiai betegségek (leukaemiák, lymphomák)

myelodysplasia

vitaminhiány (B12, folsav)

gyógyszerek (pl. citosztatikumok)

irradiatio

II. Fokozott pusztulás (megakaryocytás thrombocytopenia)

immun (auto, allo, gyógyszer okozta)

microangiopathiás (DIC, TTP, HUS)

III. Fokozott tárolás a lépben

portalis hypertensio (cirrhosis hepatis)

myeloproliferativ kórképek

lymphoproliferativ kórképek

tárolási betegségek

IV. Hígulásos (dilúciós)

V. Pseudothrombocytopenia (EDTA-okozta)


Idült immunthrombocytopeniás purpura (ITP)

Dr. Telek Béla

Az ITP oka az élénk vagy megtartott thrombocytaképzés ellenére kialakuló fokozott thrombocytasequestratio. Hátterében a thrombocytaellenes antitestek megjelenése, a vérlemezke felszínhez történő kötődése, az antitesttel borított thrombocyták a monocyta-macrophag rendszerben, főképp a lépben való sequestratiója mutatható ki. A vérkép általában – a thrombocytopeniától eltekintve – normális, jelentősebb splenomegalia nem észlelhető. A klasszikus idiopathiás vagy elsődleges (primer) ITP mellett elkülöníthetők a másodlagos esetek.

Gyakorisága: 1:10 000 lakos. Női túlsúly a felnőttkori (idült) típusra jellemző, a nagyobb rész a második-harmadik életévtizedben jelenik meg.

Kóreredet, ITP altípusok

Autoimmun betegség, az antitestekkel (többnyire IgG) fedett thrombocyták főleg a lépben, a macrophagok Fc jelfogói révén sequestralódnak, vagyis a thrombocytopenia a fokozott pusztulás következménye. Az autoantitestek a thrombocytamembrán glikoproteinjeihez, leggyakrabban a GPIIb/IIIa, valamint a GPIb/IX antigénhez kötődnek.

A heveny ITP főként gyermekkorban gyakori, könnyen azonosítható kiváltó okhoz (gyógyszer, fertőzés, méhcsípés stb.) köthető, a javulás gyorsan, látványosan, spontán is bekövetkezik. Az idült ITP tipikusan felnőttkori, a kezdet lassú, a kiváltó ok általában nem azonosítható, a spontán javulás ritka, az immunszuppresszív kezelés eredménye részleges, gyakran átmeneti jellegű.

Klinikai tünetek és kórisme

A klinikai képet a thrombocytopenia következtében (a thrombocytaszám 10–50×109/l, de lehet 10×109/l alatti is) a vérzékenység uralja. A bőr különösen érintett (purpura, suffusio, haematoma egyidejűleg fordulhat elő), gyakori az orr- és ínyvérzés, míg a veszélyesebb nyálkahártyavérzés („wet purpura”) ritkábban és főleg a súlyos thrombocytopenia során észlelhető. Egyéb vérzékenység (emésztőrendszeri, menorrhagia, haematuria) is előfordulhat, az idegrendszeri vérzés ritka, 1%-nál kevesebb. Fertőzés, szemben a gyermekkori heveny ITP-vel, ritkán előzi meg, a lefolyás tartós és ritka a spontán remisszió is. A kórisme megállapítása nem okoz nehézséget. Izolált thrombocytopenia, normális fehérvérsejtszám és minőségi vérkép jellemzi. Anaemia, vérzés hiányában, szintén nem fordul elő. A perifériás kenetben gyakran látható kórosan nagy thrombocyta, a megathrombocytosis valószínűleg a fokozott thrombocytaképzés következménye. ITP-ben a vérzési idő megnyúlt, a szokásos haemostasis-tesztek azonban normálisak. A csontvelőben az erythropoesis és a granulopoesis szabályos, a megakaryocyták száma normális vagy nagyobb („megakaryocytás” thrombocytopenia). Splenomegalia ITP ellen szól. A thrombocytaellenes antitestek vizsgálatára különböző módszerek ismertek, de kevésbé megbízhatóak, ezért a klinikai gyakorlatban nem terjedtek el. Specifikus teszt hiányában a kórisme az ismert klinikai és hematológiai tüneteken, valamint az egyéb thrombocytopeniákkal járó betegségek kizárásán alapul. Életveszélyes, illetve végzetes vérzés idült ITP esetén ritkán fordul elő.

Kezelés

Heveny ITP-ben (hacsak nincs súlyos thrombocytopenia vagy vérzés) a kiváltó hatás elmúltával spontán gyógyulás várható, ezért gyógyszerre (szteroid, immunglobulin) általában nincs szükség. Idült ITP-ben a kezelést prednisolonnal helyes kezdeni, a szteroid ugyanis gátolja a phagocytosist (ezáltal a szenzibilizált thrombocyták pusztulását a RES-ben), csökkentik az antitestképzést és fokozzák a capillaris ellenállást. Szteroid ajánlott akkor is, ha a thrombocytaszám 50×109/l alatti, és ha jelentősebb nyálkahártya- vagy zsigeri vérzés észlelhető. Prednisolon (1 mg/ttkg/nap) hatására a thrombocytopenia javul, a betegek egy részében a thrombocytaszám normálissá válik. Ekkor a prednisolon adagjának csökkentése ajánlott, de négy hétnél tartósabb nagyobb adagú szteroidkezelés egyébként sem indokolt. Tartós, illetve végleges, teljes vagy részleges remisszió (150×109/l-nél, illetve 50×109/l-nél nagyobb thrombocytaszám) az esetek 10–20%-ában alakul ki. A szteroidra nem reagáló betegekben vagy visszaesés esetén splenectomia indokolt. A beavatkozás célja a lépsequestratio kiiktatása és az antitesttermelés csökkentése (a lép az antitesttermelés fontos helye). Splenectomia hat héttel a kórisme után ajánlott, ha a thrombocytaszám 10×109/l-nél kevesebb vagy három hónapot meghaladó súlyos thrombocytopenia (< 30×109/l) esetén. A lép eltávolítása a betegek 60–80%-ában teljes remissziót eredményez. Az eredménytelenség magyarázata az, hogy a sequestratio hepaticus is lehet, és az antitesttermelésben sem kizárólag a lépnek van szerepe. A splenectomia előtt célszerű 1 mg/ttkg adagban szteroidot adnunk. Nem kielégítő szteroid hatás (50–60×109/l alatti thrombocytaszám) esetén nagy adagú iv. immunglobulin indokolt (HivIg: 1 g/ttkg, 2 egymást követő napon), ennyivel megfelelő thrombocytaszám érhető el és a műtét biztonsággal elvégezhető. A műtét után a thrombocytaszám gyorsan, órákon-napokon belül nő, a halálozás pedig 1%-nál kevesebb. A splenectomia után a Howell–Jolly-testeket kell keresnünk, hiányuk ugyanis melléklép jelenlétére utal, amely felelős lehet a későbbi visszaesésért. A melléklép kimutatására ma már megbízható, például izotópos módszerekkel. Hatévesnél fiatalabb életkorban, a fertőzés fokozott veszélye miatt, nem indokolt a splenectomia. A splenectomia előtt két héttel Pneumococcus-, Meningococcus- és Haemophilus-vakcináció szükséges.

Refrakter ITP-nek nevezzük a szteroidkezelésre és splenectomiára nem reagáló eseteket. A refrakter ITP kezelése ma is megoldatlan. Ilyen esetekben újból szteroid, az erre nem reagáló esetekben immunszuppresszív szerek adhatók (azathioprin, cyclophosphamid, vincristin). Az immunszuppresszív kezelés (az említett szerek együtt adhatók szteroiddal) hatása gyakran csak hónapok múlva jelentkezik, vagyis tartós kezelés szükséges. A kezelés javallatakor mérlegelnünk kell a kezelés előnyeit és a korai, valamint a várható késői mellékhatásokat (fertőzés, másodlagos malignus hematológiai betegségek, tumorok). Immunszuppresszív kezelés főleg akkor indokolt, ha a súlyos thrombocytopenia vérzékenységgel társul, ezek nélkül elegendő a beteg megfigyelése. Haemorrhagiás tünetek, „nedves” purpurák azonban kezelést igényelnek. Próbálkoztak interferonnal, trombopoetinnel, ám az eredmények nem meggyőzőek, a hatás átmeneti. Biztató a tapasztalat a B-sejt ellenes monoclonalis antitesttel (antiCD20, rituximab, MabThera).

A szteroid és immunszuppresszív citosztatikum mellett jelentős a nagy adagú intravénás immunglobulin-kezeléssel szerzett tapasztalat is. A hatásmechanizmus összetett, részleteiben ma sem ismert. Legfontosabb a macrophag Fc-jelfogó gátlása és ezáltal a phagocytosis, illetve a RES működés gátlása. Napi 0,4 g/ttkg adagban öt napon keresztül adva, többnyire három napon belül növeli a thrombocytaszámot. A hatás átmeneti, ritkán azonban tartós javulás is előfordul. Alkalmazása felnőttkori ITP-ben főként műtéti előkészítéskor, életveszélyes haemorrhagiás szövődmények, továbbá ITP és terhesség társulása esetén indokolt. Többször ismételhető, az allergiás reakciók tartós infúzióval többnyire elkerülhetőek. A rituximab (CD20 ellenes monoclonalis antitest) ígéretesnek tűnik. A B-sejtek depletálásával csökkenti az antitesttermelést és a kezelésre refrakter betegek mintegy felében hatékony. Az intravénás anti-D (75 µg/ttkg adagban) az Rh-pozitív betegek jelentős részében szintén növeli a thrombocytaszámot, a splenectomia azonban kifejezetten csökkenti a hatékonyságát. Hátránya az, hogy intravascularis haemolysist okozhat.

A többi kezelési próbálkozás (Danazol – szintetikus androgén –, ciclosporin, Helicobacter-eradikáció, Fc-receptor ellenes monoclonalis antitestek, interferon, autológ csontvelőátültetés) többnyire eredménytelen.

Ígéretesek a trombopoeticus szerek. Az AM6531 a trombopoetin-jelfogóhoz kötődve serkenti a megakaryocytopoesist, és 5–10 nap alatt növeli a thrombocytaszámot. Jól elviselhető, kevés a mellékhatása és trombopoetinellenes antitestek sem mutathatók ki.

ITP-ben is előfordulhat súlyos, életveszélyes vérzés (idegrendszeri, emésztőrendszeri stb.), úgynevezett ITP-s krízis, amely azonnali beavatkozást igényel. Ilyenkor a thrombocyták gyors szétesése miatt naponta akár több alkalommal (négy-hat óránként) is pótolnunk kell a vérlemezkéket. Ezenkívül nagy adagban iv. immunglobulin is szükséges (az ajánlott adag 1 g/ttkg két egymást követő napon). Hatására a thrombocytaszám néhány órán, illetve napon belül növekszik. A nagy adagú szteroid (1000 mg methylprednisolon/nap, három napig) szintén hatékony, alkalmazása akkor indokolt, ha az immunglobulin hatástalan. A nagy adagú szteroid és immunglobulin együtt is adható („akut koktél”). Súlyos, nem szűnő vérzés esetén splenectomia is mérlegelendő. A központi idegrendszeri vérzés kezelése is hasonló, szükség esetén azonban craniotomia is lehetséges, splenectomiára csak megfelelő neurológiai status esetén kerülhet sor.

A terhességhez társuló ITP az anyát, a magzatot, illetve az újszülöttet is veszélyezteti. Gyakoribb a spontán vetélések, a koraszülések száma, valamint a magzat thrombocytopeniája miatt a szülés során kialakuló végzetes agyvérzés. A thrombocytaellenes antitestek a placentán átjutva a magzatban, illetve az újszülöttben is thrombocytopeniát okozhatnak, súlyos thrombocytopenia (< 20×109/l) azonban 5%-nál is kisebb arányú. Az anya kezelése akkor indokolt, amikor a thrombocyták száma 40–50×109/l-nél kevesebb. A második trimesztertől prednisolon adható, előnyösebb azonban a nagy adagú iv. immunglobulin, mivel a szteroid fokozza az eclampsia veszélyét, hypertoniát és diabetest okozhat, és számolnunk kell a magzati mellékvese-működés szuppressziójával is. Súlyos thrombocytopenia (< 10–20×109/l) és vérzékenység egyidejű társulása esetén, valamint a szteroidra nem reagáló betegeknek iv. immunglobulint indokolt adnunk.

Körültekintést igényel a szülés formájának megválasztása. Létezik a magzat thrombocytopeniáját jelző vizsgálat. A magzat thrombocytaszámának meghatározása a vena umbilicalisból vett vérből nem veszélytelen, a magzat fejbőréből vett minta vizsgálata pedig egyáltalán nem megbízható. A szülés formájának megválasztása ezért nem a magzat (vagy anya) thrombocytaszámától, hanem a szülés körülményeitől függ. Várhatóan könnyű szülés esetén a természetes (hüvelyi) szülés ajánlott. Első szülés vagy téraránytalanság és súlyos anyai thrombocytopenia esetén (< 20–30×109/l) azonban sectio caesarea indokolt lehet. A tapasztalatok szerint egyébként ITP esetén a terhesség és maga a szülés is legtöbbször zavartalan.

Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) és haemolyticus uraemiás szindróma (HUS)

Dr. Udvardy Miklós

Kóreredet

Moschcowitz (Magyarországon született, s gyermekkorában került az Egyesült Államokba) 1924-ben ismertette egy fiatal leány alig két hét alatt halálhoz vezető betegségét, amelynek fő jellemzője volt a haemolyticus anaemia, a vérzékenység, a láz, a veseelégtelenség és az idegrendszeri tünetek. Később ismerték fel, hogy a betegek thrombocytopeniásak és a thrombusok valójában thrombocyta thrombusok. Innen ered az elnevezés is: thromboticus thrombocytopeniás purpura.

Gasser 1955-ben írta le a főképp gyermekkorban jelentkező haemolyticus uraemiás szindrómát. Előtérben álló veseelégtelenség és haemolysis, thrombopenia és enyhébb idegrendszeri tünetek a szindróma főbb összetevői.

Mivel a TTP és a HUS patológiai képe lényegében azonos, és a klinikai tünetek is sok tekintetben megegyeznek, ma az ajánlott elnevezés a thromboticus microangiopathia vagy TTP-HUS komplex.

Gyakoriságáról nincsen megbízható adatunk. A biztosan felismert felnőttkori esetek száma évi 1–2/1 millió lakosra tehető. A női túlsúly egyértelmű, mértéke vitatott, egy-egy felmérésben akár kétszeres is lehet. A HUS a gyermekkori heveny veseelégtelenség egyik leggyakoribb oka.

A TTP-HUS komplex kialakulásában a fontosabb tényezők: az endothelium thromborezisztenciájának megszűnése, a kiterjedt heveny endothelkárosodás, következményes thrombocyta thrombus-képződés, fibrinlerakódás, microangiopathiás haemolysissel és veseelégtelenséggel.

Korábban a legtöbb adat a bélrendszer fertőzésének szerepét elemezte, elsősorban gyermekkorban, de ritkábban felnőttekben is. Egyes Shigella törzsek és az enterohaemorrhagiás E. coli (O157:H7) verotoxinja a heveny emésztőrendszeri tünetek lezajlása után, mintegy második betegségként okozhat az arra fogékony egyénben HUS-t vagy TTP-t. A verotoxin kötődik a vérlemezke GPIIb-IIIa jelfogójához, az endothelsejtekhez. A haemolysis a microangiopathiás, mechanikus út mellett közvetlenül is bekövetkezik. Másik fertőző tényező a Pneumococcus neuraminidáz, amelynek hatására asialo-von Willebrand-faktor keletkezik, amely aktiválja a thrombocytát. Ismert a vírusfertőzés, elsősorban a HIV kiváltó szerepe is.

Az elmúlt években világossá vált, hogy a von Willebrand-faktor multimer képzési hajlamát meghatározó hasító enzim (cleaving protease) veleszületett vagy szerzett károsodása fontos szerepet játszik az örökletes és az úgynevezett idiopathiás esetek kialakulásában egyaránt. A fehérje a metalloproteázok családjába tartozik, thrombospondinszerű doménje van, ezért ADAMTS13-ként is említik.

Gyakori a társulása autoimmun kórképekkel, malignus tumorokkal és kapcsolat kereshető bizonyos gyógyszerekkel, elsősorban a ciclosporin A-val, amely az endothelium prosztaciklinképzését gátolja. A gyógyszerek közül ma a legnagyobb figyelem a ticlopidin adásához kapcsolódó TTP-HUS komplexet kíséri, amelyben szintén antitest gátolja a Willebrand-proteáz működését. A ticlopidin helyett a kevesebb hematológiai mellékhatású clopidogrel került előtérbe. A terhesség, a szülés és valószínűleg a hormonális fogamzásgátlók is növelik a HUS kialakulásának a veszélyét. A TTP-HUS komplex többnyire heveny lefolyású, de előfordul idült (3 hónapnál hosszabb) és visszatérő-relapsusos formája is.

A TTP és a HUS közötti klinikai különbségek nem élesek. Bár a HUS a gyermekkor, a TTP pedig a felnőttkor betegsége, mindkettő előfordul 1–90 év között. A veseelégtelenség nemcsak HUS-ban súlyos, hanem TTP-ben is. Súlyos idegrendszeri tünet HUS-ban is megjelenhet. A teendők megítélése szempontjából alcsoportok jól használhatók a TTP-HUS komplexen belül.

Heveny HUS-csoport

Klasszikus HUS: verotoxint termelő bélbaktérium okozta, gyakran csak a banális súlyosságú heveny bélbetegséget napokkal követően, nagyobb számban a nyári időszakban, főként gyermekekben és fiatal felnőttekben megjelenő tünetegyüttes. A verotoxin mellett a Shigella-like toxin 1-nek és 2-nek is nagy figyelmet szentelnek, amelyek béta alegységének a glomerulust károsító hatása különösen jelentős. E formákban a kórkép előterében a veseelégtelenség állhat. A kórjóslat kedvező, a szteroid, térfogatpótlás, antioxidáns elegendő kezelés. Ritkán azonban szükség lehet haemodialysisre is. Plazmakezelés vagy aferézis is szükséges lehet. Kedvező lefolyása ellenére egyre nő azon felnőttkori veseátültetések száma, amelyben az idült veseelégtelenség kialakulásában fontos tényezőnek tartják a gyermekkori, olykor nyomtalanul gyógyuló HUS-t.

Pneumococcus-pneumonia utáni HUS is főleg fiatalokban jelentkező fertőzést követő betegség, amelynek a pneumococcus termelte neuraminidáz lehet az oka.

Jól elkülönül a terhességben, illetve a szülés körüli időszakban megjelenő HUS a többi formától. A HUS-t előidéző plazmatikus tényezők nem jutnak át a placentán, nem károsítják a magzatot. Az anyai halálozás nem csökken a terhesség idő előtti befejezésekor. A plazmakezelés, aferézis hatékony a graviditás során fellépő HUS-ban. A plazmakezelés előtti időszakban leírt esetek általában halálos kimenetelűek voltak, az egyébként ép magzatok halálához az anya rossz állapota, illetve halála vezetett. Az elkülönítő kórismében gondot jelent a HUS és a súlyosabb toxaemia, praeeclampsia elkülönítése a terhesség harmadik trimeszterében. Utóbbi különösen súlyos formájában haemolysis, thrombocytopenia, hyperurikaemia, LDH-növekedés (HELLP-szindróma) is jelentkezhet. Toxaemia, HELLP esetekben a terhesség befejezése az anya életét megmentheti. Ha az anya állapota engedi, akkor plazmával próbálkozhatunk, és ha javulást észlelünk, akkor HUS-ként kezelhető a beteg tovább. Ha a HELLP gyanú az erősebb, de a terhesség megszakítása után az anya állapota nem javul a várt módon, a plazma adását haladéktalanul el kell kezdenünk. A peripartum időszakban megjelenő HUS jobb kórjóslatú.

Heveny TTP-csoport

Autoimmun betegséget kísérő formák: többféle szisztémás, illetve szervspecifikus autoimmun betegséget kísérhet TTP. Fontos szerepet játszhatnak e formákban az endotheliumellenes antitestek.

A rosszindulatú betegségeket kísérheti thromboticus microangiopathia.

Bizonyos gyógyszerek, így elsősorban a ciclosporin A, ritkán a ticlopidin vagy clopidogrel, illetve bizonyos citosztatikumok alkalmazását követően jelentkezhet TTP.

Ide tartozik az idiopathiás felnőttkori és az örökletes TTP.

Idült, recidiváló esetek

Az esetek jelentős részében TTP- vagy HUS-szerű recidíva jelentkezhet. A visszatérő formán belül is sajátos a ciklikus TTP-HUS, amely főként gyermekekben, fiatalokban fordul elő. Ez esetekben kb. 3-4 hetenként követik egymást a recidívák, amelyeket az igen nagy méretű von Willebrand-faktor multimerek szaporulata előz meg.

Kórisme

A kórisme döntően a klinikai tünetekre épül. Láz, leukocytosis (a nagy leukocytosis kedvezőtlen kórjóslati jel), hasi fájdalom nem fajlagos tünetek. Ezenkívül megakaryocytás thrombocytopenia, nem immun haemolyticus anaemia, indirekt bilirubinszaporulat, illetve mérsékelt veseelégtelenség, központi idegrendszeri tünetek jelentkeznek. Az LDH enzim aktivitásának növekedése jelentős és a kórjóslat szempontjából is jól értékelhető. A perifériás vérkenetben gyakran fragmentocyta észlelhető. Enyhe hasnyálmirigy-izgalom, átmeneti hyperglykaemia előfordulhat. Az új TTP-HUS feltételekben az egyéb okkal nem magyarázható thrombocytopenia és a thromboticus microangiopathiás haemolyticus anaemia együttes jelenléte szerepelnek.

A HUS esetében a fiatal életkor, az előtérben álló veseelégtelenség és a szerény vagy éppen hiányzó idegrendszeri tünetek jellemzőek. Az esetek egy részében enyhe fokú DIC laboratóriumi jelei is észlelhetők. A TTP-re a súlyos idegrendszeri tünetek (többszörös agyi microthrombosis, keringési zavar, zavartság, coma, convulsio, ritkán hemi-tünetek) jellemzőek, a veseelégtelenség mértéke szerényebb.

A von Willebrand-faktor szintjének növekedése, a multimer szerkezet változásai fontos jelek a kórisméhez, de nem kellően fajlagosak, a vizsgálati eredményre gyakran várni kell. A verotoxin kimutatása ELISA módszerrel elsősorban a klasszikus HUS-esetekben lehet a kórisme értékes eszköze.

A Willebrand-proteáz szintjének, aktivitásának vizsgálata lenne a gyakorlat szempontjából a legfontosabb, de a bonyolult és a még nem egységes mérési technika miatt az eljárás nem elterjedt.

Kezelés

A kezelés korai elkezdése javítja a betegség kimenetelét. A heveny, felnőttkori formák kezelése:

Plazmaferézis. Ez ma a TTP-HUS ellátásában a standard, legjobb eredményű eljárás. Akkor hatékony azonban igazán, ha nagy, kb. 40–60 ml/ttkg/nap (szükség esetén akár napi két ülésben) térfogatot forgat, és az aferézis után a beteg azonos térfogatban friss-fagyasztott donorplazmát kap. A plazmaferézissel kezelt esetekben jobb a túlélés és ritkábbak a kiújulások is, mint csak plazmakezelés esetében. A plazmaferézist 12–20 napig kell folytatnunk. Akkor hagyható abba, ha a thrombocytaszám két egymást követő napon 100 000/µl-nél nagyobb, s jó az LDH-érték.

Plazmabevitel. Adagja nagy, az első napokban, súlyosabb esetekben minimálisan 20 ml/ttkg, de helyesebb annyi plazmát adnunk, amennyit a beteg legnagyobb térfogatterhelésként még nagyobb kockázat nélkül elvisel. A kezelést a thrombocytaszám normálissá válásáig, többnyire legalább 10 napig folytatjuk.

Intravénás kortikoszteroid, szupportív kezelés (antibiotikum, húgyhajtók, veseműködés-, ion-, sav-bázis rendezése, intenzív megfigyelés, szükség esetén a vitális működés biztosítása) minden esetben indokolt.

Nagy adagú (0,4–0,8 g/ttkg iv. 4, illetve 2 napon át) immunglobulin pótolhatja vagy kiegészítheti a plazma adását.

Alternatív lehetőségek: extracorporalis Staphylococcus protein A-abszorpció, prostacyclininfúzió, a heveny időszakban adott vincristin, esetleg egyéb immunszuppresszió a fő irányok. A heveny refrakter esetekben a splenectomia segíthet, de a kedvező hatás aránya nem jobb 50%-nál. A műtét valóban ultimum refugium lehet, a refrakter esetben nagy kockázattal, súlyos állapot esetén. A más kezeléssel nem befolyásolható, ismétlődő relapsus esetében is felvethető a splenectomia javallata, de a kedvező klinikai hatás esélye 50%-nál itt sem jobb.

Az aspirin és más antitrombotikumok adása nem javít, hanem inkább árt a heveny időszakban. Gyógyult betegnek a kiújulás megelőzésére adunk aspirint.

A thrombocytapótlást (illetve thrombocytát tartalmazó vérkészítmény) heveny TTP-HUS esetében lehetőség szerint kerülnünk kell, általában az alapbetegség nehezen befolyásolható fellobbanását vagy romlását idézheti elő.

A visszaesés megelőzésére TPP-HUS-ban a thrombocytaszám 100 000/µl-t meghaladó növekedésekor napi 100 mg aspirin ajánlható kb. 6 hónapon át. A betegség visszatérése enyhébb, mint az első megbetegedés és jól válaszol a korábban eredményes szerekre. Az ismétlődő kiújulás megelőzése nehéz feladat, aspirin, immunszuppresszív szerek, splenectomia válhat szükségessé.

Neonatalis thrombocytopenia és poszttranszfúziós purpura

Dr. Telek Béla

A kialakulásukért alloimmunizáció felelős. A neonatalis thrombocytopeniában a magzati thrombocytaantigének az anyában aktív immunizációt, a képződő antitestek a placentán átjutva az újszülöttben thrombocytopeniát okoznak. Az immunizációért thrombocytaantigének felelősek. Már az első terhesség során kialakulhat az immunizáció, de az újszülöttek a későbbi terhességek során is thrombocytopeniások lehetnek. A thrombocytopeniás újszülöttekben gyakori a koponyaűri vérzés, a thrombocytopenia egyébként 10–14 nap alatt megszűnik.

Ritka a főleg többször szült nőkben előforduló poszttranszfúziós purpura is (PTP). A PIAI-negatív nők korábbi terhesség során immunizálódnak az alloantigénnel szemben. Az összeférhetetlen thrombocyták átömlesztése többnyire a bevitt, ritkán azonban a fogadó thrombocytáinak a szétesését is okozza. A PTP kialakulása pontosan nem ismert. Korábbi vérátömlesztések után is jelentkezhet, férfiakban elvétve fordul elő. A vérzékenység súlyos lehet és 3–14 nappal a vérkészítmény adása után mutatkozik. Egy-három hét alatt megszűnik, szteroid, immunglobulin, plazmaferézis csökkentheti a thrombocytopenia időtartamát.

Gyógyszer okozta és másodlagos thrombocytopeniák

Dr. Telek Béla

A gyógyszerek közül a heparin okozta thrombocytopenia (HIT) a leggyakoribb. A HIT a frakcionálatlan heparinnal kezelt betegek 1–4%-ában fordul elő, és különösen a szívsebészeti, bypass-műtéten átesett betegek kockázata fokozott. Ritkább az egyéb sebészeti beavatkozások, belgyógyászati betegségek során, illetve gyermekekben és terhességben. A kis molekulatömegű heparinnnal kezeltekben alig fordul elő. A HIT jelentősége az, hogy eltérően az egyéb gyógyszer okozta thrombocytopeniáktól, nem vérzékenységgel, hanem thromboticus szövődményekkel társul (HITT). A HIT kialakulásakor a heparin a thrombocyták 4-es faktorával (PF4, a thrombocyták alfa-granulumaiban lévő heparinkötő fehérje) komplexet képez, amely ellen antitest (IgG) képződik. Az IgG/heparin-PF4 komplex a thrombocyták Fc jelfogóin keresztül thrombocytaaktivációt okoz, ezzel fokozza a PF4 további felszabadulását és a folyamat felgyorsulását. Thrombocytopenia, trombinaktiváció, szisztémás hypercoagulabilitás alakul ki. Gyakoribb a vénás thrombosis, amely súlyos, életveszélyes lehet.

A kiserek elzáródása a végtagok amputációjához vezető gangraenát okozhat. Végtagcsonkolás 10%-ban lehet szükséges, ezek halálozása 20% körüli.

Bőrnecrosis is előfordul, különösen a kumarinnal kezelt és kifejezetten trombiningátló-kezelésben nem részesülő betegekben.

HIT esetén, a heparinkezelés után 5–10 nappal a thrombocytaszám a kiindulási érték felére vagy 150×109/l alá csökken. A kórisme laboratóriumi vizsgálatokkal is alátámasztható. Legelterjedtebb a heparin-PF4 ELISA kit, amellyel a heparin-PF4 komplex ellenes antitest mérhető. Klinikai gyanú és pozitív tesztek (H-PF4 ELISA, thrombocytaaktivációs assay) esetén profilaktikus kezelés mérlegelendő.

HIT esetén a heparin azonnali elhagyása szükséges. A keresztreakció lehetősége miatt ellenjavallt a kis molekulatömegű heparin is. Kumarinok egyedüli adása szintén ellenjavallt, mivel bőrnecrosist okozhatnak. A thrombocytapótlás is ellenjavallt, ugyanis a meglévő thrombosisveszély fokozódásával kell számolnunk. Thrombosis társulása, illetve újabb thrombosisok kialakulásakor közvetlen trombingátlók ajánlottak – hirudin, danaparoid és argatroban. A gyógyszerek kiürülésének ismeretében a hirudin a májbetegeknek, az argatroban inkább veseelégtelenségben ajánlott. Kumarinkezelés csak hirudin vagy egyéb trombingátló-védelemben indulhat. A hirudinnak nincs antidotuma, terhesség esetén pedig nem ajánlott, mivel áthatol a placentán. Számos egyéb gyógyszer (digoxin, kinin, kinidin stb.) okozhat thrombocytopeniát. Legtöbbször elegendő a gyógyszer kihagyása, szteroid adására sincs szükség.

A fokozott sequestratio (splenomegalia, hypersplenia) szabályos csontvelői működés esetén ritkán vezet súlyos thrombocytopeniához. Fontos az alapbetegség kezelése, vérzést okozó thrombocytopenia esetén thrombocytapótlás indokolt.

Gyakoriak és súlyos thrombocytopeniát okozhatnak a csökkent képzéssel („amegakaryocytás” thrombocytopenia) járó betegségek. Ezeket csontvelői infiltráció (leukaemiák, malignus lymphomák), elégtelen haemopoesis (myelodysplasiás szindróma) vagy őssejtkárosodás (aplasticus anaemia) jellemzi. Ilyenkor klinikailag jelentős vérzés esetén terápiás, 5–10×109/l-nél kevesebb thrombocytaszám esetén, tünetmentes betegekben is, profilaktikus thrombocytapótlás indokolt. A thrombocytopenián kívül fontos az alapbetegség kezelése. Ritka formája a csökkent képzéssel járó thrombocytopeniáknak a megakaryocyták izolált hiányával jellemezhető amegakaryocytás thrombocytopenia. Ennek kórjóslata kedvezőtlen, a legtöbb kezelési tapasztalat a ciclosporinnal van, amely olykor tartós javulást eredményez. Dilúcióval magyarázható a szívsebészeti beavatkozás, a jelentős transzfúzió esetén észlelt thrombocytopenia.

Irodalom

1. Alving, B.M.: How I treat heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. Blood, 2003, 101; 31.

2. Vesely, S.K.: ADAMTS 13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura – hemolytic uremic syndrome: Relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. Blood, 2003, 102; 60.

3. Vesely, S.K.: Management of adult patients with persistent idiopathic thrombocytopenic purpura following splenectomy: A systematic review. Ann Intern Med, 2004, 140; 112.