Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A vörösvérsejtképzés zavarai, anaemiák

A vörösvérsejtképzés zavarai, anaemiák

Anaemiáról akkor van szó, ha a hemoglobin (Hb) koncentrációja kisebb, mint amennyi a kornak és a nemnek megfelelne, és mint amennyi a szövetek megfelelő oxigénellátásához kell. Nem betegség, hanem tünet.

A tüneteket okozó Hb-szint az alapbetegségtől, az életkortól és az anaemia kialakulásának időtartamától függ.

Az anaemia általános tünetei: fáradékonyság, fejfájás, tachycardia, palpitatio-érzés, terheléses dyspnoe, mérsékelt szívnagyobbodás, accidentalis systolés zörej a szív szájadékai fölött, subfebrilitas, bokaoedema.

Az anaemiák okait a 10.6. táblázat foglalja össze.

2.6. táblázat - 10.6. táblázat. Az anaemia okai

I. Csökkent vvs-képzés

a) A Hb-szintézis zavara

vashiány, thalassaemia, sideroblastos anaemia, idült betegségeket kísérő anaemia

A DNS-szintézis zavara (megaloblastos anaemiák)

B12-vitamin hiánya (anaemia perniciosa), folsavhiányos anaemia, egyéb ritkább anaemia

Csontvelő-elégtelenség

apiasticus anaemia, myelofibrosis, infiltráció (leukaemia, lymphoma, carcinoma)

d) Egyéb

Hormonhiány (hypothyreosis)

Eritropoetinhiány (vesebetegség) stb.

II. Fokozott vvs-pusztulás

Haemolysis

b) Vérvesztés (legtöbbször vashiányos anaemia)


Az anaemiás állapotok értelmezésében és a kórisme felállításában alapvető jelentőségű a perifériás vérkenetben a vörösvérsejt morfológiája (méret, alak) és festődése (10.7. táblázat).

2.7. táblázat - 10.7. táblázat. A perifériás vérkenet sajátságai és az anaemia jellemzése

Vvs-morfológia

Magyarázat

Normochrom normocyta

heveny gyulladást kísérő anaemia

Hypochrom microcyta

vashiány, thalassaemiák, ólommérgezés, B6-vitamin-hiány, sideroblastos folyamatok, idült gyulladások

Macrocyta

cirrhosis, hypothyreosis, folát- vagy B12-vitamin-hiány (macro-ovalocyták), újszülött

Target sejtek

thalassaemiák, Hb C, E és S, májbetegségek, abéta-lipoproteinaemia, postsplenectomiás állapot

Basophil punctatio

haemolyticus anaemiák, vashiány, thalassaemiák, ólommérgezés

Heinz-testek

normális újszülött, hexóz-monofoszfát shunt zavarok (pl. G6PDH-hiány, instabil Hb-ok, splenectomia után

Howell–Jolly-testek

lépműködése vagy -hiánya, megaloblastos anaemiák

Dakryocyták („könnycsepp”alakú vvs)

myelofibrosis (extramedullaris vérképzés)

Sphaerocyták

AB0 inkompatibilitás, G6PDH-hiány vagy más haemolyticus anaemiák, herediter sphaerocytosis, hypophosphataemia

Schistocyták (sisak-sejtek) fragmentocyta

thalassaemia, microangiopathiás (DIC) folyamatok

Magvas vvs-ek

egészséges újszülött, súlyos haemolyticus anaemia, jelentős vérvesztésben, myeloproliferativ betegség

Polychromasia

„balra tolt” (fiatal) sejtek esetében


Microcytás anaemiák

Dr. Kiss Attila, Dr. Udvardy Miklós

Hypochrom microcytás anaemia a vasanyagcsere zavarai, a hem- és a globinszintézis zavarai miatt jöhet létre. Az előbbiek következménye a sideroblastos anaemia, az utóbbié a thalassaemiák. Idült gyulladásos betegségekben és idült rosszindulatú betegségekben is a vasanyagcsere eltérései miatt alakul ki zavar.

Vashiányos anaemia

A hemoglobinszintézishez megfelelő vaskínálat, protoporfirin- és globinszintézis egyaránt szükséges. A nem megfelelő vaskínálat esetében a normálisnál kisebb cytoplasmájú, majd kisebb számú vörösvérsejt keletkezik és hypochrom, microcytás, hyporegenerativ típusú (kis reticulocytaszám) anaemia alakul ki. A vashiányos anaemia mindig tünet, önálló betegségként nem létezik. A vashiányt előidéző okot minden esetben azonosítanunk kell.

A vas a hemoglobin és számos más fontos metalloprotein (pl. mioglobin) összetevője. Az egészséges férfiak szervezetének vastartalma 4 g, a nőké kb. 3,8 g (menstruációs vérvesztés, kissebb vasbevitel miatt). A 4 g-ból 3 az erythroid sejtekben van, a többi a mioglobin része, illetve a májban, macrophagokban helyezkedik el és enzimekhez kötött vasban. Kb. napi 1–5 mg étrendi vasra van szükség ahhoz, hogy a vasanyagcsere egyensúlyban legyen. Ennek fő természetes forrása a húsételekben levő hem csoport.

Felnőttben a vas felszívódása a proximalis vékonybélszakaszokban történik, a felszívódás üteme függ a szervezet aktuális vasigényétől, azaz vashiányban a vas felszívódásának üteme fokozódik. Kisgyermekkorban a vasfelszívódás szabályozása még nem működik, így a túlzott mennyiségű per os vas mérgezést is okozhat. A vér vasszállításának fehérjéje a transzferrin, amely a táplálékból felszívódott vasból, de zömében az elöregedett, szétesett vörösvérsejtekből és a szöveti raktárakból naponta kb. 30 mg vasat visz az érésben levő, már transzferrin jelfogójú erythroid progenitor sejtekhez. A szövetekben a vas a ferritin nevű vasraktárfehérjéhez kötött állapotban tárolódik. A szérum ferritinszintje az így tárolt vas mennyiségével arányos, minden µg/l kb. 10 mg tárolt vasnak felel meg. Vashiányban megnő a transzferrinhez köthető vas mennyisége, csökken a ferritinszint és a szérum szolúbilis transzferrinjelfogó koncentrációja is megnő. A vasraktárak kiürülése a csontvelői vasfestéssel (berlinikék-reakció) is kimutatható.

A nemrégen felfedezett hepcidin peptidhormon, amely a májban telődik és a jelenlegi ismeretek szerint emberben és más emlősökben is a vashomeostasis szabályozója. A hepcidin klinikai szerepe először a gyulladásos anaemia esetében vált ismertté. Két májtumoros beteg szöveteiben súlyos microcytás anaemiát állapítottak meg, amely vas adására nem javult. A tumorszövet nagy mennyiségben termel hepcidint és jelentős mennyiségű hepcidin mRNS-t tartalmazott. A tumor sebészi eltávolítását követően az anaemia megszűnt. A hepcidin a vas szabaddá válásának szabályozásában játszik szerepet. Közvetlenül a fehérjével, azaz a ferroportinnal lép kapcsolatba, amely a vasat a tároló sejtekből szállítja. A hepcidin számos mutációja található juvenilis haemochromatosisban, ahol a mutáció az esetek többségében a hepcidintermelődés szabályosságában, a hemojuvelinben található.

A vashiány a microcytás anaemiák leggyakoribb oka. Fiatalabb életkorban a vashiány jelenti az összes anaemia túlnyomó részét. Fogamzásképes korú nőkben négyszer gyakoribb, mint a hasonló életkorú férfiakban. Okai: 1. a táplálék vastartalma elégtelen, 2. a vas felszívódásának zavara, 3. a vasszükséglet növekedése, 4. vérvesztés hosszan tartó formája, 5. rosszindulatú betegségek fokozott vasfelhasználással és/vagy vérvesztéssel.

A hazai átlagos vegyes táplálkozással a vasbevitel megfelelő. A növényi ételekben levő vas felszívódása gyengébb, ezért a szélsőségesen szigorú vegetáriánus étrend során mérsékelt vashiány kialakulhat. A vasfelszívódás zavarát felnőttkorban is leggyakrabban a gluténszenzitív enteropathia okozza, sokszor ennek a per os vasra sem javuló vashiány a vezető vagy éppen egyetlen tünete. A vasszükséglet megnövekszik a terhesség és a szoptatás során. A krónikus vérvesztés leggyakoribb oka a túlzottan bőséges menstruációs vérzés, nemegyszer myoma miatt. Ha a menses kiadós, és ez nőgyógyászati okkal nem magyarázható, gondolnunk kell a haemostasis mérsékelt súlyossági fokú zavarára is, elsősorban enyhe von Willebrand-betegségre. Idősekben az idült vérvesztés leggyakoribb oka tápcsatornai betegség, például a diverticulosis a vastagbélben, vagy vastagbélrák és más tumorok is.

Tünetek. A vashiányos tünetcsoport az anaemia általános és a vashiány nem hematológiai tüneteiből áll. Utóbbiak: száraz bőr, hajhullás, a szájnyálkahártya atrophiája, nyelvégés, berepedések a szájzugban, nyelési zavar (Plummer–Vinson-szindróma). Hosszú évekig tartó vashiányban orrnyálkahártya-atrophia (oezena), idült cystitis, vaginitis, atrophiás gastritis alakul ki, amely achlorhydriát okoz. A köröm törékennyé válik, ellaposodik, koilonychia alakul ki.

A vashiány kialakulása során először a raktározott vas mennyisége csökken, megelőzve a szérum vas- és transzferrinszintjének változását (praelatens vashiány). A szérumferritin koncentrációjának csökkenése jól és korán jelzi a raktározott vas csökkenését. Ha a vasraktár teljesen kiürül, csökken a szérum vasszintje is és kompenzálóan nő a szérum transzferrin (és szolúbilis transzferrinjelfogó) -szintje és fokozódik a vas felszívódása, de még normális a hemoglobin (latens vashiány). A vashiány kialakulásának fokozatait a 10.8. táblázat mutatja be.

2.8. táblázat - 10.8. táblázat. A vashiány fokozatai és laboratóriumi jellemzői

Fokozatok

Szérű mferritin

Raktárvas

Vaskötő kapacitás

Szérumvas

Anaemia

vashiány

csökkent

jelentősen csökkent v. hiányzik

fokozott

normális vagy alig csökkent

nincs

vashiányos anaemia, korai

csökkent

hiányzik

fokozott

csökkent

normocytás normochrom

megjelenő vashiány

erősen csökkent

hiányzik

fokozott

csökkent

microcytás normochrom

vashiányos anaemia (előrehaladott)

alig mérhető

hiányzik, enzim vas is csökkent!

fokozott

csökkent

microcytás hypochrom


Az elkülönítő kórismében fontos a microcytás vérképzéssel járó haemoglobinopathiák, a thalassaemia felismerése. Ebben az esetben az MCV 75 fl alatti, nagyon kicsi, és a vashiánnyal ellentétben az erythropoesis hyperregenerativ, azaz a reticulocytaszám (a kezeletlen vashiánnyal ellentétben) nagy. Hiányoznak a vashiány laboratóriumi jelei, s a vaskezelés sem javít az anaemián.

Kezelés. A vénás vaskészítményeket csak súlyos vashiányos anaemiában, illetve bizonyított vasfelszívódási zavarban szabad alkalmaznunk. A per os vaspótló kezelésre számos, közel egyenértékű szerből bőséges a választék. Elegendő az egyszerű, nem elhúzódó hatású ferrovaskészítményeket adnunk kb. 3–5 mg/kg adagban, étkezések közti szünetben, napi több alkalommal. A vas gyakran teltségérzést, hasi tüneteket okoz, és a székletet feketére festheti. A vas adásának elkezdése után 12–15 nappal a reticulocytaszám növekedése jelzi a hatásosságot. A vas adását általában hónapokig, a raktárak telítéséig folytatnunk kell. Felszívódási zavar esetén indokolt lehet a vas vénás adása, de akkor is törekednünk kell az oki kezelésre, például sprue-ban gluténmentes étrend és ekkor az oralis vas is felszívódik.

Sideroachrestiában a vérképzés az egyébként rendelkezésre álló vasat nem tudja megfelelően az erythroid előalakokba beépíteni: sideroachrestia alakulhat ki jellegzetesen hypothyreosisban, veseelégtelenségben is.

Vérzéses anaemia. Heveny, nagy vérzés során először a keringő vérmennyiség csökken (oligaemia), majd a szövetekből beáramló folyadék a sejtes elemeket hígítja fel (hydraemia). A regenerációt néhány nap múlva reticulocytosis jelzi.

Idült vérzésnél mérsékelt a reticulocytosis, a regenerációt az egyre kifejezettebb vashiány, a kiürülő vasraktárak gátolják.

Sideroblastos anaemia. Zavart a hemszintézis, emiatt a vasbeépítés hiányos. Örökletes és szerzett forma ismert. A veleszületett sideroblastos anaemia ritka betegség, fiúgyermekekben és fiatal felnőttekben fordulhat elő. Veleszületett dyserythropoeticus állapot, többmagvú erythroid előalakokkal, fokozott vasfestődéssel, gyűrűs sideroblastokkal. A szerzett forma az idiopathiás refrakter sideroblast anaemia (IRSA) néven ismert kórkép, amely a myelodysplasiás szindrómák közé tartozik. A csontvelő hypercellularis, dyserythropoesis mutatható ki, s berlinikék-reakcióval gyűrűs, „ringed” sideroblastok ábrázolódnak. A betegség – viszonylag ritkán – heveny myeloid leukaemiává alakulhat át. Másodlagos sideroblastos anaemiát néhány gyógyszer (isonicid, citosztatikumok, fenacetin), alkohol, idült ólommérgezés is okozhat.

Macrocytás anaemiák, megaloblastos anaemia

Dr. Udvardy Miklós

Ha az átlagos vörösvérsejt-térfogat (MCV) meghaladja a 100 fl-t, akkor az erythropoesis macrocytás jellegű, ha pedig anaemia is van, azt macrocytás anaemiának nevezzük. A megaloblastos anaemia és annak prototípusa, az anaemia perniciosa a B12-vitamin felszívódásához szükséges, a gyomor által termelt intrinsic faktor hiányán alapul.

A macrocytás anaemia, illetve vérképzés gyakori eltérés. Felmérések szerint a 65 év felettiekben a macrocytás vérszegénység az elsődleges anaemia forma.

A megaloblastos vérképzés, az anaemia perniciosa ritka betegség. Jellemzően az ötödik, hatodik évtizedben gyakori. A nemi különbség nem jelentős. A betegség az északi államokban (pl. Skandinávia) gyakoribb, a mediterrán országokban ritka.

Kóreredet

B12-vitamin-, illetve folsavhiányban a nukleinsavak anyagcseréje és a fejlődő sejtek magjainak fejlődése és működése válik kórossá. Erre különösen a vörösvérsejtek előalakjai érzékenyek. A B12/folsav hiányos erythropoesisben a plazma fejlődése és a hemoglobinszintézis ép. Ezért a plazma és a mag fejlettségének normális aránya megbomlik, nagy előalakok, úgynevezett promegaloblastok és megaloblastok (többnyire élénkkékre festődő cytoplasmával) jelennek meg. Később a mitosis zavara is megjelenik, a megaloblastok osztódása elmarad, így a normális 12–16 érett vörösvérsejt helyett egyetlen előalakból csak egy érett macrocyta vörösvérsejt képződik. Ezek élettartama is rövidebb, a sejtek ugyanis méretük miatt sérülékenyebbek, enyhe haemolysis alakul ki. Finomabb eltérések a granulo- és thrombopoesisben is észlelhetők.

A B12-vitamin felszívódási zavara, a klasszikus anaemia perniciosa autoimmun mechanizmusú betegség, amelyben a gyomormucosa parietalis sejt ellenes antitestjei (máskor intrinsic faktor ellenes antitest) súlyos nyálkahártya-atrophiát okoznak. Az atrophia következtében előbb a savtermelés szűnik meg, majd intrinsic faktor sem keletkezik. Nem szívódik fel a B12-vitamin, de egy-két évig még a máj tartalékai ezt a hiányt pótolják. Ezt követően fokozatosan súlyos anaemia, illetve idegrendszeri tünetek alakulnak ki. A súlyos atrophia fokozza a gyomorrák kialakulásának veszélyét is.

A B 12 -vitamin hiányának ritkább okai:

• bélféreg, Dibotriocephalus latus (nálunk nem fordul elő, balti tengeri halkonzervekben régebben volt),

• lactovegetarianus étrend (vegetarianus diéta),

• ileitis terminalis, ileumresectio,

• AIDS,

• béllymphoma,

• gastrectomia totalis,

• súlyos malabsorptio,

• hyperhomocysteinaemiában macrocytás vérképzés, folsav- és ritkábban B12-vitamin-hiány is kialakulhat.

A folsavhiány ugyancsak macrocytás, esetenként megaloblastos anaemiához vezethet. Okai: terhesség, antimetabolitok (citosztatikumok), egyes szulfonamidok, májcirrhosis, sprue, diarrhoea, malabsorptiós szindróma.

Macrocytosisos állapotok:

• reticulocytosis, pl. regeneráció, haemolysis során a reticulocyták mérete 120–140 fl is lehet, így ha számuk nagy, az MCV is jelentős értékű,

• májcirrhosisban, a membránfehérje szintézisének zavara miatt vaskosabb falú, nagyobb vörösvérsejtek képződnek; súlyosbíthatja az alkoholos cirrhosisban a folsav hiánya is,

• hypothyreosis,

• hydroxyurea vagy methotrexatkezelés,

• egyes myelodysplasiás állapotok,

• cryoglobulinaemiában és súlyos hyperglykaemiában, valószínűleg mérési okból, enyhe macrocytosisra utaló leletet kaphatunk.

Klinikai tünetek

A valódi anaemia perniciosás betegek habitusa jellegzetes: korai őszülés, széles homlok, világos szemek, szürkés haj („skandináv típus”).

Anaemia perniciosában a vérszegénység idült, amelyet a betegek, egészen szélsőséges értékig meglepően jól elviselnek. Gyakori a glossitis és a nyelési panasz. A polyneuropathia, a mélyérzészavar, az idegrendszeri tünetek, a funicularis myelosisként jellemzett állapot súlyos lehet. Nehézkes, bizonytalan, csosszanó léptű járást okozhat, de az elhanyagoltabb esetekben sokszor teljesen ágyhoz is kötheti a beteget. Az elsődlegesen neuropathiás esetek (enyhe anaemia mellett akár paresis) száma gyarapszik, különösen akkor, ha a beteg alkoholt is fogyaszt.

Az anaemia súlyos. Többnyire leukocytopenia és thrombocytopenia is kialakul. Nagyobbak a myeloid előalakok, például óriás stab. Az MCV 120 fl feletti. A reticulocytaszám csökkent. A haemolysis miatt subicterus, mérsékelt splenomegalia, urobilinogenuria, és az LDH-aktivitás jelentős fokozódása észlelhető. A csontvelő hypercellularis, bőséges. A megaloblastos erythropoesis uralkodó, jellegzetesek lehetnek az óriás stabok, s a hypersegmentalt magvú neutrophilok.

A B12-vitamin-szint csökkent, általában kisebb, mint 200 pg/ml. A B12-felszívódás zavara az úgynevezett Schilling-próbával vizsgálható. A gyomorszekréció súlyosan zavart, hisztaminrefrakter anaciditas, s a csökkent nyáktermelés: achlorhydria, illetve achylia gastrica alakul ki.

Kezelés

A kezelés életre szóló, havi rendszerességgel B12-vitamin-pótlás parenteralisan. Ennek az adagja 300 µg (elvben 60 µg is elég lenne) havonta, intramuscularis injekcióban. A súlyos esetben nagyobb, telítő adaggal kezdjük a kezelést (1 mg). A normoblastok órákon belül megjelenhetnek, a nyelési panasz gyorsan javul, egy hét múlva reticulocyta-krízis jelenik meg, a hemoglobin 2–3 hét alatt normálissá válik. A B12-vitamin-kezelés elkezdésekor vasat is adjunk, hogy az induló erythropoesis megfelelően hatékony legyen. Az idegrendszeri tünetek is gyorsan és látványosan javulnak A B12-vitamin-hiány kezelésére a per os folsav nem alkalmas, sőt az idegrendszeri tünetek folsav adására jelentősen romolhatnak.

Az anaemia perniciosás beteg összetett gondozást igényel, amelynek fontos része a vérkép ellenőrzése mellett, az 1–2 évente elvégzett gasztroszkópia is – a gyomorrák fokozott kockázata miatt.

A valódi folsavhiány esetében napi 2–9 mg folsav adása jelentheti a megoldást.

Haemolysisek

Dr. Kiss Attila

A vvs-ek fokozott szétesésének hátterében corpuscularis (intrinsic) és extracorpuscularis (plazmatikus, extrinsic) okok állhatnak. Elkülöníthetők a membránsérüléssel (pl. sphaerocytosis, ovalocytosis), enzimhiánnyal és haemoglobinopathiával összefüggő formák.

Haemolysisre jellemző laboratóriumi jelek és klinikai tünetek a reticulocytosis, a hyperregenerativ csontvelő, előtérben álló normoblastos erythropoesissel. A szérumban nő a szabad Hb-szint, a hemoglobint kötő fehérje, a szabad haptoglobin szintje csökken, haemoglobinuria, haemosiderinuria jelenhet meg. A szérum LDH-aktivitása és az indirekt bilirubin szintje (haemolyticus icterus) nő. Megnő az epe és a duodenumnedv festéktartalma is (pleiochromia), urobilinogenuria van bilirubinaemia nélkül (acholuriás icterus). A fokozott vvs-elimináció következtében gyakori a splenomegalia. Mivel a jól működő erythropoeticus rendszer akár 6–8-szoros teljesítményre is képes, hosszabb ideig kiegyenlített a haemolysis és a vvs-ek élettartamának jelentős rövidülése is rejtve maradhat (okkult vagy latens haemolysis). Ahhoz, hogy anaemia alakuljon ki, a vvs élettartamának 30–40 nap alá kell csökkennie. Ha hevenyen indul a haemolysis, akkor a hirtelen fellépő haemolyticus krízis is kialakulhat. Heveny haemolyticus krízishez gyakran bakteriális és vírusfertőzések, gyógyszerek (pl. szulfonamid), mérgezések, nem csoportazonos vér átömlesztése vezethetnek.

Az aregeneratív krízis olyan hirtelen változást jelent, amelynek során nem mutatható ki reticulocyta a keringésben és a csontvelőben is kevés az erythroblast, az állapot az úgynevezett pure red cell aplasiára, annak akut formájára emlékeztet.

Corpuscularis eredetű haemolyticus anaemiák

Sphaerocytosis hereditaria. Minkowski–Chauffard-betegség. A vvs-membrán örökölt szerkezeti eltérése következtében (ankirin, spektrin) nem működik jól és a lép sinusoidjain nem tudnak a golyó alakú (sphaeros) vvs-ek károsodás nélkül átjutni. Ezért a lépben a vvs-pusztulás fokozottá válik. Autoszomális domináns öröklődésmenetű. A lakosság 0,02%-a érintett. Férfiakban, nőkben azonos arányban fordul elő.

Már gyermekkorban kialakulhatnak a haemolysis tünetei. A lép nagyobb lesz és transzfúzió válik szükségessé. A betegség cholelithiasisra (bilirubinkövek) hajlamosít. Idült lábszárfekély sem ritka. Degenerációs jelek (polydactilia, gótikus szájpad, turricephalia, spina bifida) is kísérhetik.

A haemolysis általános laboratóriumi jelein kívül az érett vvs-ek kis mérete és gömbszerű alakja segít a kórisme meghatározásában. Csökken a vvs-ek ozmotikus rezisztenciája is.

Fajlagos, oki kezelés nem ismert. Az ismételten vérátömlesztésre szoruló esetekben splenectomia ajánlható.

Enzymopathiás, enzymopeniás haemolyticus anaemia

A glycolysisben szereplő enzimek hiánya vagy csökkent működése áll a háttérben.

A glükóz-6-foszfát dehidrogenáz (G6PD) enzim hiánya következtében favismus alakul ki. Nemhez kötötten öröklődik. Földrajzi elterjedése a maláriáéval azonos. Az alkalmazkodás egyik formájaként ezen enzymopathiában szenvedők maláriával szemben rezisztensebbek. Klinikai tünetek kiváltásában a következő tényezők szerepelhetnek: fertőzés, anyagcserezavar, gyógyszer (antimaláriás szerek, antipiretikumok, szulfonamidok stb.). Kiválthatja egy babfajta (Vicia fava) is. A favismus elnevezés is ebből ered. Az enzimhiányos vvs-ekben a kiváltó okok következtében peroxidok keletkeznek, amelyek oxidánsként károsítják a sejteket. Már kisgyermekkorban kialakul gyógyszerszedés után haemolyticus krízis formájában. A vvs-ekben Heinz-test képződése tünetmentes állapotban is kimutatható.

Piruvátkináz (PK)-hiány inkább idült haemolysis formájában jelentkezik, szintén csecsemőkortól kezdve.

Glutation-reduktáz- és glutation-szintetáz-hiány esetén is gyógyszerek szerepelhetnek kiváltó okként.

Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria (PNH). A PNH (Marchiafava–Micheli-anaemia) olyan ritka szerzett őssejtbetegség, amelyre átmeneti (epizodikus) haemolysis jellemző. Gyakorisága: 1–10 eset per millió lakos. A haemolysis a haemopoeticus őssejt mutációjának a következménye, amelyben a sejtmembránnal kapcsolt glikozil-foszfatidil-inozitol (GPI) horgonyzó felszíni fehérjék részleges vagy teljes vesztése lép fel. E fehérjéknek jelentős szabályozó szerepük van a komplementrendszerben is. Az érintett gén a foszfatidil-inozitolglikán A (PIG-A). A PNH-s betegek két vagy három olyan membrán glikoprotein hiányában szenvednek, amelyek a komplementaktivációt szabályozzák. Ezek közé tartozik a C3 konvertáz aktivitását szabályozó tényező és a reaktív lysis membrángátlója (MIRL vagy CD59), amely a terminális komplement közvetítette vvs-lysisért felelős. A komplementszabályozó fehérjék hiánya valamennyi vérsejtben kimutatható. Így tehát a vvs-ek felszíni szabályozó fehérjéinek hiánya az oka az epizodikusan fellépő haemolysisnek. A vvs-ek membránja érzékeny különböző plazmahatásokra (pl. komplement aktiválódásra), a vér-pH savi irányú eltolódására. Gyakran ezek váltják ki a haemolyticus epizódot.

Tünetek. A haemolyticus tünetek gyakran éjszaka kezdődve, reggeli haemoglobinuriához (barnásfekete vizelet) vezetnek. A haemolysis napszaktól független is lehet. A lép általában nagyobb. Gyakori a pancytopenia, ez az egyetlen haemolysis, ahol ez előfordul. A granulocyta alkalikus foszfatáz aktivitás (GAPA score) kicsi. A vvs-ek ozmotikus ellenállása normális, de savi közegben kiváltható a haemolysis (Ham-teszt). Érzékenyebb teszt a szukrózhaemolysis (cukorhaemolysis) próba, azonban ez nem fajlagos. Ma már mindkét próba vesztett a jelentőségéből. A klinikai gyakorlat számára a legfontosabb vizsgálat az áramlási-citometria, a sejtfelszíni CD55 és CD59 helyek kifejeződésének elemzése.

Kórjóslat, lefolyás. A betegség clonalis jellegű, a kóros klón proliferációjával csökken a normális erythropoesis. A pancytopenia fokozódik, aregeneratív krízis, akut leukaemia (1–5%), myelodysplasiás szindróma (5%) alakulhat ki. Fertőzés, thrombosis (Budd–Chiari-szindróma), embolia, veseelégtelenség jelentkezhet szövődményként. Az átlagos túlélés a kórisme felállításától számítva 10–15 év. A betegek 25%-a 25 év múltán is életben lehet.

A kezelés tüneti, vvs-transzfúzió szükséges, PNH-s krízis idején mosott vvs-készítménnyel. Kortikoszteroid csak a krízis idején indokolt, a tartós alkalmazás nem javít a lefolyáson. Nem bizonyítható a splenectomia hatékonysága sem. Indokolt lehet thrombosisprofilaxis is. Súlyosbodó hypoplasia esetén antithymocyta-globulin adásától javulhat a csontvelő cellularitása. Ha a myelodysplasia súlyosbodik, a csontvelő-átültetés lehetőségét kell mérlegelnünk. A CD55 és/vagy CD59 gén kezelés kísérleti szakaszban van. A komplementaktiváció anaphylotoxinok, chemotaxinok és az úgynevezett membrán attak komplex (MAC) képződéséhez vezetnek. E folyamatban a C5-komplementnek döntő szerepe van. Ezért jó kezelési célpontnak számít.

Extracorpuscularis eredetű haemolyticus anaemiák

Immunhaemolyticus anaemiák

Az autoimmun haemolyticus anaemia (AIHA) IgG típusú meleg-antitestes haemolyticus anaemia. Többnyire lappangva kezdődik. A heveny forma lázzal, haemolyticus krízisre utaló tünetekkel jár. Feltűnően gyorsult a vvs-süllyedés. A komplement titer csökkent. Döntő jel a kórisméhez az IgG-antitestek kimutathatósága Coombs-próbával a direkt Coombs-teszt a vvs felszínén lévő antitestek, az indirekt teszt a szabad antitestek kimutatására alkalmas.

A másodlagos haemolyticus anaemia az összes immunhaemolysisnek legalább 75%-a. Gyakran malignus lymphomához, autoimmun betegségekhez (SLE stb.) társul.

A gyógyszer okozta immunhaemolysis lehet „haptén” mechanizmusú (penicillin); az alfa-metil-dopa-kezelés során a betegek 10–15%-ában volt pozitív a direkt Coombs-teszt. Jelentős haemolysis azonban ritka volt.

Hideg antitestek okozta haemolyticus anaemiák. Az idiopathiás (elsődleges) hideg-agglutinin-betegségben az IgM típusú komplett hideg antitest okozza a haemolysist. Nagyon ritka. Az IgM-szaporulat itt monoclonalis. Általában 40–60 éves korban fordul elő. A másodlagos formában polyclonalis IgM-szaporulat van. Ilyen heveny haemolysis mycoplasma pneumoniához, mononucleosis infectiosához társulhat. Az idült forma malignus lymphomát is kísérheti.

Az immunhaemolysisek kezelése. Az immunhaemolysisek kezelésében a kiváltó ok felismerése, az oki kezelés (pl. gyógyszer, metildopa elhagyása) alapvető. Gyakran szükség lehet immunszuppresszióra is. Ennek eszköze a kortikoszteroid, tartós kezelésre azathioprin. Refrakter esetben nagy adagú vénás immunglobulin (Hivig, 1 g/kg adagban két egymást követő napon) segíthet. Az immunhaemolysisekben a splenectomia az esetek több mint felében hatékony.

Súlyos immunhaemolyticus krízisben, ha a hemoglobinérték 60–70 g/l alatti, megfelelő óvatosággal, szteroidvédelemben választott vörösvérsejt (PNH-s krízisben mosott) transzfúziót kell adnunk. Ez nem rontja az alapfolyamatot. Krízis esetén erőteljesebb immunszuppresszió szükséges (nagyobb adagú szteroid, Hivig, esetleg B-lymphocyta-depléció monoclonalis antitesttel: rituximab). Plazmaferézissel is próbálkozhatunk. Fontos a bőséges folyadékfogyasztás (a vese védelme), a fokozott acidosiskészség miatt a sav-bázis egyensúly biztosítása és indokolt a thrombosis (embolia veszélye) készség fokozódása miatt az átmeneti heparinprofilaxis is.

A normálistól eltérő fizikai környezet okozta haemolysisek

Mechanikusan sérülhetnek a vvs-ek szívbillentyű és érprotézisek behelyezése után. Égési sérülés és ionizáló sugárzás hatására szintén keletkezhet vvs-sérülés.

Marsch-haemoglobinuria. Nagy testi megerőltetés hatására, sportolókon gyakran enyhe és átmeneti haemoglobinuria alakulhat ki, valószínűleg a vvs-ek mechanikus sérülése miatt.

Microangiopathiás haemolyticus anaemiák. Ha a capillarisokban, kis erekben az endothel sérül, microthrombusok keletkezhetnek, és a vvs-ek súlyosan sérülhetnek. Ez a mechanizmus szerepelhet a diffúz intravascularis coagulatióban (DIC), thromboticus, thrombocytopeniás purpurában (TTP, Moschcowitz-szindróma), haemolyticus uraemiás szindrómában és szervátültetés során keletkező graftkilökődés alkalmával. Áttétet adó carcinomához csatlakozó korai tünet is lehet.

Haemolysis keletkezhet kémiai anyagok hatására is. Gyógyszerek (kinin, atebrin, fenacetin, fenilhidrazin), kémiai anyagok (benzolgyűrűs vegyületek stb.), kígyó- és gombamérgek haemolysist hozhatnak létre.

Fertőzésekhez társuló haemolysis. Legismertebb maláriában, de csaknem valamennyi bakteriális és vírusfertőzésben, sepsisben, toxoplasmosisban, mononucleosis infectiosában, Coxsackie-fertőzésekben is írtak már le haemolysist.

Haemoglobinopathiák

Dr. Pfliegler György

Tágabb értelemben a haemoglobinopathia a teljes hemoglobin molekula mennyiségi és minőségi zavara. Az ép hemoglobin felépítéséhez normális és jó ütemű hem-, illetve globinszintézis és elégséges vas szükséges. A kóros hemszintézis leírása az 1333. oldalon található. A haemoglobinopathiák közé a globinszintézis veleszületett és szerzett hibái tartoznak.

Kóreredet, felosztás

A hemoglobin (Hb) szintézisét két multigén cluster szabályozza: az α-globiné a 16-os (5’ –ζ-α2-α1-3’), a β-globiné a 11-es kromoszómán (5’ –ε- Gγ – Aγ-β-3’) helyezkedik el. Az általuk kódolt Hb molekulák: az embrionális (ζ2γ2 Hb Portland, ζ2ε2 Hb Gower I, α2ε2 Hb Gower II), a foetalis (α2γ2, HbF) és a felnőtt (adult, α2β2, HbA), illetve kis mennyiségben a HbA2 (α2δ2). Ép körülmények között felnőttekben az α- és a β-láncok kiegyensúlyozott képződése biztosítja a vörösvérsejt szabályos méretét (MCV) és Hb-tartalmát (MCH). Génmutációk következtében (eddig több mint ezer ismert) a globinszintézis mennyiségi és minőségi zavarai alakulhatnak ki.

Mennyiségi zavarok: többnyire veleszületett, ritkán szerzett okokból alakulnak ki. Ide tartoznak a thalassaemiák.

Minőségi zavarok: a Hb molekula szerkezete változik meg, ami annak instabilitásához, kristályosodásához (pl. Hb S, sarlósejtes anaemia), kóros működéséhez vezet.

A globinszintézis mennyiségi zavarai: thalassaemiák

Béta-thalassaemiák

A globinmolekula két béta-lánca helyére gamma- (Hb-F) vagy delta- (Hb-A2) lánc kerül. Világszerte mintegy 150 millió ember hordozza a thalassaemia génjét. A haemolysis változó súlyosságú. Jelentős az anisopoikilocytosis, a hypochromia és gyakori a leukocytosis.

Thalassaemia major (Cooley-anaemia). A Hb-F aránya 100% is lehet. Súlyos haemolysisek miatt a betegek többsége a harmincéves kora előtt meghal. A koponyacsontokon röntgenvizsgálattal jellegzetes, fésűszerűen fogazott trabecularis rajzolat látható.

Thalassaemia minor. Heterozigóták enyhébb tünetekkel járó betegsége. Öt-tíz éves kor után, olykor csak felnőttkorban jelentkeznek a tünetek. Az esetek felében változó százalékban mind az F-, mind az A2 Hb kimutatható.

Thalassaemia minima. Csak H-F-Hb mutatható ki. Olykor csak melléklelet. A klinikai tünetek nagyon enyhék.

A hazánkban előforduló enyhe eseteket a jelentős microcytosis, poikilocytosis, anaemia alapján ismerjük fel. A microcytás anaemia miatt e betegek gyakran feleslegesen vaskészítményt is kapnak, azonban állapotuk nem javul. A kis MCV mellett észlelt nagy reticulocytaszám különíti el a vashiánytól (vashiányban kevés a reticulocytaszám). A pontos tipizáláshoz hemoglobinanalízis (elfo, kromatográfia), genetikai vizsgálatok szükségesek. Specifikus kezelés nem ismert, folsav adható.

Alfa-thalassaemiák

Inkább csak Ázsiában fordul elő. A globinmolekula két alfa-láncát béta (Hb-H) vagy gamma-lánc (Hb Bart) helyettesíti; csak a heterozigóták érik meg a felnőttkort.

A globinszintézis minőségi zavarai

Sarlósejtes anaemia (és sarlósejtes jellegű, amely az enyhébb lefolyású variánst jelöli). Két kóros hemoglobin gén öröklése során kialakuló haemoglobinopathia, amelynek lényege az, hogy a keletkező Hb S oldhatatlan, alacsony oxigénnyomáson kristályokat képez. Súlyos formájára érelzáródás, ischaemia, funkcionális asplenia jellemző.

Elsősorban Afrikában és Indiában fordul elő (a thalassaemiához hasonlóan, szintén bizonyos védelmet jelent a maláriával szemben), de a népvándorlás növekedésével nálunk is számolnunk kell jelentkezésével. Az első jelek a Hb F elfogytával, hat hónapos kor után mutatkoznak.

A β-globin lánc 6-os helyzetű aminosavat kódoló bázisban adenin-timin csere következtében a glutaminsav valinra cserélődik. A Hb S (α2β2s) képes az oxigénszállításra, annak leadása után azonban félig oldódó aggregátumokat képez, amelyek akadályozzák a vörösvérsejtek képlékenységét. A vér ismét oxigéndús környezetbe jutva, a Hb S újra oldódik, közben azonban már károsította vörösvérsejtjét. A merev, sarló alakú vörösvérsejtek a kis erekben fennakadnak, majd szétesnek: szöveti ischaemia és vérszegénység keletkezik.

A haemolysis és az azzal lépést tartani nem tudó csontvelői képzés miatt haemolyticus anaemia lép fel. Az érrendszeri krízisek idővel a lép működésének megszűnéséhez (autosplenectomia) vezetnek, az pedig fokozott fertőzéshajlamot okoz. A tünetszegény időszakokat krízisek szakíthatják meg (anaemiás, aplasticus), az utóbbi hátterében heveny parvovírus-fertőzés is előfordul. A vérsejtek a lépben mintegy elnyelődnek (sequestratiós krízis), ezáltal elvesznek a keringés számára. Fontos a Hb elektroforézis a Hb S, Hb C kimutatására.

Kezelése folsav (1 mg/nap) a hyperregeneratio következtében kialakuló viszonylagos folsavhiány megelőzésére. Anaemiás krízisekben vérpótlás, sequestratiós krízisben a keringő térfogat helyreállítása, shocktalanítás szükséges. Transzfúzió indokolt akkor is, ha az anaemia tünetekkel jár. Célunk, hogy a Hb S 30% alatt maradjon. A fájdalmas érelzáródással járó krízisekben bő folyadék, fájdalomcsillapítás és a fertőzések tapasztalati és célzott kezelése, illetve megelőzése javasolható. Allogén csontvelő-átültetés kuratív lehet, csak 16 évnél fiatalabb súlyos betegben jön szóba.

Hemoglobin C betegség. Enyhe, még a homozigóta formája (Hb CC) is csak mérsékelt anaemiát okoz. Jellemzőek a céltáblasejtek, a lépnagyobbodás, az intracytoplasmaticus zárványok.

Hemoglobin E betegség. A génben G→A csere okozza a 26Glu→Lys aminosavcserét, ami jelentős β-globin-szint csökkenést okoz. Thalassaemiaszerű tünetek alakulnak ki, de a homozigóta állapot is csak enyhe microcytás anaemiát okoz, céltáblasejtekkel.

Instabil hemoglobinok. A hem-globin, illetve a globin-globin kötést érintő mutációk okozzák. Autoszomális domináns öröklésmenetű, kiváltó tényezők (pl. szulfonamid) fokozzák a haemolysist. Súlyos haemolyticus anaemiával járhat.

Kóros oxigénaffinitással járó haemoglobinopathiákra az autoszomális domináns öröklésmenet jellemző. Két formájuk van:

Fokozott O2-affinitás (pl. Hb Zürich): a Hb nem tudja leadni a szövetekben az oxigént, relatív oxigénhiány alakul ki, következményes fokozott eritropoetin-, vörösvérsejt-termeléssel.

Csökkent O2-affinitás (pl. Hb Kansas): enyhe, tünetmentes vérszegénység alakul ki.

Terhesség és anaemia

Dr. Kiss Attila

A terhes nők kb. 50%-a vérszegény, s 90–95%-ban vashiány az ok (a magzat testének felépítéséhez 600–800 mg vasra van szükség). A keringő vérmennyiség növekedéséhez további 400–500 mg használódik fel. Az anaemia ritkán megaloblastos jellegű is lehet. Ilyen esetekben az ok folsavhiány.

Lényeges a különbség a terhesség alatti plazmatérfogat és a vvs térfogatnövekedése között. Az előbbi 40–60%-kal, az utóbbi viszont csak 20–30%-kal növekszik. Következményként haemodilutio, „hydraemia” alakul ki. A folyamat jellege állandó a terhesség során, de legkifejezettebb a 24–28. terhességi hét körül. A megnövekedett vértérfogat a placenta-magzat „egység” nagy átáramlási igényét elégíti ki és olyan tartalékot képez, amely a szülés során fellépő nagyobb vérveszteséget képes megakadályozni. Így az előzőek alapján valódi terhességi anaemiáról 100 g/l alatti hemoglobin és 0,3 alatti hematokritérték esetén van szó.

Magyarországon a fogamzásképes nőkben gyakori a vasraktárak nem megfelelő telítettsége. A foetalis hemoglobinszükséglet biztosítására és a vas további pótlására legalább 1000 mg többletvasra van szüksége a várandós anyának. A kialakult vashiány esetén per os vasbevitel elegendő. Nagy vastartalmú ételek fogyasztása során naponta legalább 60 mg elemi vas bevitele (2–300 mg ferroszulfát) szükséges. A jobb felszívódást szolgálja, ha bőven adunk C-vitamint is.

A terhesség során napi 4–800 µg-ra emelkedik a folsavigény a jelentős nukleinsav-szintézis miatt. Bár a hazai vegyes táplálkozás elvben ezt a megnövekedett igényt is fedezi, a folsavhiány leggyakrabban mégis a terhesség során jelentkezhet (viszonylag kicsi a folsavraktár). Előtérbe kerülhet a macrocytás anaemia. A folsavhiányos anaemia kezelésére napi 1–5 mg folsavkészítmény szedése elegendő.

Az esetek többségében terhesség során a vas- és a folsavhiány együtt jelentkezik. Az anaemia ilyenkor normocytás is lehet. Kezelésként az összetett vas-folsav készítmények alkalmazása jön szóba.

A hypoplasticus anaemia és az aplasticus anaemia kialakulása terhesség során ritka és enyhe lefolyású. Thalassaemiás terhesek esetében még kifejezettebb a plazmatérfogat növekedése és a kialakult anaemia mértéke. Gondos követéssel, magzati javallattal is adott vvs-pótlással azonban elkerülhetők a szövődmények. Sarlósejtes anaemiában szenvedő nőkben súlyos szövődmények léphetnek fel a terhesség során.

Egyéb okú anaemiák

Dr. Kiss Attila

Idült betegségeket kísérő anaemia. Idült, gyulladásos betegségek, rosszindulatú folyamatok során gyakran alakul ki vérszegénység. Mivel az ok változatos, az anaemia jellege is sokszínű. Általában a sejtpusztulás mértéke meghaladja a termelődést, vagy a termelődés eleve csekély. Esetenként váltakozik, hogy vashiány, toxikus anyagok hatása vagy haemolysis áll-e az előtérben. A betegekben normocytás, normochrom anaemia alakul ki, amely enyhe és nem progresszív jellegű, és egy-két hónappal az idült betegség fellépte után jelentkezik. Jellemző, hogy a ferritinszint normális (esetleg növekedett), a szolúbilis transzferrinjelfogó-szint nem nő. Ilyenkor (a vashiánnyal ellentétben) a szolúbilis transzferrinjelfogó- és ferritinszint (logaritmusának) aránya kb. 1. Csontvelővizsgálattal az erythroid előalakok mennyisége normális. A tárolt vas mennyisége kisebb, de esetenként lehet nagyobb is.

Számos gyulladásos, fertőző és daganatos betegségben jelentkezhet vérszegénység (10.9. táblázat).

2.9. táblázat - 10.9. táblázat. Vérszegénységgel járó idült betegségek

Idült gyulladásos betegségek

rheumatoid arthritis

szisztémás lupus erythematosus

sarcoidosis

Idült fertőzések

HIV-1-fertőzés

tuberculosis

pyelonephritis

osteomyelitis

idült gombás fertőzések

szubakut bakteriális endocarditis

Daganatok és lymphomák

malignus lymphoma

carcinoma

krónikus leukaemia

Végstádiumú betegségek

idült vesebetegség

idült májbetegség

endokrin betegségek

anyagcsere-betegségek


Az idült vesebetegséget kísérő anaemia normocytás, normochrom és súlyossága párhuzamos a vesebetegséggel. Az eritropoetintermelés kóros a vese betegsége miatt. Az erythropoesis hypoplasiás. Az azotaemia, az uraemiás toxinok csontvelői szuppressziót idéznek elő. A vesebetegség kezelése és rekombináns eritropoetin adása (kiegészítő vaspótlással) javulást eredményezhet.

Májbetegségekhez társuló anaemia. A leggyakoribb az alkoholisták májbetegsége során kialakuló macrocytás anaemia. Az okok közül kiemelhető az alkohol közvetlen toxikus hatása az erythropoesisre, különböző táplálkozási hiány, a vvs-ek élettartamának rövidülése, kóros vasanyagcsere és haemodilutio. A csontvelőben alkohol hatására jellegzetes morfológiai eltérés látható: az erythroid előalakok vacuolizáltak (közvetlen toxikus hatás) és gyakran megaloblast jellegűek. A vasanyagcsere zavara következtében vasfestéssel gyakran „gyűrűs” sideroblastok mutathatók ki. A táplálkozási hiány folát- és vashiányhoz vezethet. Az alkohol gátolja a folát és a vas felszívódását. Portalis hypertoniában a hyperspleniás vérképzés a jellemző: pancytopenia, élénk csontvelői cellularitással.

Endokrin betegségeket kísérő anaemia. Az anaemia gyakori diabetes mellitusban és hypothyreosisban. Diabetesben az anaemiát több tényező okozza. A gyakran kialakuló enteropathiában a vas, a B12-vitamin és a folsav felszívódása gátolt lehet. Hosszantartó vérvesztésnek és veseelégtelenségnek is szerepe lehet.

A hypothyreosisban gyakori a macrocytás anaemia. Kóros a nukleinsav-anyagcsere és a vasfelhasználás.

Irodalom

1. Brugnara, C.: Iron deficiency and erythropoesis: New diagnostic approaches. Clin. Chem. 2003, 49; 1573.

2. Carmel, R.: Current concepts in cobalamin deficiency. Annu. Rev. Med. 2000, 51; 357.

3. Hillman, R.S., Ault, K.A.: Hematology in Clinical Practice, 3rd Edition. New York, McGraw-Hill, 2002.

4. Hoffman, R., Benz, E.J.: Hematology, Basic principles and practice. 2nd Edition. New York, London, 1999.