Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Amyloidosis

Amyloidosis

Dr. Műzes Györgyi

Az amyloidosis a fehérje térszerkezetében bekövetkező változások következménye, amely a különböző szervekben és szövetekben, az extracelluláris térben oldhatalan amyloid fibrillumok lerakódásához vezet. A prekurzor molekula biokémiai jellemzőitől függően a fibrillumok helyileg vagy szisztémásan rakódnak le, olykor nyilvánvaló klinikai következmények nélkül, máskor súlyos kórformákat eredményezve. Az amyloid fibrillumok azonos másodlagos szerkezetünk és ultrastruktúrájuk sajátos. A betegség folyamatosan változó osztályozása a prekurzor és a képződő amyloidfehérje alapján történik, míg klinikailag szisztémás és helyi formák különíthetők el. A generalizált forma hátterében idült fertőzés (tbc, lepra, osteomyelitis, bronchiectasia stb.), autoimmun- és egyéb idült gyulladásos állapotok (pl. rheumatoid arthritis, spondylitis ankylopoetica, Crohn-betegség), rosszindulatú daganatok, genetikai vagy iatrogen eredet állhat, míg a helyi és az ún. szerv-limitált amyloidosis elsősorban az öregedés folyamatával, valamint a diabetesszel függ össze. A kétségtelen biokémiai és klinikai eltérések ellenére a különféle amyloidosis-típusok kórtani háttere számos tekintetben azonos. Így valamennyi formájára jellemző a prekurzor fehérje nagy koncentrációja, a sajátos genetikai háttér, a fibrillumok károsodott proteolysise és az extracelluláris matrix eltérései. A heterogén betegségcsoport rendszerezésére vonatkozó legutóbbi ajánlást a Nemzetközi Amyloidosis Társaság 2007-ben fogalmazta meg.

Szisztémás amyloidosis formák

Könnyű lánc amyloidosis (AL). A szisztémás amyloidosisok között leggyakoribb az AL forma (ún. elsődleges idiopathiás és myeloma multiplexszel összefüggő amyloidosis), ahol a fibrillumok monoclonalis immunglobulin könnyű lánc fragmentumokból épülnek fel. Myeloma a betegek < 20%-ában fordul elő, míg fennmaradó hányaduk egyéb monoclonalis gammopathiában, könnyűlánc-betegségben vagy agammaglobulinaemiában szenved. Amyloidosis a myelomás betegek 15–20%-ában igazolható. A csontvelői plasmasejt-dyscrasia, a monoclonalis sejtcsoport jelenléte folyamatos l/k-könnyűlánc- vagy immunglobulin-fragmens képződéséhez vezet, amely – együttesen a károsodott proteolysissel – AL amyloidosist eredményez. A l:k arány 2:1, míg a normális immunglobulin-szintézisre, valamint myelomára a fordítottja érvényes.

Amyloid-A amyloidosis (AA). Az AA amyloidosis (másodlagos, reaktív vagy szerzett forma) elsősorban idült gyulladásos állapotok (elhúzódó fertőzések, autoimmun és daganatos betegségek) következményeként lép fel. A gyulladás akut fázis reakciója során a citokinek közül főleg a TNF-α és az IL-1 serkenti a májban az amyloid A termelését. Ritkán az AA-protein familiáris, genetikai hátterű lerakódása is előfordulhat az úgynevezett herediter periodikus láz szindrómában (az ide tartozó kórképek a familáris mediterrán láz, a TNF-receptor-asszociált periodikus láz szindróma, a Muckle–Wells-szindróma és a familiáris hideg urticaria).

Heredofamiliáris amyloidosis. A számos ismert familiáris amyloidosis forma hátterében a fehérjeszerkezet változását és fibrillumképződést okozó génmutáció állhat. A herediter kórképek az AL-amyloidosishoz képest ritkábban fordulnak elő. A következő fehérje prekurzor- és amyloidosis altípusok különíthetők el: transztiretin (ATTR), apolipoprotein A1 (AApoA1), apolipoprotein A2 (AApoA2), cisztatin C (ACys), gelzolin (AGel), fibrinogén a-lánc (AFib) és lizozim (Alys). Bár a mutáns fehérjék a születéstől jelen vannak, a tünetek általában csak a 3–4. évtizedben jelennek meg. A szerteágazó klinikai kép többnyire neuropathia, nephropathia, cardiomyopathia, dementia formájában alakul ki. ATTR a leggyakrabban mutatkozó familiáris kórforma. Az első ismert mutáció a 30. pozícióban metionin/valin cserének felelt meg (V30M), de azóta már > 80 TTR variánst igazoltak. Klinikailag a V30M mutáció 30–50 éves korban kezdődő progresszív polyneuropathiát, orthostaticus hypotensiót, míg a T60A – idősebb betegekben – a polyneuropathia mellett súlyos cardiomyopathiát is eredményez. AApoA1-nél az egyes variánsok (főleg a G26R, W50R, L60R, L75P, L90P, L174S) elsősorban perifériás neuropathia formájában mutatkoznak. Az AApoA2 altípusnál az amyloid nephropathia áll előtérben. AGel mutáció (D187N, D187Y) esetén a kezdeti corneadystrophia és a cranialis neuropathia a lefolyás során perifériás neuropathiával, dystrophiás bőrtünetekkel is társul. Az Alys variánsnál főként szisztémás szervérintettséggel (pl. nephropathia) kell számolnunk. Az AFib forma úgynevezett herediter nem neuropathiás amyloid nephropathiának felel meg.

Aβ2M-amyloidosis. A hosszan tartó haemodialysist követően jelentkező, súlyos csont-ízületi eltérésekhez vezető amyloidosis esetében a fibrillumok a szérumban kóros mennyiségben felszaporodó β2-mikroglobulinból épülnek fel.

Helyi amyloidosis formák

Polipeptid hormon eredetű amyloidosis. Amyloidlerakódás gyakran kimutatható hormontermelő szövetekben és daganatokban. Herediter amyloid szindrómában, a pajzsmirigy medullaris carcinomájában az amyloid kalcitoninból (Acal) áll. Idősebb korban a hypophysisben nem ritka a prolaktin eredetű amyloid (APro) lerakódása. Amilin, vagyis szigetsejt-amyloid polipeptid (AIAPP) II. típusú diabetesben a betegek közel 90%-ában, valamint insulinomában is lerakódik. A molekula valószínűleg hozzájárul a β-sejt-működés károsodásához.

Szív- és érrendszeri amyloidosis. Az atheromatosus plakkokba AApoA1, az aorta tunica mediájába AMed (amyloid medin, amely a simaizom lactoadherinjéből származik), a pitvarokba pedig AANF (amyloid atrialis natriureticus faktor) rakódhat, és ezzel valamennyi formában szívelégtelenségre hajlamosít.

Alzheimer-kórral társuló amyloidosis. Alzheimer-kórban, sőt Down-szindrómában is az agyi erek falában, a kognitív centrumok microglia állományában, a degeneratív neuron plakkokban nagy mennyiségű β-amyloid fehérje (Ab) igazolható. A prekurzor molekulát (AbPP) érintő mutációk és az Alzheimer-kór familiaritása között szoros összefüggést feltételeznek.

Prionbetegségek. A neurodegeneratív kórképek adott csoportjával, az ún. átvihető spongiform encephalopathiával összefüggő prionok a fertőző fehérjék sajátos családját képviselik. Humán vonatkozásban a kuru, a Creutzfeldt–Jakob-betegség, a Gertsmann–Straussler–Scheinker-szindróma és a végzetes familiáris insomnia sorolható ebbe a csoportba. A betegségek átvitele különleges, már amyloid fibrillum sajátságú, vagy éppen azzá átalakuló prion fehérjeváltozat (PrP) révén valósul meg.

Klinikai tünetek

Az amyloidosis nem egységes betegség, klinikai megnyilvánulásai a jellegzetes fehérje biokémiai természete, szöveti tropismusa alapján rendkívül szerteágazóak lehetnek. Az AA és AL szisztémás formáiban gyakran proteinuria az első tünet, a herediter kórképekben pedig a perifériás neuropathia. AA és AL amyloidosisra az organomegalia – főként a májat, vesét, lépet, szívet érintően – is jellegzetes lehet, míg a herediter kórképekben általában nem fordul elő.

A veseérintettség, amely többnyire irreverzibilis, az enyhe proteinuriától a súlyos nephrosisig terjedhet, és idővel végzetes kimenetelű. A hypertonia ritka, ez alól csak a hosszú ideje fennálló amyloidosis formák jelenthetnek kivételt. Renalis tubularis acidosis és vesevéna-thrombosis is előfordulhat. Az amyloid helyi lerakódása az uretert és a hólyagot is érintheti. A szív-amyloidosis cardiomegaliával, cardiomyopathiával társul, és többnyire befolyásolhatatlan szívelégtelenséghez vezet. A szívizom mellett amyloidlerakódás az endocardiumot, a billentyűket és a pericardiumot is érintheti. Bár a pericardialis folyadék ritka, gyakori kérdés a constrictiv pericarditis vs. restrictiv cardiomyopathia elkülönítése. Az EKG-n low voltage, atrio- és intraventricularis vezetési zavar, különböző fokú blokk, változatos arrhythmia jelentkezhet. Echokardiográfiával kicsiny vagy normális méretű bal kamra mellett a fal szimmetrikus megvastagodása, a septum hypokinesise látszik, míg 2D vizsgálatkor jellemző lehet az infiltrált részletek diffúz hyperreflektivitása, az úgynevezett „granularis csillogás”. Szív-amyloidosis gyakori a szisztémás AL és az örökletes típusokban, de az AA csoportban szinte alig fordul elő. A helyi formák közül az AANF a pitvarokat, míg az AMed az aortát károsíthatja.

A könnyű lánc amyloidosis az orrsinusokat, a gégét és a tracheát is érintheti, de az esetek közel 30%-ában elsősorban a tüdőben mutatható ki, ventilatiozavart okozva. Idegrendszeri eltérésként perifériás neuropathia, orthostaticus hypotensio, sphincter kóros működés a családon belül öröklődő formákra jellegzetes. A cranialis idegek általában megkíméltek, károsodásukat főleg az AGel típusban írták le. Carpalis alagút szindróma szinte valamennyi amyloidosis változatban kialakulhat, mégis főként az AL és az Aβ2M csoportra jellemző. Az amyloid lerakódása az ízületeket, a synoviumot és a porcot is károsíthatja, pl. az Aβ2M formában. Ún. amyloid arthritis főleg az AL változatban fordul elő, és emlékeztet a valódi rheumatoid arthritisre. Az izmok amyloid beszűrődése pseudomyopathiához vezethet. Jellemző tünete lehet az ún. vállövi jel. Elsődleges AL amyloidosisban különösen jellemzők lehetnek a bőrtünetek, amelyek nem viszkető, puhább tapintatú papula vagy plakk formájában mutatkoznak, különösen a hajlatok, az arc és a nyak bőrében. Bár amyloidlerakódás a pajzsmirigyet, és alkalmanként az egyéb belső elválasztású mirigyeket is érintheti, mégis ritka a valódi endokrin működéskárosodás. Helyi amyloidlerakódás azonban a medullaris pajzsmirigycarcinomának szinte mindig kísérő tünete, de a mellékvesében és a hypophysisben is kialakulhat. A hasnyálmirigy β-sejt-amyloid (AIAPP) II. típusú diabetesre jellegzetes, és bizonyítottan elősegíti a szigetsejt működésének károsodását.

Gyomor-bél rendszeri érintettség valamennyi szisztémás formában gyakori, az egyes szervekben kimutatható amyloidlerakódásban épp úgy, mint az autonóm idegek amyloidbeszűrődéssel kísért másodlagos eltérésekben. Elsősorban, az esetek közel 60%-ában a másodlagos/reaktív AA formát kíséri. Elsődleges AL-ban 1–8%-ra becsülik a gyakoriságát.

Az amyloidosis leggyakoribb szájüregi megnyilvánulása a macroglossia, amely rágási, nyelési nehézséget, esetenként alvási apnoét, sőt légúti elzáródást is okozhat. Az AL formában a betegek kb. 10–20%-ában észlelhető. A szájpad, olykor a perioralis szövetek, sőt a submandibularis nyálmirigyek (xerostomiát okozó, Sjögren-szindrómára emlékeztető) duzzanata is előfordulhat. A nyelőcső érintettsége kb. 13–22%-ra gyakoriságú. Dysphagia, nyelőcsőégés, mellkasi nyomás, néha haematemesis kíséri. A háttérben elsődleges az achalasia jellegű motilitási zavar, de fekélyképződés vagy carcinomára emlékeztető szövetszaporulat is kialakulhat. A gyomor és a dudodenum amyloid beszűrődése kb. 8–12%-ban fordul elő. Fogyás, émelygés, hányás, epigastrialis fájdalom, olykor haematemesis jellemzi. Az amyloid lerakódása a pylorus szűkületét okozó submucosalis tumort vagy polypust utánozhat, de carcinomaszerű fekélyképződés, AV-malformatio, granulomatosus képletek, illetve gastroparesis formájában is mutatkozhat. A duodenum egyedüli érintettsége ritka: duodenitis, fekélyképződés, motilitási rendellenesség kísérheti (következményes vérzéssel, átfúródással, olykor sipolyképződéssel társulva). Az amyloid legnagyobb mértékben a vékonybélben rakódik le. A submucosa érrendszerén belül az amyloid lerakódása főleg az intimát vagy az adventitiát érinti, emellett azonban a bélfal simaizomzata is beszűrődhet (myopathia). A bélamyloidosis vezető tünete a 25–45%-ban mutatkozó vérzés. Amyloid gyakran az Auerbach- és Meissner-plexusokban is kimutatható (neuromuscularis kóros működés). Jellemző, követkeményes tünetként motilitási zavar, hasmenés, steatorrhoea, exsudativ enteropathia, elzáródás, mesenteralis ischaemia, infarctus, fekélyképződés, átfúródás, vérzés, intussusceptio, pneumatosis intestinalis, székrekedés és pseudoobstructio egyaránt előfordulhat. Felszívódási zavar az AL típus kb. 8,5%-ában, az AA formában kb. 2–3%-ban fordul elő. A vastagbél amyloid beszűrődése számos önálló betegségre (pl. gyulladásos bélbetegség, ischaemiás colitis, kollagén colitis, malignitás) utaló panaszt, tünetet (pl. motilitási rendellenesség, pseudoobstructio, colontágulat, colonszűkület, rectalis vérzés, volvulus, infarctus, átfúródás) válthat ki, felismerése tehát néha nagy kihívást jelent. Elsősorban polypoid laesio, fekélyképződés, nodulusképződés, esetleg diffúz nyálkahártya-petechiák formájában mutatkozik.

A máj érintettsége az AL amyloidosis szinte jellegzetes megnyilvánulásának minősül, hiszen a betegek 65–90%-ában igazolható (de az AA formában is kb. 60%-ban jelen van). Klinikai eltérés a betegek felében jelentkezik, leggyakrabban hepatomegalia (57–83%) és fokozott SAP aktivitás formájában. (Icterus és cholestaticus májbetegség azonban ritka.) A májműködés eltérései és az amyloidlerakódás mértéke között többnyire nincs kapcsolat. A kialakuló ascites általában nem a májbetegség következménye, bár ha a sinusoidok is beszűrődöttek, kialakulhat a portalis hypertensio. A hepatomegaliával összefüggésben a betegek 15–30%-ában lépnagyobbodás is megjelenik, rendszerint hypospleniával társultan.

Az AA (reaktív) amyloidosis gyakorisága Crohn-betegségben 0,9–3%, colitis ulcerosában mindössze 0,01–0,07% körüli. M. Crohn esetén a szérumamyloid-A (SAA) koncentrációja és a másodlagos amyloidosis kialakulása között szoros kapcsolat tapasztalható. Az AA-amyloidosis Crohn-betegekben átlag 15 év után jelentkezik, a férfi-nő arány kb. 2,7:1. Elsősorban a szövődményes betegek (sipoly-, tályogképződés) veszélyeztetettek. Gyulladásos bélbetegségben az amyloid döntően a veséket szűri be (és az esetleges végzetes kimenetel is főként a vese érintettségének következménye).

Kórisme

Képalkotó eljárásokkal nem mutatható ki az amyloidbeszűrődésre jellegzetes morfológiai elváltozás. Kórisméhez csak a szövettani vizsgálat vezethet.

A megfelelő szövetminta hematoxilin-eozin festésekor az amyloid lerakódások eosinophil festődést, míg kristályibolyával metachromasiát mutatnak. Amyloid jelenlétére utal az, ha a minták a kongóvöröst is megkötik, ami polarizált fényben almazöld színű kettőstörést eredményez. Elektronmikroszkóp alatt az amyloid jellemzően finom fibrillaris szerkezetű. Szisztémás amyloidosis gyanújakor biopsziás mintavételre mindenekelőtt a has subcutan zsírszövete, a rectum- és a szájnyálkahártya, a n. suralis, esetleg a vese (ritkán a szív) jöhet szóba. Az amyloid kimutatása után a következő lépcső a jellemző fehérje pontos biokémiai azonosítása (DNS- és fehérjevizsgálatok, szérum-elfo, immun-elfo, immunfixáció, immunhisztokémia, mutációanalízis segítségével).

Kezelés

A szisztémás amyloidosis lassan súlyosbodó, kezelés nélkül végzetes megbetegedés. Az átlagos túlélés AL amyloidos esetén kb. 12 hónap, míg az örökletes formákban kb. 7–15 év. Kezelése máig megoldatlan.

A kezelés elméletileg

1. a prekurzor fehérje termelésének csökkentésére,

2. az amyloid fibrillumok lerakódásának gátlására és

3. a már meglévő lerakódás feloldásának elősegítésére irányulhat, de a herediter kórképeknél a génkezelés jövőbeni szerepével is számolnunk lehet.

A gyakorlatban az AL formában összetett kemoterápia (elsősorban melphalan + kortikoszteroid, esetleg melphalankezelés, olykor a VAD séma) ajánlott, de thalidomid, lenalidomid, bortezomib, esetleg rituximab is megkísérelhető. Allogén és autológ (őssejt-) csontvelőátültetésről is közöltek adatokat. Örökletes ATTR amyloidosisban a mutáns fehérjeszintézis átültetéssel javítható, de veseérintettség esetén is mérlegelhető a veseátültetés. Az AA amyloidosis kezelésének alapvető eleme a kiváltó kórkép kezelése. A colchicin hatékonyságát elsősorban familiáris mediterrán láz esetében igazolták. Az amyloidlerakódás mértéke az egyre inkább elterjedő célzott biológiai kezeléssel, vagyis monoclonalis anticitokin (TNF/IL-1) antitestekkel is csökkenthető.

A többnyire nem stabil prekurzor fehérjékhez kötődő, ezáltal azok stabilitását eredményező vegyületek elvi terápiás alkalmazása is lehetséges: az ATTR formában ígéretesnek tűnik a nem szteroid gyulladáscsökkentővel analóg diflunasil. Az amyloid előalakok és a glükózaminoglikánok (GAG) közötti kémiai kölcsönhatás a fibrillumképződés alapvető eleme. AA amyloidosisban kiterjedt vizsgálatok folynak a GAG mimetikum Fibrillexszel: a molekula gátolja az AA-prekurzor – GAG kötődést, ezáltal a fibrillogenesis ellen hat. Mivel a szérum amyloid P valamennyi amyloid típus alkotóeleme, így az azt megkötő molekulák is mérsékelhetik a fibrillumképződést.

Irodalom

1. Ebert, E.C., Nagar, M.: Gastrointestinal manifestations of amyloidosis. Am. J. Gastroenterol., 2008, 103; 776.

2. Lachmann, H.J., Goodman H.J., Gilbertson, J.A.: Natural history and outcome in systemic AA amyloidosis. N. Engl. J. Med., 2007, 356; 2361.

3. Lachmann, H.J., Hawkins, P.N.: Systemic amyloidosis. Curr. Opin. Pharmacol., 2006, 6; 214–220.

4. Rajkumar, S.V., Gertz, M.A.: Advances in the treatment of amyloidosis. N. Engl. J. Med., 2007, 356; 2413.

5. Westermark, P., Benson, M.D., Buxbaum, J.N., Cohen, A.S.: A primer of amyloid nomenclature. Amyloid, 2007, 14; 179.