Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

Immunmoduláció, immunszuppresszió

Immunmoduláció, immunszuppresszió

Dr. Gergely Péter

Az immunrendszer csökkent és fokozott működése egyaránt betegséghez vezethet. A hibás működés kijavítása immunmodulációval történik. A kórosan csökkent működés javítását immunstimulációnak, míg az immunrendszer működését gátló eljárást immunszuppressziónak nevezzük.

Az immunpatológiai betegségek döntő többsége gyulladásos, és ennek következtében általában szövetpusztulással jár, amelyben a kezelés alapvetően a gyulladás csökkentésére irányul. Vannak kizárólag gyulladásgátló gyógyszereink és vannak olyanok, amelyek az immunreakciók bénításával (vagyis immunszuppresszió révén) vagy emellett vezetnek a gyulladás mérsékléséhez. Mind szerkezetileg, mind hatástanilag több csoportba oszthatók, a következő felosztás elsősorban didaktikus célokat szolgál.

Nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID)

Ezeket a vegyületeket, amelyek őse a szalicilsav (jelenleg mint acetilszalicilsav – aszpirin – használatos), kiterjedten alkalmazzák a reumatológiában, az onkológiában és az orvostudomány szinte minden ágában, ahol fájdalom- és lázcsillapításra van szükség. Szerkezetük alapján a készítményeket több csoportba sorolhatjuk. Valamennyi NSAID legfontosabb hatása az arachidonsav-anyagcsere gátlása, elsősorban a ciklooxigenáz enzim bénításával a prosztanoidtermelés felfüggesztése. Mind a prosztanoidok, mind a leukotriének erőteljes gyulladásos mediátorok, az egyes prosztanoidok hatásai azonban egymástól különböznek. Legfontosabb hatásaik: értágítás, a fájdalomérzet fokozódása, thrombocytaaggregáció-gátlás, bronchus-összehúzódás.

A vegyületek felszívódása gyors, és biológiai hasznosulásuk is jó. Plazmafelezési idejük viszont változó, vannak gyorsan és lassan kiürülő/lebomló készítmények. A NSAID-szereknek sok mellékhatása van, legjelentősebb a pepticus fekélyt, illetve az erozív gastro-duodenitist okozó hatása.

A ciklooxigenáz két izoenzim formájában található, a ciklooxigenáz-1 (COX-1) izoenzim mindenütt jelen lévő (konstitutív), fiziológiai szabályozó enzim, míg a ciklooxigenáz-2 (COX-2) a gyulladásos folyamatok során képződő (indukálható) enzim. A COX-1 a gyomor-bél nyálkahártyában, a vesében és a vérlemezkék működésében szabályozó hatású. A jelenlegi NSAID-készítmények nem egyformán gátolják a két izoenzimet; az erősen fekélyképzőek, mint pl. az indometacin, erősebben hatnak a COX-1-re; a gyengébben fekélyképzők, erősebben hatnak a COX-2-re.

A szelektivitást azonban nehéz egyértelműen megítélni, a különféle tesztrendszerekben ugyanis a szelektivitás eredménye teljesen különböző lehet. Jelenleg a leginkább COX-2 szelektívnek tartott vegyületcsoport a coxibok; ezek alkalmazása során az emésztőrendszeri vérzés ritkább. A sokféle arachidonsav-anyagcseretermék különféle élettani és patológiás hatása miatt bizonyos termékek gátlása szükségszerűen vezethet a többiek hatásának fokozódásához. A ciklooxigenáz-gátlás miatt például a leukotriének képződése fokozódhat, ami magyarázza pl. a NSAID-ok asthmát kiváltó hatását. Ily módon magyarázható az is, hogy a szelektív COX-2 gátlók szedése mellett fokozottabban jelentkeztek a thromboemboliás (pl. szívinfarctusos) szövődmények. Emiatt a COX-2 gátlók használata visszaszorult, sőt bizonyos készítményeket (pl. Rofecoxib) ki is vontak a forgalomból.

Kortikoszteroidok

A kortikoszteroidok (CS) régóta alkalmazott gyulladásgátló-immunszuppresszív készítmények. A mellékvesekéreg fiziológiás glükokortikoidját, a kortizolt (hidrokortizont) ma már csak ritkán adjuk (akkor is inkább csak helyileg), szintetikus származékait, a prednisolont, a methylprednisolont, triamcinolont, dexamethasont, betamethasont, valamint további újabb származékait részben per os, részben parenteralisan, részben helyileg (bőrön, nyálkahártyákon át) alkalmazzuk. A szintetikus készítmények elsősorban abban különböznek az anyamolekulától, hogy mineralokortikoid hatásuk gyengébb.

A kortikoszteroidok hatásmechanizmusa összetett: részben immunszuppresszív, részben gyulladásgátló, ez utóbbi magyarázza a gyors, néha drámai hatást.

A hatásmechanizmus legfontosabb mozzanatai – intracelluláris szinten – a következők: a kortikoszteroidok zsíroldékony molekulák, ezért könnyen átmennek a célsejtek membránján, majd a cytoplasma glükokortikoid jelfogójához (GR) kötődnek, amely 95 kDa-os foszforilált fehérje. Ez a GR-kortikoszteroid komplex a kortikoszteroidra érzékeny gének promóter régiójának GRE eleméhez (glükokortikoid felismerő elem) kötődik. Ennek következtében bizonyos gének, például a lipokortiné, b2-adrenerg receptoroké stb. átíródása (transzkripciója) fokozódik, másoké viszont csökken.

Ezek mellett a GR-kortikoszteroid komplex hozzákapcsolódva bizonyos átíró tényezőkhöz, kiváltképpen az AP-1-hez és az NF-kB-hez, azok működését is gátolja. A CS-ok kiváltják az IkBa fehérje termelődését is, amely az AP-1-hez és az NF-kB-hez kötődve további átíródási (transzkripciós) gátlást okoz. Az NF-kB által szabályozott gének szerepe fontos a gyulladásban és az immunológiai folyamatokban; a legjelentősebbek ezek közül: az IL-2, IL-2 jelfogó, IL-3, IL-6, IL-8, TNF-α, GM-CSF, az indukálható NO szintáz (iNOS), ICAM-1, E-szelektin gének.

A gyulladásgátló hatás leglényegesebb eleme a PLA2 gátlása, amelyet a kortikoszteroidok közvetve, a lipokortin (vagy makrokortinnak is nevezett fehérje) révén fejtenek ki. Az enzimgátlás miatt az arachidonsavanyagcsere-termékek mennyisége (a prosztaglandinok és leukotriének termelése) csökken, mindez csökkent kemotaxisban – ezáltal csökkent sejtfelhalmozódásban –, csökkent éráteresztő képességben nyilvánul meg. A keringésben nő ugyan a granulocyták száma, de nem tudnak a gyulladás helyére vándorolni és ott megtapadni.

A kortikoszteroidok adagolása betegségenként és esetenként igen különböző. Oralisan vagy vénásan adva mindenképpen lökéskezeléssel kezdjük, majd lassan csökkentjük a fenntartó adagra, amelyet szükség szerint folytatunk. Az egyes készítmények azonban nemcsak hatékonyságukban, hanem mellékhatásaikban is különböznek. A tartós hatású fluorozott származékok – elsősorban a dexamethason és a betamethason – erőteljesen elnyomják a hypothalamus-hypophysis-mellékvese tengely működését, és szteroid myopathiát is gyakrabban okoznak. Abban az esetben válasszuk ezeket, ha a kezelés abbahagyására nincs sok remény. Rövidebb kezelésre bármelyik készítmény adható, tartósabbra (hónapokon-éveken át) inkább a methylprednisolon vagy prednisolon javasolható. A methylprednisolon előnye az, hogy sokkal jobban elviselhető, nagyobb oralis adagban sem okoz emésztőrendszeri panaszokat. A triamcinolon és dexamethason szintén kevésbé okoz emésztőrendszeri panaszokat és oedemára is kevésbé hajlamosít.

A kortikoszteroidok mellékhatásait részben kezelhetjük. A Cushing típusú elsősorban a napi adagtól és a kezelés tartamától függ, de egyéni hajlam kérdése is. A holdvilágarc nagyobb adagok mellett szinte törvényszerű, de a fenntartó adag mellett általában lassan megszűnik. A hypocorticismus kialakulását akkor kerülhetjük el, ha eleve rövidebb hatású szert adunk, s azt is reggeli egyszeri adagban. A szteroidelvonás előtt végzett ACTH-teszt alapján eldönthető, vajon nem alakult-e ki mellékvesekéreg-elégtelenség. Gyermekekben a növekedés visszamaradhat, a másnaponta adott (alternáló) és minél kisebb adagú kezelés csökkenti ezt a kockázatot. A nátrium-visszatartás következményes oedemakészséggel és hypertensióval nem gyakori, a fluorozott származékok kevésbé okoznak ilyen mellékhatást. Enyhe húgyhajtó (és káliumpótlás) mellett rendeződik. A hypokalaemia rendszerint enyhe, átlagos táplálkozás mellett ritkán szükséges káliumpótlás. A diabetes megjelenése vagy a glükóztolerancia romlása szintén nem törvényszerű, ilyenkor a diéta, az inzulinadag módosítása válhat szükségessé. Ismert a gyomornyálkahártyát károsító hatása is. A tartós kortikoszteroid-kezelés során a koszorúér-betegség kockázata is megnő, a testsúly csökkentésével, az esetleges hyperlipidaemia kezelésével ezt a kockázatot csökkenthetjük. A glaucoma és a gyakoribb cataracta nem kerülhető el. Az osteoporosis kivédhető, ha megfelelő időben kezdjük a védekezést, bár ezt sok tényező befolyásolja, a kisebb adagok mellett a kockázat is kisebb. A szteroid-myopathia általában a nem fluorozott származékra cserélés után megszűnik. Lelki zavar inkább az eleve kiegyensúlyozatlan embernél jelentkezik. Álmatlanság, fejfájás, depresszió, néha hyperactivitas, nagyritkán szteroid-pszichózis jelenkezhetnek. Valamennyi panasz néhány hét után, illetve az adag csökkentésekor szűnik, ritkán szükséges gyógyszeres, pl. antidepresszív kezelés.

Sejtoszlásgátlók (citosztatikumok)

Az immunszuppresszív gyógyszerek egyik legfontosabb csoportját a sejtoszlást gátló (citosztatikus) anyagok jelentik.

Alkilálószerek

Az alkilálószerek a DNS-hez (elsősorban a guanin bázisokhoz) kötődve gátolják kettőződését a premitotikus fázisban. Az egyes szervek, szervrendszerek alkiláló szerekkel szembeni érzékenysége eltérő. A gyorsan osztódó csontvelősejtek például igen érzékenyek. Az alkiláló szereket csak nagyon ritkán alkalmazzuk önmagukban, inkább kortikoszteroiddal együtt. Nálunk a cyclophosphamid alkalmazása terjedt el elsősorban; bizonyos betegségekben a kezelés lényeges eleme, pl. PAN-ban, Wegener-granulomatosisban, lupus nephritisben stb. Az alkiláló szerek legfontosabb mellékhatása a csontvelő-károsodás. A cyclophosphamid mindig enyhe leukopeniát és kifejezett lymphopeniát okoz. A csontvelő-károsodást a thrombocytopenia és az anaemia is jelzi. Ritkán toxikus hepatitis jelentkezhet, a kezelést ekkor azonnal abba kell hagynunk. Az alopecia gyakori, de reverzibilis, tehát a kúra befejezése után elmúlik. Átmeneti vagy végleges amenorrhoeát, illetve azoospermiát okozhat. Teratogén, tehát terhesség alatt nem adható. Hosszas adása mellett megnő a hólyagrák kialakulásának a kockázata. Nagyobb adagok (infúzióban adott 400–1000 mg/naponta) mellett haemorrhagiás cystitis jelentkezhet. Az erőltetett folyadékfogyasztás, minden külön bevatkozás nélkül megakadályozza ezt a kellemetlen mellékhatást.

Folsavantagonisták: methotrexat

A folsavantagonisták közül az ametopterin (methotrexat) használatos. A methotrexat hatásmechanismusát háromféle módon magyarázzák, amelyek közül legvalószínűbbnek a gyulladásos területen helyileg kifejtett adenozin-anyagcserére gyakorolt hatása tűnik. Az adenozin felszaporodása helyi immunszuppresszív hatást fejt ki.

A methotrexat átlagos heti adagja 7,5–25 mg, a kezelést 7,5 mg-mal kezdjük, ha 6 hét után nincs érdemleges javulás, az adag növelhető. RA-ban, ahol leggyakrabban alkalmazzuk, a 25 mg-ot már nem szabad túllépni, inkább más gyógyszer, vagy összetett kezelés ajánlható. A nagyobb adagok alkalmazása esetén egyre inkább számolnunk kell a mellékhatásokkal. A methotrexat mellékhatásai közül a hányinger, a szédülés, illetve a májkárosító hatást emelendő ki. Folsav is szükséges, amely elsősorban a májkárosodást mérsékli. A késői májkárosodás kiszűrésére évente egyszer a máj ultrahangvizsgálata javasolt. A RA, illetve psoriasis mellett újabban egyre több autoimmun betegségben is adjuk: pl. SLE-ben (elsősorban SCLE-ben), polymyositisben, vasculitisekben.

Purinantagonisták

A purinantagonisták közül az azathioprin a legismertebb. Az azathioprin inaktív „prodrug”, a szervezetben egy metabolit, a 6-tioinozinsav fejti ki antiproliferatív hatását, gátolván a purinszintézist. Az azathioprin átlagos napi adagja 100 mg (1–2 mg/ttkg; 150 mg feletti adag mellett már a toxikus mellékhatások sokkal gyakoribbak). Legfontosabb mellékhatása a csontvelő-károsodás, sokkal ritkábban okoz alopeciát vagy sterilitást. Adása alatt a vérkép és a transzaminázok rendszeresen ellenőrizendők.

A mikofenolsav, illetve ennek észtere, a mikofenolát mofetil szintén prodrug, a májban mikofenolsavvá bomlik, amely szelektív purinszintézis-gátló – az inozin monofoszfát dehidrogenázt (IMPDH-t) reverzibilisen gátolja –, hatása igen erősen lymphocyta-szelektív és viszonylag kevéssé károsítja a csontvelőt. A T-sejteken kívül a B-sejteket is jelentősen gátolja. Alig van mutagén hatása. Emésztőrendszeri mellékhatása (hasmenés) a leggyakoribb, de leukopeniát (neutropeniát) is okozhat. Klinikai adataink elsősorban veseátültetéstől származnak, az eredmények egyértelműen jók.

Pirimidinantagonisták

A leflunomid izooxazolszármazék, hatása kettős: bizonyos tirozinkinázok gátlása, illetve a de novo pirimidin bioszintézis, elsősorban a dehidroorotsav dehidrogenáz gátlása. A leflunomid is prodrug, egyik anyagcsere-terméke felelős a gyógyszertani hatásért. Gyulladásos betegségekben, elsősorban RA-ban vannak meggyőző klinikai eredmények. Az RA-ban kifejtett hatása alapján annak bázisterápiás fegyvertárába került. Mellékhatásai közül a gyomor-bél panaszok és a májkárosodás a legfontosabbak.

Nem citosztatikus hatású immunszuppresszív szerek

A ciclosporin A (CSA) gombából származó, 11 aminosavból álló peptid. Hatásmechanizmusa más, mint a citosztatikumoké. Immunszuppresszív hatása összetett, legfontosabb eleme a T-lymphocyta eredetű citokinek, elsősorban az IL-2 termelésének gátlása. A hatás lényege az, hogy a ciclosporin intracelluláris kötőfehérjéjéhez, a ciclophilinhez kötődik. Ez az enzim (a peptidil-prolil cisz-transz izomeráz) a kalcineurin, Ca-függő szerin-treonin foszfatáz aktiválását végzi. A CSA-cyclophilin komplex meggátolja a kalcineurin működését, elmarad az NF-AT (aktivált T-sejtek nukleáris faktora) – egy átíró tényező – aktivációja. Az NF-AT számos citokin, többek között az IL-2, IL-3, IL-4, TNF-α, IFN-γ, GM-CSF átíródásához szükséges.

CSA-kezelés legfőbb javallata ma is a szervátültetés. Ebben nagy adagban kell adnunk, amely később a mindenkori vérszintnek megfelelően (< 5 mg/ttkg/nap) fenntartó adagra csökkenthető. Minthogy egy életen át kell adnunk, a hosszas adagolás miatt a fertőzések és kivált a rosszindulatú daganatok (elsősorban lymphomák) kialakulásának veszélye megnő. A CSA-t ma sikerrel alkalmazzuk számos más betegségben is: így súlyos, egyéb psoriasisban, súlyos, intermedier/posterior uveitisekben, kezeléssel nem befolyásolható nephrosis szindrómában, és RA-ban, valamint súlyos, befolyásolható atopiás dermatitisben. Kevésbé gyakran, de hatásosan adják pyoderma gangraenosumban, súlyos aplasticus anaemiában és más autoimmun betegségben.

A CSA-kezelés mellékhatásai a szervátültetésben részesült betegekben jól ismertek. Autoimmun betegekben, éppen az alkalmazott kisebb adagok miatt, a mellékhatások sokkal ritkábban jelentkeznek és enyhébbek. A veseműködés romlása gyakorlatilag nem észlelhető, ha a kezdeti, legnagyobb adag sem haladja meg az 5 mg/ttkg-ot. A rosszindulatú daganatok előfordulása gyakoribbá válhat. A fertőzések előfordulása még a hosszasan ciclosporinnal kezeltekben sem volt gyakoribb. A hypertensio az összes eset kb. 15%-ában fordult elő és ritkán tette szükségessé a kezelés megszakítását. A CSA-szint mérése autoimmun betegségekben – ahol a legnagyobb napi adag nem haladhatja meg a napi 5 mg/ttkg-ot – nem szükséges, de a gyógyszer-kölcsönhatásokat figyelembe kell vennünk.

A mellékhatások közül a gingivahyperplasia, hypertrichosis külön kezelést vagy az adag csökkentését nem igényli. A tremor, a paraesthesia és a májműködés romlása (SGOT-szint növekedés) a javasolt adag mellett ritkán fordulnak elő, az adag csökkentését tehetik szükségessé. Figyelembe kell vennünk a máj működésének zavarát is, mert a CSA a májban bomlik le és az epével ürül ki.

FK 506 (tacrolimus) a Streptomyces tsukubaensisből előállított makrolid antibiotikum hatásában a ciclosporinhoz hasonló, a cyclophilinhez hasonló fehérjéhez, az FK-506-kötő fehérjéhez kapcsolódik. A kötés erős, ezért 1 molekulára számítva hatékonysága sokszorosa a CSA-nak. Éppúgy a kalcineurint gátolja s ezzel számos citokin, elsősorban az IL-2, IL-3, IL-4, IFN-γ termelését blokkolja, meggátolván a CD4- T-sejtek aktiválódását. Mellékhatásprofilja kedvezőbbnek tűnik, bár éppúgy neuro- és nephrotoxicus. Először (főleg szív- és máj-) szervátültetésben alkalmazták – sikerrel. Különféle immunpatológiai betegségekben (fokális glomerulosclerosisban, idült aktív hepatitisben, psoriasisban, pyoderma gangrenosumban stb.) is alkalmazható.

Rapamycin (sirolimus) és everolimus szerkezetükben az FK 506-hoz hasonló makrolid antibiotikumok, de hatásuk eltérő. A proliferációt kiváltó jelátvitel gátlószerei, allotranszplantációs modellben rágcsálókban és főemlősökben megakadályozzák az allograft kilökődést. Mindkét gyógyszer alapvetően a szív- és veseátültetésből használatos.

A dezoxispergualin (gusperimus) poliamin- (guanidin) származék, amely az antigénkifejeződést gátolja. Az eddigi kedvező tapasztalatok szintén a szervátültetésből származnak.

Egyéb gyulladásgátlók

A következő gyógyszereket elsősorban a RA „bázisterápiájában” használják. Az aranyvegyületeket, penicillamint, sulfasalazint és (hydroxi) chloroquint, valamint a methotrexatot és leflunomidot gyakorta említik DMARD (disease-modifying anti-rheumatic drug) néven is.

Aranyvegyületek. Immunszuppresszív és gyulladásgátló hatásúak. Legelterjedtebbek a parenteralis készítmények, ilyen például az aurothiomalat. Az aranyvegyületek részben gátolják a proinflammációs citokinek, mint például a GM-CSF termelését, részben pedig – mint gyökfogó vegyületek – semlegesítik a macrophagok és más phagocyták által termelt szabad gyököket. Az aranyvegyületek legjelentősebb mellékhatása a vesét károsító hatás, de megemlítendő a csontvelő-károsodás (leukopenia, anaemia, thrombocytopenia), nyálkahártyatünetek (stomatitis, gingivitis), illetve allergia (exanthema, eosinophilia) is.

Penicillamin. A penicillamin hatásmechanizmusa is csak közelítőleg ismert, mint szulfhidril vegyület gyökfogó, ezáltal semlegesíti a phagocytasejtek által termelt gyulladáskeltő szabad gyököket. Gátolja a monocyta/macrophag rendszer működését. Korábban kiterjedten alkalmazták RA-ban alapkezelésként. Abban az adagban (napi 1 g körül vagy felett) azonban sok mellékhatást okozott, ezért ma már nem ajánlható erre a célra. Sokféle mellékhatással kell számolnunk, amelyek elsősorban a nagyobb adagok mellett jelentkeznek: csontvelő-károsodás, allergiás tünetek, nephrosis szindróma, egyéb autoimmun betegség (pl. myasthenia), enyhébb esetekben emésztőrendszeri tünetek, fémes íz, furcsa szagok érzése stb.

Az antimaláriás szerek közül ma már csak a 4-aminokinolin-származékokat, a chloroquint és hydroxichloroquint alkalmazzuk. Immunszuppresszív és gyulladásgátló hatásúak, de hatásmechanizmusuk csak részleteiben ismert. A bőrben és a nyálkahártyákban felhalmozódnak – ezért jó hatásúak DLE-ben. SLE-ben a bőrtünetek mellett az arthritist és a serositist is jótékonyan befolyásolja. RA-ban alapkezelésként alkalmazható és a betegek egy részében kellően hatásos. Retinopathia a legfontosabb mellékhatás. A szemfenék vizsgálata ezért eleinte sűrűbben, később félévente javasolt.

Sulfasalazin. Míg korábban a colitis ulcerosa és a Crohn-betegség gyógyszere volt, az utóbbi években a RA kezelésében is hatékonynak bizonyult. A sulfasalazin a szervezetben – elsősorban a bélben – sulfapiridinné és 5-aminoszalicilsavvá (mesalazinná) alakul. A sulfasalazin csak kismértékben szívódik fel, a sulfapiridin a vastagbélből szívódik fel, a mesalazin felszívódása is csekély. A sulfapiridin farmakokinetikáját meghatározza az egyén acetilátor fenotípusa, ebből adódnak az adagolás nagy egyéni eltérései. A sulfasalazin hatásmechanizmusa még mindig kevéssé ismert, de az bizonyos, hogy RA-ban nem elsősorban az 5-aminoszalicilsav a hatóanyag – amely gátolja az LTB4 felszabadulását –, hanem valószínűleg a bélben kifejtett helyi antibakteriális és/vagy immunmoduláns hatása játszik szerepet. Adagolása RA-ban és szeronegatív arthritisekben egyéni, amelyet általában 1 g napi adaggal kezdünk, majd fokozatosan növeljük 3 g-ra, hatásosság esetén – ami 6–8 hét alatt ítélhető meg – 1,5–2 g fenntartó adagra térünk rá. Mellékhatásai közül legjelentősebbek az emésztőrendszeri tünetek (hányinger, hányás, hasmenés stb.). A bőr- és nyálkahártyatünetek, a vérképzőszervi, máj- és tüdőszövődmények ritkábbak.

Biológiai kezelés

A biológiai kezelés nem határozható meg könnyen: elsősorban a citokinekkel, valamint az azokat gátló biológiai eredetű anyagokkal történő kezelésre vonatkozik. Először a daganatok kezelésében használták, a biológiai kezelés fogalma azonban ennél tágabb.

Vakcinakezelés. Elsősorban az onkogén vagy potenciálisan onkogén (papillomavírus, hepatitis C-vírus) vírusfertőzések elleni immunizálás bizonyos daganatok megelőzésében eredményekkel kecsegtet. Annak ellenére, hogy az autoimmun betegségek kiváltó („trigger”) okaként a fertőzések bizonyosra vehetők, egyelőre ilyen immunizálás e betegségek megelőzésében még nem jön szóba.

A tolerizálás, azaz az autotolerancia visszaállítása logikus gondolat; állatkísérletekben sikeresen megvalósítható. Bár sclerosis multiplexben és rheumatoid arthritisben is vannak szerény eredmények, hatásossága nem kellően bizonyított. A sclerosis multiplex kezelésére használatos a glatiramer acetát, amely L-glutaminsavat, L-lizint, L-alanint és L-tirozint tartalmazó, random összetételű polimer; a fehérje szerkezete hasonlít a MBP-hez, és feltételezett hatásmechanizmusa tolerancia kiváltása.

A citokinkezelés nem új keletű. A természetes IFN-a-kezelést már több mint harminc éve alkalmazzák a daganatkezelésben. A sokféle citokin közül a kezelésben sikeresnek vagy ígéretesnek tekinthetőeket soroljuk fel.

Interferonok

Az IFN-α-t a lymphocyták és a macrophagok termelik. Hatása összetett, részben antivirális (vírusreplikációt gátló), sejtoszlást gátló hatású, részben pedig aktiválja a macrophagokat, az NK-sejteket, a B-lymphocytákat és még más sejteket is. Legalább húsz altípusa van; a természetes (leukocyta eredetű) interferon valamennyit tartalmazza, a legelterjedtebb rekombináns IFN-α2a, illetve IFN-α2b egykomponensű. Az alfa-interferont bizonyos daganatok, pl. hajassejtes leukaemia, idült granulocytás leukaemia, Kaposi-sarcoma, melanoma, krónikus (hepatitis B és C) vírusbetegségek/vírushordozás kezelésére alkalmazzák – antivirális szerrel (pl. ribavirinnel) együtt adva.

A béta-interferont sokféle vírussal fertőzött sejt termeli, legismertebbek ezek közül a fibroblastok. Antiproliferatív és sejtaktiváló hatása lényegében az IFN-α-éval azonos. A béta-interferont a sclerosis multiplex bizonyos formáiban adják, mérsékelt eredménnyel. Az interferon(ok) felezési ideje rövid, ezért az újabb, PEG-gel együtt adott, hosszabb élettartamú peginterferon(ok) elterjedése várható.

A gamma-interferont főleg a T-lymphocyták termelik, ez elsősorban sejtaktiváló (pl. a macrophagokat aktiválja), antivirális hatása gyenge. A szer osteopetrosisban és a idült granulomás betegségben bejegyzett.

Interleukinok

A sokféle interleukin közül jelenleg csak az interleukin-2 (aldesleukin –) használatos vesedaganatban és melanomában. IL-3 (lásd növekedési faktorok).

Növekedési faktorok

A kolóniaserkentő faktorok amellett, hogy különféle csontvelősejtek éréséhez szükségesek, egyúttal gyulladást okozó citokinek.

A granulocyta-macrophag kolóniaserkentő faktor (GM-CSF) (molgramostim, sargramostim) legfontosabb javallata a kemoterápia okozta granulocytopenia, illetve az allogén és autológ csontvelőátültetés.

A granulocyta-kolónia-serkentő faktor (G-CSF) (filgrastim, pegfilgrastim, lenograstim) javallata a gyógyszer-, illetve csontvelőtoxikus (daganatgátló) kezelés okozta granulocytopenia. Adásukra a granulocyták száma gyorsabban nő.

A milodistim (az IL-3 és GM-CSF fúziós molekulája), valamint az IL-11 (oprelvekin) javallata hasonló, mint az előbbieké.

Az egyéb növekedési faktorok közül az eritropoetinnek többféle javallata van, ilyen pl. az idült vesebetegek anaemiája.

Citotoxikus és blokkoló antitestek. Legrégebben ismert a polyclonalis antilymphocyta és antithymocyta globulin, illetve a monoclonalis egér anti-T-sejt immunglobulin. A korábban alkalmazott erősen citotoxikus, illetve sejtkárosodást okozó xenogén (elsősorban egér) antitestek hátránya, hogy az erőteljes immunszuppresszió következtében növeli a rosszindulatú daganat kockázatát. Nem elhanyagolható az ún. citokin-szindróma („citokine-release syndrome”) sem, ami a T-sejtek serkentését követő nagyfokú citokintermelődéssel kapcsolatos. A tünetek influenzaszerűek; hányás, hasmenés, láz és fejfájás előfordul. Az egyidejűleg adott kortikoszteroid-, illetve egyéb immunszuppresszív kezelés mind a citokin-szindrómát, mind a xenoimmunizációt enyhíti. Ezért olyan antitestek kifejlesztésére törekedtek, amelyek nem okoznak sejtdepléciót, illetve humanizáltak, azaz nem, vagy csak alig tartalmaznak xenogén részeket. Ilyenek a kiméra antitestek (monoclonalis egér immunglobulin Fab + emberi Fc részből összeállított antitestek), illetve az ún. „humanizált” antitestek, amelyek már csak kb. 5% egér immunglobulin részt tartalmaznak. Ez utóbbiak kevéssé immunogének, tehát nem váltanak ki a hatásukat semlegesítő antitestválaszt.

1.38. táblázat - 9.38. táblázat. Biológiai terápiás készítmények: monodonalis antitestek és fúziós fehérjék (a felsorolás nem tartalmazza a daganatellenes, illetve a nem immunológiai felhasználású biológiai készítményeket)

A gyógyszer neve*

A hatás célpontja

Javallat**

Monodonalis antitestek

adalimumab (Humira)

TNF-α

rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica (SPA), psoriasis, Crohn-betegség, colitis ulcerosa

alemtuzumab (Mabcampath)

CDw52 (T-sejt kostimulációs receptor)

B-sejtes CLL [rheumatoid arthritis, vasculiti-sek, sclerosis multiplex]

basiliximab (Simulect)

CD25 (IL-2-receptor)

(vese) graftkilökődés

daclizumab (Zenapax)

CD25 (IL-2-receptor)

(vese) graftkilökődés [uveitis, colitis ulcerosa, asthma]

eculizumab (Soliris)

komplement-C5-gátló

paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria [lupus nephritis, dermatomyositis, pemphigoid]

efalizumab (Raptiva)

CD11a(LFA-1)

psoriasis

infliximab (Remicade)

TNF-α

rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, SPA, psoriasis, Crohn-betegség, colitis ulcerosa

muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3)+

CD3

(vese) graftkilökődés kezelése

omalizumab (Xolair)

IgE

asthma bronchiale

ranibizumab (Lucentis)

VEGF: (éreredetű endothel növekedési faktor, FabV2)

neovascularis maculadegeneratio

rituximab (Mabthera)

CD20

non-Hodgkin-lymphoma, rheumatoid arthritis [SLE, vasculitisek]

tocilizumab (Actemra)

IL-6-receptor

rheumatoid arthritis

Fúziós fehérjék

anakinra (Kineret)

IL-1

rheumatoid arthritis

abatacept (Orencia)

CD80/86

rheumatoid arthritis

alefacept (Amevive)+

CD2

psoriasis

etanercept (Enbrel)

TNF-α

rheumatoid arthritis, juvenilis idiopathiás arthritis, SPA, arthritis psoriatica, psoriasis


* Zárójelben az Európai Unióban bejegyzett név. ** Szögletes zárójelben a nem regisztrált (klinikailag igazolt) legfontosabb javallatok. + A Federal Drug Administration (USA) áltat bejegyzett, az EU-ban azonban nem bejegyzett készítmény.

A monoclonalis, egér anti-CD3 (muromonab CD3, Anti-CD3) antitestet csaknem két évtizede alkalmazzák a szervátültetésben. Javallata: akut graftkilökődés kivédése (5 mg/nap iv. 10–14 napon át), mindig kortikoszteroiddal együtt.

Újabban erre a célra kiméra, illetve humanizált anti-CD25 (IL-2 receptor) antitest (basiliximab, illetve daclizumab), és toxinnal konjugált formája (denileukin diftitox) is rendelkezésre áll, az eredmények jók.

A szervátültetésen kívül számos nehezen kezelhető immunpatológiai betegségben is alkalmazzák a monoclonalis antitesteket, így pl. RA-ban a TNF-α ellenit (infliximab). A TNF-α gátlása még reménytelen esetekben is eredményes volt, így ma – a TNF-α-gátlás az RA, a JIA, a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa kezelésében komoly előrelépésnek számít. A TNF-α-gátlás leglényegesebb mellékhatása a fertőzés (tbc reaktiválódása, sepsis), amely nemritkán végzetes kimenetelű. Újabban kifejlesztett anti-TNF-α monoclonalis antitest az adalimumab.

Az alemtuzumab, a korábbi campath-1, patkány monoclonalis anti-CDw52 antitest humanizált változata. Javallata: NHL, GVHD, illetve jelenleg vizsgálják különféle autoimmun betegségekben.

A rituximab kiméra anti-CD20 monoclonalis antitest, amelyet eredetileg a B-sejtes lymphomák kezelésére alkottak, de autoimmun betegségekben is sikeresek. Jelentős B-sejt-cytopeniát okoz, ezzel az autoantitest-termelést csökkenteni tudja. Sikerrel alkalmazzák számos autoimmun betegségben.

Az IgE elleni monoclonalis antitestet az omalizumabot atopiában, elsősorban asthma bronchialéban adják. Az IgE-szintet jelentősen csökkenti, de klinikai hatása ezzel nem arányos.

Citokinantagonisták

Az anakinra a fiziológiás IL-1 receptor antagonista rekombináns változata. RA-ban alkalmazzák sikerrel.

Az etanercept TNF-alfa receptor fúziós fehérje, ugyanolyan hatású, mint az infliximab, de hatástartama rövidebb. Az RA-ban és rokon kórképekben alkalmazzák, a TNF-α-gátlás sikeres gyógyszere.

A T-sejtek (és NK-sejtek) CD2 antigénjéhez kötődő alefacept valójában a CD2 molekulához kötődő LFA-3, amely humán immunglobulin molekula Fc részéhez kötött; tehát szerkezetében az etanercept jellegű molekulákhoz hasonló. A CD2–LFA-3 kapcsolódást, azaz a T-sejt-aktivációt gátolja és CD2+ sejt-depléciót is okoz. Krónikus plakkos psoriasisban adják.

Nagy adagú intravénás gamma-globulin. Az immunglobulin (gamma-globulin) elsődleges javallata az immunglobulin-hiány. Nagy adagban azonban nemcsak pótlásra, hanem az antitesttermelés (immunglobulin-termelés) visszaszorítására is használható. Az immunglobulin-kezelés hatásmechanizmusa összetett: részben pótlás, részben immunmoduláció.

A nagy adagú intravénás gamma-globulint szinte valamennyi immunpatológiai kórképben kipróbálták, változó sikerrel. Ma abszolút javallatnak számít az ITP és a coronaritisszel járó Kawasaki-betegség, de relatív javallatként szóba jöhet még más vasculitis és a myasthenia gravis is.

A kezelés átlagos adagja napi 0,4 mg/ttkg, amelyet pótlás (szubsztitúció) esetén átlagosan havonta kell ismételnünk. Adagolása egyéni, mindenkor az IgG szintjétől, illetve a klinikai hatásosságtól függ. Mellékhatásokkal is számolnunk kell, súlyos (de nagyon ritka) esetben anaphylaxia is kialakulhat. Gyakoribb a készítményben lévő aggregátumok miatti komplementaktiváció, amelynek hidegrázás, láz, mellkasi nyomásérzés, dyspnoe, esetleg hypotonia lehetnek a tünetei.

Irodalom

1. Gergely P.: Az immunpatológiai betegségek kezelésére alkalmazott gyógyszerek farmakológiája. In: Czirják L. (szerk.): Klinikai immunológia. Medicina, Budapest, 2009.

2. Gergely P.: Autoimmun betegségek gyógyszeres kezelése. In: Bakó Gy. (szerk.): Farmakoterápia. Medicina, Budapest, 2008.