Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

A szervátültetések, a terhesség és a daganatok immunológiai vonatkozásai

A szervátültetések, a terhesség és a daganatok immunológiai vonatkozásai

Dr. Szegedi Gyula

A szerv- és a szövetátültetések immunológiai vonatkozásai

A szervezet immunrendszere véd a veszélyes idegen és saját antigénekkel szemben. Az egyedfejlődés során olyan szabályozási folyamatot alakít ki, hogy a saját antigénkészletét lehetőleg ne bántsa. A fajfejlődés azt eredményezte, hogy az emberek a hasonló szerv-, szövetfelépítésük ellenére a fehérjeszerkezeteikben allotípus-eltérésekkel rendelkezhetnek, amely immunológiai antigenitásbeli különbözőséget jelenthet akkor, ha két egyén antigénszerkezete együttesen jelen van. Ez alól kivételt jelent a magzat (mint az apai antigéneket hordozó allograft), de nem kivételek a terápiás célzattal átültetett szervek, szövetek, sejtek. Addig, amíg egy külső, veszélyes antigénre tízezer naiv T-sejtből egy várja a találkozást, a sajáttól csak kis mértékben eltérő MHC-molekulákkal reagáló T-sejtek mintegy 2–5%-a aktiválódik. A szervátültetések során a fogadó (recipiens) és az átadó (donor) MHC-struktúra különbözőségének a mértéke általában megszabja az aktiválódó T-sejtek (CD4+Th1 + CD8+ citotoxikus sejtek) számát, és így a beültetett szerv, szövet ellen fellépő immunológiai reakció mértékét is.

A szervátültetés alapvető kérdése az, hogy rendelkezésre áll-e alkalmas donorszerv.

A szervátültetésre várók többsége belgyógyászati betegségekben szenved és ezek a betegségek a belgyógyászat egyes részfejezeteinek körébe tartoznak. Az immunológiai fejezetben általánosítható kérdések szerepelnek.

A kilökődési reakciókat foglalja össze a 9.28. táblázat. Az ún. hyperacut kilökődést a már beültetéskor jelen levő komplementet és citotoxikus ölősejteket aktiváló ellenanyagok váltják ki. A hyperacut reakciót nehéz megállítani, ezért a megelőzésre kell a figyelmet fordítanunk, el kell kerülnünk az átültetés előtti alloimmunizációt (transzfúziók, terhesség). Ha ez mégis bekövetkezik, és az ellenanyag fokozott titerben van jelen, akkor plazmaferézissel sikerülhet az ellenanyagszintet csökkenteni.

1.28. táblázat - 9.28. táblázat. A kilökődési reakciók típusai

Reakció

Idő

Immunológiai mechanizmus

hyperacut kilökődés

azonnal

ellenanyagok előzetes jelenléte (komplementaktiváció, ADCC-reakció)

korai akut kilökődés

2-6 nap

citotoxikus T-sejtek + ADCC-reakció

késői akut kilökődés

7–21 v. több hónap

késői típusú Th1 reakció

késői kilökődés

hónapok, évek

idült gyulladás, fibrosis


Immunológiai módszerekkel megítélhető-e a várható kilökődés, illetve a progresszivitás? Próbálkozások történnek, hogy az alloantitest titer követésével, az antigénfajlagos T-sejtek aktivitásának mérésével, gyulladásos mediátorok-, citokinszintek-meghatározásával monitorozzák az esetleges immunológiai történéseket, de az eredmények ellentmondásosak. Az immunológiai reakciók megítélésére a legmegbízhatóbb eredményt az átültetett szervből származó biopsziás anyag immunhisztológiai feldolgozása nyújtja (T-sejtek kimutatása), amely viszont ritkábban kerül sorra annál, hogy ezt monitorizálásra lehetne felhasználnunk. Ezért a klinikai tünetek, a szervműködések mérései (képi és egyéb laboratóriumi módszer meghatározások) maradnak az ellenőrzés eszközei.

A tartós immunszuppresszív kezelés mellett gyakrabban jelentkeznek opportunista fertőzések és különböző daganatok. A szív- és veseátültetésben részesült betegekben gyakrabban figyelhető meg az ún. fokozott (akcelerált) atherosclerosis jelensége. A jelenség kialakulásának pontos mechanizmusa nem ismert, a klasszikus atherogen kockázati tényezők mellett egyéb okok szerepét vetik fel (gyulladás, szteroid, immunológiai stb.). Indokolt tehát a betegek szív- és érrendszeri állapotát gyakrabban ellenőriznünk.

Az immunológiai okok miatt tönkrement szervek pótlását követően az új szervben is jelentkezhet az eredeti betegség (pl. lupus nephritis, Goodpasture-szindróma).

Az utóbbi években ismét az érdeklődés előterébe került az immuntolerancia kérdése, s így az is, hogy hogyan lehetne a befogadó szervezetében a beültetett szerveket úgy életben tartani, hogy ne legyen szükség a veszélyes tartós immunszuppresszív (ciclosporin A, rapamycin, azathioprin, mycophenol mofetil, kortikoszteroidok stb.) kezelésre. A próbálkozások (biológiai kezelések, anticitokinek, anti-kostimulátorok) még nem sikeresek.

A terhesség immunológiája. Az anya és a magzat kapcsolata

Annak ellenére, hogy a magzat apai eredetű HLA-fehérjékkel és minor H-antigénekkel is rendelkezik, olyan állapot jön létre, hogy a terhes nő immunrendszere fiziológiás körülmények között, még ismételt terhességek során sem löki ki a magzatot.

Mi ennek az immuntoleranciának a magyarázata? A fajfenntartás miatti fontos toleranciát összetett, túlbiztosított, pontosan máig sem felderített immunológiai szabályozások eredményezik.

Az embrionális eredetű trophoblastok képezik az anyai és magzati felszínek közötti érintkezési határfelületet, ahol a magzati antigének felismerése, illetve az anyai immunválasz végrehajtó (effektor) fázisa lejátszódhat. Ismert, hogy a trophoblastokon a polimorf MHC-I és MHC-II fehérjék és kostimuláló molekulák nem jelennek meg, s így nem válhatnak a citotoxikus T-sejtek célpontjaivá és a T helper 1 típusú sejtek aktiválódása is elmarad. A trophoblastokon expresszálódik egy a HLA-G-gének által irányított nem polimorf szerkezetű fehérje, amely az NK- (természetes ölő) sejtek működését felfüggesztő, gátló receptorokat aktiválva megakadályozza az NK-sejteket abban, hogy citotoxikus hatásukat kifejthessék.

A trophoblastokon kimutatott TLX (Trophoblast Leucocyte Crossreactive) antigén komplement szabályozó fehérje (CD46) akadályozza a C3b sejtfelszíni kötődését, és így a trophoblastokra kifejtett komplement lyticus hatást.

A terhesség során a Th1:Th2 arány a Th2 irányába tolódik el, ez azt eredményezi, hogy humorális immunológiai túlsúly jön létre (fokozott B-sejt-tevékenység, és csökkent Th1-aktivitás). Ez az állapot ugyancsak a magzat védelmét jelenti azáltal, hogy csökken a citotoxikus T-helper 1(CD4+Th1) és CD8+ sejtek aktivitása. A Th2 arány eltolódása megnyilvánul a citokintermelődésben, a γ-IFN- és az IL-2-szint csökkenésében is.

A magzat védelmét egyéb morfológiai és biokémiai tényezők is szolgálják. A helyileg képződő immunszupprimáló humorális tényezők, az egyéb blokkoló immunglobulinok, hormonok, így a progeszteron által indukált blokkoló faktor (PIBF), amely többek között az NK-sejtek aktivitását gátolja, ugyancsak a kilökődéssel szemben ható tényező.

A terhesség elején a beágyazódó blastocysta megtapadását, a trophoblast-invázió mértékét az endokrin szabályozáson kívül az embrió és az anyai endometrium közötti párbeszéden alakuló szabályozás irányítja, amiben az immunrendszer aktív részt vállal.

A terhesség immunpatológiai megnyilvánulásai sokirányúak, csupán a belgyógyászati immunológiai kóros történéseket összegezzük.

A terméketlenség hátterében immunológiai természetű okok és betegségek is állhatnak. Ha az egyéb, gyakrabban előforduló okok (anatómiai, genetikai, hormonális, fertőzés) kizárhatók, felvetődik az immunológiai természetű betegség gyanúja. Vizsgálnunk kell azt, hogy a háttérben poliszisztémás vagy szervspecifikus autoimmun kórkép kimutatható-e (pl. korai ovariumelégtelenség, autoimmun polyendocrin betegség), és hogy nincs-e a terméketlenség, illetve az ismétlődő vetélések hátterében antifoszfolipid szindróma.

Az autoimmun betegségek és a terhességek kapcsolatában a terhesség alatt bekövetkező Th2-túlsúly két szempontból is figyelmet érdemel:

• A Th2-sejtek fokozottabb aktivitása és az ezzel együttjáró Th1-aktivitás csökkenés azt eredményezi, hogy a kifejezetten T-sejt és macrophag hatásmechanizmusú autoimmun betegségek, mint pl. a rheumatoid arthritis, a terhesség során általában javulnak, szemben a humorális mechanizmusú SLE-vel, amelyben a terhesség inkább kedvezőtlenül hat a betegre.

• Mivel a CD + Th1 működés terhesség alatt háttérbe szorul, a kórokozók elleni védekezés is mérséklődik, és ez különösen az intracellulárisan található vírusokkal, gombákkal szemben nyilvánul meg, amely fokozza a fertőzés veszélyét.

Az olyan autoimmun terhesekben, akiknek az autoimmun betegségét IgG típusú autoantitestek is ki tudják váltani, fennáll annak a lehetősége, hogy ezek az IgG1-4 izotípusú autoantitestek a placentán az Fcγ receptorok segítségével átkerülnek a magzatba, és már a magzatban vagy az újszülöttben neonatalis autoimmun betegséget idéznek elő. A leggyakrabban előforduló neonatalis autoimmun kórképek a következők: neonatalis lupus erythematosus, Graves–Basedow-kór, myasthenia gravis, immunthrombocytopenia.

A neonatalis autoimmun betegségek addig állnak fenn, amíg az anyai immunglobulinok, autoantitestek eltűnnek az újszülöttből. Adott esetekben még kezelést is igényelhetnek (pl. thrombopenia, myasthenia).

A daganatok immunológiája

Minden tartósabb immunhiányos állapot egyúttal a daganatképződés kockázatát is növeli. Az immunrendszer fiziológiás működése, a természetes immunológiai védekezés feladata nemcsak a külső kórokozókkal, hanem a veszélyes belső anyagokkal, antigénekkel, s így a daganatsejtekkel szembeni ellenállás is.

A tartós immunhiány ebben az értelemben veszélyt jelent, és ezért fokozott figyelmet kell fordítanunk a daganatképződésre (például lymphoproliferativ kórképek, bőrdaganatok, Kaposi-sarcoma, idegrendszeri daganatok).

A tumorimmunológia alapkérdése az, hogy vannak-e olyan tumorspecifikus antigének, amelyekkel szemben az immunrendszer reagálhat, és ha vannak, akkor mi szabja meg ennek hatékonyságát, és hogy hogyan lehet ezt kedvezően befolyásolni.

Az elmúlt évtized immunológiai kutatásai azt bizonyították, hogy a rosszindulatú daganatban is léteznek olyan antigének, amelyek az immunrendszer antitestjei és citotoxikus (CD4+, CD8+, NK) sejtjei számára támadható célt jelentenek. Kérdés, hogy adott esetben miért nem hatékonyabb ez a védekezés, és hogy hogyan lehet ezt az immunreakciót fokozni?

A 9.29. táblázat különböző tumorral összefüggő antigének csoportjait tünteti fel.

1.29. táblázat - 9.29. táblázat. A tumorral összefüggő antigének csoportjai

differenciálódási antigének

tumorspecifikus antigének

fokozottan expresszálódó antigének

tumorszuppresszor gének

virális antigének

egyedi sajátosságú antigének


A daganatokkal szembeni immunológiai védekezés akkor a leghatékonyabb, ha a daganat olyan antigéneket hordoz, amelyek a saját antigénszerkezettől idegenek. Az emberi daganatokban kimutatható antigének döntő többségükben „saját” antigéneket jelentenek. Kivételt az onkogén vírusok jelentenek.

A hatásosabb védekezés jórészt azon múlik, hogy a celluláris T-sejtes IV. típusú immunreakció milyen intenzitású a daganatsejtekkel szemben, és hogy tartósan a CD4+ T-sejtek memóriájában fennmarad-e a specifikus válaszkészség, és ez a citotoxikus T-sejtek (citotoxikus CD8+) és egyéb ölő (NK-sejtek, antitest dependens-killer sejtek, ADCS, aktivált macrophagok) sejtmechanizmusok révén elsődleges tényezővé válik-e a daganatsejtek védekezési eszközeivel szemben.

Az immunrendszer védekezési esélyei akkor a legjobbak, ha a daganatsejtek és az immunocyták között alloimmunitási, alloantigenitásbeli különbségek vannak. Erre ritkán kerül sor, de ez kialakulhat a vérképzőrendszeri vagy egyéb daganatos betegségekben akkor, ha allogén csontvelő-átültetésre kerül sor. Az átültetett csontvelő, a bevitt új, idegen immunrendszer sejtjei megtámadják a gazdaszervezet HLA-antigénjeit hordozó sejtjeit graft versus host (GVH)-reakció formájában, de megtámadhatják a tumorsejteket is (graft versus tumor).

A cél viszont az, hogy ne az allogén csontvelő-átültetéssel pótoljuk a tumorral szembeni immunreaktivitást (ami a szolid tumorokkal szemben hatástalan is), hanem azt kellene elérnünk, hogy a szervezet saját immunrendszere védje meg a gazdaszervezetet a daganatoktól.

A daganatokkal szembeni immunterápiás próbálkozások széleskörűek. Ezek közé tartozik a daganatvakcináció, az adjuváns és a különböző citokinekkel, a tumorsejtek elleni anticitokinekkel (anti-CD20) történő próbálkozás. A daganatok elleni vakcinációs immunkezelési lehetőségeket a 9.30. táblázat foglalja össze. Valamennyi immunkezelési próbálkozás célja az, hogy megszűnjön a daganattal szembeni tolerancia, és az immunrendszer immunogénként, és ne tolerogénként kezelje a daganatok antigénkészletét.

1.30. táblázat - 9.30. táblázat. Daganat elleni immunkezelés

Tumorsejt-vakcinák:

○ autológ vakcinák (a beteg saját daganatsejtjeiből készült)

○ allogén vakcinák (más egyénből vagy tenyészetből származó daganatsejtekből készült)

Antiidiotípus vakcinák:

○ kizárólag autológ, elsősorban lymphomákban

Dendriticus sejt vakcinák

○ kizárólag autológ, melanoma, prostata-, colorectalis, tüdődaganatokban

DNS-vakcinák:

○ a tumorantigént kódoló DNS bevitele (ugyanez az elve a daganatok génterápiájának is)


A dendriticus vakcináció lényege az, hogy a daganatos beteg perifériás véréből nyert monocytákat – in vitro – megfelelő citokinek hatására dendriticus sejtekké érlelnek. Olyan sejtekké, amelyek feladata az antigének bemutatása a T-sejtek számára. In vitro körülmények között ezeket az antigénprezentáló, érett dendriticus sejteket az adott daganat antigénjeivel, epitópjaival „terhelik”, és így, a daganatepitópokkal felfegyverzett dendriticus sejtek megfelelő formában történő vakcinációjával in vivo aktivizálják a T-sejteket. A dendriticus sejtekkel végzett tumorvakcinációs kezelések hatásosságáról még nem mondható ki végleges álláspont.

A daganatokhoz ritkán kóros immunológiai állapotok is társulhatnak (9.31. táblázat).

1.31. táblázat - 9.31. táblázat. Daganatokkal társuló immunológiai kóros elváltozások

Rosszindulatú daganatok (tüdő-emésztőrendszeri)

Dermatomyositis

Egyéb epithelialis és lymphoproliferativ daganatok

nephrosis szindróma

immunkomplex betegség

Rosszindulatú daganatok

másodlagos (kísérő) vasculitisek

Kissejtes tüdőrák

Lambert–Eaton myastheniás szindróma

Hodgkin-kór

Guillain–Barré-szindróma

Pajzsmirigy-carcinoma

lymphocytás thyreoiditis

Rosszindulatú daganatok

antifoszfolipid szindróma

hólyagos dermatológiai kórképek


Irodalom

1. Szegedi Gy., Zeher M., Bakó Gy.: Klinikai immunológia. Springer, Budapest, 1999.

2. Haynes, B.F., Fauci, A.S.: Introduction to the Immune System. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th Edition, p. 2019. McGraw-Hill, New York, 2008.