Ugrás a tartalomhoz

A belgyógyászat alapjai 2.

Zsolt, Tulassay (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

1. fejezet - Immunológia

1. fejezet - Immunológia

Dr. Szegedi Gyula

Az immunrendszer

Dr. Szegedi Gyula

Az immunrendszer feladata és működése

Az élővilág fennmaradását biztosító védelmi rendszernek folyamatosan alkalmazkodnia kell a külvilághoz. Az ember immunrendszere magán viseli a törzsfejlődés hosszú időszakát.

A bonyolult emberi immunrendszer szabályozott működése biztosítja a szervezet épségét úgy, hogy a veszélyes, káros, idegen mikrobiális és a szervezet számára ugyancsak veszélyt jelentő saját anyagokkal (tumor) szemben védelmet nyújt. Az emberi immunrendszer tehát elsősorban nem az idegen antigénszerkezetekre válaszol, hanem a szervezet épségének megőrzése érdekében a veszélyesnek tekinthető szerkezetekre, anyagokra.

Immunrendszerünk kialakította azt a szerkezetet, amely felismeri a külső (idegen), és a belső, veszélyes anyagokat, mivel olyan elemeket épített be az érzékelő-felismerő rendszerbe, amely meghatározza azt, hogy mi a veszélyes. Az immunrendszer ellenőrzi a veszélyes anyagok semlegesítésének módját és mértékét is, hogy az megfelelően hatásos legyen, és hogy minél kisebb mértékben sérüljön a gazdaszervezet. E feladatok teljesítésére az emberi szervezet összetett, szabályozott immunrendszert fejlesztett ki.

Az immunrendszer élettani működésének ismerete ad alapot ahhoz, hogy az immunológiai természetű kórképek kóroki hátterét pontosabban tisztázhassuk, és így célzottabb kezelésére legyen lehetőségünk.

A természetes és a szerzett immunitás

Az embert megtámadó mikroorganizmusok a természetes immunitás elemeivel találkoznak először. A természetes (innate) immunitás a külső antigénekkel, kórokozókkal szemben gyorsan, órákon belül biztosítja a védelmet. Ennek ellenére a figyelem középpontjában álló szerzett (adaptív) immunitás árnyékában sokáig úgy tekintettek a természetes immunitásra, mint primitív védelemre. Az utóbbi időben egyértelműen felértékelődött a veleszületett immunitás szerepe, mivel kiderült, hogy feladata a védekezésen túlterjed, és a szerzett immunitás „bekapcsolásában” is részt vesz, az antigénfeldolgozással. Ezen túl szabályozó szerepe is van, hiszen befolyásolja azt, hogy egy antigén immunogénként vagy tolerogénként hat-e a T-sejtekkel találkozva.

Világossá vált tehát, hogy egységes immunrendszerünk van, amelyik a gyors védekezésen kívül a védekezésnek másik szerzett, fajlagos és hatékony részével is rendelkezik.

A természetes és a szerzett immunrendszer között az az alapvető különbség, hogy a felismerést végző receptorok eltérőek. A szerzett rendszer fő elemei a T- és B-lymphocyták jelfogói szomatikus génátrendeződést követően alakulnak ki, óriási változatossággal (1012–1016) biztosítják azt, hogy egy-egy T- vagy B-sejt-klón a meglévő vagy újonnan keletkező antigén-epitópokra fajlagosan reagáljon.

A természetes immunitásnak olyan érzékelő jelfogói vannak, amelyek a germline-génekben kódoltak, így már veleszületetten jelen vannak. A fajfejlődés során megmaradt szerkezeti rokonságuk biztosítja a mikrobiális patogének felismerését (9.1. táblázat).

1.1. táblázat - 9.1. táblázat. A természetes immunitás jellemzése

Alapeleme:

felismerést végző jelfogó – PRR (pattern recognition receptor)

veleszületett, csíravonalban kódolt, számuk korlátozott

a mikroorganizmusok hagyományos szerkezetét ismerik fel

többféle effektor sejten vannak jelfogók – nem cionalis elosztásban

az effektor válasz azonnali, proliferáció nem szükséges


A PAMS (pathogen association molecular structure) megkötését a Toll- (és egyéb) receptorok a PRR (pattern recognition receptor) közreműködésével végzik. Az egyes Toll-receptorok (jelenleg 13 ismert) aktiválják a különböző sejteket, és így biztosítják a közvetlen védelmet, szükség esetén bekapcsolják a folyamatba a szerzett immunitást is (9.1. ábra). A természetes és a szerzett immunitást összekötő elemek között alapvető jelentőségűek az antigéneket bemutató dendriticus sejtek (DC), az ún. természetes killer (NK-) sejtek és a komplementrendszer.

9.1. ábra. A természetes és a szerzett immunitás kapcsolata

A természetes immunitásban minden olyan sejt szerepet játszik, amelyik érzékeli a veszélyt, és aktiválódásával a szervezet védelmében reagálni tud.

A citokinek jellemzése

A citokinek az immunrendszer és egyéb sejtek által termelt, kis molekulatömegű glikopeptidek, amelyek sokirányú, főleg immunológiai hatást fejtenek ki. A sejtek képzésében, aktiválásában, differenciálódásában mint mediátor anyagok vesznek részt, jelentős a szerepük az immunológiai végrehajtó (effektor) feladatokban, a gyulladás mechanizmusában, az akut fázis reakciók kiváltásában, de részt vesznek a gyulladás megszüntetésében is. Sokirányú szerepük mind a természetes, mind a szerzett immunitásban nyomon követhető.

Az egyes immunpatológiai betegségekben konkrét szerepük fogalmazható meg. Egyes citokinek célpontokként szerepelnek a biológiai kezelés során (monoclonalis, anticitokinkezelés), de szerepük van a daganatterápiában is.

Ugyanazt a citokint többféle sejt is termelheti, a citokinek hatása pleiotrop, hatásukat a különböző receptorcsaládokba tartozó receptorokon keresztül fejtik ki.

A citokinek funkcionális csoportjai a következők: interferonok, növekedési faktorok, kemokinek, interleukinek (jelenleg 26 interleukint ismerünk) és egyéb citokinek (tumornecrosis faktor: TNF-a). Működésük alapján elkülönítjük az ún. proinflammatorikus (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-15, TNF-α) és az antiinflammatorikus (TGF-β, IL-10, IL-4) citokineket. A citokinek és a sejtekre ható különböző kötő fehérje szerkezetek (CD40L, FasL, CD28L) között a határok nem élesek, hiszen működésükben is vannak átfedések.

A kísérleti állatmodellekkel ellentétben (ahol egy-egy citokin hiányát előidézve nagyon tanulságos, sokszor halálos kimenetelű immunpatológiai kórállapotok jönnek létre) emberben legtöbbször az egyes citokinek közötti egyensúly-eltolódások következtében alakulnak ki a patológiás állapotok (T helper1 által termelt γ-IFN túlsúly a T helper2 IL-4-gyel szemben: autoimmun betegségekben, vagy pl. a T helper2 IL-4, IL-5, IL-13 arány növekedés az atopiás betegségekben) (9.2. táblázat).

1.2. táblázat - 9.2. táblázat. Az egyes T-sejt alcsoportok atokintermelése és működése

Sejt

Citokin

Funkcionális sajátosság

T0-sejt

IL-2, γ-IFN, IL-4

naiv T-sejtek (TCR-készlettel)

CD4 Th1

IL-2, γ-IFN

macrophag-aktiváció

intracelluláris patogének elleni védekezés

autoimmun betegségekben elsődleges szerep

CD4 Th2

IL-4, IL-5, IL-10, IL-13

B-sejtek antitesttermelésének elősegítése

extracelluláris kórokozók, férgek elleni védekezés

allergiás atopiás betegségekben elsődleges szerep

Th3

TGF-β

gyulladásgátlás

szerepet játszik az oralis tolerancia kialakításában

Tregulatív 1

IL-10

gyulladásgátlás

immunregulatív (szuppresszor) hatás

CD4+CD25+ FoxP3

?

természetes immunregulatív hatás

NK-T-sejtek

IL-4, γ-IFN

korai T-sejt polarizáció befolyásolás – immunregulatív hatás


A komplementrendszer szerepe a klinikai immunológiában

Az embert megtámadó mikrobák ellen a gyors védelmet a természetes immunrendszer a különböző sejtek – macrophagok, NK-sejtek, hízósejtek –, illetve oldékony faktorok, a citokinek, antibakteriális peptidek és a komplementrendszer biztosítja. A komplementrendszer része a természetes immunitásnak, ugyanakkor része a szerzett immunrendszernek is. A komplementrendszer nem csak végrehajtó szerepű; részt vesz az antigénbemutatás folyamatában, valamint a T- és B-sejtek működésének szabályozásában is.

A komplementrendszer szerepe a klinikai immunológiában:

1. részt vesz az egyes immunológiai betegségek patomechanizmusában, így a kórisméhez és az adott betegségek aktivitásának méréséhez értékes adatokat nyújt;

2. a komplement, mint a patológiai gyulladásos autoimmun reakciók egyik része, a hatékony kezelések célpontja lehet.

A komplementrendszer eddig azonosított több mint harminc összetevője között a kaszkád során aktiválódó molekulákat, szabályozó tényezőket, a különböző sejtek felszínén lévő komplementreceptorokat és gátló molekulákat találunk.

A komplement-aktiváció három jól ismert útját a 9.2. ábra szemlélteti.

9.2. ábra. A komplementrendszert aktiváló mechanizmusok vázlata; Effektorműködések: Gyulladás (phagocyták vonzása – hízósejtek aktiválása); Kórokozók opszonizálása – kórokozók, sejtek lysise Immunkomplexek eltávolítása

Egyes aktivációt kiváltó tényezők: IgG és IgM ellenanyagok (klasszikus út), – különböző fertőzések – tumorsejtek, immunkomplexek (alternatív út), mikroorganizmusok szénhidrát összetevői (lektin út).

Nyálkahártya-immunitás

A nyálkahártyafelszín és a bőr közvetlen kapcsolata a külvilággal egyértelművé teszi szerepüket a szervezet homeosztázisának megőrzésében, fenntartásában.

A nyálkahártyafelszínnel kapcsolatban álló immunrendszert MALT-nak (mucosa-associated lymphoreticular tissue) nevezzük. A MALT több, egymástól anatómiailag elkülönült részre osztódik: GALT (gut-associated lymphoreticular tissue), BALT (bronchus-associated lymphoreticular tissue), NALT (nasal-associated lymphoreticular tissue), de elkülöníthető a genito-urinorenalis nyálkahártyához kötődő lymphoreticularis rendszer is.

A belgyógyászathoz a legszorosabban a GALT kötődik. A nyálkahártya-immunitásra sok tekintetben a hasonlóságok a jellemzőek – sokan ezért a nyálkahártya-immunműködést egységes egészként kezelik.

A nyálkahártya (GALT) immunrendszer természetes immunitásának egyes tényezőit a 9.3. táblázat foglalja össze.

1.3. táblázat - 9.3. táblázat. A természetes mucosalis immunitás faktorai

Az epithelialis sejtek extracelluláris Toll-receptorai és intracelluláris (NOD1-2) receptorai

A természetes immunitás sejtes elemei által termelt citokinek és antimikrobiális peptidek (defenzinek, laktoferrin, peroxidánsok)

A természetes immunitás egyéb sejtjei (phagocyták)

Természetes killer (NK-) sejtek


A nyálkahártya immunrendszerben jelen vannak a szerzett immunitás működő elemei (9.4. táblázat) is az antigénprezentációtól a helyi T- és B-sejtes lymphoid tömörüléseken (Peyer-plakkok) át az effektor működést végző sejtekig (CD4+ Th1 – CD8+ T-sejtek), és a helyi IgA-termelést eredményező plazmasejtek is. A helyileg is képződő effektor T- és antitesttermelő plazmasejteknek és a szisztémásan (nyirokcsomók, lép) „kioktatott” effektor T- és B-sejteknek a hazatalálást („homing”-ját), átjutásukat a postcapillaris venulákon, illetve a lamina propriába érkezésüket igen bonyolult motilitást, letapadást biztosító kemoattraktánsok, adhezív fehérjék teszik lehetővé.

1.4. táblázat - 9.4. táblázat. A szerzett immunitás működését jelentő elemek a GAL hoz kötött védelemben

Széles körű természetes immunitás általi induktív faktorok (citokinek, kostimulátorok)

Antigénfeldolgozás és -prezentálás (M-sejtek, professzionális dendriticus sejtek)

Az antigéntalálkozás helye a naiv T- és B-sejtek számára (Peyer-plakkok)

Effektor T- és plazmasejtek jelenléte

Lokális IgA védekezési mechanizmus

Regulatív sejtek és citokinek jelenléte


A fiziológiás immunológiai szabályozásban helyi szabályozó mechanizmusok is részt vesznek.

Az úgynevezett oralis tolerancia kialakulásában kiemelt szerepet tulajdonítanak a T helper3-sejtpopulációnak, amelyek TGF-β citokint termelnek. A szabályozás egyéb elemei, a Th2-sejtek, a CD4+CD25+ és az IL-10-et termelő Tr1-sejtek is jelen vannak. Nem pontosan ismert a nagyobb számban előforduló ún. γδ-receptoros T-sejtek szerepe.

A GALT immunrendszer bonyolultságára (túlbiztosítottságára) utal az, ahogy az ún. M (microfold) -sejtek feldolgozzák az antigéneket (kórokozók), továbbá az M-sejtek „zsebében” lévő professzionális antigénprezentáló sejtek és az antigén eljut a Peyer-plakkokba, és/vagy a hasi nyirokcsomókban várakozó naiv T- és B-sejtekhez.

Az IgA luminalis antitestes immunológiai védelmet ad.

A GALT immunitás zavarának következménye. Az eddigi irodalmi adatok arra utalnak, hogy IBD-ben a GALT olyan szabályozási rendellenessége áll fenn, amely károsítja a fiziológiás toleranciát. Így a szervezet a bélflórával szemben helyi adaptív módon védekezik, amely „szokatlan” gyulladás képében zajlik le.

Miképp jelenik meg a mucosalis immunitás zavara egyéb szisztémás immunpatológiai betegségekben? Van-e szerepe a mucosalis immunológiai rendellenességekben, pl. abban, hogy drámai mértékben megnövekedett az atopiás betegségek száma? Bár a pontos kóroki bizonyítékok még hiányoznak, de szerepük valószínű.

Az eddigi ismeretek közvetett adatokkal erősítik a feltételezéseket, hogy a természetes immunitás zavara és a mucosalis immunitás egyéb rendellenességei atopiás és autoimmun betegségeket is előidézhetnek. Ezt erősíti az a tény is, hogy pl. a szelektív IgA-hiányhoz igen gyakran társulnak allergiás és autoimmun betegségek.

Immunhiányos állapotok és betegségek

Amikor az újszülött elszakad a steril intrauterin anyai környezetből, és „találkozik” a külvilággal, mindenekelőtt a mikrobiális élővilággal, kezdetét veszi a patogénekkel szembeni életre szóló védekezés. Az élet folyamán ismételten találkozik patogén kórokozókkal, és a találkozás eredményét alapvetően a szervezet immunreaktivitása szabja meg. Az immunreaktivitás a veszélyes külső kórokozókkal (baktérium, vírus, protozoon, férgek, gombák) szemben biztosítja a védelmet, olyan immunológiai reakciók igénybevételével, amire adott esetben szükség van, és amire az immunrendszerünk képes.

Az immunhiányos állapottal kapcsolatban a kérdés az, hogy mikor gondoljunk immunhiányra, hogyan bizonyítsuk, és miként kezeljük.

Az immunhiányos állapotok nagyobb részben veleszületettek és gyermekkorban kialakulva a gyermekgyógyászok észlelik. A betegek egy része megéri a felnőttkort. Előfordul az is, hogy a veleszületett eltérés, vagy a szerzett okok, illetve a kóros állapotok következtében felnőttkorban jelentkezik az immunhiány. Az elsődleges immunhiányos állapotok hozzávetőleges megoszlása a következő: B-sejt (ellenanyaghiány): ~ 65%; T-sejt- és kombinált hiány: ~ 25%; komplementhiány: ~ 2%; phagocytasejt-hiány: ~ 8%.

Mikor gondoljunk immunhiányos állapotra?

Az életkortól függetlenül immunhiányos állapotra kell gondolnunk az ismétlődő vagy állandóan fennálló, súlyos, a szokásos kezelésre nem reagáló, és a szokatlan, ritkán fellépő fertőzések esetében, ha ezek más okkal nem magyarázhatók.

A klinikai tünetek is adhatnak útmutatást ahhoz, hogy a háttérben milyen típusú immunmechanizmus zavar állhat.

Az antitesthiányos állapotokban a baktériumokkal elsősorban a Gram-pozitív gennykeltőkkel szembeni védekezés, míg a celluláris T-sejtes zavarokban az intracelluláris kórokozókkal (vírusok, gombák, mycobacterium) szembeni hatásos ellenállás károsodik. A viszonylag ritkább komplementhiányban – pyogen fertőzés (Neisseria), a phagocyták mennyiségi (neutropenia) és funkcionális elégtelensége mellett a baktérium-, vírus- és a gombafertőzések (Candida, Aspergillus) széles tárháza előtt nyílik lehetőség.

Milyen laboratóriumi vizsgálatokkal lehet az immunhiányos állapotokat felderíteni? A legfontosabb az, hogy a klinikai tünetek alapján a gyanú felmerüljön – ebben az esetben első lépésként az immunhiányt alátámasztó szűrőteszteket végeztessük el, amelyeket a 9.5. és 9.6. táblázat foglalja össze.

1.5. táblázat - 9.5. táblázat. Immunhiányos állapot szűrővizsgálatai

Feltételezett immunhiány

Immunológiai vizsgálat

Ellenanyaghiány

Szérum IgM, IgG, IgA, IgE

Izohaemagglutinin titer

Diphtheria és tetanus antitest

Pneumococcus-antitestek

H. influenzae antitest

T-sejt-hiány

Abszolút lymphocytaszám

Bőrtesztek: tuberkulin, tetanus, diphtheria

Candida

Phagocytahiány

Abszolút granulocytaszám

NBT-teszt

Élesztősejt-phagocytosis

Komplementhiány

Összkomplement-aktivitás


1.6. táblázat - 9.6. táblázat. Az immunhiányos állapotot bizonyító immunológiai tesztek

Bizonyítandó hiány

Immunológiai vizsgálatok

T-sejt-hiány

T-sejt markervizsgálatok (CD3, CD4, CD8)

T-sejtek proliferációs készségének vizsgálata (mitogén-, allogén-, antigénstimuláció)

T-sejtek citokintermelésének viztsgálata (IL-2, IFN-γ, TNF-α, IL-1, IL-4)

NK-sejt-hiány

NK-sejt-működés (citotoxicitás) és marker- (CD56) vizsgálat

Phagocytasejt-hiány

Sejtltapadás, sejtmozgás vizsgálata

Adhezív fehérjék kimutatása (CD11b/CD18)

Baktériumphagocytosis és killing vizsgálata

Szuperoxid-termelés

NADPH-oxidáz összetevők kimutatása


Az immunglobulin izotípusváltás károsodása

A naiv B-sejtek antigénekkel történő találkozása után IgM-típusú antitestek képződnek. A későbbiek során egyéb osztálybeli antitestek is megjelennek; a szérumban és az extravascularis térben döntően az IgG(1–4), a tápcsatornában az IgA, az epithelialis felszíneken pedig az IgE szekréciója az elsődleges.

Az immunválasz során termelt antitestek izotípusában bekövetkező változások alapja az, hogy az antitestek fajlagosságát meghatározó variábilis régió az immunválasz előrehaladtával különböző izotípusok állandó régiójához kapcsolódik. Az izotípusváltást a T-sejtek okozzák, a B-sejteknek szükségük van a T-sejtek segítségére. A T-helper sejtek és a B-sejtek antigénspecifikus interakciója során a T-sejtek a felszínükön CD40-ligandumot expresszálnak, amelyeket a B-sejtek CD40-ligand kötő receptorai megkötnek, ez hozzájárul a B-sejtek aktiválásához, és egyéb T-sejt citokinekkel (TGF-β, IL-4) együtt az antitestek izotípusváltásához is.

A B-sejtes és antitesthiányos eltérések közül a leggyakrabban előfordulókat a 9.7. táblázat foglalja össze. A T–B-sejt kölcsönhatás szükségessége következtében az esetek egy részében az antitesthiány oka nem a B-, hanem a T-helper sejtekben található.

1.7. táblázat - 9.7. táblázat. B-sejt-működés – antitesthiány szindrómák

Immunhiány betegség

Jellegzetes hiányok

Az immunrendszer zavara

Fertőzések

Autoszomális recesszív agammaglobulinaemia

mindegyik izotípus↓

B-sejtek száma↓

extracelluláris baktériumok, vírusok

X-kromoszómához kötött

IgM, IgD↑

CD-40 ligandumképződés, izotípus-váltás zavara

extracelluláris baktériumok

hyper-IgM

IgG, IgA↓

MHC-hoz kapcsolt zavar

mucosalis (légúti fertőzések)

IgA-hiány

IgA1 vagy IgA2↓

Variábilis immunhiány (CVI: common variable immunodeficiency)

változó immunglobulin↓

MHC-hoz kapcsolt T- és B-sejt működési zavar

extra- és intracelluláris baktériumok


Jelmagyarázat: ↑ = emelkedett; ↓ = csökkent.

Hyper-IgM szindróma

A betegség lényege az, hogy antigénstimuláció hatására a B-sejtek nem képesek az IgM-ről egyéb immunglobulin osztályra váltani. Ennek az az oka, hogy a TNF fehérje- (citokin) családba tartozó 39 kDa molekulatömegű T-sejt marker, a CD40 ligand hiányzik. Az X-kromoszómához kötött (Xq 26-27) hyper-IgM szindróma esetében a CD40L-CD40 kapcsolat nem jön létre, és a B-sejt érése és differenciálódása során megfigyelhető centrum germinativumok sem alakulnak ki.

Variábilis immunhiány (common variable immunodeficiency: CVI)

Különböző molekuláris hátterű B-sejt-hiánnyal nem ritkán felnőttkorban is találkozunk. A betegenként változó súlyosságú antitesthiány annak a következménye, hogy a B-sejtek nem alakulnak át plazmasejtekké, és így az antitesttermelés károsodik. Az esetek egy részében a T-sejt működése is zavart. A betegség mindkét nemben előfordul – idült légúti betegségek, hallászavart okozó otitisek, illetve a bőr és a bél idült fertőzései, néha granulomás szervi gyulladások jelennek meg.

Kezelés: a havonta adott intravénás immunglobulin (IVIG) jó hatású és eredményes.

Szelektív IgA-hiány

A specifikus szerzett immunitás leggyakrabban előforduló elsődleges károsodása bármely életkorban előfordulhat (gyakorisága: 1:400–1:600).

Szelektív IgA-hiányról van szó akkor, ha a szérum IgA-szintje alacsonyabb 5 mg/dl-nél. A szérum IgA-hiányhoz szekretoros IgA-hiány is társulhat. Az IgA-hiány az esetek mintegy 40–50%-ában IgA-ellenes antitestek jelenlétével társul.

A legtöbb szelektív IgA-hiányos beteg tünetmentes, de az esetek egy részében visszatérő légúti, emésztőrendszeri és húgyúti fertőzések jelentkeznek, főleg akkor, ha az IgA-hiány egyéb (IgG) immunglobulin-képződési zavarral is jár. A szelektív IgA-hiány során az autoimmun és az allergiás betegségek is gyakoribbak.

Az IgA-hiányos betegek kezelése fokozott óvatosságot igényel, mert a szokásos immunglobulinkészítmények adására gyakran anaphylaxiás reakció lép fel. Ezek a készítmények nyomokban IgA-t tartalmaznak, és a már meglévő vagy képződő IgA-ellenes ellenanyagok súlyos, gyakran halálos reakciót okozhatnak.

Ha az IgA-hiány mellett IgG-alosztály-hiány is kimutatható, a kezelés (IVIG) csak különleges körülmények között végezhető.

Összetett és citokin-rendellenességekre visszavezethető immunhiány

Összetett immunhiányok esetében mind a T-sejtes, mind a B-sejtes immunitás zavara fennáll.

A súlyos összetett immunhiány (severe combined immunodeficiency; SCID) bizonyos formáival ritkán a felnőttgyógyászatban is találkozunk.

A SCID egyik csoportjában a perifériás vérben nincs T-sejt, de a B-sejtek jelen vannak. Ez a betegség legtöbbször az X-kromoszómához (Xq 13.1-13.3) kötődik, és a molekuláris rendellenesség az IL-2 receptor mutációjára vezethető vissza. Ennek következtében az IL-2 receptor γ-lánca nem szintetizálódik, és mivel ez a γ-lánc több citokinreceptorban közös (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15), ezért az immunhiányt a „közös gamma-lánc”-hiánya idézi elő. Ez elsősorban abból adódik, hogy a T-sejtek proliferációjához szükséges citokin, az IL-2 nem tudja kifejteni a hatását.

A SCID másik csoportjában az adenozin-dezamináz (ADA) (20q 13-tro), máskor a purin-nukleozid-foszforiláz (PNP) (14q 13.1) hiánya miatt következik be a T-sejtek működésének a zavara.

Az idült mucocutan candidiasis olyan T-sejt működési rendellenesség, ami a Candida-antigénekkel szembeni areaktivitásban nyilvánul meg, és ennek következménye a nyálkahártyákon és a bőrön az idült Candida-fertőzés.

A citokin-rendellenességre visszavezethető immunhiányok között jelentős az IL-12-hiány és a γ-IFN-receptor zavara. A T-sejt elégtelen működésén kívül a monocyta-macrophag működés is zavart mindkét esetben, és így az intracelluláris kórokozókkal (Mycobacterium stb.) szembeni védekezés károsodik.

A phagocytasejtek működésére visszavezethető immunhiányos állapotok

A neutrophil granulocyták mint a természetes immunitás alkotóelemei, illetve mint a szerzett immunitás effektor működésében részt vevő sejtek alapvető szerepet játszanak a kórokozók elpusztításában. Feladatuk elvégzéséhez megfelelő számú és működésű (motilitás, adhézió, phagocytosis és ölő-killing) sejtre van szükség.

A neutropenia (< 4 G/l) legtöbbször nem elsődleges, hanem másodlagos okok miatt jön létre (citosztatikus kezelés), aminek a súlyos következményei 0,5 G/l alatti neutrophil számnál jelentkeznek. Ebben az esetben nagy a veszélye a gombás és a bakteriális, köztük az opportunista kórokozók (Candida, Pneumocystis jiroveci stb.) által okozott fertőzéseknek is.

A neutrophilek működésbeli rendellenességei jóval ritkábban fordulnak elő, ezek közül is kiemelkedő az idült granulomatosus betegség (chronic granulomatosus disease – CGD), amely a granulocyták oxigéngyökök termelésének hiánya következtében a killing működés zavarához vezet. Ez súlyos, ismétlődő Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok okozta bőr- és belszervi tályogok képződésével jár.

A hyper-IgE szindróma (Jób-szindróma) kóreredete nem tisztázott. Jellemzői: a növekedett IgE-szint, az eosinophilia, az IgE típusú Staphylococcus ellenes antitestek jelenléte. A bőrben, légutakban tályogok keletkeznek (S. aureus, H. influenzae, Candida albicans). El kell különítenünk az ugyancsak eosinophiliával és IgE-emelkedéssel járó Churg–Strauss-vasculitistől.

Komplementhiányos állapotok

A komplementrendszer korai összetevőinek hiánya következtében, az esetek többségében pyogen fertőzések alakulnak ki. A veleszületett komplementhiányt és következményeit a 9.8. táblázat foglalja össze.

1.8. táblázat - 9.8. táblázat. A veleszületett komplementhiányok klinikai következményei

Hiányzó komplementösszetevő

Klinikai következmények

C1q

SLE

C1r

SLE, fokozott fertőzéshajlam

C1s

SLE-szerű tünetegyüttes, fokozott fertőzéshajlam

C4

SLE, rheumatoid arthritis, glomerulonephritis

C3

SLE, glomerulonephritis, pyogen fertőzések, sepsis

C5-6-7-8

Neisseria meningitis okozta sepsis

D-faktor

pyogen fertőzések

Properdin

pyogen fertőzések

C1-inhibitor

herediter angioneuroticus oedema (HANO), autoimmun betegségek


A korai összetevők hiánya mellett autoimmun betegségek, így SLE kialakulása is megfigyelhető. Ebben az a tény játszik szerepet, hogy ilyenkor az immunkomplexek eltakarítása kóros. Jelentős a C1-gátló-hiány következtében fellépő herediter angioneuroticus oedema (HANO). Ez a C1-észteráz-gátló hiánya vagy funkcionális aktivitásának csökkenése miatt lép fel, az aktiválódó komplementrendszer gátlása ilyen esetben nem következik be.

A tünetek változó helyeken (subcutis, a nyálkahártyák alatt, a szájüreg, gyomor-bél rendszer stb.), 2-3 napig tartó oedemás duzzanat formájában jelentkeznek, időnként életveszélyes állapotot idéznek elő (gégeoedema, ileus).

Kezelés: az ilyen betegek gondozása indokolt. A hatékony kezelést a hiányzó C1-észteráz-gátló rendszeres pótlása jelenti.

Másodlagos immunhiányos állapot

Az immunrendszert olyan káros hatások is érhetik, amelyek más szervek betegségei következtében alakulnak ki. Ilyenek a daganatok és közülük is elsősorban a különböző lymphoproliferativ és egyéb hematológiai malignus kórképek. Ritkábban fehérjehiányos állapotokhoz, a diabeteshez, az idült vesebetegségekhez is társulhat immunhiányos állapot.

Gyakran a különböző daganatellenes és az elhúzódóan alkalmazott immunszuppressziós kezelések (transzplantátumvédelem, autoimmun betegségek kezelése) gyengítik az immunrendszert.

Immunhiányos állapot alakulhat ki idős betegekben és az intenzív osztályon történő kezelés (gépi lélegeztetés) során.

Szerzett immunhiány

Az immunkompetens sejteket közvetlenül károsító ágens váltja ki, amelynek prototípusa az AIDS. Ennek leírása a 379. oldalon található.

Autoimmun betegségek, immunpatológia

Az autoimmun betegségekben az immunrendszer a saját szervezet valamilyen antigénjeivel, epitópjaival szemben támadást (immunreakciót) indít el, és ez a kóros autoimmunitás időnként sok szervet, máskor egy-egy szervet, szövetet, sejtet, sejtalkotórészt pusztít el, amely legtöbbször gyulladás formájában jelentkezik. A különböző autoimmun betegségek jellemző morfológiai, szövettani képpel járnak, amelyek magukban foglalják az autoreaktív T- és B-sejtek és termékeik (citokinek, citotoxikus mediátorok, autoantitestek), az általuk aktivált sejtek (granulocyták, macrophagok) és a szolúbilis faktorok (komplement) által kiváltott gyulladásos reakciókat.

Autoimmun betegségről akkor van szó, ha az autoimmunitáshoz mint immunpatológiai folyamathoz klinikai tünetek és/vagy patológiai következmények társulnak. Nem tekinthetők tehát autoimmun betegségnek a klinikai következmények nélküli szerológiai eltérések, önmagukban az autoantitestek jelenléte, és az, ha ezek az ellenanyagok az antigéneket kis affinitással kötő polispecifikus IgM-autoantitestek. Nem minden autoantitest jár kóros következményekkel, sőt ezek egy része fiziológiás feladatokat lát el.

A kóros autoimmunitásra való hajlam bizonyos megnyilvánulási formában és eltérő mértékben valószínűleg valamennyiünkben jelen van. Ez a lehetőség nem mindenkinél jelenik meg, és főleg nem olyan mértékben, hogy tartós autoimmun betegség alakulna ki.

Az autoimmun betegségnek, mint autoimmun entitásnak az elismerését az alábbi feltételekhez kötik:

• ismernünk kell az autoantigéneket, epitopokat;

• kimutathatók az autoantitestek és/vagy az autoreaktív T-sejtek;

• állatkísérletes modell szükséges;

• passzív transzferrel bizonyítani lehessen az autoantitestek és/vagy az autoreaktív T-sejtek patogén szerepét.

Az autoimmun betegségek száma nő, és egy-egy újabb kórállapotról gyakran bebizonyosodik, hogy autoimmun eredetű. Az autoimmun betegségek gyakoriságáról nincsenek pontos adataink, és a nemzetközi statisztikák is hiányosak. A hazai népesség 5–6%-a, kb. 500 ezer ember szenved valamilyen autoimmun betegségben.

Az autoimmun betegségek között a nemi megoszlásban feltűnő aránytalanságok fordulnak elő. SLE-ben, MCTD-ben, PSS-ben, Sjögren-szindrómában közel 90%-os, autoimmun pajzsmirigybetegségben 80%-os, sclerosis multiplexben, myasthenia gravisban kb. 60–75%-os a női nem aránya. A gyulladásos bélbetegségekben és az IDDM-ben közel azonos az előfordulási arány, szemben a spondylitis ankylopoeticával, ahol férfitúlsúly figyelhető meg.

Az autoreaktív T-sejtek reaktivitását az antigénekkel a centrális és perifériás immuntolerancia fogalomkörébe tartozó összetett szabályozási rendszer gátolja meg. Ennek a szabályozásnak az alapvető elemei: a T-sejt érése a thymusban, a fokozott reakciókészségű T-sejtek elvesztése. A perifériára (másodlagos immunszervek) kikerült autoreaktív T- és B-sejtek toleráns állapotának fenntartásában több tényező játszik szerepet. Az egészségesek immuntoleranciájának kialakításában több sejtes és humoralis tényező vesz részt.

Az autoimmun betegségek patogenetikai láncolata a következőképpen vezethető le:

• poligénes – többtényezős okok vezetnek ahhoz a toleranciazavarhoz,

• amely kóros autoimmunitási folyamatot indít el – exogén és endogén induktív tényezők hatásainak következtében,

• az autoimmun működés progrediál – az autoreaktív memóriasejtek száma növekszik,

• amelynek klinikai megnyilvánulása az effektor autoreaktív reakció immuninflammációval – szerv-, szövet-, sejtkárosodással.

A genetikai háttér tisztázására eddig jórészt a hagyományos genetikai módszereket alkalmazták, azaz család (ikrek, testvérek) és népességi genetikai kutatásokat végeztek, valamint igyekeztek felderíteni az MHC-I, II, III-rendszer kapcsolatát.

Egyértelművé vált az egyes HLA-antigének és betegségek közötti kapcsolat, továbbá az, hogy ezek a kórképek a poligénes többtényezős betegségek csoportjába tartoznak, és a HLA-antigének mellett egyéb gének szerepét is bizonyítani lehetett. A poligénes jelleg a genetikai vizsgálatok módszertanát is bonyolulttá tette. Az eddigi genetikai vizsgálatok döntően azt bizonyították, hogy milyen mértékű az egyes autoimmun betegségek genetikai meghatározottsága. Azt azonban még nem tudjuk, hogy konkrétan milyen gének milyen elváltozása (milyen funkcionális sajátossággal), és milyen mértékben járul a betegség kiváltásához.

Ismert, hogy vannak „érzékeny” felelős gének és protektív gének. Sok esetben azt is tudjuk, hogy milyen helyen, kromoszómaszakaszon találhatók meg ezek az ún. kandidáns gének, végső meghatározásuk azonban még nem történt meg.

A genetikai tényezők jelentősége alapvető, figyelembe kell vennünk azt, hogy még az egypetéjű ikrek esetében sem több az autoimmun betegség aránya 25–50%-nál. Nem szabad tehát a környezeti tényezők (főleg a fertőző ágensek) kóroki szerepét figyelmen kívül hagynunk.

Az autoimmun betegségek kórlefolyása

Az autoimmun betegségek szerveket károsító, gyulladást kiváltó vagy sejteket pusztító hatása a végrehajtó (effektor) elemek a humoralis citotoxikus autoantitestes II-es, az immunkomplexes III-as, és a T-sejtes (IV-es celluláris) reakciók (autoantitestek, komplementaktiváció, CD8-sejt, citotoxicitás, CD4-citokines reakció, sejtaktiváció, gyulladás) formájában jelenik meg.

• Az a korábbi megállapítás, hogy a Th2-sejtek túlsúlya érvényesül a humorális (autoantitestes) autoimmun betegségekben, így pl. az SLE-ben, részben az SLE-s egérmodellek, részben a humán SLE-s betegek adatai alapján módosult, és a Th1-sejtek jelentősége hangsúlyozottabb lett.

• Az ún. szervspecifikus autoimmun betegségek patomechanizmusát korábban szinte kizárólagosan a Th1-sejtekre mint végrehajtó sejtekre vezették vissza. A Th1-sejtek jelentős szerepe vitathatatlan. Ezekben az esetekben is bizonyítani lehet azonban az autoantitestek komplement- vagy ADCC-mediált reakciók citotoxikus hatását.

• Az autoimmun betegségekben tehát az autoantigén-specifikus T-sejtek és az autoantitestek kölcsönösen idézik elő az autoantigént hordozó sejtek, szervek károsodását. A két végrehajtó (effektor) rendszer (celluláris és humorális) hatása egymáshoz viszonyítottan betegségenként a folyamat időbeliségének függvényében is változhat.

Az autoimmun betegségek kialakulásának folyamata és mechanizmusa

Az immunrendszer kóros működésének, szabályozási rendellenességének következtében zavart szenved az immuntolerancia, és az autoreaktív sejtek támadást indítanak a szervezet valamilyen autoantigént hordozó szerkezetével szemben. Az autoreaktív immunfolyamat alapvető mechanizmusa azonos a fiziológiás immunműködés alapelemeivel (autoantigén-prezentáció, dendriticus sejtek, naiv T-sejtek, antigénspecifikus T-helper sejtek, effektor Th1+CD4+ pozitív sejtek, citotoxikus CD8+ T-sejtek, aktivált B-sejtek, memória T- és B-sejtek), így a végrehajtó feladatkört ellátó, és az autoimmun szerv-, sejtkárosodást előidéző citokineket termelő CD4+ T-, és a CD8+ T-sejtekkel, valamint az autoantitesteket produkáló B-sejtekkel és plazmasejtekkel. A betegséget elérő, vagyis klinikai tüneteket és/vagy hisztológiai elváltozást kiváltó (gyulladás, elhalás, működéskárosítás) kóros folyamat kialakulásához időre van szükség.

Ezt a folyamatot a 9.3. ábra szemlélteti. A klinikus általában akkor találkozik a beteggel, amikor már tünetei, panaszai vannak.

9.3. ábra. A patogén autoimmunitás kialakulásának fázisai

Irodalom

1. Davidson, A., Diamond, B.: Autoimmune disease. N Engl J Med, 2001, 345; 340.

2. Gergely J., Erdei A.: Immunológia. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2004.

3. Haynes, B.F., Fauci, A.S.: Introduction to the Immunite System. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th Edition. McGraw-Hill, New York, 2005.

4. Petrányi Gy. (szerk.): Klinikai immunológia. Medicina Könyvkiadó Budapest, 2000.

5. Szegedi Gy., Zeher M., Bakó Gy.: Klinikai immunológia. Springer, Budapest, 1999.