Ugrás a tartalomhoz

Molekuláris terápiák

Dr. Balajthy Zoltán, Dr. Aradi János, Dr. Balajthy Zoltán, Dr. Csősz Éva, Dr. Scholtz Beáta, Dr. Szatmári István, Dr. Tőzsér József, Dr. Varga Tamás (2011)

Debreceni Egyetem

10.4. Protoonkogének

10.4. Protoonkogének

A protoonkogének olyan fehérjéket kódolnak, amelyek a jelátvitelben vesznek részt. Mitogén szignált közvetítenek az extracelluláris mátrix felől a citoplazmán át a sejtmagba. A fehérjéknek hét olyan osztálya van, amelyek tipikusan mutált formában találhatók a tumor sejtekben. Ezekbe a csoportokba tartozó fehérjék valamilyen fokon hatással vannak a sejtproliferációra. Ide tartoznak a növekedési faktorok, a receptorjaik, a szignált átvivő fehérjék, a transzkripciós faktorok, a DNS hibajavító enzimek, a sejt ciklust szabályzó fehérjék (mint a ciklinek, Cdk-ok, CKI) és az apotózist szabályzó fehérjék (pl. Bcl-2 vagy a p53).

A protoonkogének onkogénekké aktiválódásának lehetséges biokémiai mechanizmusai a következők lehetnek: promoter beilleszkedés, enhancer beilleszkedés, kromoszómális transzlokáció, gén amplifikáció, pontmutáció vagy deléció. Az itt leírt öt mechanizmus közül az első négyben az onkogén termékének mennyisége növekszik meg a transzkripciójának fokozódása révén; a fehérje szerkezetében nincs változás. Ez azt jelenti, hogy egy onkogén termékének túltermelése elégséges lehet egy sejt malignussá tételéhez. Az ötödik mechanizmus, a pontmutáció vagy deléció, a fehérje szerkezetének megváltozását eredményezi, miközben mennyisége nem nő. Ebből az következik, hogy a kulcshelyzetben működő regulációs fehérje szerkezeti abnormitása a malignitás felé billentheti a sejtproliferáció pontos szabályozási folyamatait.

Egy mutáció két módon változtathatja meg a fehérje funkcióját. Az egyik estben funkciónyerés, a másikban funkcióvesztés történik. A funkciónyerő mutáció olyan folyamatokat aktivál, amelyek normálisan nem aktívak, vagy szigorúan szabályozottak. A funkciónyerő mutációt tartalmazó fehérjék általában aktiválják a sejtciklust, azaz onkogének. Ilyen típusú mutációk érinthetik a növekedési faktorokat, a receptoraikat, a szignált átvivő fehérjéket, transzkripciós faktorokat vagy a sejtciklust szabályzó fehérjéket. Ide tartozik a növekedési faktoroknak (pl. trombocita eredetű növekedési faktor, PDGF); receptoroknak, amelyek ligand függetlenül aktiválódnak (pl. neu receptor vagy az erb-B, (EGF receptor); intracelluláris jelátvivő fehérjéknek, például a Ras, ami a MAP kináz útvonal állandó aktiválásához vezet a túltermelése. Ide tartoznak a transzkripciós faktorok, például a myc vagy jun/fos, ha túltermelődnek vagy állandóan aktív formában vannak. Ezek olyan fehérjék transzkripcióját támogatják, amelyek a DNS szintézis és a sejtciklus progressziójához szükségesek. Ezek a transzkripciós faktorok a MAP kináz által foszforiláltak, és ebben az értelemben, ahogy a Ras is, a MAP kináz szignál átviteli útvonal részei. De ide tarozik a sejtciklus progressziót támogató fehérjéknek túltermelése is, pl. ciklineké.

A funkcióvesztő mutáció a sejt normál funkciójához szükséges fehérjének inaktiválását eredményezi. Ezek általában olyan fehérjék, amelyek a sejtnövekedést vagy a sejtosztódást szabályozzák és tumorgátló géneknek nevezik őket. A funkcióvesztő mutációk főleg a sejtosztódás gátlóit vagy a sérült DNS hibajavító rendszerét érintik. (10.8-10. ábrák)

10.8. ábra - 10.8. ábra. Rákot okozó gének a mitotikus szignalizációban

10.8. ábra. Rákot okozó gének a mitotikus szignalizációban

10.9. ábra - 10.9. ábra. Protoonkogének és onkogének

10.9. ábra. Protoonkogének és onkogének