Ugrás a tartalomhoz

A biokémia alapjai

Wunderlich Lívius, Szarka András (2014)

Typotex Kiadó

Az alkohol metabolizmusa

Az alkohol metabolizmusa

Az alkoholt (etanol) az emberi szervezet nem termeli, csak a táplálkozás során juthat szervezetünkbe. Enyhe méreg, 5 ezreléknél nagyobb vérbeli koncentrációja halálos kimenetelű lehet. Energiatartalama kb. 30 kJ/g, ami nagyobb, mint a fehérjéké vagy a szénhidrátoké. Az alkohol lebontása a májban történik, ami többféle úton haladhat, de alapvetően három lépésben, acetaldehiden és ecetsavon keresztül végül acetil-KoA keletkezik belőle. Az acetil-KoA a már ismert módokon vagy bekerül a citrátkörbe, vagy lipidek (zsírsavak, koleszterin), illetve ketontestek szintetizálódnak belőle.

A metabolikus útvonalak

A három metabolikus lépés közül az első, az etanol-acetaldehid átalakulás háromféle úton mehet végbe. Az egyik út a citoplazmában található: az etanol az alkohol-dehidrogenáz enzim és NAD segítségével acetaldehiddé oxidálódik, miközben NADH keletkezik. Az alkohol-dehidrogenáz Km-je 0,2-2 mM, tehát már igen alacsony alkoholkoncentrációnál eléri aktivitásának maximumát (1 ezrelékes alkohol-koncentráció 21,7 mM-nak felel meg, tehát itt már bőven eléri aktivitásának maximumát). Az akohol-dehidrogenáz nem indukálható (vagy csak kis mértékben indukálható), normál állapotban ez alakítja át az alkohol nagyobb részét.

A második út az endoplazmás retikulumban található, itt a CYP2E1 széles specifitású monooxigenáz végzi az alkohol acetaldehiddé alakítását, miközben NADPH-t és oxigént használ fel. A CYP2E1 a citokróm P450 enzimcsalád tagja, transzkripciósan és poszt-transzlációsan is indukálható. Normális esetben az alkohol átalakításának kb. 30%-át, indukált állapotban 65-70%-át ez az enzim végzi. Az alkoholon kívül más szubsztrátokat is felismer, például acetaldehidet, fenolt, étereket, anilint, acetaminofent, szén-tetrakloridot stb. Az enzim féléletideje kb. 7 óra, de alkohol jelenlétében ez jelentősen, kb. 37 órára nőhet. Folyamatos vagy gyakori alkoholfogyasztás következtében a CYP2E1 gén átírása felerősödik.

A harmadik útvonal a peroxiszómákban található kataláz enzimhez köthető, mely hidrogén-peroxid segítségével oxidálja az alkoholt; a reakció során acetaldehid, és két vízmolekula keletkezik. Ennek az útvonalnak igen kicsi a jelentősége, az összes alkohol maximum 5-10%-ának átalakításáért felelős.

A keletkezett acetaldehid azután két úton alakulhat ecetsavvá. Egyrészt a már ismertetett CYP2E1 enzim segítségével, NADPH és oxigén felhasználásával az endoplazmás retikulumban, másrészt a mitokondrium belsejében aldehid-dehidrogenáz enzim segítségével. A reakcióhoz acetaldehiden kívül NAD-ra és vízre van szükség, ecetsav és NADH termelődik.

Az utolsó metabolikus lépés szintén több helyszínen, a citoplazmában, a mitokondriumban vagy a peroxiszómában játszódik le, KoA és ATP felhasználásával acetil-KoA és pirofoszfát keletkezik. A reakciót az acetil-KoA-szintetáz enzim katalizálja (13.3. ábra).

13.3. ábra -


Az alkohol káros hatásai

Az alkohol a májban viszonylag gyorsan metabolizálódik: Egy egészséges, nem alkoholista felnőtt mája átlagosan óránként kb. 10 g alkoholt képes lebontani. A túlzott alkoholfogyasztásnak komoly következményei lehetnek. A következmények lehetnek rövid és hosszú távúak is. Az azonnali, akut következmények közé két jelenséget sorolhatunk:

  1. Az alkohol részleges szétkapcsoló szer. A mitokondriális elektrontranszport-lánc alkohol jelenlétében ugyan gyorsabban működik, mint normális esetben, és az oxigénfogyasztás is nő, mégis csökken az ATP-termelődés. (Alkohol diétán többek között ezért nem lehet elhízni.)

  2. Az etanol hatással lehet különböző receptor-ioncsatornák működésére (GABA, NMDA). A megváltozott ion-egyensúly elsősorban az idegrendszer sejtjeinek patológiás működését okozhatja. Ezzel magyarázható az alkoholfogyasztás következtében megváltozott viselkedési mintázat (vidámság, gátlástalanság, erőszakosság), a lassú felfogóképesség, a lassú reakcióidő.

A krónikus következmények igen változatosak lehetnek. Az etanol például képes a membrán foszfo-gliceridek zsírsav-észtereivel reakcióba lépni. A leszakadó zsírsav-etilészterek miatt az ott maradó membrán rigiditása (fluiditása) megváltozik, ami károsítja a membrán működését. Ez szintén kihat a sejtek (pl. idegsejtek) működésére.

Az alkohol átalakulásakor az alkohol-dehidrogenáz és az aldehid-dehidrogenáz enzimek jelentős mennyiségű NADH-t termelnek. A NADH-többlet egyrészt eltolja a piruvát-laktát átalakulási reakciót a laktát képződésének irányába, ezért tejsavas acidózis léphet fel, ami a vér pH-jának csökkenését, ezáltal rosszullétet, súlyosabb esetben ájulást, kómát okozhat. A keletkezett sok NADH ezen kívül gátolja a citrátkör enzimeit és a zsírsav-oxidáció enzimeit. Az NADH az előbbi esetben a zsírsav-szintézis irányába mozdítja a metabolizmust, az utóbbi esetben a zsírsavak lebontását gátolja. Ráadásul a sok NADH a glicerin-3P keletkezésének irányába tolja el a G3PDH enzim által katalizált reakciót, ami a G3P felszaporodását okozza. Ez a három tényező együttesen okozhatja a májsejtekben a lipidek kóros felszaporodását, a zsírmáj kialakulását.

Rendszeres alkoholfogyasztás esetén a CYP2E1 indukálódik, mennyisége megnövekszik. Mivel az enzim részt vesz a biotranszformációs folyamatokban is, ez súlyos gondot okozhat a gyógyszeradagok beállításánál. Ilyenkor ugyanis bizonyos gyógyszerek gyorsabban inaktiválódnak és ürülnek ki a szervezetből, ezért kevésbé hatásosak. Ráadásul a fokozott oxigénfelhasználás okozhat lokálisan hipoxiás körülményeket, megzavarva ezzel a normális metabolizmust. Mivel a CYP2E1 a biotranszformáció előkészítő fázisában szereplő monooxigenáz, fokozott működésének következtében felszaporodhatnak az endo- vagy xenobiotikumokból képződött mérgező intermedierek.

Mindezen káros hatásokon kívül a metabolizmus során keletkező intermedier, az acetaldehid erős méreg: kovalens kötéssel kapcsolódva ún. adduktokat képez más molekulákkal, súlyosan károsítva azok működését. Például a máj apolipoproteinjeit károsítva akadályozza a VLDL termelést, a tubulin citoszkeletális fehérjéket károsítva pedig akadályozza a már elkészült VLDL szekrécióját. Ezek a defektek elősegítik a zsírmáj kialakulását. Még nagyobb probléma, ha az adduktok képződése a DNS-hibajavító enzimeket vagy a glutationt (GSH) károsítják: a csökkent antioxidáns védelem a csökkent hibajavító képességgel a DNS-mutációk elszaporodását okozhatja, ami elősegítheti májrák kialakulását.

Az alkohol tehát sok tekintetben károsíthatja a szervezetet, rombolhatja az egészséget. Ezért fontos a mértékletes alkoholfogyasztás.