Ugrás a tartalomhoz

Genetika és genomika

Falus András, László Valéria, Tóth Sára, Oberfrank Ferenc, Pap Erna, Dr. Szalai Csaba (2014)

Typotex Kiadó

Autoszomális recesszív öröklődés

Autoszomális recesszív öröklődés

Az autoszomális recesszív (AR) öröklődés általános jellemzése

A betegség/jelleg a homozigóta egyedekben manifesztálódik (aa). A betegségek súlyossága és gyakorisága egyforma mindkét nemben. Evolúciós szempontból az alapító hatás és a heterozigóta előny okozhatta bizonyos betegségek jelentősebb elterjedését egyes populációkban (ld. 11. fejezet). Jellemző a komplex heterozigótaság. A családfa típus horizontális, de gyakori a sporadikus előfordulás is. Az AR öröklődésnél a rokonházasságok következtében megnőhet az érintett egyedek száma, lényegesen nagyobb lehet a betegség előfordulási gyakorisága, mint az adott családon kívüli populációban. A vérrokonság az addig „rejtett géneket” is láthatóvá teszi, hiszen a hordozó heterozigóták nagyobb számban fordulnak elő egy ilyen családban.

Az AR öröklődésű kórképeket főleg enzimfehérjék, a hemoglobin génjeinek, ill. a tumorszuppresszor géneknek a mutációi okozzák. Ide tartozik még a cisztás fibrózis, amely semelyik csoportba nem illeszthető. Itt is megjegyzendő azonban, hogy hasonlóan, mint az AD besorolásnál, ez is csupán mesterséges felosztás, amely alól vannak kivételek. Az AR betegségek előfordulásának összgyakorisága az élve születésekre vonatkoztatva Európában átlagosan 2,5:10 000, bár ettől az értéktől jelentős eltérések lehetnek mindkét irányban. A cisztás fibrózis előfordulási gyakorisága pl. 1:1600, a fenilketonúriáé 1:10 000, a mukopoliszacharidózisé 1:50 000.

Enzimopátiák

A mutált allélok már heterozigótákban is csökkent enzimaktivitást eredményeznek. Ez az aktivitás heterozigótákban eshet pontosan a homozigóta betegek és a homozigóta egészségesek aktivitásértékei közé, sőt, a hibás anyagcseretermék jelentősen emelkedhet is a szervezetben, ennek ellenére általában mégsem mutatkozik jele a betegségnek.

A pleiotrópia jelenségét ezen betegségeknél is könnyű értelmezni, hiszen az enzimek sokszor kaszkádreakciók valamely lépését katalizálják. Ha az enzim a kaszkád elejéről vagy valamely elágazási pontról hiányzik, nagyobb a valószínűsége, hogy több anyagcsere-átalakulás is kárt szenved.

Fenilketonúria

A fenilketonúriát (PKU) a fenilalanin-hidroxiláz hiánya idézi elő, tirozin helyett toxikus hatású fenil-piroszőlősav keletkezik. A deficiencia a tirozin átalakulási kaszkádját is befolyásolja. A táplálékkal kerül ugyan a szervezetbe tirozin, ez azonban alatta marad a szervezet normális tirozinigényének, ezért kevesebb DOPA és melanin szintetizálódik. Míg a PKU fenilalanin-mentes vagy fenilalanin-szegény diétával kezelhető, ill. a manifesztáció kiküszöbölhető, a világos bőr, kék szem, világos haj, mint fenotípus, megmarad az érintettekben. Újabban kiderült, hogy a fenilalanin-hidroxiláz többszázféle mutációjának érvényre jutását modifikátorgének is befolyásolják.

Klasszikus albinizmus

Az ún. klasszikus albinizmus kialakulásának oka a tirozinkináz gén mutációja, minek következtében a melaninszintézis elmarad. Ez az enzim is a fent említett enzimkaszkád egyik szereplője, így a pleiotróp hatás az albinókban is érvényesül. Fontos azonban megjegyezni, hogy számos más gén mutációja igen hasonló albinó jelleget eredményező fenotípust alakít ki. Ezek hátterében hibás melanintranszport áll, a transzportban részt vevő fehérjék génjeinek meghibásodása végső soron ugyanazt a problémát idézik elő, a melaninszekréció hiányát. Már számos gén mutációját azonosították, s a betegséget is más-más névvel illetik (lókusz heterogénia) (Ld. 5.3. táblázat.).

5.1. ábra - táblázat - Klasszikus albinizmus és az albinó fenotípussal járó szindrómák elnevezése, genetikai háttere és a mutáció következtében kiesett sejtbiológiai funkció.

táblázat - Klasszikus albinizmus és az albinó fenotípussal járó szindrómák elnevezése, genetikai háttere és a mutáció következtében kiesett sejtbiológiai funkció.

Congenitális adrenalis hyperplasia

A congenitalis adrenalis hyperplasiaban (CAH) érvényesülő pleiotróp hatások szintén az egyes szteroidok keletkezésének enzimkaszkád jellegével magyarázhatók, a 21-hidroxiláz enzim génjének (CYP21A2) mutációja enzimhiányt okoz.

http://pediatrics.aappublications.org/content/106/6/1511.full

A CAH a yapi eszkimók körében 1:300 arányú gyakoriságot mutat, míg más populációkban kb. 1:10–15 000. Ez a Hemophilus influenzae B elleni védettséggel magyarázható heterozigótákban, vagyis heterozigótaelőny áll a magas allélgyakoriság hátterében.

Xeroderma pigmentosum

Xeroderma pigmentosum esetén a nucleotide excision repair (NER) DNS-javító enzimek génjének valamelyike károsul, azaz itt lókusz heterogéniáról beszélhetünk (Ld. 5.2. alfejezet).

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/xeroderma-pigmentosum

Cisztás fibrózis

A betegség génje, a CFTR gén nem sorolható semelyik „klasszikus” AR öröklődést mutató géncsaládba sem, hiszen a betegséget nem enzim vagy hemoglobin mutációja, hanem egy kloridion csatorna regulációs fehérjemutációja okozza. Az európai populációkban a leggyakrabban előforduló AR betegség. A középkorban a heterozigótákban a kolera ellen érvényesülő előny idézte elő a populációban a mutált allél feldúsulását (ld. 11. fejezet).

A pleiotrópia a cisztás fibrózisnál logikusan tehát nem anyagcserekaszkád-hibával értelmezhető, hanem azzal, hogy a sűrű nyáktermelés több szervben is szűkíti/eltömi a vezetékeket, ill. állandó gyulladást idézhetnek elő az ott megtelepedett kórokozók, a hasnyálmirigy, az ondóvezeték, a tüdők mind súlyos állapotba kerülhetnek. A betegség ma még nem gyógyítható, de a súlyossága jelentősen eltérhet az egyes betegek között, ami a modifikátorgének hatására utal, ill. arra, hogy egyes mutációk fehérjefunkciót károsító hatása különbözhet egymástól. A több mint 800 eddig talált mutáció közül a deltaF508 a leggyakoribb, ez a gén 10. exonjának 508. kódonjának a deléciója. Amint azt az 5.3. alfejezetben említettük, a sokféle mutáció következtében a betegség genotípusára jellemző a komplex heterozigótaság.

Hemoglobinopátiák

Sarlósejtes anémia

A sarlósejtes anémiát okozó mutáció az egyik legközismertebb. A bétaglobin lánc 6. aminosavcseréje glutaminról valinra, egy transzverziós szubsztitúcióra vezethető vissza, az ilyen hemoglobin az ún. hemoglobin S. Ez az oka a sarló alakú sejt létrejöttének s az abból következő számtalan pleiotróp hatásnak. A maláriával szembeni heterozigótaelőny kialakulása is erre vezethető vissza (11. fejezet).

Thalassemiák

A thalassemiákat többféle mutáció okozhatja, a hemoglobin alfa és béta láncában is keletkezhetnek frameshift, deléciós és splicing mutációk. Ez magyarázza, hogy a thalassemiák földrajzi elterjedtségükben és a súlyosság mértékében is jelentősen eltérhetnek egymástól. A malária ellen szintén védettséget élveznek a heterozigóták.