Ugrás a tartalomhoz

Genetika és genomika

Falus András, László Valéria, Tóth Sára, Oberfrank Ferenc, Pap Erna, Dr. Szalai Csaba (2014)

Typotex Kiadó

Autoszomális domináns öröklődés

Autoszomális domináns öröklődés

Az autoszomális domináns (AD) öröklődés általános jellemzése

A 6000-nél több, máig megismert monogénes jelleg / betegség közül kb. 4500 AD öröklődésűt tartanak számon. Mint már a bevezetésben említettük, mindezen monogénes betegségek hátterében 6000-nél kevesebb gén áll: némelykor a mikrodeléciók, kromoszómaduplikációk okozta betegségek a mendeli szabályok szerint öröklődnek és a humángenetikában a monogénes betegségek közé sorolják őket, jóllehet nem külön génekre vezethető vissza a kór. Az AD betegségek előfordulásának összgyakorisága az élveszületésekre vonatkoztatva átlagban 1/ 1000, ill. 1/ 10 000 közé esik. Ettől természetesen vannak eltérések, a familiáris hiperkoleszterinémiánál pl. a gyakoriság 1/ 500, az achondroplasia-nál 1/20 000.

A betegséget okozó gének a testi kromoszómán (autoszómán) találhatók. A súlyosság és a gyakoriság egyforma mindkét nemben. A jelleg már az Aa heterozigóta genotípusnál is, vagyis egyetlen mutált allél esetén is manifesztálódik.

Vannak esetek, amikor a heterozigóta és homozigóta genotípusú egyedek között nincs különbség a betegség súlyosságát tekintve. Az előzőre példa a Huntington-kór, amelynél, mint negatív domináns mutáció, már a huntingtin gén egyik mutált allélja által kódolt hibás fehérje is előidézi a súlyos, halálhoz vezető betegséget. (Ne tévesszük tehát össze: a kór életkor szerinti megjelenését és gyorsabb-lassabb lefolyását nem a homozigóta vagy heterozigóta genotípus dönti el, hanem a mutált allélban előforduló trinukleotid repeatek száma. (Ld. 5.3.2.: anticipáció.) A homozigóta állapot ugyanakkor számos betegségnél lényegesen súlyosabb kimenetelt eredményez, mint a heterozigóta állapot. (Példaként az osteogenesis imperfectát, a Marfan-szindrómát, a Waardenburg-szindrómát vagy a familiáris hiperkoleszterinémiát említjük.)

A homozigótaság meglehetősen ritka az AD betegségeknél, ennek létrejöttéhez mindkét szülő érintettsége szükséges. (Az új mutációk szinte soha nem csapnak le egyszerre a gén mindkét alléljára.) Gyakran a betegség olyan súlyos tünetekkel jár, ami eleve akadálya a gyermekvállalásnak. Másik lehetséges magyarázat, hogy a betegség a domináns volta miatt nem marad rejtve, tehát családtervezésnél a szülők számításba vehetik, hogy beteg utódaik születhetnek, s vagy egyáltalán nem kockáztatnak, vagy genetikai tanácsadóhoz fordulnak, miáltal egyre több betegség szűrhető ki prenatálisan. Ugyanakkor a populációkból az 5.3. alfejezetben tárgyalt új mutációk fellépésével a „betegséggén” nem száműzhető.

A heterozigótaérintettség oka lehet haploinszufficiencia, domináns negatív hatás, ill. funkciónyeréses vagy funkcióvesztéses mutáció.

Az AD öröklődésű kórképeket főleg struktúrfehérjék, regulatorikus fehérjék és receptorok génjeinek, ill. protoonkogéneknek a mutációi okozzák. Megjegyzendő azonban, hogy ez csupán mesterséges besorolás, amely alól vannak kivételek. Az 5.2. alfejezetben tárgyalt, a klasszikus mendeli öröklődéstől „eltérítő” jelenségek közül a változó expresszivitás, az inkomplett penetrancia, az új mutáció fellépése, ill. apai életkorfüggés tipikusan erre az öröklődésmenetre jellemzőek. Alább néhány példabetegség ezek fényében kerül tárgyalásra.

Struktúrgén mutációja által okozott betegségek

Marfan-szindróma

A fibrillin gén mutációja okozza. A betegség a pleiotrópia iskolapéldája, hiszen a fibrillin az elasztikus és nem elasztikus kötőszövetekben egyaránt előforduló egyik legjelentősebb extracelluláris fehérje. Számos szerv lehet érintett: bőr, tüdő, vese, vázrendszer, érrendszer, kornea stb. Egyénenként változhat, kinek mely szerve mutat súlyosabb tüneteket, vagyis az expresszivitás is változó. A kórképet okozó mutáció kialakulásánál szoros összefüggés mutatható ki az apai életkorral.

Osteogenesis imperfecta

A kollagén génjeinek eltérő mutációi eltérő súlyosságú tüneteket eredményeznek. A kollagén géncsalád 45 gént foglal magába, szétszórva több kromoszómán, ezek eltérő tulajdonságú fehérjemolekulákat kódolnak. Tekintve, hogy a kollagén az extracelluláris mátrixban a legnagyobb arányban előforduló fehérje, nem meglepő, hogy ezen gének mutációi szintén pleiotróp hatásúak. Az expresszivitás itt is eltérő, s a homozigótákban a csontok törékenysége oly fokú lehet, hogy gyakorlatilag a beteg megszületésekor már letális hatású. Ugyanakkor előfordul, hogy vagy csak siketség alakul ki a hallócsontocskák érintettsége következtében, vagy siketség nem, ellenben törékeny csontok és / vagy kék színű sclera igen.

Az osteogenesis imperfecta öröklődése mutathat inkomplett penetranciát is. Valójában nem tudjuk pontosan, mi határozza meg, hogy mely AD betegség nem penetrálódik egy-egy érintett heterozigótában, itt is modifikátorgének közreműködése feltételezhető, ahogyan erre már fentebb többször utaltunk.

Receptorgén mutációja által okozott betegségek

Achondroplasia

Aránytalan törpeség, chondrodistrofiás törpeség. A betegséget az FGFR3 (fibroblast growth factor receptor) hármas típusának a mutációja eredményezi. A gén mutációihoz valójában három öröklődő betegség is köthető – az achondroplasia, a hypochondroplasia és a tanatophoroplasia – aszerint, hogy a gén mely részén történt a mutáció. Itt tehát allélheterogenitással állunk szemben.

A mutáció funkciónyeréses, a receptor ligand nélkül is aktív marad. A mutáció általában újonnan lép fel, az apai életkor előrehaladtával szoros korrelációt mutat.

Familiáris hiperkoleszterinémia

Egy viszonylag gyakori betegség – 1:500. A tünetek súlyossága jelentősen függ a homo- vagy heterozigóta állapottól. Az LDL receptor génjében száznál több mutációt mutattak ki, vagyis ez esetben is multiplex allélizmussal találkozhatunk. A betegségre a lókusz heterogenitás is jellemző, hiszen több olyan gén ismert, melynek mutációi szintén öröklődő magas koleszterinszintet okoznak. Ilyen pl. az LDLR egyik ligandjának, az APOB-nek a mutációja, vagy az LDLR lebontásában szerepet játszó PCSK9 gén mutációi. Ezek szintén domináns öröklődést mutatnak, de a betegségnek ismert recesszív öröklődésű formája is (ld. http://en.wikipedia.org/wiki/Familial_hypercholesterolemia).

Policisztás vese

Gyakorisága 1:800, az egyik leggyakrabban előforduló AD betegség. A betegség hátterében két policisztin fehérjéből felépülő receptor-ioncsatorna komplex áll, amely regulálja a G-fehérje szignalizációt és egy sejtmembrán felszíni Ca++ csatornát. A policisztin1 fehérjét a PKD1 gén, a policisztin2 fehérjét a PKD2 gén kódolja. A mutációk 80% fölötti arányban az első gént érintik. A betegség a korai vagy késői felnőttkorban manifesztálódik, jelentős a családon belüli variabilitás a betegség megjelenése és súlyossága tekintetében. Ezek mind környezeti, mind genetikai tényezőktől függenek, amennyiben fertőzések siettethetik a kifejlődését, ill. a mutáció helye is számít a génben. Modifikátorgének is jelentősen befolyásolják a betegség kialakulását, tehát a modifikátorhatás mértéke még az adott egyénben lévő genetikai variációktól is függ. A nitrogén-monoxid szintáz (eNOS) egyes polimorfizmusai kifejezetten a betegség súlyosbodását, korábbi életkorban történő megjelenését indukálják.

Jelenleg ismeretlen funkciójú fehérjét kódoló gén mutációja

Huntington Chorea

A huntingtin gén trinukleotid repeat expanziós mutációja okozza. Az egészséges allél által kódolt huntingtin fehérje szerepe jelenleg még nem ismert, ám hibás funkciót nyer a fehérje a génben lévő CAG repeatszám emelkedésével, ami magában a fehérjében a glutamin aminosav sokszorozódásához vezet. A számnövekedés legtöbbször az apai csíravonalban következik be. (Ld. még 5.3. és 5.4.1. alfejezeteket).

Protoonkogének mutációja

Ld. 5.6. alfejezet.

Farmakogenetikai betegségek

Egyes monogénes betegségek a mutált genotípus ellenére csak akkor manifesztálódnak, ha meghatározott környezeti indukáló hatások érik a szervezetet. Egy régebbi beosztás szerint a farmakogenetikai betegségeket az ún. ökogenetikus betegségek közé sorolták. Valójában a farmakogenetikai elnevezés sem pontos, hiszen több esetben a kiváltó környezeti faktorok nem pusztán gyógyszerek lehetnek (ld. 12. fejezet).

Porfiria

Az érintett gének a hem- és porfirinszintézis egyes lépéseinek enzimjeit kódolják. Aszerint, hogy a soklépéses reakciósorban melyik enzim génje mutálódott, más és más porfíriákat különböztetnek meg. Az öröklődés általában autoszomális domináns, de előfordulhat autoszomális recesszív is. Jóllehet az érintett egyénekben a mutált allél(ok) jelen vannak, ezek puszta jelenléte nem elegendő a fenotípusos manifesztációhoz, bizonyos kiváltó környezeti tényezők hívják csak életre a tüneteket. A kiváltó környezeti tényezők sokfélék lehetnek, gyógyszerek, alkohol, szteroidok (pl. fogamzásgátlók), stressz, kalóriamegvonás, fény stb. Jelen fejezet a porfíriák bonyolult belgyógyászati besorolását és azok biokémiai hátterét nem hivatott tárgyalni. Ehelyütt genetikai megközelítéssel arra a tényre hívnánk fel a figyelmet, hogy a gének önmagukban nem „mindenhatók”, s jóllehet pontosan ismert a monogénes háttér, a klasszikus mendeli sémától igencsak eltérő ennek a betegségnek az öröklődése.

Malignus hypertermia

A betegség váratlanul, műtéti altatás közben léphet fel. A betegséget legalább 6 különböző gén mutációja okozhatja, a legáltalánosabban elterjedtek a CACNA1S és a RYR1 (rianodinreceptor) gén mutációi. A CACNA1S gén fehérjeterméke a rianodinreceptor működését szabályozza. Mivel pedig a rianodinreceptor a Ca++ ion csatornák működését szabályozza, akár a CACNA1, akár a RYR1 gének mutációja a szarkoplazmás retikulumból nagy mennyiségű Ca++ ion kiáramláshoz vezet az ioncsatornák gyorsabb kinyílása és lassabb zárulása következtében. A megnövekedett Ca++ ion koncentrációja fokozott izom-összehúzódást és fokozott hőtermelést eredményez, ami végül csillapíthatatlan lázat és akár halált is okozhat. Ez valóban farmakogenetikai betegség, mivel ennek mai tudásunk szerint csak gyógyszerek (barbiturátok, ill. izomrelaxánsok) lehetnek az előidézői. Az orvos feladata, hogy rákérdezzen, nem fordult-e elő hasonló probléma az operációra váró beteg családjában.