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Neurologische Regulierung humaner Lebensprozesse – vom Neuron zum Verhalten. Interdisziplinärer Lernstoff zum Thema Aufbau, Funktion und Klinik des Nervensystems für Studierende der Medizin, Gesundheits- und Biowissenschaften in Ungarn

Hajnalka Ábrahám, Péter Ács, Mónika Albu, István Balás, András Benkő, Béla Birkás, László Bors, Bálint Botz, Árpád Csathó, Péter Cséplő, Valér Csernus, Krisztina Dorn, Erzsébet Ezer, József Farkas, Sándor Fekete, Ádám Feldmann, Zsuzsanna Füzesi, Balázs Gaszner, Csilla Gyimesi, IStván Hartung, Gábor Hegedűs, Zsuzsanna Helyes, Róbert Herold, Tibor Hortobágyi, Judit Horváth, Zsolt Horváth, Mária Hoyer, István Hudák, Enikő Illés, Gábor Jandó, István Bajnóczky, Andrea Jegesy, János Kállai, Kázmér Karádi, Zsuzsanna Kerekes, Ákos Koller, Sámuel Komoly, Bernadett Kovács, Norbert Kovács, Zsolt Kozma, Ferenc Kövér, Antal Kricskovics, Gábor Lenzsér, Tivadar Lucza, Emese Mezőségi, Andrea Mike, Péter Montskó (2016)

Universität Pécs; Dialóg Campus Herausgeber-Nordex Kft.

7.h. Paraneoplastische Neurologische Syndrome. – Anita Trauninger [Übersetzer: Katalin Fogarasi-Nuber, Deutsches Lektorat: Teodóra Balogh]

7.h. Paraneoplastische Neurologische Syndrome. – Anita Trauninger [Übersetzer: Katalin Fogarasi-Nuber, Deutsches Lektorat: Teodóra Balogh]

Paraneoplastische neurologische Syndrome sind seltene Krankheitsbilder, die zusammen mit Tumorerkrankungen auftreten. Man versteht unter dieser Bezeichnung nicht die direkte neurologische Erscheinung eines Tumors oder einer Metastase, sondern es handelt sich um Syndrome autoimmunen Ursprungs, die auf molekularer Mimikry beruhen. Sie kommen bei weniger als 1% der Tumorerkrankungen vor.

1. Pathomechanismus

1.1. Im Hintergrund des neurologischen Symptoms steckt eine, gegen den Tumor entstehende und mit den Bestandteilen des eigenen Nervensystems in Wechselwirkung stehende Immunantwort. Die durch die Tumorzellen exprimierten Proteine werden unter normalen Umständen nur durch neuronales Gewebe exprimiert. Die gegen die Tumorzellen gerichtete, normale primäre Immunantwort – zellulär (T-Zellen-mediiert) und humoral (Antikörper-mediiert) ist aufgrund der molekularen Mimikry für die sekundäre neurologische Schädigung verantwortlich. Die zytotoxischen T-Zellen und Abwehrstoffe verursachen dann eine neuronale Schädigung, wenn sie die Blut-Hirn-Schranke passieren und mit dem onkoneuralen Antigen in Berührung kommen. Die pathogene Rolle der Abwehrstoffe ist nicht eindeutig geklärt, weil bei einem Teil der Patienten trotz eines hohen Antikörper-Titers kein Tumor nachgewiesen werden kann. In anderen Fällen können neben dem typischen klinischen Bild und dem vorhandenen Tumor nicht mal Antikörper nachgewiesen werden, oder neben dem Tumor kann zwar der Antikörper nachgewiesen werden, aber es entsteht kein paraneoplastisches Syndrom.

Bei ung. 60-70% der paraneplastischen Syndrome können antineurale Abwehrstoffe identifiziert werden. Die kausale Rolle der Abwehrstoffe konnte bisher bei verhältnismäßig wenigen Syndromen bestätigt werden, wie bei Myasthenia gravis, Lambert-Eaton Syndrom und paraneoplastischer Retinopathie. Die primäre Rolle der Antikörper zeigt sich in ihrer tumorwachstumshemmenden Wirkung, daraus folgt, dass infolge der Immunantwort die Malignität aufgrund der geringen Größe nur schwer erkennbar ist. Die Bedeutung der Erkennung des paraneoplastischen Syndroms besteht darin, dass die frühe Tumordiagnostik und Behandlung die Möglichkeit einer möglichst geringen sekundären neurologischen Schädigung bieten. Das Ausmaß einer Regeneration nach neurodegenerativen Prozessen ist gering, deshalb können paraneoplastische Syndrome mit der Zeit auch trotz einer erfolgreichen Behandlung zu einer schwerwiegenden Gesundheitsschädigung führen.

1.2. Bei das periphere Nervensystem betreffenden paraneoplastischen Syndromen wird die pathogene Rolle der Abwehrstoffe vermutet, während bei Prozessen, die das Zentralnervensystem betreffen, eine durch zytotoxische T-Zellen mediierte neuronale Schädigung als Krankheitsursache angenommen wird. Daraus ergibt sich, dass Krankheitsbilder des peripheren Nervensystems auf eine Plasmapherese besser ansprechen. Gegen den Tumor wird eine Antwort durch CD8+ zytotoxische T-Zellen gestartet, die Rezeptoren der T-Zellen erkennen das von der Tumorzelle auf einem MHC I-Molekül präsentierte Antigen, dann induzieren sie die Lyse der Tumorzellen mit Hilfe zytotoxischer Moleküle. Die freigesetzten Tumorzell-Antigene werden in den regionalen Lymphkoten für die CD4+ T-(Helper)Helferzellen durch antigenpräsentierende Zellen dargestellt. Die aktivierten TH-Zellen aktivieren B-Zellen, die zur Erkennung von Tumorantigenen und zur Produktion von Antikörpern fähig sind. Die Antikörper treten in Wechselwirkung mit Strukturen des Nervensystems, und führen durch Komplement-Aktivierung zur Lyse von Neuronen oder verursachen Veränderungen im Metabolismus, eventuell verhindern sie die Bindung von Zielmolekülen durch ihre natürlichen Liganden. Die aktivierten TH-Zellen gelangen ins Zentralnervensystem, und erzeugen dort ein Entzündungsmilieu, in dem die durch MHC I präsentierten neuronalen Antigene nach der Aktivierung von CD8+ T-Zellen in zur Lyse von Nervenzellen führen. Das Entzündungsmilieu trägt dazu bei, dass die B-Zellen die Blut—Hirn-Schranke passieren und es zu einer intrathekalen Antikörperproduktion und folglich zum Untergang von Neuronen kommt.

Animation 1.: Pathomechanismus paraneoplastischer Krankheitsbilder

Animation 1.: Pathomechanismus paraneoplastischer Krankheitsbilder.

2. Inzidenz und Prävalenz

Die Inzidenz und Prävalenz paraneoplastischer neurologischer Syndrome können nicht genau angegeben werden, die Vorkommenshäufigkeit beträgt ung. 0,5-1%. Sie gelten als ein selten vorkommendes Krankheitsbild, die Prävalenz ist von Tumortyp zu Tumortyp verschieden. Bei Neuroblastomen oder kleinzelligen Lungentumoren beträgt sie z.B. 2-3%, während sie bei Thymomen und sklerotischen Myelomen wesentlich höher, bei 30-50% liegt.

3. Klinisches Bild

Das paraneoplastische Syndrom kann alle Teile des Nervensystems betreffen. Es kommt vor, dass es gleichzeitig mehrere Bestandteile des Nervensystems beschädigt, wie bei der Kombination von Enzephalitis, zerebellärer Ataxie, autonomen Symptomen und Sehstörungen. Gleichzeitig können sogar mehrere Antikörper bei einem Patienten vorhanden sein. Die Symptome beginnen normalerweise subakut, entstehen innerhalb von einigen Tagen oder Wochen, dann stabilisieren sie sich, indem sie in einer schweren neurologischen Funktionsstörung resultieren. In selteneren Fällen treten die Symptome allmählich auf, und deuten auf ein chronisches neurodegeneratives Krankheitsbild hin. Manchmal können sich die Symptome auch spontan bessern. Bei 60% der Patienten gehen die Symptome der Erkennung des Tumors voraus. Es können sogar Monate oder Jahre bis zur Diagnose der Malignität vergehen, deshalb darf der Kliniker die in regelmäßigen Abständen durchzuführenden Tumorvorsorgeuntersuchungen nicht vergessen.

Tabelle 7.11. Tabelle 1.: Lokalisation paraneoplastischer Syndrome im Nervensystem

Idegrendszeri struktúraSyndromAntikörper
Cortexlimbische EnzephalitisVGKC, CRMP-5, ANNA-1, ANNA-3, PCA-2, Ma2
EnzephalitisANNA-1, 2,3, PCA-2, Amphiphysin, AGNA-1, CRMP-5, ggl AchR,VGCC
DiencephalonDysfunktion des HypothalamusMa-2, ANNA-1
ChoreaCRMP-5
Hemiballismus 
ParkinsonismusMa-2
MyoklonusVGKC
Cerebellumzerebelläre AtaxiePCA-1,2, Tr, CRMP-5, AGNA-1, ANNA-1,2,3, VGCC, GAD65, mGluR1
HirnstammHirnstammenzephalitisANNA-1, 2,3, PCA-2, Ma2, CRMP-5, AGNA-1, VGCC
Opsoklonus/MyoklonusANNA-1,2
Stiff-Person-SyndromAmphiphysin
Hirnnervbulbare motorische NeuropathieCRMP-5, ANNA-1, PCA-2
Optikusneuropathie 
Hörverminderung 
RetinopathieCRMP-5, Recoverin
RückenmarkMyelopathieCRMP-5, VGCC, Amphiphysin, ggl AchR, VGKC
transverse MyelitisANNA-1,2
Myoklonus 
peripherer Nerv und Gangionsensorische NeuropathieANNA-1, CRMP-5, ggl AchR, Amphiphysin, VGKC, Paraprotein
sensomotorische Neuropathie 
motorische NeuropathiePCA-1,2
Plexus brachialis 
Hyperexzitabilitätssyndromggl AchR, VGKC, CRMP-5, musc AchR, GAD65
autonomes und enterisches NervensystemDysautonomieggl AchR, VGKC, CRMP-5, ANNA-1, striational (harántcsíkolt izom)
gastrointestinale DysmotilitätANNA-1, VGKC, musc AchR, GAD65
neuromuskuläre EndplatteLambert-Eaton-SyndromVGCC, musc AchR, GAD65, ggl AchR, AGNA-1
Muskel Myasthenia gravismusc AchR, striational, ggl AchR, VGKC
Polymyositis/Dermatomyositisanti-Jo
ANNA-anti nuclear neuronal antibody, AGNA-anti glial nuclear antibody, PCA-Purkinje cell antibody, CRMP-collapsin response mediated protein, VGKC-voltage gated potassium channel, VGCC- voltage gated calcium channel, AchR- acetilkolin receptor, mGluR1- metabotrop glutamate receptor


4. Diagnostik

4.1. Laboruntersuchungen

4.1.1. Liquor

Im Falle paraneoplastischer neurologischer Syndrome ist eine Veränderung im Liquor bei 93% der Patienten zu finden. Eine Pleozytose ist bei 39% der Fälle im Frühstadium der Erkrankung nachzuweisen und verschwindet normalerweise nach einigen Wochen. Die Mehrheit der Zellen sind T-Zellen, die auf die Wichtigkeit der zellulären Immunantwort hindeuten. Es gibt jedoch keine Tumorzellen. Bei 67% ist der Proteingehalt des Liquors erhöht und beträgt 0.5-1 g/l. Bei 63% der Patienten ist auch eine oligoklonale Gammopathie (OGP) nachzuweisen, die während des gesamten Krankheitsverlaufs kontinuierlich bestehen bleibt. In etwa 10% der Fälle ist nur OGP zu beobachten, aber ein vollkommen negativer Liquorbefund ist ebenfalls möglich.

4.1.2. Antikörper

Der Nachweis von antineuronalen Abwehrstoffen im Serum und im Liquor ist eines der wichtigsten und spezifischsten Charakteristika der paraneoplastischen Syndrome, sie können bei ung. 60-70% der Fälle nachgewiesen werden. Für die Bezeichnung von Abwehrstoffen haben sich zwei verschiedene Nomenklaturen verbreitet. Die eine benennt die Antikörper aufgrund ihrer Lokalisation, und bezeichnet, an welche Strukturen sie binden, z.B. PCA- Purkinje cell cytoplasmic antibody. Da es mehrere Abwehrstofftypen gibt, werden sie in der Reihenfolge nummeriert, wie sie beschrieben wurden z.B. PCA-1. Verbreiteter ist es jedoch, den Antikörper nach dem Monogramm des Patienten zu benennen, bei dem der Abwehrstoff identifiziert wurde: z.B. Anti-Yo, in bestimmten Fällen werden beide Benennungen zusammen verwendet: z.B. anti- Yo (PCA-1). Antikörper entstehen zum Teil systemisch, zum Teil werden sie durch B-Zellen produziert, welche die Blut-Hirn-Schranke passiert haben. Der Abwehrstoff und die damit gleichzeitig auftretende Gruppe klinischer Symptome können für bestimme Tumore spezifisch sein. Einige Abwehrstoffe sind bekannt, die für die Krankheit spezifisch sind, sie helfen aber nicht bei der Entscheidung, ob es sich um ein autoimmunes oder ein paraneoplastisches Krankheitsbild handelt, z.B. anti-AchR, anti-GAD, anti-VGKC, anti-MAG. Der Abwehrstoff Anti-Hu deutet am häufigsten auf einen kleinzelligen Lungentumor hin, und das Vorhandensein von anti-Yo kann im Falle von Symptomen einer paraneoplastischen zerebellären Degeneration bei Frauen das Anzeichen für ein Ovar- oder Brustkarzinom sein. Der Abwehrstoff anti-Ma2 wird bei jungen Männern mit Hodenkrebs assoziiert. Syndrome mit spezifischen Antikörpern kommen verhältnismäßig selten vor, wie das Lambert-Eaton-Myasthenes Syndrom bei 3 % der kleinzelligen Lungenkrebse mit dem Abwehrstoff VGCC, oder der Antikörper gegen AchR, welcher bei 15% der Thymome mit Myasthenia gravis einhergeht. Im Falle mehrerer verschiedener Tumore kann auch das Vorhandensein desselben Abwehrstoffes vorkommen, zur Entstehung verschiedener klinischer Bilder führen, kann z.B. durch den Antikörper anti-Hu kann beim kleinzelligen Lungenkrebs eine sensorische Neuropathie, beim Hodentumor eine limbische Enzephalitis, beim Neuroblastom ein Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom entstehen. Ein paraneoplastisches Syndrom kann mit mehreren Abwehrstoffen assoziiert sein, wie bei der paraneoplastischen zerebellären Degeneration bereits das Vorhandensein von anti-Yo, Hu, CRMP-5, VGCC, Tr und mGluR1 beschrieben wurde. Bei bestimmten paraneoplastischen Syndromen ist das Krankheitsbild oft mit malignen Erkrankungen vergesellschaftet, der Antikörper wurde jedoch bisher noch nicht identifiziert, wie z.B. im Falle von Dermatomyositis.

Von den Antikörpern sind einige bekannt, die für pathogen gehalten werden können, wie z.B. der an den Membranrezeptor bindende Antikörper gegen AchR bei Myasthenia gravis, oder der an den präsynaptischen Ionenkanal bindende Abwehrstoff gegen VGCC die neuromuskuläre Transmission beim Lambert-Eaton Syndrom hemmt. In Tierversuchen können die Symptome der Krankheit durch Serum übertragen werden, und durch Plasmapherese kann die Schwere der Symptome gelindert werden. Bei onkoneuralen Antikörpern (z.B. anti-Hu) ist der Zielpunkt das antineuronale Protein, das zu durch T-Zellen mediierten neurodegenerativen Prozessen führt. In solchen Fällen wird der Abwehrstoff für nicht pathogen gehalten, die Symptome der Krankheit reagieren weniger auf Plasmapherese. Erst in den letzten Jahren ist klar geworden, dass ein Teil der Antikörper an die Zelloberfläche bindet (neuronal cell surface antibody- NSAb, z.B. anti-NMDAR), zum Teil für die Internalisierung von Rezeptoren verantwortlich ist, zum Teil durch eine Komplement-mediierte Schädigung zum Untergang von Neuronen führt und als pathogen bezeichnet werden kann. Solche Krankheitsbilder reagieren ebenfalls gut auf Immuntherapien.

Tabelle 7.12. Tabelle 2.: Bei paraneoplastischen Syndromen vorkommende Abwehrstoffe

AntikörperTumorKlinisches Bild
NUKLEÄRE ANTIKÖRPER
anti neuronal nuclear antibody (ANNA-1, anti-Hu)kleinzelliger Lungentumor, Neuroblastom, Thymomparaneoplastische Enzephalitis (PEM), kortikale- und Hirnstammenzephalitis, PCD, Myelitis, PSN, autonome Dysfunktion
ANNA-2 (anti-Ri)Lungentumor, BrustkarzinomHirnstammenzephalitis, Opsoklonus-Myoklonus
ANNA-3 Lungentumor, Tumore der oberen Atemwegesensorische und sensomotorische Neuropathie, zerebelläre Ataxie, Myelopathie, Hirnstammenzephalitis und limbische Enzephalitis
anti glial nuclear antibody (AGNA-1)kleinzelliger LungentumorLEMS, PCD, sensorische Neuropathie, limbische Enzephalitis, sensomotorische Neuropathie
anti-Ma2germinale Hodentumore, Tumore der Lunge, des Gastrointestinaltraktes, Brustkarzinom, non-Hodgkin-LymphomZerebelläre Enzephailitis, Hirnstammenzephalitis, limbische Enzephalitis, Narkolepsie, Kataplexie, hypnagoge Halluzinationen
Zic4kleinzelliges Lungenkarzinomlimbische, zerebelläre und Hirnstammenzephalitis
ZYTOPLASMATISCHE ANTIKÖRPER
Purkinje cell cytoplasmic antibody (PCA-1, anti-Yo)Ovarial-, Endometrium- und BrustkarzinomPCD
PCA-2kleinzelliges LungenkarzinomHirnstamm- und limbische Enzephalitis, PCD, LEMS, motorische Neuropathie
PCA-TrHodgkin-LymphomPCD, limbische Enzephalitis
AmphiphysinBrust- und LungentumorStiff-Man-Syndrom, PEM
CRMP-5, collapsin response-mediated proteinkleinzelliges Lungenkarzinom, Thymom, Tumore der Schilddrüse und der NierePEM, PCD, Chorea, Optikusneuropathie, Myelopathie, periphere Neuropathie
striational (quergestreifte Muskulatur, sarkomere Proteine)kleinzelliges Lungenkarzinom, Thymom, BrustkarzinomMyasthenia gravis
ZELLOBERFLÄCHENANTIKÖRPER
voltage gated calcium channel Typ N, VGCCLungen-, Brust-,OvarialtumorLEMS, PCD
VGCC P/Qkleinzelliges LungenkarzinomLEMS, PCD
AchR muscleThymom, kleinzelliges LungenkarzinomMyasthenia gravis
AchR ganglionThymom, kleinzelliges Lungenkarzinomautonome Neuropathie
voltage gated potassium channel, VGKCThymom, kleinzelliges Lungenkarzinomlimbische Enzephalitis, Morvan-Syndrom, PCD, Gi-Dysmotilität, Parkinsonimus, Tremor, Chorea, sensorische Neuropathie, Hyponaträmie, Dyssomnie, Hyperphagie
NMDA-ROvarteratomPsychose, Gedächtnisstörung, orofaziale Dysmetrie, choreoathetoide Bewegungsstörung, Katatonie, zentrale  Hypoventillation
AMPA-Rkleinzelliges Lungenkarzinom, Thymom, Brustkarzinomlimbische Enzephalitis, atypische Psychose
GABA B -Rkleinzelliges Lungenkarzinomlimbische Enzephalitis
Glycin-RezeptorLungentumorPERM-progressive Enzephalitis mit Rigidität und Myoklonus
mGlu-R1Hodgkin-LymphomPCD
PCD-paraneoplastische zerebelläre Degeneration, PEM-paraneoplastische Enzephalomyelitis


Die Identifizierung der Abwehrstoffe kann entweder mit indirekter Immunhistochemie oder Immunfluoreszenz an fixiertem und tiefgefrorenem Hirngewebe von Ratten erfolgen. Die am weitesten verbreitete, käufliche Methode zur Identifizierung der häufigsten, gut charakterisierten onkoneuralen Antikörper ist die auf rekombinanten Proteinen beruhende Immunblot Technik (Hu, Ma2, CV2/CRMP-5, Ri, Amphiphysin). Der Nachweis der Antikörper GAD und VGKC mit Hilfe von Radioimmunassay (RIA), oder GAD ELISA und Immunblot ist ebenfalls für viele zugänglich. Als Goldstandard gilt die an humanen embryonalen Nierenzellen durchgeführte, zellbasierte (cell based assay) Methode, bei der die Zellen nach Transfektion mit dem gewünschten Antigen mit Serum inkubiert werden, dann die gebundenen Antikörper durch Fluoreszenzmarkierung mit anti-Human IgG nachgewiesen werden. Wenn das Ergebnis mit spezifischen Tests negativ wird, können die Antikörper auch durch Immunfärbung an lebendem Hippocampus oder anderem neuronalem Gewebe nachgewiesen werden, um für den Nachweis potentiell pathogener Antikörper geeignete, bisher nicht bekannte Abwehrstoffe zu identifizieren.

4.1.3. Tumormarker, Biomarker

Bei der Identifizierung des im Hintergrund der Symptome stehenden Malignitätstyps können außer der spezifischen paraneoplastischen Antikörper auch nicht-antineuronale Abwehrstoffe, Tumormarker und bestimmte Biomarker Hilfe leisten. Malignität geht oft mit beschleunigter Blutsenkung und Gewichtsabnahme einher. Von den klassischen Tumormarkern verfügt z.B. die neuronenspezifische Enolase über einen hohen prädiktiven Wert und eine hohe Sensitivität, die bei 65% der Patienten mit kleinzelligem Lungentumor erhöht ist.

Ein noch sensitiverer Marker ist das Pro-Gastrin-Releasing Peptide (ProGRP), das bei 77% der kleinzelligen Lungentumore vorkommt. Der erst neuerdings entdeckte SOX1 Antikörper, der bei paraneoplastischer Polyneuropathie vorhanden ist, kann normalerweise im Falle von kleinzelligen Lungentumoren oder bronchialen Karzinoiden nachgewiesen werden. Der Tumormarker CA-125 ist bei 86% der Ovarialkarzionome nachweisbar. Bei 50% der unreifen Teratome ist der AFP-Wert erhöht. Bei 80% der nicht-seminomatösen Hodentumore sind sowohl die β-hCG- als auch die AFP-Werte erhöht.

Tabelle 7.13. Tabelle 3.: Tumormarker

OrgansystemTumortypTumormarker
BlutLymphomNeprilysin
LymphosarkomCD3, CD72a
Endokrines SystemSchilddrüsenkarzinomThyreoglobulin
medullärer SchilddrüsentumorCalcitonin, karzinoembrionales Antigen (CEA)
PhäochromozytomNormetanephrin, Enolase 2
Neuroendokrine TumoreSynaptophysin, Chromogranin A, NSE
NeuroblastomHomovanillinsäure, NSE 
NervensystemGehirntumorproliferating cell nuclear antigen (PCNA)
Astrozytomglial fibrillary acidic protein (GFAP)
MelanomS-100 protein
Kardiovaskuläres und respiratorisches SystemLungentumorNSE, CEA, Enolase 2, autocrin motility factor
Hämangiosarkom (Endothel)Factor VIII
Verdauungssystemkolorektaler TumorCEA, CA 19.9
MagentumorCA 72.4
Pancreas-TumorCa 19.9, CEA, CA 242, tumor associated glicoprotein  72
hepatozellulärer Tumor Alpha-foetoprotein (AFP)
Reproduktives SystemOvarialtumorCA 125, hCG, AFP, testosteron, inhibin
HodentumorhCG, AFP
ProstatatumorPSA, early prostate cancer antigen 2, SPINK-1, GOLPH-2, PLA-3, TMPRSS2
KeimzelltumorNANOG
HarnblasentumorHER-3, NMP22
BrusttumorCA 15.3, HER-2, HER-3, Cathepsin-D
Muskuloskeletal RhabdomyosarkomDesmin
AllgemeinSarkomVimentin
KarzinomCytokeratin


4.2. Tumorsuche

Die Suche nach den im Hintergrund von paraneoplastischen Syndromen stehenden Tumoren hat eine außerordentliche Bedeutung, weil die Behandlung und die Prognose der Krankheit in großem Maße davon abhängig sind. Über die charakteristische neurologische Symptomgruppe hinaus können den Kliniker auch allgemeine Symptome unterstützen wie Gewichtverlust, geschwächter Allgemeinzustand, beschleunigte Blutsenkung, Erhöhung der Tumormarkerwerte und das Vorhandensein spezifischer antineuronaler Antikörper. Von sonstigen Untersuchungen sind die CT-Untersuchung des Thorax, des Abdomens und des kleinen Beckens und die PET-CT von besonderer Bedeutung. Bei einem kleinzelligen Lungentumor kann die Malignität durch ein Thoraxröntgen nur in 43% der Fälle nachgewiesen werden, während ein Thorax-CT in 80-85% positives Ergebnis hat. Falls die Tumorsuche ergebnislos ist, können noch PET, Bronchoskopie und Mediastinoskopie durchgeführt werden. Bei Thymomen sind Thorax-CT und Thorax-MRT gleichwertig, beide weisen bei 75-88% der Patienten den Tumor nach. Die PET Untersuchung kann bei der Unterscheidung von Thymuskarzinomen und Thymomen helfen. Bei Brusttumoren kann nach der Mammographie (40% Sensitivität), eine Brust-MRT- Untersuchung (80%) zur Tumorfrüherkennung empfohlen werden. Die Untersuchung der Ovarien fällt in 93-98% der Fälle positiv aus. Die PET Untersuchung ist nicht sensitiv genug, weil Teratome FDG nicht in großem Maße aufnehmen können. Bei Ovarialkarzinomen weisen der transvaginale Ultraschall, das CT vom kleinen Becken ähnlich wie MRT eine Sensitivität von 89% auf. In 80% der Fälle ist der Wert von CA 125 erhöht, deshalb wird eine PET-CT Untersuchung empfohlen, wenn kein Tumor zu finden ist. Bei Hodentumoren zeigt der Ultraschall bei 72% das positive Ergebnis, das CT vom kleinen Becken ist sensitiver, aber die PET- Untersuchung bietet nicht mehr Informationen. Nach den EFNS-Richtlinien müssen bei Patienten, die paraneoplastische neurologische Symptome sowie eine Positivität für paraneoplastische Antikörper aufweisen, nach der ersten ergebnislosen Tumorsuche die Untersuchungen 4 Jahre lang alle 6 Monate wiederholt werden.

4.3. Bildgebende Untersuchungen

Bei paraneoplastischen Syndromen, die das Zentralnervensystem betreffen, sind keine spezifischen Veränderungen im MRT bekannt, aber im Zusammenhang mit den einzelnen Krankheitsbildern können einige Charakteristika beobachtet werden. Für die limbische Enzephalitis kann eine hyperintense Veränderung im medialen Anteil des Temporallappens in den T2- und FLAIR- Aufnahmen charakteristisch sein. Bei einer paraneoplastischen Enzephalitis zeigt sich im mesialen Anteil des Temporallappens, im oberen Anteil des Hypothalamus, der Basalganglien, des Thalamus, der kollikulären Region, des Dienzephalon, und des Hirnstammes auf den T2- und FLAIR- Aufnahmen eine hyperintense Läsion. Bei einer paraneoplastischen Myelopathie zeigt das MRT des Rückenmarks, symmetrische, längs verlaufende Trakte, oder in der grauen Substanz erscheint eine T2-Hyperintensität. In bestimmten Fällen können bereits in der Anfangsphase Veränderungen gesehen werden, manchmal werden jedoch nicht mal bei markanten Symptomen morphologische Veränderungen beobachtet werden. Ab und zu zeigt sich bei der FDG-PET- Untersuchung des Gehirns eine erhöhte Isotopendichte entweder im Kortex oder in der weißen Substanz. Auch bei Myositiden ist es von Nutzen, eine MRT-Untersuchung durchzuführen, um die Stelle für die Biopsie zu bestimmen.

4.4. Elektrophysiologische Untersuchungen, Muskelbiopsie

Bei Krankheitsbildern, die das Zentralnervensystem betreffen, können Untersuchungen durch ausgelöste Reaktionen beim Nachweis von Schädigungen einzelner Strukturen helfen. Während bei Erkrankungen von peripheren Nerven, Muskeln und der neuromuskulären Synapsen die ENG/EMG – Untersuchungen zur Diagnose verhelfen, bietet bei Polymyositis und Dermatomyositis die Muskelbiopsie die richtige Diagnose.

5. Diagnose

Wenn bei einem Tumorkranken eine neurologische Symptomgruppe entsteht, ist es sehr wichtig zu unterscheiden, ob es sich um ein paraneoplastisches Phänomen, eine Tumorinfiltration, eine Fernmetastase, eine Nebenwirkung der Therapie oder eine metabolische, durch Malnutrition bedingte, oder eventuell eine vaskuläre Komplikation handelt.

Für ein paraneoplastisches Syndrom spricht die plötzlich auftretende, rasch, also innerhalb von Tagen oder Wochen verlaufende Verschlechterung der Symptome, welcher dann die Stabilisierung der Symptome folgt. Schwerwiegende neurologische Ausfallerscheinungen und das spezifische gleichzeitige Vorkommen bestimmter Symptome sind charakteristisch. Paraneoplastische Abwehrstoffe sind nachzuweisen. Bei das Zentralnervensystem betreffenden Symptomen kann die Diagnose durch einen pathologischen Liquorbefund wie z.B. die Erhöhung des Proteingehaltes, Pleozytose und oligoklonale Gammopathie bestätigt werden.

Da es bei paraneoplastischen neurologischen Erkrankungen nicht immer antineurale Antikörper gibt, oder sie bei Tumorkranken ohne Symptome erscheinen, können die Diagnosen paraneoplastischer neurologischer Symptome in verschiedene Kategorien eingeteilt werden.

Tabelle 7.14. Tabelle 4.: Diagnostische Kriterien der das Zentralnervensystem betreffenden paraneoplastischen Syndrome nach Graus

Definitives paraneoplastisches neurologisches Syndrom
  1. Klassisches Syndrom, wird 5 Jahre nach der Entstehung der Symptome diagnostiziert mit Malignität

  2. Nichtklassisches Syndrom, das nach der onkologischen Tumorbehandlung heilt oder sich bessert

  3. Nichtklassisches Syndrom, die Malignität wird innerhalb von 5 Jahren nach der Entstehung der neurologischen Symptome diagnostiziert, positive antineuronale Antikörper

  4. Neurologisches Syndrom (klassisch oder nicht), ohne Malignität und mit gut definiertem paraneoplastischem Antikörper

Mögliches paraneoplastisches neurologisches Syndrom
  1. Klassisches Syndrom mit hohem Malignitätsrisiko, ohne antineuronale Antikörper

  2. Neurologisches Syndrom (klassisch oder nicht) ohne Malignität und mit teilweise definiertem Antikörper

  3. Nichtklassisches Syndrom mit einem nach der Entstehung der neurologischen Symptome innerhalb von 2 Jahren diagnostzierten Tumor, ohne antineuronale Antikörper 


6. Behandlung

Bei paraneoplastischen neurologischen Syndromen umfasst die Therapie die Behandlung der Malignität, die Immuntherapie und die supportive Therapie. Nach der Erkennung des Tumors wird – soweit möglich – zu seiner Entfernung geraten, und es werden, wenn der Tumortyp verlangt, eine Chemo- und Radiotherapie durchgeführt. Unter Immuntherapie versteht man eine Behandlung mit Steroiden, Plasmapherese, Immunglobulin, bzw. mit den Immunsuppressiva Azathioprin, Cyclophosphamid und Rituximab. Bei Patienten, die über intrazelluläre Antikörper verfügen, kann eine ausgeprägte zelluläre Immunantwort beobachtet werden, oft ist die neurologische Schädigung schwerwiegender und irreversibel. Bei der Therapiewahl kann ein wichtiger Aspekt sein, dass Patienten, die eine Chemotherapie bekommen, Steroide, Plasmapherese oder Immunglobulin verabreicht werden sollten. Bei denjenigen aber, die keine Chemotherapie bekommen haben, sollten stärkere Therapien wie z.B. durch Cyclophosphamid, Rituximab, Tacrolimus, Cyclosporin eingesetzt werden. Normalerweise wird ein von der Mayo Clinic empfohlener Behandlungsalgorithmus mit Steroiden verwendet, bei dem nach der 5 Tage langen intravenösen Gabe von 1g Metilprednisolon 6-12 Wochen lang, einmal pro Woche 1g Metilprednisolon verabreicht wird. Falls die Symptome progrediieren, kann nach 1-2 Wochen eine Immunglobulintherapie angefangen werden, 5 Tage lang in einer Gesamtdosis von 2g/kg. Wenn der Patient auf die Therapie anspricht, können für eine langfristige Therapie mit Immunsuppressiva Azathioprin oder Mycophenolate-Mofetyl gewählt werden. Wenn der Patient auf die Behandlung nicht reagiert, kann eine Plasmapherese ausprobiert werden. Ist diese auch erfolglos, kann entweder eine Cyclophosphamid- oder eine Rituximab-Therapie eingesetzt werden. Die Dauer der Behandlung ist individuell, hängt von der Änderung der Symptome des Patienten ab. Bei der paraneoplastischen Myasthenia gravis und beim Lambert-Eaton-Syndrom sind Plasmapherese, IVIG - und Steroidtherapien ebenfalls wirksam. Bei zerebellären Degenerationen (anti-Yo) und Enzephalomyelitiden (anti-Hu) können auch Tacrolimus und Mycophenolate-Mofetyl erfolgreich eingesetzt werden.

Animation 2.: Behandlungsalgorithmus bei paraneoplastischen Syndromen des Zentralnervensystems

Animation 2.: Behandlungsalgorithmus bei paraneoplastischen Syndromen des Zentralnervensystems.

Tabelle 7.15. Tabelle 5.: Karnofsky-Index (Karnofsky performance status)

Der Patient ist fähig zur täglichen Aktivität und Arbeit, benötigt keine Hilfe100keine Beschwerden, keine Anzeichen einer Erkrankung 
90er ist fähig zur Ausführung normaler Aktivitäten, minimale Symptome der Erkrankung sind zu beobachten
80normale Aktivitäten sind nur mit Schwierigkeiten auszuführen, die Symptome der Erkrankung sind sichtbar
Der Patient ist nicht arbeitsfähig, im Alltagsleben benötigt er Hilfe unterschiedlichen Umfangs 70er ist nicht fähig zur Arbeit, sich selbst kann er aber vollständig versorgen, die normale Aktivität ist eingeschränkt 
80bei den persönlichen Bedürfnissen benötigt er selten Hilfe 
60er benötigt ab und zu Hilfe, aber seine persönlichen Bedürfnisse erfüllt er normalerweise selbständig
50er benötigt oft Hilfe und medizinische Versorgung
Der Patient ist unfähig zur Selbstversorgung, braucht institutionelle Versorgung oder Krankenhausversorgung, sein Zustand verschlimmert sich rasch40arbeitsunfähig, benötigt besondere Hilfe und Pflege 
30schwere Gesundheitsschädigung, benötigt Krankenhausversorgung 
20schwer krank, benötigt aktive supportive Behandlung, um am Leben zu bleiben 
10der Patient ist moribund, sein Zustand verschlimmert sich rasch
0Tod


7. Prognose

Antikörper-mediierte Syndrome wie Myasthenie, Lambert-Eaton-Syndrom, Stiff-Man-Syndrom und Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom reagieren gut auf die Immuntherapie. Das Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom im Erwachsenenalter bessert sich auch spontan, die durch ein Myelom bedingte Polyneuropathie dagegen nach Bestrahlung. Weniger gut reagieren entzündliche, auch das Zentralnervensystem betreffende Prozesse wie die limbische Enzephalitis oder Prozesse im peripheren Nervensystem und im Muskelsystem, die auf einer Vaskulitis beruhen. Als refraktär gelten neurodegenerative Prozesse wie die zerebelläre Degeneration, die Retinopathie und die mit Motoneuronschädigung einhergehende motorische Neuropathie.

Bei 75% der Patienten progrediieren die Symptome, obwohl die Behandlung des im Hintergrund der Symptome stehenden Tumors die Verschlimmerung aufhalten kann. Eine, vom Neurologen empfohlene immunsuppressive Therapie kann auch zur Progression des Tumors führen. Unter einer supportiven Therapie wird eine symptomatische Behandlung verstanden wie durch Schmerzmittel, Antiepileptika, Antipsychotika, Physiotherapie, entsprechende Ernährung und, wenn nötig, Atmungsunterstützung. Für die Stärkung der Muskelkraft können bei Myasthenia gravis Acetylcholinesterase-Hemmer, bei Lambert-Eaton- Syndrom 3,4-Diaminopyridin eingesetzt werden. Beim Stiff-Man-Syndrom kann die Muskelrelaxation durch Diazepam unterstützt werden. Beim Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom können Clonazepam oder Valproat helfen.

8. Paraneoplastische neurologische Syndrome

Die Syndrome können entweder nach den vorhandenen neuronalen Antikörpern oder nach den infolge der Schädigung des Zentralnervensystems entstandenen klinischen Bildern klassifiziert werden. In diesem Kapitel werden die einzelnen Erkrankungen aufgrund der neurologischen Symptome klassifiziert und vorgestellt.

8.1. Paraneoplastische zerebelläre Degeneration (PZD)

Hierbei handelt es sich um ein subakut auftretendes Krankheitsbild, das durch innerhalb von einigen Wochen oder Monate entstehende progressive, schwerwiegende zerebelläre Symptome charakterisiert wird. Die zerebelläre Symptomgruppe beginnt in der Regel mit ataktischem Gang, der sich innerhalb von einigen Wochen oder 1-3 Monaten kontinuierlich verschlimmert. Eine symmetrische Rumpf- und Extremitätenataxie erscheint ebenfalls, begleitet von Dysarthrie und Nystagmus. Manchmal verläuft die Entstehung der Symptome schneller, und das klinische Bild äußert sich innerhalb einiger Tage. Eine häufige Beschwerde ist Schwindel, selten Doppeltsehen. Später stabilisieren sich die zerebellären Symptome, aber zu dieser Zeit sind die Symptome bereits schwerwiegend, der Patient ist bettlägerig. Das Syndrom kann auch selbständig oder zusammen mit einer paraneoplastischen Enzephalomyelitis, evtl. einem Lambert-Eaton-Syndrom auftreten. Die MRT-Untersuchung des Schädels ist in der Anfangsphase normalerweise negativ. In einer späteren Phase kann eine diffuse zerebelläre Atrophie beobachtet werden, und eine kortikale zerebelläre Kontrastmittel-Akkumulation kann erscheinen. Im Liquor sind in 60% der Fälle Anzeichen für eine Entzündung zu sehen, wie Erhöhung des Proteingehaltes oder oligoklonale Gammopathie.

Ung. 50% der subakuten zerebellären Degenerationen sind paraneoplastischen Ursprungs. Die Symptome können der Tumorerkennung Monate vorausgehen. Bei der Differentialdiagnostik des Krankheitsbildes können auch entzündliche, metabolische oder toxische Schäden in Frage kommen, bei einer Unterscheidung von der hereditären spinozerebellären Ataxie hilft der subakute Krankheitsbeginn.

Tabelle 7.16. Tabelle 6.: Differentialdiagnostische Bezüge paraneoplastischer Krankheitsbilder

Paraneoplastisches Krankheitsbild DifferentialdiagnoseKomplikationen von Tumorerkrankungen 
Zerebelläre Degenerationchronischer Alkoholkonsumzerebelläre Metastase
Mangel an Vitamin B1, Vitamin Etoxische Wirkung von Chemotherapie (5 Fluorouracil, Cytosin Arabinosid)
toxische Substanzen z.B. antiepleptische Medikamente 
Zerebellitis, postinfektiöse Zerebellitis 
Miller-Fischer-Syndrom 
GAD-assoziierte zerebelläre Ataxie 
Gliadin-assoziierte zerebelläre Ataxie 
idiopathische zerebelläre Degeneration 
Limbische Enzephalitisvirale Enzephalitis  (HSV)Gehirnmetastase
Tumore des Temporallappens z.B. AstrozytomHSV-6 Enzephalitis (z.B. Knochenmarktransplantation)
Stroke 
toxische, metabolische Schädigung 
idiopathisch  
Sensorische NeuropathieSjögren-Syndromtoxische Chemotherapie (Isplatin, Paclitaxel, Docetaxel, Vincristin)
CIDP 
toxisch (Pyridoxine) 
idiopathisch 
Opsoklonus-Myoklonus Infektion, Enzephalitis postinfektiösen UrsprungsGehirnmetastase
Toxine 
metabolische Enzephalopathie 
idiopathisch 


Im Hintergrund der Symptome steht die Destruktion der zerebellären Purkinje-Zellen. Die nachweisbaren zytotoxischen CD8+ T-Zellen des Liquors treten mit dem im zytoplasmatischen Golgi-Apparat, in den Ribosomen und den endoplasmatischen Retikula der Purkinje-Zellen befindlichen Yo Protein in Reaktion. Gegen das Yo Protein entsteht eine polyklonale IgG1 Antikörperantwort (anti-Yo). Der Antikörperspiegel ist im Liquor normalerweise höher als im Serum, was auf eine intrathekale Antikörpersynthese hindeutet. Yo-Proteine werden außerhalb der zerebellären Purkinje-Zellen, bei Brust- und gynäkologischen Tumoren exprimiert. Bei der histologischen Untersuchung kann das Verschwinden der Purkinje-Zellen und eine perivaskuläre Infiltration mononukleärer Zellen beobachtet werden, welche vorwiegend im Cerebellum lokalisiert ist, aber auch im Kortex, im Hirnstamm und im Rückenmark vorkommt.

Am häufigsten wird das Vorhandensein des Yo-Antikörpers bei der paraneoplastischen zerebellären Degeneration beobachtet. Die Betroffenen sind normalerweise Frauen, ihr Durchschnittsalter beträgt 60 Jahre. Der im Hintrgrund stehende Tumor ist ein Ovarial-, Brust- oder gynäkologischer Tumor. In den Fällen, wo im Hintergrund ein mit Anti-Hu Antikörper assoziierter, meistens kleinzelliger Lungertumor steht, ist die Proportion von Männern und Frauen gleich, und die zerebelläre Degeneration erscheint oft als Partialphänomen einer paraneoplastischen Enzephalomyelitis. Beim Vorhandensein von Anti-Hu treten zerebelläre Symptome mit einer Wahrscheinlichkeit von 13-20% auf. Eine Neuropathie kann bei 60% der Patienten vorkommen, und in 7% solcher Fälle kann das Vorhandensein des CRMP5 Antikörpers beobachtet werden. Die Mehrheit der Patienten sind Männer, ihr Durchschnittsalter beträgt 62 Jahre und im Hintergrund des Immunprozesses steht normalerweise ein kleinzelliger Lungentumor. Der Anti-Tr Antikörper kommt bei Hodgkin-Lymphom-Patienten vor. Das ist der dritthäufigste Tumortyp, der nach dem Ovarialtumor und dem kleinzelligen Lungentumor zur Entstehung von PZD führt. Ri Antikörper kann neben einer zerebellären Ataxie auch mit einem Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom vergesellschaftet sein, das für Brust- und Lungentumore charakteristisch ist. In manchen Fällen konnten die Antikörper Amphiphysin, Ma2, Zic4, mGluR1 oder VGCC nachgewiesen werden. Wenn das Vorhandensein von VGCC Antikörpern beobachtet wird, kann gleichzeitig ein Lambert-Eaton Myasthenisches Syndrom auftreten. Wenn jedoch kein Antikörper nachgewiesen werden kann, ist das Bestehen der Krankheit nicht eindeutig auszuschließen, weil die oben genannten Antikörper bloß bei ung. 50% der Patienten nachgewiesen werden können.

Das Krankheitsbild ist therapeutisch schwer zu beeinflussen, die besten Chancen hat man, wenn der im Hintergrund stehende Tumor behandelt werden kann. Die Immuntherapie ist weniger wirksam, obwohl bereits eine Besserung nach Behandlungen mit IVIG und Steroiden sowie Plasmapherese dokumentiert wurde. Patienten mit Tr Antikörper und Hodgkin-Lymphom zeigen am häufigsten Besserung, und beim Vorhandeinsein von Yo Antikörpern haben Patientinnen mit Ovarialtumoren eine schlechtere Prognose als die mit Brusttumoren. Die Prognose bei Antikörper-negativen Patienten ist besser als bei Anti-Hu-positiven Patienten. Durch die Behandlung vermindert sich der Antikörpertiter im Serum deutlicher als intrathekal. Im Hintergrund einer schlechten Prognose können bereits beim Auftreten der Symptome neurodegenerative Prozesse oder Destruktion der Purkinje-Zellen stehen.

8.2. Paraneoplastische limbische Enzephalitis (PLE)

Die paraneoplastische limbische Enzephalitis (PLE) ist das bekannteste der seltenen Krankheitsbilder, bei dem subakut eine kurzfristige Gedächtnisstörung, epileptische Anfälle, Verhaltensänderung, Dyskinese erscheinen und im Hintergrund irgendeine tumoröse Erkrankung zu identifizieren ist. PLE hat eine schlechtere Prognose als andere autoimmune Enzephalitiden, die nicht neoplastischen Ursprungs sind und durch Antikörper gegen neuronale Antigene charakterisiert werden können.

Tabelle 7.17. Tabelle 7.: Antikörper-assoziierte, mit limbischer Enzephalitis einhergehende Krankheitsbilder des Zentralnervensystems bei Erwachsenen

 VGKC-Komplex, LGI-1VGKC-Komplex, CASPR2NMDA RezeptorAMPAGABA B RezeptorGADGly Rezeptor
häufige Symptomevorwiegend LE-Amnesie, Epilepsie, psychiatrische Veränderung, faziobrachialie DystonieMorvan Phänotyp, LE, Verstörtheit, Amnesie, Insomnie, autonome Dysfunktion, Neuromyotonie, Schmerzenausgeprägte kortiko-subkortikale Enzephalopathie, psychiatrische Symptome, Dyskinese, Epilepsie, Mutismus, Bewusstseinsstörung, manchmal limbische Enzephalitistypische limbische Enzephalitis, Psychose dominierenlimbische Enzephalitis, mit dominanter EpilepsieTemporallappenepilepsie mit kognitiver BetroffenheitStartle, Steifigkeit, Rigidität, Funktionsstörung des Hirnstamms, kognitive Störung zavar, epilepsia
DifferentialdiagnoseWernicke-Korsakoff-Syndrom, HSV -Enzephalitis, Überdosis von Drogen oder Toxinen, Jacob-Creutzfeldt, Hashimoto Enzephalopathie, nonkonvulsiver Status epilepticusMotoneuronerkrankungen, Prion (fatale fam. Insomnie), hereditäre Neuromyotonie, Schwermetallvergiftung (Gold, Quecksilber, Mangan), PhäochromozytomEncephalitis lethargica, PANDAS, Sydenham Chorea, infektiöse Encephalitis (Rabies), malignes Neuroleptika-Syndrom, Kleine-Levin- Syndrom, nonkonvulsiver Status epilepticus, Hashimoto Enzephalopathie, Lupus, Porphyriewie LGI1wie LGI1wie LGI1Stiff-Person-Syndrom, Tetanus, hereditäre Startle-Krankheit
ZielpunktVGKC-Komplex- assoziiertes LGI1VGKC-Komplex- assoziiertes CASPR2NMDA Rezeptor normalerweise NR1 subunitGluR1/2GABABR1GADGlyRα1
Lokalisationhippokampales Neuropilüberall, aber am stärksten im hippokampalen und zerebellären Neuropilfőként hippocampalis neuropildiffus, aber vorwiegend Hippocampus diffus, aber vorwiegend Hippocampusdiffus, an den inhibitorischen Interneuronenan den inhibitorischen Interneuronen  spinal und im Hirnstamm
AnikörperIgG4 > IgG1IgG4 > IgG1IgG1nicht eindeutigvorwiegend IgG1vorwiegend IgG1vorwiegend IgG1
Intrathekale Syntheseunterschiedliche intrathekale Syntheseunzureichende Datenfast immer intrathekale Syntheseintrathekale Syntheseintrathekale Syntheseintrathekale Syntheseintrathekale Synthese
Tumorsehr seltenmeistens Thymom, kleinzelliger LungenkrebsOvarteratom≥ 50%in 50% der Fälle Thymom, Lungentumor, BrusttumorThymom, Lungentumorselten sehr selten Thymom 
Krankheitsverlaufoft monophasisch, keine Langzeit-Immuntherapie notwendig kann sich spontan bessern, ist aber manchmal nicht behandelbar - auch davon abhängig, ob es einen Tumor gibtreagiert gut auf frühzeitige Immuntherapie oder auf die Entfernung des Tumors, die nichtparaneoplastischen Falle können chronisch oder relabierend sein reagiert gut auf Behandlung, relabiert aber oftImmuntherapie führt zur teilweisen BesserungImmuntherapie führt zur teilweisen BesserungImmuntherapie führt zur teilweisen Besserung
VGKC- voltage gated potassium channel, LGI1- leucin-rich glioma inactivated1, NMDA R- NMDA receptor, AMPA-R AMPA receptor, GABABR- GABA B típusú receptor, GAD-glutamic acid decarboxylase, GlyR- glycin receptor, LE- limbic encephalitis, HSV- herpes simplex vírus, PANDAS- pediatric autoimmun neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infection, CASPR2- contactin associated protein2 


In den Immunprozessen, die im Hintergrund limbischer Enzephalitiden stehen, können Antikörper gegen Moleküle nachgewiesen werden, die bei der Signalübertragung der Synapsen und bei der Plastitizität eine Rolle spielen. Es handelt sich um Rezeptoren oder sezernierte Proteine. Krankheitsbilder, deren Prototyp die NMDAR Enzephalitis ist, können auch autoimmune synaptische Enzephalopathien genannt werden. In diesen Fällen beruhen die Symptome nicht auf einer Antigen- und Komplement-vermittelten Schädigung, sondern die Funktion und Struktur der Synapse ändert sich. Dies geht zwar mit sehr schwerwiegenden, aber gut behandelbaren, reversiblen Symptomen einher. Unter den Zelloberflächenmolekülen finden sich grundsätzlich Rezeptor- und Ionenkanalproteine sowie sezernierte, für die Organisierung transsynaptischer Komplexe verantwortliche Proteine. Die Zielpunkte an den Zelloberflächen sind die Grundheit GluR1, 2 des exzitatorischen NMDA Rezeptors und des exzitatorischen AMPA Rezeptors, hemmender GABAB Rezeptor, LGI1 Gerüstprotein, das bei der Hemmung von VGKC und AMPA eine Rolle spielt. Der gegen NMDA, AMPA und GABAB Rezeptoren generierte Antikörper vermindert die Rezeptorenmenge, weil der bivalente Abwehrstoff zur Kreuzbindung zweier Moleküle fähig ist, was die Internalisierung des Komplexes zur Folge hat. Das Phänomen der Antigenmodulation ist reversibel, nach Entfernung des Antigens verschwinden die Symptome.

8.2.1. Anti- NMDA Rezeptor-Enzephalitis

Es handelt sich wahrscheinlich um kein seltenes Krankheitsbild, das im Vereinigten Königreich 4% der Enzephalitiden ausmacht. In einem darauf spezialisierten Zentrum wurden innerhalb von 3 Jahren (2008-2011) 400 Patienten identifiziert. Es ist normalerweise die Erkrankung junger Frauen (80%), bei der nach der mit Fieber und Kopfschmerzen einhergehenden Prodromalphase die charakteristische limbische Enzephalitis erscheint. In der Anfangsphase treten Psychose, akustische Halluzinationen, Verwirrtheit, Amnesie, Dysphasie und epileptische Anfälle auf, diesen können nach 1-2 Wochen unwillkürliche Bewegungsstörungen, autonome Instabilität, Hypoventilation und Bewusstseinsstörung folgen. Die unwillkürlichen Bewegungen sind choreoathetoid, aber bei manchen Patienten kommt es zu Mutismus oder einem katatonen Zustand. Bei ungefähr 50% der Patienten können Veränderungen bei einer MRT-Untersuchung nachgewiesen werden, die normalerweise im limbischen, mediotemporalen Kortex vorkommen. Seltener sind in T2 oder FLAIR-Aufnahmen hyperintense Veränderungen auch subkortikal, den Hirnstamm oder das Cerebellum betreffend zu finden. Eine Kontrastmittelakkumulation kann auch in den kortikalen Meningen oder in Basalganglien vorkommen. Später kann in manchen Fällen eine mediotemporale oder frontotemporale Atrophie beobachtet werden. In 80% der Fälle ist ist der Liquorbefund pathologisch, es können eine mäßige Pleozytose, die Erhöhung des Proteingehaltes oder oligoklonale Gammopathie auftreten. Die Konzentration von Anti-NMDA-Rezeptor Antikörpern ist im Serum normalerweise höher als im Liquor, aber nach Normalisierung des Serumantikörperspiegels kann der Antikörper im Liquor weiterhin nachgewiesen werden, was auf eine intrathekale Synthese hinweist. Der NMDA Rezeptor spielt bei der synaptischen Signalübertragung und der Plastiziät eine wichtige Rolle. Der Rezeptor besteht aus Glyzin-bindenden NR1 und Glutamat-bindenden NR2 Untereinheiten. Die Abwehrstoffe werden gegen die extrazelluläre NR1 Untereinheit produziert, und führen zur reversiblen Verminderung der Expression von NMDA Rezeptoren. Eine Komplement-mediierte strukturelle Schädigung wurde bisher nicht nachgewiesen. Die Verminderung der Zahl von NMDA Rezeptoren führt sekundär zur Inaktivierung der GABAergen Neurone. Dies könnte die Ursache für die durch die Dysinhibition des Hirnstammes und der Basalganglien bedingten orofazialen Dyskinesen sein. Über 18 Jahren sind 50% der Fälle paraneoplastisch und beruhen auf einem Ovarialteratom. Im jüngeren Alter kommen paraneoplastische Fälle weniger häufig vor, im Alter zwischen 14 und 18 Jahren liegt die Wahrscheinlichkeit bei 30%, unter 14 Jahren 10%. Ein symptomfreier Zustand nach spontaner Heilung ist selten. Das Krankheitsbild reagiert gut auf die Immuntherapie, wenn die Behandlung in der Anfangsphase beginnt. Paraneoplastische Fälle gehen normalerweise besser aus, wenn der Tumor innerhalb der ersten 4 Monate entfernt wird. Die therapeutischen Mittel der Wahl sind Steroide, Plasmapherese und IVIG Behandlung, welche auch gut kombiniert werden können. Als Zweitlinientherapie können Cyclophosphamid- und Rituximab-Behandlungen empfohlen werden. Für eine chronische Immunsuppression kann Azathioprin eingesetzt werden. Die Besserung der Symptome beginnt bereits nach einigen Tagen, die vollständige Heilung tritt aber in der Regel erst nach Monaten ein. Ein Rückfall kommt bei 25% der Patienten, häufiger in nichtneoplastischen Fällen vor.

Animation 3.: Pathomechanismus der NMDAR Enzephalitis

Animation 3.: Pathomechanismus der NMDAR Enzephalitis.

8.2.2. Enzephalitiden mit Antikörpern gegen den Komplex spannungsabhängiger Kaliumkanäle (VGKC, voltage-gated potassium channels)

Es hat sich von den früher für anti-VGKC Antikörper gehaltenen Abwehrstoffen herausgestellt, dass sie an verschiedene Proteine des VGKC Komplexes binden.

70 % der anti-VGKC Antikörper richten sich gegen LGI1 (leucin-rich glioma inactivated 1), das als präsynaptisch sezerniertes Glykoprotein und Gerüstprotein mit der synaptischen VGKC Kv1 Untereinheit assoziiert wird. Es reguliert die AMPA-Rezeptor-mediierte synaptische Signalübertragung, die Kaliumkanäle organisiert, und präsynaptische ADAM22 sowie postsynaptische ADAM23 Moleküle bindet. Insgesamt entsteht ein transsynaptischer Proteinkomplex, welcher sowohl den präsynaptischen Kv1 Kalium-Rezeptor als auch den postsynaptischen AMPA-Rezeptor beinhaltet und daduruch die synaptische Signalübertragung reguliert.

CASPR2 ist ein Membranprotein mit großer extrazellulärer Domäne, das sich als Zelladhäsionsmolekül verhält und bei der VGKC-Lokalisierung eine Rolle spielt. Es macht 20% der Anti-VGKC-Komplex Antikörper aus. Contactin-2 ist ein anderes, über eine große extrazelluläre Domäne verfügendes Protein, das zusammen mit CASPR2 zwischen Neuron und Glia eine Brücke bildet. Es macht 10% der anti-VGKC-Komplex Antikörper aus. VGKC-Komplex Antikörper sind durch RIA identifizierbar, mit Hilfe von LGI1, CASPR2, Contactin-2-basiertem Array, das für die Labore bereits erhältlich ist.

Das klinische Bild beginnt akut oder subakut. Gedächtnisstörung, Verwirrtheit, mediotemporale epileptische Anfälle, Agitation und psychiatrische Symptome entstehen innerhalb von einigen Tagen oder Wochen. Manchmal kann eine vorausgehende Infektion identifiziert werden. Es handelt sich in der Regel vorwiegend um männliche (2:1) Patienten über 40 Jahren, ein niedriger Na-Spiegel im Serum kann charakteristisch sein (bei 59%). Im Serum ist außerdem der VGKC-Komplex-Antikörper normalerweise in einer hohen Konzentration zu finden. Verhältnismäßig selten ist die Erkrankung paraneoplastischen Ursprungs. Eine hyperintense Veränderung kann bei ung. 45% der Patienten mit Hilfe einer MRT-Untersuchung in den T2, FLAIR Aufnahmen beidseitig, im mesialen Anteil des Temporallappens nachgewiesen werden. Die PET-Untersuchung kann einen veränderten Glukosemetabolismus zeigen. Im EEG-Bild sind temporal steile, langsame Wellen, spitze Wellen auch interiktal zu sehen. Das Krankheitsbild reagiert gut auf die Immuntherapie, die auch durch eine antiepileptische Behandlung ergänzt werden muss. Ein Rückfall kann bei 15% der Patienten beobachtet werden. Die Prognose der Erkrankung ist bei Patienten schlechter, die mit einem Thymom einhergehende CASPR2 Antikörper besitzen.

Faziobrachiale dystone Anfälle (faciobrachial dystonic seizures, FBDS)

Anti-VGKC-Komplex Antikörper sind auch bei der Epilepsie vorhanden, die mit Antikonvulsiva-resistenten Bewegungsstörungen einhergeht. Überbewegungen treten vor allem im Gesicht und in der oberen Extremität und entsprechen einer Dystonie. Das Krankheitsbild reagiert gut auf die Immuntherapie. Wenn jedoch zu spät mit der Behandlung angefangen wird, kann es sich zu einer typischen limbischen Enzephalitis entwickeln.

Morvan-Syndrom

Für das klinische Bild ist die Dreiergruppe von Neuromyotonie, Myasthenie und Thymom charakteristisch. Oft kommen noch Insomnie, psychiatrische Veränderungen, Gedächtnisstörung, Verwirrtheit und die Störung der neuroendokrinen Regelung hinzu. Im Gesicht sind oft Faszikulationen zu sehen. Mit einer MRT-Untersuchung ist in der Regel keine Veränderung feststellbar, während im Liquor oft oligoklonale Gammopathie nachzuweisen ist. Im Serum sind anti-VGKC-Komplex LGI1 und anti-CASPR2 Antikörper zu identifizieren. Normalerweise reagiert das Krankheitsbild auf die Immuntherapie. Fälle, die mit einem Thymom einhergehen, haben eine schlechtere Prognose.

8.2.3. Anti-AMPA-Rezeptor Antikörper-assoziierte limbische Enzephalitis

Das klinischen Bild entspricht dem der limbischen Enzephalitis und ist häufig durch Rückfälle geprägt. Das Anfangssymptom, das auch dominiert, kann eine Psychose sein. Eine Epilepsie kommt in 40%, und Verwirrtheit, Desorientierung, Gedächtnisstörung in 90% der Fälle vor. Der Antikörper wird gegen die Untereinheiten des ionotropischen Glutamatrezeptors produziert, der einen bedeutenden Teil der exzitatorischen Erregungsübertragung des Gehirns mediiert. Von den vier Untereinheiten werden Antikörper gegen GluR2 bei 60%, gegen GluR1 bei 30%, oder gegen beide bei 10% produziert, die Verminderung der Zahl synaptischer Rezeptoren bewirken. Das Durchschnittsalter der Patienten beträgt 60 Jahre, 90% von ihnen sind Frauen. 70% der Fälle sind paraneoplastiuschen Ursprungs, und es kommen maligne Veränderungen im Thymus, in den Brüsten oder Lungen vor. 50% der Fälle werden mit systemischen autoimmunen Krankheitsbildern vergesellschaftet, und in 30% können auch sonstige onkoneurale Antikörper beobachtet werden (anti-GAD Stiff-Man, anti CRMP5 Polyneuropathie, kleinzelliger Lungenkrebs, LEMS, SOX1, anti-VGCC). Normalerweise reagiert das Krankheitsbild gut auf die Entfernung des Tumors und auf die Immuntherapie.

8.2.4. Anti-GABAB-Rezeptor Antikörper-assoziierte limbische Enzephalitis

Der GABA Rezeptor besteht aus zwei Untereinheiten, und seine Aufgabe ist die Hemmung der Kalziumkanäle, die Verminderung der Frequenz der präsynaptischen Feuerung und die Hemmung einer übertriebenen Synchronisierung. Der Rezeptor wird in größter Menge im Hippocampus, im Thalamus und im Cerebellum exprimiert. Die Hälfte der Patenten sind Männer, und ihr Durchschnittsalter beträgt 62 Jahre. Ein führendes Anfangssymptom ist die Epilepsie (bei 86%), aber die klassischen Symptome einer limbischen Enzephalitis wie Gedächtnisstörung und Verwirrtheit sind ebenfalls vorhanden. Der Liquorbefund ist in 90% der Fälle pathologisch, es kann vorwiegend eine lymphozytische Pleozytose beobachtet werden. Außer des anti-GABABR Antikörpers können a-TPO und a-GAD vorhanden sein. Bei 50% der Patienten kann ein Tumor identifiziert werden. 70% der Tumore sind kleinzellige Lungentumore. Auf eine Immuntherapie reagieren 90% der Patienten.

8.2.5. Anti-Glycin-Rezeptor Antikörper-assoziierte limbische Enzephalitis

Hierbei handelt es sich um ein seltenes Krankheitsbild. Es bedeutet eine progrediente Enzephalomyelitis, die mit Rigidität und Myoklonien einhergeht (PERM). Im Vordergrund der Symptome steht die Rigidität. Durch Stimuli ausgelöste Startle-Reaktion, Augenbewegungsstörung sind auch charakteristisch, als Zeichen für die Beteiligung des Hirnstamms. Die als spätes Symptom erscheinende Atmungsstörung kann auch das Leben gefährden. Es kann kein a-GAD Antikörper beobachtet werden, der für das Stiff-Man-Syndrom typisch ist, aber GlyR 1 Antikörper ist vorhanden. Das Krankheitsbild kann mit einem Thymom vergesellschaftet sein, nach dessen Entfernung und nach einer Immuntherapie eine vollständige Heilung zu erwarten ist.

8.3. Paraneoplastische Encephalomyelitis (PEM)

Es entstehen multifokale Symptome, die das Zentralnervensystem betreffen. Limbische, zerebelläre Symptome, Hirnstammsymptome und spinale Symptome kommen kombiniert vor. Oft werden sie auch mit sensorischen und autonomen Symptomen kombiniert, weil auch das Ganglion beschädigt werden kann. Nach einer wochen- oder monatelang anhaltenden Verschlimmerung stabilisieren sich die schwerwiegenden neurologischen Symptome. Im Hintergrund der Krankheit steht eine multifokale Neuronenschädigung, die mit einer Zellinfiltration einhergeht. Diese enthält CD8+ zytotoxische bzw. CD4+ T Zellen, B Zellen und Makrophagen. Die limbischen und zerebellären Symptome stimmen mit den Symptomen selbständig vorkommender Syndrome überein, eine isolierte Hirnstammenzephalitis ist selten. Gastrointestinale Symptome, Pseudoobstruktion, autonome Symptome wie orthostatische Hypotension, Herzrhythmusstörung, erektile Dysfunktion, Harnretention und Schweißstörung können ebenfalls auftreten.

8.4. Subakute sensorische Neuropathie (SSN)

Mehrere neuropathische Schädigungen können als paraneoplastische Erkrankungen auftreten. Die charakteristischste Erkrankung ist die infolge der Entzündung der Hinterwurzelganglien entstehende subakute sensorische Neuropathie. Sie ist asymmetrisch und geht anfangs mit lanzinierenden Schmerzen, brennender Dysästhesie, Taubheitsgefühl und Kälteempfindung einher, normalerweise im proximalen Teil der oberen Extremitäten. Nach Wochen oder Monaten werden aber sämtliche Nerven beschädigt, inklusive der peripheren Nerven des Rumpfes und des Bauches sowie der Hirnnerven. Da auch die Tiefenempfindung ausfällt, sind Extremitäten-, dann Rumpf- und Gangataxie charakteristisch. Dadurch wird der Patient bettlägerig. Infolge der Betroffenheit der Hirnnerven können auch Geschmacksstörung, Hörverminderung und Taubheitsgefühl im Gesicht vorkommen. Mit Hilfe eine ENG-Untersuchung ist eine die sensorischen Nerven betreffende axonale Schädigung, d.h. eine Amplitudenreduktion zu sehen, während die motorischen Leitgeschwindigkeiten und Aktionspotentiale im Normbereich liegen. Das Krankheitsbild geht in ungefähr 50-60% der Fälle dem Auftreten einer paraneoplastischen Enzephalomyelitis voraus. Im Großteil der Fälle, in ung. 74% ist SSN mit PEM vergesellschaftet, SSN in isolierter Form kommt bei 24% vor. Im Liquor sind eine Erhöhung des Proteingehaltes sowie Pleozytose häufig bemerkbar, machmal ist auch eine oligoklonale Gammopathie nachzuweisen. Eine Nervenbiopsie muss selten durchgeführt werden, obwohl sie bei der Abgrenzung von einer mit Vaskulitis einhergehenden Mononeuritis multiplex. Am häufigsten ist das Krankheitsbild mit einem anti-Hu (ANNA-1) Antikörper vergesellschaftet. Das Antigen wird durch mehrere verschiedene Tumore exprimiert wie durch kleinzelligen Lungenkrebs, Neuroblastom, Sarkom, Prostatakarzinom. Das anti-Hu Antigen spielt bei der neuronalen Differenzierung, Reifung und der Aufrechterhaltung des neuronalen Phänotyps eine Rolle. Das Anti-Hu ist polyklonal und hat im Liquor einen höheren Titer als im Serum. Bei 90% der Patienten mit kleinzelligem Lungentumor kann anti-Hu nachgewiesen werden, seine Spezifität für SSN liegt bei 100%, seine Sensitivität bei 82%. Wenn anti-Hu nachgewiesen werden kann, kommen bei der Tumorsuche eine CT-Untersuchung des Thorax, Bronchoskopie und PET CT in Frage. In 20 % der PEM und SSN-Fälle, die bei einem kleinzelligen Lungenkrebs auftreten, kann kein Antikörper nachgewiesen werden. In solchen Fällen hat der Tumor eine schlechtere Prognose, was die Rolle der Abwehrstoffe bei der Reaktion auf den Tumor bestätigt. Bei SSN wird der anti-CRMP5 Antikörper beobachtet, wenn sie mit einem kleinzelligen Lungenkrebs oder einem Thymom vergesellschaftet ist. In diesen Fällen können auch Demenz, Chorea und Optikusneuropathie auftreten. In einigen, mit Stiff-Man-Syndrom einhergehenden SSN Fällen wurde anti-Amphiphysin Antikörper nachgewiesen. Wenn anti-Ma2 Antikörper vorhanden ist, treten die Symptome der limbischen, der hypothalamischen und der Hirnstammenzephalitis gleichzeitig auf. Dies kann bei Hodentumor, bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs und bei Brust- bzw. Parotis- und Kolonkarzinom vorkommen. Die Prognose des Krankheitsbildes ist nicht gut. Auf die Behandlung des Tumors und die Immuntherapie spricht am besten die anti-Ma2 SSN/ Enzephalitis an. Therapien mit Immunmodulation oder Immunsuppressiva können ebenfalls versucht werden. Eine Plasmapherese vermindert zwar den Antikörperspiegel, aber die neuronale Zerstörung, die bis zum Behandlungsbeginn bereits eingetreten ist, ist normalerweise irreversibel.

8.5. Paraneoplastisches Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom (POM)

Es handelt sich normalerweise um akut auftretende, unwillkürliche, chaotische, kontinuierliche, konjugierte, arrhythmische, multidirektionelle Augensakkaden großer Amplitude, die sich durch Fixieren und Augenschließen steigern und nicht einmal während des Schlafes aufhören. Die pathologischen Augenbewegungen werden von zerebellären Symptomen wie Extremitäten- und Rumpfataxie sowie von Myoklonien begleitet. Die Symptome sind auf die Zerstörung der Purkinje-Zellen des Cerebellums, die Läsion des Nucleus dentatus und der Demyelinisierung der zerebellären weißen Substanz zurückzuführen. Die MRT-Untersuchung des Schädels fällt in der Regel normal aus, im Liquor können jedoch eine leichte Erhöhung des Proteingehaltes oder eine Pleozytose beobachtet werden. Bei den meisten Patienten kann kein Antikörper nachgewiesen werden. Bei Erwachsenen kann das Vorhandensein von anti-Ri (ANNA-2) auf ein gynäkologisches Karzinom oder ein Brustkarzinom hinweisen. Bei einem kleinen Teil der Patienten können sonstige antineuronale Antikörper wie anti-Hu, CRMP5, Zic2, Amphiphysin, anti-Yo und Ma2 erfasst werden. Das Krankheitsbild kann im Kindesalter durch ein Neuroblastom (bei 2-3% der Tumore) ausgelöst werden. Bei Erwachsenen ist es normalerweise idiopathisch, und nur bei 20% ist ein paraneoplastischer Ursprung nachweisbar. In 80% der Fälle paraneoplastischen Ursprungs ist ein Brust- oder Lungenkrebs identifizierbar. Eine Steroidbehandlung hilft bei den paraneoplastischen Fällen. Das idiopathische POM im Erwachsenenalter reagiert nicht auf die Immuntherapie. Der Nystagmus und die Oszillopsie können durch antiepileptische Therapie, Baclofen- oder Propranololbehandlung gelindert werden, und der Myoklonus kann sich durch epileptische Behandlung bessern.

8.6. Lambert-Eaton Myasthenisches Syndrom (LEMS)

Bei dem Krankheitsbild handelt es sich um das paraneoplastische oder autoimmune Syndrom der neuromuskulären Junktion. Die Freisetzung von Acetylcholin ist in der präsynaptischen motorischen Nervenendigung durch die Einströmung von Kalzium gehemmt. Abwehrstoffe werden normalerweise gegen die Untereinheit P/Q des neuronalen spannungsabhängigen Kalziumkanals (VGCC) produziert. Die präsynaptische Depolarisation wird gehemmt, die Konzentration von in die neuromuskuläre Junktion gelangendem Acetylcholin vermindert sich. Das Syndrom betrifft in der Regel Patienten mittleren Alters, ohne geschlechtliche Prädominanz. Der Muskelschwäche geht eine erhöhte Müdigkeit voraus, dann werden die proximalen Muskeln der unteren Extremität schwächer. Durch wiederholte, kurze Muskelkontraktionen kann jedoch die Kraft der Muskelgruppe vorübergehend steigen, im Gegensatz zur Myasthenie, bei der die Muskeln zunehmend schwächer werden. Die Erkrankung kann manchmal mit autonomen Symptomen wie Mund- und Augentrockenheit, Verschwommensehen, Impotenz, Stuhlverstopfung, Schwitzen und orthostatischer Hypotension einhergehen. Bei einer elektrophysiologischen Untersuchung, durch eine Stimulation mit niedriger Frequenz (3 Hz) vermindert sich die Amplitude des Aktionspotentials über 10%, aber durch die maximale, willkürliche Innervation von 15 s erscheint ein Inkrement über 100 %. Bei einer Hochfrequenzstimulation (>20Hz) erscheint auch ein Inkrement, aber diese Methode wird wegen ihrer Schmerzhaftigkeit nicht eingesetzt. In 85% der Fälle kann im Serum anti-VGCC (P/Q) beobachtet werden. Bei 60% der Patienten findet sich ein kleinzelliger Lungenkrebs, der bei 96% innerhalb von einem Jahr nachweisbar ist. Seltener kommt es bei Karzinoiden, Prostatakarzinomen, Thymomen und Non-Hodgkin-Lymphomen vor. Ungefähr 30% der LEMS sind autoimmunen und nicht paraneoplastischen Ursprungs. Normalerweise sind weibliche Patienten davon betroffen, die HLA-B8 MHC I Moleküle exprimieren. Das gleichzeitige Vorkommen von autoimmunen Krankheiten wie von Hashimoto-Thyreoiditis, Zöliakie, Vitiligo oder Diabetes wurde ebenfalls beobachtet. Bei 80 % der LEMS autoimmunen Ursprungs ist eine VGCC Antikörper Positivität charakteristisch, deshalb kann dieser Typ vom paraneoplastischen Krankheitsbild allein durch das Vorhandensein des Antikörpers nicht abgegrenzt werden. Bei der Behandlung des Syndroms kann über die Chemotherapie gegen den Tumor für die Stärkung der Muskeln 3,4- Diaminopyridine verabreicht werden, dessen Wirkung durch Pyridostigmin potenziert werden kann. Falls die Symptome nicht nachlassen, können Steroidtherapie, Plasmapherese oder IVIG- und Azathioprinbehandlung eingesetzt werden.

8.7. Dermatomyositis

Bei 25% der Dermatomyositis-Patienten und bei 9% der Polymyositis-Patienten kann ein Tumor nachgewiesen werden. Die häufigsten Tumorarten sind bei weiblichen Patienten der Brust- und Ovarialtumor, bei Männern das Lungen- und Gastrointestinalkarzinom. Der Zielpunkt der Immunantwort kann das endomysiale kapilläre Endothel sein. Infolge der perivaskulären Entzündung und der Ischämie kommt es zu einer endofaszikulären Hypoperfusion, die in erster Linie die Zerstörung der Muskelfasern am Rand des Fasciculus verursacht. Das Krankheitsbild wird durch symmetrische, proximal betonte Muskelschwäche aller vier Extremitäten charakterisiert, die innerhalb von Wochen oder Monate entsteht. Die Erhöhung von CK sowie dermatologische Symptome können auftreten. Typisch sind weiterhin das periorbitale, symmetrische Erythem, Ödem der oberen Augenlider, bläulich-violette Verfärbung, bzw. das Erscheinen von Gottron-Papeln, die sich über den knöchernen Oberflächen, vorwiegend metakarpophalangeal ausbilden. Die Behandlung bedeutet im ersten Schritt die Tumorsuche und wird nach der Therapie des Tumors mit Steroiden, IVIG oder Azathioprin fortgesetzt.

9. Nicht klassische paraneoplastische Symptome

Die nicht klassischen Syndrome können oft ohne Tumore vorkommen.

9.1. Fokale Enzephalitiden

Die Hirnstammenzephalitis kann das verlängerte Rückenmark schädigen, was zu Symptomen wie Erbrechen, Schwindel, Nystagmus, Ataxie und bulbären Symptomen führen kann. Bei der Schädigung des rostralen Mesenzephalons kommen Augenbewegungsstörung und extrapyramidale Symptome wie Tremor, Rigor, Dystonie und Myoklonien vor.

9.2. Akute nekrotisierende Myelopathie

Es kommt zu einer aufsteigenden Paraplegie und der Lähmung der Sphinktermuskulatur sowie zu einem thorakalen segmentalen Empfindungsausfall. Am Anfang kann die Erkrankung mit Schmerzen einhergehen. Im Liquor können die Erhöhung des Proteingehaltes und Pleozytose beobachtet werden. Bei einer MRT-Untersuchung erscheinen in T2, STIR-Aufnahmen Hyperintensität im Myelon und in T1-Aufnahmen Kontrastmittelakkumulation.

9.3. Paraneoplastische Retinopathie

Dieses Krankheitsbild wird durch Lichtempfindlichkeit und ringförmige Skotome sowie konzentrischen Gesichtsfeldausfall charakterisiert. Die Symptome kommen in der Regel beidseitig vor, aber die Kaliberschwankung der Retinaarterien ist asymmetrisch. Es können Antikörper gegen Recoverin, das Kalzium-bindende Protein des Photorezeptors nachgewiesen werden. Im Hintergrund der Erkrankung können kleinzelliger Lungenkrebs und Melanom stehen, sie bessert sich einigermaßen durch eine Steroidbehandlung.

9.4. Stiff-Man-Syndrom / Stiff-Person-Syndrom

9.4.1. Klassisches Stiff-Man-Syndrom

Für das klinische Bild ist die Rigidität der paraspinalen und der abdominellen Muskulatur charakteristisch. Durch sensorische Stimuli treten schmerzhafte Muskelkrämpfe auf. Manchmal ist auch die proximale Muskulatur der unteren Extremität betroffen, dadurch kommt es zu einem steifen Gang. Während des Schlafes hört die Rigidität auf. Die Diagnose wird durch die bei der EMG-Untersuchung beobachtete kontinuierliche Aktivität in den paraspinalen Muskeln bestätigt. Diese Aktivität lässt durch die Gabe von Diazepam nach. Im Liquor können eine Erhöhung des Proteinspiegels oder oligoklonale Gammopathie diagnostiziert werden. Die Erkrankung ist häufiger autoimmunen als paraneoplastischen Ursprungs. 70% der Patienten leiden an Diabetes, bei 90% kann anti-GAD nachgewiesen werden. GAD ist einintrazelluläres Antigen, das in den inhibitorischen Neuronen des Rückenmarks (und in den ß-Zellen des Pankreas) vorkommt. Die Tonuserhöhung wird auf die Dysfunktion des den absteigenden retikulospinalen Tonus regulierenden Systems zurückgeführt.

9.4.2. Stiff-Man-Plus Syndrom

Die Rigidität breitet sich auch auf die distalen Muskelgruppen aus, außerdem sind auch andere Begleitsymptome vorhanden. 1. Bei Enzephalomyelitiden, die mit Rigidität einhergehen, ist die paraneoplastische Ätiologie charakteristischer. Im Hintergrund können kleinzeilliger Lungentumor, Thymom, Hodgkin-Lymphom und Brust- bzw. Kolonkarzinome stehen. 2. Für das Jerking Stiff-Man-Syndrom ist das Auftreten für Myoklonien charakteristisch. 3. Beim Stiff-Limb-Syndrom kommt ein schmerzhafter Spasmus in der distalen Muskulatur der unteren Extremität vor.

9.5. Motoneuron-Erkrankung

Zu den Motoneuron-Erkrankungen gehören die amyotrophe Lateralsklerose, die progressive muskuläre Atrophie und die progressive bulbäre Lähmung. Die Zerstörung der Motoneurone in den vorderen Organen ist selten paraneoplastischen Ursprungs, in diesem Fall ist die Erkrankung auf ein Lymphom oder ein multiples Myelom zurückzuführen. Die Schädigung der oberen Motoneurone wird jedoch eher durch kleinzelligen Lungenkrebs oder Brustkarzinome verursacht.

9.6. Periphere Neuropathien

Am häufigsten kommt die subakute sensorische Neuropathie vor, aber auch andere klinische Bilder können auftreten. 1. Charakterisiert wird das Krankheitsbild durch eine sensomotorische Neuropathie, eine sensomotorische axonale Schädigung. Meistens besteht es im Falle von kleinzelligem Lungenkrebs, Brustkarzinomen und Melanomen. 2. Guillain-Barré-Syndrom und 3. Neuritis des Plexus brachialis kann bei Hodgkin und non-Hodgkin-Lymphomen erscheinen. 4. Mononeuritis multiplex mit Vaskulitis-Hintergrund, die bei kleinzelligem Lungenkrebs und Lymphomen auftreten kann. 5. MGUS-assoziierte Neuropathie, die normalerweise durch das IgM Protein hervorgerufen wird. In 50% der Fälle kann anti-MAG Abwehrstoff nachgewiesen werden, bei Hodgkin- und non-Hodgkin-Lymphomen sowie bei multiplen Myelomen.

9.7. Paraneoplastische Neuromyotonie (Isaacs-Syndrom)

Bei der neuromuskulären Junktion wirkt allein VGKC gegen die Signalübertragung. Die Produktion der dagegen wirkenden Antikörper hat eine ständige Depolarisation zur Folge. Diese führt dann zu einer erhöhten Muskelaktivität. Die kontinuierliche Muskelaktivität lässt im Schlaf auch nicht nach und geht mit einer schwerwiegenden Muskelrigidität, eventuell mit Krämpfen, Faszikulation und Myokymie einher. Wenn zentrale Symptome wie Insomnie, Halluzinationen oder Delirium vorkommen, wird das Krankheitsbild Morvan-Syndrom genannt. Es kann mit Thymomen, Myasthenia gravis, Hodgkin-Lymphomen, kleinzelligen Lungentumoren, Bronchialkarzinomen oder Plasmozytomen assoziiert sein. Eine symptomatische Besserung kann durch eine Phenitoin-, Lamotirigin-, Carbamazepin-, Mexiletintherapie oder Plasmapherese erzielt werden.

9.8. Myasthenia gravis

Es handelt sich um die postsynaptische Störung der neuromuskulären Junktion durch die Antikörper gegen den Azethylcholinrezeptor. Bei 10% der Patienten ist ein Thymom zu diagnostizieren. Die Myasthenie kann sogar erst mehrere Jahre nach der Entfernung des Thymoms erscheinen. Das Vorhandensein der Abwehrstoffe Anti-titin/ RyR weisen im Falle einer Myasthenie auf ein Thymom hin.

9.9. Akute nekrotisierende Myopathie

Für die Erkrankung sind Muskelschmerzen und Muskelschwäche in der proximalen Muskulatur charakteristisch, die rasch fortschreitet und generalisiert wird. Es kann sogar in einer Schwäche der Rachen- und Atmungsmuskulatur resultieren. Innerhalb einiger Wochen kann die Erkrankung letal werden. Die CK ist markant erhöht, die Muskelbiopsie deutet auf eine Nekrose hin, die Entzündung ist minimal. Die akute nekrotisierende Myopathie kann bei kleinzelligem Lungenkrebs, bei Brust-, Nieren, Prostatakarzinomen sowie bei Gastrointestinalkarzinomen vorkommen.

Testfragen

Paraneoplastische neurologische Syndrome (PNS) Multiple Choice Test

Bei dieser Aufgabe kann es auf eine Frage mehrere richtige Antworten geben, in folgenden Variationen:

A Die Antworten 1., 2., 3. sind richtig

B Die Antworten 1., 3. sind richtig

C Die Antworten 2., 4. sind richtig

D Die Antwort 4. ist richtig

E Alle vier Antworten sind richtig

  1. Was wird paraneoplastisches neurologisches Syndrom genannt? (D)

    1. Propagation von Tumoren ins Nervensystem

    2. Metastase von Tumoren im Nervensystem

    3. Immunantwort auf Tumore

    4. Neurologische Erscheinung einer Immunantwort auf Tumore

  2. Welche Bestandteile des Immunsystems nehmen am Pathomechanismus des PNS teil? (E)

    1. CD8+ zytotoxische T-Zellen

    2. CD4+ T-Helferzellen

    3. B-Zellen

    4. Komplementsystem

  3. Bei wie viel Prozent von Tumorkranken entsteht ein paraneoplastisches neurologisches Syndrom? (B)

    1. 0.5%

    2. 5%

    3. 1%

    4. 10%

  4. In wie viel Prozent der paraneoplastischen Syndrome können antineuronale Antikörper nachgewiesen werden? (D)

    1. 10-20%

    2. 30-40%

    3. 50%

    4. 60-70%

  5. Worin besteht die Rolle der CD8+ zytotoxischen T-Zellen bei der paraneoplastischen Immunantwort? (D)

    1. Produktion von Antikörpern

    2. Aktivierung der T-Helferzellen

    3. Aktivierung des Komplementsystems

    4. Lyse von Tumorzellen

  6. Wie oft geht ein paraneoplastisches Syndrom der Tumorerkennung voraus? (D)

    1. 10-20%

    2. 20-40%

    3. 90%

    4. 60%

  7. Wie oft kommen Veränderungen im Liquor bei paraneoplatischen neurologischen Syndromen vor? (D)

    1. 37%

    2. 42%

    3. 67%

    4. 93%

  8. Wo werden antineuronale Antikörper produziert? (D)

    1. systemisch

    2. bei gesunden Patienten

    3. intrathekal

    4. systemisch und intrathekal

  9. Für welchen Tumor ist der anti-Hu Antikörper charakteristisch ? (B)

    1. Kleinzelliger Lungentumor

    2. Ovarialkarzinom

    3. Neuroblastom

    4. Brusttumor

  10. Für welchen Tumor ist der anti-Yo Antikörper charakteristisch? (B)

    1. Brusttumor

    2. Kleinzelliger Lungentumor

    3. Ovarialkarzinom

    4. Hodentumor

  11. Wie viel Prozent beträgt die Sensitivität der Thorax-CT-Untersuchung für Lungentumore bei der Tumorsuche? (D)

    1. 20%

    2. 40%

    3. 70%

    4. 80%

  12. Was für eine Behandlung wird bei PNS eingesetzt? (E)

    1. Steroide

    2. IVIG

    3. Plasmapherese

    4. Rituximab, Cyclophosphamid

  13. In wie viel Prozent der Fälle ist die NMDA Rezeptor Enzephalitis paraneoplastischen Ursprungs bei Patientinnen über 18 Jahre? (D)

    1. 10%

    2. 20%

    3. 30%

    4. 50%

  14. Welches Symptom ist charakteristisch für die limbische Enzephalitis? (E)

    1. Epilepsie

    2. Verwirrtheit

    3. Gedächtnisstörung

    4. Subakuter Beginn

  15. Welche Aussage trifft für eine sensorische Polyneuropathie zu? (E)

    1. Das Vorhandensein von anti-Hu

    2. Ataxie

    3. Reagiert schlecht auf die Behandlung

    4. Das Vorhandensein von anti-CRMP5

Literaturverzeichnis

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