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Neurologische Regulierung humaner Lebensprozesse – vom Neuron zum Verhalten. Interdisziplinärer Lernstoff zum Thema Aufbau, Funktion und Klinik des Nervensystems für Studierende der Medizin, Gesundheits- und Biowissenschaften in Ungarn

Hajnalka Ábrahám, Péter Ács, Mónika Albu, István Balás, András Benkő, Béla Birkás, László Bors, Bálint Botz, Árpád Csathó, Péter Cséplő, Valér Csernus, Krisztina Dorn, Erzsébet Ezer, József Farkas, Sándor Fekete, Ádám Feldmann, Zsuzsanna Füzesi, Balázs Gaszner, Csilla Gyimesi, IStván Hartung, Gábor Hegedűs, Zsuzsanna Helyes, Róbert Herold, Tibor Hortobágyi, Judit Horváth, Zsolt Horváth, Mária Hoyer, István Hudák, Enikő Illés, Gábor Jandó, István Bajnóczky, Andrea Jegesy, János Kállai, Kázmér Karádi, Zsuzsanna Kerekes, Ákos Koller, Sámuel Komoly, Bernadett Kovács, Norbert Kovács, Zsolt Kozma, Ferenc Kövér, Antal Kricskovics, Gábor Lenzsér, Tivadar Lucza, Emese Mezőségi, Andrea Mike, Péter Montskó (2016)

Universität Pécs; Dialóg Campus Herausgeber-Nordex Kft.

7.d. Degenerative cerebrale Erkrankungen. – Endre Pál [Übersetzer: Andrea Zrínyi, Deutsches Lektorat: Eszter László]

7.d. Degenerative cerebrale Erkrankungen. – Endre Pál [Übersetzer: Andrea Zrínyi, Deutsches Lektorat: Eszter László]

Die neurodegenerativen Erkrankungen umfassen eine heterogene Krankheitsgruppe. Im engeren Sinne gehören nur die Erkrankungen des zentralen Nervensystems dazu, im weiteren Sinne die Krankheitsbilder, die mit der progressiven Schädigung des zentralen und des peripheren Nervensystems einhergehen, bei denen die Schädigung, Abbau der Nervenzellen (z.B.: Alzheimer Syndrom) oder der Gliazellen (z.B.: Leukodystrophien primär ist. Ein Teil der Krankheiten wird von einem gut definierbaren Gendefekt (z.B.: Huntington Krankheit, spinale Muskelatrophie) verursacht, während der Hintergrund von vielen Krankheitsbildern, von mehrerer Faktoren bedingt ist, d.h. neben den genetisch bedingten Faktoren spielen bei ihrer Herausbildung auch Umweltfaktoren eine bedeutende Rolle (z.B.: Alzheimer Syndrom, amyotrophische Lateralsklerose).

Die Tabelle 1. stellt die Klassifizierung aufgrund der betroffenen Strukturen dar.

Tabelle 7.2. Tabelle 1.: Gliederung der degenerativen Krankheiten

kortikale Enzephalopathien (mit der Degeneration der Nervenzellen einhergehende Krankheiten) Demenzen  (Alzheimer, Pick, Diffuser Lewy- Körper , usw.)
Neuronale Ceroid Lipofuszinose
Alpers Syndrom
Leukodystrophien (LD) (mit der Degeneration der weißen Substanz/ Oligodendroglia -Zellen einhergehende Krankheiten)Adrenoleukodystrophie
Metachromatische LD
Krabbe LD
Pelizaeus-Merzbacher Syndrom
Krankheiten des extrapyramidalen SystemsParkinson Syndrom
Wilson Syndrom
Huntington Syndrom
Hereditäre Dystonie
Multisystemische Atrophie (MSA)
Mit Eisenspeicherung einhergehende Krankheiten
Hereditäre Ataxienvon frühem Anfang (<20 Jahre, z.B.: Friedreich Syndrom)
von spätem Anfang (>20 Jahre, spinozerebelläre Ataxien = SCA)
Motorisches SystemFamiliäre spastische Paraparese (FSP/SPG)
Myotrophische Lateralsklerose (ALS)
Spinale Muskelatrophie (SMA)
Peripheres NervensystemHereditäre Neuropathien (CMT)
Metabolische KrankheitenLysosomal (z.B.: Niemann-Pick, Fabry Syndrom)
Peroxysomal (z.B.: Zellweger, Refsum Syndrom)
Mitochondriale Enzephalomyopathien


Im vorliegenden Kapitel werden nur die häufig auftretenden degenerativen Erkrankungen detailliert beschrieben. Die Beschreibung der hereditären Neuropathien ist im Kapitel 1/h zu finden, wo auch die Speicherkrankheiten, Leukodystrophien erwähnt werden.

1. Mit der Degeneration des Kortex (Nervenzelle) einhergehende Krankheiten

1.1. Demenzen

Demenz bedeutet den Abbau der kognitiven Funktionen (Gedächtnis, Orientierung, Sprechen, Schreiben, Lesen, Rechnen) des Weiteren die Verhaltensveränderungen, den Rückfall der Selbständigkeit und den allmählichen Verlust der sozialen Funktionen, die sich daraus folgend herausbilden.

Im Hintergrund können verschiedene Krankheiten stehen. Die Demenzen können nach unterschiedlichen Kriterien klassifiziert werden. Die primären Demenzen werden vom Zellenabbau unbekannter Herkunft verursacht, bei den sekundären Demenzen führt eine bekannte Krankheit des zentralen Nervensystems zum geistigen Abbau. Unter den sekundären Demenzen gibt es behandelbare, reversible Krankheitsbilder, deshalb ist in jedem Fall die gründliche Untersuchung des Kranken mit bildgebenden Verfahren und Laboruntersuchungen nötig, damit der Typ der Krankheit festgestellt werden kann und die Formen, die zu behandeln sind, identifiziert und isoliert werden können.

Zu den primären degenerativen Demenzen gehört das Alzheimer Syndrom (AD), Lewy-Körper-Demenz (DLB), und die der Degeneration der frontotemporalen Lappen folgenden Degenerationen (FTD/FTLD). Unter den primären Krankheitsbildern ist AD am häufigsten, das etwa 50% der Demenzen ausmacht, der Anteil der vaskulären Demenz beträgt 20-30% und FTD ist za. 10%. Aufgrund neuropathologischer Untersuchungen kommt die gemischte Pathologie häufig vor, d.h., dass es zwischen den einzelnen Krankheitsbildern auch Überlappungen geben kann oder z.B. die vaskuläre Demenz und AD oft gemeinsam auftreten. (Kovács G.G. 2008)

1.1.1. Milder kognitiver Abbau (mild cognitive impairment, MCI)

Der milde kognitive Abbau bedeutet eine solche Vergesslichkeit, die die allgemeine Lebensführung nicht stört und die Lebensqualität im Wesentlichen nicht verändert, auf der Mini-Mental-Skala (MMMSE) liegt die Punktzahl über 24 (maximale Punktzahl ist: 30). Das Krankheitsbild geht zwar mit milden Symptomen einher, aber es ist wichtig zu wissen, dass sich bei 10-20% der Kranken innerhalb von einigen Jahren definitiv Alzheimer Syndrom herausbilden wird. Deshalb sind die enge Monitorisierung dieser Kranken und im Fall einer Progression eine dringende Behandlung zu empfehlen (Whitwell, 2007).

1.1.2. Alzheimer Syndrom

Das Alzheimer Syndrom ist die häufigste, von Demenz begleitete Krankheit, deren Hauptsymptom die sich steigernde Vergesslichkeit ist. Das Vorkommen der Krankheit steigt mit dem Alter. Nach den in den USA gemachten Erhebungen beträgt ihr Anteil 11% und über 95 Jahren 50%!

In der Mehrheit der Fälle ist die Krankheit sporadisch, bei weniger als 1% ist die dominante familiäre Häufung aufzuweisen. Die genetischen Schädigungen betreffen bei den familiären Fällen 3 Gene: (1) Amyloid Precursor Protein (APP) Gen Chromosom 21), (2) Presenilin-1 (PSEN1) (14q24.3-locus), bzw. Presenilin-2 (PSEN2) (1q31-q42 Locus). Was den Pathomechanismus betrifft, führen alle Drei durch die gesteigerte Bildung von β-Amyloid zur Herausbildung der Krankheit. Nach dem β-Amyloid- Prinzip spalten im Fall von Alzheimer Syndrom statt der an der physiologischen Stelle spaltenden α- Secretasen β- und γ-Secretasen aus den APP in der Zellmembran ein aus 42 Aminosäuren bestehende β-Amyloid Peptid aus (Aβ 42), dem neurotoxische Wirkung zugesprochen wird.

Das Presenilin bildet einen Teil der γ-Secretase. Das Protein aggregiert und lagert sich infolge der Konformationsveränderung im extrazellulären Raum, was zur Plaquebildung im Nervensystem führt. Das β-Amyloid ruft sekundär die Posttranslationsänderung (Hyperphosphorilation) des Tau -Proteins in den Axonen hervor, das pathologische Tau- Protein führt zu der Schädigung, der Aggregation der Mikrotubuli, zur Herausbildung von paarigen helikalen Filamenten, was zum Schluss die Störung des axonalen Transportes hervorruft (tau, tangles).

Ein Grundstein für neuropathologische Diagnostik ist der Nachweis von β-Amyloid. Nach der Hypothese gab es Versuche, das Amyloid zu entfernen. Es ist zwar gelungen, eine pathologische Verbesserung zu erreichen, aber keine klinische Verbesserung, sogar die Immunisierung mit monoklonalen Antikörpern führte in einem Teil der Fälle zur Herausbildung von Enzephalitis.

1.1.2.1. Neuropathologie

AD kann zu den Tauopathien gezählt werden. Im Hintergrund stehen vermutlich das sich in den Nervenzellen ansammelnde pathologisch phosphorylierte Tau Protein und die daraus folgend enstehenden neurofibrillären Bündel (neurofibrillary tangle, NFT). Das neuropathologische Bild zeigt eine zeitlich charakteristische Entstehung, die auch der Entwicklung der klinischen Symptome folgt. Das Ehepaar (Braak und Braak 1991) hat mit einer Silberimpregnationsmethode 6 Stadien unterschieden. In den Stadien I-II können die neurofibrillären Bündel in der entorhinalen Rinde, in der Region CA1 des Hippocampus und im Subiculum, in den Stadien III-IV in der limbischen Rindenregion (gyrus cinguli, orbitofrontalen Rinde, parahippocampale Rinde, des weiteren in einem Teil der insularen Rinde), in den Stadien V-VI an den neokortikalen assoziativen Rindenbereichen beobachtet werden (Braak-Stadien).

Ein charakteristischer histologischer Befund ist bei Alzheimer die Ablagerung von Amyloid , in erster Linie in der Wand der Arterien, der Arteriolen, aber die Venen und Kapillaren können auch betroffen sein. Beim Alzheimer Syndrom ist ein chrakteristischer pathologischer Befund die Schädigung der cholinergen Zellgruppen im Vorhirn, insbesondere die Schädigung des Nucleus basalis Meynert, der für die cholinerge Innervation der Hirnrinde zuständig ist. Acetylcholinmangel gilt bis heute als eine der wichtigsten neurochemischen Defizite, und die zurzeit zur Verfügung stehenden Medikamente haben das Ziel, den Acetylcholinspiegel zu erhöhen.

1.1.2.2. Für Alzheimer prädisponierende Faktoren

Das Vorhandensein des ε4 Allels des Apolipoprotein- E Gens (APOE ε4) steigert die Wahrscheinlichkeit des Alzheimer Syndroms auf das 2-3 Fache. Die Wahrscheinlichkeit des Alzheimer Syndroms ist etwas höher, wenn der Verwandte ersten Grades von jemand am Alzheimer Syndrom gelitten hat. Nach einigen Angaben gelten als Risikofaktoren die niedrige Ausbildung, wiederholtes Kopftrauma, erhöhter Cholesterinspiegel, zerebrovaskuläre Krankheit. Die langzeitige Einnahme von nicht steroidalen entzündungshemmenden Medikamenten und der niedrige Cholesterinspiegel können protektive Wirkung haben.

1.1.2.3. Klinische Symptome des Alzheimer Syndroms

Der Ablauf des Alzheimer Syndroms beträgt insgesamt 10 Jahre, aber es gibt auch davon abweichende Fälle. Der Beginn von Alzheimer ist schwer zu bestimmen, weil der kognitive Abbau von den Kranken und seiner Familie als ein normaler Prozess im Altern betrachtet wird. Im Frühstadium des AD dominiert in erster Linie die Schädigung des episodischen Gedächtnisses. Die Erinnerung an die Namen, unwesentliche Tagesereignisse, Zeitpunkte ist schwer, aber die Erinnerung an die viel früher geschehenen Ereignisse bleibt jahrelang intakt. Später entwickelt sich die Störung der räumlichen, zeitlichen Orientierung (die Kranken finden nicht nach Hause), die tägliche Wissensbasis geht verloren (z.B.: man vergisst die Weise, wie man alltägliche Sachen erledigen soll, Lesen, Schreiben, Fahrvermögen, Rechnen, Umgang mit dem Geld), man findet beim Sprechen die Wörter nicht. Im fortgeschrittenen Stadium erkennt man die Angehörigen auch nicht, das Verhalten verändert sich, Depression, oder dessen Gegenteil, Witzelsucht, bzw. Agitiertheit/Delirium, psychotische Symptome (z.B. Wahn, bestohlen zu werden, Eifersuchtswahn) bilden sich heraus.

Die Behandlung der Depression, die Gabe von Antipsychotika wird erforderlich, die den Zustand des Kranken übergehend verbessern können. Im Endstadium werden die Kranken völlig kontaktunfähig und inkontinent.

In der klinischen Diagnostik können neben den oben beschriebenen Symptomen MMSE Test, der Uhren-Zeichnen-Test bei der Diagnostizierung helfen. Mit Bildgebungsverfahren (Schädel MRI), ist eine diffuse, kortikalbetonte Atrophie sichtbar, aber zerebrovaskuläre Läsionen (lakunäre Infarkte) kommen auch häufig vor. Differenzialdiagnostisch sind gründliche Laboruntersuchungen (Vitaminmangel, endokrine Abweichungen, Entzündungsmarker, Leber- und Nierenfunktionskontrolle), zerebrovaskuläre Vorsorgeuntersuchungen (Duplex – Untersuchung der Halsgefäße), Schädel MRI - Untersuchung erforderlich. Mithilfe dieser Untersuchungen sind die Demenzen anderer Herkunft (vaskulär, Tumor, Enzephalitis, Hydrocephalus mit normalem Druck /NPH/ zu unterscheiden.Studien haben nachgewiesen, dass der hyperphosphorylierte Tau-Spiegel des Liquors beim AD hoch ist (β-Amyloid sinkt), dessen Untersuchung die Diagnostizierung fördern kann. Eine Gruppe der zurzeit zugelassenen Arzneimittel soll den Acetylcholinspiegel erhöhen (Acetylcholinesterase – Hemmer: Onepezil, Galantamin und Rivastigmin). Im leichteren und mittelschweren AD können sie den Zustand des Kranken verbessern, bzw. die Progression eine Zeit lang verzögern. In schweren Fällen ist das Memantin (NMDA- Rezeptor- Antagonist) zu empfehlen, womit auch eine provisorische Verbesserung erreicht werden kann.

1.1.3. Lewy-Körper- Demenz (diffuse Lewy-Körper- Demenz, DLB)

Im Alter ist die Lewy-Körper-Demenz die zweithäufigste Ursache der primär neurodegenarativen Demenzen. Aufgrund von neuropathologischen Untersuchungen ist sie bei 10-15%-der Verstorbenen mit den klinischen Symptomen der Demenz nachzuweisen.

Ihr Hauptcharakteristikum ist der fluktuierende kognitive Abbau, die visuellen Halluzinationen im Frühstadium. Die Patienten können in erhöhtem Maße gegen eine Therapie mit Neuroleptika empfindlich sein, was akinetische, rigide Symptome, Herzrhythmusstörungen und malignes neuroleptisches Syndrom verursachen kann. Die Bezeichnung der Krankheit geht auf das Vorhandensein von Lewy-Körpern (LB) zurück, die mit neuropathologischen Untersuchungen nachzuweisen sind. Die in den Neuronen nachweisbaren intrazellulären Einschlüsse (LB) kommen in der Hirnrinde diffuse vor, im Gegensatz zu dem Parkinson Syndrom, bei dem sie vorwiegend in den dopaminergen Neuronen der Substantia nigra und in den serotoninergen Kernen des Hirnstammes nachzuweisen sind (Lewy-Körper). In den ersten Jahren der Lewy-Körper-Demenz entwickelt sich im kleinen Teil der Fälle, in den letzten Jahren der Krankheit bei fast allen Kranken eine symmetrische Hypokinese, Rigidität, die auf eine dopaminerge Therapie gar nicht oder kaum reagiert, sogar die dopaminerge Behandlung fördert die Herausbildung der visuellen Halluzinationen.

1.1.4. Frontotemporale Demenzen (Degeneration des frontotemporalen Lappens FTD/FTLD)

Die FTD/FTLD sind die zweithäufigsten Formen der präsenilen Demenzen. Ihre Häufigkeit liegt bei 2.7-15.1/100.000, am häufigsten beginnt sie in den 5-6. Jahrzehnten, aber sie kommt auch im jüngeren Alter vor. Das Durchschnittliche Überleben vom Auftreten der Krankheit liegt bei 6-7 Jahren. Die typischste und häufigste klinische Erscheinung ist die Verhaltens- und Persönlichkeitsveränderung der Patienten mit einem relativ guten Intellekt (behavioural variant FTD, bvFTD). Die Patienten werden kritiklos, agressiv oder apathisch, Essstörungen, Bulimie können auch vorkommen.

Durch Bildgebungsverfahren kann die Atrophie des frontalen Lappens und der medialen paralimbischen Region nachgewiesen werden. In der Häufigkeit ist die zweite Variante die primäre progressive (mit motorischer Dominanz) Aphasie (progressive non-fluent aphasia, PNFA). In dieser Form ist die Spontansprache gestört, die Sprache wird langsamer und es kommen viele grammatikalische Fehler vor, die Wortfindung, Schreiben, Lesen sind gestört.

Der Intellekt kann relativ lange erhalten bleiben. Ihr morphologisches Merkmal ist die Atrophie des linken frontalen Operculums, des präfrontalen Bereiches und des anterior Insula. Die dritte klinische Erscheinungsform ist die semantische Demenz (SD). Dabei wird die Verhaltensänderung von kognitiver Störung begleitet: das Wortverstehen, Störungen der Gegenstandsbenennung, Gesichtserkennung, das episodische Gedächtnis sind anfangs noch erhalten. Schädel MRI- Untersuchungen zeigen die asymmetrische Atrophie der temporalen Lappen. Im fortgeschrittenen Stadium bilden sich Gedächtnisstörung, Motivationsarmut, allgemeine Störung der kognitiven Funktionen, soziale Isolation der Kranken (klinikopathológiai összefoglalók: Rohrer, 2012, Premi 2012).

Aufgrund neoropathologischer Untersuchungen bedeutet die Bezeichnung eine heterogene Krankheitsgruppe. Die Klassifizierung der Krankheitsbilder wird zurzeit nach den neulich entdeckten pathologischen Abweichungen (FTLD)aufgestellt.. Die mit der Akkumulation des Tau-Proteins einhergehenden sog. Tauopathien (FTLD-TAU), und die mit der Akkumulation des Ubiquitins einhergehende Ubiquitinopathien sind zu unterscheiden (FTLD-U).

Zu den Tauopathien gehört die Pick-Krankheit (Pick-MRI)(Pick-body), die sporadische frontotemporale Demenz, die zu dem Chromosom 17 gebundene frontotemporale Demenz und Parkinsonismus (FTDP-17), die progressive supranukleäre Parese (PSP) und die kortikobasale Degeneration /CBD/. Die Ubiquitinopathie-Gruppe ist nach dem immunhistochemischen Verhalten der neuronalen Einschlüsse in weitere Gruppen zu gliedern : (1) TDP-43 positive Untergruppe (FTLD-TDP, klinisch kann bvFTD, PNFA, SD, oder FTD-ALS sein), (2) FUS positiver Typ (FTLD-FUS, klinisch bvFTD mit frühem Anfang , mit Atrophie des Nucleus caudatus auf der MRI-Aufnahme) (3) FTLD-UPS (nur Ubiquitin positive Einschlüsse, familiäres FTLD zu dem Chromosom 3 gebunden)

1.1.5. Sekundäre, potenziell behandelbare Demenzen

Es ist wichtig, diese Formen differenzialdiagnostisch zu erwähnen, im Fall von jeder Demenz sollen die folgenden Krankheitsbilder erwogen werden.

  • „Pseudo-Demenz”, als Folge einer Depression ausgebildete kognitive Störung. Neben der wirklichen Demenz oder alleine kommen sie vor, die Therapie kann den Zustand der Kranken verbessern.

  • Metabolische Störungen: bei Diabetes können häufige hypo- und hyperglykämische Episoden zum geistigen Abbau führen. Die Demenz kann eine Begleiterkrankung von Urämie, hepatischer Enzephalopathie, endokriner Krankheit (Hypothyreose) sein.

  • Autoimmune Krankheit (z.B.: systemischer Lupus Erythematodes)

  • Infektionen (Enzephalitis: z.B.: TBC, Neurosyphilis, Herpes simplex Virus Enzephalitis, HIV, Lyme Syndrom)

  • Paraneoplastische limbische Enzephalitis

  • Dauerhafte Hypoxie (COPD), Anämie, Malnutrition (Mangel an Vitaminen B12 und Niacin), toxische Schädigung (z.B.: Alkohol, Drogen) können zum geistigen Abbau führen.

  • Primäre Tumoren des Nervensystems (Astrozytom, Oligodendrogliom), primäres Hirnlymphom

  • Nach einem Kopftrauma können subdurales Hämatom oder Contusio cerebri auch Demenz verursachen.

  • Seltene, aber gut behandelbare Ursache ist der Hydrocephalus mit normalem Druck (normal pressure hydrocephalus, NPH). Vermutlich entsteht er wegen einer Störung der Liquorresorption.

Seine typischen Symptome sind: Gehstörung (Apraxie frontalen Types), Demenz und Harninkontinenz. Die Wahrscheinlichkeit der NPH Diagnose ist höher, wenn sich nach 40-50 ml Liquorentnahme der Zustand der Patienten (vor allem die Gehstörung) verbessert. Die routine Liquordruckmessung zeigt im Allgemeinen keine Abweichungen. Der Schädel CT/MRI zeigt eine bedeutende Erweiterung von sämtlichen Hirnventrikeln und die Dichteminderung der Hirnsubstanz (hydrocephalus internus). Nach dem Einsetzen eines ventriculoperitonealen Shunts verbessern sich die klinischen Symptome der Kranken dauerhaft und bedeutend.

1.2. Sonstige, seltene mit neuronaler Degeneration einhergehende Krankheiten

In diese Gruppe gehören zahlreiche seltene degenerative Säuglings-und Kinderkrankheiten. Für die Krankheit ist im Allgemeinen ein Enzymdefekt charakteristisch, der zur schädlichen Metabolitenansammlung und dadurch zur Degeneration der Neuronen führt. Bei einem Teil der Krankheiten sind der genetische Hintergrund und die metabolische Störung identifiziert, in einigen Fällen noch unbekannt. Die klinischen Symptome sind bei der Mehrzahl der Fälle unspezifisch: Retardierung der psychomotorischen Entwicklung, Rückfall des Seh- und Hörvermögens, in einigen Fällen myoklonische Anfälle, im Endstadium spastische Tetraparese und Mutismus treten auf. Die von dem lysosomalen Enzymdefekt verursachten Krankheitsbilder werden im Unterkapitel der Speicherkrankheiten beschrieben.

2. Leukodystrophien, degenerative Krankheiten der weißen Substanz

Im Hintergrund der Krankheiten steht die Störung des Aufbaus und Abbaus des zentralen und peripheren Myelins. Alle Formen zeigen einen ähnlichen, progressiven klinischen Ablauf. Dem Beginn im Säuglingsalter folgen mentale Retardierung, Pyramidenzeichen, Epilepsie, Sehverminderung. Seltener treten sie erst im Kindes- und Erwachsenenalter auf, aber dann mit leichteren Symptomen. Die Schädel MRI zeigt eine ausgeprägte periventrikuläre Schädigung der weißen Substanz. Bei der Liquoruntersuchung ist das Gesamtprotein erhöht. Mit ENG Untersuchung sind Demyelinisation und die uniforme Senkung von NCV zu finden (meistens 10-20 m/s). Differenzialdiagnostisch ist ihre Unterscheidung von den erworbenen Krankheitsbildern wie Multiple Sklerose (MS), progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML), toxische Enzephalopathien (z.B.: hepatisch, urämisch), Autoimmunkrankheiten (SLE, Vasculitis) und andere hereditäre Leukoenzephalopathien (z.B.: mitochondriale Krankheiten) wichtig.

2.1. Lysosomale Leukodystrophien

2.1.1. Krabbe Syndrom (Globoidzellen-Leukodystrophie)

Sie ist eine autosomal-rezessive (AR) hereditäre Krankheit, die von dem Defekt des Galactocerebrosidase (GALC) - Enzyms verursacht wird. Die Krankheit beginnt meistens vor dem Alter von einem halben Jahr. Ihre Symptome sind: Muskelrigidität, Erbrechen, Schläfrigkeit, später Tonussteigerung, Opisthotonus, Pyramidensymptome, im fortgeschrittenen Stadium Erblinden, Hörverminderung, Polyneuropathie (Areflexie). Die Kranken erleben meist nicht das erste Lebensjahr. Die histologische Untersuchung zeigt Myelindegeneration und Globoidzellen (riesige Histiozyten) in der weißen Substanz. In den Schwann- Zellen sind Einschlüsse zu finden. Zur Diagnostizierung sind aus dem Blut Enzymaktivitätsbestimmung, im positiven Fall genetische Untersuchung möglich.

2.1.2. Metachromatische Leukodystrophie (MLD)

Sie ist eine AR lysosomale Speicherkrankeit, die sich wegen dem Defekt des Arylsulphatase A Enzyms herausbildet. Sie hat aus klinischer Sicht infantile, frühere juvenile und adulte Formen. Die infantile Form beginnt im Alter zwischen 12-20 Monaten, die Retardierung der psychomotorischen Entwicklung (Gehstörung, kognitiver Abbau, Sprechstörungen) und Epilepsie können vorkommen. Die juvenile Form tritt im Alter zwischen 3-10 Jahren auf und man kennt auch adulte Formen. Für die Letzteren sind Ataxie, Gehstörung, geistiger Verfall, Verhaltensänderung, Psychose, Sehverminderung (Optikusatrophie) charakteristisch. Schädel MRI T2 und FLAIR zeigen hyperintense, konfluierende periventrikuläre Schädigung der weißen Substanz (MLD MRI). Im Fall eines Verdachts ist eine Enzymaktivitätsbestimmung aus dem Blut nötig, im positiven Fall ist eine genetische Untersuchung zu empfehlen. Nervenbiopsie ist nicht routinemäßig nötig, im positiven Fall ist eine Myelinschädigung und in den Schwann-Zellen lysosomale Einschlüsse bei MLD mit Metachromasie nachzuweisen.

Bei GLD und MLD kann allogene hematopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) als Behandlung eingesetzt werden. Bei GLD ist die Therapie effektiver, besonders wenn sie in der präsymptomatischen Phase durchgeführt wird. ERT kann nicht angewendet werden, denn das peripher gegebene Eiweiß (Enzym) die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren kann.

2.2. Nicht lysosomale Leukodystrophien

2.2.1. Adrenoleukodystrophie (ALD)/Adrenomyeloneuropathie (AMN)

An X- gebundene peroxysomale Speicherkrankheit, bei der die Akkumulation der gesättigten, sehr langen Fettsäuren (VLCFA) zu beobachten ist. In ihrem Hintergrund steht die Mutation des Gens ABCD1, das vermutlich für den Transport von VLCFA verantwortlich ist. Die klassische, juvenile Form (ALD) tritt bei Jungen zwischen 4-8 Jahren auf, wobei auch das zentrale Nervensystem betroffen ist. Bei den Kranken kommen Konzentrationsstörung und Hyperaktivität vor. Darauf folgen rapide Progression, Spastizität, Blindheit, Taubheit, epileptische Anfälle und Nebenniereninsuffizienz. Schädel MRI zeigt eine ausgebreitete Schädigung der weißen Substanz mit occipitalem Schwerpunkt.

Die adulte Form (AMN) tritt im Alter zwischen 20-30 Jahren auf, für sie sind spastische Paraparese von langsamer Progression, Urin-Stuhlinkontinenz, Polyneuropathie charakteristisch. Im Hintergrund der Krankheit steht die Schädigung der Pyramidenbahn, des Hinterstrangs, und die axonale Schädigung der peripheren Nerven. Die zerebrale Betroffenheit kommt selten vor. Bei 70 % der Kranken bildet sich eine Nebenniereninsuffizienz heraus, die den neurologischen Symptomen vorausgeht (Erbrechen, Müdigkeit, Hyponaträmie, Hyperpigmentation). Beim Verdacht auf eine Krankheit sind bildgebende Untersuchungen des Schädels und der Wirbelsäule, Liquoranalyse zum Ausschließen der erworbenen Schädigungen durchzuführen. ENG zeigt multifokale Demyelinisation und axonale Schädigungen. Die VLCFA Bestimmung des Plasmas und eine genetische Untersuchung führen zur sicheren Diagnose. Die einzige, bewiesene Therapie ist die HSCT in den frühen Fällen. Zur Behandlung der biochemischen Störungen ist das Lorenzo-Öl gegeignet. Das ist das Gemisch von Glicerin-Trioleat und Glicerin- Trierukat im Verhältnis von 4:1 das die endogene Synthese von VLCFA hemmt. Mit einer fettarmen Diät ist der VLCFA-Spiegel erheblich zu senken, aber die klinische Progression kann nur ein wenig beeinflusst werden. Zur Behandlung der adrenalen Insuffizienz ist die langzeitige Gabe von Kortikosteroiden nötig. Die Neuropathie kann nur symptomatisch behandelt werden.

2.2.2. Pelizeus-Merzbacher Syndrom

An Chromosom-X- gebundene hereditäre Leukodystrophie. Sie kann im Säuglings-, Kleinkind- und juvenilen Alter beginnen. Ihre Haupt- und Anfangssymptome sind Augenbewegungsstörungen (sakkadische Augenbewegungsstörungen), pendulärer Nystagmus, Upbeat- Nystagmus).

Weitere Symptome sind: Spastizität, Ataxie, optische Atrophie, Tremor, Choreoathetose, Störung der psychomotorischen Entwicklung. MRI zeigt konfluierende Schädigung der weißen Substanz (PMD MRI). Im Hintergrund steht die Mutation des Proteolipid- Proteins (PLP).

3. Krankheiten der Basalganglien

Die zu diesem Thema gehörende Parkinson, Huntington Krankheiten und die hereditären Dystonien sind im Kapitel 2/k ausführlich beschrieben. Im vorliegenden Teil werden nur die mit Eisenspeicherung einhergehenden degenerativen Krankheiten behandelt.

3.1. Mit Eisenspeicherung einhergehende neurodegeerative Krankheiten

Infolge der Forschungen der letzten Jahre sind immer mehr mit Eisenspeicherung des Hirns einhergehenden degenerativen Krankheiten (NBIA) bekannt geworden. Ein gemeinsames Merkmal der Krankheiten ist die Schädigung der Basalganglien, vor allem des Globus pallidus infolge der Eisenablagerungen und die als Folge davon auftretenden extrapyramidalen Symptome. Zurzeit sind 7 genetisch unterscheidbare Krankheiten bekannt, aber davon sind 2 am häufigsten. Am Anfang des XX. Jahrhunderts haben Hallervorden und Spatz ihre klinischen Merkmale und das pathologische Krankheitsbild beschrieben. Von den 1980-er Jahren hat die Entwicklung der MRI Untersuchungen den in vivo Nachweis des Eisens ermöglicht.

3.1.1. NBIA-1, PKAN (Pantothenate Kinase-assoziierte Neurodegeneration)

Die Krankheit tritt vor dem 6. Lebensjahr auf, sie geht mit Gleichgewichtsstörungen, pyramidalen (Spastizität) und extrapyramidalen Symptomen (Dystonie) einher. Unter den Letzteren ist eine ausgeprägte oromandibuläre Betroffenheit nachzuweisen, aber Chorea, Rigidität können auch vorkommen. Augenbewegungsstörungen kommen häufig vor. Es treten auch untypische Fälle von juvenilem oder adultem Beginn auf, bei denen die Symptome nicht so ausgeprägt sind. Das sog. „Tigerauge-Zeichen“ in dem MRI Befund im Bereich des Globus pallidus: die zentrale Zone ist hyperintens, die auf den T2*gewichteten Aufnahmen (PKAN MRI) von einer hypointenser Zone umgeben ist. Bei einer Autopsie wird das Globus pallidus braun verfärbt. Bei der histologischen Untersuchung sind degenerierte eosinophile Neuronen neben perivaskulärer Eisenablagerung zu sehen. Es sind genauso eisenhaltige Makrophagen, Astrozyten zu sehen. Im Gen PANK2 wurden zahlreiche Mutationen beschrieben. Der genaue Pathomechanismus der Krankheit ist nicht bekannt, d.h. wie die Pantothenate-Kinase zur Eisenablagerung führen kann. Es wird dabei eine mitochondriale Funktionsstörung vermutet. Es gibt keine effektive Behandlung, rTMS (repetitive transkranielle Magnetstimulation) und DBS (Tiefenhirnstimulation) können die Symptome vorübergehend verbessern.

3.1.2. NBIA-2 PLAN (PLA2G6-assoziierte Neurodegeneration)

Für die im Säuglings- und Kindesalter auftretenden Formen sind die Störungen der psychomotorischen Entwicklung, Schädigung der Pyramidenbahn, zerebellären Symptome und optische Atrophie (Sehstörung) charakteristisch. In der später auftretenden Form sind Dystonie-Parkinsonismus, Pyramidensymptome, Augenbewegungsstörungen und mentaler Abbau zu beobachten. Durch die MRI Untersuchung sind in den Basalganglien Eisenablagerungen nachzuweisen, aber nicht in der Form des beim Typ 1 auftretenden „Tigerauge”. In den adulten Typen kann die MRI normal sein. Das die Krankheit verursachende durch das Gen PLA2G6 kodierte Protein iPPL2beta, ist eine Kalzium –unabhängige Phospholipase, die bei der Membranremodellierung eine Rolle spielt. Neuropathologische Untersuchungen haben ausgeprägtere Abweichungen nachgewiesen als beim Typ 1. Es ist noch kortikal gewichtete, α-Synuclein positive Lewy-Körper- Akkumulation und ausgeprägte Tau-Pathologie für sie typisch.

Über die oben genannten Symptomen hinaus wurden noch weitere mit Eisenablagerungen einhergehenden neurodegenerative Krankheiten beschrieben, die aber selten vorkommen, nur in einigen Familien wurden sie identifiziert. Das Kufor–Rakeb Syndrom bedeutet das gemeinsame Auftreten von Parkinsonismus, Pyramidensymptomen, Lähmung des Vertikalblicks, okulogyre Spasmen, psychischen Symptomen (Halluzinationen, Demenz).Die Symptome können sich nach der Gabe von Levodopa vermindern. In seinem Hintergrund steht die Mutation vom ATP13A2 Gen. Die FA2H-Assoziierte Neurodegeneration ist eine im Kindesalter beginnende Krankheit mit pyramidalen und extrapyramidalen Symptomen, Ataxie, Dystonie. Im Hintergrund steht genauso wie bei der SPG35 Krankheit die Mutation des FA2H Gens. Das kodierte Enzym spielt beim Aufbau von Myelin eine wichtige Rolle, deshalb sind dafür neben den Eisenablagerungen und der ponto-zerebellären Atrophie auch die Schädigung der weißen Substanz (dünnes Corpus callosum) charakteristisch. Aceruloplasminämie ist die Folge der Mutation des Ceruloplasmin-Gens, das Protein spielt bei der Eisenmobilisierung und dem Kupfertransport eine Rolle. Sie zeigt AR Vererbung, es sind die adulten Formen der extrapyramidalen Symptome und der Demenz für sie charakteristisch (Schneider 2012).

3.2. Mit Kupferspeicherung einhergehende Krankheiten

3.2.1. Wilson Syndrom (WS)

Es ist eine seltene, hereditäre Kupferspeicherkrankheit. Dafür ist eine übermäßige Anlagerung des Kupfers in den Geweben, in erster Linie in der Leber und im Gehirn infolge der Störung der Kupferausscheidung der Leber charakteristisch. Der genetische Hintergrund ist die Mutation des ATP7B Gens, die das Kupfer transportierende Adenosintriphosphatase-Enzym in der Leber kodiert.

Die klinischen Symptome beginnen im Allgemeinen in dem ersten oder zweiten Jahrzehnt mit Leberfunktionsstörungen, was zum Schluss zur Leberinsuffizienz führt. Das zweite meist betroffene Organ ist das Gehirn. Extrapyramidale Symptome (Dystonie, Tremor, Parkinsonismus) und psychiatrische Störungen (Persönlichkeitsveränderung, Agitiertheit, Halluzinationen, mentaler Abbau) bilden sich heraus.

Bei der Aufstellung der Diagnose helfen die routine Laboruntersuchungen (gesteigerte Leberfunktion), Bestimmung des Serum- Coeruloplasmin-Spiegels (bei Wilson Krankheit ist er niedrig), Kupferausscheidung des Urins (gesteigert), das Vorhandensein des Kayser-Fleischer Ringes in der Hornhaut, Schädel MRI zeigt Kupferanlagerung im Bereich der Basalganglien („Riesenpandas" Zeichen), in einigen Fällen Leberbiopsie, Zirrhose und die Anlagerung des Kupfers nachweisen kann.

Die Krankheit progrediert langsam, ohne Behandlung führt sie im juvenilen Alter zum Tod.

Therapie: chelatbildende Mittel (z.B.: D-Penicillamin), symptomatische Behandlung, Anti-Parkinson-Mittel, Antipsychotika, Antidepressiva, Behandlung der Leberfunktionsstörung, Lebertransplantation.

4. Hereditäre Ataxien

Ataxie bedeutet die Störung der Bewegungskoordination, die auch die Störung des Stehens, des Gehens, der Extremitätsbewegungen, des Sprechens und des Schluckens bedeutet. Klinisch können wir spinozerebelläre (infolge der Schädigung der zerebellären und der spinozerebellären Bahn ausgebildete) und eine spinale (durch die Schädigung vom Hinterstrang ausgebildete) Form unterscheiden.

Im Fall der hereditären Krankheiten beginnen die klinischen Symptome in einem typischen Alter, danach ist eine kontinuierliche Progression zu beobachten. Ihre Häufigkeit liegt bei 6/100.000 (Schoenberg, 1978).

Es ist wichtig, die hereditären Krankheiten von den erworbenen und behandelbaren Krankheiten zu unterscheiden. Die mit Ataxie einhergehenden häufigsten Krankheitsbilder sind: durch Multiple Sclerose (MS), Enzephalitis, toxische Wirkungen (Alkohol, selten Medikamente) verursachte Kleinhirn- oder Hinterstrangdegeneration, zerebelläre ischämische Schädigung, paraneoplastische Kleinhirnschädigung, Tumoren der hinteren Skala, Vitaminmangel (Vitamin B12 und Vitamin E), Creutzfeld-Jakob Syndrom (CJD).

4.1. Ataxien von frühem Anfang

4.1.1. Friedreich-Ataxie (FA)

Sie ist eine AR hereditäre, progressive Neurodegeneration mit frühem Anfang. Sie macht 75% der vor dem 20 Lebensjahr beginnenden hereditären Ataxien aus. Ihre Merkmale sind: Ataxie, Dysarthrie, Tiefensensibilitätsstörung. Mit dem Fortschreiten der Krankheit bilden sich Pyramidensymptome, Beindeformität, Kyphoskoliose aus. Sein pathologischer Hintergrund ist die Degeneration der Spinalganglien, der spinozerebellären und der Pyramidenbahn.

ENG weist auf sensorische-axonale Neuropathie hin. N. suralis Biopsie zeigt Axonverlust, De- und Remyelinisation. Genetik: Im Intron des FXN Gen 1. entsteht GAA Triplet Expansion (normal <33, im Kranken: 67-1000), was zur verminderten Frataxin Expression führt. Frataxin spielt beim mitochondrialen Eisentransport eine Rolle, sein Mangel führt zur mitochondrialen Eisenakkumulation. Behandlung: Antioxidantien (Idebenon, Vitamin E). In Tierversuchen haben sich Erythropoetin und Histon Deacetilase – Inhibitoren wirksam erwiesen.

4.1.2. Episodische Ataxien (EA)

Für die in diese Gruppe gehörenden Krankheitsbilder ist die wegen provozierender Faktoren (physische Belastung, Stress, Fieber, Alkohol) auftretende vorübergehende (episodische) Ataxie, die Minuten-, stundenlang dauern kann, charakteristisch. Alle Krankheiten beginnen unter 20 Jahren, sie zeigen dominante Vererbung. Zwischen den Episoden kann der Patient beschwerdefrei sein.

4.1.2.1. EA1

Sekunden-, minutenlang dauernde ataxische Episoden sind für sie charakteristisch. Der Ataxie geht Myokymie vor, bei den Kranken ist Neuromyotonie (kontinuierliche Muskelaktivität) in den Gesichts- und den kleinen Handmuskeln nachzuweisen. In seinem Hintergrund steht die Funktionsstörung des spannungabhängigen Kaliumkanals, die Mutation des KCNA1 Gens. Für ihre Behandlung sind Antiepileptika geeignet.

4.1.2.2. EA2

Wegen provozierender Faktoren bilden sich eine stundenlang dauernde Ataxie und Muskelschwäche. Zwischen den Anfällen sind zerebelläre Symptome auch nachzuweisen. Sie wird von der Mutation des CACNA1A Gens des spannungsabhängigen Kalziumkanals verursacht, als Behandlung ist Acetazolamid effektiv.

4.1.2.3. EA3-7

Die weiteren EA Typen kommen viel seltener vor, die meisten wurden nur in einigen Familien identifiziert. Für EA3 Ataxie ist Myokymie zwischen den wechselnd langen Episoden typisch und die Episoden sind von Tinnitus begleitet. Im Fall von EA6 kommen neben den ataxischen Perioden die Migräne, paroxysmale Hemiplegie, Hemianopie häufig vor.

Über die oben Genannten hinaus sind zahlreiche seltene, rezessiv oder dominant vererbbare hereditäre Ataxien bekannt. Diese sind auf den Webseiten: http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html, http://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/domatax.htm nachzulesen.

4.2. Ataxien von späterem Beginn (SCA)

4.2.1. Spinozerebelläre Ataxien (SCA)

Die frühere, bzw. alternative Bezeichnung dieser Krankheitsgruppe ist nach der Vererbungsweise autosomal dominante zerebelläre Ataxie (ADCA). Die erste Beschreibung stammt von Pierre Marie, die die Krankheit von der rezessiv vererbbaren FA unterschieden hat. Später hat sie Harding aufgrund der klinischen Symptome in ADCA I, II, III, IV Untergruppen eingeordnet (Harding 1982). Die Krankheit kommt weltweit vor, ihre Prävalenz liegt in Europa bei 3/100.000. SCA3 ist der häufigste Typ (20-50%), darüber hinaus kommen Triplett-Repeat-Krankheiten (SCA1, SCA2, SCA6, SCA7, SCA 17) noch häufig vor (Durr, 2010). Im Hintergrund der Krankheitsbilder steht die Degeneration des Cerebellums, der Neuronen des Hirnstamms und des spinozerebellären Bahnsystems. Sämtliche Mitglieder der Krankheitsgruppe werden autosomal dominant (AD) vererbt. Sie beginnt über 20 Jahren, das Leitsymptom ist in jedem Fall die Ataxie, sie geht aber in zahlreichen Fällen mit zusätzlichen Symptomen einher. Isolierte zerebelläre Symptome sind in den SCA4, SCA5, SCA6, SCA10, SCA11, SCA15, SCA22, SCA26, SCA30, SCA31 Untertypen zu beobachten, in den anderen Fällen begleiten die Ataxie Augenbewegungsstörungen, pyramidale oder extrapyramidale Symptome, Seh-und Hörverlust und Demenz.

Schädel MRI zeigt die Atrophie vomVermis, der zerebellären Gehirnhälften, in einigen Typen vom Pons, die Kammer IV. erweitert sich kompensatorisch (Abbildung 1. ).

Die häufigsten Krankheitsbilder verursacht die Trinukleotid-Repeat-Expansion eines bestimmten Gens (SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA 12, SCA 17).

Für diese Krankheitsbilder ist die Antizipation charakteristisch: je länger das Repeat ist, desto früher tritt die Krankheit auf und desto schneller ist ihre Progression. Die Ataxie an sich ist kaum zu beeinflussen, Krankengymnastik kann bei der Erhaltung der Bewegungsfunktionen helfen. Die Behandlung der Begleitsymptome ist auch begrenzt (Sprachtherapie, im Fall von Schluckstörungen Einsetzen vom Gastrostoma, Behandlung der Depression). Die Klassifizierung nach dem genetischen Hintergrund wird in der Tabelle 2. dargestellt. Die Diagnostik basiert auf der Identifizierung der klinischen Symptome und dem Ausschließen der erworbenen Krankheitsbilder (Tumor: Schädel MRI, Toxine: Anamnese, Labor, Vitaminmangel: Laboruntersuchungen, Paraneoplasie: Tumorforschung) des Weiteren auf den genetischen Untersuchungen.

Abbildung 7.16. Abbildung 1.: SCA. 50 Jahre alte Patientin mit den Symptomen der zerebellären Ataxie, Dysarthrie.( Auf MRI Aufnahmen ( links T1 gewichtet in sagittaler Ebene, rechts T2 gewichtet in axialer Ebene ) ist die Atrophie des oberen Teils vom Vermis zu sehen

Abbildung 1.: SCA. 50 Jahre alte Patientin mit den Symptomen der zerebellären Ataxie, Dysarthrie.( Auf MRI Aufnahmen ( links T1 gewichtet in sagittaler Ebene, rechts T2 gewichtet in axialer Ebene ) ist die Atrophie des oberen Teils vom Vermis zu sehen

4.2.1.1. SCA1

Innerhalb der SCA Gruppe kommt sie zu 6% vor. Progressive zerebelläre Ataxie und dann der allmähliche Abbau der bulbären Funktionen ist für sie charakteristisch. Anfangs Gehstörung, verschwommenes Sprechen, leichte Schluckbeschwerden und im fortgeschrittenen Stadium schwere Dysarthrie, Dysphagie kommen vor, wobei Letzteres zur Aspiration führt, es ist auch die Schrumpfung und Schwächung der fazialen und der Kaumuskeln wahrzunehmen. Die Krankheit beginnt in den 3-4. Jahrzehnten und in 10-30 Jahren führt zum Tod. Es wurde auch juveniler Beginn beschrieben, dafür ist schnelle Progression typisch und innerhalb einiger Jahre kommt es zum Tod. Durch physikalische Untersuchung ist Rumpf-und Extremitätsataxie, sakkadische Augenbewegungsstörungen, Blicklähmung nach oben, Nystagmus, anfangs lebhafte, später träge Tiefreflexe, weiterhin Muskelatrophie und die Zeichen vom kognitiven Abbau sind zu beobachten. Schädel MRI zeigt die Atrophie des vorderen Lappens des Cerebellums und der Brachia pontis, die Kammer IV erweitert sich. Durch neuropathologische Untersuchungen sind die Degeneration, die Apoptose der zerebellären Purkinje- Zellen , der Neuronen vom Nucleus dentatus und von der Oliva inferior, und in kleinerem Maße die Degeneration der motorischen Kerne des Hirnstammes nachgewiesen worden. Der genetische Hintergrund ist die CAG Repeat-Expansion des ATXN1 Gens. Normale Repeat-Zahl ist: 6-44.

4.2.1.2. SCA2

Ataxie mit langsamer Progression, Dysarthrie, Augenbewegungsstörungen, pyramidale Symptome sind für sie charakteristisch. Bei mehr als der Hälfte der Patienten bildet sich kinetischer/posturaler Tremor heraus. Die Augenbewegungsstörung betrifft anfangs nur die sakkadischen Bewegungen, später entsteht totale Ophthalmoplegie. Die Dauer der Krankheit beträgt 15-20 Jahre. Klinisch kann sie von den anderen SCA Typen nicht immer unterschieden werden, genetische Untersuchung kann die Krankheit nachweisen. Neuropathologische Untersuchungen wiesen das Absterben der zerebellären Purkinje- Zellen, der granulären Zellen, des Oliva inferiors, der oculomotorischen Kerne der Neuronen der Substantia nigra nach. Es ist auch die Demyelinisation der spinozerebellären Bahn des Rückenmarks und des Hinterstrangs nachweisbar. Elektrophysiologische und Nervbiopsieuntersuchungen zeigen das Absterben der Nervenfasern mit dicker Myelinscheide. Genetik: Sie wird von der Mutation des ATXN2 Gens verursacht. Ein normales Allel enthält 31 oder weniger CAG Repeat. Repeatzahl: 32-33 kommt beim Krankheitsbeginn über 50 Jahren vor, am häufigsten kommt bei den Kranken Repeatzahl: 37-39 vor.

4.2.1.3. SCA3 (Machado-Joseph Syndrom)

Das ist die am häufigsten vorkommende SCA Typ weltweit. Meistens beginnt sie zwischen

den 2-5 Jahrzehnten. Neben der Ataxie sind dafür pyramidale, extrapyramidale Symptome und periphere Neuropathie charakteristisch. Progressive Ataxie, Nystagmus, gesteigerte Tiefreflexe, und Dysarthrie treten schon in der frühen Phase der Krankheit auf. Als Augenbewegungsstörung tritt zuerst Blicklähmung nach oben, dann Doppelsicht auf, später ist völlige äußere Augenmuskellähmung zu beobachten. Die Degeneration des Hirnstammes führt zu Schluckbeschwerden, Schrumpfung der Gesichts-, der Zungen- und Kaumuskulatur und in diesen Muskelgruppen verursacht sie Faszikulation.

Im fortgeschrittenen Stadium entsteht infolge der Neuropathie Areflexie. Schädel MRI zeigt ponto-zerebelläre Atrophie und die Erweiterung der Kammer IV.

Das pathologische Bild zeigt eine ausgeprägte Zellapoptose im Cerebellum und in den Hirnstammkernen. Sein genetischer Hintergrund ist die CAG Repeat-Expansion des ATXN Gens. Im Normalfall ist die Repeatzahl 44 oder sie liegt darunter, im Fall von Repeat 45-51 ist die Penetranz inkomplett, bei 52-86 bildet sich das klinische symptomatische Krankheitsbild immer aus. Unter Repeatzahl 73 dominieren die peripheren, über 73 die zentralen motorischen Symptome.

Klinisch können 4 Untertypen unterschieden werden. Für den Typ 1. (13%) ist der juvenile Beginn, Spastizität, Rigidität und mäßige Ataxie charakteristisch. Für den Typ 2 (57%) sind das gemeinsame Vorhandensein der Ataxie und der pyramidalen Symptome (spastische Paraplegie) typisch. Für den Typ 3 (30%) sind Ataxie mit spätem Beginn und periphere Neuropathie charakteristisch. Im Fall des seltenen 4. Typs kommen DOPA- responsives Parkinson Syndrom und periphere Neuropathie vor.

4.2.1.4. SCA6

Es ist ein zerebelläres Ataxie-Syndrom mit langer Progression, das meistens im 4. Jahrzehnt anfängt. Die Gehstörung wird von Dysarthrie und Dysphagie begleitet. Durch physikalische Untersuchung sind neben der Ataxie Nystagmus, Diplopie, pyramidale Symptome wahrzunehmen. Pathologisch isolierter Zelltod der Purkinje-Zellen ist dafür auch charakteristisch. Genetik: Im Hintergrund wurde die CAG Repeat-Expansion des Gens CACNA1A nachgewiesen. In gesunden Menschen liegt die Repeatzahl unter 18, bei Kranken im Allgemeinen bei 20-33.

4.2.1.5. SCA7

Für sie ist die Betroffenheit der Cerebello-Pontin -Region charakteristisch (progressive Ataxie, Dysarthrie, Dysphagie) und infolge einer retinalen Degeneration in den 20-er Jahren beginnende Farbsehstörung, dann zentraler Sehfelddefekt, später totale Erblindung. Die Progression ist veränderlich auch innerhalb einer Familie, in den meisten Fällen geht die Sehstörung den zerebellären Symptomen voraus. Neben den adulten Formen wurden Formen des Kindesalters mit ausgeprägter Muskelatrophie, Hypotonie beschrieben. Im Hintergrund steht die CAG Repeat Expansion von ATXN7. Die Repeatzahl der normalen Allelen ist 19 oder weniger, intermediäre Repeatzahl von 28-33 ist genetisch instabil, in dem Nachwuchs kann es zur Expansion führen, Repeat von 34-36 ist inkomplett, Repeatzahl 36-460 geht mit völliger Penetranz einher.

4.2.1.6. SCA17

Für das Krankheitsbild sind neben der Ataxie psychiatrische Symptome (Persönlichkeitsveränderung, Demenz), extrapyramidale Symptome (Chorea, Dystonie), pyramidale Symptome dafür charakteristisch. Neben dem Cerebbellum ist auch die Atrophie des Nucleus caudatus charakteristisch. Es bildet sich infolge der CAA/CAG Repeat Expansion des TBP (TATA-box binding Protein) Gens heraus. In gesunden Menschen ist die Repeatzahl 25-42, über die Repeatzahl von 49 bilden sich die Symptome immer heraus.

4.2.2. Dentatorubrale-pallidolysiale Atrophie (DRPLA)

Für die Krankheit ist die infolge der progressiven Schädigung der in der Bezeichnung der Krankheit vorkommenden Strukturen neurologische Symptomlehre charakteristisch. Der Beginn der Krankheit variiert auf einer breiten Skala, der durchschnittliche Beginn ist im Alter von 30 Jahren typisch. Im Kindesalter sind Verhaltensveränderungen, mentale Retardierung, Myoklonus und Epilepsie charakteristisch. In der adulten Form kommen Ataxie, Choreoathetose, Demenz vor. Im Hintergrund steht die Expansion von CAG Repeat. Die normale Repeatzahl liegt bei 6-35, im Fall der Kranken ist sie 48-93.

Tabelle 7.3. Tabelle 2.: Klinisch-Genetische Gliederung der spinozerebellären Ataxien. Abkürzungen: Epi: Epilepsie, PEO: progressive äußere Augenmuskellähmung, ABS: Augenbewegungsstörung

NameGen/locusAtaxieABS/PEONeuropathiePyramideSonstiges
SCA1 Ataxin-1 ++   
SCA2 Ataxin-2 +++ Tremor
SCA3 Ataxin-3 +++ Parkinsonismus
SCA416q22.1+ +  
SCA5 SPTBN2 +   Tremor
SCA6 CACNA1A +  + 
SCA7 Ataxin-7 +   Retinadegen.
SCA8 KLHL-1 +    
SCA10 Ataxin-10 +++  
SCA11 TTBK2 +    
SCA12 PPP2R2B +   Tremor
SCA13 KCNC3 +  +ment.Ret., Epi.
SCA14 PRKCG + + ment.Ret.
SCA15/16 ITPR +    
SCA17 TBP +  +Demenz, Chorea
SCA18 IFRD1 + +  
SCA19/221p21-q21+   Myoclonus
SCA201q12.2-2.3+   Dysphonie
SCA21?+   Parkinsonismus
SCA2320p13+ ++ 
SCA252p21-p13+ +  
SCA2619p13.3+    
SCA27 FGF14 +++ Tremor
SCA28 AFG3L2 ++   
SCA29?+    
SCA301q34.3-35.1+    
SCA31 PLEKHG4 +   Hörverlust
SCA32?+    
SCA34?+    
SCA35?+  + 
SCA36 NOP56 +   Muskelatrophie


5. Krankheiten des motorischen Systems

Das motorische System besteht aus 2 Hauptteilen: (1) oberes Motoneuron und die dazu gehörende Pyramidenbahn, (2) unteres Motoneuron und die Gesamtheit der dadurch innervierten Muskelfasern (motorische Einheit). Die Krankheiten des motorischen Systems können wir nach den betroffenen Strukturen in drei Hauptgruppen gliedern.

  • Obere Motoneuron-Krankheiten (familiäre spastische Paraparese SPG)

  • Untere Motoneuron- Krankheiten (spinale Muskelatrophie, SMA; spinale-bulbäre Muskelatrophie, SBMA)

  • Beide Motoneuronen betreffende Krankheiten (amyotrophische Lateralsklerose, ALS)

Die Schädigung des oberen Motoneurons (FMN) geht mit pyramidalen Symptomen einher: gesteigerter (spastischer) Tonus in den Extremitäten, der an den oberen Extremitäten flexionsartig, an den unteren Extremitäten extensionsartig ist, gesteigerte Tiefreflexe, pyramidale Zeichen (z.B.: Babinski-Zeichen), Para-, oder Tetraparese. Der Schädigung des ersten Motoneurons (AMN) folgt die Denervation der peripheren Muskeln. Ihre Zeichen sind: Muskelschwäche, Muskelatrophie, verminderter Tonus, verminderte Tiefreflexe, Faszikulation.

5.1. Amyotrophische Lateralsklerose (ALS)

ALS geht mit dem allmählichen Abbau der oberen und unteren Motoneuronen einher. Seine Bezeichnung geht auf die Muskelatrophie (Amyotrophie), andererseits die Degeneration der im Seitenbündel des Rückenmarks laufende Pyramidenbahn (Lateralsklerose) zurück. Diese Krankheit ist eine in adulter Form weltweit vorkommende, keine seltene Krankheit. Die Inzidenz beträgt 1-3/100.000, die Prävalenz ist 4-10/100.000. Die Männer sind häufiger betroffen, bei der Mehrheit der Kranken beginnt sie über 50 Jahren. Die Krankheit zeigt zu 90% sporadisches, zu 10% familiäres Vorkommen. Die klinische Symptomlehre der familiären Fälle stimmt mit der familiären Form überein, mit der Ausnahme, dass die familiären Fälle im früheren Alter beginnen und die Progression schneller ist. Die Krankheit kommt in Japan auf der Kii -Halbinsel und den Guam-Inseln häufiger als durchschnittlich vor und auf Guam-Inseln geht sie mit Demenz und Parkinsonismus einher.

5.1.1. Klinische Symptome

Beim charakteristischen Krankheitsablauf beginnt die Krankheit mit Ungeschicklichkeit, Schwäche der distalen Muskeln der oberen Extremitäten und dem Muskelschwund des Unterarmes (Abbildung 2. ) Der Kranke kann die feinmotorischen Hand-und Fingerbewegungen immer schwerer ausführen (z.B.: das Knöpfen, Verwendung der Schlüssel). Muskelkrämpfe und die unwillkürliche Zuckung der Muskeln (Faszikulation) ist ein häufiges Symptom, das auch in den nicht atrophischen Muskeln zu beobachten ist (Animation 1.). Im Laufe der Progression der Krankheit, ineinigen Monaten betrifft die Muskelschwäche und der Muskelschwund auch die proximalen Muskeln der oberen Extremitäten, während in den unteren Extremitäten zentrale Symptome (spastische Tonuserhöhung, gesteigerte Tiefreflexe, Pyramidenzeichen) erscheinen. Bei weiterer Progression generalisiert die periphere Muskelatrophie, dies kann die unteren Extremitäten und die Muskeln des Rumpfes, des weiteren die bulbären Muskeln auch betreffen (die Zunge schrumpft, faszikuliert, die Gesichtsmuskeln schrumpfen, das Sprechen wird disphonisch, Schluckbeschwerden treten auf, im Endstadium führen die Schwäche der Atemmuskulatur oder Aspiration zum Tod. Die vegetativen Funktionen (Harn- und Stuhlhaltung) sind erhalten geblieben, sensorische Symptome fehlen immer, Augenbewegungsmuskeln sind immer verschont, es gibt keine Veranlagung zur Dekubitus (Hirano negative Kriterien).

Die Krankheit kann aber von den oben Beschriebenen abweichend ablaufen. In einigen Fällen beginnt die Krankheit an den unteren Extremitäten. In diesen Fällen klagt man später über immer ausgeprägter Steppergang, die Beinmuskulatur schrumpft. Das asymmetrische Auftreten der Symptome ist während der ganzen Dauer der Krankheit charakteristisch, nicht selten ist halbseitige (hemi) Verteilung zu beobachten. Die Krankheit weist unaufhaltsame Progression auf, 50% der Patienten sterben innerhalb von 3 Jahren, 90% innerhalb von 6 Jahren.

Animation 1.

Animation 1.

5.1.1.1. Progressive Muskuläre Atrophie

Diese Form kommt bei Männern dreimal so häufig vor wie bei den Frauen. Die Krankheit zeigt langsamere Progression als die klassische Form, es dominieren während der ganzen Zeit die peripheren Motoneuron- Symptome, die zentrale Betroffenheit kann nur durch instrumentelle Untersuchung nachgewiesen werden. Es ist wichtig, sie von den behandelbaren immunmediierten motorischen Polyneuropathien zu unterscheiden.

5.1.1.2. Progressive bulbäre Paralyse

Bei diesem Typ beginnt die Krankheit mit der Degeneration der bulbären motorischen Kerne, die Krankheit kommt bei 25% der gesamten Fälle vor. Ein frühes Symptom ist die Artikulationsstörung, dann wird das Sprechen immer undeutlicher. Weiterhin schrumpfen, schwächen die Zunge-, Gesichts-, und Kaumuskeln, aber gesteigerter Tonus kommt in diesen Muskelgruppen auch vor. Die Faszikulation der Zunge ist ein frühes Symptom. Nach den Schluckstörungen erfolgt bald die Schwäche der Atemmuskulatur. In dieser Form der Krankheit ist das Überleben viel kürzer als in der klassischen Form, meistens 2-3 Jahre.

5.1.1.3. Primäre Lateralsklerose

Bei 20% der Kranken treten langsam progredierende zentrale Symptome isoliert auf (Tonuserhöhung mit Extension zuerst an einer, dann an beiden unteren Extremitäten), die Muskelkraft wird nach mehreren Jahren auch gut erhalten. Später bildet sich Spastizität am Oberarm aus. Bei diesen Fällen ist das Ausschließen der behandelbaren Krankheitsbilder des zentralen Nervensystems wichtig (Multiple Sklerose, spinaler Tumor, Myelitis/Myelopathie).

Abbildung 7.17. Abbildung 2.: ALS Kranke. Distale Muskelatrophie. Asymmetrischer Schwund der Muskeln am Oberarm und der kleineren Handmuskeln

Abbildung 2.: ALS Kranke. Distale Muskelatrophie. Asymmetrischer Schwund der Muskeln am Oberarm und der kleineren Handmuskeln

5.1.2. Diagnose

Die Diagnose der Krankheit basiert neben den typischen klinischen Symptomen auf elektrophysiologischen Untersuchungen, des Weiteren ist das Ausschließen der Krankheitsbilder mit ähnlichem Erscheinungsbild wichtig. EMG Untersuchung zeigt die Denervation (Faszikulation, Fibrillation) und Reinnervation (polyphase, riesige Einheitspotenziale). ENG Untersuchung weist keine sensorischen Abweichungen auf. Die motorische Leitungsgeschwindigkeit ist normal oder vermindert sich mäßig, die Spannung der motorischen Antwort sinkt erheblich infolge des Axonverlustes. Die aus dem Kortex motorisch ausgelöste Antwort (MEP) zeigt die Verzögerung der zentralen motorischen Leitungszeit entsprechend der Schädigung der Pyramidenbahn.

Liquoruntersuchung zeigt keine Abweichung, die Laborbefunde sind normal. Der Serumkreatinkinasewert (CK) ist wegen der rapiden, progressiven Muskelatrophie leicht erhöht. Schädel- und Wirbelsäulen- MRI ist im Allgemeinen normal. Selten sind die Atrophie der frontalen motorischen Rinde und die Degeneration der Pyramidenbahn (Seitenbündel des Rückenmarks zu sehen. Durch die Methode Diffusion tensor imaging (DTI) können die Pyramidenbahn und die Verminderung ihres Fasersystems sichtbar gemacht werden. Bei einer pathologischen Untersuchung sind die Degeneration und das Absterben der Motoneuronen des Vorderhorns des Rückenmarks und der Neuronen der motorischen Kerne des Hirnstammes die charakteristischste Abweichung. Die gebliebenen Motoneuronen sind geschrumpft, mit Lipofuscin gefüllt, sie enthalten Zytoplasma –Einschlüsse und um sie herum gibt es Microglia és Astrozytose.

(Abbildung 3.). In den Muskeln sehen wir das Bild der typischen neurogenen Muskelatrophie (Abbildung 4.) Die Degeneration des kortikospinalen Traktesist am unteren Abschnitt der Wirbelsäle ausgeprägter, die Zahl der Fasern wird weniger, die Myelin ist degeneriert, ihre Färbung ist vermindert. In der motorischen Rinde sind das Absterben der Betz-Pyramidenzellen und Gliose zu sehen (Abbildung 5. ).

Auf die Initiative der World Federation of Neurology wurden diagnostische Kriterien aufgestellt. Im Jahre 1990 ist nach den an der Konsenskonferenz in El Escorial anerkannten Kriterien zur Aufstellung der ALS Diagnose: die Detektierung der Schädigung des (1) oberen Motoneurons, (2) des unteren Motoneurons, (3) die Progression der Symptome auf weitere Regionen, (4) das Ausschließen von anderen Krankheiten nötig. Später wurden die klinischen Zeichen mit der Berücksichtigung der gleichwertigen elektrophysiologischen Ergebnisse ergänzt, d.h. die Betroffenheit des unteren Motoneurons kann auch EMG nachweisen (Vorhandensein von Denervation, Faszikulation). Zurzeit wird die Diagnose anhand der 2006 in Awaji akzeptierten klinischen und elektrophysiologischen Kriterien aufgestellt (Brooks, 1994, de Carvalho, 2008).

Abbildung 7.18. Abbildung 3.: Motoneurondegeneration im Rückenmark bei ALS Krankheit. Im rechten normalen Vorderhorn sind zahlreiche Motoneuronen zu sehen, in der linkseitigen Autopsie-Probe des ALS Kranken sind nur einige degenerierte Motoneuronen und Gliose zu beobachten (HE). Auf dem kleinen Bild sind Ubiquitin-Einschlüsse (Immunhistochemie) zu sehen

Abbildung 3.: Motoneurondegeneration im Rückenmark bei ALS Krankheit. Im rechten normalen Vorderhorn sind zahlreiche Motoneuronen zu sehen, in der linkseitigen Autopsie-Probe des ALS Kranken sind nur einige degenerierte Motoneuronen und Gliose zu beobachten (HE). Auf dem kleinen Bild sind Ubiquitin-Einschlüsse (Immunhistochemie) zu sehen

Abbildung 7.19. Abbildung 4.: Muskelbiopsie bei der ALS-Krankheit. Auf neurogene Muskelatrophie hinweisende atrophische, kleine anguläre Fasern (Pfeilen)

Abbildung 4.: Muskelbiopsie bei der ALS-Krankheit. Auf neurogene Muskelatrophie hinweisende atrophische, kleine anguläre Fasern (Pfeilen)

Abbildung 7.20. Abbildung 5.: ALS. Aus einer motorischen Rinde stammender autopsischer Stoff. Im Vergleich zur rechtseitigen normalen Probe ist die Zahl der Zellen in der linken Probe reduziert (HE)

Abbildung 5.: ALS. Aus einer motorischen Rinde stammender autopsischer Stoff. Im Vergleich zur rechtseitigen normalen Probe ist die Zahl der Zellen in der linken Probe reduziert (HE)

5.1.3. Pathogenese

Der Pathomechanismus der sporadischen Form der Krankheit ist nicht bekannt. Glutamat Excitotoxizität, oxidativer Stress, Mitochondrium-Dysfunktion und die Möglichkeit einer Autoimmunreaktion gegen einen Kalziumkanal ist aufgetaucht. In den familiären Formen wurden verschiedene Genmutationen identifiziert (Tabelle 3.), die völlige genetische Basis ist auf der Webseite: http://alsod.iop.kcl.ac.uk zu finden. Von diesen ist die C9ORF2 am häufigsten, in familiärem ALS ist es zu 40% nachzuweisen (bei sporadischem ALS zu 4-8%), weiterhin das SODI, in familiären Fällen zu 20 % (im sporadischen ALS zu 1-3% Pratt, 2012). Die klinische Symptomlehre zeigt in einigen Fällen Überlappungen mit anderen heredodegenerativen Krankheiten, was mit dem gemeinsamen genetischen Hintergrund zu erklären ist. Eine bekannte Assoziation ist das gemeinsame Vorkommen von ALS und FTD (infolge von FUS, VCP, C9ORF2 Genmutationen). Die andere Überlappung ist mit Paralysis spinalis spastica (SPG11) bekannt, des weiteren kann es auch mit der Ataxie gemeinsamen Hintergrund haben (ALS4, Senataxin) (Tabelle3.).

Tabelle 7.4. Tabelle 3.: Typen von familiärem ALS

NameGenVererbungLocusKlinische Merkmale
ALS1 SOD1AD/AR21q22.2120%, veränderlicher Beginn
ALS2 ALS2 AD2q33FMN dominant, juvenil
ALS3 ?AD18q21Seltenes, typisches ALS
ALS4 SETXAD9q34Seltenes, juveniles ALS
ALS5 SPG11AD15q15-21Seltenes, juveniles AMN dominant
ALS6 FUSAD16q124-5%, juveniles ALS
ALS7 ?AD20p13Seltenes, typisches ALS
ALS8 VAPBAD20q13.3Seltenes, AMN dominant
ALS9 ANGAD14q11.2Selten, typisch
ALS10 TARDBPAD1p36.25%, typisches ALS
ALS11 FIG4AD6q211-2%, typisches ALS
ALS/12 OPTNAD/AR10p15-p14Typisches ALS, progressives
ALS13 ATXN2AD12q23-24.1ALS+FTD
ALS14 VCPAD9p13 
ALS15 UBQLN2X-dominantXp11.21ALS+FTD+IBM+Paget Dis.
ALS16 SIGMAR1AD9p13Seltenes, juveniles ALS
ALS18 C9ORF2AD9p2140%, ALS+Demenz


5.1.4. Behandlung

Zurzeit ist ein einziger Wirkstoff im Stammbuch registriert, dessen Wirksamkeit nachgewiesen ist. Riluzole ist ein NMDA- Rezeptor-Antagonist, der durch die Ermäßigung der Glutamattoxizität wirkt, aber seine klinische Wirkung gering ist. In zahlreichen Tierversuchen wurde die Gabe von neurotrophen und antioxidanten Verbindungen (z.B.: IGF, BDNF, Vitamin E, Vitamin Q10, Lithium), weiterhin Kreatin-Monohydrat usprobiert, aber sie haben sich bei ALS als unwirksam erwiesen. Als symptomatische Behandlung sind Physiotherapie, Schmerzlinderung, bei Schluckbeschwerden das Einsetzen eines Gastrostoma anzuwenden. Über die Beatmung herrschen unterschiedliche Meinungen, Atmungsunterstützung (BiPAP) verlängert das Überleben.

5.2. Spinale Muskelatrophie (SMA)

Die Krankheit wurde zuerst von Werdnig (1891) und Hoffmann (1893) beschrieben, Kugelberg und Welander haben Fälle mit leichterem Ablauf beschrieben, diese Autorennamen wurden früher für Untertypen der Krankheit verwendet. Die Krankheit beginnt meistens im Säuglings- oder Kleinkinderalter, sie zeigt autosomal rezessive Vererbung (AR). Es werden drei Untertypen anhand des klinischen Bildes unterschieden, im Hintergrund von allen drei steht der gleiche Gendefekt: die Deletion der Exon 7 (und Exon 8) des Gens „survival of motor neuron” (SMN1) auf dem 5q11.2-13.3 Locus. Der Schweregrad der klinischen Symptome korreliert mit der Kopiezahl des SMN2 Gens SMN1 (Markowitz, 2012).

5.2.1. SMA I. Infantil (Werdnig-Hoffmann Typ)

Das ist die häufigste Form, sein Vorkommen ist 1: 20.000 Lebendgeburten. Die Symptome sind meistens von der Geburt an in der „floppy Baby” Form wahrzunehmen. In einigen Fällen berichten die Mütter während der Schwangerschaft über schwächere Fötusbewegungen, oder sie kann in den ersten 6 Monaten beginnen. Die Muskeln des Säuglings sind hypotonisch, die spontanen Bewegungen und Reflexe sind träge. Die vitalen Funktionen, wie das Weinen, Saugen, Schlucken sind auch schwach. Mit dem Fortschreiten der Krankheit bleibt die motorische Entwicklung zurück, sie können nie umdrehen, aufstehen, ohne Hilfe gehen, der Tod erfolgt bis zum Ende des 2. Jahres. Der erste Schritt der Diagnostik ist die Differenzierung der Myopathie (z.B.: congenitale Myopathie, Dystrophie, Speicherkrankheit) und die Differenzierung der Myopathie das kann im besten Fall durch eine EMG Untersuchung nachgewiesen werden, aber die Ergebnisse können wegen der gehinderten Untersuchungsmöglichkeit widersprüchlich sein. EMG zeigt die Zeichen einer neurogenen Schädigung. Die Muskelbiopsie zeigt charakteristische Großgruppenatrophie der Muskelfasern, aber seit der Einführung der genetischen Untersuchungen ist das selten nötig. Die genetische Untersuchung ist erreichbar und sie weist das Bestehen der Krankheit nach und ermöglicht die pränatale Diagnostik.

5.2.2. SMA II. Intermediärer Typ

Bei diesem Typ sind bei der Geburt normale motorische Funktionen wahrzunehmen, die Krankheit beginnt im Alter von 7-18 Monaten, es treten generalisierte Muskelschwäche und Muskelschwund auf, die motorische Entwicklung verlangsamt sich, die Kleinkinder können sitzen, aber sie können nie gehen lernen. Die Überlebenschancen sind unterschiedlich.

5.2.3. SMAIII. Juvenile Form (Wohlfart-Kugelberg-Welander)

Sie fängt nach dem Alter von 18 Monaten an, sie kommt bei den Jungen häufiger vor. Dafür sind sich langsam entwickelnde Schwäche im Beckengürtel, dann im Schultergürtel typisch und später sind die distalen Muskeln auch betroffen, die bulbären und okulären Muskeln sind verschont. Die Krankheit progrediert langsam, je früher der Beginn ist, desto länger ist das Überleben, das Gehvermögen bleibt auch lange erhalten.

5.2.4. Adulte spinale Muskelatrophie

Sie bezeichnet eine heterogene Krankheitsgruppe.Es wurden zahlreiche Formen bechrieben, die meisten zeigen sporadisches Vorkommen. Der genetische Hintergrund ist auch heterogen, er unterscheidet sich von der juvenilen Form.Es sind asymmetrische, monomele Formen bekannt, wenn die relativ schnelle Atrophie einer (oberen) Extremität entsteht , danach folgt eine über Jahrzehnte dauernde langsame Progression.-

5.3. Spinal-bulbäre Muskelatrophie (SBMA, Kennedy-Syndrom)

Das ist eine in unterschiedlichem Alter auftretende periphere Motoneuron-Krankheit. In den meisten Fällen beginnt sie im 3. Jahrzehnt, sie zeigt eine an Chromosom-X-gebundene Heredität. Der Atrophie im Schulter- und Beckengürtel folgen Dysarthrie und Dysphagie.Die fazialen und die Zungenmuskeln sind auch atrophisch, sie faszikulieren. Die Tiefreflexe sind vermindert.Eine milde sensorische Neuropathie ist elektrophysiologisch nachzuweisen. Unter den extramuskulären Symptomen kommen Gynäkomastie, Hodenatrophie, Impotenz und die Diabetes mellitus häufig vor. Von den Laboruntersuchungen sind die mäßige CK Erhöhung hervorzuheben und die Muskelbiopsie zeigt das Bild der neurogenen Muskelatrophie. Im Hintergrund der Krankheit steht die CAG Repeat -Expansion des androgenen Rezeptorgens (AR). Die genetische Untersuchung ermöglicht auch das pränatale Screening.

Eine wirksame Behandlung ist bei keiner Form bekannt. Die Physiotherapie kann bei den benignen Formen die Progression vermindern.

5.4. Hereditäre spastische Paraparese (SPG, Strümpell-Lorrain Syndrom)

Die Krankheit hat ihren Namen von denen bekommen, die sie zuerst beschrieben haben. Sie kommt weltweit vor, es sind mehrere Untertypen bekannt, die klinisch von einander nicht immer zu unterscheiden sind. Der bekannte genetische Hintergrund wächst kontinuierlich, zur Zeit werden 40 Untertypen unterschieden. Der Großteil der Fälle zeigt AD Heredität , aber es kommt auch AR und X-gebundene Vererbung vor (Tabellen 4. und 5.). Harding hat die Krankheit in einfache und komplizierte Typen eingeteilt. Der einfache Typ fängt im Alter von 35 Jahren vor, sie zeigt langsame Progression, isolierte pyramidale Betroffenheit in der unteren Extremität. Der komplizierte Typ fängt später an, sensorische Symptome, Inkontinenz, Tremor, optische Atrophie, Retinitis pigmentosa, Epilepsie, Amyotrophie, mentale Retardierung können vorkommen (Harding, 1983).

In typischen Fällen tritt spastische/bei Extension langsam progredierendeTonuserhöhung auf.Die Tiefreflexe sind gesteigert, die pyramidalen Zeichen sind positiv.Die Parese ist nicht ausgeprägt eher nur im fortschgeschrittenen Stadium. Pes cavus kommt häufig vor. Die vegetativen Funktionen sind anfangs verschont. Der Gang der Patienten spiegelt die Tonuserhöhung wider. Bei der einfacheren Form wird die Lebenserwartung nicht kürzer. Im Hintergrund der Symptome steht die Degeneration des pyramidalen Systems. Pathologisch ist die Schädigung des terminalen, die unteren Extremitäten innervierenden Teils des pyramidalen Systems am meisten ausgeprägt.

5.4.1. Epidemiologie

Die Prävalenz liegt bei 3/100.000. 90% der Fälle gehört zu dem einfachen Typ, 10% zu dem komplizierten Typ. In jedem Alter kann vorkommen aber im Großteil der Fälle beginnt sie zwischen den 2-4. Jahrzhenten. 70-80%-der einfachen AD-SPG Fälle machen drei Typen: SPG4, SPG3, SPG6 aus. Von diesen kommt SPG4 am häufigsten vor, das beträgt 40% von allen Fällen, SPG3 beträgt 10%, 20% der AR-SPG macht SPG11 aus, die anderen Typen kommen selten vor, im Allgemeinen ist ihr Vorkommen in 1-1 Familien nachgewiesen (Tabelle 5.).

Tabelle 7.5. Tabelle 4.: Gliederung der hereditären spastischen Paraparese nach dem Typ der Vererbung. Die häufigsten SPG Typen sind markiert

AD-SPG SPG4, SPG3, SPG6, SPG8, SPG9, SPG10, SPG12, SPG13, SPG17, SPG19, SPG31, SPG33, SPG36, SPG37, SPG38, SPG40, SPG41, SPG42
AR-SPGSPG5, SPG7, SPG11, SPG14, SPG15, SPG18, SPG20, SPG21, SPG23, SPG24, SPG25, SPG26, SPG27, SPG28, SPG29, SPG30, SPG32, SPG35, SPG39, SPG43, SPG44, SPG45, SPG46, SPG47, SPG48
X-gebundenSPG1, SPG2, SPG16, SPG22, SPG34


Tabelle 7.6. Tabelle 5.: Klinisch –genetische Gliederung der hereditären spastischen Paraparese

NameLocusGenVererbungKlinischer Typ
SPG1Xq28L1CAMX-gebundenKompliziert
SPG2Xq22PLP1X-gebundenKompliziert
SPG314q11.2-24.3ATL1ADKompliziert
SPG42p22-21SPASTADVeränderlich
SPG58p12-q13CYP7B1AREinfach
SPG615q11.1NIPA1ADEinfach
SPG716q24.3SPG7ARVeränderlich
SPG88q24KIAA0196ADEinfach
SPG910q23.3-24.2?ADKompliziert
SPG1012q13 KIF5AADEinfach
SPG1115q13-15SPG11ARVeränderlich
SPG1219q13RTN2ADEinfach
SPG132q33.1HSPD1ADEinfach
SPG143q27-q28?ARKompliziert
SPG1514q23.3ZFYVE26ARKompliziert
SPG16Xq11.2?X-gebundenVeränderlich
SPG1711q13 BSCL2ADKompliziert
SPG188p11.2 ERLIN2ARKompliziert
SPG199q33-q34?ADEinfach
SPG2013q13.1SPG20ARKompliziert
SPG2115q21-q22SPG21ARKompliziert
SPG22Xq13.2 SLC16A2SLC16A2X-gebundenKompliziert
SPG231q24-q32 ?ARKompliziert
SPG2413q14?AREinfach
SPG256q23-q24.1?ARKompliziert
SPG2612p11.1-q14?ARKompliziert
SPG2710q22.1-q24.1?ARVeränderlich
SPG2814q21.3-q22.3?AREinfach
SPG291p31.1-p21.1 ?ARKompliziert
SPG302q37.3KIF1AARKompliziert
SPG312p11.2 REEP1ADVeränderlich
SPG3214q12-q21 ?ARKompliziert
SPG3310q24.2ZFYVE27ADEinfach
SPG34Xq24-q25?X-gebundenEinfach
SPG3516q23 FA2HARKompliziert
SPG3612q23-q24?ADKompliziert
SPG378p21.1-q13.3?ADEinfach
SPG384p16-p15?ADKompliziert
SPG3919p13.2PNPLA6ARKompliziert
SPG40  ADEinfach
SPG4111p14.1-p11.2?ADEinfach
SPG423q24-q26SLC33A1ADEinfach
SPG4319q12C19orf12ARKompliziert
SPG441q41-q42GJC2ARKompliziert
SPG4510q24.3-q25.1?ARKompliziert
SPG469p21.2-q21.12?ARKompliziert
SPG471p13.2AP4B1ARKompliziert
SPG487p22.1KIAA0415AR?


5.4.2. Diagnostik

Das klinische Bild ist meistens charakteristisch, hauptsächlich nach Jahrzehnte langem Krankheitsablauf. Anfangs wird die Diagnose durch den Mangel an peripheren Symptomen, dann durch die Schädigung der Pyramidenbahn aufgrund der MEP Untersuchung bestätigt. In jedem Fall ist das Ausschließen der erworbenen und behandelbaren spinalen Krankheiten nötig, genauso im Fall von ALS. Dafür wird eine MRI Untersuchung der ganzen Wirbelsäule durchgeführt um die Raumforderung, Entzündung von degenerativen Krankheiten auszuschließen. Eine Liquoruntersuchung kann nötig sein, die negativ ist. EMG und ENG Untersuchungen sind meistens normal. Genetische Untersuchungen sind wegen der großen Zahl von heterogenen Genen beschränkt erreichbar.

Die häufigste SPG4 (Spastin) und SPG3 (Atlastin1) Untersuchungen sind allgemein erreichbar, die Untersuchung der anderen Genen ist nur in speziellen Laboratorien möglich. In negativen Fällen wird auch die Untersuchung von SCA Triplex-Repeat -Typen empfohlen, weil es zwischen den Krankheitsbildern Überlappungen geben kann (Bettencourt, 2012).

5.4.3. Pathomechanizmus

Im Hintergrund der Motoneuron-Schädigung sind verschiedene Mechanismen zu vermuten. Die Schädigung des Membran-Transports und des axonalen Transports ist im Falle der pathologischen Spastin und Atlastin 1 Proteine zu vermuten.Abnormales Paraplegin, das ein Teil der mitochondrialen Protease ist, kann mitochondriale Funktionsstörung verursachen.

5.4.4. Behandlung

Zurzeit ist keine wirksame Ursachentherapie bekannt. Physiotherapie kann bei der Vorbeugung der Kontrakturen und dem Erhalt der Muskelkraft helfen. Bei ausgeprägter Spastizität sind Muskelrelaxantien (Baclofen, Tizanidin, Diazepam) zu geben und das Verschreiben von Hilfsmitteln ist zu empfehlen.

6. Metabolische Krankheiten

6.1. Peroxisomale Krankheiten

6.1.1. Refsum Krankheit

Sie ist eine Speicherkrankheit von AR Heredität. Im Hintergrund der klassischen Form steht der Defekt des peroxisomalen Phytanoyl-CoA Hydroxylase (PhyH) Enzyms infolge der Mutation des PHYH Gens. Die Folge des Enzymdefektes ist die Akkumulation der Phytansäure. Im Hintergrund der infantilen Form steht der Defekt der Enzyme PEX1, oder PEX6.

Charakteristische Symptome sind : neurale Hörverminderung, Polyneuropathie, Icthyose, Anosmie, kardiale Leitungsstörung. ENG zeigt demyelinisierende Neuropathie, Nervenbiopsie weist Myelinschädigung, „Zwiebelstruktur“, in den Schwann-Zellen Paracrystallineinschlüsse nach. Serum und Liquor Phytansäurebestimmung kann zur Diagnose führen, phytansäurearme Diät und wenn es nötig ist, widerholte Plasmapherese können die klinischen Symptome verbessern.

6.1.2. Cerebrohepatorenale (Zellweger) Krankheit

Das ist eine AR Krankheit, ihre Häufigkeit liegt bei 1/100.000 Geburten. Sie beginnt im Säuglingsalter und in einigen Monaten führt sie zum Tod. Ihre Merkmale sind: faziale Dysmorphie, Hypotonie der Extremitäten, Epilepsie, optische Atrophie. Die gestreifte Kalzifikation der Patella und vom Trochanter major ist charakteristisch. In ihrem Hintergrund steht die Akkumulation von VLCFA (sehr lange Fettsäurekette) infolge eines peroxisomalen Enzymdefekts, die Bestimmung der Metaboliten aus dem Serum und den Fibroblasten ist möglich.

6.2. Lysosomale Speicherkrankheiten

6.2.1. Fábry Syndrom

X-gebundene, Glukolipid (Globotriaozil Ceramide) Speicherkrankheit. Im Hintergrund steht der Defekt des galactosidase A-Enzyms. Die Glukolipide sammeln sich in der Leber, in den Gefäßen an. Letzteres erklärt die multisystemische Betroffenheit. Klinische Symptome: meistens beginnt sie im Kindesalter mit Dünnfaser Neuropathie (Schmerz, Extremitätentaubheitsgefühl) und vegetativen Symptomen (Erbrechen, Durchfall). Bei unbehandelten Kranken bilden sich im juvenilen Alter Nieren- (Nephropathie, Niereninsuffizienz), Herz-Erkrankungen (ventrikuläre Hypertophie, Kardiomyopathie, Rhythmusstörung, Koronarerkrankung) und Hirnmanifestation (Stroke) aus. Bei den Männern kommen im unteren Teil des Körpers Angiokeratome häufig vor. Diagnose: die Kombination der charakteristischen klinischen Symptome, in der Nervenbiopsie ist das Absterben der dünnen Fasern zu sehen, beim Verdacht ist die Messung der Erzymaktivität nötig. Behandlung: enzymersetzende Behandlung (ERT: Gabe von rekombinanten Alfa-Galactosidase 2 wöchentlich parenteral; die extrazellulären lysosomalen Enzyme sind durch Mannose-6-Phosfat - Rezeptor durch Endozytose in die Zellen einzugeben). Es wurde im Fall der gesamten klinischen Symptome eine Verbesserung beobachtet.

6.2.2. Neuronale Ceroid Lipofuszinose (NCL, Batten Syndrom)

Das ist im Säuglings- und Kindesalter eine der häufigsten neurodegenerativen Krankheiten. In den skandinavischen Ländern kommt sie am häufigsten vor. Sie ist eine Speicherkrankheit mit AR Heredität. Im Zytoplasma der Neuronen sammelt sich ein PAS positives, Autofluoreszenz zeigendes Lipopigment (Ceroid und Lipofuszin). Zur Aufstellung der Diagnose sind neben den charakteristischen progressiven Symptomen die Messung der Enzymaktivität aus dem Blut, Schädel MRI und Biopsie hilfreich. Es gibt nur symptomatische Behandlung. Das hat folgende Typen:

Infantiler Typ (Santavuori, NCL1)

Beginn: Ab den 8-18 Monaten verlangsamt sich die psychomotorische Entwicklung, Verhaltensänderung, Ataxie, Hypotonie, schwere Hörverminderung, Myoklonien, dann Tetraparese bilden sich heraus, es führt im Alter zwischen 6-13 Jahren zum Tod. Elektroretinographie zeigt verminderte retinale Aktivität, die EEG- Untersuchung zeigt eine verlangsamte elektrische Funktion des Gehirns. Schädel-MRI zeigt anfangs periventrikuläre, dann diffuse Hyperintensität (T2) und Atrophie. MR-Spektroskopie weist die erhebliche Verminderung vom N-Acetyl-Aspartat (NAA) und den Anstieg vom Laktat und Myoinositol. In der Biopsieprobe des Endothels oder der Schweißdrüsen sind osmiophil Einschlüsse mit Elektronmikroskop zu sehen. Im Hintergrund steht der Defekt des Palmitoil-Protein- Thyiesterase (PPT1) lysosomalen Enzyms.

Später infantiler Typ (Jansky-Bielschowsky NCL2)

Beginn: das Alter zwischen 2-4 Jahren. Die psychomotorische Entwicklung wird langsamer, Verhaltensänderung, Ataxie, Hypotonie, schwere Sehverminderung, Myoklonien, optische Atrophie, Retinadegeneration sind charakteristisch, bis zum Alter zwischen 8-10 Jahren entwickelt sich ein schwerer Zustand, spastische Tetraparese, Mutismus und danach erfolgt der Tod. Auf der MRI- Aufnahme ist diffuse Hirnatrophie zu sehen. In der Biopsie (Conjunktiva, Haut, Rectum) ist durch elektronmikroskopische Untersuchung ein charakteristischer sog. „curvilinear body” zu sehen. Für die Hirnpathologie sind Neuronverlust in dem zerebralen und zerebellären Kortex und Einschlüsse, die den peripheren ähnlich sind, charakteristisch. Im Hintergrund wurde der Defekt des Tripeptidyl-Peptidase I (TTP)-Enzyms nachgewiesen.

Juveniler Typ (Spielmeyer-Vogt, NCL3)

Beginn: im Alter zwischen 4-7 Jahren, dafür sind progressiver Sehverlust, Retinitis pigmentosa, Lernschwierigkeiten, dann die Verlangsamung der mentalen Entwicklung und im fortgeschrittenen Stadium Dysarthire, Tremor, Rigidität, Ataxie, Pyramidenzeichen charakteristisch. Der genetische Hintergrund ist zum Teil aufgedeckt.: der Defekt eines lysosomalen Membranproteins aus 438 Aminosäuren wurde nachgewiesen, dessen genaue Funktion nicht bekannt ist.

Adulte Form (Kufs, NcL4)

Im Allgemeinen fängt dieser Typ im 3. Jahrzehnt an, es ist ein weniger progressives Krankheitsbild, Verhaltensstörungen, Dementierung, Ataxie, Myoklonien, Epilepsie, extrapyramidalen Symptome sind dafür charakteristisch. Der genetische Hintergrund ist nicht geklärt.

6.2.3. Sphingolipidosen

GM2 Gangliosidose (Tay-Sachs Syndrom)

AR hereditäre Krankheit, die von dem Defekt des Hexosaminidase A- Enzyms verursacht wird. Als Folge davon bildet sich Gangliosid-Akkumulation in den kortikalen Neuronen , in den Purkinje-Zellen und in den Ganglienzellen der Retina. Die Krankheit beginnt im Säuglingsalter mit Sehstörung, dann ist eine schwere psychomotorische Störung zu beobachten. In einigen Monaten bilden sich völlige Erblindung, pyramidale Symptome heraus. Das Bild des Augenhintergrundes ist charakteristisch: „Kirschfarbige Makula”. (Wegen der Zellendegeneration der Makula erscheint das Gefäßnetz rot, das von mit Gangliosid gefüllten weißen Retinazellen umgeben ist.) Im zweiten Jahr ist darüber hinaus Epilepsie, Makrokephalie, dann progressiver mentaler Abbau, Dezerebration, der Tod erfolgt zwischen den 3-5 Jahren. Beim Verdacht der Krankheit kann die Enzymaktivität aus Leukozyten (aus dem Blut), Fibroblasten (Hautbiopsie), aus den Amnionzellen bestimmt werden, dadurch ist auch pränatale Diagnostik möglich. In der autopsischen Probe sind das Absterben der Neuronen und der Ganglienzellen der Retina und in den gebliebenen Zellen zytoplasmatische Glykolipideinschlüsse zu finden.

Gaucher Syndrom

Es ist eine seltene AR lysosomale Speicherkrankheit, sie wird von dem Defekt des Glycocerebrosidase- Enzyms verursacht.

Typ I.

Im Allgemeinen wird sie im Erwachsenenalter erkannt. Hepatosplenomegalie, Knochen-Gelenk-Betroffenheit und die Verfärbung der Haut sind dafür charakteristisch. Es geht nicht mit neuronalen Symptomen einher. Zu diesem Typ gehören 99% der Patienten.

Typ II. beginnt in dem ersten halben Jahr, die motorischen Funktionen (Schlucken, Weinen, Kopfhalten, Umdrehen) verschlechtern sich progressiv.

Die Säuglinge haben kleines Gewicht, sie reagieren wenig auf die äußeren Reize, Sridor, Hepato-Splenomegalie bildet sich heraus, das Bild des Augenhintergrundes ist normal. Beim Verdacht auf diesen Typ hat die Enzymaktivitätsmessung der Glykozerebrosidase diagnostische Bedeutung (Leukozyten, Leberbiopsie). Sein pathologisches Merkmal ist das Vorhandensein der Gaucherzellen (Knochenmark, Lunge, Leber: glykozerebrosidhaltige Histiozyten).

Typ III. beginnt im späten juvenilen Alter oder im Teenageralter. Mentaler Abbau, Epilepsie, Ataxie, Spastizität, Hepatomegalie, horizontale Blicklähmung sind dafür typisch. Die Diagnostizierung des Enzymmangels ist wichtig, weil das durch die Gabe von rekombinanter Imigluzerase (Cerezym) (ERT) behandelbar ist. Bestimmte heterozygote Mutationen des Gens sind Risikofaktoren der familiären Parkinson Krankheit.

Niemann- Pick Krankheit

Das ist eine AR hereditäre, Sphingomyelin -Speicherkrankheit. Für den Typ „A“, der im Säuglingsalter oder, spätestens zwischen den 3-9 Monaten beginnt und 70-80% der Fälle ausmacht sind anfangs die Symptome: Icterus, Hepatosplenomegalie und Lymphknotenvergrößerung charakteristisch. Die neurologischen Symptome, wie Verlangsamung der Bewegungen, axiale Hypotonie, zweiseitige pyramidale Symptome, „kirschfarbige Makula” , Blindheit bilden sich bis zum Ende des ersten Lebensjahres heraus. Das Kind erlernt das Gehen, aber die Bewegungsentwicklung wird später langsamer und es werden die erworbenen Fähigkeiten verloren. Im peripheren Blut und im Knochenmark sind vakuolisierte Histiozyten zu sehen. Die Enzymaktivität ist aus dem Blut und aus der Fibroblastzüchtung zu bestimmen. In autopsischer Probe ist Neuronenabsterben zu sehen und die gebliebenen Neuronen sind ballonartig aufgeblasen und sie sind hell, im Mittelhirn, im Cerebellum und im Rückenmark sind sie in größerer Menge zu sehen. Die schaumigen Histiozyten sind auch in den Eingeweiden zu sehen.

Der Typ „B” beginnt später, hat milderen Verlauf , die Vergrößerung der Leber, Milz, Lymphknoten, tritt auf, es gibt keine neuralen Symptome.

Der Typ „C“ beginnt im Schulalter, es bilden sich Hepatosplenomegalie, Icterus und danach neuronale Symptome (Blicklähmung, Epilepsie, mentaler Rückfall) heraus.

Genetik: Die Mutationen des SMPD1Gens sind für die Typen „ A“ und „B“ charakteristisch, während die Genen NPC1 und NPC2 sind für die Herausbildung des Types „C“ verantwortlich. Das in den letzten Jahren entwickelte Zavesca (Miglustat, N Buthyldeoxynojirimycin) ist ein Vertreter der SRT (Substratreduktionstherapie). Es vermindert durch die Hemmung des Glycosylceramidesynthase-Enzyms, das das Schlüsselenzym der Glycosphingolipid-Synthese ist, die Bildung und die Akkumulation von weiteren Metaboliten. Es wurde für die Behandlung des Typs „C” der Niemann-Pick Krankheit im Stammbuch registriert. Die metabolischen Wege der Glycolipiden und deren Störungen sind auf der Seite: (lipid-storage-diseases) nachzulesen. Die neuropathologischen Merkmale der obigen Krankheiten sind auf dieser Seite zu finden: (sphingolipidoses).

6.3. Mitochondriale Krankheiten

Die mitochondrialen Krankheiten sind solche organspezifischen oder multisystemischen Krankheitsbilder, die sich infolge der Schädigung der Atmungskette und der oxidativen Phosphorylierung herausbilden. Das Vorkommen der mitochondrialen Krankheiten ist weltweit 1:5000. Die Mitochondrien sind energieproduzierende Einheiten der Zellen. Ihre primäre Funktion ist die Umwandlung der Metaboliten der Kohlenhydrate, des Proteins und der Fette in Kohlendioxid und Wasser. Dieser Vorgang ist die oxidative Phosphorylierung, die durch die Enzymkomplexe der Atmungskette in der inneren Membran des Mitochondriums erfolgt und zu ATP-Synthese führt. Die Zellen ethalten meistens mehrere Hundert Mitochondrien. Die Funktion der Mitochondrien steht unter doppelter genetischen Kontrolle: die Mehrheit der mitochondrialen Proteine wird von der nuklearen DNS (nDNS) kodiert. Die Mitochondrien verfügen über 2-20 Kopien eigener DNS (mDNS). Die humane mDNS ist 16,5 Kb lang, zirkulär mit Doppelkette, enthält 37 Gene, von denen 13 Atmungskettenproteine, 22 transfer (t) RNS und zwei ribosomale (r)RNS kodieren. Oft beinhalten die Mitochondrien innnerhalb einer Zelle verschiedene DNS, das ist die Heteroplasmie. Der Grund davon ist die hohe Mutationsrate und das zufällige Eindringen der mDNS in die Nachwuchszellen.

Gliederung der mitochondrialen Krankheiten

Nach der Symptomlehre werden organspezifische und multisystemische Gruppen unterschieden. Die klinischen Symptome betreffen meistens die Geweben mit großem Energiebedarf (peripheres Nervensystem/Muskelgewebe, zentrales Nervensystem, Herzmuskel, endokrine Organe, Auge, Ohr, Niere, gastrointestinaler Trakt, Leber, Knochenmark) Die Kombination verschiedene Organsysteme betreffender Symptome werden mit bekannten Initialwörtern markiert. Die meistbekannten Syndrome sind: Kearns-Sayre Syndrom, (KSS), Lebersche hereditäre optische Neuropathie (LHON), Myopathie, Enzephalopathie, Laktat- Azidose, Stroke-artige Episoden (MELAS), Myoklone Epilepsie und „ragged red Fasern“ (MERRF), mitochondriale neuro-gastrointestinale Enzephalopathie (MNGIE), Neuropathie, Ataxie, Retinitis pigmentosa (NARP), progressive externale Ophthalmoplegie (PEO). Bei den meisten Patienten gibt es Überlappungen zwischen den obigen Syndromen und die Krankheit kann auch auf eine davon abweichende Weise (keine Syndrom-Form) vorkommen. Die genetischen Abweichungen können in die folgenden funktionalen Gruppen gegliedert werden:

(1) mDNS Mutationen, (2) nDNS Mutationen, (3) Störungen der intergenomischen Kommunikation.

Die einfachen mDNS Deletionen kommen meistens sporadisch vor (PEO, KSS), die Punktmutationen werden maternal vererbt (z.B.: LHON, MELAS, MERRF), die nDNS Punktmutationen folgen den Mendelschen Regeln (z.B.: MNGIE).

Die häufigsten klinischen Symptomgruppen

6.3.1. Sporadische Krankheiten

Die von den einfachen Deletionen der mDNS verursachten Krankheitsbilder kommen sporadisch vor. Die Deletion betrifft im Allgemeinenn den „hot spot” Bereich (4977 Basispaar-Deletionen). Die wegen der abweichenden, meistens niedrigen Hetereoplasmie kann die genetische Abweichung nur in bestimmten Geweben (im Allgemeinen Muskelgewebe) detektiert werden.

KSS: Kearns-Sayre-Syndrom

Schwere multisystemische Krankheit. Es beginnt vor dem 20. Lebensjahr, die Hauptsymptome sind: der niedrige Körperbau, äußere Augenmuskellähmung, Retinitis pigmentosa, atrioventrikuläre Blockade, proximale Myopathie, Polyneuropathie, zerebelläre Symptome, neuronale Hörverminderung. Oft geht es mit Diabetes mellitus einher. Die Muskelbiosie zeigt markante mitochondriale Abweichungen, im Allgemeinen ist eine große Anzahl an Cytochrome-C Oxidase(COX) negative „ragged red fiber” (RRF) zu sehen. Im Hintergrund steht die „common” Deletion der mDNS.

PEO: chronisch- progressive externale Ophthalmoplegie

Sie tritt im Allgemeinen im mittleren oder älteren Alter auf, zweiseitige, asymmetrische, progressive Ptosis und äußere Augenmuskellähmung sind dafür charakteristisch. Muskelbiopsie zeigt die für KSS charakteristischen Abweichungen. In den meisten Fällen ist die Deletion von mDNS und manchmal ihre Punktmutation nachzuweisen.

6.3.2. Maternal hereditäre Krankheiten

Die Punktmutationen der mDNS zeigen maternale Heredität, weil die Mitochondrien nur aus den Eizellen in den Nachwuchs geraten können. Die Mutationen der Atmungskette führen zu dem biochemischen Defekt von 1-1 Enzymkomplex, während die Mutationen der rRNS und tRNS Gene, die an der Proteinsynthese beteiligt sind, mehrfachen biochemischen Defekt verursachen.

MELAS. Im jüngeren Alter (manchmal im Kindesalter) tritt Stroke in erster Linie in den hinteren Hirnregionen auf. Es kommen oft Migräne-Anfälle, Epilepsie, Kardiomyopathie, optische Atrophie, Psychose und Demenz vor. MRI zeigt occipital-gewichtete Leukoenzephalopathie, MR-Spektroskopie eine hohe Laktatkonzentration. Im Hintergrund der Krankheit steht die mitochondriale Schädigung der vaskulären glatten Muskulatur und die daraus folgende Kreislaufstörung. Die Gefäße werden durch SDH (Succinat-Dehydrogenase) Enzymhistochemie stärker gefärbt. Bei der Mehrheit der Kranken kann die A3243G Punktmutation der mDNS nachgewiesen werden, was das tRNS(Leu) Gen betrifft.

MERRF. Dafür sind im juvenilen Alter beginnende myoklonische Epilepsie und proximale Myopathie charakteristisch. Zerebelläre Ataxie, neurale Hörverminderung, Demenz, Polyneuropathie, optische Atrophie, Kardiomyopathie können damit auch einhergehen. MRI zeigt die Atrophie der Basalganglien. Muskelbiopsie zeigt RRF-s. Der genetische Hintergrund ist die A8344G Mutation des tRNS(Lys) Gens.

NARP. Neurogene Muskelatrophie, zerebelläre Ataxie und Retinitis pigmentosa kommen dabei gemeinsam vor. Im Hintergrund der Krankheit steht die T8993G Mutation des Gens ATPase6. Wenn die Heteroplasmie 95% überschreitet, so entsteht das maternal vererbbare Leigh Syndrom (MILS). Dafür sind über die oben Genannten hinaus die Retardierung der psychomotorischen Entwicklung, äußere Augenmuskellähmung, Myopathie und Epilepsie charakteristisch.

LHON. Dafür sind infolge der Degeneration der retinalen Ganglienzellen auftretende zweiseitige, subakute Sehverminderung, Sehverlust charakteristisch. Die Krankheit beginnt in den 2-3. Jahrzehnten und bei Männern kommt sie häufiger vor. Es ist wichtig, sie von Neuritis retrobulbaris und Devic Syndrom zu unterscheiden. Letztere sind behandelbare autoimmune Demyelinisationskrankheitsbilder. Die Muskelbiopsie zeigt meistens keine Abweichungen, der Laktat-Spiegel ist normal. Die häufigsten Mutationen sind die Folgenden: G11778A (ND4), G3460A (ND1), T14484C (ND6).

6.3.3. Autosomal hereditäre Krankheitsbilder

MNGIE. AR hereditäre, multisystemische Krankheit. Sie beginnt im jüngeren Erwachsenenalter und neben PEO bilden sich Polyneuropathie, Leukoenzephalopathie, gastrointestinale Dysmotilität und zum Schluss Cachexie aus und die Krankheit führt zum frühen Tod. Der genetische Hintergrund ist die Mutation des Timidin-Phosphorylase- Enzym kodierenden, nuklearen TYMP Gens. Daraus folgend bilden sich multiplex mDNS Mutationen, Deletionen aus.

AD-PEO, AR-PEO. AD oder AR Heredität kommen auch vor. Im Hintergrund steht die Mutation der nuklearen Genen, die an der intergenomischen Kommunikation von mDNS und nDNS beteiligt sind. Beim Verdacht auf AD-PEO kommen Mutationen von PEO1/twinkle, POLG1, ANT1 nuklearen Genen vor, weiterhin als Folgekrankheit sind multiplex mDNS Mutationen nachzuweisen. Neben PEO können Polyneuropathie, zerebelläre Ataxie, Hepatopathie, Epilepsie vorkommen. AR-PEO1-Mutationen verursachen schwere spinozerebelläre Ataxie im Säuglingsalter (IOSCA) und hepatozerebrales mDNS Depletionssyndrom.

Leigh-Syndrom. Es isteine progressive multisystemische Krankheit im Säuglingsalter. Die Muskulatur ist tonuslos, die Bewegungen sind träge und auch die Atmungsmuskeln können schwach sein. Später wird es von Epilepsie, Kardiomyopathie, Polyneuropathie begleitet. Das die Laktat- Azidose begleitende häufige Erbrechen ist auch typisch. Für die Pathologie des zentralen Nervensystems ist nekrotisierende Enzephalopathie charakteristisch. In der Muskulatur gibt es keine charakteristischen pathologischen Abweichungen. RFF ist meistens nicht zu sehen. Der genetische Hintergrund ist heterogen, es kann von der Punktmutation der mDNS (T8993G), von der Mutation des SURF1 Gens der nDNS verursacht werden (dabei kann der biochemische und enzymhistochemische Defekt des COX Enzyms nachgewiesen werden), weiterhin gibt es zahlreiche sonstige nDNS Punktmutationen (NDUFAF1, NDUFA12L, C6ORF66, BCS1L, SCO1, SCO2, COX10, COX15,TMEM70).

Mitochondriale Enzephalomyopathien

Die Mutionen der bei der mDNS- Synthese eine Rolle spielenden nuklearen Faktoren verursachen die Depletion der mDNS, so rufen sie im Allgemeinen multisystemische Krankheiten von frühem Anfang vor. Neben der Myopathie entsteht auch die Betroffenheit des zentralen Nervensystems (psychomotorische Retardierung, Epilepsie, spinozerebelläre Ataxie oder Hepatopathie bilden sich auch heraus).

Die Störung der Koenzim-Q-Synthese ruft die klinischen Symptome der Leigh-Syndrom-artigen Enzephalopathie hervor, aber in diesem Fall treten Myoglobinurie und RFF auf. Eine schwere Enzephalopathie kann die Mutation des die Spaltung der Mitochondrien steuernden Dynamin-Like Protein-1 (DLP-1)Gens verursachen. Hier sind mit Elektronmikroskop elongierte Mitochondrien zu sehen.

6.3.4. Isolierte Myopathie oder Kardiomyopathie

Die folgenden Symptome kommen von anderen Symptomen begleitet häufig vor, alleine treten sie selten auf. Meistens ist die proximale Muskulatur betroffen.(Es wird von mDNS T14709C, A12320G, A8344G Mutationen oder von den Mutationen der nDNS: TK2, RRM2B Gene verursacht ). Isolierte Kardiomyopathie kann von der Punktmutation von mDNS A3243G, A4269G Genen verursacht werden.

6.3.5. Sekundäre mitochondriale Krankheiten

Bei zahlreichen degenerativen und toxischen Krankheiten ist die biochemische und morphologische Schädigung der Mitochondrien wahrzunehmen (z.B.: Myositis, toxische Myopathien, SPG, Parkinson Syndrom, Alzheimer Syndrom, usw.). Die Erwägung dieser Krankheiten ist zur Diagnostizierung der primären mitochondrialen Krankheitsbilder nötig. Es ist auch wichtig, den Alterungsprozess zu berücksichtigen, denn mit dem Alter erhöht sich die Häufigkeit der biochemischen (sich vermindernde Atmungskettenaktivität), morphologischen (Vorkommen von RRF, COX negativen Fasern) und genetischen Abweichungen (mDNS Deletionen und Punktmutationen).

6.3.6. Diagnostische Untersuchungen

Bei der Erhebung der Krankheitsgeschichte und der familiären Anamnese können der Beginn der Krankheit, die Progression, die wichtigsten klinischen Symptome und das familiäre Vorkommen aufgedeckt werden. Neurologische, ophthalmologische, HNO, gastrointestinale, nephrologische und kardiologische Untersuchungen können nötig sein.

Die Laboruntersuchungen haben weniger Bedeutung, die Erhöhung des CK-Wertes ist veränderlich, meistens ist es nicht bedeutend, die Serum-Laktat-Erhöhung kann oft nur durch Belastungsuntersuchungen nachgewiesen werden.

Der Laktatwert ist im Allgemeinen in den isolierten myopathischen Fällen im Fall von LHON normal. PEO, Leigh Syndrom, MELAS gehen meistens mit hohen Laktatwerten einher. Die MR-Spektroskopie ist für den Nachweis vom Laktat im Hirn geeignet.

EMG weist meistens auf Myopathie hin, aber es kann auch negativ sein. In einzelnen Fällen ist das ENG positiv, in den meisten Fällen kann es das Bestehen von axonaler Neuropathie nachweisen. Im Allgemeinen ist eine Muskelbiopsie nötig, die die Schädigung der Mitochondrien zeigt (Abbildung 6. ).

Nach den jetzigen Empfehlungen sollte man folgendermaßen vorgehen: (1) wenn ein typisches Syndrom nachzuweisen ist (MELAS, MERRF, NARP, LHON), ist die Untersuchung von mitochondrialen Gen/Genen aus Blutprobe mit Multiplex-RT-PCR oder durch Sequenzierung zu empfehlen. Beim MNGIE Syndrom ist die Sequenzierung des nuklearen TYMP Gens zu empfehlen. Bei diesen Typen kann die Muskelbiopsie die Diagnose verstärken. (2) Beim Verdacht auf mit mDNS Deletion einhergehenden Syndromen (KSS, PEO) ist die morphologische und genetische Untersuchung der Muskelbiopsie zu empfehlen. (3) Im Fall einer Multiplex-mDNS-Deletion oder mit autosomaler Heredität einhergehenden Symptomgruppe ist die Sequenzierung des dem Syndrom entsprechenden nuklearen Gens zu empfehlen (die häufigsten sind: POLG1, POLG2, PEO1, ANT1, TYMP, OPA1, TK2, SURF1).

6.3.7. Therapeutische Möglichkeiten

Die meisten mitochondrialen Krankheiten werden -ähnlich den meisten Myopathien – symptomatisch behandelt. Das frühe Erkennen der warnenden Symptome und ihre Behandlung nach Möglichkeit ist sehr wichtig (das Erkennen und die medikamentöse Behandlung von Diabetes mellitus, das Erkennen der Rhythmusstörungen, das Einsetzen vom Pacemaker, die Behandlung vom Katarakt, die Korrektion der Ptosis und die Behandlung der Epilepsie: Valporat ist zu vermeiden, denn sie hemmt die Aktivität der Atmungskette).

Die regelmäßige, leichte physische Belastung erhöht die Aktivität der mitochondrialen Enzyme, durch die Stimulierung der Regeneration kann die Verbesserung der Muskelfunktion erfolgen. Die Effektivität von zahlreichen Vitaminen und Kofaktoren sind bekannt, es gibt wenige randomisierte Untersuchungen. Ubiquinon, Koenzym-Q10 ist eine der weit verbreitet eingesetzten Antioxidantien, in einigen Fällen ist die Verbesserung der Muskelfunktion zu erreichen. Im Allgemeinen wird es mit Vitamin E und C ergänzt angewendet.

Riboflavin und Succinat sind in einigen Fällen von MELAS anzuwenden. Das Kreatin-Monohydrat hat die Muskelkraft bei einigen MELAS und KSS Kranken gesteigert. Die Gabe von L-Arginin kann bei MELAS effektiv sein.

Oft wird die Kombination von den oben Genannten empfohlen: Thiamin, Riboflavin, Q10, Vitamin C.

Abbildung 7.21. Abbildung 6.: Mitochondriale Abweichungen . A,B,C,D: PEO Kranke. A: RRF „ragged red fiber“, (modifizierte Gömöri Färbung), B: COX negative Fasern (blau), (COX-SDH Enzymhistochemie), C,D: pathologische Akkumulation der Mitochondrien subsarcolemmal, (elektronmikroskopische Aufnahmen ), E, F:MNGIE, E: Leukoenzephalopathie (T gewichtete Schädel - MRI Aufnahme), F: erhöhter Laktat- Spiegel in der weißen Substanz (Laktat Karte, Proton- MR- Spektroskopie, die grüne und rote Farben zeigen das Vorhandensein des Laktates, normalerweise kann Laktat nicht nachgewiesen werden)

Abbildung 6.: Mitochondriale Abweichungen . A,B,C,D: PEO Kranke. A: RRF „ragged red fiber“, (modifizierte Gömöri Färbung), B: COX negative Fasern (blau), (COX-SDH Enzymhistochemie), C,D: pathologische Akkumulation der Mitochondrien subsarcolemmal, (elektronmikroskopische Aufnahmen ), E, F:MNGIE, E: Leukoenzephalopathie (T gewichtete Schädel - MRI Aufnahme), F: erhöhter Laktat- Spiegel in der weißen Substanz (Laktat Karte, Proton- MR- Spektroskopie, die grüne und rote Farben zeigen das Vorhandensein des Laktates, normalerweise kann Laktat nicht nachgewiesen werden)

Testfragen

  1. Typische Symptome des Alzheimer Syndroms ausgenommen: (C)

    1. Störung des Merkgedächtnises

    2. Veränderung des Verhaltens

    3. Proximale Muskelatrophie

    4. Harninkontinenz

  2. Beim Verdacht auf das Alzheimer Syndrom: (B)

    1. ist eine Schädel CT nicht nötig

    2. Schädel CT ist zu empfehlen zur Feststellung des Typs der Demenz

    3. Laboruntersuchungen zeigen hohen TSH Wert

    4. die durch neurologische Untersuchungen nachgewiesene halbseitigen Abweichungen kommen häufig vor.

  3. Zur Untersuchung des Alzheimer Syndroms gehören, ausgenommen: (D)

    1. Uhrzeichentest

    2. Mini mentaler Test

    3. Schädel MRI/CT

    4. EMG

  4. Beim Alzheimer- Syndrom eingesetzte Medikamente, ausgenommen: (C)

    1. Acetilcholinesterase -Hemmer

    2. NMDA Rezeptor- Antagonisten

    3. DA1 Rezeptor-Agonisten

    4. Nicergolin

  5. Merkmale der Adrenoleukodystrophie: (C)

    1. Sie geht nur mit der Schädigung des zentralen Nervensystems einher

    2. Sie verursacht nur die Schädigung der Wirbelsäule

    3. Nebenniereninsuffizienz kommt häufig vor

    4. Es gibt keine therepeutische Möglichkeit

  6. Friedreich Ataxie (D)

    1. Ihr Nachweis ist genetisch wegen der heterogenen Abweichungen nicht möglich

    2. Das spinozerebelläre System wird isoliert beschädigt

    3. Auf AD-Weise wird vererbt

    4. Ataxie+piramydale Schädigung +Polyneuropathie sind dafür gemeinsam typisch

  7. Merkmal von SCA (C)

    1. Es fängt immer im Kindesalter an

    2. Dafür ist immer isolierte zerebellärie Ataxie typisch

    3. Augenbewegungsstörung kommt häufig vor

    4. Polyneuropathie kommt nicht vor

  8. Genetisches Merkmal von SCA (B)

    1. AR Heredität

    2. Die häufigsten Typen sind die Trinucleotid-Repeat Krankheiten

    3. Es fängt immer unter 20 Jahren an

    4. X-rezessive Heredität

  9. Diagnostisches Kriterium von ALS, ausgenommen (D)

    1. Obere motoneuronale Symptome

    2. Untere motoneuronale Symptome

    3. Steigernde Progression

    4. Inkontinenz

  10. Es gehört zur ALS-Diagnostik, ausgenommen (D)

    1. Wirbelsäule MRI

    2. EMG

    3. Liquoruntersuchung

    4. Muskelbiopsie

  11. Bei der ALS Diagnostik ist wirksam (C)

    1. Lithium

    2. NGF

    3. Riluzole

    4. IGF

  12. Die häufigste Abweichung bei dem familiärien ALS (B)

    1. SOD1 Mutation

    2. C9ORF2 Mutation

    3. FUS Mutation

    4. TARDPB Mutation

  13. Merkmal der SMA (A)

    1. Progressive Muskelatrophie

    2. Polyneuropathische Sensibilitätsstörung

    3. Inkontinenz

    4. Piramydale Symptome

  14. Merkmale der spastischen Spinalparalyse (B)

    1. Polynuropathische Sensibilitätsstörung

    2. Spastische Paraparese

    3. Areflexie

    4. Genetischer Hintergrund ist nicht bekannt

  15. Merkmale der mitochondrialen Krankheiten, ausgenommen (C)

    1. Vorkommen der Myopathie und von Augenbewegungsstörungen

    2. Gemeinsames Auftreten der Enzephalopathie und der Myopathie

    3. Ataxie, Epilepsie kommen nicht vor

    4. Muskelbiopsie kann die mitochondrialen Abweichungen nachweisen.

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